BRPI0715635A2 - compàsitos sàlidos de um composto de cÁlcio receptor-ativo - Google Patents

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BRPI0715635A2
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Ilan Zalit
Uri Zadok
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Teva Pharma
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Abstract

A invenção compreende compósitos sólidos de composto de cálcio receptor-ativo, processos para preparação de compósitos sólidos, formulações farmacêuticas de liberação imediata e controlada, composta de compósitos sólidos e métodos de tratamento com estes.

Description

COMPÓSITOS SÓLIDOS DE UM COMPOSTO DE CÁLCIO RECEPTOR-
ATIVO
REFERÊNCIAS CRUZADAS PARA APLICAÇÕES RELATIVAS
Esta aplicação reivindica o benefício da Série U.S. N0. 60/841,689, depositada em 1 de setembro de 2006, o qual é incorporada inteiramente neste documento por referência.
CAMPO DE APLICAÇÃO
A invenção abrange compósitos sólidos dos compostos de cálcio receptor- ativo, processos para preparar os compósitos sólidos, formulações farmacêuticas imediatas e controle-liberação incluindo os compósitos sólidos, e métodos de tratamento com esses.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO Hidrocloreto de cinacalcet possui o nome químico (R)-N-[1-(1-naftil)etil]-3-[3- (trifluormetil)fenil]propan-1- hidrocloreto de amina e é informado para ter a seguinte estrutura química:
F3C
Hidrocloreto de Cinacalcet é um composto de cálcio receptor-ativo que é atualmente comercializado sob o nome de marca SENSIPAR® para o tratamento de hiperparatireoidismo em pacientes com doença crônica dos rins sobre hemodiálises. "Physicians' Desk Referencet 60th ed. (2006), pp. 603- 605". A dosagem de SENSIPAR® é expressa em termos de quantidade de base livre de cinacalcet, (R)-N-[1-(1-naftil)etil]-3-[3-(trifluormetil) fenil]propan-1- amina, presente no Tablete, em lugar de em termos da quantidade do sal de hidrocloreto. Ver id.
Cinacalcet é um sólido que é entendido para ser solúvel ligeiramente em água e muito solúvel em alguns solventes orgânicos, tais como metanol e etanol, por exemplo, Pedido de Patente U.S. N°.10/937,870, publicada como Pedido de Patente U.S. publicação N0 No. 2005/0147669 ("a '669 publicação") reportam que cinacalcet possui uma solubilidade em água de menos que cerca de 1 Mg/ml a pH neutro. A '669 publicação, p. 1, H 2. Também a publicação '669 reporta que a solubilidade de cinacalcet pode alcançar cerca de 1,.6 mg/ml no intervalo do pH de cerca de 3 a 5. Entretanto, quando o pH é cerca de 1, a solubilidade decresce para cerca de 0,1 mg/ml. Id.
Compostos tendo baixa solubilidade na água tipicamente demonstra uma razão baixa de dissolução e, freqüentemente baixa biodisponibilidade. Ver por exemplo, "Ansel, et al., Pharmaceutical Dosagem Forms e Delivery Métodos (6th ed„ 1995), pp. 105, 108".
A publicação '669 discursa sobre a pobre solubilidade em água de cinacalcet por porver composições farmacêuticas compreendendo cinacalcet na forma de partículas com um D50 de menos que ou igual a cerca de 50 pm. A publicação '669, pp. 2-3, U 26. A publicação '669 descreve que essas composições farmacêuticas tem um perfil de dissolução que resulta em cerca de 50 por cento a cerca de 125 por cento de uma quantidade objetiva de cinacalcet que será liberada da composição não mais tarde que cerca de 30 minutos da partida de um teste de dissolução que é conduzido em 0,05 N HCI em um U.S.P. aparato tipo 2 a uma temperatura de 37°C±0.5°C a uma velocidade de rotação de 75 r.p.m. Id. a p. 5, fl 61.
Entretanto, essa técnica de aumentar a solubilidade em água, e, desse modo, a biodisponibilidade, de cinacalcet requer micronização do cinacalcet para alcançar a desejada distribuição do tamanho da partícula. Micronização possui um risco à saúde durante a produção em escala industrial. Dessa maneira, existe uma necessidade para um método para reduzir o risco à saúde envolvido com micronized pó de ingredientes ativo, tal como cinacalcet, enquanto mantido um adequado perfil de dissolução, e, dessa maneira, biodisponibilidade.
Existe também uma necessidade para um método de liberação das drogas, tal como cinacalcet, em uma localização no trato gastrointestinal onde o pH é tal que eles são mais solúveis. Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada para uma composição, compreendendo um compósito sólido de cinacalcet em associação íntima com pelo menos um transportador. Em concretizações preferenciais da invenção, a composição é o compósito sólido. Em concretizações preferenciais, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet é em íntima associação com pelo menos um transportador, pelo menos cerca de 85 por cento da cinacalcet não é na forma de particulat, pelo menos cerca de 85 por cento da cinacalcet não é forma cristaliba, e/ou o compósito sólido é uma solução sólida. Preferencialmente, substancialmente todo cinacalcet é em solução sólido.
Em concretizações preferenciais da invenção, o transportador compreende um polímero, tal como povidone, poloxamer, hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, copovidone, copolímeros de metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico, e misturas destes. Preferencialmente, o polímero é povidone ou um copolímero de ácido metacrílico. Em concretizações preferenciais, o transportador inclui um açúcar ou derivado de açúcar, tal como sucrose, manitol, lactose, maltitol, sorbitol, xilitol, sacarose, e misturas desses. Em concretizações preferenciais da invenção, o compósito sólido é um particular tendo um tamanho médio de partícula de mais que cerca de 100 μιτι, preferencialmente, de cerca de 100 a 600 μηπ. Em concretizações preferenciais da invenção, o compósito possui uma droga para transporter, razão de peso de cerca de 1:0,5 a 1:10, preferencialmente, de cerca de 1:2 a 1:6.
Em concretizações preferenciais da invenção, a composição é uma formulação farmacêutica, compreendendo de cerca de 10 por cento a 40 por cento por peso de cinacalcet. Em concretizações preferenciais da invenção, a composição também compreende cerca de 0,5 por cento a 5 por cento por peso relativo para o peso total da formulação de pelo menos um glidante ou lubrificante e/ou cerca de 1 por cento a 6 por cento por peso de pelo menos um material de cobertura.
