BRPI0715853B1 - Uso de polióis contendo pelo menos dois grupos hidróxi para estabilizar formas polimorfas da rifaximina, rifaximina beta, suas preparações medicinais, seus microgrânulos e seu processo de preparação - Google Patents

Uso de polióis contendo pelo menos dois grupos hidróxi para estabilizar formas polimorfas da rifaximina, rifaximina beta, suas preparações medicinais, seus microgrânulos e seu processo de preparação Download PDF

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BRPI0715853B1
BRPI0715853B1 BRPI0715853-0A BRPI0715853A BRPI0715853B1 BR PI0715853 B1 BRPI0715853 B1 BR PI0715853B1 BR PI0715853 A BRPI0715853 A BR PI0715853A BR PI0715853 B1 BRPI0715853 B1 BR PI0715853B1
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Paola Maffei
Milena Bachetti
Giuseppe Bottoni
Giuseppe Claudio Viscomi
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Alfasigma S.P.A.
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Abstract

USO DE POLIÓIS PARA OBTER FORMAS POLIMORFAS ESTÁVEIS DE RIFAXIMINA. A presente invenção refere-se aos polióis que estabilizam a forma polimorfa de rifaximina, em particular a forma (Beta). Quando os polióis tendo pelo menos dois grupos hidróxi são adicionados ao pó de rifaximina, o polimorfo (Beta) é estável e permanece estável no tempo, independentemente da umidade do ambiente. Nesta invenção, descreve-se um método para preparar formulações constituídas por formas polimorfas puras e estáveis, capazes de dar um produto farmacêutico

Description

Antecedentes da invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos ingredientes ativos, contidos nos produtos medicinais, que podem estar disponíveis em formas polimorfas tendo diferentes propriedades químico-físicas, como, por exemplo, a solubilidade e a estabilidade química.
[0002] Para os produtos medicinais, ambas estas propriedades são críticas para a absorção in vivo do ingrediente ativo, e consequentemente, para a eficácia e a segurança do produto após a administração em seres humanos ou animais.
[0003] Um grande número de trabalhos científicos está disponível sobre este tópico. Alguns artigos são, por exemplo: doxazosina (Sohn Y.T. e col., Arch. Pharm. Res., 2005; 28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. e col., J. Pharm. Sci., 2005, 94.651-65); clopidogrel (Koradia V., e col., Acta. Pharm., 2004, 54 (3), 193-204); celecoxib (Chawia G. e col., Pharm. Dev. Technol., 2004, 9 (4), 419-33); cetorolac (Sohn Y.T. e col., Arch. Pharm. Res. 2004, 27 (3), 357-60); fluconazol (Caira M.R. e col., J. Pharm. Sci., 2004, 93 (3), 601-11); piroxicam (Vrecer F. e col., Int. J. Pharm., 2003, 256 (1-2), 3-15); teofilina (Airaksinen S. e col., Int. J. Pharm., 2004, 276 (1-2), 129-41).
[0004] Pelas razões acima mencionadas, a autoridade médica responsável pela aprovação da comercialização dos produtos medicinais requer informação sobre as propriedades e a uniformidade de produção dos ingredientes ativos polimorfos no estado sólido; é importante evitar modificação da forma polimorfa durante o estágio de produção e a armazenagem da preparação farmacêutica. Para este propósito, é importante selecionar, dentre todas as formas polimorfas possíveis, aquelas que mostrem a maior estabilidade no tempo, como descrito por Rodriguez-Spong B. e col. em Adv. Drug Deliv. Rev., 2004, 56 (3), 241-74.
[0005] Para obter uma forma polimorfa mais estável, utilizam-se freqüentemente ingredientes ativos em solução salina, como descrito em Adv. Drug Del. Rev., 2006, 56, 231-334.
[0006] A rifaximina é um antibiótico que pertence à família de rifampicina, disponível em comprimidos, grânulos para suspensão oral e ungüento, vendida na Europa, nos E.U.A. e em muitos outros países.
