BRPI0715853A2 - uso de poliàis para obter formas polimorfas estÁveis de rifaximina - Google Patents

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BRPI0715853A2
BRPI0715853A2 BRPI0715853-0A BRPI0715853A BRPI0715853A2 BR PI0715853 A2 BRPI0715853 A2 BR PI0715853A2 BR PI0715853 A BRPI0715853 A BR PI0715853A BR PI0715853 A2 BRPI0715853 A2 BR PI0715853A2
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BR
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rifaximin
polyols
polymorph
stabilized
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BRPI0715853-0A
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Maffei Paola
Bachetti Milena
Bottoni Giuseppe
Claudio Viscomi Giuseppe
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Alfa Wassermann S.P.A.
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Abstract

Patente de Invenção:" USO DE POLIàIS PARA OBTER FORMAS POLIMORFAS ESTÁVEIS DE RIFAXIMINA". A presente invenção refere-se aos polióis que estabilizam a forma polimorfa de rifaximina, em particular a forma beta. Quando os polióis tendo pelo menos dois grupos hidróxi são adicionados ao pó de rifaximina, o polimorfo beta é estável e permanece estável no tempo, independentemente da umidade do ambiente. Nesta invenção, descreve-se um método para preparar formulações constituídas por formas polimorfas puras e estáveis, capazes de dar um produto farmacêutico

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "USO DE PO- LIOIS PARA OBTER FORMAS POLIMORFAS ESTAVEIS DE RIFAXIWH- NA".
Antecedentes da invencao A presente invengao refere-se aos ingredientes ativos, contidos
nos produtos medicinais, que podem estar disponiveis em formas polimorfas tendo diferentes propriedades quimico-fisicas, como, por exemplo, a solubl· Iidade e a estabilidade quimica.
Para os produtos medicinais, ambas estas propriedades sao cri- ticas para a absorgao in vivo do ingrediente ativo, e conseqiientemente, para a eficacia e a seguranga do produto apos a administragao em seres huma- nos ou animais.
Um grande niimero de trabalhos cientificos esta disponivel sobre este topico. Alguns artigos sao, por exemplo: doxazosina (Sohn Y.T. e col., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. e col., J. Pharm. Sci., 2005, 94.651-65); clopidogrel (Koradia V., e col., Acta. Pharm., 2004, 54 (3), 193-204); celecoxib (Chawia G. e col., Pharm. Dev. Technol., 2004’ 9 (4), 419-33); cetorolac (Sohn Y.T. e col., Arch. Pharm. Res. 2004，27 (3), 357- 60); fluconazol (Caira M.R. e col., J. Pharm. Sci., 2004, 93 (3), 601-11); piro- xicam (Vrecer F. e col., Int. J. Pharm., 2003, 256 (1-2), 3-15); teofilina (Airak- sinen S. e col., Int. J. Pharm., 2004, 276 (1-2)，129-41).
Pelas razoes acima mencionadas, a autoridade medica respon- s^vel pela aprovagao da comercializagao dos produtos medicinais requer informagao sobre as propriedades e a uniformidade de produgao dos ingre- dientes ativos polimorfos no estado solido; e importante evitar modificagao da forma polimorfa durante ο estagio de produgao e a armazenagem da pre- paragao farmaceutica. Para este proposito, e importante selecionar, dentre todas as formas polimorfas possiveis, aquelas que mostrem a maior estabili- dade no tempo, como descrito por Rodriguez-Spong B. e col. em Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56 (3)，241 -74.
Para obter uma forma polimorfa mais estavel, utilizam-se fre-
qiientemente ingredientes ativos em solugao salina, como descrito em Adv. Drug Del. Rev., 2006，56, 231-334. A rifaximina e um antibiotico que pertence a familia de rifampici- na, disponivel em comprimidos, granulos para suspensao oral e ungijento, vendida na Europa, nos E.U.A. e em muitos outros paises.
