BRPI0716345A2 - Composto, composição farmacêutica, método para prevenir ou para tratar doenças causadas por dislipidemina ou obesidade, medicamento para o tratamento e/ou redução da dislipidemia ou obesidade e uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, método para prevenir ou para tratar doenças causadas por dislipidemina ou obesidade, medicamento para o tratamento e/ou redução da dislipidemia ou obesidade e uso do composto Download PDF

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Saurin Raval
Preeti Raval
Vidya Bhushan Lohray
Braj Bhushan Lohray
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Cadila Healthcare Ltd
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Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREVENIR OU PARA TRATAR DOENÇAS CAUSADAS POR DISLIPIDEMIA OU OBESIDADE, MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO E/OU REDUÇÃO DA DISLIPIDEMIA OU OBESIDADE E USO DO COMPOSTO"
5 Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos tendo a fórmula geral (I) os quais são ligantes de receptor de tireóide (TR) e são preferivelmente seletivos para o receptor de hormônio de tireóide beta. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a 10 processos para a preparação de tais compostos, suas formas tautoméricas, seus novos intermediários envolvidos em sua síntese, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a métodos para o uso de referidos compostos e às composições farmacêuticas contendo os mesmos.
N^COOH ( ^
COOR7
Fórmula (I)
Antecedentes da Invenção
O hormônio de tireóide (triiodotironina; T3) é um importante hormônio de sinalização de endócrina e é essencial para 20 o desenvolvimento, a diferenciação e a manutenção de um equilíbrio metabólico normal em mamíferos. 0 hormônio de tireóide natural, T3, exibe o seu efeito fisiológico pela atuação sobre um receptor de hormônio de tireóide (THR), o qual pertence à super família de receptores de hormônio nuclear. Há duas isoformas diferentes de 25 receptor de hormônio de tireóide THR-α e THR-β. Adicionalmente, essas duas isoformas são sub classificadas como subtipos al, a2 e βΐ, β2. THRpl é prevalente no fígado- (8-5%), enquanto—THRal se encontra principalmente presente no tecido cardíaco (Yen P. M., Physiol. Rev; 81 (2001) 1097-1142).
Em níveis normais, T3 mantém o -peso de um corpo, sua...........
taxa metabólica, sua temperatura e regula o soro de colesterol. O hipotireoidismo é associado com o ganho de peso, com altos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e depressão. O hipertireoidismo resulta em perda de peso, hipermetabolismo, rebaixamento de níveis de soro de LDL, arritmia cardíaca, falhas cardíacas, fraqueza muscular, perda óssea e ansiedade.
0 hormônio de tireóide natural Γ3 não demonstra qualquer seletividade quando da ligação com ambas as isoformas THR (THR al e THR βΐ) . Assim sendo, a administração de T3 rebaixa o colesterol de plasma, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e os níveis de triglicerídeos nos modelos animais e humanos. Todavia, ο T3 não pode ser usado terapeuticamente para tratar hipercolesterolemia e obesidade devido a seus efeitos cardíacos colaterais. Todavia, estudos conclusivos com animais assim como resultados com alguns ligantes seletivos sugerem que tais efeitos cardíacos colaterais podem ser atribuídos à isoforma THR al. Assim sendo, alguns efeitos do T3 podem ser terapeuticamente úteis nas desordens não tireóideas caso os efeitos adversos possam ser minimizados ou eliminados. Essas influências potencialmente úteis incluem a redução de peso, o rebaixamento dos níveis de soro de LDL, a melhora da depressão e a estimulação da formação óssea (Cheng S., Steroids; 70 (2005); 450-454).
O desenvolvimento de ligantes seletivos de receptores de hormônio de tireóide, particularmente o agonista de THR βΐ poderia resultar em terapias específicas para desordens tais como a obesidade e uma condição hiperlipidêmica, enquanto evitando as— toxicidades cardiovasculares e outras toxicidades dos hormônios de tireóide nativos. Assim sendo, compostos que realizam uma mímica imitando apenas os efeitos benéficos do hormônio de tireóide— e carecendo os seus efeitos cardíacos colaterais (taquicardia e 5 arritmia) poderiam ser potencialmente usados para tratar um número de condições tais como a obesidade e a dislipidemia. No que diz respeito a este fator, os agonistas de THR que seletivamente interagem com a isso forma βΐ do THR oferecem um método especialmente atrativo para evitar a toxicidade cardíaca (J. D. 10 Baxter; Trends Endocrinol. Metab., 15 (2004); 154-157).
Vários compostos já foram revelados como possíveis agonistas de THR β. Alguns dos mais relevantes para a presente invenção incluem aqueles descritos nos pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 2007039125, WO 0039077 e 15 US 20040157844, os quais são aqui incorporados a título de referência.
0 pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 20020035153 descreve os compostos tendo a seguinte fórmula geral como tíreoimiméticos.
Todavia, nenhum destes compostos foi comercialmente desenvolvido e quando se observa a necessidade médica e o potencial benéfico de tais compostos, ainda permanece a necessidade de desenvolvimento de compostos adicionais com um 25 perfil terapêutico melhor e mais seguro. A presente invenção revela novos compostos os quais demonstram atividade como agonistas de THR β.
Sumário da invenção — - — ------ - - - _ _ _ A presente invenção descreve novos compostos que são ligantes de receptores de tireóide (TR) e que são preferivelmente
seletivos para o ligante de receptor de hormônio de tireóide..........β1................os
quais são úteis para o tratamento de um número de condições tais 5 como a obesidade e a dislipidemia. Os novos compostos são definidos pela fórmula geral (!) conforme é mencionado abaixo.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de um corpo de um ser humano ou animal, por 10 meio da regulação da expressão do gene seletivo do receptor de hormônio de tireóide. Portanto, os compostos de acordo com a presente invenção são adequados para o tratamento/mitigação/ regulação ou profilaxia da obesidade e da dislipidemia.
Descrição das Realizações Preferidas O objetivo principal da presente invenção é o de
proporcionar novos compostos da fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, os novos intermediários envolvidos em sua síntese, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os 20 contém ou suas misturas adequadas para o tratamento de obesidade e de dislipidemia.
Em uma realização é proporcionado um processo para a preparação dos novos compostos da fórmula geral (I), suas formas tautoméricas, os novos intermediários envolvidos em sua síntese, 25 seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e das composições farmacêuticas que os contém. Em outra realização são proporcionadas composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula geral (I) , suas formas tautoméricas, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,seus solvatos e suas misturas tendo transportadores, solventes, diluentes, excipientes e outros meios farmaceuticamente aceitáveis normalmente empregados quando da sua fabricação.
Adicionalmente, em uma outra realização da presente invenção são proporcionados novos compostos para o tratamento de obesidade e dislipidemia para a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente e não tóxica do composto da fórmula geral (I), ou suas composições farmaceuticamente aceitáveis em mamíferos.
Descrição Detalhada da Invenção
Consequentemente, a presente invenção está relacionada aos compostos da fórmula geral (I),
N^vOOOH ( ^
COOR7
Fórmula (1)
na qual
R = OR1, NHR1 onde R1 pode ser selecionado a partir de
H, de grupos substituídos opcionalmente selecionados a partir de grupos alquila (Ci-C6) e grupos aralquila (Ci-C6) ; em uma realização preferida os grupos alquila são selecionados a partir de alquila(C1-C3) e o grupo arila representa, opcionalmente, o grupo de fenila substituído.
R2 representa hidrogênio, hidroxila, halo, acila, oxo, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de alquila (Ci-C6) , Cicloalquiia-(C3-C7)V ' arila, hetéroarila, alcoxi, arilaoxi, aralquila, aralcoxi, ácido carboxílico e seus derivados selecionados a partir de ésteres e amidos de alquila (Ci-C3) , derivadosde sulfenila, derivados de sulfonila ouosgrupos representando -CONR5R6,-SO2NRsR6, nos quais 5 R5 e R6 podem ser iguais ou podem ser diferentes e
são independentemente selecionados a partir de H, de grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de alquila(C1- C6), cicloalquila(C3-C7) , bicicloalquila, arila ou de grupos onde R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão 10 ligados formam um anel cíclico com 5 a 8 membros o qual pode opcionalmente conter um ou mais átomos hetero selecionados a partir de N, S, O.
Os substituintes de R2 podem ser selecionados a partir de grupos hidroxi, halo ou grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de grupos alquila(Ci-C6), fenila ou heteroarila.
Em uma realização preferida, os vários grupos representando R2 podem ser selecionados a partir de:
grupos opcionalmente substituídos de alquila(C1-C6), 20 acila, oxo, fenila, heteroarila, benzila, ácido carboxílico e seus derivados tais como ésteres e amidos de alquila (C1-C3) , ou grupos representando -CONR5R6i-SO2NR5R6, nos quais R5 e R6 podem ser iguais ou podem ser diferentes e são independentemente selecionados a partir de H5, de grupos opcionalmente substituídos selecionados a 25 partir de Elquila(C1-C6), cicloalquila(C3-C7), bicicloalquila, fenila ou os grupos onde R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um anel cíclico com 5 a 8 membros os quais podem opcionalmente conter um ou mais átomos hetero selecionados a partir de N, O;
R3~, R4 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes—e são independentemente selecionados a partir de H, halogênio e grupos opcionalmente substituídos de alquila(Ci-C6) ;
"X é selecionado' a- partir de Of-CH2-, CO;.......
'n' representa O ou 1;
R7 representa H, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir alquila(C1-C6) ou grupos arila, com a provisão que quando n = 0, R7 não representa Ή'.
Os substituintes nos grupos alquila, arila, heteroarila ou cicloalquila podem ser selecionados a partir de hidroxila, halo, ciano, grupos opcionalmente selecionados a partir de grupos alquila (C1-C6) , haloalquila, alcoxi, oxo, arila, arilaoxi, aralquila, acila, alquilatio, tioalquila. Quando qualquer um destes grupos é adicionalmente substituído, os substituintes destes substituintes podem ser selecionados a partir daqueles acima mencionados.
Em uma realização adicionalmente preferida, os grupos radicais acima descritos podem ser selecionados a partir de:
o grupo "alquila" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, indica um radical linear ou ramificado contendo de um a seis carbonos, selecionados a partir de metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, se<r-butil, tertbutil, amil, t-amil, n-pentil, n-hexil, iso-hexil e similares;
- o grupo "cicloalquila" ou "aliciclico" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais é selecionado a partir de um radical ciclico contendo de três a sete carbonos, mais preferivelmente ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e similares;
o grupo "alcoxi" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais é selecionado a partir de grupos contendo um radical alquila, conforme acima definido, ligado diretamente a um átomo de oxigênio, mais preferivelmente os grupos selecionados a partir de metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, nbutóxi, fc-butóxi, iso-butóxi, penrilóxhexilóxi e similares-;—
- o grupo "haloalquila" selecionado a partir de um radical de alquila radical, conforme acima descrito, adequadamente substituído com um ou mais halogênios, tal como perhaloalquila, mais preferivelmente, perfluoro alquila (Ci-C6) tais como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, grupos metil, etil, propil, butil, pentil or hexíl mono ou polihalo substituídos;
o grupo "arila" ou "aromático" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais selecionados a partir de um sistema aromático adequado contendo um, dois ou três anéis onde referidos anéis podem ser ligados em conjunto de uma maneira pendente ou podem ser fundidos, mais preferivelmente, os grupos selecionados a partir de fenila, naftila, tetrahidronaftila, indane, bifenila, e similares;
- o grupo "heteroarila" ou "heteroaroraático" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais selecionados a partir de um_ radical simples ou fundido, mono, bi ou tricíclico aromático, heterocíclico contendo um ou mais átomos hetero selecionados a partir de O, N or S, mais preferivelmente os grupos são selecionados a partir de piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tíadiazolila, triazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotienila, indolinila, indolila, azaindolila, azaindolinila, pirazolopirimidinila, azaquinazolinila, piridofuranila, piridotienila, thienopirimidila, quinolinila, pirimidiniIa, pirazolila, quinazolinila, piridazinila, triazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, ftalazinila, nãf tila~i“dinila;, purinila, carbazolila, fenotiazinila, fenoxazinila, benzoxazolila, benzotiazolila e similares;
- o grupo "acila" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais selecionados a partir de um radical contendo
de um a oito carbonos, mais preferivelmente selecionados a partir de formila, acetila, propanoila, butanoila, zso-butanoila, pentanoila, hexanoila, heptanoila, benzoila e os similares, os quais podem ser substituídos;
- o grupo "oxo" ou "carboila" usado tanto só (-C=O-) quanto em combinação com outros radicais tais como a alquila acima
descrito, por exemplo, "carbonilaalquila", que representa um radical de carbonila (-C=O-) substituído com um radical de alquila acima descrito tal como acila ou alcanoila;
- o grupo "ácido carboxílico" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, indica um grupo a-COOH e inclui
derivados de ácido carboxílico tal como os ésteres e os amidos;
- o grupo "éster" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, indica o grupo -COO- e inclui derivados de ácido carboxílico, mais preferivelmente, as metades de éster
20selecionados a partir de alcoxicarbonila, tais como metóxicarbonila, etóxicarbonila e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos;
- o grupo arilaoxicarbonila tal como fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila e similares, os quais podem ser substituídos;
-o grupo aralcoxicarbonila tal como
benzilaoxicarbonila, fenetilaoxicarbonila, naftilmetoxicarbonila e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos;
heteroarilaoxicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, nos quais o grupo de heteroarila é conforme definido acima, o qual pode opcionalmente ser substituído; heterocicliloxicarbonila, onde o grupo de heterociclico, conforme anteriormente definido, o qual pode ser opeionaimente substituído;
- o grupo "amido" usado tanto só quanto em combinação 5 com outros radicais, que indica um radical de aminocarbonila (H2N
C=O-) no qual o grupo de amino é mono ou di-substituído, mais preferivelmente os grupos selecionados a partir de metilamido, dimetilamido, etilamido, dietilamido e similares;
- o grupo "alquilatio" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, que indica um substituinte linear
ou ramificado ou cíclico monovalente compreendendo um grupo de alquila conforme acima definido, ligado através de átomo de enxofre divalente tendo uma ligação livre de valência a partir do átomo de enxofre, mais preferivelmente os grupos podem ser 15 selecionados a partir de metilatio, etilatio, propilatio, butilatio, pentiltio e os similares ou ciclico alquilatio selecionados a partir de ciclopropilatio, ciclobutilatio, ciclopentiltio, ciclohexiltio e os similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos;
- o grupo "tioalquila" usado só ou em combinação com
outros radicais, que representa um grupo de alquila, conforme acima definido, ligado a um grupo da fórmula-SR', onde R' representa hidrogênio, grupos alquila ou arila, por exemplo, tiometila, metilatiometila, fenilatiometila e similares, os quais podem ser substituídos;
- o grupo "sulfenila" ou "derivados de sulfenila" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, que indica um grupo bivalente, -SO- ou RxSO, onde Rx é um grupo alquila, arila, heteroarila, heterociclila opcionalmente
substituído,--selecionado a~partir daqueles acima descritos; - o grupo "sulfonila" ou "derivados de sulfonas" usado tanto só quanto em combinação com outros radicais, com
outros.....termos tais como aIquiIasulfonila, que indica -um—radical_
divalente de -SO2-, ou RxSO2-, onde Rx é conforme acima definido.