[0007] A rifaximina pode existir nas formas polimorfas α, β e y descritas por Viscomi G. C. e col. na IT MI2003 A 002144, (2003) e na patente US 7.045.620 B1, (2003), e nas formas polimorfas δ e ε descritas por Viscomi G. C. e col. na patente EP 1698630 (2005). Estas formas polimorfas são muito importantes porque elas podem alterar a dissolução intrínseca por aproximadamente dez vezes e a biodisponibilidade da rifaximina por quase seiscentas vezes, como descrito por Viscomi e col. em WO 2005/044823 (2004). Estas alterações podem ter um forte efeito sobre a eficácia e a segurança do produto.
[0008] Além disso, sabe-se a partir da patente US 7.045.620 B1, (2003), e da patente EP 1698630 (2005) que as formas polimorfas da rifaximina podem facilmente converter-se em outras formas, dependendo da possibilidade de adquirir ou perder água. Estas transformações podem ocorrer também no estado sólido, por causa de alterações nas condições de umidade e temperatura. Por exemplo, nos ambientes com uma umidade relativa em torno de 50% ou maior, o polimorfo α converte-se no polimorfo β. Um outro exemplo é representado pelo polimorfo ε, que pode ser obtido por secagem do polimorfo δ, como descrito na patente EP 1698630 (2005), e que mostra uma redução de vinte vezes da biodisponibilidade, comparado com a forma δ.
[0009] As diferentes formas polimorfas de rifaximina podem ser usadas favoravelmente como produtos homogêneos e puros na fabricação dos produtos medicinais contendo rifaximina, visto que a eficácia e a segurança do produto podem ser moduladas utilizando a forma polimorfa certa.
[00010] A técnica anterior permite entender a importância das condições de produção dos produtos medicinais contendo rifaximina, que, no caso delas não serem controladas no tempo certo, podem dar transformações indesejáveis das formas polimorfas da rifaximina.
[00011] Ademais, também as fases de trabalho usadas na produção dos produtos farmacêuticos e que envolvem o uso de água, por exemplo, a granulação do pó sob condições úmidas, o processo de revestimento com película com a água como solvente, a secagem, podem modificar a forma polimorfa da rifaximina escolhida. Também a armazenagem da rifaximina e do produto medicinal que a contém pode causar problemas, visto que a umidade pode modificar a forma polimorfa com o tempo; assim, tem que se prestar atenção particular para a fabricação.
[00012] Conforme anteriormente descrito, é vantajoso, a partir do ponto de vista industrial, ter formas polimorfas da rifaximina sob condições independentes da umidade do ambiente, para permitir a produção com a remoção da água, sem modificar o polimorfismo.
[00013] Surpreendentemente verificou-se, que este é o objetivo real da presente invenção, que a adição de compostos tendo pelo menos dois grupos hidróxi, e, nas partes que se seguem, referidos como polióis, dá estabilidade à forma polimorfa da rifaximina.
[00014] De acordo com esta invenção, "polióis" significa poliálcoois (tais como etileno glicol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, eritritol, pentaeritritol, etc.); monossacarídeos e polissacarídeos, tais como frutose, dextrose, sacarose, amido, celulose e seus derivados (hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, etc.); maltodextrina, dextrina, goma xantana e similares; ácido di-hidróxi e ácidos poli-hidróxi (tais como ácido málico, tartárico, cítrico, etc.).
[00015] Os compostos químicos representados pela fórmula I são preferidos:
Figure img0001
em que X é hidrogênio ou alquila inferior e n pode variar de 1 a 20, ou 1,2,3-propanotriol e 1,2-propanodiol.
[00016] Em particular, quando os polióis forem adicionados a um dos polimorfos de rifaximina, e exatamente ao polimorfo β, esta forma polimorfa não altera a sua forma cristalina, mesmo sob aquelas condições conhecidas até agora em que se observavam estas alterações. Após a secagem, o teor de água do polimorfo β de rifaximina, descrito na patente US 7.045.620 B1, diminui até uma porcentagem menor do que 4,5%, em peso, e o polimorfo é convertido em polimorfo α. Quando os polióis são adicionados à rifaximina β, esta está estável, mesmo quando o teor de água residual da forma sólida for menor do que 4,5%; além disso, a armazenagem deste polimorfo é independente da umidade ambiente relativa.