Em concretizações preferenciais da invenção, a composição é uma composição de liberação imediata da qual pelo menos cerca de 80 por cento do cinacalcet é liberado com cerca de 30 minutos em 0,05 N HCI em um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. Em concretizações preferenciais da invenção, a composição é uma formulação farmacêutica de liberação controlada, e caracterizada por quando a formulação é exposta para uma solução de 0,05 N HCI em um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. por cerca de 30 minutos, seguido por adição de um tampão em uma quantidade suficiente para neutralizar a solução e prolongar a exposição para neutralizar a solução, mais que cerca de 50 por cento do cinacalcet é liberada da formulação dentro de cerca dos primeiros 30 minutos de exposição, e não menos que cerca de 70 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberada da formulação dentro de cerca dos primeiros 90 minutos de exposição. Preferencialmente, pelo menos cerca de 50 por cento do cinacalcet é liberado dentro de cerca dos primeiros 60 minutos de exposição, mais preferencialmente, não menos que cerca de 80 por cento do cinacalcet é liberado da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição, e, ainda mais preferencialmente, não menos que cerca de 90 por cento do cinacalcet é liberado da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição.
Em concretizações preferenciais da invenção, a invenção é direcionada para um método para preparar um compósito sólido, compreendendo combinar cinacalcet, pelo menos um transportador, e pelo menos um solvente líquido para formar uma solução, e removendo o solvente para obter um compósito sólido do cinacalcet e pelo menos um transportador. Em concretizações preferenciais da invenção, o compósito sólido é a solução sólida. Em concretizações preferenciais da invenção, o transportador é selecionado do grupo composto de povidone, poloxamer, hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, copovidone, copolímeros de metacrilato, e copolímeros de ácido metacrílico, preferencialmente pelo menos um de álcool alifático baixo e C3-8 cetonas. Em concretizações preferenciais da invenção, o solvente é removido por evaporação, preferencialmente sob vácuo, em um suporte fluidizado secador, ou por spray secante. Em concretizações preferenciais da invenção, uma composição é o cinacalcet e pelo menos um transportador que é dissolvido em um solvente orgânico ou inorgânico para formar a solução, um fluido supercrítico é acrescentado para induzir precipitação de uma mistura do cinacalcet e o transportador, e o solvente e o fluido supercrítico são removidos por evaporação. Em concretizações preferenciais da invenção, o solvente é um fluido supercrítico, preferencialmente, pelo menos um de dióxido de carbono, água, metano, etano, propano, etileno, proileno, metanol, etanol e acetona, e, mais preferencialmente, dióxido de carbono. Em concretizações preferenciais da invenção, o fluido supercrítico é removido por evaporação. Em concretizações preferenciais, a invenção é direcionada para um método para preparar o compósito sólido, compreendendo combinar cinacalcet e pelo menos um transportador para formar uma mistura, aquecendo a mistura para uma temperatura na qual ambos, o cinacalcet e o transportador, fundem-se para formar um produto de fusão, e resfriando o produto de fusão de uma maneira que não permita a cristalização do cinacalcet com o produto fundido. Em concretizações preferenciais da invenção, o método também compreende combinar o cinacalcet e pelo menos um transportador para formar uma mistura, aquecendo a mistura para controlar sua viscosidade, e alimentado a mistura aquecida através de um sisterma de extrusão de fundição quente. Em concretizações preferencialis, a invenção é direcionada para um método de tratamento, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de uma composição preferencial da invenção para um mamífero, tal como um humano.
Resumo das Descrições dos Desenhos Figura 1 ilustra um Difractograma de XRD de matéria bruta de cinacalcet Figura 2 ilustra um Difractograma de XRD de PVP K-30.
Figura 3 ilustra um Difractograma de XRD de uma solução sólida de cinacalcet 1:2 com PVP K-30.
Figura 4 ilustra um Difractograma de XRD de EUDRAGIT® L-100-55.
Figura 5 ilustra um Difractograma de XRD de uma solução sólida de cinacalcet
1:2 com EUDRAGIT L-100-55.
Figura 6 ilustra um DSC termograma de matéria bruta de cinacalcet Figura 7 ilustra um DSC termograma de PVP K-30.
Figura 8 ilustra a DSC termograma de solução sólida 1:2 de cinacalcet com PVP K-30. Figura 9 ilustra um DSC termograma de EUDRAGIT® L-100-55.
Figura 10 ilustra um DSC termograma de uma solução sólida de cinacalcet 1:2
com EUDRAGIT L-100-55.
Figura 11 ilustra um perfil de dissolução de solução sólida de cinacalcet com PVP (P-00709), de uma mistura física de cinacalcet com PVP (1:3), e de SENSIPAR® em, 0,05 N HCI, , aparato USP 2, 37°C, 75 r.p.m.; e Figura 12 ilustra um perfil de dissolução de uma solução sólida de cinacalcet com PVP (P-00709), de uma mistura física de cinacalcet com PVP (1:3), e de SENSIPAR® em, 6 g/L NaH2PO4, pH 6, 0,15% SLS, aparato USP, 2, 37°C, 75 r.p.m.
Figura 13 ilustra um perfil de dissolução de solução sólida 1:2 de cinacalcet com EUDRAGIT® e de SENSIPAR® em 0,05 N HCI, aparato U.S.P. tipo 2, 37°C, 75 r.p.m.; e em 6 g/L NaH2PO4, pH 6, 0,.15% SLS, aparato USP 2, 37°C, 75 r.p.m.
Figura 14 ilustra um perfil de dissolução de formulações de soluções sólidas de cinacalcet em um ambiente gastrointestinal simulado.