Mais preferivelmente, os grupos podem ser selecionados a partir de "alquilasulfonila" onde os radicais de alquila selecionados a partir daqueles acima definidos são ligados a um radical de sulfonila radical, tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila e similares, "arilasulfonila" onde um radical de 10 arila conforme acima definido é ligado a um radical de sulfonila, tal como fenilasulfonila e similares.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a:
ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropila-fenoxi) - fenila] -etoxicarbonila-amino} -acético;
ácido-{ [4- (3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-etoxicarboni 1-amino}-acético;
ácido { [4- (3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenila]-etoxicarboni 1-amino}-acético;
ácido acético-ácido ({4-[3-(biciclo [2.2.1]hept-2-
ilacarbamoila)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila} etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-
(piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)acético;
ácido acético-ácido { [3,5-dicloro-4-(3-etila-4- hidroxi-fenoxi) -fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(3-
ciclohexilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarboni ΙΒΟ amino}-acético; ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4- metila-piperazino-l-carbonila)-fenoxi] -fenila}-etoxicarbonilaairino) -acético;
ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(3-
dimetilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarboni 1-
araino}-acético;
ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(3-
ciclobutilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi) - fenila] -etoxicarbonilaamino }-acético;
ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propila-fenoxi)
fenila]-etoxicarbonila-amino} -acético;
ácido {[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-
isopropilacarbamoila-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonila-amino}acético;
ácido { [4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi}-3,5-
dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido {f3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenila-3-iloxi)fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[3-(4-fluor
benzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dietilacarbamoila-4-hidroxifenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido ({-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofene-2-carbonila)4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dimetila-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilacarbamoilafenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido {14-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dimetila-fenila]-carboximetila-amino}-acético;
- ácido ({-dicloro-4— [3- (2, 4-tíi cloro-benzo:1 a)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido [[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético;
ácido acético-ácido ({4-[3-(4-tert-butila-benzoila)4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-etoxicarbonila-amino) acético;
ácido ({-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-4-hidroxi
fenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenila]-carboximetila-amino}-acético;
ácido acético-ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}carboximetila-amino)-acético;
ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[3-(4-cloro
benzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-amino)-acético;
ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-
(piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-amino)-acético;
ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-carboximetila-amino)-acético;
ácido {carboximetila-[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-
isopropila-fenoxi)-fenila]-amino}-acético;
ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropila
fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético;
ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-
(piperidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-amino)-acético;
ácido { [4-(3-tert-butiIa-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenila] -cliFboxilnetilà-ãmino}^acétrco; ácido [ [4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenila] - (4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino] -acético;
ácido .....(carboxini-et-la-[3,5-dicloro-4-(3-
dimetilacarbanioiIa-4-hidroxi-fenoxi) - fenila] -amino}-acético;
ácido {carboximetila- [4-(4-~hidroxi-3-isopropila
fenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-amino}-acético;
ácido [[3,5-dicloro-4-(3-dimetilasulfamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimetilacarbamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3- (piperidino-1-
carbonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(píperidino-1-
sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropila-fenoxi)-3,5-
.2.0...... dimetila-fenila] - (4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino] -acético;
ácido [{4 —[3—(4-tert-butila-benzoila)-4-hidroxi
fenoxi] -3,5-dicloro-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [{3, 5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-
isopropilasulfamoiIa-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético;
ácido {carboximetila- [3, S-dicloro^- (3—efcüa—-4hidroxi-fenoxi)-fenila]-amino}-acético;
ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-A
hidroxi fenoxi]-fenila }-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]
acético;
ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etila-4-hidroxi-fenoxi)
fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético ;
ácido [[3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenila-3-iloxi)fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético;
ácido [ [4-(3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético;
ácido [[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilasulfamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
ácido {4-[3-(biciclor2.2.IIhept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-dicloro-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético;
ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1] hept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenila}-(4-hidroxi-phenoxicarboniIa)amino]-acético;
2 0 ........ácido [ { 3, 5-dicloro-4-[ 4-hidroxi-3-(4-hidroxi
benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [{3, 5-dicloro-4-[3-(4-fluor-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [(3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenila)-hidroximetila]-4-hidroxi-fenoxi}-fenila)-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)
amino]-acético;
ácido [{4- [3-(azepane-l-sulfonila)-4-hidroxi-fenoxi]3, 5-dicloro-fenila} - (4-hidroxi-fenoxicarbonXla) -aitrino] - acético; ácido ({-dicloro-4-[3-(1-etila-propoxi)-4-hidroxifenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido [ [4- (3-sec-butila-4-hid-r-oxA—fe.noxà..)_^3-,-5.=_
dimetila-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino]-acético;
ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilasulfamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfoiino-4-
sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metila-benzoila)fenoxi]-fenila }-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidino-1- sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutoxi-fenoxi)fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilametoxi-4-hidroxifenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metila
benzoila) -fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
ácido [{3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
ácido ({-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-hidroxifenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metila-benzoila)fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
ácido [(3/5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metilabenzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético;
éster etilico de ácido.....{ [3,5-dicloro-4- (3=isopropila
4-metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido {[4-(4-benzilaoxi-3-
isopropila-fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino} acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-benzila-4-metoxi
fenoxi) -3, 5-dicloro-fenila] -etoxicarbonila-amino} -acético;
éster etilico de ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-
(piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila } -etoxicarbonila-amino)acético;
éster etilico de ácido [3,5-dicloro-4-(3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido {[3;5~dicloro-4-(3-
ciclohexilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonilaamino }-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4- metila-piperazino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilaamino)-acético;
éster etilico de ácido {[3;5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila]-etoxicarbonila-amino}acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3- ciclobutilacarbamoiÍã-4-métõ~xi^fenoxi) -feniial^etOxicarboni-Iaamino)-acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- -propil-a—fenoxi) -fenila] -etoxicarbonila-amino} -acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3- isopropilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila]-etoxicarbonilaamino }-acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-tert-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido { [3, 5-dicloro-4-(6-metoxibifenila-3-iloxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3- (4-fIuorbenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3- dietilacarbamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenila] -etoxicarbonila-amino}acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3-(5-clorotiofene-2-carbonila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilaamino) -acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi) -3, 5-dimetila-fenila] -etoxicarbonila-amino} -acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- fenilacarbamoiIa-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxi
fenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-etoxicarbonilametila-amino};
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3-(2,4-diclorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido [[4-(3-sec—butila-4—metoxifenoxi)-3, 5-dícIoro-fenila] - (4-metoxi-fenoxicarboniIa)-amino-] acético;
éster etilico de ácido ({4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5- dicloro-fenila}-etoxicarbonilaamino )-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3-(3-cloro
benzoila) -4-metoxi-fenoxi] -fenila} -etoxicarbonila-amino) -acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi) - 3, 5-dichloró-fenila] -'etoxicarbonilametila-amino}-acético;
éster etilico de ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}etoxicarbonilametila-amino)-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi] -fenila} -etoxicarbonilametila-amino) acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-
(piperidino-l-carbonila)-fenoxi] -fenila}-etoxicarbonilametilaamino) -acético;
éster etilico de ácido ({4-[3-(biciclo [2.2.1]hept-2- ilasulfamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}etoxicarbonilametila-amino)-acético;
éster etilico de ácido { [3, 5~-dicloro-4-(3-isopropila4-metoxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonilametila-amino} -acético;
éster etilico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3-isopropila4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-l-sulfonila)-fenoxi] -fenila}-etoxicarbonilametilaamino) -acético;
éster etilico de ácido {[4-(3-tert-butila-4-raetoxifenoxi) -3, 5-dicloro-feniTã] -etoxicarbonilametila-amino}-acético-;- éster etilico de ácido [[4-(3-tert-butila-4-metoxifenoxi) -3, 5-dicloro-fenila] - (4-metoxi-fenoxicarbonila) -amino] acético;
éster etilico de ácido { [3, 5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoiIa-4-metoxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonilametilaamino} -acético;
éster etilico de ácido {etoxicarbonilametila- [4-(3- isopropila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-amino}-acético;
éster etilico de ácido [[3;5-dicloro-4-(3- dimetilasulfamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-methóxy-3-
(piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-1-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi
_20__________fcnoxicarbonila) -amino] -acético;
éster etilico de ácido [[4-(3-Isopropila-4-metoxifenoxí)-3,5-dimetila-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
éster etilico de ácido [{4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético;
3q éster etilico de ácido [ [3,5—diclilfiro 4 (-3- isopropilasulfarnoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila]-(4-metoxifenoxi carboniti-amino)-acético;
éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etila-4 metoxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonilametila-amino} -acético;
éster etilico de ácido [ {3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro benzoila) -4-metoxi-fenoxi] -fenila} - (4-metoxi-fenoxicarbonila) amino]-acético;
éster etilico—de—áeido—í-J-3^_5^dicloro-4- (3-etila-4 metoxi-fenoxi) -fenila] - (4-metoxi-fenoxicarbonila) -amino] -acético;
éster etilico de ácido [[3,5-dicloro-4-(6-metoxi bifenila-3-iloxi)-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
éster etilico de ácido [[4-(3-benzila-4-metoxi fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético;
éster etilico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3 ciclobutilasulfamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2 ilasulfamoila) - 4-metoxi-fenoxi] -3, 5-dicloro-fenila} - (4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{4 —[3 —(biciclo[2.2.1]hept-2 ilasulf amoila) -4-metoxi-fenoxi] -3, 5-dibromo-f enila} - (4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3 (4-metoxi-benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluor benzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino] -acético-;— éster etilico de ácido [ {4-[3-(azepane-l-sulfonila) 4-metoxi-fenoxi] -3, 5-dicloro-fenila}- (4-metoxi-fenoxicarbonila)
a.r.inc] -acético;
éster etilico de ácido ({ 4-[4-benzilaoxi-3-(1-etilapropoxi)-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-etoxicarbonila-amino) acético;
éster etilico de ácido [[4-(3-sec-butila-4-metoxi
fenoxi) -3, 5-dimetila-f enil] - (4-metoxi-f enoxicarbon-i-Ia) -amino]_-_
acético;
éster etilico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3- ciclohexilasulfamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (morfolino-4-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3- metila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (pirrolidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético;
éster etilico de ácido {[4-(4-benzilaoxi-3 isobutcxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético;
éster etilico de ácido {[4 -(4-benzilaoxi-3- ciclohexilametoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonilaamino } -acético;
éster etilico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (3-metila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)
amino]-acético;
éster etilico de ácido [{3, 5-dibromo-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-métoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético;
éster etilico de ácido ({-dibromo-4-[3-(4-clorobenzoila) - 4-metoxi-fenoxi] -fenila,} -etoxicarbonila-amino) -acético;
éster etilico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4- 5 metila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético;
éster etilico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (4-metiIa-benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados usando as reações e as técnicas descritas na seguinte seção.
As reações são realizadas em solventes apropriados ao reagente e aos materiais empregados e são adequados para as transformações a serem efetuadas. Deve ser subentendido por 15 aquelas pessoas versadas na técnica que a natureza e a ordem das etapas de sintetização apresentadas podem ser variadas com o propósito de otimizar a formação dos compostos da presente invenção. Também deverá ser apreciado que alguma rotina de alterações/modificações incluindo o requerimento de uma ou mais 20 etapas adicionais talvez se façam necessárias para a obtenção dos compostos de acordo com a presente invenção quando de ümámelhoria de produção, mas as mesmas deverão ser consideradas como estando dentro do escopo de uma pessoa versada na técnica e, portanto, consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção.
Esquema 1:
R7 = Alquila (Ak), n=0 'Ak' represents suitable alkyl group
(HCl concentrado, Refluxo)
(Refluxo)
(Desproteção e Hidrólise)
('Ak' representa um grupo alquila adequado)
O éter de biarila da fórmula 2 onde 'PG' indica grupos de proteção adequados conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica (por exemplo, aqueles descritos por T. W. 10 Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protetores em Sintese Orgânica), John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd. Ed., 201-245 junto com todas as referências ali encontradas) e todos os outros simbolos são conforme definidos em outra parte no presente relatório descritivo, foram reduzidos para 15 fornecer um composto amino tendo a Fórmula 3. A redução pode ser realizada usando agentes de redução adequados tais como Raney Ni, Pd/C, SnCl2-2H20 e similares. Este amino 3 pode ser reagido com haloacetato de alquila em uma base adequada tal como etilamino de diisopropila (IPr2-NEt) , - pi-ridino, N5N dimetila anilina ou
2NEt
COOAk 10
similares em solventes selecionados a partir de DMF5THF e similares ou suas misturas para fornecer um composto tendo a fórmula4.Ocomposto adicional da fórmula 4 foi levado a refluxo em um haloformato de alquila para fornecer o composto tendo a fórmula 5. A desproteção e hidrólise adequada do composto da fórmula 5 fornecem o composto tendo a fórmula (I).