[00017] Entre os polimorfos de rifaximina, a forma β é muito importante, porque ela é a menos absorvida de todas as formas polimorfas da rifaximina, conforme descrito por Viscomi G. C. e col., no WO 2005/044823(2004) e na patente EP 1698630 (2005). Para a rifaximina, uma baixa absorção é muito importante, porque ela desempenha uma atividade antibacteriana eficaz no trato gastrointestinal contra um grande espectro de microorganismos responsáveis pelas diarréias infecciosas, mostrando um excelente perfil de segurança porque ela não é absorvida nos seres humanos, como descrito por Dascombe J. J. e col. no Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14 (2), 51-56. Foi demonstrado no WO 2005/044823 e na EP patente 1698630 (2005) que a absorção da rifaximina depende somente de seu polimorfismo e é possível ter uma diferença na absorção de quase seiscentas vezes entre os polimorfos; portanto, o uso do polimorfo β, que é o menos absorvido, é muito vantajoso. Na realidade, a indução das cepas bacterianas resistentes ao antibiótico é um efeito adverso possível, relacionado ao uso de antibióticos. No caso da rifaximina, isto é particularmente importante, porque a rifaximina pertence à família da rifampicina, que é largamente usada no tratamento de tuberculose, uma patologia que teve uma recrudescência, conforme descrito por Kremer L. e col. em Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11 (2), 153-157.
[00018] De acordo com a presente invenção, entre todos os polióis disponíveis, aqueles de fórmula H- [O-CH2-CH2]n-OH e a sua mistura (onde n pode variar entre 2 e 16), bem como os compostos 1,2,3- propanotriol e 1,2-propanodiol são muito importantes, porque eles são todos usados na preparação de formulações farmacêuticas para seres humanos e animais e, além disso, eles têm uma propriedade plastificante que pode torná-los úteis como aditivos em preparações farmacêuticas que envolvam revestimento, tais como grânulos e comprimidos.
[00019] Verificou-se, e este é o objetivo real da presente invenção, que os compostos de fórmula H- [O-CH2-CH2]n-OH e as suas misturas (onde n pode variar entre 2 e 16), e os compostos 1,2,3-propanotriol e 1,2-propanodiol, podem operar como estabilizantes para a forma polimorfa β e como plastificantes para a preparação de um revestimento que seja também gastro-resistente (pelo uso de derivados de celulose ou ácido acrílico e metacrílico) e capaz de revestir grânulos e comprimidos de rifaximina, pelo uso de soluções aquosas de polióis em uma concentração variando entre 5% (p/p) e 50% (p/p), preferivelmente entre 10% (p/p) e 30% (p/p), remoção subseqüente de água em excesso e obtenção e armazenagem da forma polimorfa β.
Descrição da Invenção
[00020] Conforme anteriormente descrito, o objetivo da presente invenção é o uso dos polióis acima descritos para estabilizar as formas polimorfas da rifaximina, em particular a forma β, conforme descrito por Viscomi G. C. e col., na patente US 7.045.620B1 (2003), de modo a obter uma preparação farmacêutica contendo a forma β da rifaximina, onde o teor de água residual do ingrediente ativo rifaximina é menor do que 4,5% (p/p), e manter o polimorfo β inalterado durante o estágio de produção que pode, direta ou indiretamente, resultar na secagem da rifaximina, que está sob condições que, sem o uso dos polióis, não permitiriam conservar a forma β, que, aliás, iria ser transformada em outra forma polimorfa da rifaximina, dependendo da gravidade da condição de secagem aplicada.
[00021] Verificou-se que, colocando-se em contato a rifaximina β com uma solução aquosa de poliol, em uma concentração de 5% (p/p) a 50% (p/p), e preferivelmente entre 10% (p/p) e 30% (p/p), por um período de tempo, geralmente de 1 a 24 horas, obtém-se a rifaximina na forma β, a qual resulta estável, mesmo quando o teor de água residual na forma sólida for levado para um valor menor do que 4,5% (p/p).
