BRPI0717106A2 - Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos - Google Patents

Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos Download PDF

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BRPI0717106A2
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BRPI0717106-4A
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Nabajyoti Deka
Sivaramakrishnan Hariharan
Swapnil Ramesh Bajare
Rosalind Adaikalasamy Marita
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Piramal Life Sciences Ltd
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS".
Referência a Pedidos Correlatos
Este pedido está relacionado com nosso pedido PCT copenden- te intitulado: "METHOD FOR IDENTIFYING COMPOUNDS THAT ACT AS INSULIN-SENSITIZERS" depositado na mesma data que o presente pedido. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia.
Fundamentos da Invenção
Excesso de peso, e em casos extremos de obesidade, é um problema médico muito comum. Este pode ser devido em parte a estilos de vida sedentários e dieta pobre (alto teor de gorduras e carboidratos), assim como a uma predisposição genética em muitos casos. A obesidade é um fator de risco bastante conhecido para hipertensão, diabetes tipo 2 e doen- ças cardiovasculares.
Diabetes refere-se a um processo patológico derivado de múlti- plos fatores causadores e caracterizado por níveis elevados de glicose plasmática ou hiperglicemia de jejum ou depois da administração de glicose durante um teste de tolerância à glicose oral. Hiperglicemia persistente ou descontrolada está associada à morbidez e mortalidade aumentadas e pre- maturas. Geralmente homeostasia da glicose anormal está associada tanto diretamente quanto indiretamente a alterações do metabolismo lipídico, Iipo- proteico e apolipoproteico e outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Por conseguinte pacientes com diabetes melito tipo 2 correm um risco espe- cialmente aumentado de complicações macrovasculares e microvasculares, que incluem doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, doen- ça vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostasia da glicose, do metabolismo lipídico e da hipertensão são criticamente importantes no controle clínico e no tratamento do diabetes melito. Existem duas formas geralmente reco- nhecidas de diabetes. No diabetes tipo 1, ou diabetes melito dependente de insulina (IDDM), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hor- mônio que regula a utilização da glicose. No diabetes tipo 2, ou diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), os pacientes geralmente apre- sentam níveis de insulina plasmática que são iguais ou até mais elevados em comparação com indivíduos não-diabéticos; no entanto, esses pacientes desenvolveram uma resistência ao efeito estimulante de insulina no metabo- lismo da glicose e no metabolismo lipídico nos principais tecidos sensíveis à insulina, que são músculos, fígado e tecidos adiposos, e os níveis de insuli- na plasmática, embora elevados, são insuficientes para vencer a pronuncia- da resistência à insulina. Tanto a obesidade quanto o diabetes tipo 2 carac- terizam-se por resistência à insulina nos tecidos periféricos.
A predominância de resistência à insulina em indivíduos com intolerância à glicose há muito foi reconhecida. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80, 1976) usaram uma infusão contínua de glicose e insulina (técnica da pinça de insulina/glicose) e testes de tolerância à glicose oral para demonstrar que a resistência à insulina existia em um grupo diver- so de indivíduos não-obesos e não-cetóticos. Esses indivíduos variavam de tolerância limítrofe à glicose à hiperglicemia de jejum patente. Os grupos diabéticos nesses estudos incluíram indivíduos dependentes de insulina (tipo 1) e indivíduos não dependentes de insulina (tipo 2).
Coincidente com a resistência à insulina sistemática é a hiperin- sulinemia que é determinada com mais facilidade, e que pode ser medida pela determinação precisa da concentração de insulina plasmática circulante no plasma dos indivíduos. A hiperinsulinemia pode estar presente como re- sultado de resistência à insulina, tal como em indivíduos obesos e/ou diabé- ticos (tipo 2) e/ou em indivíduos com intolerância à glicose, ou em indivíduos tipo 1, como conseqüência de superdosagem de insulina injetada em com- paração com a liberação fisiológica normal do hormônio pelo pâncreas en- dócrino.
Os fatores de risco independentes tais como obesidade e hiper- tensão para doença ateroscleróticas também estão associados à resistência à insulina. Usando uma combinação de pinças de insulina/glicose, infusão de glicose traçadora e calorimetria indireta, foi demonstrado que a resistên- cia à insulina de hipertensão essencial fica localizado em tecidos periféricos (principalmente músculos) e está diretamente correlacionada à severidade da hipertensão (Diabetes Care1 14, 173, 1991). Na hipertensão do obeso, a resistência à insulina gera hiperinsulinemia, que é recrutada como um me- canismo para limitar maior ganho de peso via termogênese, mas a insulina também aumenta a reabsorção de sódio renal e estimula o sistema nervoso simpático nos rins, no coração, e na vasculatura, criando hipertensão. Foi agora observado que a resistência à insulina geralmente é o
resultado de um defeito nos sistema sinalizador dos receptores de insulina, em um sítio pós-ligação da insulina ao receptor. As provas científicas acu- muladas que demonstram a resistência à insulina nos principais tecidos que respondem à insulina (músculos, fígado, adipose), sugerem fortemente que um defeito na transdução do sinal de insulina reside em um degrau inicial nesta cascata, especificamente na atividade da quinase receptora de insuli- na, que parece ser diminuída (Diabetalogia, 34, 848, 1991).
Recentemente, foi desenvolvida uma nova classe de fármacos, que agem reduzindo a resistência à insulina periférica. Estes fármacos são Iigandos para o receptor nuclear, isoforma do receptor ativado por prolifera- dor peroxissomal gama (PPAR gama), expressas principalmente no tecido adiposo. Estes fármacos agem como sensibilizadores de insulina reduzindo o açúcar no sangue e a hiperinsulinemia. Os efeitos colaterais mais comuns desses ativadores de PPAR gama são ganho de peso, edema, maior risco de acidente vascular cerebral e ataque cardíaco.
Obesidade é um distúrbio caracterizado pelo acúmulo excessivo de gordura no corpo. A incidência aumentada de obesidade leva a compli- cações tais como hipertensão, diabetes tipo 2, aterosclerose, dislipidemia, osteoartrite e certas formas de câncer. A obesidade é comumente identificada por peso corporal e índi-
ce de massa corporal (BMI) aumentados. As pessoas com excesso de peso caracterizam-se por resistência à insulina no tecido periférico. O termo 're- sistência à insulina' refere-se a uma resposta biológica diminuída à insulina. No indivíduo obeso, a resistência à insulina geralmente é compensada por uma maior secreção de insulina do pâncreas. Indivíduos obesos apresen- tam hiperinsulinemia, uma evidência indireta de resistência à insulina perifé- rica. No entanto, o corpo pode aumentar a secreção de insulina somente até um certo nível. Por conseguinte se a resistência à insulina continua a piorar em uma pessoa obesa, eventualmente o corpo não será mais capaz de compensar estimulando a secreção de insulina ainda mais. Neste ponto, os níveis de insulina plasmática tendem a cair o que por sua vez leva a um au- mento nos níveis de glicose dessa forma precipitando o diabetes tipo 2. Niti- damente, este declínio gradual na secreção de insulina causada por resis- tência à insulina, iniciado por acúmulo excessivo de gordura, é indesejável para um indivíduo.
