BRPI0717742A2

BRPI0717742A2 - Inibidores de epóxido hidrolase solúvel

Info

Publication number: BRPI0717742A2
Application number: BRPI0717742-9A
Authority: BR
Inventors: Richard D Gless Jr; Sampath Kumar Anandan; Bhasker R Aavula
Original assignee: Arete Therapeutics Inc
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2013-11-26
Also published as: EP2079695A2; KR20090064480A; IL198081A0; JP2010507586A; MX2009004089A; CA2666482A1; ECSP099269A; EA200900539A1; TW200825072A; US20080221100A1; WO2008051873A2; AU2007309117A1; WO2008051873A3

Description

INIBIDORES DE EPÓXIDO HIDROLASE SOLÚVEL

Fundamento

Referência cruzada a pedidos relacionados

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119 de Pedido de Patente Provisória N0 de série 60/853.226, depositado em 20 de outubro de 2006 e 60/894.639 depositado em 13 de março de 2007, que são aqui incorporados em sua totalidade por referência. Campo da invenção Esta invenção relaciona-se ao campo de química

farmacêutica. São aqui fornecidos compostos de uréia que inibem epóxido hidrolase solúvel (sEH), composições farmacêuticas que contêm tais compostos, métodos para a preparação dos compostos e formulações, e métodos para o tratamento de pacientes com tais compostos e composições. Os compostos, composições e métodos são úteis para o tratamento de várias doenças mediadas por sEH, incluindo doença hipertensiva, cardiovascular, inflamatória, e doenças relacionados ao diabetes Estado da técnica

A cascata de araquidonato é uma cascata de sinalização de lipídeo em que ácido araquidônico é liberado das reservas lipídicas da membrana plasmática em resposta a vários sinais extracelulares e/ou intracelulares. O ácido araquidônico liberado é então disponível para agir como um substrato para uma variedade de enzimas oxidativas que convertem ácido araquidônico a lipídeos de sinalização que têm papéis críticos, por exemplo, na inflamação. O rompimento das vias que levam aos lipídeos permanece uma estratégia importante para vários fármacos comerciais usados para tratar diversos distúrbios inflamatórios. Por exemplo, drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs) rompem a conversão de ácido araquidônico a prostaglandinas por inibição de ciclooxigenases (C0X1 e C0X2). Novos fármacos para asma, como SINGULAIR™, rompem a conversão de ácido araquidônico a leucotrienos por inibição de lipoxigenase (LOX).

Certas enzimas dependentes de citocromo P450 convertem ácido araquidônico em uma série de derivados de epóxido conhecidos como ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs). Esses EETs são particularmente prevalentes no endotélio (células que compõem o leito arterial e vascular), rim e pulmão. Em contraste com vários dos produtos finais das vias de prostaglandina e leucotrieno, os EETs têm uma variedade de propriedades antiinflamatórias e anti-hipertensivas e são conhecidos por serem potentes vasodilatadores e mediadores da permeabilidade vascular.

Embora EETs tenham potentes efeitos in vivo', a porção de epóxido dos EETs é rapidamente hidrolisada na forma menos ativa de ácido dihidroxieicosatrienóico (DHET) por uma enzima chamada ácido ihidroxieicosatrienóico (DHET) por uma enzima chamada epóxido hidrolase solúvel (sEH). A inibição de sEH reduz significativamente a pressão arterial em animais hipertensivos (veja, por exemplo, Yu e cols. Circ. Res. 87:992-8 (2000) e Sinal e cols. J. Biol. Chem. 275:40504-10 (2000)), reduz a produção de óxido nitrico pró-inflamatório (NO) , citocinas e mediadores lipidicos, e contribui para a resolução inflamatória por aumento da produção de lipoxina A4 in vivo (veja Schmelzer e cols. Proc. NatΊ Acad. Sei. USA 102 (28) :9772-7 (2005)). Constatou-se que vários compostos de moléculas pequenas inibem sEH e elevam os níveis de EET (Morisseau e cols. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:311-33 (2005)). Até agora, tais moléculas pequenas tipicamente incluíam uma porção de adamantil uréia ou uma porção fenil ou fenil substituído. Embora possua uma boa atividade inibidora, a disponibilidade de compostos mais potentes capazes de inibir sEH e sua inativação de EETs deve ser altamente desejável para o tratamento de uma ampla faixa de distúrbios que surgem da inflamação e hipertensão ou que são mediados por sEH. Sumário da invenção

Essa invenção é direcionada à descoberta surpreendente de que a halo-substituição no grupo fenil da porção feniluréia fornece melhorias significativas da atividade inibidora desses compostos a despeito de se o grupo halo é anexado diretamente à porção fenil ou a um grupo alquil ligado diretamente à porção fenil. Especificamente essa invenção é direcionada a tais compostos e suas composições 2 0 farmacêuticas, a sua preparação e a seus usos para o tratamento de doenças mediadas por epóxido hidrolase solúvel (sEH) . De acordo com um aspecto da invenção, são fornecidos compostos que têm Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

H H

3 0 Em que : X é C=O ou SO2;

Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil;

η é um número igual a 1, 2 ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2 ou 3;

desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja

metil ou etoxi, desde que quando X é SO2 e (Z)n é 3-flúor, Y não seja 4-terc-butilfenil, 4-acetilfenil, 3- metilesterfenil, ou 4-acetilaminofenil, e desde que

em que X é como aqui definido, Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula II ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

15

nao seja

20

X

H H

Il

30 em que:

X é C=O ou SO2;

η é um número igual a 1, 2 ou 3;

desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja

metil ou etoxi, desde que quando X é SO2 e (Z) η é 3-flúor, Y não seja 4-terc-butilfenil, 4-acetilfenil, 3- metilesterfenil, ou 4-acetilaminofenil, e desde que

Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

15

nao se]a

20

H H

30

Vll em que:

X' é S ou SO;

Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;

η é um número igual a 1, 2 ou 3; e pé um número igual a 1, 2 ou 3.

Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que têm a fórmula VIII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

VIII

em que:

X' é S ou S0;

2 0 Y é selecionado do grupo que consiste em alquil,

alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;

η é um número igual a 1, 2 ou 3.

Essas e outras modalidades da presente invenção são também descritas no texto que se segue. Descrição detalhada das várias modalidades Definições Como aqui usadas, as seguintes definições devem ser aplicadas, a menos que indicado de outro modo.

"Ácidos cis-epoxieicosatrienóicos" ("EETs") são biomediadores sintetizados por citocromo P450 epoxigenases.

"Epóxido hidrolases" ("EH;" EC 3.3.2.3) são enzimas na

família de dobra alfa/beta hidrolase que adicionam água a éteres cíclicos de 3 membros denominados epõxidos.

"Epóxido hidrolase solúvel" ("sEH") é uma enzima que, em células endoteliais, músculo liso e em outros tipos de células, converte EETs a derivados dihidroxi chamados ácidos dihidroxieicosatrienóicos ("DHETs"). A clonagem e seqüência de sEH de murídeo é apresentada em Grant e cols., J. Biol. Chem. 268 (23) :17628-17633 (1993). A clonagem, a seqüência e os números de acesso da seqüência de sEH humano são apresentados em Beetham e cols., Arch. Biochem. Biophys. 305 (1) :197-201 (1993). A seqüência de aminoácidos de sEH humano é também apresentada como Id. de Seq. N° : 2 da Pat. U.S. No. 5.445.956; a seqüência de ácidos nucleicos que codifica o sEH humano é apresentada como nucleotídeos 42-1703 de Id. de Seq. N°: 1 daquela patente. A evolução e nomenclatura do gene é discutida em Beetham e cols., DNA Cell Biol. 14(1) :61- 71 (1995). Epóxido hidrolase solúvel representa um produto de gene único altamente conservado com mais de 90% de homologia entre roedor e humano (Arand e cols., FEBS Lett., 338:251-256 (1994)).

"Doença pulmonar obstrutiva crônica" ou "DPOC" é também algumas vezes conhecida como "doença das vias aéreas obstrutiva crônica", "doença pulmonar obstrutiva crônica" e "doença das vias aéreas crônica". DPOC é geralmente 3 0 definida como um distúrbio caracterizado por fluxo expiratório máximo reduzido e esvaziamento forçado lento dos pulmões. Considera-se que a DPOC engloba duas condições relacionadas, enfisema e bronquite crônica. DPOC pode ser diagnosticada pelo clínico geral com o uso de técnicas reconhecidas, como a capacidade vital forçada ("FVC") do paciente, o volume máximo de ar que pode ser expelido de modo forçado depois de uma inalação máxima. Nos consultórios dos clínicos gerais, a FVC é tipicamente aproximada por uma exalação máxima de 6 segundos através de um espirômetro. A definição, o diagnóstico e o tratamento de DPOC, enfisema e bronquite crônica são bem conhecidos na técnica e discutidos em detalhe, por exemplo, por Honig and Ingram, em Harrison's Principies of Internai Medicine, (Fauci e cols., Eds), 14a Ed., 1998, McGraw-Hill, New York, pp. 1.451-1.460 (aqui, "Harrison's Principies of Internai Medicine"). Do modo como os nomes sugerem, "doença pulmonar obstrutiva" e "doença obstrutiva do pulmão" referem-se a doenças obstrutivas, em oposição a doenças restritivas. Essas doenças incluem particularmente DP0C, asma brônquica,

2 0 e doença das vias aéreas pequenas.

"Enfisema" é uma doença dos pulmões caracterizada por dilatação permanente destrutiva dos espaços aéreos distais aos bronquíolos terminais sem fibrose óbvia.

"Bronquite crônica" é uma doença dos pulmões caracterizada por secreções brônquicas crônicas que duram por quase um mês, por três meses, um ano, por dois anos etc .

"Doença das pequenas vias aéreas" refere-se a doenças em que a obstrução ao fluxo de ar é devida, apenas ou

3 0 predominantemente, ao envolvimento das pequenas vias aéreas. Essas são definidas como vias aéreas de menos que 2 mm de diâmetro e correspondem a pequenos brônquios cartilaginosos, bronquíolos terminais e bronquíolos respiratórios. Doença das pequenas vias aéreas (SAD) representa obstrução luminal por mudanças inflamatórias e fibróticas que aumentam a resistência da via aérea. A obstrução pode ser transitória ou permanente.

"Doenças pulmonares intersticiais (DPIs)" são doenças pulmonares restritivas que envolvem as paredes alveolares, tecidos perialveolares, e estruturas de sustentação contíguas. Como discutido no website da "American Lung Association", o tecido entre os sacos aéreos do pulmão é o interstício, e esse é o tecido afetado pela fibrose na doença. Pessoas com tal doença pulmonar restritiva têm dificuldade de inspiração devido à rigidez do tecido pulmonar, mas, em contraste a pessoas com doença pulmonar obstrutiva, não têm dificuldade na expiração. A definição, o diagnóstico e o tratamento de doenças pulmonares intersticiais são bem conhecidos na técnica e discutidos em 2 0 detalhe, por exemplo, por Reynolds, H. Y., em Harrison's Principies of Internai Medicine, supra, nas páginas 1.460- 1.466. Reynolds observa que, embora as DPIs tenham vários eventos iniciais, as respostas imunopatológicas do tecido pulmonar são limitadas e as DPIs têm, portanto, características comuns.

"Fibrose pulmonar idiopática", ou "FPI," é considerada o protótipo de DPI. Embora ela seja de causa idiopática, ou seja, sua causa não é conhecida, Reynolds, supra, observa que o termo refere-se a uma entidade clínica bem definida. "Lavagem brônquio-alveolar", ou "LBA", é um teste que permite a remoção e o exame de células do trato respiratório inferior, e é usado em humanos como um procedimento diagnóstico para distúrbios pulmonares como FPI. Em pacientes humanos, ele é comumente realizado durante a broncoscopia.

"Neuropatia diabética" refere-se a disfunção nervosa periférica aguda e crônica que resulta de diabetes.

"Nefropatia diabética" refere-se a doenças renais que resultam de diabetes. "Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos

saturados monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono e pref erivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados como metil (CH3-) , etil (CH3CH2-) , n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t- butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ( (CH3) 3CCH2-) .

"Alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e pref erivelmente 2 a 4 átomos de carbono, e que têm pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo estão os isômeros eis e trans ou misturas desses isômeros.

"Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e pref erivelmente de 1 a 2 sítios de instauração acetilênica (-C=C-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C=CH) e propargil (-CH2CsCH).

"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,

aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,

aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi

substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio

substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,

heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.

"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil tendo de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, 3 0 amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,

aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,

substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio

heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição 2 0 de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).

"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarboni1, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,

aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,

substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio

heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono acetilênico.

"Alcoxi" refere-se ao grupo -O-alquil, em que alquil é aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, 2 0 etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec- butoxi e n-pentoxi.

"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído), em que alquil substituído é aqui definido.

"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(0)-, alquenil-C(O) - substituído, alquinil-C(0)-, alquinil-C(0)- substituído, cicloalquil-C(O) -, cicloalquil-C(0)- substituído,

cicloalquenil-C(O) -, cicloalquenil-C(0)- substituído, aril- C(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(0)-,

heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(0)- e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.

"Acilamino" refere-se aos grupos -NRC(O)alquil, NRC(O)alquil substituído, -NRC(O)cicloalquil,

NRC(O)cicloalquil substituído, -NRC(0)cicloalquenil, NRC(0)cicloalquenil substituído, -NRC(0)alquenil, NRC(0)alquenil substituído, -NRC(0)alquinil,

NRC(0)alquinil substituído, -NRC(O)aril, -NRC(O)aril substituído, -NRC(0)heteroaril, -NRC(O)heteroaril

substituído, -NRC(0)heterocíclico e -NRC(0)heterocíclico substituído, em que R é hidrogênio ou alquil, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(O)0-, alquinil-C(0)O- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquil-C(0)0- substituído, cicloalquenil-C(O)0-, cicloalquenil-C(O)O- substituído, heteroaril-C(O)0-,

heteroaril-C(0)0- substituído, heterocíclico-C(O)0- e heterocíclico-C(0)0- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Amino" refere-se ao grupo -NH2.

"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR R", em que ReR são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil,

S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -SO2-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil

substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil

substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico e -S02-heterocíclico substituído, e em que r' e r" são opcionalmente ligados, juntos com o nitrogênio ligado a eles, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que r' e r" não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui 3 0 definidos. Quando r' é hidrogênio e r" é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando R e r" são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que r' ou r" é hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nenhum de r' e r" é hidrogênio.

"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C (O) NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C (S) NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)NR10R11,

em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NRC(S)NR10R11, em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"AminocarboniIoxi" refere-se ao grupo -O-C (O) NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR-

SO2NR10R11, em que R é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR12) NR10R11, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), sendo que esses podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e

outros), desde que o ponto de anexação seja em um átomo de carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.

"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são substituídos com 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,

aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,

substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio

heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.

"AriIoxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi e naftoxi.

"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.

"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido. "Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril

substituído), em que aril substituído é como aqui definido.

"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)-, que é equivalente a -C(=0)-.

"Carboxi1" ou "carboxi" refere-se a -COOH ou sais deste.

"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)0-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)O- alquenil, -C(O)O-alquenil substituído, -C(O)O-alquinil, C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(0)0-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)0-heteroaril, -C(O)O-heteroaril

substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "(Carboxil éster)amino" refere-se aos grupos -NRC(O)O-

alquil, -NRC(0)0-alquil substituído, -NRC(0)0-alquenil, - NRC(0)0-alquenil substituído, -NRC(0)0-alquinil, -NRC(O)O- alquinil substituído, -NRC(0)O-aril, -NRC(O)O-aril substituído, -NRC(O)O-cicloalquil, -NRC(0)0-cicloalquil substituído, -NRC(O)O-cicloalquenil, -NRC(O)O-cicloalquenil substituído, -NRC(O)O-heteroaril, -NRC(O)O-heteroaril substituído, -NRC(O)O-heterocíclico e -NRC(O)O-

heterocíclico substituído, em que R é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "(Carboxil éster)oxi" refere-se aos grupos -O-C(O)O-

alquil, -O-C(O)0-alquil substituído, -O-C(O)0-alquenil, -0- C(O)0-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)O- alquinil substituído, -O-C(O)O-aril, -O-C(O)O-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O-

heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Ciano" refere-se ao grupo -CN.