[00022] Os polióis descritos acima, ou uma mistura deles, os quais são o objetivo desta invenção, podem ser adicionados à rifaximina β, pura ou misturada com uma quantidade de diluentes sabidos na tecnologia farmacêutica aperfeiçoarem a uniformidade e favorecerem a interação com polióis, ou uma mistura deles. Para este propósito, substâncias tais como a sílica coloidal (por exemplo, a sílica coloidal conhecida como Aerosil®) podem ser usadas e podem ser adicionadas ao ingrediente ativo em uma faixa compreendida entre 1% (p/p) e 20% (p/p) e preferivelmente entre 0,2% (p/p) e 5% (p/p).
[00023] O processo de interação entre um destes polióis descritos acima, ou uma mistura deles, e a rifaximina pode ser obtido por qualquer procedimento conhecido no campo de tecnologia farmacêutica, o qual permita uma mistura íntima dos componentes.
[00024] Um destes polióis, ou uma mistura deles, pode ser aplicado, após uma diluição com água adequada, com um processo de granulação no qual a solução é oportunamente adicionada ao pó que contém o ingrediente ativo, ou exclusivamente constituído por ele, com mistura adequada. A operação pode ser realizada em um granulador tradicional ou em um granulador de alta velocidade, onde uma lâmina rotativa e um disjuntor estão presentes para favorecer a mistura dos componentes.
[00025] A adição da solução de um ou mais polióis à mistura de pós pode ser feita manualmente, tomando-se cuidado para adicionar lentamente a solução ao pó ou à mistura de pós, para favorecer a interação dos componentes; ou mais exatamente, ela pode ser efetuada por um sistema de bombeamento adequado; por exemplo, bomba de propulsão, bomba de pistão ou bomba peristáltica, e pelo uso de um atomizador que permita a nebulização da solução, assim favorecendo uma melhor interação dos componentes.
[00026] Quando a granulação for efetuada, a água em excesso pode ser eliminada usando um sistema tradicional de secagem, conhecido no campo da tecnologia farmacêutica, por secagem em forno estático ou por secagem em um aparelho de leito fluido. A temperatura de secagem pode variar entre 30°C e 90°C, preferivelmente entre 40°C e 80°C. O tempo de secagem depende do aparelho usado, da quantidade de pó a ser secado e da umidade residual desejada.
[00027] A aplicação da solução contendo um dos polióis acima mencionados, ou uma mistura deles, pode ser efetuada também com um aparelho de leito fluido. Neste caso, o pó contendo o ingrediente ativo, ou exclusivamente constituído por ele, é mantido em suspensão por um fluxo de ar quente e, ao mesmo tempo, a solução contendo um dos polióis acima mencionados, ou uma mistura deles, é finamente nebulizada sobre o pó. Neste caso, a mistura íntima da solução contendo os polióis, ou uma mistura deles, com a rifaximina sólida ocorre no mesmo momento que o processo de secagem.
[00028] A pessoa versada na tecnologia farmacêutica é capaz de obter um produto com o teor de água residual desejado alterando-se os parâmetros críticos, tais como a temperatura de entrada do ar, a capacidade de entrada do ar e a velocidade de aplicação da solução. A temperatura de entrada do ar é geralmente ajustada entre 20°C e 90°C e preferivelmente entre 30°C e 80°C.
[00029] A velocidade de aplicação da solução está intimamente relacionada á temperatura do ar que mantém o pó sob suspensão. O objetivo, bastante conhecido para o especialista na técnica, é manter a temperatura da mistura constante durante todo o processo. Na realidade, uma velocidade de aplicação que fosse muito rápida resultaria em molhamento excessivo, com aglomeração do pó, impedindo a mistura necessária para obter uma ação efetiva sobre o pó, enquanto que uma velocidade de aplicação que fosse muito baixa poderia causar um aumento da temperatura da mistura, com possível degradação do ingrediente ativo.