A rifaximina pode existir nas formas polimorfas α, β e γ descritas por Viscomi G. C. e col. na IT MI2003 A 002144，(2003) e na patente US 7.045.620 B1, (2003), e nas formas polimorfas δ e ε descritas por Viscomi G. C. e col. na patente EP 1698630 (2005). Estas formas polimorfas sao muito importantes porque elas podem alterar a dissolugao intrinseca por aproxi- madamente dez vezes e a biodisponibilidade da rifaximina por quase seis- centas vezes, como descrito por Viscomi e col. em WO 2005/044823 (2004). Estas alteragoes podem ter um forte efeito sobre a eficacia e a seguranga do prod uto.
Alem disso, sabe-se a partir da patente US 7.045.620 B1, (2003), e da patente EP 1698630 (2005) que as formas polimorfas da rifaximina po- dem facilmente converter-se em outras formas, dependendo da possibilidade de adquirir ou perder agua. Estas transformagoes podem ocorrer tambem no estado solido, por causa de alteragoes nas condig5es de umidade e tempe- rature. Por exemplo, nos ambientes com uma umidade relative em torno de 50% ou maior, ο polimorfo a converte-se no polimorfo β. Um outro exemplo e representado pelo polimorfo ε, que pode ser obtido por secagem do polimor- fo δ, como descrito na patente EP 1698630 (2005)，e que mostra uma redu- ?ao de vinte vezes da biodisponibilidade, comparado com a forma δ.
As diferentes formas polimorfas de rifaximina podem ser usadas favoravelmente como produtos homogeneos e puros na fabricagao dos pro- dutos medicinais contendo rifaximina, visto que a eficacia e a seguranga do ρ rod uto podem ser moduladas utilizando a forma polimorfa certa.
A tecnica anterior permite entender a importancia das condig5es de produgao dos produtos medicinais contendo rifaximina, que, no caso de- las nao serem controladas no tempo certo, podem dar transformagoes inde- sejaveis das formas polimorfas da rifaximina.
Ademais, tambem as fases de trabalho usadas na produgao dos produtos farmaceuticos e que envolvem ο uso de agua, por exemplo, a gra- nulagao do ρό sob condi^oes ijmidas, ο processo de revestimento com peli- cula com a agua como solvente, a secagem, podem modificar a forma poli- morfa da rifaximina escolhida. Tambem a armazenagem da rifaximina e do produto medicinal que a contem pode causar problemas, visto que a umida- de pode modificar a forma polimorfa com ο tempo; assim, tern que se prestar atengao particular para a fabricagao.
Conforme anteriormente descrito, e vantajoso, a partir do ponto de vista industrial, ter formas polimorfas da rifaximina sob condig5es inde- pendentes da umidade do ambiente, para permitir a produgao com a remo- gao da agua, sem modificar ο polimorfismo.
Surpreendentemente verificou-se, que este e ο objetivo real da presente invengao, que a adigao de compostos tendo pelo menos dois gru- pos hidroxi, e, nas partes que se seguem, referidos como poliois, da estabili- dade a forma polimorfa da rifaximina.
De acordo com esta invengao, "poliois" significa polialcoois (tais como etileno glicol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, eritritol, pentaeritri- tol, etc.)； monossacarideos e polissacarideos, tais como frutose, dextrose, sacarose, amido, celulose e seus derivados (hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, etc.); maltodextrina, dextrina, goma xantana e similares; acido di-hidroxi e acidos poli-hidroxi (tais como acido malico, tar- tarico, citrico, etc.)·
Os compostos quimicos representados pela formula I sao prefe-
ridos:
H-[0-CH-(X)-CH2]n-0H
(I)
em que X e hidrogenio ou alquila inferior e η pode variar de 1 a 20，ou 1，2，3-propanotriol e 1,2-propanodiol.