Portanto, são desejáveis fármacos que previnam o acúmulo ex- cessivo de gordura e a obesidade. Por conseguinte métodos e procedimen- tos para identificar compostos que interrompam o desenvolvimento de resis- tência à insulina são úteis no tratamento de indivíduos obesos. Esses indi- víduos por terem controle farmacológico da resistência à insulina serão be- neficiados com tais tratamentos no sentido de ter menos incidência de doen- ças cardíacas tais como pressão sangüínea elevada, perfis lipídicos anor- mais e aterosclerose.
O documento US 6583157 descreve compostos quinolinílicos e benzotiazolílicos como moduladores de PPAR.
O documento US 6403607 descreve derivados de sulfonamida apresentando efeitos no tratamento de úlcera péptica e um fármaco compre- endendo o derivado como componente ativo.
Os documentos US 6262112 e US 6573278 descrevem arila sulfonamidas e análogos e seu uso no tratamento de doenças neurodegene- rativas.
São necessários medicamentos aperfeiçoados e alternativos
para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insu- lina ou à hiperglicemia. Sumário da Invenção
A presente invenção fornece compostos representados pela fórmula geral (I):
R3
A
Ar Λ .
R2
Fórmula (I)
em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogênio;
R2 é S(O)2R4Ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R4 é arila;
R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1 a 3; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), seus precipitados farmaceutica- mente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composi- ções farmacêuticas contendo os mesmos.
A presente invenção também refere-se a compostos de fórmula geral (I) que são úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia, a métodos que empregam tais compostos, e ao uso de tais compostos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são for- necidos métodos para a fabricação de medicamentos que incluem compos- tos de fórmula geral (I), que são úteis para o tratamento de distúrbios meta- bólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia. Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1: efeito de compostos na ingestão de comida em camundongos ma- gros.
O efeito do padrão de referência (Sibutramina), do composto 1 e do composto 11 na ingestão de comida em camundongos C57BI6/J magros 2, 4, 6 e 24 horas após a introdução de comida está indicado. Figura 2: efeito do composto 1 na ingestão de comida cumulativa de camun- dongos obesos com dieta induzida.
Camundongos obesos com dieta induzida (DIO) foram tratados com o padrão de referência (Sibutramina) ou com o composto 1 por 10 dias. Figura 3: efeito do composto 1 no peso corporal em camundongos obesos com dieta induzida.
Ganho de peso corporal cumulativo em camundongos obesos
com dieta induzida (DIO) tratados com o padrão de referência (Sibutramina) ou com o composto 1 por 10 dias está indicado. Descrição Detalhada da Invenção Definições:
Abaixo estão listadas definições, que se aplicam aos termos que
são usados em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas (a menos que de alguma forma limitados em casos específicos), seja individu- almente ou como parte de um grupo maior.
O termo "alquila," significa, a menos que de outra forma especi- ficado, um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, ou cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser totalmente saturado, monoin- saturado ou poli-insaturado, tendo de um a oito átomos de carbono. Exem- plos de radicais hidrocarboneto saturado incluem grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclohexila, (ciclohexila)metila, ciclopropilmetila, e similares. Um grupo alquila insaturado é um grupo que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. E- xemplos de grupos alquila insaturado incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- and 3-propinila, 3-butinila, e similares.
A menos que de outra forma especificado, os grupos alquila po- dem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes i- guais ou diferentes. Qualquer tipo de substituinte presente em resíduos alquila substituída pode estar presente em qualquer posição desejada con- tanto que a substituição não leve a uma molécula instável. Uma alquila substituída refere-se a um resíduo alquila no qual um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por substituintes, por exemplo alquila, halogênio, hidroxila, acila, carboxila, alcoxila, éster, amino, amido, acetamido, fluoralquila, aralquila, acilóxi, arila, heteroarila, heterocicli- la, e similares.
Conforme usado neste relatório, o termo "alcoxila" ou "alcóxi" refere-se a um grupo alquila tendo um radical oxigênio preso ao mesmo, on- de alquila é como definido acima. Os termos incluem, portanto, grupo alcoxi- la ou alcóxi que são substituídos com um ou mais grupos iguais ou diferen- tes. Grupos alcóxi representativos incluem grupos metóxi, trifluorometóxi, etóxi, propóxi, ter-butóxi.
Conforme usado neste relatório, o termo "acila" refere-se a qual- quer grupo ou radical orgânico tal como alquila (que pode ser ainda substitu- ído com uma alquila, alcóxi, cicloalquilamino, hidróxi ou halo) preso a um grupo carbonila, em que alquila é como definido acima.
O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio e enxo- fre. Deve ser observado que se presume que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas possui um átomo de hidrogênio para satisfazer as valências.
Conforme usado neste relatório, o termo "arila" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo até 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, bifenila e similares. A menos que de outra forma especificado, os resíduos, por exemplo fenila ou naftila, podem ser não-substituídos ou opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, até cinco substituintes iguais ou diferentes sele- cionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, fluoralquila, hidroxila, alcóxi, trifluorometóxi, ciano, amida, acila, carboxila, sulfonila, arila, heteroa- rila e um grupo heterociclila.
Os resíduos arila podem ser ligados através de qualquer posição desejada, e nos resíduos arila substituída, os substituintes podem estar loca- lizados em qualquer posição desejada. Por exemplo, em resíduos fenila monossubstituídos o substituinte pode estar localizado na posição 2, na po- sição 3, na posição 4 ou na posição 5. Se o grupo fenila contiver dois substi- tuintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, na posição 2,4, na po- sição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5.
O termo "heteroarila" significa, a menos que outra forma especi- ficado, grupos arila que contêm de um a quatro heteroátomos selecionados de Ν, O e S. Os heteroátomos do anel podem estar presentes em qualquer número desejado e em qualquer posição um em relação ao outro contanto que o sistema heteroarila resultante seja estável.
Exemplos não Iimitativos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzooxazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, e similares. Os termos "heterociclila", "heterocíclico" e "heterociclo" referem-
se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 ou 11, 12, 13 ou 14 átomos no anel dos quais 1, 2, 3 ou 4 são heteroátomos iguais ou diferentes selecionados de: nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo heterociclila pode, por exemplo, ter 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 4 áto- mos de nitrogênio no anel. Grupos heterociclila monocíclico incluem anéis de 3 membros, de 4 membros, de 5 membros, de 6 membros e de 7 mem- bros. Exemplos adequados de tais grupos heterociclila são, piperidinila, pi- perazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila e similares. Grupos heterociclila bicíclicos podem incluir dois anéis fundidos,
um dos quais é um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros e o outro é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem tetrahidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroindolila e similares.