[00030] A presente invenção pode ser obtida através de qualquer outro processo farmacêutico que proporcione uma mistura íntima da solução contendo os polióis acima mencionados, ou uma mistura deles, e secagem subsequente.
[00031] Os compostos preferidos tendo a fórmula H- [O-CH2-CH2]n- OH (onde n pode variar entre 2 e 10) e a sua mistura, e os compostos 1,2,3-propanotriol e 1,2-propanodiol podem ser adicionados em concentrações compreendidas entre 5% (p/p) e 50% (p/p), preferivelmente entre 10% (p/p) e 30% (p/p), como componentes de misturas aquosas adequadas para o revestimento com película de preparações farmacêuticas orais sólidas, capazes de darem uma liberação controlada ou gastro-resistência.
[00032] A invenção é ilustrada nos exemplos não limitativos a seguir.
Exemplo 1 Preparação da forma de rifaximina β com teor de água residual menor do que 4,5%
[00033] 199 gramas da forma de rifaximina β são misturados, por 5 minutos, em um aparelho de leito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 °C, com 1 grama de Aerosil®.
[00034] Uma suspensão consistindo em 390 gramas de água e 13 gramas de 1,2-propanodiol é pulverizada sobre a mistura da forma de rifaximina β em um aparelho de leito fluido, usando uma bomba peristáltica com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80°C durante todo o processo. A mistura é secada a 80°C, e a secagem é continuada até a perda de peso ser constante. O teor de água residual nos microgrânulos é determinado (Karl Fisher) e é igual a 2,2%. Os microgrânulos assim obtidos são submetidos à espectroscopia de raios X e o difratograma, o qual é descrito na figura 1, corresponde ao polimorfo β de rifaximina.
[00035] Os mesmos resultados são obtidos quando o 1,2- propanodiol é substituído por eritrita ou manitol.
Exemplo Comparativo 2
[00036] Este exemplo demonstra que na ausência de polióis, uma rifaximina com um teor de água residual menor do que 4,5% não toma a forma polimorfa β, e que a adição de poliol permite obter a rifaximina em um estado sólido na forma β com um teor residual menor do que 4,5% (As operações são as mesmas que aquelas descritas no exemplo 1, onde a solução pulverizada não contém o 1,2-propanodiol).
[00037] 199 gramas da forma de rifaximina β são misturados, por 5 minutos, em um aparelho de leito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 °C, com 1 grama de Aerosil®.
[00038] 400 gramas de água são pulverizados sobre a mistura da forma de rifaximina β em um aparelho de leito fluido, usando uma bomba peristáltica com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80°C durante todo o processo. A mistura é secada a 80°C, e a secagem é continuada até a perda de peso ser constante. O teor de água residual nos microgrânulos é determinado (Karl Fisher) e é igual a 1,1%. Os microgrânulos assim obtidos são submetidos à espectroscopia de raios X e o difratograma descrito na figura 2 corresponde ao polimorfo α de rifaximina.
Exemplo Comparativo 3
[00039] Este exemplo demonstra a importância da presença do grupo hidróxi em um poliol, para obter uma rifaximina na forma polimorfa β com teor de água residual menor do que 4,5%. As operações são as mesmas como aquelas descritas no exemplo 1, onde o 1,2-propanodiol é substituído por um poliol tendo o grupo hidróxi esterificado, por exemplo, o triacetato de 1,2,3-propanotriol.
[00040] 199 Gramas de rifaximina são misturados, por 5 minutos, em um aparelho de leito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 °C, com 1 grama de Aerosil®.
[00041] Uma suspensão constituída de 382,75 gramas de água e 12,75 gramas de triacetato de 1,2,3-propanotriol é pulverizada sobre a mistura de rifaximina em um aparelho de leito fluido, usando uma bomba peristáltica com uma capacidade de 11 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80°C durante todo o processo. A mistura é secada a 80°C, e a secagem é continuada até a perda de peso ser constante. O teor de água residual nos microgrânulos é determinado (Karl Fisher) e é igual a 0,5%. Os microgrânulos assim obtidos são submetidos à espectroscopia de raios X e o difratograma descrito na figura 3 corresponde ao polimorfo α de rifaximina.