Em particular, quando os poliois forem adicionados a um dos polimorfos de rifaximina, e exatamente ao polimorfo β, esta forma polimorfa nao altera a sua forma cristalina, mesmo sob aquelas condigoes conhecidas
ate agora em que se observavam estas alteragdes. Apos a secagem, ο teor de agua do polimorfo β de rifaximina, descrito na patente US 7.045.620 B1， diminui ate uma porcentagem menor do que 4,5%, em peso, e ο polimorfo e convertido em polimorfo a. Quando os poliois sao adicionados a rifaximina β, esta esta estavel, mesmo quando ο teor de agua residual da forma solida for menor do que 4,5%; alem disso, a armazenagem deste polimorfo e indepen- dente da umidade ambiente relative.
Entre os polimorfos de rifaximina, a forma β e muito importante, porque ela e a menos absorvida de todas as formas polimorfas da rifaximina, conforme descrito por Viscomi G. C. e col., no WO 2005/044823(2004) e na patente EP 1698630 (2005). Para a rifaximina, uma baixa absorgao e muito importante, porque ela desempenha uma atividade antibacteriana eficaz no trato gastrointestinal contra um grande espectro de microorganismos res- ponsaveis pelas diarreias infecciosas, mostrando um excelente perfil de se- guranga porque ela nao e absorvida nos seres humanos, como descrito por Dascombe J. J. e col. no Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994，14 (2), 51-56. Foi demonstrado no WO 2005/044823 e na EP patente 1698630 (2005) que a absorpao da rifaximina depende somente de seu polimorfismo e e possivel ter uma diferenga na absorgao de quase seiscentas vezes entre os polimor- fos; portanto, ο uso do polimorfo β, que e ο menos absorvido, e muito vanta- joso. Na realidade, a indugao das cepas bacterianas resistentes ao antibioti- co e um efeito ad verso possivel, relacionado ao uso de antibioticos. No caso da rifaximina, isto e particularmente importante, porque a rifaximina pertence a familia da rifampicina, que e Iargamente usada no tratamento de tubercu- lose, uma patologia que teve uma recrudescencia, conforme descrito por Kremer L. e col. em Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11 (2)，153-157.
De acordo com a presente invengao, entre todos os poliois dis- poniveis, aqueles de formula H-[0-CH2-CH2]n-OH e a sua mistura (onde η pode variar entre 2 e 16), bem como os compostos 1,2,3-propanotriol e 1,2- propanodiol sao muito importantes, porque eles sao todos usados na prepa- ragao de formulagoes farmaceuticas para seres humanos e animais e, alem disso, eles tern uma propriedade plastificante que pode torna-los uteis como
aditivos em preparag5es farmaceuticas que envolvam revestimento, tais co- mo granulos e comprimidos.
Verificou-se, e este e ο objetivo real da presente invengao, que os compostos de formula H-[0-CH2-CH2]n-0H e as suas misturas (onde η pode variar entre 2 e 16), e os compostos 1，2，3-propanotriol e 1,2- propanodiol, podem operar como estabilizantes para a forma polimorfa β e como plastificantes para a preparagao de um revestimento que seja tambem gastro-resistente (pelo uso de derivados de celulose ou acido acrilico e me- tacrilico) e capaz de revestir granulos e comprimidos de rifaximina, pelo uso de solug5es aquosas de poliois em uma concentragao variando entre 5% (p/p) e 50% (p/p), preferivelmente entre 10% (p/p) e 30% (p/p), remogao subseqiiente de agua em excesso e obtengao e armazenagem da forma po- limorfa β.
Descricao da Invencao
Conforme anteriormente descrito, ο objetivo da presente inven- gao e ο uso dos poliois acima descritos para estabilizar as formas polimorfas da rifaximina, em particular a forma β, conforme descrito por Viscomi G. C. e col., na patente US 7.045.620B1 (2003), de modo a obter uma preparagao farmaceutica contendo a forma β da rifaximina, onde ο teor de agua residual do ingrediente ativo rifaximina e menor do que 4,5% (p/p), e manter ο poli- morfo β inalterado durante ο estagio de produgao que pode, direta ou indire- tamente, resultar na secagem da rifaximina, que esta sob condig5es que, sem ο uso dos poliois, nao permitiriam conservar a forma β, que, alias, iria ser transformada em outra forma polimorfa da rifaximina, dependendo da gravidade da condigao de secagem aplicada. Verificou-se que, colocando-se em contato a rifaximina β com
uma solugao aquosa de poliol, em uma concentragao de 5% (p/p) a 50% (p/p), e preferivelmente entre 10% (p/p) e 30% (p/p), por um periodo de tem- po, geralmente de 1 a 24 horas, obtem-se a rifaximina na forma β, a qual resulta estavel, mesmo quando ο teor de agua residual na forma solida for Ievado para um valor menor do que 4,5% (p/p).