Esquema 2
R7 = alquila, R2 = COAr, n =0
SnCI2.2H20 / EtOH Conc.HCI, Reflux / 2h ►
PGO
BrCH2COOAk11-Pr2NEt MF, 120-130 0C
PGO
ArCOOH1 Eaton1S Reagent
Deprotection N^COOAk and Hydrolysis COOAk HO
'Ak' represents suitable alkyl group
COOH
COOAk
15
(HCl concentrado, Refluxo)
(Refluxo)
(Reagente de Eaton)
(Desproteção e Hidrólise)
('Ak1 representa um grupo alquila adequado)
20
0 éter de biarila da fórmula 2 na qual PG representa grupos protetores adequados conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica (por exemplo, aqueles descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), John Wiley & Sons, Inc,
COOAk 1999, 3rd Ed., 201-245 juntos com todas as referências ali encontradas) e todos os outros símbolos são conforme definidos em outraparteno presente relatóriodescritivo,foram reduzidos para fornecer um composto amino tendo a fórmula 3. A redução pode ser realizada usando agentes de redução adequados tais como Raney Ni, Pd/C, SnCl2.2H20 e similares. Este amino 3 pode ser reagido com haloacetato de alquila em uma base adequada tal como etilamino de diisopropila (IPr2-NEt) , piridino, N5N dimetilã ãrTiXina^ ou~ similares em solventes selecionados a partir de DMF5THF e similares ou suas misturas para fornecer um composto tendo a fórmula 4. O composto adicional da fórmula 4 foi levado a refluxo em um haloformato de alquila para fornecer o composto tendo a fórmula 5. O composto da formula 5 foi reagido com ácidos aromáticos adequados ou cloreto de ácidos aromáticos adequados e com agentes de acilação apropriados para a obtenção da fórmula 6. A desproteção e a hidrólise do composto da formula 6, usando os reagentes e as técnicas adequados como é do conhecimento na técnica, fornece o composto da fórmula (I). Esquema 3 R7 = Arila, n=0
(HCL concentrado, refluxo)
(Piridino)
(Desproteção e Hidrólise)
O éter de biarila da fórmula 2 na qual PG representa ICh grupos—.protetores adequados conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica (por exemplo, aqueles descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protetores em Síntese Orgânica) , John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245 juntos com todas as referências ali encontradas) e todos os outros símbolos são conforme definidos em outra parte no presente relatório descritivo, foram reduzidos para fornecer um composto amino tendo a fórmula 3. A redução pode ser realizada usando agentes de redução adequados tais como Raney Ni, Pd/C, SnCl2- 2H20 e similares. Este amino 3 pode ser reagido com haloacetato de alquila em uma base adequada tal como etilamino de diisopropila (IPr2-NEt) , piridino, N5N dimetila anilina ou similares em solventes selecionados a partir de DMF5THF e
similares ou suas misturas..........para.........................fornecer um composto tendo a
fórmula 4. Adicionalmente, o composto da formula 4 foi reagido com 5 ClCOOAr emu ma base adequada tal como piridino, NEt3 e os similares em solventes adequados tais como diclorometano, clorofórmio e os similares ou com as suas misturas adequadas para fornecer o composto da fórmula 5 por mêTõ de técnicas—e—dereagentes conhecidos na técnica para fornecer o composto da 10 fórmula (I).
Esquema 4
R7=H, (quando 'n' =1)
(HCl concentrado, refluxo)
(Desproteção e Hidrólise)
0 éter de biarila da fórmula 2 na qual PG representa grupos protetores adequados conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica (por exemplo, aqueles descritos por T. W.
COOAk Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), John Wiley & Sons, Inc,
1999, 3r d Ed., 201-245 juntos com.........todas as referências ali
encontradas) e todos os outros símbolos são conforme definidos em 5 outra parte no presente relatório descritivo, foram reduzidos para fornecer um composto amino tendo a fórmula 3. A redução pode ser realizada usando agentes de redução adequados tais como Raney Ni, Pd/C, SnCl2- 2H20 e similares. Este amino 3 podê~ ser Yeãgicio corir haloacetato de alquila em uma base adequada tal como etilamino de 10 diisopropila (IPr2-NEt), piridino, N5N dimetila anilina ou similares em solventes selecionados a partir de DMF5THF e similares ou suas misturas para fornecer um composto tendo a fórmula 4. Outra vez o composto da fórmula 4 foi reagido com haloacetato de alquila em uma base adequada tal como iPr2-NEt, 15 piridino, N5N dimetila anilina ou os similares, em solventes adequados tais como DMF5THF e os similares ou nas suas misturas adequadas para fornecer o composto da fórmula 5. A desproteção e a hidrólise por meio de técnicas e reagentes conhecidos na técnica fornecem o composto da fórmula (I)·
A presente invenção é explicada em maiores detalhes
por meio dos exemplos fornecidos aqui a seguir, os quais são proporcionados apenas a título de ilustração e que, portanto, não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção. Conforme será claro a partir deste relatório descritivo, poucas 25 subclasses diferentes dos compostos dentro da única fórmula geral (I) foram descritas. Estas distintas subclasses podem ser preparadas por meio de modificações/alterações adequadas de um ou dois processos descritos nos esquemas. Cada um dos Exemplo 2, Exemplo 23, Exemplo 26 e Exemplo 20 descreve em detalhes os 30 processos de preparação dõs compostos de cada uma das_subclasses gerais. Depois de descrever os processos reais para a preparação dos compostos de cada uma das subclasses, uma caracterização de dadosdetodos os compostos preparados é proporcionada em uma ordem aleatória. Todavia, todos os compostos podem ser preparados seguindo um dos três processos descritos anteriormente com as mudanças adequadas conforme for o caso específico para os compostos.
Os dados espectrais de IH NMR fornecidos nos exemplos (vide abaixo) foram registrados usando um espectrômetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300) ou um espectrômetro de 400 MHz (Bruker Avance2) e estão registrados em uma escala δ. Exceto onde de outra forma mencionado, o solvente usado para NMR foi CDCl3 usando silano de tetrametila como um padrão interno.
Exemplo 2
Preparação de ácido acético de { [4-(3-sec-butila-4- hidroxi-fenoxi)-3, 5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}
Etapa 1: Preparação de 4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino
A uma solução de dihidrato de cloreto estanhoso
(194,6 g,.....0,8 6.....mol) em HCl concentrado (80,0 mL) foi adicionado
3, 5-dicloro-4-(4 ' -metoxi-3-sec-butila -fenoxi ) nitrobenzeno (80 g, 0,21 mol) em EtOH (400 mL) . A mistura de reação foi levada a refluxo por cerca de 2 h. A mistura resultante foi trazida até 0C 30 0C e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi tornada alcalina com uma solução de amônia. O sólido resultante foi filtrado através de celite. A fase orgânica foi lavada com H2O, com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e foi concentrada para fornecer 4-(3-sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5- dícloro-fenilamino (71,8 g; 98 % de produção).
Etapa 2: éster etilico de ácido [4-(3-sec-butila-4- metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenilamino]-acético
A 4- (3-sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro
fenilamino (iM-, 8 g, 0,21 mol) foi--adicionado.. bromoacetato de etila (35,26 g, 0,21 mol) e amino de diisopropiletila (27, 92 g, 0,21 5 mol) em DMF (718 mL) foi misturado a 120 0C por 18 h. A mistura de reação foi derramada em água gelada. O produto foi combinado com acetato de etila, foi lavado com H2O, com salmoura e seco sobre sulfato de sódio, filtrado e foi concentrado para fornecer o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de 10 coluna relâmpago sobre gel de sílica (hexano : acetato de etila = 90 : 10) para se conseguir o produto puro éster etilico de ácido [4- (3-sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acético (48,0 g, 54 % de produção).
Etapa 3: éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4- metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
Éster etilico de ácido [4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acético (0,9 g, 2,1 mmol) foi misturado com clorofórmioato de etila (8 mL) em temperatura de refluxo por 16 hrs. A partir da mistura de reação, clorofórmioato 20 de etila foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi combinado com acetato de etila, lavado com H2O, com salmoura e foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e foi concentrado para fornecer éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético (0,8 g, 25 76 % de produção).
Etapa 4: Ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)
3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
Uma solução de éster etilico de ácido {[4-(3-secbutila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil] -etoxicarbonila-aminoacético (0,8 g, 1,6 mmol) em CH2Cl2 (16 mL) fo-i resfriada até -60 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto, uma solução de IM BBr3 (4,8 mL) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a
mistura de reação aquecesse até 20 -.............25 0C por 5 h e então foi
diluída com mais CH2Cl2 (25 mL) e foi temperada com H2O. Depois de 5 misturar a 20 - 25 0C por 30 min, a base orgânica foi separada, foi lavada com H2O, com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna relâmpago sobre" de gel de sílica (hexano : acetato de etila = 90 : 10) para se 10 conseguir o produto puro éster etilico de ácido { [4-(3-sec-butila4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético (0,77 g, 99 % de produção).
O éster (0,77 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em MeOH (18 mL) e foi adicionado ao mesmo uma solução de NaOH (0,19g, 4,75 mmol) em H2O (5,6 mL) e isto foi misturado a 60 cC por I h. O metanol foi evaporado a partir da mistura de reação, H2O foi adicionado, e foi lavado com éter de dietila. Uma camada aquosa foi acidificada até um Ph 4 usando uma solução de HCl a 10 % e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e foi concentrada para fornecer 0,75 g do produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, clorofórmio : metanol) purificação por processo de lavagem gradiente a partir de 95 : 5 a 90 : 10 para fornecer ácido { [4- (3— sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilaamino } -acético puro (0,125 g, 18 % de produção).
Exemplo 2 3
Preparação de ácido [[4—(3-sec—butila—4—hidroxi— fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético —- - - - — Etapa 1: Preparação de éster etilico de ácido [ [4 — (3— sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxifenoxicarbonila)-amino]-acético
Uma solução de éster etilico de ácido [4-(3-sec5 butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acético (Exemplo 2, etapa 2) (5,0 g, 0,01 mol) em CH2Cl2 (30 mL) foi resfriada até 0 0C - 5 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Á solução, clorofórmioato de 4-metoxifenil (8,75 g, 0, 046 mol) Tn-CIff2Cl2 ~(20~ mL) foi adicionado por gotejamento. Foi permitido que a mistura de 10 reação aquecesse até 20 - 25 0C por 3 h, foi adicionalmente diluída com mais CH2Cl2 (25 mL) e foi temperada com água. Depois de misturar a 20 - 25 0C por 30 min, a fase orgânica foi separada, lavada com água, com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. 0 produto 15 bruto foi purificado por cromatografia de coluna relâmpago sobre de gel de sílica (hexano : acetato de etila = 90 : 10) para se conseguir o produto éster etilico de ácido [[4-(3-sec-butila-4- metoxi-fenoxi)-3, 5-dicloro-fenil] -(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético puro (6,4 g, 95 % de produção).
-20- Etapa 2: Preparação de ácido [[4-(3-sec-butila-4-
hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
Uma solução de éster etilico de ácido [[4-(3-secbutila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil] -(4-metoxi-fenoxicarbo 25 nila) -amino] -acético (6,4 g, 0,01 mol) em CH2Cl2 (128 mL) foi resfriada até -60 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto, uma solução de IM BBr3 (tribrometo de boro) (44, 44 mL) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a mistura de reação aquecesse até 20 - 25 0C por 5 h e então foi diluída com mais CH2Cl2 (30 mL) 30 e foi temperada com H2O. Depois de misturar a 20 --2 5 0C por 30 min, a fase orgânica foi separada, lavada com H2O, com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer oprodutobruto. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna relâmpago sobre de gel de sílica (clorofórmio : metanol) 5 purificação gradiente por meio de um processo de lavagem a partir de 95 : 5 a 90 : 10 para fornecer ácido [ [4-(3-sec-butila-4- hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético puro (3,3 g, 58 % de produção).
Exemplo 26
Preparação de ácido { [4-(3-sec-butila-4-hidroxi
fenoxi)-3, 5-dicloro-fenil]-carboximetila-amino}-acético
Etapa 1: Preparação de éster etilico de ácido {[4 —(3— sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarboni^ metila-amino}-acético Ao éster etilico de ácido [4-(3-sec-butila-4-metoxi
fenoxi)-3,5-dicloro-fenilamino]-acético (Exemplo 2, etapa 2) (48,0
g, 0,11 mol), bromoacetato de etila (188 g, 1,12 mol) e diisopropiletilamino (145,57 g, 1,12 mol) em DMF (480 mL) foram misturados a 120 0C por 18 h. A mistura de reação foi derramada em 20 água gelada. 0 produto foi combinado com acetato de etila, lavado com água, com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna relâmpago sobre de gel de sílica (hexano : acetato de etila = 90 : 10 ) para fornecer éster etilico 25 de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dícloro-fenil]etoxicarbonilametila-amino}-acético puro (27,1 g, 47 % de produção).
Etapa 2: Preparação de {[4-(3-sec-butila-4-hidroxif enoxi)-3,5-dicloro-fenil]-carboximetila-amino}-acético Uma solução de éster etilico de ácido {[4-(3-secbutila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilametilaamino} -acético (12,5 g, 0,02 mol) em CH2Cl2 (250 mL) foi resfriada
até -óO 0C.....sob uma atmosfera -de-ni-t-rogênio.._A.isto, uma solução de
IM BBr3 (122 mL) foi adicionada por gotejamento. Foi permitido que a mistura de reação aquecesse até 20 - 25 0C por 5 h e então foi diluída com mais CH2Cl2 (250 mL) e foi temperada com H2O. Depois de misturar a 20 - 25 0C por 30 min, a fase orgânica foi separada, lavada com água, com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna relâmpago sobre de gel de sílica (clorofórmio : metanol) purificação gradiente por meio de um processo de lavagem a partir de 95 : 5 a 90 : 10 para fornecer ácido { [ 4- (3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenil ]-carboximetila-amino}-acético puro (6,8 g, 63% de produção).
Exemplo 2 0
Preparação de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
Etapa 1: 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino
A uma solução de dihidrato de cloreto estanhoso (32,38 g, 0,14 mol) em HCl concentrado (11 mL) foi adicionado 3,5- dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)nitrobenzeno (11,3 g, 0,03 mol) em EtOH (56,5 mL). A mistura de reação foi levada a refluxo por cerca de 2
h. A mistura resultante foi trazida até 20 - 30 0C e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi tornada alcalina com uma solução de amônia. 0 sólido resultante foi filtrado através de celite. A fase orgânica foi lavada com água, com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 3,5- dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino (10,2 g; % de produção: 99
% ) ·
Etapa 2: éster etilico de ácido [3,5-dicloro-4-(4- metoxi-fenoxi)-fenilamino]-acético
3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino (10,2 g,
0,03 ncl),bromoacetato de etila (5,39 g, 0, 03 mol) ediisopropil etilamino (5,1 g, 0,03 mol) em 50 mL de DMF foram misturados a 120 5 0C por 18 h. A mistura de reação foi derramada em água gelada. O produto foi combinado com acetato de etila, lavado com água, com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografiTã de coluna relâmpago sobre de gel de sílica, (hexano : acetato de 10 etila 90 : 10) para conseguir éster etilico de ácido [3,5-dicloro4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilamino]-acético puro (10,0 g, 76 % de produção).