Descrição Detalhada da Invenção Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "cinacalcet" significa base livre de cinacalcet e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes. Preferencialmente, "cinacalcet" significa hidrocloreto de cinacalcet.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "associação intima" ou "intimamente associado, "quando usado visando a uma mistura de cinacalcet e pelo menos um transportador, significa que o(s) transportador(es) e o cinacalcet são interagidos no nível molecular, não havendo facilidade de detectar fase separada de cinacalcet. Uma associação não íntima é, por exemplo, uma mistura de pó ou uma mistura de pó prensado, como é possível para discernir entre fases diferentes usando, por exemplo, microscópio de elétron. Outro exemplo de uma associação não íntima é uma emulsão, onde fases separadas co-existem na solução, e pode ser visualizada usando, por exemplo, um microscópio de luz. Um exemplo para uma associação íntima é uma solução líquida, onde não existe caminho para separar entre o transportador e um soluto por meio físico, ou para observar uma fase do soluto dentro do transportador.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "droga livre" significa partículas sólidas consistindo essencialmente de cinacalcet que não estão em associação íntima com um transportador.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "não cristalino" e "forma não cristalina" significa um material compreendendo cinacalcet que não produz um padrão de difração de raio X em pó tendo característicos picos de cinacalcet cristalino, e que não exibe uma visível endotermia em calorimetria diferencial de varredura, usando taxa de aquecimento de de 2 para 20 graus por minuto.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, a "solução sólida" significa uma sólida mistura homogênea de pelo menos dois componentes (exemplo, cinacalcet e um transportador) caracterizada por os componentes serem intercalados em um nível molecular. Em soluções sólidas, as propriedades físicas individuais relatam para a estrutura cristalina dos componentes presentes em quantidades menores, comumente chamados como solutos, são perdidas. A presença de solutos pode ser detectada espectroscopicamente ou por medição das propriedades coligativas da solução sólida. Igualmente, nas soluções sólidas, algumas porções do cinacalcet podem sair da solução ou permanecer indissolúveis no transportador sem sair do escopo da invenção. Entretanto, em soluções sólidas, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet é em solução em solução sólida. Preferencialmente, substancialmente todos, e, mais preferencialmente, todos dos cinacalcet estão em solução em solução sólida.
Como usado neste documento, o termo "fluído supercrítico" refere-se para substâncias a uma temperatura e pressão acima de seus pontos críticos termodinâmicos. Uma solução de fluído supercríitico é uma solução na qual um fluído supercrítico é o solvente. Tal como uma substância possui propriedades únicas, tal como a habilidade para difundir através de um sólido como um gás, e dissolver sólidos como um líquido. Adicionalmente, é possível trocar a densidade de cada uma das substâncias por súbita troca na temperatura e/ou pressão. Proveitosos fluidos supercríticos são, por exemplo, dióxido de carbono, água, metano, etano, propano, etileno, propileno, metanol, etanol, e aoetona. Preferencialmente, o fluido supercrítico é selecionado do grupo compreendendo dióxido de carbono, água, e etanol. Mais preferencialmente, o fluído supercrítico é dióxido de carbono.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "efetivo" e "terapeuticamente efetivo" quantidade de uma droga ou agente ativo farmacologicamente significa uma quantidade da droga ou agente que é não tóxico e suficiente para prover o efeito desejado, exemplo, tratamento de hiperparatireoidismo secundário.
Como usado neste documento, se não definido de outra maneira, "trato," "tratar," e "tratamento" significam pelo menos uma das seguintes condições: reduzir a severidade e/ou freqüência de sintomas, eliminação de sintomas e/ou causas associadas, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou suas causas associadas, ou melhorar ou remediar os danos.
A invenção engloba um compósito sólido compreendendo cinacalcet e pelo menos um transportador, caracterizado por pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet está em intima associação com o transportador. Preferencialmente, o compósito sólido é uma solução sólida. Preferencialmente, substancialmente todos os cinacalcet estão em solução em solução sólida. Mais preferencialmente, todos os cinacalcet estão em solução em solução sólida.
Preferencialmente, o compósito sólido está em partícula e possui um tamanho de partícula maior que cerca de 100 pm, mais preferencialmente entre 100 e 600pm.
Preferencialmente, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet no compósito sólido não está em forma cristalina. Mais preferencialmente, o cinacalcet no compósito sólido não possui cinacalcet cristalino detectável. O transportador pode ser qualquer transportador sólido inerte aceitável farmaceuticamente, conhecido por qualquer experiente na matéria, incluindo, por exemplo, açúcares e polímeros. Preferencialmente, o transportador é um polímero hidrofílico ou um polímero apresentando um pH dependente do perfil de solubilidade em meio aquoso. O polímero hidrofílico pode ser selecionado do grupo composto de povidone, poloxamer, hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, copovidone, e amino alcil metacrilato tipo A NF.
O polímero apresentando um pH dependente do perfil de solubilidade solubilidade um meio aquoso pode ser selecionado de copolímeros de ácido metacrílico. Mais preferencialmente, o transportador é povidone ou um copolímero de ácido metacrílico. Embora hidroxipropil metil celulose ftalato, polimetilacrilatado, e hidroxipropil celulose possam ser usados na presente invenção como transportadores, outros transportadores, particularmente povidone e copolímeros de ácido metacrílico, são mais preferenciais na presente invenção.
Preferencialmente, o transportador está presente em uma quantidade suficiente para manter pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet em íntima associação com, e, mais preferencialmente, em solução sólida no transportador. Um experiente na matéria pode facilmente determinar por experimentação rotineira tal quantidade de transportador. Tipicamente, a razão da droca para transportador por peso nos compósitos sólidos é dentro de um intervalo de cerca de 1:0.5 a 1:10, preferencialmente cerca de 1:2 a 1:6.
A invenção também compreende um processo para preparar o compósito sólido compreendendo: combinar cinacalcet, pelo menos um transportador, e pelo menos um solvente líquido para formar a solução; e remover o solvente líquido para obter o compósito sólido. O cinacalcet pode ser preparado por qualquer meio conhecido por qualquer experiente na matéria. Será apreciado que, enquanto preferencialmente, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet nos compósitos sólidos da presente invenção não está na forma cristalina, cinacalcet em qualquer forma (exemplo, cristalino ou amorfo) pode ser usado para preparar os compósitos sólidos. Solventes líquidos adequados para preparar o compósito sólido inclui solventes orgânicos capazes de dissolver pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet e substancialmente todo o transportador. Preferencialmente, o solvente líquido é capaz de dissolver pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet e pelo menos cerca de 85 por cento do transportador. Mais preferencialmente, o solvente líquido é capaz de dissolver substancialmente todo o cinacalcet e transportador. Mais preferencialmente, o solvente líquido é capaz de dissolver todo o cinacalcet e transportador. Preferencialmente, o solvente líquido é um no qual cinacalcet tenha uma solubilidade de pelo menos cerca de 5 mg de cinacalcet por 1 ml solvente a 25°C.