Os poliois descritos acima, ou uma mistura deles, os quais sao ο
objetivo desta inven?ao, podem ser adicionados a rifaximina β, pura ou mis- turada com uma quantidade de diluentes sabidos na tecnologia farmaceutica aperfeigoarem a uniformidade e favorecerem a interagao com poliois, ou uma mistura deles. Para este proposito, substancias tais como a silica coloi- dal (por exemplo, a silica coloidal conhecida como AerosiI®) podem ser usa- das e podem ser adicionadas ao ingrediente ativo em uma faixa compreen-
dida entre 1% (p/p) e 20% (p/p) e preferivelmente entre 0,2% (p/p) e 5% _■
O processo de interagao entre um destes poliois descritos acima, ou uma mistura deles, e a rifaximina pode ser obtido por qualquer procedi- mento conhecido no campo de tecnologia farmaceutica, ο qual permita uma mistura intima dos componentes.
Um destes poliois, ou uma mistura deles, pode ser aplicado, a- pos uma diluigao com agua adequada, com um processo de granulagao no qual a solugao e oportunamente adicionada ao ρό que contem ο ingrediente ativo, ou exclusivamente constituido por ele, com mistura adequada. A ope- ragao pode ser realizada em um granulador tradicional ou em um granulador de alta velocidade, onde uma lamina rotativa e um disjuntor estao presentes para favorecer a mistura dos componentes.
A adigao da solugao de um ou mais poliois a mistura de pos po- de ser feita manualmente, tomando-se cuidado para adicionar Ientamente a solugao ao ρό ou a mistura de pos, para favorecer a interagao dos compo- nentes; ou mais exatamente, ela pode ser efetuada por um sistema de bom- beamento adequado; por exemplo, bomba de propulsao, bomba de pistao ou bomba peristaltica, e pelo uso de um atomizador que permita a nebulizagao da solugao, assim favorecendo uma melhor interagao dos componentes.
Quando a granuIapao for efetuada, a agua em excesso pode ser eliminada usando um sistema tradicional de secagem, conhecido no campo da tecnologia farmaceutica, por secagem em forno estatico ou por secagem em um aparelho de Ieito fluido. A temperatura de secagem pode variar entre 309C e 909C, preferivelmente entre 40-C e 80eC. O tempo de secagem de- pende do aparelho usado, da quantidade de ρό a ser secado e da umidade
residual desejada. A aplicagao da solugao contendo um dos poliois acima mencio- nados, ou uma mistura deles, pode ser efetuada tambem com um aparelho de Ieito fluido. Neste caso, ο ρό contendo ο ingrediente ativo, ou exclusiva- mente constituido por ele, e mantido em suspensao por um fluxo de ar quen- te e, ao mesmo tempo, a solugao contendo um dos poliois acima menciona- dos, ou uma mistura deles, e finamente nebulizada sobre ο ρό. Neste caso, a mistura intima da solugao contendo os poliois, ou uma mistura deles, com a rifaximina solida ocorre no mesmo moment。que ο processo de secagem.
A pessoa versada na tecnologia farmaceutica e capaz de obter um produto com ο teor de agua residual desejado alterando-se os parame- tros criticos, tais como a temperatura de entrada do ar, a capacidade de en- trada do ar e a velocidade de aplicagao da solugao. A temperatura de entra- da do ar e geralmente ajustada entre 20QC e 90-C e preferivelmente entre 30SC e 80gC.