"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Um ou mais dos anéis podem ser aril, heteroaril ou heterocíclico, desde que o ponto de anexação seja através do anel carbocíclico de anel não aromático, não heterocíclico. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil. Outros exemplos de grupos cicloalquil incluem grupos biciclo[2,2,2,]octanil, norbornil e espiro, como espiro[4.5]dec-8-il:

"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios 3 0 de instauração de anel >C=C<. "Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil

substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil tendo de 1 a 5 ou pref erivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tiona, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,

aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,

aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,

substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio

"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.

"Cicloalquiloxi substituído refere-se a -O- (cicloalquil substituído). "Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.

"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquil substituído).

"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.

"Cicloalqueniloxi substituído refere-se a -0-

(cicloalquenil substituído).

"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.

"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquenil substituído). "Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2 .

"Guanidino substituído" refere-se a

NR13C (=NR13) N (R13) 2, em que cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil

substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R13 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R13 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definidos.

"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferivelmente flúor ou cloro. "Haloalquil" refere-se a grupos alquil substituídos

com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definidos.

"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com 1 a 5, 1 a 3, ou 1 a 2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definidos. "Haloalquiltio" refere-se a grupos alquiltio substituídos com 1 a 5, la3, oula2 grupos halo, em que alquiltio e halo são como aqui definidos.

"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -OH.

"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10

átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) , em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (N—>0) , sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.

"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.

"Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril. "Heteroariloxi substituído refere-se ao grupo -O-

(heteroaril substituído).

"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.

"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heteroaril substituído). 3 0 "Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, tendo de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.

"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.

"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil. "Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -O- (

heterociclil substituído).

"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil.

"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heterociclil substituído). Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem

limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro

benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,

benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.

"Nitro" refere-se ao grupo -NO2. "Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0") .

"Sistemas de anel espiro" referem-se a sistemas de anel biciclicos que têm um átomo de carbono de anel único comum a ambos os anéis.

"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-. "Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil,

-S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil

substituído; -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil

substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2-

heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonil substituído inclui grupos como metil- SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-. 0 termo "alquilsulfonil" refere-se a -S02-alquil. 0 termo "haloalquilsulfonil" refere-se a -S02-haloalquil, em que haloalquil é aqui definido. O termo " (sulfonil)amino substituído" refere-se a -NH(substituído sulfonil), em que sulfonil substituído é como aqui definido.

"Sulfoniloxi" refere-se aos grupos -0S02-alquil, 0S02-alquil substituído, -0S02-alquenil, -0S02-alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cicloalquil

substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cicloalquenil

substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-

heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.

"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S) -, alquenil-C(S) - substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C(S)-, cicloalquil-C(S) - substituído,

cicloalquenil-C(S) -, cicloalquenil-C(S) - substituído, aril- C(S)-, aril-C(S) - substituído, heteroaril-C(S)-,

heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. "Tiol" refere-se ao grupo -SH.

"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)-, que é equivalente a -C(=S)-.

"Tiona" refere-se ao átomo (=S).

"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que

alquil é como aqui definido.

"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído), em que alquil substituído é como aqui definido.

"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a

compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.

"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou a formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol. "Paciente" refere-se a mamíferos, e inclui humanos e

mamíferos não humanos.

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto ativo como revelado nas modalidades da presente invenção que é eficaz para o tratamento ou prevenção da doença.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente

refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.

A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de

substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte

"arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O) -.

Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por

2 0 exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído

como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais

substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.

De modo similar, entende-se que as definições acima

3 0 não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.

Portanto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

em que:

X é C=O ou SO2;

η é um número igual a 1, 2, ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2, ou 3; 2 0 desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja

H H

25

nao se]a

X

30 em que X é como aqui definido, Ar é ariIeno, ariIeno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

em que:

X é C=O ou SO2;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e η é um número igual a 1, 2 ou 3; 2 0 desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja

H H

Il

10

25

nao seja

30 em que X é como aqui definido, Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula II em que Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil, e η é um número igual a 1 a 2.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula III, um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

O

γ

H H

III

em que:

20

Z é independentemente selecionado do grupo que

consiste em flúor e fluoralquil; e

η é um número igual a 1, 2 ou 3; desde que

0

25

nao seja

0

30 10

em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula III e η é um número inteiro igual a 1 a 2.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV, um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

0^ η

(Z)n-

o Lj

u

Y

X >

N N H H

IV

em que:

Y é selecionado do grupo que consiste em alquil,

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e η é um número igual a 1, 2 ou 3; desde que

O P

não seja

V5

N'v vAr-SO2R

30

em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, R é amino ou amino substituído.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula IV em que Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor e fluoralquil, e η é um número igual a 1 a 2.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que

(A

representa

em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e haloalquil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e trifluormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 e R2 são trif luormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 e R2 são flúor.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 é trifluormetil e R2 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 é hidrogênio e R2 é trifluormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que R1 é cloro e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que Y é selecionado do grupo que consiste em Ci-C5 alquil, fenil, fenil, piridinil, piridinil substituído, imidazolil, substituído imidazolil, imidazolil substituído, ou imidazolilalquil, morfolinil, morfolinil substituído e morfolinilalquil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, 111, ou IV em que Y é fenil, fluorfenil, clorofenil, trifluormetil fenil, ou carboxil fenil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de

fórmula I, II, III, ou IV em que Y é piridinil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que Y é morfolinil, ou morfolinil- (Ci-C3) alquil.

.15 Em algumas modalidades, é fornecido um composto de

fórmula I, II, 111, ou IV em que Y é imidazolil, metilimidazolil, ou imidazolil-(C1-C3)alquil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que Y é alquil substituído com heterocicloalquil ou heteroaril.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV em que Y é alquil substituído com hidroxil ou alcoxil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula I, II, III, ou IV 15 em que Y é fenil substituído com carboxi, ou haloalquil.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V, um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

30 O

H H V

Y é selecionado ao grupo que consiste em hidrogênio,

alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil

substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e m é um número igual a 1, 2 ou 3, pref erivelmente um

número igual a 1 ou 2; desde que

O

i-^nAY

15

nao seja

0 X

N Ar—SOoR

em que Ar é arileno, arileno substituído,

heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI, um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

cUo

(F3C)n

30

Cr y

o L J

N N H H

Vl Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil

substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e

m é um número igual a 1, 2 ou 3, pref erivelmente um número igual a 1 ou 2; desde que

V

f" ^N-biY

nao seja

25

OswP

N' "Ar-SO2R

15

Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que 2 0 têm a fórmula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

^ o Ak ,X--Y j Ν

N N

H H

Vll

em que:

X' é S ou SO;

Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, 10

aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;

η é um número igual a 1, 2 ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2 ou 3.

H H

Vlll

em que:

X' é S ou SO;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; 2 0 η é um número igual a 1, 2 ou 3.

Em algumas modalidades de fórmula VII ou VIII, X' é SO.

Em algumas modalidades é fornecido um composto de

α pi representa

R2'

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e trifluormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 e R2 são trifluormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 e R2 são flúor.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 é trif luormetil e R2 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 é hidrogênio e R2 é trifluormetil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que R1 é cloro e R2 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é selecionado do grupo que consiste em Ci-C5 alquil, fenil, fenil substituído, piridinil, piridinil substituído, imidazolil, substituído imidazolil, imidazolil substituído, ou imidazolilalquil, morfolinil, substituído morfolinil, e morfolinilalquil. 2 0 Em algumas modalidades, é fornecido um composto de

fórmula VII ou VIII em que Y é fenil, fluorfenil, clorofenil, trifluormetil fenil, ou carboxil fenil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é piridinil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de

fórmula VII ou VIII em que Y é morfolinil, ou morfolinil- (C1-C3) alquil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é imidazolil, metilimidazolil, ou imidazolil-(C1-C3) alquil. Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é alquil substituído com heterocicloalquil ou heteroaril.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é alquil substituído com hidroxil ou alcoxil.

Em algumas modalidades, é fornecido um composto de fórmula VII ou VIII em que Y é fenil substituído com carboxi, ou haloalquil.

Em algumas modalidades, são fornecidos compostos,

estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desses selecionados da Tabela 1. TABELA 1

N° Estrutura Nome 1 Comparativo _ ι _ o ÍXjJJ H Hi 1- [1-(4-Morfolin-4- il-butiril)-4-il] - 3 -fenil-uréia 2 XXX-O'1^^ •i 11 1-(3,4-Diflúor- fenil)-3- [1- (4- morfolin-4-il- butiril) piperidin- 4 -il] -uréia 3 xaaaj ' H H 1-(I-Acetil- piperidin-4-il)-3- (4 -trifluormetil- fenil)-uréia 4 FJ Y r^xxa ^ H H 1- (1- Metanossulfonil- piperidin-4-il)-3- (4 -trifluormetil- fenil)-uréia comparativo CXAOjl' M N 1-(1-Acetil- piperidin-4-il)-3- fenil-uréia 6 F Q ÇH, r^V^ o 'yvN^dh χλλλ^ H H 1-[1-(3-Metil- butiril)-piperidin- 4 - il] -3- (4- trifluormetil- fenil)-uréia 7 Wo Il i« 1- (4 - Flúor-fenil) - 3- [1-(piridina-3- carbonil)- piperidin-4-il]- uréia 8 F O UAAJ U v N N v v H H 1- [1-(Piridina-3- carbonil)- piperidin-4-il]-3- (4-trifluormetil- fenil)-uréia 9 ^axcfo H H 1- [1-(Piridina-2- carbonil)- piperidin-4-il] -3- (4-trifluormetil- fenil)-uréia ο Ácido 4-{4-[3-(4- 'XX^tXjOy-' O Flúor-fenil) ureido]-piperidina- 1-carbonil}- benzóico 11 Ácido 4- {4- [3- (4- rj f Trifluormetilfenil) XaAJO Uy- -ureido]- C piperidina-1- carbonil}-benzóico 12 1-(4-Flúor-fenil)- O c Ii ΤλΑΟΧΤ H H 3- [1(3- trifluormetil- benzenossulfonil)- piperidin-4-il] - uréia 13 W ΧίΑΧΙ'Ό H N 1-(I-Benzeno- sulfonil-piperidin- 4-il)-3-(4 -flúor- fenil)-uréia 14 1-(4-Flúor-fenil)- O .0 W/ 3- [1(4- trifluormetil- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]- uréia a c V/ WPOt- ο Ácido 4- {4- [3- (4- Cloro-fenil)- ureido]-piperidina- 1-sulfonil}- benzóico 16 F C O Γ'U^AX)Uy- H H Il O Ácido 4-{4-[3-(4- Trifluormetil- fenil)ureidol- piperidina-1- sulfonil}-benzóico 17 £ Ο. P -Λ -^χχχηο !- H 1- (1- Benzenossulfonil- trifluormetil- fenil)-uréia 18 ■VAX^XX -ι π 1-[1-(4 -Cloro- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3- (4 -trifluormetil- fenil)uréia 19 0 O \y/ XXaA^ XXa H Il 1- [1-(4-Cloro- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3- (4 - flúor-fenil)- uréia F CC ^f s5TXJiXr Uir H 1- [1- (3- Trifluormetil- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3- (4-trifluormetil- fenil)-uréia 21 O Il ^^ ° f N CH, H H 1-(I-Acetil- piperidin-4-il) -3- (4-flúor-fenil) - uréia 22 JXKCTO H h 1- (1- Benzenossulfonil- piperidin-4-il)-3- (3-flúor-fenil)- uréia 23 O G \V/ XX x Xj Ta Γ ^jvT N ^ vCi H N 1- [1- (4-Cloro- benzenossulfonil)- piperidin-4-il] -3- (3 - flúor-fenil)- uréia 24 ^JXXJJ F / H H F I-CL- Metanossulfonil- piperidin-4-il)-3- (3 -trifluormetil- fenil)-uréia χ F [ H H 1-(I-Acetil- piperidin-4-il)- 3- (3-trifluormetil fenil)-uréia 26 » / H -I Γ 1- (1- Benzenossulfonil piperidin-4-il)-3- (3 -1ri fluorme t i1- fenil)-uréia 27 Y XUXX ^ H H 1-(4-Flúor-fenil)- 3- ti- me t anos sulf onil- piperidin-4-il)- uréia 28 _ ν _ > .XXjlJJ U H .-I 1-(3-Flúor-fenil)- 3- [1- (3- trifluormetil- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]- uréia 29 C- Π 1 } Il Ii I F I- 1- [1- (4- Trifluormetil- benzenossulfonil)- peridin-4-il] -3- (3- trifluormetil- fenil) uréia CT 0 Λ ν _ VtXA5AX IA, F 1- [1-(4-Cloro- benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3- (3 -trifluormetil- fenil)uréia 31 _ ν F^N^tA/ H H 1-(3-Flúor-fenil)- 3- (1- metanossulfonil- piperidin--il)- uréia 32 H H 1-(I-Acetil- piperidin-4-il)-3- (3 - flúor-fenil)- uréia 33 XXjJJ H H 1- [1-(2 -IH- Imidazol-4-il- acetil)-4-il] -3- (4- trifluormetil- fenil)-uréia 34 H H 1- (4-Cloro-fenil) - 3- [1- (2-IH- imidazol-4-il- acetil)-4-il]-uréia H H OK5 1-[1-(1-Metil-lH- imidazol-4- carbonil)- piperidin-4-il]-3- (4 -trifluormetil- fenil)-uréia 36 0 ciXl i JOaOL H H 1-(4-Clorofenil)-3- (1- (4- morfolinobenzoil)pi peridin-4-il)uréia 37 FF 0 f^ A-Oj1sO-N^ H H InJ, 1- (1- (4- Morfolinobenzoil)pi peridin-4-il)-3-(4- (trifluormetil) fenil)uréia 38 FF ° HH Ó ' Terc-butil 2-metil- 2- (4 (4- (3- (4(tri- fluormetil)fenil) ureido)piperidina- 1-carbonil)fenoxi) propanoato 39 I F ULI ΰχν H H 1-(1-(2,5- Dimetiloxazol-4 - carbonil)piperidin- 4-il)-3-(4-(tri- fluormetil)fenil) uréia 40 Ff O HH M Ácido 2-Metil-2 -(4 - (4- (3- (4-(tri- fluormetil)fenil) ureido)piperidina- 1-carbonil)fenoxi) propanóico 41 FF ° H H 1- (1-Pivaloil piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 42 Fi cV3 ^XXAO-V H H 1-(1-(Isopropil sulfonil)piperidin- 4-il)-3- (4- (trifluormetil) fenil)uréia 43 O H H 1-(1-acetil piperidin-4-il)-3- (4-bromofenil)uréia 44 βγΧΧνλνΧ>Υ H H 1-(4-bromofenil)-3- (1-(isopropil sulfonil)piperidin- 4 -il)uréia 45 fWV H H 1-(1-isobutiril piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 46 bXIAOjV H H 1- (4-bromofenil) -3- (1- isobutirilpiperidin -4 -il)uréia 47 _F 0 Ή H 1-(1-(4-hidroxi-4 metilpentanoil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 48 iiOiAOu H H 1- (1-(3,3- dimetilbutanoil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 49 H H 1- (1- (3- hidroxipropanoil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 50 F Λ 0. O H H 1- (1-(3 hidroxi propilsulfonil)pipe rid in-4-il)-3-(4 (trifluormetil) fenil)uréia 51 fI ° H H 1- (1- (2- metoxiacetil) piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetil) fenil)uréia 52 VnXnO-V H H 1-(1-(terc- butilsulfinil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 53 d 1 H H 1- (1- (4- hidroxibutanoil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 54 F F O O VnInOV H H 1-(1-(terc- butilsulfonil) piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil) fenil)uréia 10

1-(1-(raorfoline-4- carbonil)piperidin- 4-il)-3-(4- (trifluormetil) fenil)uréia

Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas I-VIII para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel.

Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença mediada por epóxido hidrolase solúvel. 0 método compreende a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade

terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Ia ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste:

15

20

25

(Z)ri-

O

Ρ

H H Ia

em que:

X é C=O ou SO2;

Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; η é um número igual a 1, 2 ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2 ou 3.

Em alguns aspectos dos métodos, o composto é qualquer um de fórmulas I-VIII.

Em alguns aspectos dos métodos, o composto é qualquer

dos compostos 2-4 e 6-55 na Tabela 1.