A menos que de outra forma especificado, os grupos heteroarila e heterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais (por exemplo, até 5) substituintes, iguais ou diferentes. Exemplos de substi- tuintes para os átomos de carbono do anel e de nitrogênio do anel são: al- quila, alcóxi, halogênio, hidroxila, hidroxialquila, fluoralquila, arilóxi, amino, ciano, amida, carboxila, acila, arila, heterociclila e similares. Os substituintes podem estar presentes em uma ou mais posições contanto que resulte uma molécula estável.
O termo "arilalquila" inclui radicais nos quais um grupo arila ou heteroarila está preso a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piri- dilmetila e similares).
O termo "halogênio" significa, a menos que de outra forma espe- cificado, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2 que pode ser opcio- nalmente substituído com alquila, acila, cicloalquila, arila, ou heterociclila em que os termos alquila, acila, cicloalquila, arila, ou heterociclila são como de- finidos acima.
Deve ficar entendido que "substituição" ou "substituído com" in-
clui a condição implícita de que tal substituição ocorre de acordo com a va- lência permitida do átomo substituído e do substituinte, assim como resulta em um composto estável, que não sofre facilmente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc. O termo "precipitados farmaceuticamente aceitáveis' inclui preci-
pitados dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases rela- tivamente atóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos nesta invenção. Quando os compostos da presen- te invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, precipitados de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais com- postos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura em um solvente inerte adequado. Exemplos de precipitados de adição de base far- maceuticamente aceitáveis incluem precipitado de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou um precipitado similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, precipitados de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido de- sejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de precipi- tados de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles de- rivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, carbônico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, iodídrico ou fosforoso e similares, assim como os precipitados derivados de ácidos orgânicos relativamente atóxicos como os ácidos acético, propiônico, isobutírico, oxálico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benze- nossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. Também estão incluídos precipitados de aminoácidos tais como arginato e similares, e precipitados de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galacturônico e similares. Determinados compostos específicos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas quanto funcionalidades áci- das que permitem que os compostos sejam convertidos em precipitados de adição de base ou de ácido.
A forma neutra dos compostos pode ser regenerada por contato do precipitado com uma base ou um ácido e isolamento do composto primiti- vo de maneira convencional. A forma primitiva do composto pode diferir das várias formas de precipitado em certas propriedades físicas, tais como solu- bilidade em solventes polares.
Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas, que incluem formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas e as formas não solvatadas estão abrangidas pelo escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir
em várias formas cristalinas ou amorfas. De um modo geral, todas as for- mas físicas estão dentro do escopo da presente invenção. Além das formas de precipitado, a presente invenção fornece compostos, que estão na forma de um pró-fármaco. Pró-fármacos dos com- postos descritos nesta invenção são compostos que facilmente sofrem alte- rações químicas em condições fisiológicas para dar os compostos da pre- sente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente in-vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lenta- mente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados no reservatório de um emplastro transdérmico com uma enzima ou um rea- gente químico adequado.
Os versados na técnica vão perceber que existem estereocen- tros nos compostos de fórmula (I). Por conseguinte, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros e isômeros geométricos possíveis de fórmu- la (I) e inclui não apenas os compostos racêmicos mas também os isômeros oticamente ativos. Quando se deseja um composto de fórmula (I) como um único enantiômero, ele pode ser obtido por resolução do produto final ou por síntese estereoespecífica seja do material de partida isomericamente puro ou por qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser efetuada por técni- cas convencionais. Adicionalmente, nas situações em que são possíveis tautômeros dos compostos de fórmula (I), a presente invenção pretende in- cluir todas as formas tautoméricas dos compostos. Modalidades: Modalidades da Invenção A presente invenção fornece compostos representados pela
fórmula geral (I):
Fórmula (I) em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5;
R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R4 é arila;
R5 é hidrogênio, (CrCeíalquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4JaIquiIa; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; B é -O-, -S-, ou NH-; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5;
R3 é halogênio, ciano, (CO)OR6l0u C(O)NR7R8; R4 é arila;
R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é halogênio; R4 é arila; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; tal como fenila substituída com piperazinila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substituída com alcóxi, halogênio, ciano, alquila substituída, ou alquila não-substituída; tal como:
metila ou fenila substituída com metila substituída (por exemplo, 4- metilfenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, ou 3-cloro-4-metilfenila); fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo, 3,4-dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, ou 4-trifluorometóxi fenila); fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com flúor (por exemplo 4-fluorofenila, ou 2,4-difluorofenila), fenila substituída com cloro (por exemplo, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3- cloro-4-metilfenila), ou fenila substituída com cloro e flúor (por exemplo, 2- flúor-4-clorofenila); ou 4-cianofenila; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I), em que,
Ar é 4-(piperazin-1-ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro;
R4é2,4-diclorofenila; e
um estereoisômero, um precipitado e um solvato farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é 4-(4-acetila-piperazin-1-ila)fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substituída com alcóxi, halogênio, ciano, alquila substituída, ou alquila não-substituída; tal como:
substituída com metila (por exemplo, 4-metilfenila,);
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo, 3,4-dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, ou 4-trifluorometóxi fenila); fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com flúor (por exemplo, 4-fluorofenila ou 2,4-difluorofenila), fenila substituída com cloro (por exemplo, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, ou 2-cloro-4-trifluorometilfenila); e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é 3-(4-metila-piperazin-1-ila)fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é halogênio;
R4e4-metóxi fenila ou 2,4-difluorofenila; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heteroarila; B é -O-, -S-, ou NH-; R1 é hidrogênio;
R2 é S(O)2R41 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5;
R3 é halogênio, ciano, (CO)OR6, ou C(O)NR7R8;
R4 é arila;
R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heteroarila; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro; R4 é arila; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que:
Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ila)fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substituída com alcóxi, halogênio, ciano, alquila substituída, ou alquila não-substituída; tal como:
metila ou fenila substituída com metila substituída (por exemplo, 4- metilfenila);
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo, 3,4-dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, ou 4-trifluorometóxi fenila); fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com flúor (por exemplo, 4-fluorofenila ou 2,4-difluorofenila) ou fenila substituída com cloro (por exemplo, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, ou 2-cloro-4- trifluorometilfenila); e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que:
Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substituída com alcóxi, halogênio, ciano, alquila substituída, ou alquila não-substituída; tal como:
fenila substituída com monometóxi (por exemplo, 4-metóxi fenila); ou fenila substituída com cloro (por exemplo, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, ou 2-cloro-4-trifluorometilfenila); e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR5;
R3 representa halogênio, ciano, (CO)OR6, ouC(O)NR7R8; R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; η é um inteiro de 1 a 3; e
seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), em que,
Ar é 4-(4-acetila-piperazin-1-ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é C(O)(CH2)2-C(O)OR5; R3 é cloro;
R5 é hidrogênio; e
um estereoisômero, um precipitado e um solvato farmaceuticamente aceitá- veis.