A velocidade de aplicagao da solugao esta intimamente relacio-
nada a temperatura do ar que mantem ο ρό sob suspensao. O objetivo, bas- tante conhecido para ο especialista na tecnica, e manter a temperatura da mistura constante durante todo ο processo. Na realidade, uma velocidade de aplicagao que fosse muito rapida resultaria em molhamento excessivo, com aglomeragao do ρό, impedindo a mistura necessaria para obter uma agao efetiva sobre ο ρό, enquanto que uma velocidade de aplicagao que fosse muito baixa poderia causar um aumento da temperatura da mistura, com possivel degradagao do ingrediente ativo.
A presente invengao pode ser obtida atraves de qualquer outro processo farmaceutico que proporcione uma mistura intima da solugao con- tendo os poliois acima mencionados, ou uma mistura deles, e secagem sub- seqdente.
Os compostos preferidos tendo a formula H-[0-CH2-CH2]n-0H (onde η pode variar entre 2 e 10) e a sua mistura, e os compostos 1,2,3- propanotriol e 1,2-propanodiol podem ser adicionados em concentragoes compreendidas entre 5% (p/p) e 50% (p/p), preferivelmente entre 10% (p/p)
e 30% (p/p), como componentes de misturas aquosas adequadas para ο revestimento com pelicula de preparag5es farmaceuticas orais solidas, ca- pazes de darem uma Iiberagao controlada ou gastro-resistencia.
A invengao e ilustrada nos exemplos nao Iimitativos a seguir.
Exemplo 1
Preparacao da forma de rifaximina β com teor de aqua residual menor do que 4,5%
199 gramas da forma de rifaximina β sao misturados, por 5 mi- nutos, em um aparelho de Ieito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 sC1 com 1 grama de AerosiI®. Uma suspensao consistindo em 390 gramas de agua e 13 gra-
mas de 1,2-propanodiol e pulverizada sobre a mistura da forma de rifaximina β em um aparelho de Ieito fluido, usando uma bomba peristaltica com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80QC durante todo ο processo. A mistura e secada a 80eC, e a secagem e continuada ate a perda de peso ser constante. O teor de agua residual nos microgranulos e determinado (Karl Fisher) e e igual a 2,2%. Os microgranulos assim obtidos sao submetidos a espectroscopia de raios Xeo difratograma, ο qual e descrito na figura 1, corresponde ao polimorfo β de rifaximina.
Os mesmos resultados sao obtidos quando ο 1,2-propanodiol e
substituido por eritrita ou manitol. Exemplo Comparative) 2
Este exemplo demonstra que na ausencia de poliois, uma rifaxi- mina com um teor de agua residual menor do que 4,5% nao toma a forma polimorfa β, e que a adigao de poliol permite obter a rifaximina em um estado solido na forma β com um teor residual menor do que 4,5% (As operagoes sao as mesmas que aquelas descritas no exemplo 1，onde a solugao pulve- rizada nao contem ο 1,2-propanodiol).
199 gramas da forma de rifaximina β sao misturados, por 5 ml· nutos, em um aparelho de Ieito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 qC1 com 1 grama de AerosiI®.
400 gramas de agua sao pulverizados sobre a mistura da forma de rifaximina β em um aparelho de Ieito fluido, usando uma bomba peristalti- ca com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80eC durante todo ο processo. A mistura e secada a 809C, e a secagem e continuada ate a perda de peso ser constante. O teor de agua residual nos microgranulos e determinado (Karl Fisher) e e igual a 1,1%. Os microgranulos assim obtidos sao submetidos a espectroscopia de raios Xeo difratograma descrito na figura 2 corresponde ao polimorfo α de rifaximina.
Exemplo Comparativo 3 Este exemplo demonstra a importancia da presenga do grupo
hidroxi em um poliol, para obter uma rifaximina na forma polimorfa β com teor de agua residual menor do que 4,5%. As operag5es sao as mesmas como aquelas descritas no exemplo 1，onde ο 1,2-propanodiol e substituido por um poliol tendo ο grupo hidroxi esterificado, por exemplo, ο triacetato de 1,2,3-propanotriol.