Foi previamente mostrado que inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") podem reduzir a hipertensão (veja, por exemplo, Pat. U.S. No. 6.351.506). Tais inibidores podem ser úteis no controle da pressão arterial de pessoas com pressão arterial alta indesejável, incluindo aquelas que sofrem de diabetes.

Em modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados a um indivíduo que necessita de tratamento para hipertensão, especificamente hipertensão renal, hepática ou pulmonar; inflamação, especificamente inflamação renal, inflamação hepática, inflamação vascular e inflamação pulmonar; síndrome da angústia respiratória do adulto; complicações diabéticas; doença renal de estágio 2 0 final; síndrome de Raynaud; e artrite. Métodos para tratar SARA e SRIS

Síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA) é uma doença pulmonar que tem uma taxa de mortalidade de 50% e resulta de lesões pulmonares que são causadas por várias condições encontradas em pacientes de trauma e em vítimas de queimaduras severas. Ingram, R. H. Jr., "Adult Respiratory Distress Syndrome," Harrison1s Principais of Internai Medicine, 13, p. 1240, 1995. Com a possível exceção de glicocorticóides, não há agentes terapêuticos conhecidos como sendo eficazes na prevenção ou melhoria do dano tecidual, como dano microvascular, associado com a inflamação aguda que ocorre durante o desenvolvimento precoce de SARA.

SARA, que é definida em parte pelo desenvolvimento de edema alveolar, representa uma manifestação clínica de doença pulmonar que resulta de dano pulmonar direto e indireto. Embora estudos prévios tenham detalhado uma variedade de agentes causadores aparentemente não relacionados, os eventos iniciais subjacentes à fisiopatologia de SARA não são bem compreendidos. SARA foi originalmente observada como uma falência de órgão único, mas é agora considerada um componente da síndrome de falência de órgão de multi-sistema (MOFS). A intervenção farmacológica ou prevenção da resposta inflamatória é atualmente vista como um método mais promissor de controle do processo da doença que técnicas de suporte ventilatório melhoradas. Veja, por exemplo, Demling, Annu Rev. Med., 46, pp. 193-203, 1995.

Uma outra doença (ou grupo de doenças) que envolve inflamação aguda é a síndrome de resposta inflamatória sistemática, ou SRIS, que é a designação recentemente estabelecida por um grupo de pesquisadores para descrever condições relacionadas que resultam, por exemplo, de sepsis, pancreatite, trauma múltiplo como dano ao cérebro, e dano tecidual, como laceração da musculatura, cirurgia cerebral, choque hemorrágico, e danos teciduais mediados por resposta imune (JAMA1 268(24):3.452-3.455 (1992)).

Os males da SARA são observados em vários pacientes com queimaduras severas ou sepsis. Sepsis, por sua vez, é um dos sintomas de SRIS. Em SARA, há uma reação inflamatória aguda com altos números de neutrófilos que migram para o interstício e alvéolos. Se isso progride, há inflamação, edema e proliferação celular aumentados, e o resultado final é a capacidade prejudicada de extrair oxigênio. SARA é, portanto, uma complicação comum em uma ampla variedade de doenças e trauma. 0 único tratamento é de apoio. Há uma estimativa de 150.000 casos por ano e a mortalidade varia de 10% a 90%.

A causa exata de SARA não é conhecida. No entanto, supõe-se que a supra-ativação de neutrófilos leva à liberação de ácido linoleico em altos níveis por meio de atividade de fosfolipase A2. Ácido linoleico por sua vez é convertido a 9,10-epoxi-12-octadecenoato enzimaticamente por citocromo P-4 50 epoxigenase de neutrófilo e/ou uma explosão de oxigênio ativo. Esse epóxido lipídico, ou leucotoxina, é encontrado em altos níveis na pele queimada e no soro e lavagem brônquica de pacientes queimados. Além disso, quando injetado em ratos, camundongos, cães e outros mamíferos, ele causa SARA. 0 mecanismo de ação não é

2 0 conhecido. No entanto, a leucotoxina diol produzida pela

ação de epóxido hidrolase solúvel parece ser um indutor específico de transição de permeabilidade de membrana interna mitocondrial (MPT). Essa indução por leucotoxina diol, a liberação diagnostica de citocromo C, condensação nuclear, laddering de DNA, e ativação de CPP32 que levam à morte celular foram todos inibidos por ciclosporina A, que é diagnostica para morte celular induzida por MPT. As ações no nível mitocondrial e celular foram consistentes com esse mecanismo de ação, sugerindo que os inibidores da invenção

3 0 podem ser usados terapeuticamente com compostos que bloqueiam MPT.

Portanto, em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SARA. Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de SIRS.

Métodos para inibição da progressão de deterioração renal (Nefropatia) e Redução da Pressão arterial:

Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem reduzir o dano aos rins, e especialmente dano aos rins de diabéticos, como medido por albuminúria. Os compostos da invenção podem reduzir a deterioração renal (nefropatia) de diabetes mesmo em indivíduos que não têm pressão arterial alta. As condições da administração terapêutica são como acima descrito.

Ácidos cis-Epoxieicosantrienóicos ("EETs") podem ser usados junto com os compostos da invenção para também reduzir o dano renal. EETs, que são epóxidos de ácido araquidônico, são conhecidos como sendo efetores da pressão arterial, reguladores da inflamação, e moduladores da permeabilidade vascular. A hidrólise dos epóxidos por sEH diminui essa atividade. A inibição de sEH eleva o nível de EETs uma vez que a taxa em que EETs são hidrolisados em DHETs é reduzida. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que a elevação do nível de EETs interfere com o dano às células renais pelas mudanças na microvasculatura e outros efeitos patológicos da hiperglicemia diabética. Portanto, acredita-se que a elevação do nível de EET no rim proteja o rim de progredir de microalbuminúria à doença renal de estágio final.

EETs são bem conhecidos na técnica. EETs úteis nos métodos da presente invenção incluem 14,15-EET, 8,9-EET e 11,12-EET, e 5,6 EETs, nessa ordem de preferência. Pref erivelmente, os EETs são administrados como o éster metílico, que é mais estável. Pessoas habilitadas reconhecerão que os EETs são regioisômeros, como 8S,9R- e 14R,15S-EET. 8,9-EET, 11,12-EET, e 14R,15S-EET, são commercialmente disponíveis, por exemplo, por Sigma-Aldrich (catálogo nos. E5516, E5641, e E5766, respectivamente, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, Mo).

EETs produzidos pelo endotélio têm propriedades anti- hipertensivas e os EETs 11,12-EET e 14,15-EET podem ser fatores de hiperpolarização derivados de endotélio (EDHFs). Adicionalmente, EETs como 11,12-EET têm efeitos profibrinoliticos, ações antiinflamatórias e inibem a proliferação e migração de célula muscular lisa. No contexto da presente invenção, acredita-se que essas propriedades favoráveis protejam a vasculatura e órgãos durante estados de doença renal e cardiovascular.

A inibição da atividade de sEH pode ser efetuada por aumento dos níveis de EETs. Isso permite que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de sEH para reduzir a nefropatia nos métodos da invenção. Ela também permite que EETs sejam usados junto com um ou mais inibidores de sEH para reduzir hipertensão, ou inflamação, ou ambos. Portanto, podem ser feitos medicamentos de EETs que podem ser administrados junto com um ou mais inibidores de sEH, ou um medicamento que contém um ou mais inibidores de sEH pode conter opcionalmente um ou mais EETs.

Os EETs podem ser administrados concomitantemente com o inibidor de sEH, ou após a administração do inibidor de 3 0 sEH. Compreende-se que, como todos os medicamentos, os inibidores têm meias-vidas definidas pela taxa em que eles são metabolizados ou excretados do corpo, e que o inibidor terá um período após a administração durante o qual ele estará presente em quantidades suficientes para ser eficaz.

Se EETs são administrados após o inibidor ser administrado, portanto, é desejável que os EETs sejam administrados durante o período em que o inibidor estará presente em quantidades para serem eficazes para retardar a hidrólise de EETs. Tipicamente, o EET ou EETs serão administrados em 4 8 horas de administração de um inibidor de sEH. Preferivelmente, o EET ou EETs são administrados 24 horas depois do inibidor, e ainda mais preferivelmente em 12 horas. Em ordem crescente de conveniência, o EET ou EETs são administrados em 10, 8, 6, 4, 2, horas, 1 hora, ou meia hora após a administração do inibidor. Mais preferivelmente, o EET ou EETs são administrados concomitantemente com o inibidor.

Em modalidades preferidas, os EETs, o composto da invenção, ou ambos, são fornecidos em um material que permite que eles sejam liberados pelo tempo para fornecer uma maior duração da ação. Revestimentos de liberação lenta são bem conhecidos na técnica farmacêutica; o revestimento de liberação não é crítico para a prática da presente invenção.

EETs são submetidos à degradação sob condições ácidas.

Portanto, se os EETs são administrados por via oral, é desejável que eles sejam protegidos da degradação no estômago. Convenientemente, EETs para administração oral podem ser revestidos para permitir que eles passem através 3 0 do ambiente ácido do estômago para o ambiente básico dos intestinos. Tais revestimentos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, aspirina revestida com os chamados "revestimentos entéricos" é amplamente disponível comercialmente. Tais revestimentos entéricos podem ser usados para proteger EETs durante a passagem através do estômago. Um exemplo de revestimento é apresentado nos Exemplos.

Embora os efeitos anti-hipertensivos de EETs tenham sido reconhecidos, EETs não têm sido administrados para

tratar hipertensão porque acredita-se que sEH endógeno deve hidrolisar os EETs muito rapidamente para que tenham qualquer efeito útil. Surpreendentemente, constatou-se durante os estudos subjacentes ã presente invenção que inibidores de sEH administrados de forma exógena foram bem

sucedidos na inibição de sEH de modo que os níveis de EETs podem ser também elevados pela administração de EETs exógenos. Esses achados são a base da co-administração de inibidores de sEH e de EETs acima descrita com relação à inibição do desenvolvimento e progressão de nefropatia.

2 0 Isso é uma importante melhoria no aumento do tratamento. Embora os níveis de EETs endógenos se elevem com a inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resultem em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, pode não ser suficiente em todos os

2 5 casos a inibição da progressão do dano renal completamente

ou na extensão pretendida. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que

3 0 a administração dos EETs exógenos junto com um inibidor de sEH seja benéfica e aumente os efeitos do inibidor de sEH na redução da progressão da nefropatia diabética.

A presente invenção pode ser usada com relação a qualquer e todas as formas de diabetes uma vez que elas são associadas ao dano progressivo ao rim ou função renal. A hiperglicemia crônica do diabetes é associada com dano de longa duração, disfunção e falência de vários órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sangüíneos. As complicações de longa duração de diabetes incluem retinopatia com perda potencial da visão; nefropatia que leva à insuficiência renal; neuropatia periférica com risco de ulceras no pé, amputação, e articulações de Charcot.

Em adição, pessoas com síndrome metabólica estão em risco de progressão para o diabetes tipo 2, e portanto, têm maior risco que a média para nefropatia diabética. É desejável, portanto, monitorar tais indivíduos para microalbuminúria, e administrar um inibidor de sEH e, opcionalmente, um ou mais EETs, como uma intervenção para reduzir o desenvolvimento de nefropatia. 0 profissional pode esperar até que a microalbuminúria seja observada antes do início da intervenção. Uma vez que uma pessoa pode ser diagnosticada com síndrome metabólica sem ter uma pressão arterial de 130/85 ou maior, tanto pessoas com pressão arterial de 130/85 ou maior quanto pessoas com pressão arterial abaixo de 130/85 podem se beneficiar da administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de um ou mais EETs, para retardar a progressão de danos aos seis rins. Em algumas modalidades preferidas, a pessoa tem síndrome metabólica e pressão arterial abaixo de 130/85. Dislipidemia ou distúrbios do metabolismo lipídico é um outro fator de risco para doença cardíaca. Tais distúrbios incluem um nível aumentado de colesterol LDL, um nível reduzido de colesterol HDL, e um nível aumentado de triglicerídeos. Um nível aumentado de colesterol sérico, e especialmente de colesterol LDL, é associado com um risco aumentado de doença cardíaca. Os rins são também danificados por tais altos níveis. Acredita-se que níveis altos de triglicerídeos estejam associados com dano renal. Em particular, níveis de colesterol acima de 200 mg/dL, e especialmente níveis acima de 225 mg/dL, sugerem que inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, devem ser administrados. De modo similar, níveis de triglicerídeos de mais que 215 mg/dL, e especialmente de 250 mg/dL ou mais, devem indicar que a administração de inibidores de sEH e, opcionalmente, de EETs, seria desejável. A administração de compostos da presente invenção com ou sem os EETs pode reduzir a necessidade de administrar medicamentos de estatina (inibidores de HMG-COA redutase) aos pacientes, ou reduzir a quantidade das estatinas necessárias. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos, e composições da invenção têm níveis de triglicerídeos acima de 215 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de triglicerídeos acima de 250 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85. Em algumas modalidades, candidatos para os métodos, usos e composições da invenção têm níveis de colesterol acima de 200 mg/dL e pressão arterial abaixo de 13 0/85. Em algumas modalidades, os candidatos têm níveis de 3 0 colesterol acima de 225 mg/dL e pressão arterial abaixo de 130/85.

Métodos de inibição da proliferação de células de músculo liso vascular:

Em outras modalidades, compostos de qualquer uma das fórmula I-VIII e Ia ou da Tabela 1 inibem a proliferação de células de músculo liso vascular (VSM) sem significante toxicidade celular (por exemplo, especifica para células VSM) . Devido ao fato de a proliferação de células VSM ser um processo integral na fisiopatologia da aterosclerose, esses compostos são adequados para retardar ou inibir a aterosclerose. Esses compostos são úteis para indivíduos em risco de aterosclerose, como indivíduos que têm diabetes e aqueles que sofreram um ataque cardíaco ou um resultado de teste que mostre circulação sangüínea diminuída para o coração. As condições de administração terapêutica são descritas acima.

Os métodos da invenção são particularmente úteis para pacientes que sofreram intervenção percutânea, como angioplastia para reabrir uma artéria estreitada, para 2 0 reduzir ou retardar o estreitamento da passagem reaberta por restenose. Em algumas modalidades preferidas, a artéria é uma artéria coronãria. Os compostos da invenção podem ser colocados em stents em revestimentos poliméricos para fornecer uma liberação localizada controlada para reduzir a restenose. As composições poliméricas para dispositivos médicos implantáveis, como stents, e métodos para a colocação de agentes no polímero para liberação controlada, são conhecidos na técnica e ensinados, por exemplo, nas Pat. U.S. Nos. 6.335.029; 6.322.847; 6.299.604; 6.290.722; 6.287.285; e 5.637.113. Em modalidades preferidas, o revestimento libera o inibidor por um período de tempo, preferivelmente por um período de dias, semanas ou meses. 0 polímero particular ou outro revestimento escolhido não é uma parte crítica da presente invenção.

Os métodos da invenção são úteis para retardar ou

inibir a estenose ou restenose de enxertos vasculares naturais e sintéticos. Como acima observado em relação aos stents, desejavelmente, o enxerto vascular sintético compreende um material que libera um composto da invenção pelo tempo para retardar ou inibir a proliferação de VSM e a conseqüente estenose do enxerto. Enxertos de hemodiálise são uma modalidade particularmente preferida.

Em adição a esses usos, os métodos da invenção podem ser usados para retardar ou para inibir estenose ou restenose de vasos sangüíneos de pessoas que sofreram um ataque cardíaco, ou cujos resultados de teste indicam que elas estão em risco de um ataque cardíaco.

A remoção de um coágulo como por angioplastia ou tratamento com ativador de plasminogênio tecidual (tPA)

2 0 também pode levar a dano de reper fusão, em que o re-

suprimento de sangue e oxigênio a células hipóxicas causa dano oxidativo e desperta eventos inflamatórios. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para administração dos compostos e composições da invenção para o tratamento de dano de reperfusão. Em algumas dessas modalidades, os compostos e composições são administrados antes ou depois de angioplastia ou administração de tPA.

Em um grupo de modalidades preferidas, os compostos da invenção são administrados para reduzir a proliferação de

3 0 células VSM em pessoas que não têm hipertensão. Em um outro grupo de modalidades, os compostos da invenção são usados para reduzir a proliferação de células VSM em pessoas que estão sendo tratadas para hipertensão, mas com um agente que não é um inibidor de sEH.