Os compostos da presente invenção são selecionados, porém sem limitação, de:
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metoxi benze- nossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dimetoxi benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1 -ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,5-dimetoxi benzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila) benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4- diclorobenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- (trifluorometóxi)benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- metilbenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- fluorobenzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida,
Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1 -ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benzenos- sulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dicloro- benzenossulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4-
(trifluorometila) benzenossulfonamida; e
seus precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adequados da presente invenção são selecionados, porém sem limitação, de:
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1 -ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico; e
seus precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme usado neste relatório, os termos "tratar" e "terapia" e similares referem-se ao alívio, retardamento da evolução, profilaxia, atenua- ção ou cura de uma doença existente (por exemplo, diabetes tipo 2 ou disli- pidemia).
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado neste relatório descreve uma quantidade de um composto da presente in- venção eficaz na fabricação da resposta terapêutica desejada em um paci- ente particular que sofre de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são for- necidos métodos para a fabricação de medicamentos que incluem compos- tos de fórmula geral (I), que são úteis para o tratamento de distúrbios meta- bólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são for- necidos métodos para a fabricação de um medicamento que inclui compos- tos de fórmula geral (I)1 que são úteis para o tratamento de distúrbios meta- bólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia em um mamí- fero, medicamento este que é produzido para ser administrado, seja se- qüencialmente ou simultaneamente, com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo.
Embora seja possível que os compostos da presente invenção sejam administrados terapeuticamente como a substância química bruta, é preferível que o componente ativo seja apresentado como uma formulação farmacêutica. Por conseguinte, a presente invenção fornece ainda uma for- mulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I) ou um precipita- do ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco do mesmo, por exemplo, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros componentes terapêuticos e/ou profiláticos.
A composição farmacêutica pode estar nas formas normalmente empregadas, tais como comprimidos, trociscos, cápsulas, pós, xaropes, so- luções, suspensões entre outras especialmente formuladas para administra- ção oral, bucal, parenteral, transdérmica, inalação, intranaprecipitado, transmucosa, implante, ou retal, no entanto a administração oral é preferida. Para administração bucal, a formulação pode adquirir a forma de comprimi- dos ou trociscos formulados de maneira convencional. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbi- tol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), cargas (por e- xemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol ou sílica), desintegrantes (por exemplo, a- mido de batata ou glicolato de amido sódico) ou agentes umectantes, tal como Iaurila sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de a- cordo com métodos bastante conhecidos na técnica. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem
ser incorporados em preparações líquidas orais tais como suspensões, solu- ções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, por exemplo. Além disso, as formulações contendo esses compostos podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo ade- quado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos con- vencionais tais como agentes suspensores tais como xarope de sorbitol, me- tila celulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboxi- metila celulose, estearato de alumínio gel ou gorduras comestíveis hidroge- nadas; agentes emulsificantes tais como lecitina, mono-oleto de sorbitan ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) tais co- mo óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; e conservantes tais como metila ou propila p- hidroxibenzoatos ou ácido sórbico. Tais preparações também podem ser formuladas como supositórios, por exemplo, contendo bases para supositó- rio convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Adi- cionalmente, as formulações da presente invenção podem ser formuladas para administração parenteral por injeção ou infusão contínua. As formula- ções para injeção podem adquirir formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem incluir agentes de formulação tais como agentes suspensores, estabilizantes e/ou dispersan- tes. Alternativamente, o componente ativo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água estérila e livre de pirogênio) antes do uso.
As formulações de acordo com a invenção também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Por conseguinte, os com- postos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hi- drofóbicos adequados (como uma emulsão em um óleo aceitável, por exem- plo), resinas trocadoras de íons ou como derivados moderadamente solúveis como um precipitado moderadamente solúvel, por exemplo.
Será apreciado pelos versados na técnica que uma referência ao tratamento feita neste relatório abrange a profilaxia assim como o tratamento de doenças ou sintomas estabelecidos. Além disso, será apreciado que a quantidade de um composto da invenção necessária para uso em um trata- mento vai variar com a natureza da condição sendo tratada e com a idade e a condição do paciente e ficará basicamente a critério do médico ou veteri- nário assistente. Em geral, no entanto, as doses empregadas para trata- mento de um ser humano adulto tipicamente vai variar na faixa de 0,02 a 5000 mg por dia ou 1 a 1500 mg por dia. A dose desejada pode ser conve- nientemente apresentada em dose única ou como doses fracionadas admi- nistradas a intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. As formulações de acordo com a invenção podem conter entre
0,1 a 99% do ingrediente ativo, convenientemente de 30 a 95% para com- primidos e cápsulas e 3 a 50% para preparações líquidas.
Além disso, além de pelo menos um composto da fórmula geral (I), como componente ativo, as composições farmacêuticas também podem conter um ou mais outros componentes terapeuticamente ativos.
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia, que inclui administrar a um mamífe- ro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia, que incluem diabetes tipo 2, obesi- dade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsulinemia, doença ateroscle- rótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hiperten- são, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer e acidente vascular cerebral, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne-
cido um método para o tratamento de diabetes tipo 2 e distúrbios associados ao mesmo, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mes- mo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de obesidade e distúrbios associados a mesma, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de dislipidemia e distúrbios associados a mesma, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). De acordo com uma modalidade os compostos da presente in-
venção são úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia.
De acordo com uma modalidade os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, que incluem diabetes tipo 2, intole- rância à glicose, dislipidemia, hiperinsulinemia, doença aterosclerótica, sín- drome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, enve- lhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer e acidente vascular cerebral. De acordo com uma modalidade os compostos da presente in-
venção são úteis para o tratamento de diabetes tipo 2.
De acordo com uma modalidade os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de obesidade e distúrbios associados.
De acordo com uma modalidade os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de dislipidemia.