Etapa 3: Éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(4- metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético Éster etilico de ácido [3,5-dicloro-4-(4-metoxi
fenoxi)-fenilamino]-acético (10,0 g, 0,02 mol) foi misturado com cloroformiato de etila (95 mL) em temperatura de refluxo por 16 h. A partir da mistura de reação, o cloroformiato de etila foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi combinado com 20 acetato, de etila, lavado com água, com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer éster etilico de ácido { [3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]etoxicarbonila-amino}-acético (7,25 g, 61 % de produção).
Etapa 4: Éster etilico de ácido ({3,5-dicloro-4-[3- (4-cloro-benzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)acético
Uma mistura de éster etilico de ácido {[3,5-dicloro4- (4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético (7,25 g,
0,0l6mol) e ácido 4-clorobenzóico (5,13 g, 0,03 mol) em reagente de Eaton (25 mL) foi aquecida ã 6Ό 0C por-16 h. A-^rnlstura de reação foi derramada sobre gelo. 0 produto foi combinado com acetato de etila, lavado com água, com salmoura, seco sobre sulfatodesódio, filtrado e concentradoparafornecer o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna relâmpago 5 sobre de gel de sílica (hexano : acetato de etila 90 : 10) para conseguir éster etilico de ácido ({3,5-dicloro-4-[ 3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético puro (3,36 g, 36 % de produção).
Etapa 5: Preparação de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4- cloro-benzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)acético
Uma solução de éster etilico de ácido {[4-(3-secbutila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonilametilaamino }-acético (3,36 g, 5,7 mmol) em CH2Cl2 (67 mL) foi resfriada até - 60 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto, uma solução de IM BBr3 (11,57 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi misturada entre - 40 0C e - 60 0C por mais de 0,5 a 1 h e então foi diluída com mais CH2Cl2 (50 mL) e temperada com H2O. Depois de misturada a 20 - 25 0C por 30 min, a fase orgânica foi 2.0_._ separada, lavada com água, com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sílica gel (hexano : acetato de etila = 90 : 10) para se conseguir o produto éster etilico de ácido ({3,5 — dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}etoxicarbonila-amino)-acético puro (2,27 g, 70 % de produção).
O éster (2,27 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (14 mL) e a esta solução de NaOH (0,48g, 12 mmol) em H2O (7 mL) foi adicionado e foi misturado a 60 0C por I h. O metanol foi evaporado a partir da mistura de reação e H2O foi adicionada, foi lavada com éter de dietila. A camada aquosa foi acidificada até um Ph 4 usando uma solução de HCl a 10% e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto ácido ({3,5-dícloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-hidroxifenoxi] -fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético puro (1,7 g, 79 % de produção).
Usando materiais de disparo apropriados e as modificações adequadas de um ou de mais dos processos ãcimãr descritos, tanto só ou em combinação com as etapas aqui reveladas, incluindo a adição ou a remoção adequada de etapas conforme necessárias, bastante inseridas no conhecimento de uma pessoa versada na técnica, os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga.
Exemplo 1
Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropila
fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,22-1,25 (9H, m) , 3,18 (1H, m) , 4,22-4,24 (2H, m) , 4,37 (2H, s) 6,39 (1H, m) , 6,61-6,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (1H, s) , 7,39 (2H, s)
% de produção : 18 %
Exemplo 2
Ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
di cloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 0,86 (3H, t, J 7,35 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22-1,26 (2H, m) , 1,55-1,57 (3H, m), 2,89-2,94 (1H, m), 4,22-4,24 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,40- 6,41 (1H, m) , 6,64 (1H, d, J = 9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,88 Hz), 7,38 (2H, s)
% de produção : 18 %
Exemplo 3 Ácido {[4- (3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenil] -etoxicarbonila-amino]-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,15............(3Hjr.............................t,J =
7,05 Hz), 3,82 (2H, s), 4,11 (4H, m) , 6,61 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6, 73 (1H, m), 7,18-7, 25(5H, m), 7,54 (2H, s)
% de produção : 25 %
Exemplo 4
Ácido ({4-[3- (biciclo[2,2,1]hept-2-ilacarbamoiIa)-4- hidroxi-fenoxi] -3, 5-dicloro-fenil}-etoxicarbonila-amino) -acético 1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1,15-1,19 (7H, m) ,
1,47-1,71 (4H, m) , 2,21-2,26 (2H, m) , 3,72 (1H, bs), 4,09-4,16 (2H, q, J = 6,96 Hz e 7,02 Hz), 4,34 (2H, s) , 6, 68-6,72 (1H, dd, J = 2,94 Hz e 8,94 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,94 Hz), 7,58 (2H, s),
7,66 (1H, d, J = 2,85 Hz)
% de produção : 86 %
Exemplo 5
Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-1-
carbonila)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,15 (3H, t, J = 7 Hz) ,
20.......... 1, 43 (4H, m),1,54 (2H, m), 3,14 (4H, m) , 4,06-4,14 (2H, m), 4,34
(2H, s), 6,46 (1H, d, J = 2,94 Hz), 6,72-6,83 (2H, m) , 7,55 (2H, s)
% de produção : 80 %
Exemplo 6
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etila-4-hidroxi-fenoxi)
fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,07 (3H, t, J = 7,47 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz), 2,48-2, 52 (2H, m) , 4,06-4,13 (2H, q, J = 6,87 Hz e 7,02 Hz), 4,31 (2H, s) , 6,32-6,36 (1H, dd, J = 3,15 Hz e 8,79 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,67 (-1H, ___d, _J =_ 8,7 Hz), 7,54 (2Η, s)
% de produção : 38 %
Exemplo 7
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilacarbamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-dG, 300 MHz) : 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,2-1,3 (6H, m), 1,5-1,6 (4H, m) , 3,78 (1H, m) , 4,07-4,14 (2H, q, J = 6,93 Hz e 6,99 Hz), 4,30 (2H, s) , 6, 69~-6773_ (1Ή, dd,-J = 3,03 Hz e 9,06 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (3H, s)
% de produção : 39 %
Exemplo 8
Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metiIa
piperazina-l-carbonila)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)acético
1H NMR : (CD3OD, 300 MHz) : 1,23 (3H, t, J
7,67 Hz), 2,92 (3H, s), 3,29 (4H, m) , 3,71 (4H, m) , 4,16-4,23 (2H, q, J = 6,78 Hz e 7,02 Hz), 4,35 (2H, s) , 6,71 (1H, m) , 6,85 (2H, m) , 7,52 (2H, s)
% de produção : 59 %
2 0 Exemplo 9
Ácido { [3,5-dicloro-4-(3-dimetilacarbamoila-4-~
hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CD3OD, 300 MHz) : 1,25 (3H, m) , 2,97 (6H, s), 4,18-4,20 (2H, m) , 4,35 (2H, s), 6,6 (1H, m) , 6,8 (2H, m) , 7,51 (2H, s)
% de produção : 77 %
Exemplo 10
Ácido { [3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilacarbamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético 1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1-,16- (3HV t, J = 7 Hz) , 1, 67-1, 69 (2Η, m) , 2,03-2,09 (2Η, m) , 2,20 (2Η, m), 3,14 (1Η, m) , 4,07-4,14 (2Η, q, J = 6,7 Hz e 6,7 Hz), 4,33 (2Η, s), 6,72-6,75
(IH, ir.J, 6,85 (1H, d, J = 9 Hz) ,.....7,57 (3H, ir.)
% de produção : 72 %
Exemplo 11
Ácido { [ 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propila-fenoxi)fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 0,~85 ~ ("3H,--f,--J-=
7,33 HZ), 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz), 1,47-1,49 (2H, m), 2,48-2,49 (2H, m), 4,07-4,09 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,37-6,40 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,55 (2H, s)
% de produção : 10 %
Exemplo 12
Ácido { [ 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarba
mo ila-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1,14-1,22(9H, m) , 2,52 (1H, m) , 4,07-4,14 (2H, m) , 4,34 (2H, s) , 6, 69-6, 73 (1H, dd, J =
3 Hz e 8,94 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, s), 7,60 (1H, d, J = 3,06 Hz)
% de produção : 74 %
Exemplo 13
Ácido {[4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,15 (3H, t, J = 6,90 Hz), 1,29 (9H, s), 4,06-4,13 (2H, q, J = 6,87 Hz e 6,99 Hz), 4,28 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 5,99 Hz), 6,66 (1H, d, J =
8,71 Hz), 6,73 (1H, m), 7,54 (2H, s)
% de produção : 25 %
Exemplo 14
Ácido { [3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1,14 (3H, t, J = 7 Hz),
4,05-4,12 (2H, q, J = 6,93 Hz e 7,14 Hz) ,.....4,22 (2H, s) , 6,60-6,64
(1H, dd, J = 3,3 Hz e 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,28-7,30 (1H, m), 7,34-7, 39 (2H, m) , 7,46-7,48 (2H, m), 7,56 (2H, s)
% de produção : 20 %
Exemplo 15
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,11 (3H, t, J =
6,04 Hz), 4,05-4,12 (2H, q, J = 7,11 Hz e 7,11 Hz), 4,23 (2H, s) ,
6,72 (1H, m), 6,94 (2H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,56 (2H, s), 7,73- 7,78 (2H, m)
% de produção : 81 %
Exemplo 16
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-diethilacarbamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,15 (6H, t, J 6, 99 Hz), 1,26 (3H, m), 3, 40-3, 49 (4H, m) , 4,21-4,24 (2H, q, J = 7,14 Hz 8 7,14 Hz), 4,37 (2H, s), 6,60 (1H, m) , 6, 95-6, 98 (2H, mj , 7,40 (2H, s)
% de produção : 87 %
Exemplo 17
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofeno-2- carbonila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético 1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,13 (3H, t, J =
6,7 Hz), 4,03-4,10 (2H, q, J = 6,96 Hz e 7,23 Hz), 4,13 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,89-6,97 (2H, m) , 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,38 (III, d, J = 4,2 Hz), 7,57 (2H, s) % de produção : 81 %
Exemplo 18
Ácido { [4-43-sec-butiIa-4-hidroxi-fenoxi)_-3/ 5-
dimetila-fenil]-etoxicarbonila-amino]-acético 1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 0,74 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,13-1,18 (3H, m) , 1,41-1,49 (2H, m), 2,00 (6H, s), 2,71-2,95 (1H, m) , 4, 00-4,05 (2H, m) , 4,18 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,54 (1H, m) , '6, 6ΓΤ1Η7 dT~J^= ~
8,7 Hz), 7,04 (2H, s)
% de produção : 90 %
Exemplo 19
Ácido { [3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilcarbamoilafenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,28 (3H, t, J 7,17 Hz), 4,21-4,25 (2H, m) , 4,39 (2H, s) , 6,91-6,98 (1H, m) , 7,13 (1H, m) , 7,21-7,26 (2H, m), 7,37-7, 42 (4H, m), 7,55-7, 57 (2H, d, J = 7,8 Hz)
% de produção : 91 %
Exemplo 20
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,25-1,33 (3H, m) , 4,21-
4,24 (2H, m), 4,36 (2H, s), 7,01-7,08 (3H, m), 7,38 (2H, m) , 7,46 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,43 Hz)
% de produção : 79 %
Exemplo 21
Ácido {[4-(3-sec-butiIa-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dimetila-fenil]-carboximetila-amino}-acético
1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 0,75 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,13-1,44 (2H, m) 1,96_ (6H, _d,J = 8,7 Hz), 2,84-2,91 (1Η, m) , 4,01 (4Η, s), 6,15-6,21 (3Η, m) ,
6,45-6,62 (2Η, m)
% de produção : 75%
Exemplo 22
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(2,4-dicloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,25-1,28 (3H, m) , 4,22-
4,25 (2H, m) , 4,36 (2H, s) , 6,78 (1H, m),'7,00 (2HTltõT~"7,32^773~6
(3H, m) , 7,49 (2H, s)
% de produção : 15 %
Exemplo 2 3
Ácido [[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 0,75 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,53 (2H, m) , 2,89-2,96 (1H, m) , 4,44 (2H, s), 6,29-6, 32 (1H, dd, J = 3,3 Hz e 8,7 Hz ),
6,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,65 (2H, d, J = 3,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,82 (2H, s)
% de produção : 58 %
Exemplo 24
Ácido ({4-[3-(4-tert-butila-benzoila)-4-hidroxi
fenoxi] -3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,25 (3H, m) , 1,36 (9H, s), 4,21-4,24 (2H, m), 4,35 (2H, s) , 6, 97-7,02 (3H, m), 7,37 (2H,
s), 7,51 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,28 Hz)
% de produção : 64 %
Exemplo 25
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-Ahidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético 1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,14 (3H, t, J_J=______ 7,02 Hz), 4,06-4,13 (2Η, q, J = 6,87 Hz e 6,99 Hz), 4,32 (2H, s),
6,75 (1H, m) , 6, 94-7, 02 (2H, m) , 7,53 (3H, m) , 7,61 (2H, d, J =
7,17 Hz) , 7, 69 (1H, d, J =7,59.......HzJ..............................