Os compostos da invenção podem ser usados para

interferir com a proliferação de células que exibem regulação inadequada do ciclo celular. Em um importante conjunto de modalidades, as células são células de um câncer. A proliferação de tais células pode ser retardada ou inibida por contato das células com um composto da invenção. A determinação de se um composto da invenção particular pode retardar ou inibir a proliferação de células de qualquer tipo particular de câncer pode ser determinada com o uso de ensaios rotineiros na técnica. Além do uso dos compostos da invenção, os níveis de

EETs podem ser elevados por adição de EETs. As células VSM que fazem contato com EET e com um composto da invenção exibiram proliferação mais retardada que as células expostas ao EET isoladamente ou ao composto da invenção 2 0 isoladamente. Portanto, se desejado, o retardo ou inibição das células VSM de um composto da invenção pode ser aumentado por adição de um EET com um composto da invenção. No caso de stents ou enxertos vasculares, por exemplo, isso pode ser convenientemente realizado por colocação do EET em um revestimento junto com um composto da invenção de modo que ambos sejam liberados uma vez que o stent ou enxerto esteja em posição.

Métodos de inibição da progressão de doença pulmonar obstrutiva, doença pulmonar intersticial ou asma: Doença pulmonar obstrutiva crônica, ou DP0C, engloba duas condições, enfisema e bronquite crônica, que são relacionadas ao dano causado ao pulmão por poluição do ar, exposição crônica a agentes químicos, e tabagismo. Enfisema como uma doença relaciona-se ao dano aos alvéolos do pulmão, que resulta na perda da separação entre os alvéolos e uma conseqüente redução na área de superfície total disponível para troca de gases. Bronquite crônica relaciona-se à irritação dos bronquíolos, que resulta na produção em excesso de mucina, e o conseqüente bloqueio por

mucina das vias aéreas que leva aos alvéolos. Embora pessoas com enfisema não tenham necessariamente bronquite crônica ou vice e versa, é comum para pessoas com uma das condições também ter a outra, bem como outros distúrbios pulmonares.

Uma parte do dano aos pulmões devido a DPOC, enfisema,

bronquite crônica, e outros distúrbios obstrutivos do pulmão pode ser inibida ou revertida pela administração de inibidores da enzima conhecida como epóxido hidrolase solúvel, ou "sEH". Os efeitos de inibidores de sEH podem

ser aumentados por administração também de EETs. O efeito é pelo menos aditivo com a administração de dois agentes separadamente, e pode, de fato, ser sinérgico.

Os estudos aqui relatados mostram que EETs podem ser usados junto com inibidores de sEH para reduzir o dano aos

2 5 pulmões por tabagismo ou, em extensão, por irritantes

ocupacionais ou ambientais. Esses achados indicam que a co- administração de inibidores de sEH e de EETs pode ser usada para inibir ou retardar o desenvolvimento ou progressão de DPOC, enfisema, bronquite crônica, ou outras doenças

3 0 pulmonares obstrutivas crônicas que causam irritação aos pulmões.

Modelos animais de DPOC e humanos com DPOC têm níveis elevados de linfócitos e neutrófilos imunomoduladores. Neutrófilos liberam agentes que causam dano tecidual e, se não regulados, terão com o tempo um efeito destrutivo. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que a redução dos níveis de neutrófilos reduz a contribuição de dano tecidual para doenças obstrutivas pulmonares como DPOC, enfisema e bronquite crônica. A administração de inibidores de sEH a ratos em um modelo animal de DPOC resultou em uma redução no número de neutrófilos encontrados nos pulmões. A administração de EETs em adição aos inibidores de sEH também reduziu os níveis de neutrófilos. A redução nos níveis de neutrófilos na presença de inibidor de sEH e EETs foi maior que na presença do inibidor de sEH isoladamente.

Embora os níveis de EETs endógenos devam elevar com a inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH, e portanto resulte em pelo menos alguma melhoria nos sintomas ou patologia, eles podem não ser suficientes em todos os casos para inibir a progressão de DPOC ou de outras doenças pulmonares. Isso é particularmente verdadeiro quando as doenças ou outros fatores reduziram as concentrações endógenas de EETs abaixo daquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. Espera-se, portanto, que a administração de EETs exógenos junto com um inibidor de sEH aumente os efeitos do inibidor de sEH na inibição ou redução da progressão de DPOC ou outras doenças pulmonares.

Em adição à inibição ou redução da progressão de condições obstrutivas crônicas das vias aéreas, a invenção 3 0 também fornece novos modos de redução da severidade ou progressão de doenças restritivas crônicas das vias aéreas. Embora doenças obstrutivas das vias aéreas tendam a resultar da destruição do parênquima pulmonar e especialmente dos alvéolos, doenças restritivas tendem a surgir do depósito de excesso de colágeno no parênquima. Essas doenças restritivas são comumente referidas como "doenças pulmonares intersticiais", ou "DPIs", e incluem condições como fibrose pulmonar idiopática. Os métodos, composições e usos da invenção são úteis para redução da severidade ou progressão de DPIs, como fibrose pulmonar idiopática. Macrófagos têm um papel significativo no estímulo de células intersticiais, particularmente fibroblastos, para depositar colágeno. Sem desejar estar atado por teoria, acredita-se que neutrófilos esteja envolvidos na ativação de macrófagos, e que a redução dos níveis de neutrófilos encontrada nos estudos aqui relatados demonstra que os métodos e usos da invenção também serão aplicáveis na redução da severidade e progressão de DPIs.

Em algumas modalidades preferidas, a ILD é fibrose 2 0 pulmonar idiopática. Em outras modalidades preferidas, a

ι

ILD é uma associada com uma exposição ocupacional ou ambiental. Exemplos de tais DPIs são asbestose, silicose, pneumoconiose e beriliose. Além disso, acredita-se que a exposição ocupacional a qualquer uma de inúmeras poeiras inorgânicas e poeiras orgânicas esteja associada com hipersecreção mucosa e doença respiratória, incluindo poeira de cimento, emissões de forno de coque, mica, poeiras de pedra, poeira de algodão e poeira de grãos (para uma lista mais completa de poeiras ocupacionais associadas com essas condições, veja a Tabela 254-1 de Speizer, "Environmental Lung Diseases," Harrison1s Principies of Internai Medicine, infra, pp. 1.429-1.436). Em outras modalidades, a ILD é sarcoidose dos pulmões. DPIs também podem resultar de radiação em tratamento médico, particularmente para câncer de mama, e de doenças do tecido conjuntivo ou do colágeno como artrite reumatóide e esclerose sistêmica. Acredita-se que os métodos, usos e composições da invenção possam ser úteis em cada uma dessas doenças pulmonares intersticiais.

Em um outro conjunto de modalidades, a invenção é

usada para reduzir a severidade ou progressão de asma. Asma tipicamente resulta em hipersecreção de mucina, resultando em obstrução parcial das vias aéreas. Adicionalmente, a irritação das vias aéreas resulta na liberação de

mediadores que resultam em obstrução das vias aéreas. Embora os linfócitos e outras células imunomoduladoras recrutadas aos pulmões em asma possam diferir daquelas recrutadas como um resultado de DPOC ou uma ILD, espera-se que a invenção reduza o influxo de células

2 0 imunomoduladoras, como neutrófilos e eosinófilos, e melhore

a extensão da obstrução. Portanto, espera-se que a administração de inibidores de sEH, e a administração de inibidores de sEH em combinação com EETs seja útil na redução da obstrução das vias aéreas devido à asma.

Em cada uma dessas doenças e condições, acredita-se

que pelo menos alguma parte do dano aos pulmões seja devida a agentes liberados por neutrófilos que se infiltram nos pulmões. A presença de neutrófilos nas vias aéreas é, portanto, indicativa de dano continuo da doença ou

3 0 condição, embora uma redução no número de neutrófilos seja indicativa de dano ou progressão da doença reduzidos. Assim, uma redução no número de neutrófilos nas vias aéreas na presença de um agente é um marcador de que o agente reduz o dano devido à doença ou condição, e também retarda o desenvolvimento adicional da doença ou condição. O número de neutrófilos presentes nos pulmões pode ser determinado, por exemplo, por lavagem broncoalveolar.

Métodos profiláticos e terapêuticos para reduzir o dano por AVC:

Inibidores de epóxido hidrolase solúvel ("sEH") e EETs

administrados junto com inibidores de sEH mostraram reduzir o dano cerebral por AVCs. Com base nesses resultados, nós esperamos que os inibidores de sEH administrados antes de um AVC isquêmico reduzam a área do dano ao cérebro e

reduzam o conseqüente grau de disfunção. A área reduzida de dano também deve ser associada com uma recuperação mais rápida dos efeitos do AVC.

Embora as fisiopatologias dos diferentes subtipos de AVC sejam diferentes, todos eles causam dano cerebral. Avc

2 0 hemorrágico difere de AVC isquêmico porque o dano é

amplamente devido à compressão de tecido à medida que o sangue se acumula no espaço confinado no crânio após um rompimento de vaso sangüíneo, enquanto em um AVC isquêmico, o dano é amplamente devido à perda de suprimento de

oxigênio aos tecidos abaixo do bloqueio de um vaso sangüíneo por um coágulo. AVCs isquêmicos são divididos em Avcs trombóticos, em que um coágulo bloqueia um vaso sangüíneo no cérebro, e AVCs embólicos, em que um coágulo formado em outro lugar no corpo é carregado através da

3 0 corrente sangüínea e bloqueia um vaso no cérebro. Em ambos, AVC hemorrágico e isquêmico, o dano é devido à morte das células cerebrais. Com base nos resultados observados em nossos estudos, nós podemos esperar pelo menos alguma redução no dano cerebral em todos os tipos de AVC e em todos os subtipos.

Inúmeros fatores são associados com risco aumentado de AVC. Após os resultados dos estudos subjacentes à presente invenção, inibidores de sEH administrados a pessoas com qualquer uma ou mais das seguintes condições ou fatores de

risco: alta pressão arterial, tabagismo, diabetes, doença da artéria carótida, doença arterial periférica, fibrilação atrial, ataques isquêmicos transitórios (TIAs), distúrbios sangüíneos como alta contagem de hemáceas e doença falciforme, colesterol sangüíneo alto, obesidade, uso de

álcool de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, uso de cocaína, uma história familiar de AVC, um AVC prévio ou ataque cardíaco, ou ser idoso, reduzirá a área do dano cerebral por um AVC. Com relação a ser idoso, o risco de AVC aumenta a cada 10 anos.

2 0 Portanto, uma vez que um indivíduo atinge 60, 70, ou 80, a administração de inibidores de sEH tem um benefício potencial crescentemente maior. Como notado na próxima seção, a administração de EETs em combinação com um ou mais inibidores de sEH pode ser benéfica para também reduzir o

2 5 dano cerebral.

Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram

3 0 ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbio sangüíneo como uma alta contagem de hemáceas ou doença falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou ataque cardíaco, e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 8 0 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes.

Agentes de dissolução de coágulos, como ativador de plasminogênio tecidual (tPA), mostraram reduzir a extensão do dano por AVCs isquêmicos se administrados nas horas logo depois de um AVC. Por exemplo, tPA é aprovado pela FDA para uso nas primeiras três horas após um AVC. Portanto, pelo menos uma parte do dano cerebral por um AVC não é instantânea, mas ao contrário ocorre por um período de tempo ou após a decorrência de um período de tempo após o AVC. É contemplado que a administração de inibidores de sEH, opcionalmente com EETs, também pode reduzir o dano cerebral se administrados 6 horas após um AVC ter ocorrido,

2 0 mais preferivelmente em 5, 4, 3, ou 2 horas após um AVC ter

ocorrido, com cada sucessivo intervalo mais curto sendo mais preferível. Ainda mais preferivelmente, o inibidor ou inibidores são administrados 2 horas ou menos ou mesmo 1 hora ou menos após o AVC, para maximizar a redução no dano cerebral. Pessoas habilitadas estão cientes de como fazer um diagnóstico de se o paciente sofreu ou não um AVC. Tais determinações são tipicamente feitas em salas de emergência de hospital, após protocolos padronizados de diagnóstico diferencial e procedimento de imagem.

3 0 Em alguns usos e métodos preferidos, os inibidores de sEH e, opcionalmente, EETs, são administrados a pessoas que sofreram um AVC nas últimas 6 horas que: usam tabaco, têm doença da artéria carótida, doença arterial periférica, têm fibrilação atrial, têm ou tiveram um ou mais ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbio sangüíneo como uma alta contagem de hemácias ou doença falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesas, usam álcool em excesso de mais que um drinque ao dia para mulheres ou dois drinques ao dia para homens, usam cocaína, têm uma história familiar de AVC, tiveram um AVC prévio ou ataque cardíaco, e não têm pressão arterial alta ou diabetes, ou têm 60, 70, ou 8 0 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabetes.

Síndrome metabólica

Inibidores de epóxido hildrolase solúvel ("sEH") e

EETs administrados junto com inibidores de sEH tratam uma ou mais condições associadas com síndrome metabólica como fornecido no Pedido Provisório U.S. N0 de Série 60/887.124 que é aqui incorporado em sus totalidade por referência. A síndrome metabólica é caracterizada por um grupo de

fatores de risco metabólico presentes em uma pessoa. Os fatores de risco metabólico incluem obesidade central (tecido adiposo em excesso e a redor do abdome), dislipidemia aterogênica (distúrbios de blood fat— pricipalmente nível alto de triglicerídeos 4e baixo de colesterol HDL) , resistência à insulina ou intolerância á glicose, estado protrombótico (por exemplo, fibrinogênio alto ou inibidor de ativador de plasminogênio no sangue), e pressão arterial alta (130/85 mmHg ou maior). 3 0 A síndrome metabólica pode, em geral, ser diagnosticada com base na presença de três ou mais das seguintes manifestações clinicas em uma pessoa:

a) obesidade abdominal caracterizada por uma circunferência da cintura elevada e igual ou maior que 4 0

polegadas (102 cm) em homens e igual ou maior que 35 polegadas (88 cm) em mulheres;

b) trigliceridoes elevados igual ou maior que 150 mg/dL;

c) níveis reduzidos de lipoproteinas de alta densidade de menos que 40 mg/dL em mulheres e de menos que 50 mg/dL

em homens;

d) pressão arterial alta igual ou maior que 130/85 mm Hg; e

e) glicose em jejum elevada igual ou maior que 100 mg/dL.

É desejável fornecer intervenção precoce para evitar o surgimento de síndrome metabólica de modo a evitar as complicações médicas que acompanham essa síndrome. A prevenção ou inibição da síndrome metabólica refere-se à 2 0 intervenção precoce em indivíduos predispostos a ela, mas que ainda não manifestam a síndrome metabólica. Esses indivíduos podem ter uma disposição genética associada com a síndrome metabólica e/ou eles podem ter certos fatores adquiridos externos associados com a síndrome metabólica,

2 5 como gordura corporal em excesso, dieta pobre, e

inatividade física. Adicionalmente, esses indivíduos podem exibir uma ou mais dessas condições associadas com síndrome metabólica. Essas condições podem estar em sua forma incipiente.

3 0 Portanto, em um aspecto, a invenção fornece um métodos para a inibição do surgimento de síndrome metabólica por administração ao indivíduo predisposto a ela de uma quantidade eficaz de um inibidor da sEH.

Um outro aspecto fornece um método para o tratamento de uma ou mais condições associadas com síndrome metabólica em um indivíduo em que as condições são selecionadas de diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, pressão arterial alta, colesterol sérico elevado, e triglicerídeos elevados. Esse método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade de um inibidor de sEH eficaz para tratar a condição ou condições manifestadas no indivíduo. Em uma modalidade desse aspecto, duas ou mais das condições observadas são tratadas pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH. Nesse aspecto, as condições a serem tratadas incluem tratamento de hipertensão.

Os inibidores de sEH também são úteis no tratamento de condições metabólicas que compreendem obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, pressão arterial alta, níveis elevados de colesterol sérico, e níveis elevados de triglicerídeos, ou combinações desses, a despeito de se o indivíduo manifesta, ou está predisposto à síndrome metabólica.

Portanto, outro aspecto da invenção fornece métodos 2 5 para o tratamento de uma condição metabólica em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH eficaz, e que a condição metabólica é selecionada do grupo que consiste em obesidade, intolerância à glicose, pressão arterial alta, colesterol sérico elevado, e triglicerídeos elevados, e combinações desses.