Compostos representativos úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente invenção são selecionados, porém sem limitação, dos se- guintes:
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dimetoxi benzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,5-dimetoxi benzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila) benzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4- diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1 -ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi) benzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- metilbenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida,
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- fluorobenzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida,
Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4-
oxobutanoico,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benzenos- sulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dicloro- benzenossulfonamida,
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila) benzenossulfonamida; e
seus precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adequados úteis no tratamento de distúrbios meta- bólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente invenção são selecionados, porém sem limitação, dos seguintes: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1 -ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico;
e seus precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Preparação dos Compostos
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um
processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I),
R3
Λ
Ar
Λ ■
I
R2
Fórmula (I)
em que:
Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogênio;
R2 é S(O)2R4 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5;
R3 é halogênio, ciano, (CO)OR6, ou C(O)NR7R8;
R4 é arila;
R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1 a 3; e seus estereoisômeros, precipitados e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a invenção, podem ser preparados por, ou por analogia com, métodos de síntese tradi- cionais, e especialmente de acordo com, ou por analogia com, o esquema 1. Esquema 1
NO,
(II)
Ar-BH
(III)
NO,
(IV)
I
r
NH,
(I)
(V)
Como mostrado no esquema 1, os compostos da presente in- venção podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (II) em que R3 é como definido acima e Hal é selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo com um composto de fórmula (III) em que Ar e B são como definidos acima, na presença de um solvente tal como dimetila formamida, dimetila sulfóxido, tetra-hidrofurano, dioxano, ou acetonitrila, opcionalmente na pre- sença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou fluoreto de potássio para dar o composto de fórmula (IV) em que Ar, B e R3 são como definidos acima. O grupo nitro do composto de fórmula (IV) é reduzido para o grupo amino correspondente para obter um composto de fórmula (V) em que Ar, B e R3 são como definidos acima. A redução do grupo nitro pode ser efetuada usando SnCI2 em um solvente tal como acetato de etila; ou usando Fe/HCI; ou na presença de hidrogênio gasoso e um catalisador tal como Pd- C, Rh-C1 Pt-C; ou qualquer método adequado conhecido na técnica.
O composto de fórmula (V) é ainda convertido no composto de fórmula (I) desejado em que R2 é -SO2R4 e Ar, B, R11 R3 e R4 são como de- finidos acima, por reação com Hal- SO2R4 em que Hal é representado por flúor, cloro, bromo, ou iodo e R4 é como definido acima, na presença de piri- dina ou trietila amina como a base e um solvente selecionado de acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra-hidrofurano, ou dioxano.
O composto de fórmula (V) também pode ser convertido no
composto de fórmula (I) desejado em que R2 é -C(O)(CH2)n-C(O)OH e Ar, B, n, R1, e R3 são como definidos acima, por refluxo com um anidrido [(CH2)n(CO)2O], na presença de um solvente selecionado de benzeno, tolue- no, tetra-hidrofurano, dioxano. O ácido de fórmula (I) pode ser convertido no éster em que R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR5 e Ar, B, n, R1, e R3 são como defini- dos acima e R5 é (Ci-C4)alquila ou arila, por reações tradicionais de esterifi- cação conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula geral I, em que Ar, B, R1, R2 e R3 são como definidos acima podem ser convertidos em um precipitado farmaceuti- camente aceitável por procedimentos tradicionais conhecidos na técnica.
Os compostos desta invenção podem ser preparados da manei- ra ilustrada pelos exemplos funcionais em anexo. Os exemplos a seguir são dados para ilustrar a síntese de alguns compostos específicos da presente invenção e para exemplificar processos gerais. Por conseguinte, a seção de exemplos a seguir não se destina de forma alguma a limitar o escopo da in- venção contemplada. EXEMPLOS Lista de Abreviações HCI : ácido clorídrico;
POCI3 : oxicloreto fosforoso; CS2CO3; carbonato de césio DCM : Diclorometano DMF : Dimetilformamida DMSO : Dimetila sulfóxido CPM : Contagens por minuto mpk : mg por kg.
od : uma vez ao dia
bid : duas vezes ao dia
HEPES: ácido N-(2-hidroxietila)-piperazina-N'-2-etanossulfônico MP (DSC): ponto de fusão (Calorimetria de Varredura Diferencial) CMC : Carbóxi metila celulose Preparação 1: 2,3-Dicloro-5-nitro piridina Etapa i. 2-Hidróxi-3-cloro-5-nitro piridina
2-Hidróxi-5-nitro piridina (1g, 7,14 mmols) foi adicionada aos poucos a 4,5 ml de HCI concentrado com agitação constante e em seguida a mistura foi aquecida até 50°C. A esta mistura foi lentamente adicionada uma solução de clorato de sódio (266 mg, 2,5 mmols) em água (4 ml). A reação foi mantida a mesma temperatura por mais uma hora, e em seguida resfria- da para 0°C. O precipitado obtido foi filtrado, lavado vigorosamente com água e seco para obter a 2-hidróxi-3-cloro-5-nitro piridina. Rendimento: 850 mg, (68,2%); 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,36 (d, 1H); 8,65 (d, 1H).
Etapa ii. 2,3-Dicloro-5-nitro piridina
Quinolina (0,3 ml, 2,34 mmol) foi adicionada a POCI3 (0,5 ml 4,68 mmols) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura agitada foi adicionada a 2-hidróxi-3-cloro-5-nitro piridina (816 mg, 4,68 mmols) obtida na etapa i acima. A mistura reacional foi aquecida até 120°C por 2 horas, resfriada para 0°C seguida da adição de água gelada. O precipitado obtido foi filtrado, lavado vigorosamente com água e seco para obter a 2,3-dicloro- 5-nitro piridina.
Rendimento: 630 mg, (70,3%); 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,94 (d, 1H); 9,16 (d, 1H).
Preparação 2: 1 -{4-[4-((5-Amino-3-cloro-piridin-2iloxi)-fenila]-piperazin-1 -ila- etanona Etapa i. Preparação de 1-{4-[4-((3-Cloro-5-nitro-piridin-2iloxi)-fenila]- piperazin-1 -ila-etanona
Dimetilformamida seca (10 ml) foi adicionada à 1-[4-(-hidróxi- fenila-piperazine-1-ila]-etanona (696 mg, 3,16 mmols) com agitação e car- bonato de césio foi adicionado (1,03 g, 3,16 mmols) à temperatura ambiente (25°C). Depois de 30 minutos 2,3-dicloro-5-nitro-piridina (610 mg, 3,16 mmols) (obtida na preparação 1), foi adicionada e a agitação continuou por mais 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e à massa resultante foi adicionada água (20 ml), extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para obter o produto bruto que foi ainda purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel - malha - 200, 30% de acetato de etila em éter de pet) para obter o composto do título. Rendimento: 1,09 g (92,9%);
1H RMN (CDCI3) δ: 2,01 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (s, 4H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
Etapa ii. 1 -{4-[4-((5-Amino-3-cloro-piridin-2iloxi)-fenila]-piperazin-1 -ila- etanona
O composto da etapa i (3,15 g, 8,34 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (50 ml). Di-hidrato de cloreto estanoso (7,52 g, 33,36 mmols) foi adicionado à temperatura ambiente (25°C) e a agitação continuou por 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e clorofórmio (50 ml) foi adi- cionado. Solução de hidróxido de sódio a 1 N foi adicionada até ser obtida uma solução límpida. A camada orgânica foi separada e extraída com cloro- fórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com precipitadomoura e água sucessivamente, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para obter o produto bruto que ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel - malha ~200, 1% de metanol em clorofórmio) para obter o composto do título. Rendimento: 1,77 g (61,52%); 1H RMN (CDCI3) δ: 2,04 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,59 (brs, 4H), 5,32 (s, 2H), 7,05 (d, J=9Hz, 2H), 7,14 (d, J=9Hz, 2H), 8,86 (d, J=2,4 Hz1 1H), 8,95 (d, J=2,4 Hz1 1H); MS: 347 (M+1). Preparação 3: 5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1 -ila)fenóxi)piridin-3-amina 3-(4-Metilpiperazin-1-ila)fenol foi reagido com 2,3-dicloro-5-nitro piridina (ob- tida na preparação 1), para obter 1-(3-(3-cloro-5-nitropiridin-2-ilóxi)fenila)-4- metilpiperazina que foi ainda convertida no composto do título pelo procedi- mento descrito na preparação 2.