% de produção : 43 %
Exemplo 26
Ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenil]-carboximetila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 0,76 (3H, t, J 7,23 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1, 45-1, 52 (2H, m) , 2,90-2,92 (1H, m) , 3,98 (4H, bs), 6,22 (1H, m) , 6,45 (2H, s) , 6, 62-6, 65 (2H, m)
% de produção : 63 %
Exemplo 27
Ácido ({4 - [3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilacarbamoiIa)-4- hidroxi-fenoxi] -3, 5-dicloro-fenil}-carboximetila-amino) -acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,10-1,21 (4H, m) , 1,46 (4H, d, J = 7,5 Hz), 2,21 (2H, d), 3,70 (1H, m) , 4,11 (4H, s) , 6,62 (2H, d, J = 4 Hz) , 6,81 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,60 (1H, d, J =
2,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,8 Hz)
% de produção : 43 %
Exemplo 28
Ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[3 - (4-cloro
benzoila) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 4,12 (4H, s) , 6,66-6,70 (3H, m), 6,90 (2H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,68 (2H, d, J =
8,58 Hz)
% de produção : 81 %
Exemplo 2 9
Ácido (carboximetila-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-
(piperidino-l-carbonila) -fenoxi] - fenil}-amino) -acético 1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1,43 (4H, bs), 1,54 (2H, bs), 3,15 (4H, m), 3,97 (4H, s), 6,40 (1H, m) , 6,47 (2H, s),
6,67 (1H, m) ,.....6-,-7-8 (1H, d, J = 8,82 Hz).....
% de produção : 32 %
Exemplo 30
Ácido ({4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-carboximetila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1, 22-1, 28 (6Ή7 W7
1, 42-1, 45 (2H, m), 2,07 (2H, m) , 3,49 (1H, s), 3,98 (4H, s), 6,48 (2H, m), 6,91 (3H, m)
% de produção : 26 %
Exemplo 31
Ácido {carboximetila-[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-
isopropila-fenoxi)-fenil]-amino}-acético 1H NMR : (DMS0-d6, 300 MHz) : 1,10 (6H, d, J =
8,8 Hz), 3,08-3,17 (1H, m) , 4,14 (4H, s), 6,19-6,23 (1H, dd, J =
3 Hz e 8,7 Hz), 6,62-6,67 (4H, m)
% de produção : 41 %
Exemplo 32
Ácido [[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-ísopropila
fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,22-1,28 (6H, m) , 3,14- 3,19 (1H, m), 4,46 (2H, s), 6,35-6,38 (1H, m), 6,59-6, 62 (1H, m) , 6, 76-6, 79 (2H, m) , 6,87 (1H, m) , 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s)
% de produção : 16 %
Exemplo 33
Ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-
(pipsridino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenil}-amino)-acético 1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,25 (2H, m)_, 1,62 (4H, m) , 3,01 (4Η, m) , 4,23 (4Η, s) , 6,60 (2Η, s) , 6,83 (1Η, m) , 7,00 (1Η, m) , 7, 05 (1Η, m)
% de produção:10........%...........
Exemplo 34
Ácido { [4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenil]-carboximetila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 1,29 (9H, s) , 4,14 (4H, s), 6,20-6,24 (1H, dd, J = 2,87 Hz e 8,65 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,73 Hz), 6,67 (2H, s) , 6,73 (1H, d, J = 2,87 Hz)
% de produção : 12 %
Exemplo 35
Ácido [ [4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dicloro-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,38 (9H, s) , 4,45 (2H, s), 6,30-6, 32 (1H, m), 6, 49-6, 52 (1H, m) , 6,71-6,77 (2H, m), 6,95- 6,99 (3H, m), 7,60 (2H, s)
% de produção : 98 %
Exemplo 3 6
Ácido {carboximetila-[3,5-dicloro-4-(3-dimetilcarba moiIa-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 2,81 (6H, s), 4,00 (4H, s), 6,42 (1H, d, J = 3 Hz), 6,48 (2H, s), 6,64-6,68 (1H, dd, J =
3 Hz e 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9 Hz)
% de produção : 82 %
Exemplo 37
Ácido {carboximetila-[4-(4-hidroxi-3-isopropila
fenoxi)-3,5-dimetila-fenil]-amino}-acético
1H NMR : (DMS0-d6, 400 MHz) : 0,93 (6H, d, J
6,8 Hz), 1,90 (6H, s), 3,09-3,14 (1H, m) , 4,02 (4H, s), 6,12-6,15 (1H, dd, J = 2,8 e 8,4 Hz), 6,24 (2H, s) , 6,58-6, 63 (2H, m)% de produção : 50 %
Exemplo 38
Ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimerilasulfameiIa-4-
hidroxi-fenoxi) -fenil] - (4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino] -acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 2,71 (6H, s), 4,45 (2H,
s), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz), 6,94 (3H, d, J = 7,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, s)
% de produção : 71 %
Exemplo 39
Ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimetilacarbamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (DMS0-d6, 400 MHz) : 2,87 (6H, bs), 4,5 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,73 (3H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,8 (2H, s)
% de produção : 56 %
Exemplo 4 0
Ácido [ {3,5-dícloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-1-
carbonila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (DMS0-d6, 400 MHz) : 1,41-1,52 (6H, m),
3,16-3,19 (4H, m), 4,45 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,72-
6,76 (3H, m) , 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, s)
% de produção : 23 %
Exemplo 41
Ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-1-
sulfonila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,44 (2H, m) , 1,59 (4H, m), 3,02 (4H, m) , 4,46 (2H, s) , 6,77 (2H, m), 6,92-7,00 (4H, m) , 7,05 (1Η, m), 7,51 (2Η, s)
% de produção : 77 %
Exemplo 42
Ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropila-fenoxi)-3,5-
dimetila-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (DMSO-dõ, 400 MHz) : 1,09 (6H, d, J =
6,8 Hz), 2,03 (6H, s), 3,09-3,16 (1H, m) , 4,26 (2H, bs), 6,15-6,18
(1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,~6~6~(TH7 d, J = 3,2 Hz), 6,71 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, s)
% de produção : 14 %
Exemplo 43
Ácido [ {4-[3-(4-tert-butila-benzoila)-4-hidroxi
fenoxi] -3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,33 (9Η, s), 4,39 (2H, s), 6,69-6,72 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,26-7, 32 (1H, m) , 7, 47-7, 50 (4H, m) , 7,65 (2H, d, J =
6,4 Hz)
% de produção : 66 %
Exemplo 4 4
Ácido [ {3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 4,51 (2Η, s) , 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6, 99-7, 04 (4H, m) , 7,07 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (2H, s) , 7,61 (2H, d, J = 8 Hz)
% de produção : 68 %
Exemplo 4 5
Ácido t [3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilasulfa
moila-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético _ 1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,93 (6H, d, J =
6,8 Hz), 3,20-3,25 (1H, m) , 4,24 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,53 (2H, m), 6,65 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,84 (2H, m) , 6,90-
6,98 (2H, m)
% de produção : 42 %
Exemplo 4 6
Ácido {carboximetila-[3,5-dicloro-4- (3-etila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-aminoj-acetico
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 1,06 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2, 43-2, 48 (2H, m) , 4,10 (4H, s) , 6,28-6,31 (1H, dd, J =
3,2 Hz e 8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,63-6,66 (3H, m)
% de produção : 55%
Exemplo 47
Ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 4,36 (2H, bs), 6,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,89 (4H, m) , 6, 99-7, 04 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,47-7,51 {4H, m) , 7,58 (1H, m)
% de produção : 68%
Exemplo 48
Ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etila-4-hidroxi-fenoxi)
fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 1,07 (3H, t, J =
7,4 Hz), 2, 44-2, 48 (2H, m) , 4,44 (2H, s) , 6,33-6, 36 (1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,4 Hz), 6, 64-6,68 (2H, m) , 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (2H, s)
% de produção : 16%
Exemplo 4 9
Ácido [ [3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético ___ 1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 4,24 (2Η, s) , 6,61-6,64 (1Η, m) , 6,71-6,82 (4Η, m) , 6,96 (2Η, d, J = 8 Hz), 7,27 (1Η, d, J
= 7-,2Hz) , 7, 35 (2Η, c, J = 7,2......Hz) , 7,48 (2Η, d, J = 7,2 Hz),
7,64 (2Η, s)
% de produção : 35%
Exemplo 50
Ácido [[4-(3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofeníl]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acétTcõ
1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 3,86 (2H, s) , 4,5 (2H, s), 6, 46-6, 49 (2H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J =
8,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,15- 7,17 (5H, m) , 7, 57 (2H, s)
% de produção : 18%
Exemplo 51
Ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilasulfamoila-4-
hidroxi-fenoxi)-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 1, 47-1, 59 (2H, m) , 1,79- 1,86 (2H, m) , 1, 95-1, 97 (2H, m) , 3, 63-3, 69 (1H, m) , 4,45 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92-6, 96 (3H, m) , 7,01 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,68 (2H, s)
% de produção : 39%
Exemplo 52
Ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,l]hept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 0, 95-0, 99 (2H, m) , 1,06 (1H, m) , 1,29-1,34 (2H, m) , 1,37-1, 42 (2H, m), 2,00 (2H, m) , 2,14 (1H, m) , 3,01-3,02 (1H, m), 4,41 (2H, s) , 6,76 (2H, d, J =
8,8 Hz), 6, 94-6, 98 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,69 (2H, s) % dê produção r 16% Exemplo 53
Ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,1] hept-2-ilasulfamoiIa)-4- hidrcxi—fenoxi]-3,5-dibromo-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarboniIa)amino]-acético
1H NMR : (DMS0-d6, 400 MHz) : 0, 85-0, 93 (3H, m) ,
1,22-1,28 (3H, m), 1, 35-1, 45 (2H, m) , 1,89 (1H, m), 2,06 (1H, m) ,
2, 92-2, 93 (1H, m) , 4,23 (2H, s) , 6,53 (1H, s) , 6,62 (1H, d, J =
5,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 HzΓ, 6, 83-~6, 9'3 “(3Ή, _m)“, 6,39 -(2tt, -d,
J = 2,4 Hz) ,
% de produção : 14%
Exemplo 54
Ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxi
benzoila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético
1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 4,34 (2H, s), 6,76 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 6,79-6,85 (3H, m), 6,98 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-
7,14 (1H, dd, J = 3,2 Hz e 9,2 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 7,65 (2H, s)
% de produção : 34%
2 0 Exemplo 55
Ácido t{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 4,35 (2H, s), 6,53 (1H, m), 6,71-6,76 (3H, m), 6,89-6,94 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,74- 7,77 (3H, ra)
% de produção : 48%
Exemplo 5 6
Ácido [ (3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenil)-hidroximetila]-4-hidroxi-fenoxi}-fenil)-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético^ —___________ ___ 1H NMR : (CD3OD, 400 MHz) : 4,4 (2Η, s), 6,01 (1Η, s) , 6,55-6,58 (IH, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6,68 (1Η, d, J =
8,8 Ηζί, 6,76.......(2Η, d, J = 8,8 Hz) , 6,85 (1Η, m) , 6,96 (2Η, d, J
8 Hz), 7,25-7,31 (4Η, m), 7,61 (2Η, s)
% de produção : 90%
Exemplo 57
Ácido [{4-[3-(azepano-l-sulfonila)-4-hidroxi-fenoxi]
3, 5-dicloro-fenil} - ^-hidroxi-fenoxicarbonilay-áminoT^ãcêiricro —
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,52 (4H, bs), 1,64 (4H, bs), 3,27 (4H, bs), 4,46 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96-
7.02 (5H, m), 7,51 (2H, s)
% de produção : 95%
Exemplo 58
Ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(1-etila-propoxi)-4-hidroxifenoxi]-fenil]-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,82 (6H, t, J =
7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,6 (4H, m), 4,06 (1H, t, J = 5 Hz), 4,08-4,12 (2H, m), 4,29 (2H, s) , 6,04-6,07 (1H, dd, J = 2 Hz e 8,8 Hz) , 6,47 (1H, m) , 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,55 (2H, s)
% de produção : 89%
Exemplo 59
Ácido [ [4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-
dimetila-fenil]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,7 (3H, t, J
7.2 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 1,38-1,51 (2H, m) , 2,07 (6H, s), 2,86-3,0 (1H, m), 4,27 (2H, s) , 6,20-6,22 (1H, dd, J = 2,4 Hz e 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 6,63 (1H, d, J = 8,8 Hz) ,
6,71 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (2H,
m) ~ ' ----------- — ______ % de produção : 24%
Exemplo 60
Ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-çiclohexilasulfamoila-4-
hidroxi-fenoxi) - fenil] - (4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino] -acético 1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 0,94-1,16 (6H, m) , 1,54
(4H, d, J = 8,8 Hz), 2,89 (1H, m) , 4,48 (2H, s), 6,73 (2H, d, J =
8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (2H, s) % de produção : 99%
Exemplo 61
Ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolino-4-
sulfonila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 3,04 (4H, bs), 3,55 (4H, bs), 4,44 (2h, s), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,72 (2H, s)
% de produção : 10%
Exemplo 62
Ácido ({3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metila
benzoila)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,36 (3H, m) , 2,40 (3H,
s), 4,19 (2H, m), 4,29 (2H, s), 6,99-7,09 (3H, m), 7,28 -7,35 (4H, m) , 7,44-7,51 (2H, m)
% de produção : 83%
Exemplo 63
Ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidino-1-
sulfonila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 1,71 (4H, t, J =
6,4 Hz), 3,22 (4H, t, J = 6,0 Hz) , 4,46 (2H, s), 6,73 (2H, d, J = 8, 4 Hz) , 6,93 (2H, d, = 8,4 Hz) , 6, 99-7,07 (3-H-, η) , 7,72 (2H, s) % de produção : 52%
Exemplo 64
Ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutóxi-fenoxi)fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,04 (6H, d, J = 6, 8 Hz) , 1,25 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,08-2,17 (1H, m) , 3,79 (2H, d, J =
6,8 Hz), 4,19-4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz e 6,8 Hz), 4,36 (2H, s),
6,09-6,12 (1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6,61~H^TT
6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, s)
% de produção : 80%
Exemplo 65
Ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilametoxi-4-hidroxi~ fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,05 (3H, m) , 1,26-1,32 (6H, m) , 1,6-1,86(5H, m) , 3,81 (2H, d, J = 6 Hz), 4,21- 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz e 7,2 Hz) , 4,38 (2H, s) , 6,09-6,12 (1H, dd, J =
2.4 Hz e 8,8 Hz) , 6,6 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 6,76 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7,38 (2H, s)
% de produção : 53 %
Exemplo 66
Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metila
benzoila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 2,32 (3H, s), 4,21 (2H, bs), 6,53 (2H, m ), 6,62 (2H, m) , 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,82 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7, 36-7, 46 (4H, m)
% de produção : 32 %
Exemplo 67
Ácido [<3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi] -fenilf- (4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino] ^cético 1H NMR : (DMS0-d6, 400 MH z) : 4,43 (2H, s), 6,73 (3H, d, J = 8,8 Hz), 6, 90-6, 95 (4H, m) , 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H,d, J=8,4 Hz), 7,83 (2H,s)
% de produção : 42 %
Exemplo 68
Ácido ({3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-
hidroxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) :'l,14 Τ3ΗΓ ~t7 J—='
6,8 Hz), 4,05-4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz e 6,8 Hz) , 4,22 {2H, s), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 6, 92-6, 96 (2H, m) , 7,57 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,68-7,71 (4H, m)
% de produção : 98 %
Exemplo 69
Ácido ((3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metila
benzoiIa)-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 1,14 (3H, t, J = 7 Hz),
2,36 (3H, s), 4,06-4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz e 6,8 Hz), 4,32 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92-6, 98 (2H, m) , 7,30 (2H, d, J =
8 Hz), 7,55-7,59 (4H, m)
20_ % de produção : 95 %
Exemplo 70
Ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metila
benzoila)-fenoxi]-fenil}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 2,34 (3H, s), 4,22 (2H,
s), 6,53 (1H, s), 6,60-6,65 (2H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,82-6,85 (1H, m) , 6, 89-6, 96 (3H, m) , 7,31 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,57 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s)
% de produção : 55 %
Exemplo 11 ~ - Éster etílico de ácido {[3, 5-dicloro-4-(3-isopropila4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
-H NMR : (CDCl3, 300 MHZ) : 1,19 (6Η,d, J = 6,4 Hz) , 1,29-1, 35 (6H, m), 3,24-3,31 (1H, m) , 3,76 (3H, s), 4,19-4,28 (4H, m) , 4,31 (2H, s) , 6,43-6, 46 (1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz) , 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,38 (2H, s)