Em geral, os níveis de glicose, colesterol sérico, triglicerídeos, obesidade e pressão arterial são parâmetros bem conhecidos e são facilmente determinados com o uso de métodos conhecidos na técnica.

Existem várias categorias distintas de intolerância ã glicose, incluindo, por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional

(GDM), tolerância à glicose prejudicada (IGT), e glicose de jejum prejudicada (IFG). IGT e IFG são estados transitórios de um estados de glicemia normal ao diabetes. IGT é definida como níveis de glicose de duas horas de 14 0 a 199 mg por dL (7,8 a 11,0 mmol) no teste de tolerância à glicose oral de 75-g (OGTT), e IFG é definida como valores de glicose plasmática de jejum (FG) de 100 a 125 mg por dL (5,6 a 6,9 mmol por L) em pacientes em jejum. Esses níveis de glicose são acima do normal mas abaixo do nível que é diagnóstico para diabetes. Rao, e cols., Amer. Fam. Phys. 69:1961-1968 (2004) . 2 0 O conhecimento atual sugere que o desenvolvimento de intolerância à glicose ou diabetes é iniciaado por resistência à insulina e é piorado pela hiperinsulinemia compensadora. A progressão para diabetes tipo 2 é influenciada pela genética efatores ambientais ou adquiridos que incluem, por exemplo, um estilo de vida sedentário e hábitos de dieta não saudáveis que promovem a obesidade. Os pacientes com diabetes tipo 2 são comumente obesos, e a obesidade também está associada à resistência à insulina.

"Diabetes incipiente" refere-se a um estado em que um indivíduo tem níveis elevados de glicose ou, alternativamente, níveis elevados de hemoglobina glicosilada, mas não desenvolveu o diabetes. Uma medida padrão da severidade de longa duração e progressão do diabetes em um paciente é a concentraao de proteínas glicosiladas, tipicamente hemoglobina glicosilada. Proteínas glicosiladas são formada pela reação espontânea de glicose com um grupo amino livre, tipicamente o grupo amino N-terminal, de uma proteína. HbAlc é um tipo específico de hemoglobina glicosilada (Hb) , que constitui aproximadamente 80% de toda a hemoglobina glicosilada, em que o grupo amino N-terminal da cadeia Hb A beta é glicosilado.

A formação de HbAlc irreversível e o nível sangüíneo dependem da expectativa de vida das hemáceas (média de 12 0 dias) e da concentração sangüínea de glicose. Um acúmulo de hemoglobina glicosilada na hemácea reflete o nível médio de glicose ao qual a célula foi exposta durante seu ciclo de vida.

2 0 Assim a quantidade de hemoglobina glicosilada pode ser

indicativa da eficácia da terapia por monitoramento da regulação de glicose sérica de longa duração. 0 nível de HbAlc é proporcional à concentração média de glicose sangüínea nas quatro semanas anteriores a três meses. 2 5 Portanto, HbAlc representa os valores médio de glicose sangüínea pelo tempo, e não está sujeita a flutuações amplas observadas nos valores de glicose sangüínea, uma medição mais tipicamente feita junto com exprimentos clínicos de medicamentos candidatos para o controle de diabetes. A obesidade pode ser monitorada por medição do peso de um indivíduo ou por medição do índice de massa corporal (IMC) de um indivíduo. 0 IMC é determinado pela divisão do peso da pesso em quil9ogrmas pelo quadrado de sua altura em meltros (IMC = kg/m2) . Alternativamente, a obesidade pode ser monitorada por medição do percentual de gordura corporal. 0 percentual de gordura corporal pode ser medido por métodos conhecidos na técnica que incluem pesagem de um indivíduo sob a água, por um teste de dobra cutânea, em que ua pinça de pele é precisamente medida para determinar a espessutra da camada de gordura subcutânea, ou por análise de impedância bioelétrica. Terapia de combinação

Como acima observado, os compostos da presente invenção serão, em alguns casos, usados em combinação com outros agentes terapêuticos para se obter um efeito desejado. A seleção de agentes adicionais dependerá, em grande parte, da terapia desejada (veja, por exemplo, Turner, N. e cols. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; e DeFronzo, R. e cols. (eds), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Inúmeros estudos têm investigado o benefício das terapias de combinação com agentes orais (veja, por exemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6a Edição (Mosby- Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. e cols., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. e cols., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. e cols., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. e cols. , Diabe t. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). A terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de fórmula I-VIII e Fórmula Ia ou da Tabela 1 e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de fórmula

I-VIII ou Fórmula Ia e um ou mais bloqueadores de receptor de angiotensina, inibidores da enzima de conversão de angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, alfa bloqueadores, beta bloqueadores, agentes de ação central, inibidores de vasopeptidase, inibidores de renina,

agonistas de receptor de endotelina, agentes de quebra de ligação cruzada de AGE (produtos finais de glicação avançados), inibidores de ATPase de sódio/potássio, agonistas de receptor de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, vacina de angiotensina, e outros;

2 0 podem ser administrados ao ser humano juntos em uma única composição de dosagem oral, como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando formulações de dosagem separadas são usadas, o composto de fórmula I-VIII ou

2 5 Fórmula Ia e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser

administrados essencialmente ao mesmo tempo (ou seja, concomitantemente), ou em momentos separados (ou seja, seqüencialmente). Entende-se que a terapia de combinação inclui todos esses regimes.

3 0 Administração e composição farmacêutica Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem para utilidades similares. A real quantidade do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medicamento pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos esses fatores estão dentro da habilidade do profissional acompanhante.

É contamplado que quantidades terapeuticamente eficazes de compostos podem variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem deve ser mais preferivelmente cerca de 35-700 mg 2 0 por dia. Como aqui usado, quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de um composto ativo como revelado nas modalidades da presente invenção que é eficaz para o tratamento ou prevenção da doença.

Em geral, os compostos desta invenção serão

2 5 administrados como composições farmacêuticas por qualquer

uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositõrio), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea) ou intratecal. A maneira preferida de

3 0 administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos desta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz para liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (veja Patente U. S. 5.607.915).

A escolha da formulação depende de vários fatores como

o modo de administração do medicamento e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Para liberação via inalação, o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó

seco, e carregado em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, e inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente

2 0 de ar de alta velocidade que faz com que os agentes

terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente são formulações embaladas com um gás comprimido. Com a

ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na

3 0 corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.

Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para medicamentos que mostrem pouca biodisponibilidade com base no principio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partícula na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do medicamento é pulverizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação 2 0 farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.

As composições compreendem, em geral, um composto da invenção em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto. Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica. Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros.

Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).

A quantidade do composto na formulação pode variar na ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p), de cerca de 0,01 - 99,99 %p de um composto baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula I-VIII são descritas abaixo.

Métodos sintéticos gerais

3 0 Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis que usam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.

Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T.

2 0 W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic

Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.

Além disso, os compostos desta invenção contêm um ou mais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta

3 0 invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral, e outros.

Os materiais de iniciação para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes. Por exemplo, vários dos materiais de iniciação são disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos em textos de referência padrão como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição), e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Os vários materiais de iniciação, intermediários e

compostos da invenção podem ser isolados e purificados quando adequado com o uso de técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A caracterização desses 3 0 compostos pode ser realizada com o uso de métodos convencionais como por ponto de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas. Esquema 1

5

1.1 1.2 Il

Uma síntese dos compostos da invenção é mostrada no

Esquema 1, em que Χ, Y, Z e η são como previamente definido. Para objetivos ilustrativos apenas, o anel que porta—X-Y é mostrado como um anel de piperidina. Deve ser notado que os compostos de fórmula I em que o anel que porta X-Y é pirrolidina ou azetidina também podem ser similarmente sintetizados. Amina 1.2 reage com o isocianato adequado 1.1 para formar a uréia de fórmula I correspondente. Tipicamente, a formação da uréia é conduzida com o uso de um solvente polar como DMF (dimetilformamida) a 0 a 50°C. Composto I pode ser também modificado com o uso das reações sintéticas adequadas para introduzir os substituintes desejados. Tais métodos serão aparentes para uma pessoa habilitada. Exemplos dessa reação de ligação são mostrados nos Exemplos 1 e 2 abaixo. Isocianato 1.1 pode ser compostos conhecidos ou

compostos que podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por procedimentos sintéticos convencionais. Por exemplo, os seguintes compostos de isocianato são prontamente disponíveis: fenil isocianato,

trifluormetilfenil isocianato, clorofenil isocianato e fluorfenil isocianato.

Amina 1.2 pode ser compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por procedimentos sintéticos convencionais. Por exemplo, amina 1.2 pode ser preparada de acordo com o Esquema 2, em que LG representa um grupo de partida adequado. Esquema 2

2.1 2.2 2.3 1.2

Alternativamente, os compostos revelados nessa

invenção podem ser sintetizados como mostrado no Esquema 3, em que PG representa um grupo de proteção adequado. O grupo de proteção pode ser qualquer um dos grupos de proteção comumente reconhecidos para uma amina secundária, mais comumente um carbamato, como o grupo terc-butoxicarbonil (Boc). De acordo com o Esquema 3, o isocianato 1.1 adequado reage com uma 4-aminopiperidina 3.1 protegida para formar o 2 0 composto de uréia 3.2. Condições adequadas são então usadas para remover o grupo de proteção para formar a amina 3.3. A reação da amina 3.3 com LG-X-Y, em que LG é um grupo de partida e X, Y são como previamente definido, gera o composto de fórmula II desejado. Detalhes dessa transformação podem ser encontrados nos Exemplos 3 a 42. Esquema 3

30

1.1

3.1

3.2 .1 Λχ?· ^χχχτ-

HH HH

3.3 Il

Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar certos aspectos da presente invenção e para auxiliar aqueles habilitados na técnica para praticar a invenção. Esses exemplos não devem ser considerados como limitantes ao escopo da invenção. EXEMPLOS

Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito.

aq. = Aquoso bd = dupleto amplo bm = multipleto amplo brs = singleto amplo bt = tripleto amplo

Boc = terc-Butoxicarbonil d = Dupleto DCM = diclorometano DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido Eq. = equivalente EtOAc = acetato de etila

g = grama

HPLC = cromatografia liquida de performance LCMS = espectroscopia de massa de cromatografia líquida

m = multipleto M = Molar mg = miligrama

MHz = megahertz mL = mililitro mM = Milimolar mmol = Milimol m.p. = ponto de fusão

MS = espectroscopia de massa N = normal

RMN = ressonância magnética nuclear s = singleto t tripleto

TLC cromatografia de camada fina μL = Microlitros Exemplo Comparativo 1 1-[1-(4-Morfolin-4-il-butiril)- piperidin-4-il]-3-fenil-uréia (1) 2 0 Preparação de cloreto de 4-bromobutirila

O

A uma solução de ácido 4-bromobutírico (2,00 g, 12,0

mmol, 1,2 eq. ) em DCM (40 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2 M em dicloroetano, 36 mL, 18 mmol, 1,8 eq.) e DMF catalítico (20 gL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,75 hora e o solvente foi 3 0 removido via evaporação rotatória para fornecer cloreto de 4-bromobutirila (alto vácuo não foi usado para secar o produto devido a sua potencial volatilidade). O material bruto foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação adicional.

Preparação de terc-butil 1-(4-bromobutanoil)piperidin-4- ilcarbamato

0

ι

H

Um caldo de terc-butil piperidin-4-ilcarbamato (2,00 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.) e piridina (971 μΐ., 12,0 mmol, 1,2 eq.) em DCM (10 mL) foi adicionado por 30 segundos a uma solução de cloreto de 4-bromobutirila bruto em DCM (20 mL). O frasco que contém o caldo foi enxaguado com DCM (10 mL) e a lavagem de DCM resultante foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e então diluída com DCM (50 mL) e lavada com 5% H3PO4 aquoso (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vácuo para fornecer terc-butil l-(4-

bromobutanoil) piperidin-4-ilcarbamato. LCMS m/z 349,4 & 351,4 [M + H]+. Note: Durante a reação, ocorreu troca de halogênio para fornecer terc-butil l-(4-

clorobutanoi1)piperidin-4-ilcarbamato. LCMS m/z 305,4 [M + H]+. 0 produto bruto foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação adicional.

Preparação de Terc-butil 1-(4-morfolinobutanoil)piperidin- 4-ilcarbamato

30 O f ^O

hnW0 -- B0C.nJ^J

I

H

A uma solução de terc-butil l-(4-

bromobutanoil)piperidin-4-ilcarbamato bruto em DMF (40 mL) foi adicionado morfolino (4,37 mL, 50,0 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 14 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DCM (200 mL) , e lavada com salmoura (200 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3 χ 200 mL) , secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo para fornecer terc-butil l-(4- morfolinobutanoil)piperidin-4-ilcarbamato (2,08 g, 5,5 mmol, 55% a partir de terc-butil l-(4-

bromobutanoil)piperidin-4-ilcarbamato). LCMS m/z 356,4 [M + H]+. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

Preparação de 1-(4-aminopiperidin-l-il)-4-morfolinobutan-l- ona

20

Nl

o r o

2 χ HCI · H2N

A uma solução de terc-butil 1- (4-

morfolinobutanoil)piperidin-4-ilcarbamato bruto (2,08 g, 5,5 mmol, 1 eq.) em DCM (15 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4 M, 15 mL, 60 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram removidos in vácuo para fornecer 1-(4-aminopiperidin-l-il)- 4-morfolinobutan-1-ona em rendimento quantitativo como o sal de dicloridrato. LCMS m/z 256,4 [Μ + H]+. 0 produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Preparação de 1-[1 -(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4- il]-3-fenil-uréia

0 f^-Q

H„SJ N N ^^

H H

A um caldo de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-4 - morfolinobutan-l-ona (0,75 mmol) em DMF (2,5 mL) e diisopropiletilamina (0,39 mL, 2,25 mmol, 3 eq.) foi adicionado fenil isocianato (98 0,9 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas antes do DMF ser removido in vácuo. O resíduo foi extinto com MeOH (ca. 1 mL), e a mistura foi concentrada in vácuo. 0 material bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 1-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)- piperidin-4-il]-3-fenil-uréia. Pureza 95%; LCMS m/z 375,5 [M + H]+; 1H RMN (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 8,32 (s, 1 Η) , 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,86 (m, 1 Η), 6,18 (d, J = 3 Hz, 1 Η) , 4,13 - 4,24 (bd, 2H) , 3,6 -3,85 (bm, 3H) , 3,47 - 3,6 (m, 4H) , 3,05 - 3,2 (bt, 1 Η) , 2,7 - 2,85 (bt, 1 Η) , 2,2 - 2,38 (m, 6H) , 1,76 - 1,9 (bt, 2H) , 1,58 - 1,70 (m, 2H) , 1,1-1,4 (bm, 2H). Exemplo 2

1-(3,4-diflúor-fenil)-3-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)- piperidin-4-il]-uréia (2)

H9N"^ -- F A^nXn As^j

N Nf H H

30 A um caldo de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-4-morfolinobutan-1- ona (0,75 mmol, 1 eq.) em DMF (2,5 mL) e diisopropiletilamina (0,39 mL, 2,25 mmol, 3 eq.) foi adicionado 3 , 4-dif luorfenil isocianato (106 μΙ1ι, 0,9 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por

14 horas antes do DMF ser removido in vacuo. 0 resíduo foi extinto com MeOH (ca. 1 mL) , concentrado in vacuo, e purificado por HPLC de fase reversa para gerar o composto de título. Pureza 90%; LCMS m/z 411,5 [M + H]+; 1H RMN 10 (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 8,62 (s, 1 H) , 7,58 (dd J = 3 Hz, 1 Hz), 7,25 (q, J = 4 Hz, 1 H) , 6,94 - 7,04 (m, 1 H) , 6,32 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 4,13 - 4,24 (bd 2H) , 3,6 -3,85 (bm, 3H), 3,47 - 3,6 (m, 4H), 3,04 - 3,22 (bt, 1 H), 2,68 - 2,85 (bt, 1H) , 2,18 -2,37 (m, 6H) , 1,72 - 1,88 (bt, 2H) , 1,57 - 15 1,68 (m, 2H), 1,1-1,42 (bm, 2H).