1H RMN (CDCI3) δ: 3,09 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,22 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,36 (dd, J=2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (dd, J= 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,5 Hz, 1H); MS (ES): 319,01 (M+1).
Preparação 4: 6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-amina
2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenol foi reagido com 2,3-dicloro-5-nitro piridina para obter 2-(2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-ilóxi)fenila)benzo[d]tiazol que foi ainda convertido em 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3- amina pelo procedimento descrito na preparação 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 5,48 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,5 Hz1 1H), 7,54 (m, 2H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J=7,0 Hz, 1H); MS: 354,11 (M+1).
Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula (I)
A uma solução agitada de amina [obtida pelas preparações 1-4] (1 mmol) em DCM, foi adicionada piridina (1 a 3 mmol) que foi seguida da adição de cloreto de benzenossulfonila substituído (1 mmol). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente (25°C). A mistura reacional foi diluída usando DCM, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica-gel) para obter o composto desejado.
Os compostos dos exemplos 1-10, 12, 13, e 15-18 foram prepa- rados por este procedimento. Procedimento geral para a formação de precipitado Procedimento A: Um composto de fórmula (I) foi dissolvido em uma mistura 1:1 dos solventes acetato de etila e DCM. À solução límpida 1 equivalente do ácido correspondente (tal como ácido toluenossulfônico ou ácido meta- nossulfônico, ou ácido benzenossulfônico) foi adicionado e a mistura foi agi- tada por 30-45 minutos à temperatura ambiente (25°C). O precipitado foi re- movido por filtração e caracterizado por 1H RMN e MP (DSC). Procedimento Β: O referido composto de fórmula (I) foi dissolvido em etanol (foi necessário um grande excesso para obter uma solução límpida mediante aquecimento). À solução límpida, 1 equivalente do ácido correspondente (tal como ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossul- fônico) foi adicionado. Depois de refluxar por 3 horas, o solvente foi removi- do e o sólido obtido foi caracterizado por 1H RMN e MP (DSC). Exemplo 1
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida (Composto 1)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 2,4-diclorobenzena-1-sulfonila. p.f.: 215°C-216°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,55 (s, 4H), 6,94 (s, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (d, 1H) 10,98 (s, 1H); MS (ES): 555,03 (M+1). Sal de sódio:
O composto do exemplo 1(250 mg) foi dissolvido em uma quan- tidade excessiva (40-50 ml) de metanol e a mistura reacional foi aquecida a 60°C para obter uma solução límpida. À solução agitada, foi adicionado 1,0 equivalente de hidróxido de sódio como uma solução em metanol. A solu- ção foi refluxada por 2 - 3 horas. Depois de terminada a reação, o solvente foi removido e seco.
p.f.: 130°C -133°C; 1HNMR (DMSO-d6): δ 7,88 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,89-6,80 (m, 4H), 3,50 (brs, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 1,97 (s, 3H); MS (ES): 577 [(M-1) + Na]. Exemplo 2
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida (Composto 2) O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3-
cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 4-metóxi benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 1,97 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,55 (s, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,94(s, 4H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,63-7,66 (m, 4H), 10,30 (s, 1H); MS (ES): 517,12 (M+1). Exemplo 3
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4- dimetoxibenzenossulfonamida (Composto 3)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 3,4-dimetóxi benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,06 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,55 (s, 4H), 3,74 (d, 6H), 6,94 (s, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,64 (s, 2H) 10,26 (s, 1H); MS (ES): 545,16 (M-1). Exemplo 4
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,5-dimetoxi- benzenossulfonamida (Composto 4)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 2,5-dimetóxi benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,09 (s, 2H) 3,54 (d, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 6,93 (s, 4H), 7,14-7,20 (m, 3H)) 7,64 (d, 1H) 7,68 (d, 1H), 10,20 (s, 1H); MS (ES): 545,16 (M-1). Exemplo 5
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila)benzenossulfonamida (Composto 5)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometila)benzeno-1- sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,01 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,54 (s, 4H), 6,93 (s, 4H), 7,69 (s, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,13-8,2 (m, 2H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 589,06 (M+1). Exemplo 6
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4- diclorobenzenossulfonamida (Composto 6)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,62-7,69 (m, 3H)), 7,83 (d, 1H) 7,91 (d, 1H), 10,61 (s, 1H); MS (ES): 554,8 (M-1). Exemplo 7
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi) benzenossulfonamida (Composto 7)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (s, 4H), 7,55 (d, 2H) 7,63-7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 10,58 (s, 1H); MS (ES): 571,03 (M+1). Exemplo 8
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- metilbenzenossulfonamida (Composto 8)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,94 (s, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 4H)), 10,4 (s, 1H); MS (ES): 501,01 (M+1).) Exemplo 9
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4-difluor benze- nossulfonamida (Composto 9)
O composto do título foi obtido por reação de the amina 1-(4-(4- (5-amino-3-cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo pro- cedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 2,4-difluorbenzeno-1- sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (s, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,51-7,59 (dt, 1H), 7,67(d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,82- 7,9 (m, 1H), 10,86(s, 1H); MS (ES): 523,09 (M+1). Exemplo 10
N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- fluorobenzenossulfonamida (Composto 10) O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3-
cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e cloreto de 4-fluorbenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (s, 4H), 7,37 (t, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H), 10,48(s, 1H); MS (ES): 505,1 (M+1). Exemplo 11
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida (Composto 11)
O composto do título foi preparado por desacetilação de N-(6-(4- (4-acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4-
diclorobenzenossulfonamida (obtida pelo procedimento descrito na exemplo 1) usando HCI concentrado em metanol-água. N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4-dicloro- benzenossulfonamida (500 mg) foi dissolvida em metanol (100 ml). A mistura foi aquecida a 50°C com agitação. À solução agitada, foram adicionados 2 ml de HCI concentrado e 1 ml de água. A solução resultante foi agitada por 6-7 horas a 45-50°C. O solvente foi removido e água foi adicionada ao re- síduo. A mistura reacional foi alcalinizada usando solução de hidróxido de sódio 1 Ν. O composto do título foi precipitado, removido por filtração e seco a vácuo a 60 °C.