Exemplo 4 Preparação de rifaximina β com um teor de água residual menor do que 4,5%, na presença de PEG 400
[00042] 199 gramas de rifaximina são misturados, por 5 minutos, em um aparelho de leito fluido tendo uma temperatura de entrada de 80 °C, com 1 grama de Aerosil®.
[00043] Uma suspensão consistindo em 360 gramas de água e 40 gramas de PEG 400 (polietileno glicol com a fórmula H- [O-CH2-CH2]n- OH) é pulverizada sobre a mistura de rifaximina em um aparelho de leito fluido, usando uma bomba peristáltica com uma capacidade de 6 gramas/minuto e mantendo a temperatura em um valor constante de 80°C durante todo o processo. A mistura é secada a 80°C, e a secagem é continuada até a perda de peso ser constante. O teor de água residual nos microgrânulos é determinado (Karl Fisher) e é igual a 0,8%.
[00044] Os microgrânulos assim obtidos são submetidos à espectroscopia de raios X e o difratograma descrito na figura 4 corresponde ao polimorfo β de rifaximina. Os mesmos resultados são obtidos usando a hidroxietil celulose ou o ácido tartárico, em vez do PEG 400.
Exemplo 5 Preparação dos microgrânulos de rifaximina β gastro-resistentes com um teor de água residual menor do que 4,5%, na presença de 1,2- propanodiol
[00045] Este exemplo demonstra que o poliol 1,2-propanodiol, adicionado à rifaximina para obter uma rifaximina β com um teor de água residual menor do que 4,5%, pode operar simultaneamente como plastificante na preparação de filmes para a cobertura de grânulos, sem a adição de outros compostos tendo esta função.
[00046] 25.000 gramas de pó de rifaximina e 125 gramas de Aerosil®, que atua como um fluidificante, são carregados em um aparelho de leito fluido para a aplicação de películas revestidas sobre ingredientes ativos com a película tipo Glatt GPC 30, equipado com um sistema Wurster de 45,72 centímetros (18 polegadas).
[00047] Ao mesmo tempo, prepara-se uma suspensão em um misturador sob agitação, conforme descrita na tabela 1. Tabela 1
Figure img0002
[00048] Os componentes sólidos são dispersos homogeneamente em água desmineralizada com um homogeneizador Ultra Turrax de alta velocidade. A suspensão homogeneizada é carregada no aparelho tipo Wurster com uma bomba peristáltica e nebulizada sobre a mistura de pós de rifaximina e o Aerosil® 200, em uma pressão compreendida entre 1,0 x 105 e 1,5 x 105 Pa (1,0 e 1,5 bar), através de um bocal de 1,8 mm.
[00049] A aplicação do revestimento de película é efetuada sob as mesmas condições como descritas na tabela 2. Tabela 2
Figure img0003
[00050] O teor de ar residual sobre os microgrânulos assim obtidos, determinado de acordo com Karl Fischer, resultou igual a 1,2%.
[00051] O difratograma de raios X dos microgrânulos obtidos, descrito na figura 5, corresponde ao polimorfo β.