Exemplo 3

1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia (3)

Preparação de Terc-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato

20

H2N

BoCjO

Tolueno

..Nvv^OCiCH-Oi

T

H+· 0

Aminopiperidina (5,0 g, 50 mmol, 1 eq.) foi adicionada 25 a uma solução de benzaldeído (5,09 mL, 50 mmol, 1 eq. ) em tolueno (130 mL) em um frasco de 250 mL com 3 estreitamentos ajustado com um Dean-Stark trap e um condensador. Uma linha de nitrogênio foi conectada ao topo do condensador, e a reação foi refluída por 3 horas, 3 0 durante cujo tempo, observou-se água sendo condensado no Dean-Stark trap. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e Boc anidrido (5,8 mL, 50 mmol, 1 eq.) foi adicionado por 5 minutos. A reação foi agitada de um dia para o outro sob um cobertor de N2. O solvente foi então removido sob vácuo e NaHSO4 (I M em água, 5 0 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 2 horas antes da divisão entre éter dietílico (250 mL) e água (250 mL) . A camada aquosa foi separada, lavada com éter dietílico (3 X 150 mL) e basificada com solução de NaOH até o pH ser de aproximadamente 11. A solução resultante foi extraída com DCM (4 X 20 0 mL) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar 8,0 g de terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato como um óleo amarelo.

Preparação de Terc-butil 4-(3-(4-

(trifluormetil)fenil)ureido)piperidina-1- carboxilato

4-trifluormetilfenil isocianato (1,0 eq.) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-aminopiperidina-l- carboxilato (1 eq.) em etanol (10 volumes) . A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi cristalizado em éter dietílico para gerar terc-butil 4-(3- (4 -(trifluormetil)fenil)ureido)piperidina-1-carboxilato como um sólido branco. Preparação de

(trifluormetil)fenil)uréia

1-(piperidin-4-il)-3-(4-

F-.C

0

Λ

. Boo

N' ' McOH/HC!

O

NH

terc-butil 4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureido)

piperidina-1-carboxilato foi agitado em MeOH/HCl de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi agitada em éter dietílico até que fosse observado um precipitado sólido branco. 0 precipitado foi coletado por filtração para gerar 1-(piperidin-4-il)-3-(4-

(trifluormetil)fenil)uréia como o sal de cloridrato. Preparação de 1-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(4-

trifluormetil-fenil)-uréia

FijC

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4 -

(trifluormetil)fenil)uréia (10,3 g, 35,8 mmol) em DCM (150 mL) resfriada com um banho de água gelada foi adicionado seqüencialmente Et3N (14,9 mL, 107 mmol) e anidrido acético (5,0 mL, 53,8 mmol) . Depois de agitação em temperatura 25 ambiente por 18 horas, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com DCM (2 x 50 mL) , seco sob alto vácuo por 4 horas para gerar 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3 -(4 - trifluormetil-fenil)-uréia como um sólido branco (8,4 g, 71 %) . HPLC pureza 99,0%; p.f.: 240-248°C; MS: 330 [M+H]+; 1H 30 RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ: 8,79 (s, 1 Η, NH), 7,62-7,48 (m, 4Η) , 6,18 (d, 1 Η, J=7,5 Hz, NH), 4,11 (d, J=15 Hz, 1 H) ,

3,89-3,72 (m, 2H) , 3,08 (t, 1 H) , 2,91 (m, 1 H) , 1,99 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 2H).

Exemplo 4

1-(l-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia (4)

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4-

(trifluormetil)fenil)uréia (10,8 g, 37,6 mmol) em DCM (150 mL) rsfriada com um banho de água gelada foi adicionado seqüencialmente Et3N (15,7 mL, 113 mmol) e metanossulfonil cloreto (4,37 mL, 56,4 mmol) . A reação foi agitada em 15 temperatura ambiente por 18 horas. Água (200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 18 horas. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 50 mL) , e seco por 18 horas para gerar o produto do título (3,6 g). 0 sobrenadante da filtração foi

2 0 separado por fase. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para gerar mais 4,0 g do produto. 0 produto bruto combinado (7,6 g) foi recristalizado de EtOAc para gerar o produto puro como um sólido branco (3,15 g, 23%). HPLC pureza 93,8%; MS: 366 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, 25 CDCl3+ DMS0-d6) : δ 8,03 (s, 1H, NH), 7,12-7,00 (m, 4H) ,

5,86 (s, 1H), 3,37-3,20 (m, 3H), 2,95-2,82 (m, 1 H), 2,58-

2,41 (m, 4H) , 1,72-1,58 (m, 2H) , 1,24-1,08 (m, 2H) .

Exemplo Comparativo 5

1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-fenil-uréia (5)

30 10

15

ο

X

O composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 349 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,2-7, 5 (2d, 4H, Ar-CH), 7,0 (m, 1H, ArCH), 4,2-4,4 (d, H, CH), 3,8-4 (m, 2H, CH2), 3,1-3,3 (tr,

1 H, CH2), 2,7-2,9 (tr, 1 H, CH2); 6,1 & 8,6 (s, 2H, NH); LCMS pureza: 96,4%; rendimento: 7 0,2%.

Exemplo 6 1-[1-(3-Metil-butiril)-piperidin-4-il]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (6)

FaCY^i o

N N H H

NH

FnC

O CH3

CH3

'N' Ή H H

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4- (trifluormetil)fenil)uréia (9,80 g, 34,1 mmol) em DCM (150 mL) rsfriada com um banho de água gelada foi adicionado seqüencialmente Et3N (14,2 mL, 102 mmol) e isovaleril cloreto (6,25 mL, 51,2 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água (200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 18 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 50 mL), seco por 18 horas sob alto vácuo para gerar o produto do título como um sólido branco (5,4 g, 42%). HPLC pureza 95,4%; MS: 372 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,14 (S, 1H, NH), 7,32-7,18 (m, 4H), 4,24 (S, 1H, NH), 3,88-3,65 (m, 2H) , 3,16-2,95 (m, 3H) , 2,74-2,58 (m, 1Η) , 2,06-1,98 (m, 1Η) , 1,95-1,68 (m, 3Η) , 1,29-1,11 (τη, 2Η), 0,82-0,74 (m, 6Η).

Exemplo 7

1-(4-Flúor-fenil)-341-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4- il]-uréia (7)

H H

10

15

20

25

0 composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de 1-(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- il)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 6 acima. MS: 343 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz; DMS0-d6) : δ 2,06-2,2 (m, 4H, 2CH2), 3-4 (m, 4H, 2CH2) ,

6,7 (m, 1H, CH), 7-8 (m, 6H, Ar-CH) , 8-9 (br, 2H, 2NH) ; p,f,: 118-122 °C; LCMS pureza: 98,5%; rendimento: 47,2%. Exemplo 8

1- [1-(Piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (8)

30

0 composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4 - (trifluormetil)fenil)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 7. MS: 393 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ: 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2); 3, 1-3,4 (m, 2H, CH2), 4,4 (m, 1H, CH), 6,3 (d, 1H, NH), 7,3-8,3 (m, 4H, Ar-CH), 8,1 (s, 1 H, Ar-CH), 8,7-8,9 (m, 3Η, Ar-CH), 7,8 (brs, I H, NH); p.f.: 213- 217°C; LCMS pureza: 96%; rendimento: 52,8%.

Exemplo 9

1-[1-(Piridina-2-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(4-

trifluormetil-fenil)-uréia (9)

0

O

NH

10

A uma solução de ácido picolínico (1,28 g, 10,4 mmol)

em DMF (30 mL) foi adicionado seqüencialmente Et3N (2,9 mL,

il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanamínio hexafluorfosfato N-óxido (HBTU) (3,29 g, 8,70 mmol) em 15 temperatura ambiente. Depois de 5 minutos 1-(piperidin-4- il)- 3 - (4 -(trifluormetil)fenil)uréia (2,0 g, 6,96 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente antes de ser diluída com água (100 mL). O precipitado resultante foi coletado por 20 filtração, lavado com água (2 x 100 mL) e DCM (2 x 50 mL) e seco por 18 horas sob alto vácuo para gerar o composto de título como um sólido branco (2,7 g, 98%) . HPLC pureza 97,3%; MS: 393 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,58-

8,41 (m, 2H) , 7,92-7,78 (m, 2H) , 7,54-7,22 (m, 6H) , 6,19 (s, 1H) , 4,42-4,31 (m, 1H) , 3,91-3,69 (m, 2H) , 3,23-2,96 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,93-81 (m, 1H), 1,58-1,34 (m, 2H) .

Exemplo 10

Ácido 4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-ureido]-piperidina-1-

carbonil}-benzóico (10)

20, 9

mmol)

e

N-[(ΙΗ-benzotriazol-1 COOH

10

15

20

O composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de 1-(4-fluorfenil)-3-(piperidin-4- il)uréia (veja Exemplo 13 abaixo) com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 11 abaixo. MS: 386 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2), 3,6-3,8 (m, 2H, CH2), 3,1-3,4 (m, 2H, CH2), 4,4(m, 1H, CH), 7,3-7,6 (m, 4H, Ar- CH), 8,1 (d, 2H, NH); p.f.: 195-198 °C; LCMS pureza: 99,6%; rendimento: 52,8%.

Exemplo 11

4-{4-[3-(4-Trifluormetil-fenil)-ureido]-piperidina-1- carbonill-benzõico acid (11)

HOOCv

F-C

9 r^NH

'ClM

N 'N H H

EDC.OMAP.OCM

LiOH

F1C.

COOH

XO

H H I HCIiMftOH

I O

XtlO

COOCH.n

A uma solução de ácido 4-cianobenzóico (1 eq. ) , 1- (piperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetil)-fenil)uréia (1,15

eq.), DMAP (1,1 eq.) em DCM (15 volumes) foi adicionado N- [ (dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida cloridrato

(EDCl) (1,05 eq. ) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi 3 0 removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e 4Η) , 6,18 (d, 1 Η, J=7,5 Hz, NH), 4,11 (d, J=15 Hz, 1 Η) ,

3,89-3,72 (m, 2H) , 3,08 (t, 1 Η) , 2,91 (m, 1 Η) , 1,99 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 2H).

Exemplo 4

1-(l-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluormetil- fenil)-uréia (4)

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4-

5,86 (s, 1H), 3,37-3,20 (m, 3H), 2,95-2,82 (m, 1 Η), 2,58-

2,41 (m, 4H) , 1,72-1,58 (m, 2H) , 1,24-1,08 (m, 2H) .

Exemplo Comparativo 5

1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-fenil-uréia (5)

30 10

15

ο

X

FaCY^i o

N N H H

NH

FnC

O CH3

CH3

'N' Ή H H

Exemplo 7

1-(4-Flúor-fenil)-341-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4- il]-uréia (7)

H H

10

15

20

25

O composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de 1-(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- il)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 6 acima. MS: 343 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz; DMS0-d6) : δ 2,06-2,2 (m, 4H, 2CH2), 3-4 (m, 4H, 2CH2) ,

6,7 (m, 1H, CH), 7-8 (m, 6H, Ar-CH), 8-9 (br, 2H, 2NH) ; p,f,: 118-122 °C; LCMS pureza: 98,5%; rendimento: 47,2%. Exemplo 8

30

O composto de título foi sintetizado como um sólido quase branco a partir de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4 - (trifluormetil)fenil)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 7. MS: 393 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ: 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2); 3, 1-3,4 (m, 2H, CH2), 4,4 (m, 1H, CH), 6,3 (d, 1H, NH), 7,3-8,3 (m, 4H, Ar-CH), 8,1 (s, 1 H, Ar-CH), 8,7-8,9 (m, 3Η, Ar-CH), 7,8 (brs, I H, NH); p.f.: 213- 217°C; LCMS pureza: 96%; rendimento: 52,8%.

Exemplo 9

1-[1-(Piridina-2-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(4-

trifluormetil-fenil)-uréia (9)

0

O

NH

10

A uma solução de ácido picolínico (1,28 g, 10,4 mmol)

em DMF (30 mL) foi adicionado seqüencialmente Et3N (2,9 mL,

Exemplo 10

Ácido 4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-ureido]-piperidina-1-

carbonil}-benzóico (10)

20, 9

mmol)

e

N-[(ΙΗ-benzotriazol-1 COOH

10

15

20

Exemplo 11

HOOCv

F-C

9 r^NH

'ClM

N 'N H H

EDC.OMAP.OCM

LiOH

F1C.

COOH

XO

H H I HCIiMftOH

I O

XnO

COOCH.n

(EDCl) (1,05 eq. ) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi 3 0 removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com IN NaOH aquoso, água, IN HCl aquoso e água, e seco sobre sulfato de sódio. 0 produto bruto obtido após a remoção do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com o uso de EtOAc/MeOH para gerar 1- 5 (1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia.

Gás de HCl foi borbulhado por 2 horas a uma solução de 1-(1-(4-cianobenzoil)piperidin-4-il)-3-(4-

(trifluormetil)fenil)uréia em metanol em temperatura de 10 banho gelado. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido por vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 saturado, solução de NaCl aquoso e água, seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 produto bruto 15 obtido após a remoção do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com o uso de EtOAc/MeOH para gerar metil 4 - (4 - (3 - (4-

(trifluormetil)fenil)ureido)piperidina-1- carbonil)benzoato.

Metil 4-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil)ureido)

piperidina-1- carbonil) benzoato (1 eq.) e LiOH (3 eq. ) foram adicionados a uma solução em agitação de THF:MeOHiH2O (9:1:1) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi monitorada por 25 TLC. Após a finalização, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O e lavado com éter. A camada aquosa foi acidificada com o uso de IN de solução de HCl aquoso e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de 3 0 sódio anidro para gerar o produto do título. 10

Exemplo 12

1-(4-Flúor-fenil)-3-[1-(3-trifluormetil-benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-uréia (12)

'n'Boc

H

H H

A uma solução de 4-fluorfenilisocianato (10,0 g, 72,9 mmol) em tetrahidrof urano seco (10 0 mL) foi adicionado terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (14,6 g, 72,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um 15 dia para o outro. 0 solvente foi removido e o resíduo resultante foi lavado com éter para gerar terc-butil 4-(3- (4-fluorfenil)ureido)piperidina-l-carboxilato (11,4 g, 47,6%) como um sólido cristalino branco. MS: 338 (M+H)+.

A uma solução de terc-butil 4-(3-(4-

fluorfenil)ureido)piperidina-1- carboxilato (11,4 g, 30,0 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4M, 100 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o sólido resultante foi lavado com éter e seco sob vácuo. O sólido 25 (5,00 g, 17,8 mmol) foi então dissolvido em DCM (150 mL) . m-Trifluormetilfenilsulfonil cloreto (7,32 g, 30 mmol) foi adicionado à solução seguido por diisopropiletil amina (4,35 g, 33,6 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então 30 extraída com DCM (100 mL) , lavada com solução aquosa de 10

bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de acetato de etila (50%) em hexano para gerar o produto (5,00 g, 63%) como sólido branco cristalino. MS: 446 (M+H)+; HPLC pureza: 96,4%; 1H RMN (CD30D, 300 MHz) : δ 8,02 (m, 3H) , 7,84 (t, J = 7,5 Hz,

1 Η) , 7,27 (m, 2H) , 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,55 (m, 1 Η) , 2,61 (t, J = 11,1 Hz, 2H) , 1,92 (dd, J = 3Hz, 2H), 1,48-1,61 (m, 2H).

Exemplo 13

1-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4 - flúor-fenil)- uréia (13)

15

20

25

0 composto de título foi sintetizado com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 12. Exemplo 14

1-(4-Flúor-fenil)-3-[1-(4-trifluormetil-benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-uréia (14)

30

O composto de título foi sintetizado com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 12. Exemplo 15

Ácido 4-{4- [3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-piperidina-1-

sulfonil}benzóico (15) O composto de titulo foi sintetizado como um sólido branco a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 436 [M+ H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-1,6 (m, 2H, CH2); 1,8-2,0 (d, 2H, CH2), 2,6-2,8 (m, 2H, CH2), 3,5-3,7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7,2- 8,3 (d, 4H, ArCH) , 13,4 (brs, 1 H, COON) , 8,5 & 6,3 (d, 2H, NH); p.f.: 266-270 °C; LCMS pureza: 98,9%; rendimento: 3 0%.