Rendimento: 320 mg (69,3 %); 1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,17 (brs, 4H), 3,19 (brs, 4H), 3,38 (m, 1H), 6,84-6,94 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); MS: 513,1 (M-1). Exemplo 12
N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (Composto 12) O composto do título foi obtido por reação de 5-cloro-6-(3-(4-
metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 3) e cloreto de 2,4-difluorbenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,21-3,33 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,76 (s, 1H); MS (ES): 493,1 (M-1). Exemplo 13
N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida (Composto 13)
O composto do título foi obtido por reação de 5-cloro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 3) e cloreto de 4-metóxi benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 3,22 (t, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); MS (ES): 489,1 (M+1). Exemplo 14
Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico (Composto 14)
O composto do título foi obtido por reação de 1-(4-(4-(5-amino-3- cloropiridin-2-ilóxi)fenila)piperazin-1-ila)etanona (obtida pelo procedimento descrito na preparação 2) e di-hidrofuran-2,5-diona em tolueno à temperatu- ra de refluxo. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel).
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H), 2,48 (t, 4H), 3,04 (d, 4H), 3,56 (s, 4H), 6,97 (s, 4H), 8,10(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,17 (s, 1H); MS (ES): 447,1 (M+1). Exemplo 15
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida (Composto 15)
O composto do título foi preparado por reação de 6-(2- (benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 4) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 7,26 (d, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H); MS (ES): 561,85 (M+1). Exemplo 16
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benzenos- sulfonamida (Composto 16)
O composto do título foi preparado por reação de 6-(2- (benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 4) e cloreto de 4-metóxi benzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 3,73 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS (ES): 522,05 (M-1). Exemplo 17
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dicloro- benzenossulfonamida (Composto 17) O composto do título foi preparado por reação de 6-(2-
(benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 4) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,28 (d, 1H), 7,40-7,60 (m, 6H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 10,65 (s, 1H); MS (ES): 561,90 (M+1). Exemplo 18
N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila)benzenossulfonamida (Composto 18)
O composto do título foi preparado por reação de 6-(2- (benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 4) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometila)benzeno-1- sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 5,74 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38-7,57 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 11,15 (s, 1H); MS (ES): 593,93 (M-1). FARMACOLOGIA Exemplo 19
Modelo in vitro apresentando resistência à insulina
O ensaio foi executado como na referência, British Journal of Pharmacology, 130, 351-58, 2000, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar o ensaio. A solução de composto de teste (10 μΜ/ml) foi preparada em
DMSO.
Rosiglitazona (0,1 μΜ in DMSO) foi usada como padrão de referência.
A diferenciação em adipócitos foi induzida pelos métodos co- nhecidos descritos abaixo. (J. Biol. Chem., 260, 2646-2652, 1985), cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar diferenci- ação em adipócitos.
Meio de cultura contendo 0,5 nM de 1-metila-3-isobutilxantina (IBMX), 0,25 μΜ de dexametasona, 5 pg/ ml de insulina (bovina/humana), 10 mM de tampão HEPES e soro bovino fetal (FBS) a 10 % em volume em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) foi usado para diferencia- ção.
Fibroblastos 3T3 L1 foram semeados em placas de 24 ou 6 compartimentos a uma densidade de 0,5-2x104 células/compartimento e fo- ram deixados atingir a confluência máxima. Os fibroblastos confluentes foram expostos ao meio de cultura
por 2 dois dias. Depois desse período, foi usado meio de cultura fresco (DMEM) contendo somente insulina, FBS a 10 % foi adicionado e cultivado por 4 dias com troca do meio a cada 2 dias. Depois de 7 dias as culturas receberam DMEM contendo FBS a 10% sem exposição à insulina. Ao final de 8 - 10 dias, mais de 95% das células ficaram diferenciadas nos adipóci- tos.
Os adipócitos maduros foram expostos à dexametasona, 100 nM adicionados em etanol, em meio de cultura e incubados por 2 dias. No ter- ceiro dia, uma solução de composto de teste foi adicionada junto com meio contendo 100 nM de dexametasona por 4 dias com uma troca no meio a ca- da 2 dias. O veículo de controle continha 1 % v/v de DMSO. Rosiglitazona foi usada como padrão de referência e foi adicionada a uma concentração de 0,1 μΜ em DMSO, junto com meio contendo 100 nM de dexametasona por 4 dias com uma troca no meio a cada 2 dias. Depois de um período total de 6 dias, as células foram processadas para avaliar a absorção de glicose da seguinte maneira. Os adipócitos resistentes à insulina foram expostos a DMEM
livre de soro contendo 0,1% de albumina sérica bovina por 3 - 4 horas a 37°C em uma atmosfera de CO2. O composto de teste também esteve pre- sente durante este período. Depois de 3-4 horas, o meio foi aspirado e substituído por tampão fosfato de Krebs Ringer (KRP) a pH 7,4 e por insulina humana/suína, 200 nM. As células foram incubadas por 30 minutos a 37°C. Ao final de 30 minutos, 0,05 ou 0,1 μΟΐ de 14C-2-desoxiglicose foi adicionado a cada compartimento de placas de 24 ou 6 compartimentos, respectivamen- te, e foi incubado por exatamente 5 minutos. Depois de exatamente 5 minu- tos, as placas foram transferidas para bandejas de gelo e o meio foi rapida- mente aspirado. A camada de células foi lavada duas vezes com solução precipitadoina tamponada com fosfato gelada, (PBS), pH 7,4. Por fim a ca- mada de células foi Iisada com 150 μΙ de dodecila sulfato de sódio a 0,1 % (SDS) e a radioatividade do Iisado de células foi determinada em um conta- dor de cintilação líquida. A absorção de glicose inespecífica foi analisada em compartimentos expostos à citocalasina B, um inibidor do transporte de glicose. Os compostos que mostraram aumento estatisticamente significati- vo em transporte/absorção de glicose expresso como CPM/compartimento acima do nível nas células expostas a veículo de insulina são considerados ativos neste ensaio. O limite de corte para atividade neste ensaio de IR foi definido como o aumento de 1,50 vez de veículo, valor de ensaio de 1,0 para o veículo. A atividade também foi expressa como % de Rosiglitazona, que é usada como padrão de referência para comparação. A análise estatística foi efetuada usando o teste t não pareado. Os resultados estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1: Atividade dos compostos em um modelo de resistência à insulina
Série N0 Composto N°. Fator de veículo* % de Rosiglitazona** Padrão Rosiglitazona 2,6 ±0,10 100 01 1 2,10 ±0,05 61,4 02 4 1,55±0,03 41,33 03 5 1,85±0,04 63,94 04 6 1,93±0,06 69,76 05 14 1,49 ±0,05 27,5 06 15 2,0 ±0,13 36,7
* fator de atividade em relação ao veículo
** comparação com Rosiglitazona
Conclusão: Os compostos representativos da presente invenção mostraram atividade de sensibilização à insulina em absorção de glicose crescente no modelo de resistência à insulina. Exemplo 20
(a) Ensaio de transativação de PPARy humano
O ensaio foi executado como na referência, Biochem. Biophys. Res. Comm. 175:865-871, 1991, cuja descrição está aqui incorporada a títu- lo de referência para ensinar o ensaio.