Exemplo 6 Preparação farmacêutica da rifaximina β preparada em sacos termo unidos
[00052] 9,12 kg de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes, preparados de acordo com o exemplo 5, 19,58 kg de sorbitol, 0,49 kg de aspartame, 0,21 kg de ácido cítrico anidro, 2,10 kg de pectina, 2,10 kg de manitol, 0,21 kg de neoesperidina DC, 1,12 kg de essência de cereja e 0,07 kg de sílica-gel são peneirados sobre uma peneira de malha 0,5 mm e então misturados por 20 minutos em um misturador tipo V. A mistura resultante é dividida e colocada em sacos termounidos contendo 5 gramas de produto correspondendo a 800 mg de rifaximina. A composição da especialidade medicinal contida no saco termo-unido é descrita na Tabela 3 a seguir. Tabela 3
Figure img0004
[00053] A gastrorresistência dos microgrânulos contidos nos sacos termo-unidos é avaliada após 12 meses de armazenagem a 25°C, como descrito em USP 28a Ed., página 2417, obtendo os mesmos resultados como aqueles obtidos sobre os microgrânulos preparados como no exemplo 1, que é uma dissolução igual a 2,2% em ácido clorídrico a 0,1N e igual a 91,1% em tampão em pH 6,8. Exemplo 7 Preparação farmacêutica na forma de comprimidos contendo rifaximina β, preparada de acordo com o exemplo 5
[00054] 9,3 kg de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes, preparados de acordo com o exemplo 1, 593 g de Amido Glicolato de Sódio, 100 g de estearato de magnésio são peneirados sobre uma peneira de malha 0,5 mm e então misturados por 20 minutos em um misturador tipo V. A mistura resultante é formada em comprimidos usando uma máquina de formação de comprimidos rotativa (Fette 1200), equipada com perfuradores com cortes de 19 x 9 mm, retangulares, produzindo um peso final de 718 mg, correspondendo a 400 mg de rifaximina.
[00055] A composição do comprimido é descrita na Tabela 4. Tabela 4
Figure img0005
[00056] Os comprimidos foram então revestidos, usando equipamento de tanque convencional, com uma película de hidroxipropilmetilcelulose, para aperfeiçoar o aspecto e obter propriedades de mascaramento do sabor. A composição de película unitária é descrita na Tabela 5. Tabela 5
Figure img0006

Claims (8)

1. Uso de um ou mais compostos que compreendem pelo menos dois grupos hidróxi selecionados a partir de 1,2,3-propanotriol, 1,2-propanodiol e PEG, caracterizado pelo fato de ser para estabilizar a forma polimórfica β de rifaximina com um teor de água inferior a 4,5%.
2. Polimorfo da rifaximina β no estado sólido, caracterizado pelo fato de que é estabilizado pelo uso de um ou mais compostos selecionados a partir de 1,2,3-propanotriol, 1,2-propanodiol e PEG, como definido na reivindicação 1, independentemente do teor de água residual.
3. Preparações medicinais orais e tópicas, caracterizadas pelo fato de que contêm rifaximina na forma polimórfica β estabilizada por um ou mais polióis como definido na reivindicação 1 ou 2, independentemente do teor de água residual em conjunto com os excipientes, como diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, essências e adoçantes, para o tratamento de patologias que necessitam de terapia de antibiótico.
4. Microgrânulos da rifaximina gastrorresistente, carac-terizados pelo fato de que contém o polimorfo β estabilizado com um ou mais compostos como definido na reivindicação 1 ou 2, independentemente do teor de água residual.
5. Rifaximina β em sacos termos-unidos, caracterizada pelo fato de que contém polimorfo β estabilizado pelo uso de um ou mais compostos como definido na reivindicação 1 ou 2, independentemente do teor de água residual.
6. Rifaximina β na forma de comprimido, caracterizada pelo fato de que contém polimorfo β estabilizado pelo uso de um ou mais compostos como definido na reivindicação 1 ou 2, independentemente do teor de água residual.
7. Processo para a preparação de rifaximina na forma polimórfica β como definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a rifaximina em estado sólido é colocada em contato com uma solução aquosa de um ou mais poliois selecionados a partir de 1,2,3- propanotriol, 1,2-propanodiol e PEG, como definidos na reivindicação 1, em uma concentração de 5% a 59% (p/p), a uma temperatura entre 30°C e 90°C, por um período compreendido entre 1 e 24 horas e, após separação residual sólida, é seco a uma temperatura compreendida entre 30°C e 80°C, à pressão ambiente ou sob vácuo, durante um período compreendido entre 2 e 72 horas.
8. Processo para a preparação de rifaximina na forma polimórfica β, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que uma solução aquosa de poliol é pulverizada na rifaximina β no estado sólido em um aparelho de leito fluidizado a uma temperatura de entrada entre 40°C e 90°C e a mistura assim obtida é submetida à secagem sob fluxo de ar a uma temperatura entre 40°C e 90°C.
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