Exemplo 16

Ácido 4-{4-[3-(4-Trifluormetil-fenil)-ureido]-piperidina-1- sulfonil}-benzóico (16)

o

0 composto de título foi sintetizado como um sólido colorido branco a partir de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4- (trifluormetil)-fenil)uréia e 4-cianobenzenossulfonil cloreto com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 472 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,0 (d, 2H, CH2), 2,6-2,8 (m, 2H, CH2), 3,5-3,7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7,8 (s, 4H, Ar-CH), 7,9-8,3 (d, 4H, ArCH - COOH) , 13,6 (brs, 1H, COOH) , 8,1 & 6,3 (d, 2H, NH); p.f.: 188-192°C; LCMS pureza: 99,6%; rendimento: 20%. Exemplo 17

I-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluormetil· fenil)-uréia (17)

F :,C.

Λ

H H

10

15

20

0 composto de título foi sintetizado como um sólido branco a partir de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4 -

(trifluormetil)fenil)uréia por procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 4. MS 428 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,0 (d, 2H, CH2), 2,6-2,8 (m, 2H, CH2), 3,5-3,7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7,6-7,8 (m, 9H, Ar -CH), 8,1 & 6,3 (d, 2H, NH); p.f.: 248-252°C; LCMS pureza: 99,4%; rendimento: 7 0%.

Exemplo 18

1-[1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (18)

F3C

O composto de título foi sintetizado como um sólido branco from 1-(piperidin-4-il)- 3 -(4-(trifluormetil)fenil) 25 uréia using procedimentos similar aqueles descritos no Exemplo 4. MS: 462 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2), 3,6-3,8 (m, 2H, CH2), 3,1-3,4 (d, m, 3H, CH2, CH), 7,67,8 (m, 4H, Ar -CH), 8,1 & 6,3 (d, 2H, NH); p.f.: 266-270°C; LCMS pureza:

3 0 9 9,0.%; rendimento: 60%. Exemplo 19 I- [1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -3-(4-flúor- fenil)-uréia (19)

Boc

I

N

NCO

F

N'Boc

F

Ci

F

0

NH

Cl

fV^0

bi

O

HN—^ =( HN

O

F

A uma solução de terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (3,8 g, 19 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado 4-fluorfenil isocianato (2,6 g, 19 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 8 horas a 0-10°C. Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para gerar 4,45 g de terc-butil 4-(3- (4-fluorfenil)ureido)piperidina-l-carboxilato bruto.

0 terc-butil 4 -(3 -(4-fluorfenil)ureido)piperidina-1- carboxilato bruto foi então adicionado a 8 0 mL de 4N HCl/dioxano e deixado em agitação em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi a seguir despejada em 100 mL de água, neutralizada com IN NaOH, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi então lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por salmoura e destilada sob pressão reduzida para gerar 3,2 g do material bruto. 0 material bruto foi então purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120- 240) com acetato de etila:hexano (2:3) como eluente (Rf = 0,45) para gerar 2,8 g de 1-(4-fluorfenil)- 3 - (piperidin-4- il)uréia.

1-(4-fluorfenil)-3-(piperidin-4-il)uréia (100 mg, 4,21 mmol) foi dissolvida em 2 0 mL de DCM seco seguido por adição de trietil amina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. 4-clorobenzeno sulfonil cloreto (88 mg, 0,419 mmol) foi então adicionado lentamente e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 1 hora. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 0 mL de água e extraída com DCM, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. 0 resíduo obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila:hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,58) para gerar 125 mg de 1-[1-(4-cloro-benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,82 (m, 2H) , 7,62-7,60 (m, 2H) , 7,50-7,42 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 5,90 (brs, 2H) , 3,60 (m, 1 Η) , 2,80-2,78 (m, 4H) , 1,82-1,70 (m, 4H) ; MS: 412 (M+H)+; p.f.: 160-162°C.

Exemplo 2 0

1-[1-(3-Trifluormetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3- (4-trifluormetil-fenil)-uréia (20) O composto de título foi sintetizado como um sólido marrom pálido a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 4 96 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,5-1, 6 (m, 2H, CH2),

1,8-2,0 (d, 2H, CH2), 2,6-2,8 (m, 2H, CH2), 3,5-3,7 (m, 3H, CH2, CH), 7,6 (brs, 4H, ArH), 7, 8-8, 3 (d, 4H, ArCH) , 13,4 (brs, 1H, COON) , 8,8 & 6,3 (brs, d, 2H, NH); p.f.: 246- 251°C; LCMS pureza: 98,8 9%; rendimento: 7 0%.

Exemplo 21

1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(4 - flúor-fenil)uréia (21)

A uma solução de 1-(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4-il)uréia (100 mg, 0,421 25 mmol) em 20 mL de diclorometano seco foi adicionada trietil amina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Cloreto de acetila recém destilado (33 mg, 0,419 mmol) foi então

2 0 adicionado lentamente e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 2 horas. A reação foi então despejada em 5 0 mL de água e extraída com DCM, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. 0 produto bruto obtido após remoção do solvente 25 foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila:hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,65) para gerar 95 mg de l-(l-acetil- piperidin-4-il)-3-(4-flúor-fenil)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,50-7,42 (m, 2H), 6,95- 30 6,85 (m, 2H) , 5,80 (brs, 2H) , 3,60 (m, 1 Η) , 2,80-2,78 (m,

H 4Η), 2,0 (S, 1 Η), 1,82-1,70 (m, 4Η); MS: 280 (M+H)+; p.f.:

14 6-148°C.

Exemplo 22

I-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il) -3-(3-flúor- fenil)uréia (22)

XfVO" - O

A uma solução de 1-(3-fluorfenil)-3 -(piperidin-4-

il)uréia (veja, Exemplo 24 abaixo, 100 mg, 4,19 mmol) em 20 mL de DCM seco foi adicionada trietilamina (43 mg, 0,422 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos. Cloreto de benzenossulfonila recém destilado (80 mg, 0,456 mmol) 15 foi então lentamente adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 5 0 mL de água e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, e 20 evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila:hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,65) para gerar 95 mg de 1-(1-benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3 -(3-flúor- fenil)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, 25 CDCl3): δ 7,75 (s, 1 Η) , 7,50-7,22 (m, 7H) , 6,95-6,85 (m, 2H) , 6,80 (brs, 2H) , 3,60 (m, 1 Η) , 2,80-2,78 (m, 4H) ,

1,82-1,70 (m, 4H); MS 378 (M+H)+; p.f.: 186-188°C.

Exemplo 23

1-[1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3-(3-flúor- fenil)-uréia (23) Boc

F

NCO

I

DMF, O0C a 10°C

F

n'Boc

Dioxano/Hcl

NH2

Cl

F

TEA, DCM

F

10

15

20

25

A uma solução de terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (1,5 g, 7,5 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado 3-fluorfenil isocianato (1,02 g, 7,5 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a O-IO0C. Depois do fim da reação, a mistura de reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para gerar 2,45 g de terc-butil 4-(3- (3-fluorfenil)ureido)piperidina-l-carboxilato bruto. 0 produto bruto foi então dissolvido em 50 ml de 4N HCl/dioxano e deixado em agitação em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então despejada em 100 mL de água, neutralizada por IN NaOH e extraída com DCM. A camada orgânica foi então lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por salmoura. 0 produto bruto obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila:hexano (2:3) como eluente (Rf = 0,45) para gerar 1,28 g de 1-(3-fluorfenil)- 3 -(piperidin-4- il)uréia pura.

100 mg (4,19 mmol) de 1-(3-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- il) uréia foi dissolvido em 20 mL de DCM seco seguido por adição de trietilamina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. 4-Clorobenzenossulfonil cloreto (88 mg, 0,419 mmol) foi então adicionado lentamente e a mistura foi agitada em 5 temperatura ambiente por mais 1 hora. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 5 0 mL de água e extraída com DCM, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) 10 com acetato de etila: hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,58) para gerar 85 mg de 1- [1-(4-clorobenzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3-(3-flúor-fenil)-uréia pura como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,82(s, 1 Η) , 7,62-7,60 (m, 2H) , 7,50-7,42 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 5,90 (brs, 2H) , 15 3,60 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 4H), 1,82-1,70 (m, 4H); MS: 412 (M+H)+; p.f.: 245-248 0C.

Exemplo 24

1-(l-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(3-trifluormetil- fenil)-uréia (24)

O N'''^CH.,

AA^ '

H H

0 composto de título foi sintetizado como um sólido 25 quase branco com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 27 abaixo. MS: 366 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,5-1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2), 3,1-3,4 (m, 2H, CH2), 4,4 (m, 1 H, CH), 3,0 (s, 3H, CH3), 6,3 (d, 1 Η, NH), 7,3-7,5 (m, 3H, Ar-CH), 8,9 (s, 1H, 30 Ar-CH), 7,8 (brs, 1H, NH); 25. p.f.: 226-229°C; LCMS 10

15

pureza: 96,9%; rendimento: 55,5%.

Exemplo 25

1-(I-Acetil-piperidin-4-il)-3-(3-trifluormetil-fenil)-uréia (25)

O

JXuOa"'

HH

0 composto de título foi sintetizado como um sólido branco com o uso de procedimentos similares aqueles descritos no Exemplo 27 abaixo. MS: 330 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,2-1,5 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2), 2,9-3,2 (t, 2H, CH2), 3,8 (m, 2H, CH2), 4,4 (m, 1 H, CH), 2,0 (s, 3H, CH3), 6,3(d, 1 Η, NH), 7,3-7,5 (m, 3H, Ar- CH), 8,9 (s, 1H, Ar-CH), 7,8 (brs, 1H, NH); p.f.: 212- 217°C; LCMS pureza: 96,9%; rendimento: 55,5%.

Exemplo 2 6

1-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(3-trifluormetil- fenil) -uréia (26)

20

FaC.

NCO

Boc

I

,N„

NH,

fjsOnT

Dloxano -HCI

'Boc

25

Cl

O

Λ

P

N

30

A uma solução de terc-butil 4-aminopiperidina-l- carboxilato (1,5 g, 7,4 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado 3-trifluormetilfenil isocianato (1,4 g, 7,4 mmol) a O0C. A mistura foi agitada por 5 horas a 0-10 °C. Depois do fim da reação, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado sob pressão reduzida para gerar 2,85 g 5 do produto bruto. 0 produto bruto Foi dissolvido em 80 mL de 4N HCl/dioxano e foi agitado em temperatura ambiente por

4 horas. A mistura de reação foi então despejada em 100 mL de água, neutralizada com IN NaOH e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução 10 saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e evaporada. 0 produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila/hexano (2:3) como eluente (Rf = 0,45) para gerar 1- (piperidin-4-il)-3-(3-(trifluormetil)fenil)uréia.

200 mg (0,696 mmol) de 1-(piperidin-4-il)- 3 -(3- (trifluormetil)fenil)uréia foi dissolvido em 20 mL de diclorometano seco seguido por adição de trietilamina (118 mg, 1,16 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Benzenossulfonil 20 cloreto (136 mg, 0,773 mmol) foi então adicionado lentamente e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 1 hora. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 50 mL de água, extraída com diclorometano, lavada com solução saturada de 25 bicarbonato de sódio e salmoura. O resíduo obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila/hexano (1:4) (Rf = 0,68) para gerar 115 mg de 1-(1- benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(3-trifluormetil-fenil)-

3 0 uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) : δ 7,82 (m, 2Η), 7,62-7,70 (s, I Η); 7,50-7,42 (m, 6Η), 6,95 (m, 2Η), 5,90 (brs, 2Η), 3,60 (m, 1 Η), 2,80-2,78 (m, 4Η),

1,82-1,70 (m, 4Η); MS: 428 (Μ+Η)+.

Exemplo 27

1-(4-Flúor-fenil)-3-(l-metanossulfonil-piperidin-4-il)- uréia (27)

il) uréia (100 mg, 0,419 mmol) em 20 mL de diclorometano seco foi adicionada trietilamina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Cloreto de metanossulfonila recém destilado (49 mg, 0,419 15 mmol) foi então adicionado lentamente e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 5 0 mL de água, extraída com diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, and 20 evaporated. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila/hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,65) para gerar 85 mg de 1-(4-flúor-fenil)- 3 -(1-metanossulfonilpiperidin-4- il)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) : δ 25 7,50-7,42 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,80 (bs, 2H), 3,60 (m, 1H) , 3,12 (s, 1H) , 2,80-2,78 (m, 4H) , 1,82-1,70 (m, 4H); MS: 316 (M+H)+; p.f.: 186-188°C.

Exemplo 2 8

1-(3-Flúor-fenil)-3-[1-(3-trifluormetil-benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-uréia (28)

TEA, DCM

H H

10

A uma solução de 1-(4-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- F NH

Cl

TEA1 DCM

F

A uma solução de 1-(3-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- il) uréia (100 mg, 0,421 mmol) em 20 mL de diclorometano seco foi adicionada trietilamina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi deixada em agitação a 0°C por 10 minutos. 3- Trifluormetilbenzenossulfonil cloreto (113 mg, 0,463 mmol) foi então adicionado lentamente e a reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 50 mL de água e extraída com diclorometano. 0 extrato orgânico foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmourad, e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila: hexano (1:4) como o eluente (Rf = 0,65) para gerar 155 mg de 1-(3 - flúor-fenil)- 3 - [1-(3-trifluormetil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,65 (s, 1 Η), 7,50-7,22 (m, 5H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,80 (brs, 2H), 3,60 (m, 1 Η), 2,80-2,78 (m, 4H), 1,82-1,70 (m, 4H); MS: 446 (M+H)+; p.f.: 86 - 88 0C.

Exemplo 29

1-[1-(4-Trifluormetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3- (3-trifluormetil-fenil)-uréia (29) O composto de título foi sintetizado com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima.

Exemplo 3 0

1-[1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3-(3- trifluormetil-fenil)-uréia (30)

Trietilamina (132 mg, 1,30 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3-(3-(trifluormetil)fenil) uréia (200 mg, 0,696 mmol) em 20 mL de diclorometano seco. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos. Cloreto de 4- clorobenzenossulfonila recém destilado (102 mg, 0,873 mmol) foi então adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura de reação foi despejada em 50 mL de água, extraída com diclorometano, e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. O resíduo obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila/hexano (1:4) como eluente (Rf = 0,55) para gerar 115 mg de 1-[1-(4-cloro-benzenossulfonil)- piperidin-4-il]-3-(3-trifluormetil-fenil)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,55 (s, 1 Η) , 7,50-7,22 (m, 5H) , 6,90-6,85 (m, 2H) , 6,80 (brs, 2H) , 3,60 (m, 1 Η) , 2,80-2,78 (m, 4H) , 1,82-1,70 (m, 4H) ; MS: 462 (M+H)+; p.f.: 116-118 °C.

Exemplo 31

H H 10

15

20

25

I-(3-Flúor-fenil)-3-(l-metanossulfonil-piperidin-4-il)- uréia (31)

A uma solução de 1-(3-fluorfenil)-3-(piperidin-4- il) uréia (100 mg, 0,421 mmol) em 20 mL de diclorometano seco foi adicionada trietilamina (43 mg, 0,422 mmol). A mistura foi deixada em agitação a 0°C por 10 minutos. Metanossulfonil cloreto (54 mg, 0,463 mmol) foi então lentamente adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 5 0 mL de água, extraída com diclorometano, e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. 0 resíduo obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila rhexano (1:4) como o eluente (Rf = 0,55) para gerar 155 mg de 1-(3-flúor-fenil)- 3 -(1-metanossulfonilpiperidin- 4-il)-uréia como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) : δ 7,65 (s, 1 Η) , 7,50-7,22 (m, 3H) , 6,90 (brs, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 2,80-2,78 (m, 4H) , 1,82-1,70 (m, 4H); MS: 316 (M-FH)+; p.f.: 212-214°C.

Exemplo 32

1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(3 - flúor-fenil)uréia (32)

H H

F

NH

CH3COCI

F

CH3

.0 A uma solução de 1-(3-fluorfenil)-3 -(piperidin-4- il) uréia (200 mg, 0,841 mmol) em 20 mL de diclorometano seco foi adicionada trietilamina (85 mg, 0,844 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos. Cloreto de acetila (66 mg, 0,84 0 mmol) foi então lentamente adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por mais 2 horas. Depois do fim da reação, a mistura foi despejada em 50 mL de água, extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (rede 120-240) com acetato de etila/hexano (1:4) como o eluente (Rf = 0,55) para gerar 155 mg de 1-(1-acetil-piperidin-4-il)- 3-(3 - flúor-fenil)- uréia. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,65 (s, 1 Η) , 7,50-7,22 (m, 3H), 6,90 (brs, 2H), 3,60 (m, 1 Η), 2,80-2,78 (m, 4H), 2,12 (s, 3H) , 1,82-1,70 (m, 4H) ; MS: 280 (M+H)+; p.f.: 112- 114 0C.