Exemplos de adequados solventes líquidos incluem, mas não são limitados para, pelo menos um álcool alifático baixo e cetonas C3-8· "álcool alifático baixo" como usado neste documento significa compostos orgânicos tendo a estrutura geral R-OH1 caracterizada por R ser um grupo alcil Ci.6 linear ou em ramos. Preferencial álcool alifático baixo inclui metanol, etanol, álcool isopropil ("IPA"), e butanol. Preferenciais cetonas C3-8 incluem acetona, metilisobutil cetona ("MlBK") e metiletil cetona ("MEK"). Solventes líquidos, mais preferenciais, são: etanol, acetona, álcool isopropil, e misturas destes. Mais preferencialmente, o solvente líquido é etanol ou principalmente etanol em combinação com um ou mais dos solventes acima.
O passo de combinação pode incluir misturar o solvente líquido com cinacalcet e pelo menos um transportador em qualquer ordem. O cinacalcet, transportador e solvente líquido podem ser misturados usando qualquer método adequado de mistura conhecido por qualquer experiente na matéria, tal como usando agitador magnético, agitador de mistura, batedeira ou sonificação.
Preferencialmente, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet e uma maioria dos transportadores são em solução em pelo menos um solvente líquido. Mais preferencialmente, pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalcet e cerca de 85 por cento dos transportadores são em solução em pelo menos um solvente líquido. Até mais preferencialmente, substancialmente todos os cinacalcet e transportadores são em solução em pelo menos um solvente. Em preferenciais concretizações particulares, todos os cinacalcet e transportadores são em solução em pelo menos um solvente. O passo de remover o solvente líquido pode ser realizado por qualquer método conhecido por qualquer experiente na matéria. Preferencialmente, o solvente líquido é removido por evaporação. Mais preferencialmente, o solvente líquido é removido por evaporação sob vácuo, por leito fluidizado de secagem, ou por spray-secante. "Spray-secante" refere-se amplamente para processos envolvendo fragmentação de misturas líquidas em pequenas gotinhas (atomização) e rapidamente removendo o solvente da mistura. Em um aparato típico de spray-secante, existe uma força motriz forte para evaporação do solvente das gotinhas, que pode ser provido por fornecer um gás secante aquecido. Processos e equipmentos de spray-secante são descritos no "Perry's Chemical Engineer1S Handbook, pp. 20-54 para 20-57 (6th ed. 1984)". O compósito sólido obtido pode opcionalmente ser adicionalmente secado. Preferencialmente, o compósito sólido obtido é na forma de uma solução sólida, caracterizada por substancialmente todos, mais preferencialmente todos, dos cinacalcet serem em solução sólida no transportador.
Opcionalmente, o processo também compreende a adição de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Adequados excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, surfactantes tal como sulfato de sódio lauril. O excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser combinado com: cinacalcet, transportador e solvente líquido no passo a); ou pode ser acrescentado para o compósito sólido obtido no passo b); depois de remover o solvente líquido. Alternativamente, o excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser acrescentado durante remoção do solvente líquido no passo b), por exemplo, colocando o spray da solução contendo o cinacaclet, transportador e solvente no leito fluidizado do excipiente enquanto seca. Como um resultado, o compósito sólido será formado no excipiente. Em alguns casos, este processo provará vantajoso por que provém um compósito sólido com maior área de superfície, que pode auxiliar na dissolução em meio aquoso em administração para um paciente.
A invenção também apresenta um processo para preparar o compósito sólido usando tecnologia de fluído supercrítico. O processo pode compreender: dissolver cinacalcet e pelo menos um transportador em um fluído supercrítico; e remover o fluído supercrítico por evaporação. Preferencialmente, a evaporação é executada sob pressão reduzida ou por ajustar a temperatura da solução para uma temperatura na qual o fluído supercrítico torna um gás.
Alternativemente1 o processo pode compreender: dissolver cinacalcet e pelo menos um transportador em um solvente orgânico ou inorgânico para formar uma solução líquida; acrescentando um fluído supercrítico (anti-solvente) para induzir precipitação de uma mistura do cinacalcet e o transportador; e removendo o solvente e o fluído supercrítico por evaporação. Preferencialmente, a evaporação é executada sob pressão reduzida ou por ajustar a temperatura da solução.
A invenção também compreende um processo para preparar o compósito sólido compreendendo: combinar cinacalcet e pelo menos um transportador para formar uma mistura; aquecendo a mistura para uma temperatura em que ambos, o cinacalcet e o transportador, derretem para formar um produto de fusão; e resfriando o produto da fusão de uma maneira que não permita a recristalização do cinacalcet fora do produto da fusão.
A invenção também compreende um processo para preparar o compósito sólido compreendendo: combinar cinacalcet e pelo menos um transportador para formar uma mistura, aquecendo a mistura para controlar sua viscosidade; e alimentando a mistura aquecida aravés de um sistema de extrusão de fundição quente.
Será apreciado por um experiente na matéria que os compósitos sólidos acima descritos reduzem o risco à saúde envolvida na manipulação de ingredientes ativos farmaceuticamente em forma particular e especificalmente micro partículas.
Em adição, por causa do aumento da solubilidade dos compósitos sólidos relativos para os ingredientes ativos isolados ou em uma mistura física com o transportador, como descrito acima, um tamanho de partícula maior das partículas do compósito sólido pode ser usado na formulação sem ter um efeito adverso sobre o perfil de dissolução do cinacalcet. Um outro método para aumentar a segurança dos produtos é por uso de uma distribuição bi-modal de tamanhos de partícula do cinacalcet, caracterizada por a população de tamanho de partícula grande, acima de 70pm, evitando a necessidade de tornar micro o cinacalcet, e desta maneira reduzindo a produção de pó perigoso.. A população de tamanho de partícula pequeno, menor que cerca de 5 pm, preferencialmente menos que 2 μιη, e ainda nais preferencialmente menor que 1pm, é preparada usando um homogenizador de alta pressão. Este método envolve tornar micro as partículas em um meio líquido, evitando assim produção e dispersão de pó de partículas do
ingrediente ativo.
A invenção também compreende formulações farmacêuticas compreendendo um compósito sólido compreendendo cinacalcet e pelo menos um transportador, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A formulação farmacêutica pode conter adicional cinacalcet, significando cinacalcet livre de droga em adição para o cinacalcet no compósito sólido, desta maneira provendo habilidade para manipular a dissolução característica da formulação.