199 Gramas de rifaximina sao misturados, por 5 minutos, em um aparelho de Ieito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 5C, com 1 grama de AerosiI®.
Uma suspensao constituida de 382,75 gramas de agua e 12,75 gramas de triacetato de 1，2，3-propanotriol e pulverizada sobre a mistura de rifaximina em um aparelho de Ieito fluido, usando uma bomba peristaltica com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80QC durante todo ο processo. A mistura e secada a 80QC, e a secagem e continuada ate a perda de peso ser constante. O teor de agua residual nos microgranulos e determinado (Karl Fisher) e e igual a 0,5%. Os microgranulos assim obtidos sao submetidos a espectroscopia de raios Xeo difratograma descrito na figura 3 corresponde ao polimorfo α de rifaximina. Exemplo 4
Preparacao de rifaximina β com um teor de aqua residual menor do que 4,5%, na presence de PEG 400
199 gramas de rifaximina sao misturados, por 5 minutos, em um aparelho de Ieito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 -C, com 1 grama de Aerosil®.
Uma suspensao consistindo em 360 gramas de agua e 40 gra- mas de PEG 400 (polietileno glicol com a formula H-[0-CH2-CH2]n-0H) e pulverizada sobre a mistura de rifaximina em um aparelho de Ieito fluido, u- sando uma bomba peristaltica com uma capacidade de 6 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80QC durante todo ο pro- cesso. A mistura e secada a 80-C, e a secagem e continuada ate a perda de peso ser constante. O teor de agua residual nos microgranulos e determina- do (Karl Fisher) e e igual a 0,8%.
Os microgranulos assim obtidos sao submetidos a espectrosco- pia de raios Xeo difratograma descrito na figura 4 corresponde ao polimorfo β de rifaximina. Os mesmos resuItados sao obtidos usando a hidroxietil celu- Iose ou ο acido tartarico, em vez do PEG 400. Exemplo 5
Preparacao dos microgranulos de rifaximina β qastro-resistentes com um teor de aqua residual menor do que 4,5%, na presence de 1.2-propanodiol
Este exemplo demonstra que ο poliol 1,2-propanodiol, adiciona- do a rifaximina para obter uma rifaximina β com um teor de agua residual menor do que 4,5%, pode operar simultaneamente como plastificante na preparagao de filmes para a cobertura de granulos, sem a adigao de outros compostos tendo esta fungao.
25.000 gramas de ρό de rifaximina e 125 gramas de Aerosil®, que atua como um fluidificante, sao carregados em um aparelho de Ieito flui- do para a aplicagao de peliculas revestidas sobre ingredientes ativos com a pelicuIa tipo Glatt GPC 30, equipado com um sistema Wurster de 45,72 cen- timetros (18 polegadas).
Ao mesmo tempo, prepara-se uma suspensao em um misturador
sob agitagao, conforme descrita na tabela 1. Tabela 1
Composigao Preparagao de microgranulos Agua desmineralizada 48,107 g Kollicoat® MAE 100P 9,281 g 1,2-Propanodiol 1392 g Talco 2,475 g Dioxido de titanio FU 557 g Oxido de ferro E172 62 g
Os componentes solidos sao dispersos homogeneamente em
agua desmineralizada com um homogeneizador Ultra Turrax de alta veloci- dade. A suspensao homogeneizada e carregada no aparelho tipo Wurster com uma bomba peristaltica e nebulizada sobre a mistura de pos de rifaxi- mina e ο Aerosil® 200，em uma pressao compreendida entre 1,0 χ 105 e 1,5 χ 105 Pa (1,0 e 1,5 bar), atraves de um bocal de 1,8 mm.
A aplicagao do revestimento de pelicula e efetuada sob as mes- mas condigoes como descritas na tabela 2.