Exemplo 33

1-[1-(2-lH-Imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (33)

O composto de título foi sintetizado como um sólido amarelo pálido a partir de 1-(piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 386 [M+ H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2-1, 3 (m, 2H, CH2),

H

H 1,8-2,O (d, 2H, CH2), 3,1-3,5 (m, 4H, CH2), 2,9-3,O (tr, H, CH2), 3,9-4,1 (brs, H, CH), 3,7 (s, 2H, CH2), 4,4 (d, 2H, CH2), 6,9 (s, 1H, CH), 7,6 (brs, 4H, Ar-CH), 11,9 (brs, 4H, Ar-CH), 8,8 & 6,2 (brs, d, 2H, NH); p.f.: 121-124°C; LCMS pureza: 91,45.%; rendimento: 29,8%.

Exemplo 34

1-(4-Cloro-fenil)-3-[1-(2-lH-imidazol-4-il-acetil)- piperidin-4-il]-uréia (34)

O composto de título foi sintetizado como um sólido amarelo pálido a partir de materiais de iniciação 15 prontamente disponíveis com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 3 62 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ CDCl3): δ 1,5- 1,6 (m, 2H, CH2), 1,8-2,2 (d, 2H, CH2), 3,6-3,8 (m, 2H, CH2), 3,1- 3,4 (m, 2H, CH2), 3,9-4,1 (brs, 2H, CH2), 4,4 (m, 1H, CH), 20 6,9 (brs, 1H, CH), 7,6 (brs, 1H, CH), 7,3-7,5 (d, 4H, Ar- CH), 8,1 & 5,9 (brs, d, 2H, NH); p.f.: 174-176 °C; LCMS pureza: 90,56%; rendimento: 32,8%.

Exemplo 35

1-[1-(l-Metil-lH-imidazol-4-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia (35)

30

O composto de título foi sintetizado como um sólido branco

a

partir de 1-(piperidin-4-il)-3-(4-

(trifluormetil)fenil)uréia com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima. MS: 396 [M+

pureza: 93,64.%; rendimento: 3 0,5%.

Os Exemplos 36-42 a seguir foram sintetizados com o uso de procedimentos similares aqueles descritos nos exemplos acima.

Exemplo 3 6

1-(4-Clorofenil)-3-(1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-4- iDuréia (36)

H]+; 1H RMN (3 00 MHz, DMSO-d6): δ 1,2-1, 4 (m, 2H, CH2),

1,8-2,0 (d, 2H, CH2), 4,1-4,3 (m, 2H, CH2), 4,7-4,9 (m, 2H,

CH2), 3,7 (brs, 2H, CH2), 3,8-3,9 (m, 1 H, CH), 7,6-7,8 (m,

4H, Ar-CH), 9,2 & 6,9 (brs, 2H, NH); p.f.: 222-226°C; LCMS

15

O

MS: 443 (M+H)+;.p.f.: 303-308°C.

Exemplo 37

1-(1-(4-Morfolinobenzoil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia (37)

F

O

25

MS: 477 (M+H)+;.p.f.: 312-315°C.

Exemplo 3 8

Terc-butil 2-metil-2-(4-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil) 5

10

15

20

4 „ ff QO 50 85 H h Exemplo ClajOx' 5000 80 Comparativo H H 5 6 I' O CH3 50 94 f^ClAOaaihi H H 7 O 500 89 γ. η H H 8 = O 50 94 Jl ■<\ *. 9 :Αα 1 r/o 50 94 f\ 10 O 50 75 11 -Vi i pj^Vi 50 98 C 25

30 5

10

15

20

25

12 N 50 90 H - 13 v 50 79 H H 14 Ot O 50 89 F vV7 F ο. P 50 75 Cl ^ ''ν^^νγ·'ΟΗ O 16 F 0. ,O 50 80 ° f^YsV^ Μγ* 0 17 ^XX" jC^O 50 90 3 H 18 ^AiXa. 50 90 H H 19 ο, >° 500 85 κ sY7 H μ f-sj X'//3 50 96 ΙΛΛΛ^ U H H 21 'XXXCf*' 500 74 H H 30 22 °V ,0 50 82 ° HH 23 O O 50 91 W// H H 24 Q1 P 50 86 ν |P*l O r^-CH, F I HH F 25 F / H H 50 68 F 26 O O 50 90 J^J NX^-j 27 V 50 80 "Cl,iXj - H H 28 H Ί 50 94 29 ■ΛίΡ'^: 50 95 F F 30 0. O 50 90 \ν/ F 31 ifi ° ι τ" ^ctii 500 80 H H 30 32 H H 500 80 33 H W 50 72 34 Xl λ 500 80 μ H '-iTXJLXJkOi 50 89 H H th, 36 OaoV^ 50 95 H H 37 liOJtXr1CL0 50 98 Η Η Kj 38 ^nInOxQ0Vi-Y 50 89 H H £ I 39 fVí,oV 50 92 H H 40 f^ClAOxCl0V 50 68 HH ο 41 'iXXxcK 50 97 H H 5

10

15

20

25

42 9 P 50 93 '\x,í.o-r H H 43 O 200 69 H H 44 b^AOsY 200 93 H H 45 'liXlAO-V 200 97 H H 46 “xxaoV 200 94 H H 47 fiXXAJC^ 200 93 H H 48 tkO-XO1^- 200 100 H H 49 FjS^i O 200 90 U-nan.O H H 50 F^ Q -P 200 98 U-Λ·^ H H 30 51 H H 2000 100 52 ''kO-AOiT 200 94 H H 53 H H 200 100 54 FÍ qp 200 97 H H 55 ''jXlAOiO 2000 43 H H Os dados acima demonstram que a inclusão de um grupo halo na porção fenil da fenilureiapiperidina gera significante melhoria da atividade. Por exemplo, compare os

dados de inibição para Exemplo Comparativo 1 versus exemplo 2 bem como Exemplo Comparativo 5 versus exemplos 3 e 4. os dados acima também demonstram que a adição de um grupo halo na fenilureiapiperidina permite significante flexibilidade na porção XY dos compostos de fórmula I.

Exemplos de Formulação

As seguintes são formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção.

Exemplo de Formulação 1: Formulação em comprimido

3 0 Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisão única.

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 400 Amido de milho 50 Croscarmelose sódica 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5 Exemplo de Formulação 2: Formulação em cápsula

Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura.

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnésio 2 Exemplo de Formulação 3: Formulação em suspensão

Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente).

Ingrediente Quantidade Composto da invenção 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25,0 g Sorbitol (70% solução) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g flavorizante 0,035 mL colorante 0,5 mg água destilada

q.s. a 100 mL

Exemplo de Formulação 4: Formulação injetável

Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma formulação injetável._

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 0,2 mg-2 0 mg solução tampão de acetato de 2, 0 mL sódio, 0,4 M HCl (IN) ou NaOH (IN) q: s. a pH adequado água (destilada, estéril) q.s. a 20 mL Exemplo de Formulação 5: Formulação de supositório

Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por mistura dos compostos da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:_

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 500 mg Witepsol® H-15 equilíbrio

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula I: <formula>formula see original document page 2</formula> em que: X é C=O ou SO2 ; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; n é um número igual a 1, 2, ou 3; e p é um número igual a 1, 2, ou 3; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja metil ou etoxi, desde que quando X é SO2 e (Z)n é 3-flúor, Y não seja 4-terc- butilfenil, 4-acetilfenil, 3-metilesterfenil, ou 4- acetilaminofenil, e desde que <formula>formula see original document page 2</formula> não seja <formula>formula see original document page 2</formula> em que X é como aqui definido, Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

2. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula II : <formula>formula see original document page 3</formula> em que: X é C=O ou SO2 ; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e n é um número igual a 1, 2 ou 3; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja metil ou etoxi, desde que quando X é SO2 e (Z) n é 3-flúor, Y não seja 4-terc- butilfenil, 4-acetilfenil, 3-metilesterfenil, ou 4- acetilaminofenil, e desde que <formula>formula see original document page 4</formula> em que X é como aqui definido, Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que n é um número igual a 1 ou 2 .

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula III: <formula>formula see original document page 4</formula> III em que: Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; Zé independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e n é um número igual a 1, 2 ou 3; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, desde que <formula>formula see original document page 4</formula> não seja <formula>formula see original document page 4</formula> em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que n é um número igual a 1 a 2 .

6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser representado pela fórmula IV: <formula>formula see original document page5</formula> em que: Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e n é um número igual a 1, 2 ou 3; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, desde que <formula>formula see original document page 5</formula> em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, R é amino ou amino substituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que n é um número igual a 1 a 2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser representado por <formula>formula see original document page 6</formula> em que: Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e m é 1 ou 2; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste desde que <formula>formula see original document page 6</formula> não seja <formula>formula see original document page 6</formula> em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou amino substituído.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser representado por <formula>formula see original document page 7</formula> Vl em que: Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; e m é 1 ou 2; ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste, desde que <formula>formula see original document page 7</formula> náo seja <formula>formula see original document page 7</formula> em que Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, R é amino ou amino substituído.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é fenil ou fenil substituído.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é piridinil ou piridinil substituído.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é morfolinil ou morfolinil- (Ci-C3) alquil.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é imidazolil, (Cl- C3 ) metilimidazolil, ou imidazolil-(C1-C3) alquil.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo <formula>formula see original document page 8</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e trifluormetil.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são trif luormetil.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são flúor.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente trifluormetil e hidrogênio.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 14 , caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente halogênio e hidrogênio.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é C=O ou SO2, Y é fenil ou fenil substituído, e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor e trifluormetil.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é C=O ou SO2, Y é piridinil ou piridinil substituído, e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor e trifluormetil.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é C=O ou SO2, Y é imidazolil, (Ci-C3)alquil-imidazolil, ou imidazolil-(C1 - C3)alquil, e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor e trifluormetil.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é C=O ou SO2, Y é morfolinil, (Ci-C3)alquil-morfolinil, ou morfolinil-(C1- C3)alquil, e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor e trifluormetil.

23. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)- piperidin-4-il]-uréia, 1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil) - uréia, 1-(l-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4- trifluormetil-fenil)-uréia, 1- [1-(3-Metil-butiril)-piperidin-4-il] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia, 1-(4-Flúor-fenil)-3-[1-(piridina-3-carbonil)- piperidin-4-il]-uréia, 1- [1-(Piridina-3-carbonil)-piperidin-4-il] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia, 1- [1-(Piridina-2-carbonil)-piperidin-4-il] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia, ácido 4 - {4 - [3- (4-Flúor-fenil)-ureido] -piperidina-1- carbonil}-benzóico, ácido 4-{4-[3-(4-Trifluormetil-fenil)-ureido] - piperidina-1-carbonil}-benzóico, 1-(4-Flúor-fenil)-341-(3-trifluormetil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-uréia, 1-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4-flüor- fenil)uréia, 1-(4-Flúor-fenil)-341-(4-trifluormetil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-uréia, ácido 4-{4 - [3 -(4-Cloro-fenil)-ureido] -piperidina-1 - sulfonil}-benzóico, ácido 4-{4- [3-(4-Trifluormetil-fenil) -ureido] - piperidina-1- sulfoni11-benzóico, 1-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia, 1- [1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia,1-[1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-3-(4- flúor-fenil)-uréia,1- [1-(3-Trifluormetil-benzenossulfonil)-piperidin-4- il]-3-(4-trifluormetil-fenil)-uréia, 1-(I-Acetil-piperidin-4-il)-3- (4 - flúor-fenil)uréia, 1-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(3-flúor- fenil)uréia,1- [1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -3- (3- flúor-fenil)-uréia,1-(I-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(3- trifluormetil-fenil)-uréia, 1-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(3-trifluormetil-fenil) - uréia, .1-(1-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3- (3- trifluormetil-fenil)-uréia,1-(4-Flúor-fenil)-3-(1-rnetanossulfonil-piperidin-4- il)-uréia,1-(3 - Flúor-fenil)-3- [1-(3-trifluormetil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -uréia,1- [1- (4-Trifluormetil-benzenossulfonil)-piperidin-4- il]-3-(3-trifluormetil-fenil)-uréia,1- [1-(4-Cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-il] -3- (3- trifluormetil-fenil)-uréia,1-(3-Flúor-fenil)-3-(1-metanossulfonil-piperidin-4- il)-uréia,1-(1-Acetil-piperidin-4-il)-3-(3 - flúor-fenil)-uréia,1- [1-(2-IH-Imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-il] -3- (4- trifluormetil-fenil)-uréia,1-(4-Cloro-fenil)-3-[1-(2-IH-imidazol-4-il- acetil)piperidin-4-il]-uréia,1- [1- (l-Metil-lH-imidazol-4-carbonil)piperidin-4-il] -3-(4-trifluormetilfenil)-uréia,1-(4-Clorofenil)-3-(1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-4- il)uréia,1-(1-(4-Morfolinobenzoil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia, Terc-butil 2-metil-2-(4-(4- (3- (4- (trifluormetil)fenil)ureido)piperidina-1- carbonil)fenoxi)propanoato,1- (1- (2,5-Dimetiloxazole-4-carbonil)piperidin-4-il)-3- (4-(trifluormetil)fenil)uréia, ácido 2-Metil-2-(4-(4-(3-(4-(trifluormetil)fenil) ureido)piperidina-l-carbonil)fenoxi)propanóico, .1-(l-Pivaloilpiperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetil) fenil)uréia, e 1-(1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia, 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-bromofenil)uréia, 1-(4-bromofenil)-3-(1-(isopropilsulfonil)piperidin-4 - il)uréia, 1-(l-isobutirilpiperidin-4-il)-3-(4-(trifluormetil) fenil)uréia, 1-(4-bromofenil)-3-(1-isobutirilpiperidin-4 -il)uréia 1-(1-(4-hidroxi-4-met ilpentanoil)piperidin-4 -i1)-3- (4- (trifluormetil)fenil)uréia, 1- (1- (3,3 -dimetilbutanoi1)piperidin-4 -il)-3 -(4 - (trifluormetil)fenil)uréia, 1-(1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetil)fenil)uréia, 1-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetil)fenil)uréia, 1-(1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia, 1-(1-(4-hidroxibutanoil)piperidin-4-il)-3- (4- (trifluormetil)fenil)uréia, e 1-(1-(terc-butilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)fenil)uréia, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

24. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula VII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 13</formula> em que: X' é S ou SO; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; η é um número igual a 1, 2 ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2 ou 3.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ter a fórmula VIII ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 13</formula> em que: X' é S ou S0; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; n é um número igual a 1, 2 ou 3.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser 1- (1-(terc-butilsulfinil)piperidin-4 -il)-3-(4-(trifluormetil)fenil)uréia.

27. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 24 para o tratamento de uma doença mediada por uma epóxido hidrolase solúvel.

28 . Método para o tratamento de uma doença mediada por uma epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável desse: <formula>formula see original document page 14</formula> em que: X é C=0 ou S02 ; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; Z é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; e η é um número igual a 1, 2 ou 3, ρ é um número igual a 1, 2 ou 3, desde que quando X é C=O e (Z)n é 4-flúor, Y não seja metil ou etoxi, e desde que quando X é SO2 e (Z)n é 3-flúor, Y não seja 4-terc-butilfenil, 4-acetilfenil, 3-metilesterfenil, ou 4- acetilaminofenil, and desde que <formula>formula see original document page 15</formula> em que X é como aqui definido, Ar é arileno, arileno substituído, heteroarileno ou heteroarileno substituído, e R é amino ou substituído.

29. Método para o tratamento de uma doença mediada por uma epóxido hidrolase solúvel, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula VII ou um estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitável desse: <formula>formula see original document page 15</formula> em que: X' é S ou S0; Y é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; Zé independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloalquil; η é um número igual a 1, 2 ou 3; e ρ é um número igual a 1, 2 ou 3.