A quantidade do compósito sólido usado na formulação farmacêutica é preferencialmente uma quantidade que provenha uma quantidade terapeuticamente efetiva de cinacalcet. Será apreciado que a quantidade de compósito sólido usado irá variar conforme a razão cinacalcet: transportador nas partículas.
Preferencialmente, a formulação farmacêutica compreende: (a) de cerca de 10 por a 40 por cento por peso de um composto de cálcio receptor-ativo, tal como cinacalcet; (b) de cerca de 10 por cento para cerca de 50 por cento de pelo menos um ligador, que pode servir como o transportador ou "solvente sólido" do compósito sólido; (c) de cerca de 15 por cento a 45 por cento por peso de pelo menos um diluente; e (e) de cerca de 10 por cento a 40 por cento de pelo menos um desintegrante; caracterizado por a porcentagem por peso ser relativa para o peso total da formulação.
A formulação pode também comprender cerca de 0,5 por cento a 5 por cento por peso relativo para o peso total da formulação de pelo menos um glidante ou lubrificante e cerca de 1 a 6 por cento por peso de pelo menos um material de cobertura. É entendido por um experiente na matéria que um ou mais ingredientes inativo podem agir em mais que uma capacidade, por exemplo; o mesmo material pode funcionar como ambos um diluente e um desintegrante.
A formulação pode também compreender um surfactante.
A formulação farmacêutica pode ser processada, por exemplo, uma forma de dosagem unitária. Em particular, a formulação farmacêutica pode ser formulada em formas de dosagem sólida oral tal como cápsulas, Tabletes, ou gel-caps.
Os compósitos sólidos e formulação farmacêutica inclusive preferencialmente permitem a rápida absorção e ataque do composto de cálcio receptor-ativo cinacalcet em um mamífero.
A invenção também compreende uma formulação de liberação imediata de um composto de cálcio receptor-ativo, tal como cinacalcet, caracterizado por pelo menos cerca de 80 por cento do composto de cálcio receptor-ativo ser liberada da formulação dentro de cerca de 30 minutos em 0,05 N HCI em aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m.
A invenção também compreende uma formulação de liberação controlada de um composto de cálcio receptor-ativo, tal como cinacalcet, caracterizado por a maioria do composto de cálcio receptor-ativo ser liberado no intestino, onde o pH é ligeiramente ácido para neutro, em lugar de no estômago, onde o pH é ácido.
Quando a formulação de liberação controlada é exposta para um ambiente gástrico simulado por um período de cerca de 30 minutos, seguido por exposição para um ambiente intestinal simulado, mais que cerca de 50 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberado da formulação durante cerca dos primeiros 30 minutos de exposição e não menos que cerca de 70 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberado da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição. Preferencialmente, pelo menos cerca de 50 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberado dentro de cerca dos primeiros 60 minutos de exposição, i.e., 30 minutos depois da troca do ambiente. Preferencialmente, não menos que cerca de 80 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberada da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição. Mais preferencialmente, não menos que cerca de 90 por cento do composto de cálcio receptor-ativo é liberada da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição.
O ambiente gástrico simulado é 800 ml de 0,05 N HCI em um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. O ambiente intestinal simulado é 6 g/L NaH2PO4, pH 6, 0.15% sulfato de sódio Iauril em um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. Estes ambientes simulam a passagem da forma de dosagem através do caminho gastrointestinal.
A invenção também compreende um método de tratamento compreendendo administrar a formulação farmacêutica para um mamífero. Preferencialmente, o mamífero é um humano. Preferencialmente, a formulação farmacêutica comprende o cinacalcet e é administrado para tratar hiperparatireoidismo secundário que é o uso aprovado para SENSIPAR®. Como discutido acima, o método de "tratar" hiperparatireoidismo secundário descrito neste documento compreende ambas as prevenção da desordem em um indivíduo predisposto e tratamento da desordem em um indivíduo clinicamente sintomático. A quantidade de composto de cálcio receptor-ativo administrado e o regime de dosagem usada dependerão da droga particular selecionada, a idade e condições gerais do sujeito a ser tratado, a severidade das condições do sujeito e o julgamento do médico prescrevente.
Tendo sido descrito a invenção com referência para certas concretizações preferênciais, outras concretizações se tornarão evidente para um experiente na matéria de consideração da especificação. A invenção é também definada por referência para os exemplos seguintes. Será evidente para estes experientes na matéria que muitas modificações, ambas para materiais e métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da invenção.
Exemplos
Nos exemplos seguintes, um evaporador rotativo equipado com uma bomba a vácuo, foi usado para remover o solvente das soluções líquidas. As soluções líquidas aquecidas para cerca de 50°C usando um banho de água durante evaporação rotativa.
Nos exemplos seguintes, perfil de dissolução foram determinados em um vaso de dissolução usando um aparato U.S.P. tipo 2 (paddles) em um simulado ambiente gastrointestinal sob condições descritas na Tabela 1. "See U.S. Pharamcopeia, pp. 2155-2156 (26th ed. 2003)". Amostras foram analisadas on-line por um detector UV.
Tabela 1. Condições de Dissolução.
Meio 1 0,05 N HCI, pH=1.3 Meio 2 0,15% solução aquoso sulfato de sódio Iauril e 6g/L NaH2PO4. pH=~6.0 Volume 900 ml Temperatura 75°C Velocidade 50 RPM Pontos amostrados: 5,10, 30, 50, 80, 120 e (opcionalmente) 160 minutos
Exemplo 1: Soluções de Cinacalcet sólido com Povidone a) Cinacalcet HCI: povidone em razão de peso 1:2 1 g de cinacalcet HCI por 2 g de povidone (PVP K-30) foram moidos juntos usando um almofariz e pilão. A mistura resultante foi completamente dissolvida em etanol em um frasco de fundo redondo. O etanol foi então removido da solução usando um evaporador rotativo sob vácuo, e aquecida a solução para 50°C, até formar flocos sólidos secados no frasco. O sólido secado foi então coletado. Difração de raios-X ("XRD") e digitalização de calorimetria diferencial ("DSC") foram executadas sobre o sólido secado e comparado com o XRD e DSC para
0 cinacalcet e povidone isolados. Os XRD e DSC para o sólido seco estão ilustrados nas Figuras 3 e 8, respectivamente. Os XRD e DSC para o cinacalcet estão ilustrados nas Figuras 1 e 6, respectivamente. Os XRD e DSC para o povidone estão ilustrados na Figuras 2 e 7, respectivamente.
b) Cinacalcet HCI: povidone na razão de peso1:3
1 g de cinacalcet HCI por 3 g de povidone (PVP K-30) foram moidos juntos usando um almofariz e pilão. A mistura resultante foi completamente dissolvida em etanol em um frasco de fundo redondo. O etanol foi então removido da solução usando um evaporador rotativo sob vácuo, e aquecida a solução para 50°C, até formar flocos sólidos secados no frasco.