Exemplo 7 2
Ester etílico de ácido { [4-(4-benziTãõxÍ^"3^ isopropila-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil] -etoxicarbonila-amino} acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,35-3,40 (1H, m), 4,21-4,24 (4H, m) , 4,31 (2H, s), 5,01 (2H, s) , 6,41-6,45 (1H, dd, J = 2,9 Hz e
8,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34- 7,44 (7H, m)
Exemplo 7 3
Éster etílico de ácido {f4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 0,83 (3H, t, J 7,35 Hz) , 1,16 (3H, d, J = 6,93 Hz) , 1,23-1,26 (2H, m) , 1,28-1,33 (4H, m) , 1,33-1,53 (2H, m), 3,03-3,10 (IH7 m) , 3,77 (3H,"s), 4,18- 4,27 (4H, m) , 4,31 (2H, s), 6,45-6,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz e
8,79 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 6,8 (1H, d, J = 2,91 Hz), 7,47 (2H, s)
Exemplo 74
Éster etílico de ácido {[4-(3-benzila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,25-1,38 (6H, m) , 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,12-4,30 (6H, m), 6,54-6,57 (1H, dd, J = 3,09 Hz e 8,7 Hz), 6, 69-6,75 (2H, m), 7,17-7,36(5K, m) , 7,45 (2H, s)
Exemplo 7 5
-Éster etílico de ácido ({4-[3- (biciclo[2,2,1]hept-2- ilacarbamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenil}-etoxicarbonilaamino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,13-1,19 (2H, m) , 1,26-
1,31 (7H, m), 1,50 (2H, m), 1,54 (3H, m) , 1, 82-1, 88 (1H, m) , 2,30 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,18-4,27 (4H, q, = 7, OZ Hz é“ 7 ,“14 “ΗζΓ, 4,30 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,88 Hz) , 7,02 (1H, m) , 7,37 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Exemplo 7 6
Éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24-1,26 (3H, m), 1,28-1,33 (3H, m) 2,56-2,64 (2H, q, J = 7,44 He e 7,47 Hz), 3,78 (3H, s), 4,22-4, 29 (4H, m) , 4,31 (2H, s) 6,50- 6,54 (1H, dd, J = 3,03 Hz e 8,79 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz) ,
6,77 (1H, d, J = 3 Hz) , 7,39 (2H,s)
Exemplo 77
Éster etilico de ácido { [ 3, 5-dicloro-4-(3-dimeti.l
carbamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,24-1, 33 (6H, m) , 2,84 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,19-4,29 (4H, m), 4,31 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81-6,90 (2H, m), 7,38 (2H, s)
Exemplo 78
Éster etilico de ácido { [3,5-dicloro-4-(3-ciclobutil_ carbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,23-1,34 (6H, m) , 1,77-
1,80 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m) , 2,41 (2H, bs), 3,95 (3H, s) , 4,20-4,27 (4H, q, J = 6,93 Hz e 7,08 Hz) , 4,30 (2H, s) ,_4,47-4,55 (IH, m) , 6,94 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1Η, m) , 7,37 (2Η, s) , 7,60 (1Η, s)
Exemplo 7 9.....
Éster etilico de ácido { [3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- propiIa-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 0,85 (3H, t, J =
7,32 Hz), 1,13-1,22 (6H, m), 1,44-1,52 (2H, m) , 2, 44-2, 48 (2H, m),
3,71 (3H, s), 4,07-4,19 (4H, m) , 4743 T2F, s) , 6, 4 8 - 6, 5'2—(lH,-dd-, J = 3,09 Hz e 8,85 Hz) , 6,68 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, s)
Exemplo 8 0
Éster etilico de ácido { [3,5-dicloro-4-(3-isopropi^ carbamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,22 -1,34 (12H, m) , 3,95 (3H, s) , 4,20-4,27 (5H, m) , 4,31 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 6,9 Hz)
Exemplo 81
Éster etílico de ácido {[3, 5-dicloro-4-(6-metoxibifenil-3-iIoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino]-acético 1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,23-1, 33 (6H, m) , 3,76
(3H, s), 4, 20-4,28 (4H, m) , 4,30 (2H, s) , 6,80 (1H, d, "”j = 'ΤΊϊζ)Τ''"
6,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1H, m) , 7,26 (1H, m) , 7,29-7,41 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz)
Exemplo 82
Éster etílico de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro
benzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,23-1, 30 (6H, m) , 3,69 (3H, s), 4, 20-4, 28 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,90-7,0 (2H, m) , 7,07-7,13 (2H, m) , 7,38 (2H, s), 7,81-7,86 (2H, m) Exemplo 83
Éster etilico de ácido { [3,5-dicloro-4-(3-dieti_l cd: bdit.oila-4-metoxi-fenoxi) -fenilJ.-etoxicarbonila-amino} -acético
1H NMR : (DMSO-d6, 300 MHz) : 0,91 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,12-1,22 (6H, m) , 3,01-3,03 (4H, m) , 3,72 (3H, s), 4,02-4,18 (4H, m) , 4,43 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 3 Hz), 6,84-6,88 (1H, dd, J = 3 Hz e 9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2H, s)
Exemplo 84
IG Éster etílico de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro
tiofeno-2-carbonila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarbonilaamino) -acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,23-1,321 (6H, m) , 3,77 (3H, s), 4, 22-4, 28 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,84 (2H, s), 6,92-6,97 (3H, m), 7,38 (2H, s)
Exemplo 85
Éster etílico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetila-fenil]-etoxicarbonila-amino}-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 0,83 (6H, t, J = 6,2 Hz) , 1, 03-1, 32 (6H, m) , 1,49-1,60 (2H, m) , 2,10 (6H, s), 3,11-3,18 (1H, m) , 4, 20-4,27 (4H, m), 4,31 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m) Exemplo 8 6
Éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- fenilcarbamoila-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,26-1,29 (6H, m) , 4,04 (3H, s), 4,19-4,28 (4H, m), 4,32 (2H, s) 7,01 (1H, d, J = 9 Hz),
7,09-7,14 (2H, m) , 7, 32-7, 39 (4H, m) , 7, 62-7,70 (3H, m)
Exemplo 87
Éster étíliTco"'de ácido ({3, 5-dicloro-4-[3-(4j-cloro^ benzoiIa) -4-metoxi-f enoxi] - fenil} -etoxicarbonila-amino) -acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1, 28-1, 32 (6H, m) , 3,68 (3H, s), 4,18-4,30 (4H, m), 4,31 (2H, s) , 6, 82-6, 86 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,97-7,01 (1H, m), 7, 38-7, 42 (4H, m), 7,72 = 5 7,75 (2H, m)
Exemplo 88
Éster etílico de ácido ({3, 5-dicloro-4-[ 3-(2,4- dicloro-benzoila)-4-metoxi-fenoxi] - fenil}-etoxicarbonila-amino)
acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,26-1,31 (6H, m) , 3,58
(3H, s), 4,19-4,29 (4H, m) , 4,32 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7, 30-7, 40 (3H, m) , 7,51 (2H, s)
Exemplo 8 9
Éster etílico de ácido [[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (CDCl3r 300 MHz) : 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 1,16 (3h, d, J = 7,2 Hz), 1,23-1,34 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m) ,
3, 02-3,09 (1Η, m) , 3,76 (3Η, s) , 3,79 (3Η, s) , 4,27-4, 29 (2Η, m), 4,39 (2Η, bs), 6,44-6,48 (1Η, dd, J = 3 Hz e 8,7 Hz), 6,70 (1Η, d,
J = 8,7.Hz.)-,......6,82 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz) ,
7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s)
Exemplo 90
Éster etílico de ácido ({4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-etoxicarbonilaamino) -acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,28-1,32 (6H, m) ,
1,35 (9H, S), 3,7 (3H, s) , 4,15-4,28 (4H, m) , 4,29 (2H, s), 6,82 (1H, m), 6,91-6,94 (2H, m), 7,37 (2H, m) , 7, 43-7, 50 (2H, m) , 7,75- 7,78 (2h, m) Exemplo 91
Éster etilico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi) -2, 5-dicloro-feni 1 ] -etcxicarbcni laner.: la-amino} -acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz) , 1,24-1,28 (6H, m) , 1,5-1,6 (2H, m) ,
3,04-3,05 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,10 (4H, s), 4,22-4,28 (4H, m) , 6,44-6, 47 (1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6,59 (2H, s) , 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,2 Hz)
Exemplo 92
Éster etilico de ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro
benzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-etoxicarboniIametila-amino)acético
1H NMR : (CDCl3 , 300 MHz) : 1,24-1,29 (6H, m) , 3,68 (3H, s), 4,09 (4H, s), 4,14-4,31 (4H, m) , 6,57 (2H, m), 6,84-6,94 (3H, m) , 7,40 (2H, d, J = 8,43 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,43 Hz)
Exemplo 93
Éster etilico de ácido [[3, 5-dicloro-4-(3-isopropila4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,19 (6H, d, J 6,84 Hz), 1,28-1,34 (3H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,26-4,29 (2H, m), 4,40 (2H, bs), 6,41-6,45 (1H, dd, J =
3,03 Hz e 8,79 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,88 Hz), 6,86-6,89 (3H, m),
7,05 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,50 (2H, s)
Exemplo 94
Éster etílico de ácido [[4-(3-tert-butila-4-metoxi
fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,26-1,29 (3H, m) ,
1,35 (9H, s), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,39 (2H, bs), 6,40-6, 44 (1H, dd, J - 3 Hz -e 8,79 Hz) , 6,7 (1H, d, J = 8,85 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,67 Hz) , 6,99-7, 06 (3H, m) , 7,50 (2H, s)
Exemplo 95
Éster etilico de ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimetil_ sulfamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenil] - ( 4-metoxi-fenoxicarbonila) amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,14 (3H, t, J
11,2 Hz), 2,83 (6H, s), 3,79 (3H, s) , 3,89 (3H, s), 4,29 [2H, m),
4,40 (2H, bs), 6, 59-6, 86 (2H, m) , 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,51 (2H, s)
Exemplo 9 6
Éster etilico de ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimeti.l carbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz) : 1,29-1, 34 (3H, m) , 2,84
(3H, s), 3,08 (3H, s), 3,8 (6H, s), 4,20-4, 29 (2H, m) , 4,40 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 2,64 Hz), 6, 82-6,89 (4H, m) , 7,05 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,69 (2H, s)
Exemplo 97
Éster etilico de ácido [{3, 5~dicloro~4-[4-metoxi-3-
(piperidino-1-sulfoniIa)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1, 30-1, 34 (6H, m) , 1,50- 1,52 (3H, m), 3,17-3,2 (4H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,88 (3H, s), 4,28- 4,29 (2H, m) , 4,40 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99-7,05 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,51 (2H, s)
Exemplo 98
Éster etílico de ácido [[4-(3-isopropila-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetila-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-ami no] - acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,27-1, 32 (31', m) , 2,12 (6H, s), 3,23-3, 30 (IHy.............ir.).........,3, 76.....................(6H, s) ,
4, 24-4,27 (2H, m) , 4,38 (2H, s) , 6,32-6, 35 (1H, dd, J = 3 Hz e 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,80 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,84-
6,86 (2H, m), 7,03-7,05 (2H, m), 7,14 (2H, s)
Exemplo 99
Éster etílico de ácido [{4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1, 24-1, 33{12H, m) , 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s) , 4,27 (2H, s), 4,37 (2H, s) , 6, 83-6, 94(5H, ra) , 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, s) , 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Exemplo 100
Éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 3,66 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,27 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,86-6,9 (4H, m) , 6,98-7, 04 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 (2H, s),
7,72 (2H,d, J = 6,8 Hz)
Exemplo 101
Éster etílico de ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-isopropil_ sulfamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz) ,
1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,4-3,45 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, bs), 4,41 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H,s)
Exemplo 102
Éster etílico de ácido {[3,5-dicIoro-4-(3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenil]-etoxicarbonilametila-amino}-acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,16 (3H, t, J = 7,6
Hz), 1,26-1, 32 (6H, m) , 2,58-2, 60 (2H, m) , 3,77 (3H, s), 4,11 (4H, s), 4, 23-4, 28 (4H, q, J = 6,8 Hz e 7,2 Hz) , 6, 52-6,53 (1H, m) , 6,60 (2H, s) , 6,6 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,74 (1H, d, J =
3,4 Hz)
Exemplo 103
Éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila) amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,24-1, 32 (3H, m) , 3,68 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, bs), 4, 37-4, 45 (2H, m) , 6,86-6,88 (3H, m) , 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6, 99-7, 04 (3H, m) , 7,34-7,38 (1H, m) , 7, 50-7,53 (3H, m) , 7, 64-7, 66 (1H, m) , 7,77 (1H, s)
Exemplo 104
Éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz) ,
1,3 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57-2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz e 7,6 Hz),
3,78 (6H, s), 4,28 (2H, m), 4,39 (2H, s), 6,50-6,53 (1H, dd, J =
3,2 Hz e 8,8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,77 (1H, s), 6,88 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,50 (2H, s)
Exemplo 105
Éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(6-metoxibifenil-3-iloxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,24-1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,7 6 (3H, s) , 3,79 (3H, s) , 4,27-4, 38 (2 H, m) , 4,45 (2H, bs), 6, 76-6, 79 (1H, dd, J = 3,2 Hz e 8,8 Hz) , 6, 86-6, 89 (4H, m) ,
7,04 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,25-7,33 (1H, m) , 7, 36-7, 40 (2H, m) , -7-,-4·9—7-/-5-1-—(-4H7 m)
Exemplo 10 6
Éster etílico de ácido [[4-(3-benzila-4-metoxi
fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino] acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,24-1, 33 (3H, m) , 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s) , 3,93 (2H, s), 4,28-4, 39 (2H, m) , 4,42 (2H, s), 6,54-6,57 (1H, dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz), 6, 69-6, 74 (2H, m) ,
6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13-7,18 (3H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,47 (2H, s)
Exemplo 107
Éster etílico de ácido [[3, 5-dicloro-4-(3-ciClobutiJ1 sulfamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenil] - (4-metoxi-fenoxicarbonila) amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,56 (2H, m) , 1, 69-1,75 (2H, m), 1, 98-2, 03 (2H, m), 3,74 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,96 (3H, s), 4,29 (2H, m), 4,41 (2H, s) , 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (3H, d, J =
8,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, s)
Exemplo 108
Éster etílico de ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2- ilasulfamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}- (4-metoxifenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 0,98-1,01 (2H, m) , 1, ΙΟΙ,19 (2H, m) , 1,26-1,27 (2H, m) , 1,30-1, 34 (4H, m) , 1, 37-1, 40 (3H, m), 3,09-3,11 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 4,29 (2H, m) ,
4,41 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,97 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,03-7,06 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,52 (2H, s) Exemplo 109
Éster etilico de ácido [{4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2- ■i-l-a s-u-M- amo i-1· a) - 4 -metoxi - fenoxi ].- 3, 5-dibromo-f cni 1} - (Ί -metoxifenoxicarbonila)-amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 0, 98-1, 00 (2H, m) , 1,ΙΟΙ,19 (2H, m), 1,30-1,39 (5H, m) , 2,03-2,04 (2H, m) , 2,17-2,20 (2H, m) , 3,09-3,14 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,94 (3H, s), 4,29 (2H, m) ,
4,48 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6, 96-6, 99 (1H, m) , 7,05 (3H, d, J = 8,8 Hz) , 7,39 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 7,72 (2H, s)
Exemplo 110
Éster etílico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (4-metoxi-benzoila) -fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,28-1, 32 (3H, m) , 3,70 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s) , 4,26 (2H, s), 4, 37-4, 45 (2H, m) , 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6, 85-6, 94 (6H, m) , 7,03 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78-7,81 (2H, m)
Exemplo 111
Éster etílico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[3-(4-fluorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 3,68 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, bs), 4,45 (2H, bs), 6,86-
6,92 (2H, m), 7,02-7,11 (3H, m) , 7,49 (2H, s), 7,81-7,84 (2H, m) Exemplo 112
Éster etílico de ácido [{4-[3-(azepano-l-sulfonila)4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,60-1,61 (4H, m) , 1,71 (4Ή, bs) , 3y31-3,34 (4Ή, m) , 3, 7-9 (3H, s) , 3,88 (3Η, s), 4,29 (2Η, m), 4,47 (2Η, s), 6, 86-6, 92 (3Η, m) , 6,97-
6,99 (IH, ιη) , 7,04 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1Η, d, J = 3,2 Hz) ,
.......7.....-,......51.....................{-2-Η-,.....s).............