Tabela 2
Parametros do pro- cesso Fase de pre- aquecimento Aplicagao da solugao de revestimento Secagem Fluxo de ar na entra- da (m3/hora) 400 ±100 550±100 350 土 50 Temperatura do ar na entrada (eC) 60 ±2 60 土 10 80 ±2 Temperatura do pro- duto (sC) 32 25-27 60 土 2 Pressao do jato [Pa (bar)] (fase inicial) 1 χ 105-1，5x 105±0，1 χ 105(1-1，5±0’1) Velocidade do jato (g/min) 150-200
O teor de ar residual sobre os microgranulos assim obtidos, de-
term inado de acordo com Karl Fischer, resultou igual a 1,2%. O difratograma de raios X dos microgranulos obtidos, descrito na figura 5, corresponde ao polimorfo β. Exemplo 6
Preparacao farmaceutica da rifaximina β preparada em sacos termo unidos 9,12 kg de microgranulos de rifaximina gastrorresistentes, prepa-
rados de acordo com ο exemplo 5，19,58 kg de sorbitol, 0,49 kg de asparta- me, 0,21 kg de acido citrico anidro, 2,10 kg de pectina, 2,10 kg de manitol, 0,21 kg de neoesperidina DC, 1,12 kg de essencia de cereja e 0,07 kg de silica-gel sao peneirados sobre uma peneira de malha 0,5 mm e entao mis- turados por 20 minutos em um misturador tipo V. A mistura resultante e divl· dida e colocada em sacos termounidos contendo 5 gramas de produto cor- respondendo a 800 mg de rifaximina. A composigao da especialidade medi- cinal contida no saco termo-unido e descrita na Tabela 3 a seguir.
Tabela 3
Componentes Composigao de um sal ermounido (mg) (mg) % Microgranulos de rifaximi- na β gastrorresistentes 1303 26,06 Aspartame 70 1,40 Acido citrico anidro 30 0,60 Pectina 300 6,00 Manitol 300 6,00 Neoesperidina DC 30 0,60 Sorbitol 2797 55,94 Essencia de cereja 160 3,20 Silica-gel 10 0,20
A gastrorresistencia dos microgranulos contidos nos sacos ter-
mo-unidos e avaliada apos 12 meses de armazenagem a 259C, como descri- to em USP 28- Ed., pagina 2417，obtendo os mesmos resuItados como a- queles obtidos sobre os microgranulos preparados como no exemplo 1，que e uma dissolugao igual a 2,2% em acido cloridrico a 0,1N e igual a 91,1% em tampao em pH 6,8- Exemplo 7
Preparacao farmaceutica na forma de comprimidos contendo rifaximina β. preparada de acordo com ο exemplo 5
9,3 kg de microgranulos de rifaximina gastrorresistentes, prepa- rados de acordo com ο exemplo 1, 593 g de Amido Glicolato de Sodio, 100 g de estearato de magnesio sao peneirados sobre uma peneira de malha 0,5 mm e entao misturados por 20 minutos em um misturador tipo V. A mistura resultante e formada em comprimidos usando uma maquina de formagao de comprimidos rotativa (Fette 1200), equipada com perfuradores com cortes de 19x9 mm, retangulares, produzindo um peso final de 718 mg, corres- pondendo a 400 mg de rifaximina.
A composigao do comprimido e descrita na Tabela 4.
Tabela 4
Composigao do comprimido Quanl tidade mg % Microgranulos de rifaximina gas- tro-resistentes (correspondendo a 400 mg de rifaximina) 650,00 90,53 Carboximetilcelulose sodica 34,95 4,87 Avicel® PH 101 24,31 3,34 Estearato de Mg 8,74 1,21 718,00 100,00
Os comprimidos foram entao revestidos, usando equipamento de tanque convencional, com uma pelicula de hidroxipropilmetilcelulose, pa- ra aperfeigoar ο aspecto e obter propriedades de mascaramento do sabor. A
composigao de pelicula unitaria e descrita na Tabela 5.