Uma amostra do sólido secado foi coletada e seu perfil de dissolução determinado de acordo com as condições na Tabela 1. O perfil de dissolução do sólido foi comparado com o perfil de dissolução de uma versão comercial de cinacalcet HCI Tabletes (SENSIPAR®, 30 mg) e com uma mistura simples de cinacalcet HCI (comprimento médio das agulhas em forma de cristais foi aproximadamente 20 microns) com povidone. Os resultados do teste de dissolução estão ilustrados nas Figuras 11 e 12.
A quantidade de cinacalcet dissolvida no ponto do tempo de 30 minutos demonstrou que cinacalcet em uma forma de solução sólida possui uma solubilidade maior que matéria prima de cinacalcet em uma mistura física com Iactose ou amido. O percentual de cinacalcet dissolvido depois de 5 minutos demonstrou a maior razão de dissolução de cinacalcet em uma forma de solução sólida, como comparado com ambos SENSIPAR® e uma mistura física de partículas com um comprimento médio de 20 μηη com amido. Exemplo 2: Solução Sólida Cinacalcet com EUDRAGIT® L-100-55 em Razão de peso de 1:2.
1g de cinacalcet foi dissolvido em 10 ml de etanol para formar uma primeira solução. 2 g de EUDRAGIT® L-100-55 foi dissolvido em cerca de 15 ml de etanol para formar uma segunda solução. As duas soluções foram então combinadas, e etanol foi evaporado da solução combinada, usando um evaporador rotativo para obter flocos de sólido secado. O sólido secado foi então coletado.
XRD e DSC foram executados no sólido secado e comparado com XRD e DSC para o cinacalcet e EUDRAGIT® L-100-55 isolado. Os XRD e DSC para o sólido secado estão ilustrados nas Figuras 5 e 10, respectivamente. Os XRD e DSC para o cinacalcet são ilustrados na Figuras 1 e 6, respectivamente. Os XRD e DSC para o EUDRAGIT® L-100-55 estão ilustrados na Figuras 4 e 9, respectivamente.
Uma amostra do sólido secado foi coletada e seu perfil de dissolução determinado de acordo com as condições na Tabela 1. O perfil de dissolução do sólido foi comparado com o perfil de dissolução de uma versão comercial de cinacalcet HCI Tabletes (SENSIPAR®, 30 mg) em um ambiente gastrointestinal simulado. Os resultados do teste de dissolução são mostrados na Figura 13. Como ilustrado na Figura 13, no ambiente gástrico simulado de 0,05N HCI1 cinacalcet foi liberado mais rapidamente para os tabletes de SENSIPAR® que da solução sólida de cinacalcet e EUDRAGIT® L-100-55. por exemplo, cerca de 95 por cento do cinacalcet foi liberado do SENSIPAR® Tabletes durante cerca dos primeiros 30 minutos de exposição para o 0.05N HCI, enquanto só cerca de 15 por cento do cinacalcet foi liberado da solução sólida de cinacalcet e EUDRAGIT® L-100-55 nas mesmas condições. No mais neutron ambiente intestinal simulado de tampão a pH 6, entretanto, cerca de 95 por cento do cinacalcet foi liberado de ambos SENSIPAR® Tabletes e da solução sólida de cinacalcet e EUDRAGIT® L-100-55 durante cerca dos primeiros 30 minutos de exposição.
Exemplo 3: Formulação incluindo solução sólida de cinacalcet com povidone Preparo e formulação de cinacalcet, com uma quantidade alvo de 90 mg de cinacalcet por Tablete, tendo a seguinte composição:
Tabela 2. Formulação de Cinacalcet preparado no Exemplo 3.
Ingrediente Peso % (w/w) Quantidade (mg/Tablete) Cinacalcet HCI 15,88 99, 18 Povidone (PVP K-30) 31,76 198,36 Celulose Microcristalina (AVICELuy PH102) 32,02 200,0 Crospovidone 9,61 60,0 Carboximetilcelulose de Sódio (AC-DI-SOL®) 9,61 60,0 Estearato de Magnésio 1,12 7,0 Nücleo do Tablete 100,00 624,54
Combinados e misturados cinacalcet HCI1 povidone, celulose microcristalina, crospovidone, e carboximetilcelulose de sódio. Então, acrescentado estearato de magnésio na mistura e prensada a mistura em Tabletes. Medido o perfil de dissolução dos Tabletes de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 6.
Exemplo 4: Formulação incluindo solução sólida de cinacalcet com povidone A solução sólida de cinacalcet com povidone (1:2 razão de peso) preparado de acordo com o Exemplo 1a foi passado através de uma peneira equipado com uma malha de grade 30 (abertura de aproximadamente 600 micron) no topo de uma tela de malha 50 (abertura de 300 micron).
A amostra, que passou na tela de malha 50 é estimada para ter uma distribuição de tamanho de partícula caracterizada por aproximadamente 100 por cento das partículas serem menores que 300 microns no tamanho e tamanho médio de partícula de cerca de 100 pm. Esta amostra foi usada para preparar uma formulação farmacêutica de cinacalcet, com uma quantidade alvo de 90 mg de cinacalcet por tablete, tendo a seguinte composição:
Tabela 3. Formulação de Cinacalcet preparado no Exemplo 4.