Exemplo 113
Éster etilico de ácido ({4-[4-benzilaoxi-3- (1-etila
propoxi) -fenoxi] -3, 5-dicloro-fenil}-etoxicarbonila-amino) -acético 1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 0,95 (6H, t, J = 7,2 Hz),
1,3 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1, 64-1, 74 (4H, m), 4,09-4,13 (1H, m) , 4,19-4,28 (4H, m) , 4,3 (2H, s) , 5,04 (2H, s), 6,15-6,18 (1H, dd, J = 2,4 Hz e 8,8 Hz) , 6,57 (1H, d, J = 2 Hz), 6,78 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7,30-7,43 (7H, m)
Exemplo 114
Éster etilico de ácido [[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetila-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,14 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45-1,60 (2H, m) , 2,12 (6H, s), 3,01-3,06 (1H, m), 3,74 (3 H, s), 3,78 (3H, s),
4, 24-4, 27 (2H, m) , 4, 38-4, 48 (2H, m) , 6, 35-6, 38 (1H, dd, J = 2, 8 Hz e 8,8 Hz) , 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J =
2.8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, s)
Exemplo 115
Éster etílico de ácido [ [3, 5-dicloro-4-(3-ciclohexi_l sulfamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,11-1,27(8H, m) , 1,29- 1,34 (3H, m) , 1, 68-1,72 (2H, m), 3,11-3,13 (1H, m) , 3,79 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,25-4,28 (2H, m) , 4,41 (2H, bs), 4,83 (1H, d, J = 7, 6 Hz), 6,87 (2Η, d7 ~ J^'8, 0 Hz) , 6,94-6, 97 (TH, m) , 7,05 (3H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,41 (IH, m), 7,52 (2H, s)
Exemplo 116
Éster etilico de ácido Γ(3,5-dicloro-4-.....[ 4-meroxi-3-.......
(mor f olino-4-sulfoniIa)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (4H, t, J = 4,8 Hz) , 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,79 (3H, s),
3,89 (3H, s) , 4,41 (2H, m) , 4,46 (2H, s) , 6,87 (2H, d, J =
8.8 Hz), 6,92 (IH, d, J = 4,8 Hz) , 6,95 -7, 03 (3H, m) , 7,4 (IH, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (2H, s)
Exemplo 117
Éster etílico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (pirrolidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético 1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 1,32 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,81-1,84 (4H, m) , 3, 36-3, 39 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, m) , 4, 40-4, 47 (2H, bs), 6,87 (2H, d, J =
8.8 Hz), 6,94 (IH, d, J = 8,8 Hz) , 7,04 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (IH, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (2H, s)
2 0 Exemplo 118
Éster etílico de ácido {[4-(4-benzilaoxi-3-isobutóxifenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-etoxicarbonila-amino)-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz) , 1,26-1, 32 (6H, m) , 2,12-2,19 (IH, m) , 3,77 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 4,19-4,28 (4H, m), 4,31 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,08-6,11 (IH, dd, J = 2,4 Hz e 8,4 Hz) , 6,64 (IH, d, J = 2,8 Hz) , 6,77 (IH, d, J =
8,8 Hz), 7,29-7,30 (IH, m), 7, 33-7, 38 (4H, m) , 7, 42-7, 44 (2H, m) Exemplo 119
Éster etílico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (3-metila-benzoila)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,37 (3H, s) , 3,68 (311, s), 3,78 (3H, s), 4,27 (2H,..................s)........,.................4,37-4,45
(2H, bs), 6, 84-6, 87 (3H, m), 6,92 (IH, d, J = 9,2 Hz) , 7,02 (3H, d, J = 8 Hz), 7,30 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (IH, d, J = 7,2 Hz),
7,49 (2H, s), 7,56 (IH, d, J = 7,6 Hz) , 7,64 (IH, s)
Exemplo 120
Éster etílico de ácido [{3,5-dibromo-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarboníla)amino]-acético
1H NMR : (DMSO-d6, 400 MHz) : 4,43 (2H, s), 6,73 (3H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, s)
Exemplo 121
Éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-
(4-metila-benzoila)-fenoxi]-fenil}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1,3 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,36 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4, 37-4, 45 (2H, bs), 6, 83-6, 99 (5H, m) , 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz)
Dados de atividade:
As atividades invitro TR-ot e TR-β foram determinadas conforme os protocolos locais (da casa, do estabelecimento, do laboratório) e os resultados dos compostos representativos sSo proporcionados nas tabelas 1 e 2 abaixo, como prova da eficiência da nova classe dos compostos acima revelados.
Tabela 1:
Exemplo No EC50 TR-α (nM) EC50 TR-β (nM) EC50 TRa/β Tabela 2:
Exemplo Cone. (nM) TR-a* TR-β * ......1.3........................ 10 ....................... ......... 49,80 .......................i.i,......1.....6......................... 100 96, 60 80, 60 1000 72, 90 75, 00 14 10 11, 10 16,40 100 36, 30 58, 50 1000 45, 90 77, 30 -1-5_ i n 11. 34 23, 47 100 39, 66 70, 50 1000 33, 74 66, 77 17 10 21, 19 27, 69 100 51, 82 72, 82 1000 53, 12 77,89 18 1 6, 62 09,44 10 8,90 18, 57 100 12, 97 22, 99 1000 16, 87 42, 59 20 1 10, 42 19, 94 10 15,74 40, 69 100 21, 47 87, 72 1000 18,49 81,20 21 1 17,17 33, 41 10 56,81 152,99 100 110,66 201,73 - ..........1000--------- ____________________93, 53____________________ ____________________147,91 ....... 24 1 10,00 20, OC 10 20,00 40, 00 100 50, 00 10 0,0 1000 70,00 75, 00 25 1 4,22 10, 93 10 8 , 55 26,29 100 12,70 70, 11 1000 7, 15 51, 67 28 1 8, 97 10, 36 10 14,71 20, 94 100 25,77 45, 43 1000 33, 47 46, 14 31 I 8,17 12, 05 10 17,06 27,80 100 50, 99 64, 35 1000 46,21 75,23 32 I 23, 36 24, 67 10 74,20 73, 68 100 87, 50 118,67 1000 72, 37 94, 91 33 I 9, 66 8, 63 10 13, 90 11, 87 100 25, 46 25, 96 1000 46,33 46, 76 34 I 12, 66 08, 37 10 26,23 21, 27 100 62, 95 51,14 1000 53, 76 55, 67 I 25,40 22, 44 10 106,00 80,46 100 130,68 124,98 1000 72,06 81, 27 37 I 14, 93 21,20 10 40,84 66, 73 100 71,78 124,67 1000 63, 71 95, 64 38 I 09,36 12, 28 10 13, 61 16, 85 100 25, 32 43,53 1000 41,59 81, 37 41 I 20,78 23, 34 10 56, 19 73, 45 100 99,00 89, 96 1000 78, 50 66, 97 42 I 11, 05 12, 86 10 26, 63 41, 39 100 72, 96 91, 91 1000 80,89 86, 01 45 I 10, 48 13, 47 10 12, 02 18, 73 100------ 23,05 47, 09 1000 50, 62 88, 93 48 1 08,16 09, 02 10 17, 51 19,36 100 34,61 ...................4.....7769........ 1000 45, 08 37, 61 51 1 08, 05 08, 68 10 14,43 16, 98 100 32, 52 54, 59 1000 83, 34 101,51 53 1 11,19 11,00 10 12, 00 12, 91 100 17,15 26, 99 1000 50, 30 91,71 57 1 21, 61 12, 61 10 24, 62 14,81 100 35, 93 23, 62 1000 60, 40 62, 50 61 1 11, 55 10,24 10 12, 50 12, 16 100 12, 30 28,87 1000 28,11 85,19 66 1 20, 56 36, 67 10 15, 36 25, 90 100 18,11 40, 67 1000 25,75 55,21 * Indução de Dobragem w.r.t T3(100 nm)
Os dados acima indicam, claramente, que vários dos compostos inovadores da presente invenção são seletivos para o receptor TR-β e, portanto têm propriedades terapeuticamente 5 benéficas em potencial.
Estudos in-vivo :
Os efeitos da resposta a dose de T3 e dos compostos selecionados revelados na presente invenção no que diz respeito ao rebaixamento de colesterol e na mudança na taxa cardíaca em ratos alimentados com colesterol (tratados por 7 dias) foi determinada de acordo com o protocolo geral descrito no PNAS, em 19 de agosto de 2003, vol. 100 (17) 10067-10072. Foi descoberto que vários dos compostos reduzem o colesterol e tem pouco efeito no que diz respeito à__.taxa cardíaca. Portanto, esses compostos têm um grande potencial para serem adicionalmente desenvolvidos como agonistas 5 seletivos de TR-beta para o tratamento de seres humanos e outros animais que necessitam tal tratamento.
Os novos compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em composições farmaceuticamente adequadas por meio da combinação com excipientes adequados por meio de técnicas e de processos e concentrações bastante conhecidos.
Os compostos da fórmula (I) ou as composições farmacêuticas que os contém são úteis como ligantes de receptor de hormônio de tireóide adequados para seres humanos e outros animas com sangue quente, e podem ser administrados por meio de uma 15 administração oral, tópica ou parenteral, para o tratamento de várias condições de doenças associadas com dislipidemia, obesidade, etc.
A composição farmacêutica é proporcionada por meio do emprego de técnicas convencionais. Preferivelmente a composição se 20 encontra na forma de uma única dosagem contendo uma quantidade eficiente do componente ativo, isto é, os compostos da fórmula (I) de acordo com esta invenção, na composição farmacêutica e a forma de dosagem única da mesma pode ser variada ou ajustada amplamente dependendo do método de aplicação em particular, da potência do 25 composto em particular e da concentração desejada. Geralmente a quantidade do componente ativo terá uma variação entre 0,5% a 90% em peso da composição.