Tabela 5
Composigao de revestimento Quantidade (mg) HPMC 14,07 Dioxido de titanio 4,10 Na-EDTA 0,05 Composigao de revestimento Quantidade (mg) Propileno glicol 1,37 Oxido de Ferro Vermelho E 172 0,41

Claims (15)

1. Uso de um ou mais compostos (neste documento definidos como "poliois") contendo pelo menos dois grupos hidroxi para estabilizar as form as polimorfas da rifaximina.
2. Uso de acordo com a reivindicagao 1，de um ou mais poliois selecionados a partir do grupo que consiste em poliois contendo dois a sete atomos de carbono e dois a sete grupos hidroxi, monossacarideos, dissaca- rideos, polissacarideos, tais como amido, celulose e seus derivados, dextri- na e maltodextrina, goma xantana, acidos di-hidr0xi e acidos poli-hidroxi.
3. Uso de acordo com a reivindicagao 1, de um ou mais poliois de formula I: <formula>formula see original document page 16</formula> onde X representa hidrogenio ou alquila inferior, e η pode variar entre 1 e 20.
4. Uso de acordo com a reivindicagao 1, de 1,2,3-propanotriol.
5. Uso de acordo com a reivindicagao 2’ de poliol tendo a formu- la geral H-[0-CH2-CH2]n-0H, onde η pode variar entre 2 e 14.
6. Uso de acordo com a reivindicagao 2，de 1,2-propanodiol.
7. Uso de acordo com a reivindicagao 1，de poliol para obter rifa- ximina no estado solido na forma polimorfa β tendo um teor de agua residual menor do que 4,5%.
8. Formas polimorfas da rifaximina no estado solido estabiliza- das pelo uso de um ou mais poliois como definido nas reivindicates 1 a 6, independentemente do teor de agua residual.
9. Polimorfo da rifaximina β no estado solido, estabilizado pelo uso de um ou mais poliois como definido nas reivindicag5es 1 a 6, indepen- dentemente do teor de agua residual.
10. Prepara?5es medicinais orais e topicas obtendo rifaximina na forma polimorfa β estabilizada por um ou mais poliois como definido nas rei- vindicagoes 1 a 6, independentemente do teor de agua residual, com excipi- entes bastante conhecidos no estado da tecnica, tais como diluentes, agluti- nantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, essencias e adogantes, para ο tratamento de patologias que necessitam de terapia de antibiotico.
11. Microgranulos de rifaximina β gastro-resistente onde ο poli- morfo β e estabilizado com um ou mais poliois como definido nas reivindica- goes 1 a 6，independentemente do teor de agua residual.
12. Rifaximina β em sacos termo-unidos onde ο polimorfo β e estabilizado pelo uso de um ou mais poliois como definido nas reivindica- goes 1 a 6, independentemente do teor de agua residual.
13. Rifaximina β na forma de comprimido onde ο polimorfo β e estabilizado pelo uso de um ou mais poliois como definido nas reivindica- goes 1 a 6, independentemente do teor de agua residual.
14. Processo para a preparagao de rifaximina na forma polimorfa β como definido na reivindicagao 9, caracterizado pelo fato de que a rifaximi- na no estado solido e colocada em contato com uma solugao aquosa de um ou mais poliois como definido na reivindicagao 1 ate a reivindicagao 6, em uma concentragao de 5% a 59% (p/p), em uma temperature entre 309C e 90-C, por um periodo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas, e pelo fato de que, apos a separagao residual do solido, ele e secado em uma tempera- ture de entre 30 e 809C, na pressao ambiente ou sob vacuo, por um periodo de tempo compreendido entre 2 e 72 horas.
15. Processo para a preparagao de rifaximina na forma polimorfa β de acordo com a reivindicagao 9, caracterizado pelo fato de que uma solu- gao aquosa de poliol contendo um ou mais poliois como definido nas reivin- dicagoes 1 a 6, em concentragdes compreendidas de 5 a 50% (p/p) e pulve- rizada sobre a rifaximina β no estado solido em um aparelho de Ieito fluid。 em uma temperatura de entrada entre 40eC e 90QC e a mistura assim obtida e submetida a secagem sob um fluxo de ar em uma temperatura entre 40 e 90 9C.
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