Ingredientes Peso % (w/w) Quantidade (mg/Tablete) Cinacalcet HCI 16,68 99,18 Povidone (PVP K-30) 33,36 198,36 Celulose Microcristalina (AVICEL® PH102) 25,24 150,0 Crospovidone 10,09 60,0 Carboximetilcelulose de Sódio (AC-DI-SOL®) 10,09 60,0 EUDRAGIT® L-100-55 3,36 20,0 Estearato de magnésio 1,18 7,0 Núcleo doTablete 100,00 594,54
A solução sólida de cinacalcet com povidone foi misturada secada com celulose microcristalina, crospovidone, e carboximetilcelulose de sódio, seguido por granulação com uma solução etanólica de EUDRAGIT® L-100-55. 20 por cento para 40 por cento. O granulado resultante foi então secado em um forno a vácuo a 50°C. O granulado foi então passado através de uma peneira de malha 8(aproximadamente (2,4mm), seguido por uma peneira de malha 18 (aproximadamentelmm). Estearato de magnésio foi então acrescentado para o granulado para formar uma massa lubrificada, e a massa Iubrificada final foi comprimida em tabletes, usando uma prensa manual. Exemplo 5: Formulação incluindo solução de cinacalcet sólido com EUDRAGIT L-100-55
Uma solução sólida de cinacalcet em EUDRAGIT® L -100-55 (razão de peso 1:2) preparado de acordo com Exemplo 2 foi passado através de uma peneira equipado com uma tela de malha 30 em cima de uma tela de malha 50. a) Cinacalcet HCI:EUDRAGIT® L-100-55 com Tamanho Médio de
Partícula de aproximadamente 400 um
O compósito sólido coletado em cima da tela de malha 50 (tendo um tamanho de partícula entre 300μιτι e 600μιη) foi usado em uma formulação farmacêutica (tamanho médio de partícula estimado para ser aproximadamente 400 μηι). b) Cinacalcet HCLEUDRAGlts L-100-55 com Tamanho Médio de
Partícula de aproximadamente 100 um O compósito sólido que passou através da tela de malha 50 (tendo uma distribuição de tamanho de partícula caracterizada por 100 por cento das partículas terem o tamanho menor que 300μηι) foi usada em outra formulação farmacêutica (tamanho médio de partícula estimado para ser aproximadamentel ΟΟμηι).
Cada compósito sólido (5a e 5b) foi usado para preparar uma formulação farmacêutica de cinacalcet, com uma quantidade alvo de 90 mg de cinacalcet por tablete, tendo a seguinte composição: Tabela 4. Cinacalcet formulação preparada no Exemplo 5.
Ingredientes Peso % (w/w) Quantidade (mg/Tablete) Cinacalcet HCI 15,.88 99,18 EUDRAGIT® L-100-55 31,76 198,36 Celulose Microcristalina (AVICEL® PH102) 32,02 200,0 Crospovidone 9,61 60,0 Carboximetilcelulose de Sódio (AC-DI-SOL®) 9,61 60,0 Estearato de magnésio 1,12 7,0 Núcleo doTablete 100,00 624,54
celulose microcristalina, crospovidone, e carboximetilcelulose de sódio, seguido por granulação. Estearato de magnésio foi então acrescentado para o granulado para formar uma massa lubrificante, e a final massa lubrificante foi comprimida em tabletes usando uma prensa manual. Exemplo 6: Perfil de Dissolução de Formulações Tablete de Cinacalcet O perfil de dissolução das formulações preparadas nos Exemplos 4 e 5 foram medidas com um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C, e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. Os perfis de dissolução estão descritos na Tabela 5 e ilustrados na Figura 14. Porcentagem de dissolução foi ajustada para trocar no volume médio.
O perfil de dissolução foi medido em um meio complexo designado para imitar condições fisiológicas no trato gastrointestinal. Durante os primeiros 30 minutos de dissolução o meio foi 800 ml 0,05N HCI, que foi então neutralizado com 120 ml de um tampão neutralizado (50 g/l NaH2PO4 ajustado para pH 6, para o qual foram acrescentados 35 ml/l 10 N NaOH1 e 11.25 g/l SLS) para um volume final volume de 920 ml. Tabela 5. Perfil de Dissolução para as formulações preparadas nos
Exemplos 4, 5a, e 5b.
Tempo (min) % Dissolução Exemplo 4 Exemplo 5a Exemplo 5b SENSIPAR® (90mg) 0,8 0,9 4,9 41,5 1,5 2,1 9,6 66,3 3,5 5,7 19,8 91,3 4,5 12,3 47,3 90,7 45 10,0 30,7 86,2 94,3 60 25,1 50,4 96,4 95,6 80 42,1 65,9 97,3 96,2 110 69,7 79,5 97,5 96,7 150 90,0 89,9 97,7 96,9
Como ilustrado na Tabela 5, o ambiente gástrico simulado de 0,05N HCI1 cinacalcet foi liberado mais rapidamente dos Tabletes de SENSIPAR® que da solução sólida de cinacalcet e EUDRAGIT® L-100-55. 91,3 por cento do cinacalcet foi liberado dos tabletes de SENSIPAR® Tabletes durante as primeiros 30 minutos de exposição para o 0,05N HCI, enquanto só 3,5 a 19,8 por cento do cinacalcet foi liberado da solução sólida de cinacalcet e povidone nas mesmas condições. No mais neutro ambiente intestinal simulado de tampão a pH 6, entretanto, 90 por cento a 97,7 por cento do cinacalcet foi liberado de ambos os tabletes de SENSIPAR® e da solução sólida de cinacalcet e povidone durante os primeiros 150 minutos. Dessa maneira, a solução sólida permitiu o controle da liberação de cinacalcet no ambiente mais neutron que o ambiente gástrico.
Exemplo 7: Método para melhorar a segurança de produção de cinacalcet - Preparação de partículas em escala de população sub-microns Uma suspensão de hidrocloreto de cinacalcet em água é colocada em um "Microfluidics M-110Y Laboratory Microfluidizer Processor", e processada até que a partícula de tamanho D5O sejam menor que cerca de 1 Mm. Essa população é misturada com uma população de partículas tendo D50 de mais que cerca de 100 μιη, de modo que o tamanho das partículas globais D50 sejam maior que cerca de 70 pm.
Essa mistura é então usada em uma formulação e o perfil de dissolução é examinado.
Exemplo 8: Preparação de soluções de cinacalcet sólidas usando técnica de fluído supercrítico.
Uma solução de cinacalcet em etanol, absoluto também contendo PVP K-30, é introduzida em um vaso de formação de partícula de um aparato supercrítico contendo dióxido de carbono supercrítico a um apropriado fluxo através de passagem de bocal interno. Dióxido de carbono supercrítico é introduzido a um apropriado fluxo através de passagem de bocal interno. Uma substância fluida sólida é formada e a pressão diminuída para remover o dióxido de carbono e etanol.

Claims (39)

1. Uma composição compreende um composto sólido de cinacalceto em associação íntima com pelo menos um portador.
2. A composição de reivindicação 1 caracterizada por a composição ser o composto sólido.
3. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 e 2 caracterizada por pelo menos cerca de 85 por cento de cinacalceto estar em associação íntima com pelo menos um portador.
4. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizada por pelo menos cerca de 85 por cento de cinacalceto não estar em formato de particulado.
5. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizada por pelo menos cerca de 85 por cento do cinacalceto não estar na forma cristalina.
6. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizada por o composto sólido ser uma solução sólida.
7. A composição da reivindicação 6 caracterizada por substancialmente todos dos cinacalceto estarem em solução na solução sólida.
8. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 7 caracterizada por o portador compreender um polímero.
9. A composição de reivindicação 8, caracterizada por o polímero ser selecionado do grupo composto de povidone, poloxamer, hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, copovidone, copolímeros de metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico, e misturas destes.
10. A composição de reivindicação 8 caracterizada por o polímero ser povidone ou um copolímero de ácido metacrílico.
11. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 7 caracterizada por o portador compreender o açúcar ou um derivativo de açúcar.
12. A composição da reivindicação 11 caracterizada por o açúcar ou derivativo de açúcar ser selecionado do grupo composto de sacarose, manitol, lactose, maltitol, sorbitol, xilitol, sucralose, e misturas destes.
13. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizada por o composto sólido ser um particulado, tendo um tamanho médio de partícula maior do que cerca de 100 ym.
14. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizada por o tamanho médio de partícula ser de cerca de 100 a 600 μιτι.
15. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizada por o composto possuir uma razão de peso droga / transportador de cerca de 1:0,5 a 1:10.
16. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizada por o composto possuir uma razão de peso droga / transportador de cerca 1:2 a 1:6.
17. A composição de qualquer das reivindicações 1 a 16 caracterizada por a composição ser uma formulação farmacêutica, compreendendo cerca de 10 por cento a 40 por cento por peso de cinacalceto.
18. A composição de reivindicação 17 também compreendendo cerca de 0,5 por cento a 5 por cento por peso relativo ao peso total da formulação de pelo menos um fluidificante ou lubrificante e/ou cerca de 1 por cento a 6 por cento por peso de pelo menos um material de cobertura.
19. Um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade efetiva da formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 17 e 18 para um mamífero.
20. A composição de qualquer uma das reivindicações 17 e 18 caracterizada por a composição ser uma composição de liberação imediata, do qual pelo menos cerca de 80 por cento do cinacalceto é liberado dentro de cerca de 30 minutos em 0,05 N HCI em um.aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca de 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m.
21. Um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade efetiva da formulação farmacêutica da reivindicação 20 para um mamífero.
22. A composição de qualquer uma das reivindicações 17 e 18 caracterizada por a composição ser uma formulação farmacêutica de liberação controlada e caracterizada por estar exposta para uma solução de 0,05 N HCI em um aparato U.S.P. tipo 2 a uma temperatura de cerca 37°C e a uma velocidade de rotação de cerca de 75 r.p.m. por cerca de 30 minutos, seguido por adição de um tampão em uma quantidade suficiente para neutralizar a solução e continuar a exposição para neutralizar a solução, mais que cerca de 50 por cento do cinacalceto ser liberado da formulação dentro de cerca dos primeiros 30 minutos de exposição e não menos que cerca de 70 por cento de composto ativo-receptor de cálcio ser liberado da formulação dentro de cerca dos primeiros 90 minutos de exposição.
23. A composição da reivindicação 22 caracterizada por pelo menos cerca de 50 por cento do cinacalceto ser liberado dentro de cerca dos primeiros 60 minutos de exposição.
24. A composição da reivindicação 22 caracterizada por não menos que cerca 80 por cento do cinacalceto ser liberado da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição.
25. A composição de reivindicação 22 caracterizada por não menos que cerca de 90 por cento do cinacalceto ser liberado da formulação durante cerca dos primeiros 90 minutos de exposição.
26. Um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade efetiva da formulação farmacêutica de qualquer das reivindicações 22 a 25 para um mamífero.
27. Um método para preparar um composto sólido, compreendendo: combinar cinacalceto com pelo menos um portador e com pelo menos um solvente líquido para formar uma solução; e remover o solvente para obter um composto sólido do cinacalceto e pelo menos um portador.
28. O método de reivindicação 27 caracterizada por o composto sólido ser uma solução sólida.
29. O método de qualquer uma das reivindicações 27 e 28, caracterizada por o portador ser selecionado do grupo composto de povidone, poloxamer, hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, copovidone, copolímeros de metacrilato e copolímeros de ácido metacrílico.
30. O método de qualquer das reivindicações 27 a 29 caracterizado por o solvente ser selecionado de pelo menos de álcool alifático baixo e cetonas C3.8.
31. O método de qualquer das reivindicações 27 a 30 também compreendendo remover o solvente por evaporação.
32. O método de reivindicação 31 caracterizado por o solvente ser evaporado sob vácuo em um suporte de secador fluidoizado ou por secagem por spray.
33. O método de qualquer das reivindicações 27 a 32 também compreendendo dissolver o cinacalceto e pelo menos um portador em um solvente orgânico ou inorgânico para formar a solução; Adicionar um fluido super crítico para induzir a precipitação de uma mistura do cinacalceto e o portador; e Remover o solvente e o fluido super crítico por evaporação.
34. O método da reivindicação 27 caracterizado por o solvente ser um fluido super crítico.
35. O método de qualquer uma das reivindicações 33 e 34, caracterizado por o fluido super crítico ser selecionado do grupo composto de dióxido de carbono, água, metano, etano, propano, etileno, propileno, metanol, etanol e acetona.
36. O método de reivindicação 35 caracterizado por o fluido super crítico ser dióxido de carbono.
37. O método de qualquer uma das reivindicações 33 e 34, também compreendendo remover o dióxido de carbono por pressão reduzida.
38. Um método para preparar um composto sólido compreendendo: combinar cinacalceto e pelo menos um portador para formar uma mistura; aquecer a mistura para uma temperatura em que ambos, o cinacalceto e o portador, se fundam para formar um produto de fusão; e resfriar o produto de fusão de modo que não permita a cristalização do cinacalceto do produto de fusão.
39. O método de reivindicação 38 também compreendendo combinar o cinacalceto e pelo menos um portador para formar uma mistura; aquecer a mistura para controlar sua viscosidade; e alimentar a mistura aquecida através de sistema de extrusão de fusão quente.
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