Claims (9)

1. Composto tendo a fórmula (I), incluindo seus tautcmerose seus sais farmaceuticamente aceitáveis <formula>formula see original document page 22</formula> Fórmula (I) caracterizado pelo fato que, R = ORi, NHRi, onde adicionalmente Ri é selecionado a partir de H, grupos opcionalmente substituídos a partir de alquila (Ci-C6) , grupos aralquila (Ci-C6) ; R2 representa hidrogênio, hidroxila, halo, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de alquila (C1-C6) , acila, oxo, cicloalquila (C3-C7) , arila, heteroarila, alcoxi, arilaoxi, aralquila, aralcoxi, ácido carboxílico e seus derivados selecionados a partir de ésteres e amidos de alquila(C1-C3), derivados de sulfenila, derivados de sulfonila ou os grupos representando-CONR5R5,-SO2NR5R6, nos quais R5 e R6 podem ser iguais ou podem ser diferentes e são independentemente selecionados a partir de H, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de alquila (C1-C6) , CiCloalquila(C3-C7), bicicloalquila, arila ou dos grupos R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel cíclico com 5 a 8 membros o qual pode opcionalmente conter um ou mais átomos hetero selecionados a partir de N, S, O; R3, R4 são iguais ou são diferentes e são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, grupos opcionalmente substituídos de alquila (C1-C6) ; X é selecionado a partir de O,-CH2-, CO; V representa o número inteiro 0 ou I; R7 representa H, grupos opcionalmente suSsTTÍtüídos selecionados a partir de alquila (C1- C6), grupos arila; com a devida provisão que quando n = 0, R7 não representa Ή1.
2. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R1 é selecionado a 5 partir de H, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de grupos alquila (C1-C3) , fenilalquila (C1-C3) ; R2 é selecionado a partir de grupos acila, oxo ou grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de alquila (C1-C6) , fenila, heteroarila, benzila, ácido carboxílico e seus derivados selecionados a partir de ésteres e amidos Blquila(C1-C3) ou os grupos Tepresentando-CONR5R6i-SO2NR5R6, nos quais R5 e R6 podem ser iguais ou podem ser diferentes e são independentemente selecionados a partir de H, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de Blquila(C1-C6), cicloalquila (C3-C7) , bicicloalquila, fenila ou os grupos R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel cíclico de cinco a oito membros o qual pode opcionalmente conter um ou mais átomos hetero selecionados a partir de N, O; R3, R4 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, grupos alquila(C1-C6) opcionalmente substituídos; X é selecionado a partir de O,-CH2-, CO; 'n' representa 0 ou I; R7 representa H, grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de Blquila(C1-C6), grupos arila; com a devida provisão que quando n = 0, R7 não representa 1H'.
3. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que os substituintes de R2 são selecionados a partir de grupos hidroxi, halo, ou grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de grupos alquila(C1-C6), fenila ou heteroarila.
4. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com areivindicação I ou 2, caracterizado pelo fato que os substituintes dos grupos alquila, arila, heteroarila ou cicloalquila podem ser selecionados a partir de grupos hidroxila, halo, ciar.o,.........................grupos opcionalmente substituídos selecionados a partir de grupos alquila(Ci-C), haloalquila, alcoxi, oxo, arila, arilaoxi, aralquila, acila, alquilatio ou tioalquila.
5. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropiIa-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido-{[4-{3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-etoxicarboni 1-amino}-acético; ácido {[4-(3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenila]-etoxicarboni 1-amino}-acético; ácido acético-ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}etoxicarbonila-amino)-acético; ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3- (piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)acético; ácido acético-ácido {[3, 5-dicloro-4-(3-etila-4- hidroxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(3- ciclohexilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarboni 1- amino}-acético; ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4- metila-piperazino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilaamino) -acético; ácido acético-ácido {[3,5-dicloro-4-(3 dimetilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi)-fenila] -etoxicarboni 1- amino}-acético; ácido acético-ácido {[3,5- dicloro-4-......(3- ciclobutilacarbamoila-4-hidroxi-fenoxi) -fenila]-etoxicarboniIaamino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-propila-fenoxi)fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido {[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropilacarbamoiIa-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}acético; ácido { [4- (3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido { [3,5-dicloro-4-(6-hidroxi-bifenila-3-iloxi)fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido acético-ácido ({-dicloro-4-[3-(4-fIuorbenzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-dietilacarbamoila-4-hidroxifenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido ({-dicloro-4-[3-(5-cloro-tiofene-2-carbonila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dimetila-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilacarbamoilafenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido ({3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4- hidroxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido { [4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dimetila-fenila]-carboximetila-amino}-acético; ácido ({-dicloro-4-[3-(2, 4-dicloro-benzoila)-Ahidroxi-fenoxi]-fenilã}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido [ [4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino]-acético; ácidc acético-ácido({4-[3-(4-Lert-butila-benzoila)-4-hidroxi-fenoxi]3,5-dicloro-fenila}-etoxicarbonila-amino)acético; ácido ({-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-4-hidroxifenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido {[4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-carboximetila-amino}-acético; ácido acético-ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-hidroxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}carboximetila-amino)-acético; ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-hidroxi-fenoxi]-fenila}-amino)-acético; ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3- (piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-amino)-acético; ácido ({4 - [3 - (biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoiIa)-4- hidroxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}-carboximetila-amino)-acético; ácido {carboximetila-[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropiIa-fenoxi)-fenila]-amino}-acético; ácido [ [3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilafenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino]-acético; ácido (carboximetila-{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3- (piperidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-amino)-acético; ácido { [4- (3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-carboximetila-amino}-acético; ácido [ [4-(3-tert-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dicloro-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino]-acético; ácido (carboxini-etila-[3,5-dicloro-4-(3- dimetilacarbanioiIa-4-hidroxi-fenoxi) -feniFa] -amino} -acéttco-; ácido {carboximetila-[4-(4-hidroxi-3-isopropilafenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-amino}-acético; ácido . f-3 ,-5-dicloro-4- (3-dimetilasulfamoiIa-4- hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-dimetilacarbamoíla-4- hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-1- carbonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-1- sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético; ácido [[4-(4-hidroxi-3-isopropila-fenoxi)-3,5- dimetila-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila) -amino]-acético; ácido [{4-[3-(4-tert-butila-benzoila)-4-hidroxifenoxi ]-3,5-dicloro-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [{3, 5-dicloro-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4- hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido t[3, 5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropilasulfamoila-fenoxi)-fenila] -(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; ácido {carboximetila-[3,5-dicloro-4- (3-etiIa-Ahidroxi-fenoxi)-fenila]-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro-benzoila)-4- hidroxi-fenoxi]-fenila }-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; “ ácido [ [ 3,5-dicloro-4-(3-etila-4-hidroxi-fenoxi)fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético; ácido [ [ 3, 5-dicl.oro-4- ( 6-hidroxi-bifenila-3-iloxi) fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético; ácido [[4-(3-benzila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diclorofenila] -(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético; ácido [ [3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilasulfamoila-4- hidroxi-fenoxi) -fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido {4-[3-(biciclor2.2.llhept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-dicloro-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilasulfamoila)-4- hidroxi-fenoxi]-3,5-dibromo-fenila}-(4-hidroxi-phenoxicarbonila)amino]-acético; ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxibenzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluor-benzoila)-4- hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido [(3,5-dicloro-4-{3-[(4-cloro-fenila)-hidroximetila]-4-hidroxi-fenoxi}-fenila)-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; ácido [{4-[3-(azepane-l-sulfonila)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético; ácido ({-dicloro-4-[3-(1-etila-propoxi)-4-hidroxifenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido [ [4-(3-sec-butila-4-hidroxi-fenoxi)-3,5- dimetila-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbon i1a)-amino]-acético;ácido t[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilasulfamoila-4- hidroxi-fenoxi)-fenila]-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] —aeé-t-ieo-;- — ácido [ {3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfoIino-4- sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético; ácido ( {-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metila-benzoila)fenoxi]-fenila }-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidino-1- sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido { [3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutoxi-fenoxi)fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido {[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilametoxi-4-hidroxifenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi~3-(3-metilabenzoila) -fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino] acético; ácido [ {3,5-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4- hidroxi-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; ácido ({-dibromo-4-[3-(4-cloro-benzoila)-4-hidroxifenoxi] -fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido ({-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metila-benzoíla)fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; ácido [{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metilabenzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-hidroxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido {[3, 5-dicloro-4-(3-isopropila-4-metoxi-fenoxi)-fenila] -etoxicarBõnila-ãmino}-acético-; éster etilico de ácido { [4-(4-benzilaoxi-3- isopropila-fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino} acéticc;. éster etílico de ácido { [4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido {[4-(3-benzila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila }-etoxicarbonila-amino)acético; éster etílico de ácido [3,5-dicloro-4-{3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido {[3;5-dicloro-4-(3- ciclohexilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonilaamino} -acé tico; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-(4- metila-piperazino-l-carbonila)-fenoxi] -fenila}-etoxicarbonilaamino) -acético; éster etílico de ácido {[3;5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenila] -etoxicarbonila-amino}acético; éster etílico de ácido { [3,5-dicloro-4- (3- ciclobutilacarbamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonilaamino} -acético; éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- propila-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico- ~dé” ácido { [3,5-dicloro-4-(3- isopropilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonilaamino }-acético; éster etilico de ácido { [4-(3-tert-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-feriila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etilico de ácido {[3,5-dicloro-4-(6-metoxibifenila-3-iloxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido ({-dícloro-4-[3-(4-fIuorbenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3- dietilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila] -etoxicarbonila-amino}acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[3-(5-clorotiofene-2-carbonila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilaamino) -acético; éster etílico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi) - 3, 5-dimetiIa-fenila] -etoxicarbonila-amino} -acético; éster etílico de ácido { [3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3- fenilacarbamoiIa-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-etoxicarbonilametila-amino}; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[3-(2,4-diclorobenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido [[4-(3-sec-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido ({4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-etoxicarboniIaamino)-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[3-(3-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi] -fenila} -etoxicarbonila-amino) -acético; ésteretílico de ácido {[4-(3-sec-butila-4-metoxi fenoxi)-3,5-dichloró-fenila]-'etoxicarboniIametila-amino}-acético; éster etílico de ácido ({4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2- ilacarbamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}etoxicarbonilametila-amino)-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[ 3-(4-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilametila-amino)acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilametilaamino) -acético; éster etílico de ácido ({4-[3-(biciclo [2.2.1]hept-2- ilasulfamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila} etoxicarbonilametila-amino)-acético; éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3-isopropila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonilametila-amino}-acético; éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3-isopropila- 4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino] acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonilametilaamino) -acético; éster etílico de ácido {[4-(3-tert-butila-4-metoxif enoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonilametila-amino}-acético; éster etílico de ácido [[4-(3-tert-butila-4-metoxifenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoiIa-4-metoxi-fenoxi) - fenila] -etoxicarbonilametilaamino} -acético; éster etilico de ácido (eLoxLcarbcnilametila-[4 - (3= isopropila-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-amino}-acético; éster etílico de ácido [[3;5-dicloro-4-(3- dimetilasulfamoiIa-4-metoxi-fenoxi)-fenila] -(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [[3, 5-dicloro-4-(3- dimetilacarbamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [ {3, 5-dicloro-4-[4-methóxy-3- (piperidino-l-carbonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (piperidino-l-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [[4-(3-Isopropila-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetila-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido [{4-[3-(4-tert-butilabenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido [[3,5-diclilfiro-4-(3- isopropilasulfarnoila-4-metoxi-fenoxi) -fenila]-(4-metoxifenoxi carboni ti-amino) -acético; éster etílico de ácido {[3,5-dicloro-4-(3-etila-4- metoxi-fenoxi)-fenila]-etoxicarbonilametila-amino}-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(3-cloro benzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]—acético;................. éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3-etila-4 metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]-acético; éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(6-metoxi bifenila-3-iloxi)-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido [[4-(3-benzila-4-metoxi fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido [[3,5-dicloro-4-(3 ciclobutilasulfamoila-4-metoxi-fenoxi)-fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2 ilasulfamoiIa)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dicloro-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2 ilasulfamoila)-4-metoxi-fenoxi]-3, 5-dibromo-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- ( 4-metoxi-benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[3-(4-fIuorbenzoila)-4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido [{4-[3-(azepane-l-sulfonila) -4-metoxi-fenoxi]3,5-dicloro-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido ({4-[4-benzilaOXÍ^3^i-etil-apropoxi)-fenoxi]-3,5-dicloro-fenila}-etoxicarbonila-amino)acético; éster etilico de ácido [ [4-(3-se.c--b.utiJ.a4-metoxi-....................... fenoxi)-3,5-dimetila-fenil]-(4-metoxi-fenoxicarbonila)-amino]acético; éster etílico de ácido [[3, 5-dicloro-4-(3- ciclohexilasulfamoiIa-4-metoxi-fenoxi) - fenila]-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (morfolino-4-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[4-metoxi-3-(3- metila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido [{3, 5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (pirrolidino-1-sulfonila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxifenoxicarbonila) -amino]-acético; éster etílico de ácido {[4-(4-benzilaoxi-3-isobutoxifenoxi)-3, 5-dicloro-fenila]-etoxicarbonila-amino}-acético; éster etílico de ácido {[4-(4-benzilaoxi-3- ciclohexilametoxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenila]-etoxicarbonilaamino} -acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (3-metila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido [{3, 5-dibromo-4-[3-(4-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi]-fenila}-(4-metoxi-fenoxicarbonila)amino]-acético; éster etílico de ácido ({-dibromo-4-[3-(4-clorobenzoila) -4-metoxi-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido ({-dicloro-4-[ 4-metoxr--3— Hmetila-benzoila)-fenoxi]-fenila}-etoxicarbonila-amino)-acético; éster etílico de ácido [{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3- (4-metiia—benzoila) -fenoxi] -fenila} - (4-metoxi-fenoxicar.bon.i 1 a) = amino]-acético.
6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende os compostos tendo a fórmula (I), conforme reivindicados em qualquer uma das reivindicações precedentes e um transportador, um diluente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. Método para prevenir ou para tratar doenças causadas por dislipidemia ou obesidade caracterizado pelo fato que compreende a administração, a um paciente necessitado, de uma quantidade eficiente e não tóxica do composto tendo a fórmula (I) ou da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.
8. Medicamento para o tratamento e/ou redução da dislipidemia ou obesidade caracterizado pelo fato que compreende a administração, a um paciente necessitado, de um composto tendo a fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes e um transportador, um diluente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Uso do composto tendo a formula (I), suas composições farmacêuticas e dos medicamentos contendo as mesmas conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de ser como um medicamento adequado para o tratamento de doenças mencionadas em qualquer uma das reivindicações supracitadas.
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