A atividade de PPARy humano foi avaliada por transativação
usando um gene repórter de luciferase. O plasmídio repórter de pBL-TK- Iuciferase A0X-3X PPRE-TK-LUC contém três cópias de acila CoA oxidase PPRE de rato clonado a montante do promotor para timidina quinase (TK) do vírus do herpes simples mínimo. cDNA de PPARy humano de comprimento integral foi clonado no vetor de expressão pSG5 (Stratagene, Lo Jolla1 CA).
Células HEK293 foram semeadas em placas de 24 comparti-
mentos e cultivadas em DMEM suplementado com 10% (v/v) de FCS. De- pois de 24 horas, elas foram transfectadas com 100 ng de receptor de hP- PARy e 300 ng de construção repórter A0X-3X PPRE-LUC por comparti- mento usando o reagente de transfecção Fugen 6 (Roche, Indianapolis, IN). Compostos de teste ou Rosiglitazona (dissolvida em DMSO) foram adiciona- dos 24 horas depois da transfecção. O controle foi 0,1% de DMSO. Depois de 48 horas, a atividade de transativação foi determinada pelo ensaio de Iuciferase usando o reagente Steady Glow (Promega, Madison, Wl). Os re- sultados estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2: Atividade do composto 1 no ensaio de transativação de PPAR hu- mano
Composto N0 Atividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiglitazona 100 1 6,4
(b) Ensaio de PPARv de camundonao
O ensaio foi executado como na referência, Blood, 104(5), 1361- 8, 2004, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para en- sinar o ensaio.
Fibroblastos 3T3-L1 foram semeados em placas de 6 comparti- mentos a uma densidade de 4 χ 104 células/compartimento e cultivados em DMEM contendo 10% de soro de bezerro. Depois de 4-5 dias, quando as células ficaram confluentes, o composto de teste 1 foi adicionado (de um estoque a 20mM em DMSO) até a concentração final de 50 μΜ em DMEM suplementado com 10% de FCS. Rosiglitazona foi adicionada (de um esto- que a 10mM) até uma concentração final de 10μΜ. As placas foram incuba- das por 72 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 com meio fresco con- tendo substâncias de teste adicionadas depois das 48 primeiras horas. De- pois de 72 horas, o meio foi removido; a camada de células foi lavada e pro- cessada para avaliar o ensaio de PPARy conforme as instruções do fabri- cante (Active Motif, North America, Califórnia, EUA). A ativação de PPARy foi determinada usando o ensaio ELISA de 96 compartimentos conforme o manual de instrução (TransAM PPARy. Active Motif, Cat .40196). A leitura do ensaio foi a saída de absorvência do espectrofotômetro para o ensaio de PPARy de camundongo. A saída de dados de luminescência foi registrada para o ensaio de PPARy humano.
A atividade de um composto foi expressa como a atividade rela- tiva comparada à Rosiglitazona, o composto de referência usado como con- trole positivo. Os resultados estão resumidos na Tabela 3. Tabela 3: Atividade do composto 1 no ensaio de PPAR de camundongo
Composto N0 Atividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiglitazona 100 1 5,1
Conclusão: Nos ensaios de seletividade para PPARy humano e de camun- dongo, os compostos da presente invenção não apresentaram qualquer ati- vação de PPARy. Experiências biológicas in vivo
Nota: Todos os procedimentos experimentais com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais. Os compostos que se mostraram ativos no ensaio in vitro [E-
xemplo 19] foram submetidos à avaliação in vivo em modelos animais de resistência à insulina. Exemplo 21
Triagem em camundongos db/db BL/6J O protocolo foi executado como nas referências.
1. Metabolism, 53(12), 1532-1537, 2004.
2. American Journal of Hypertension, 17(5), Supplement 1, S32,
2004.
As descrições destas duas referências estão incorporadas a títu- Io de referência para ensinar o protocolo.
A triagem de compostos foi baseada em sua capacidade de re- duzir os níveis de glicose plasmática em camundongos db/db BL/6J geneti- camente diabéticos.
Camundongos db/db machos (adquiridos na Animal House of Nicholas Piramal Research Centre, Goregaon, Mumbai, índia) foram usados para este estudo (peso corporal na faixa de 30 - 40 g e idade de 6 - 8 sema- nas) e foram mantidos oito por gaiola em gaiolas individualmente ventiladas à temperatura (22 ±1 °C) e umidade (45 ± 5 %) controladas. Comida e água foram oferecidas ad Iibitum durante a estadia no laboratório, exceto por qua- tro horas de jejum antes da coleta de amostra de sangue. Um ciclo de 12 horas de luz e escuridão foi observado durante todo o período de estudo.
Depois de 4 horas de jejum amostras de sangue foram coletadas dos camundongos. Os camundongos que apresentaram níveis de glicose plasmática entre 300 e 500 mg/dl foram divididos em grupos (8-10 por gru- po) de modo que os níveis médios de glicose plasmática e a variação no grupo, para cada grupo, são praticamente os mesmos. Depois de serem agrupados, os camundongos nos respectivos grupos receberam tratamento com veículo de CMC 0,5%, composto tradicional ou compostos de teste por dias. Rosiglitazona foi usada como padrão de referência.
Depois de 4 horas de jejum, os camundongos foram anestesia- dos usando isoflurano (anestésico de inalação), e amostras de sangue foram coletadas pelo plexo retro-orbital. As amostras de sangue coletadas foram centrifugadas a 7000 rpm por 10 minutos a 4 °C; o plasma separado foi usa- do para estimar a glicose plasmática usando kits de diagnótico (Diasys, Ale- manha). Os níveis de glicose plasmática dos grupos tratados foram normali- zados com grupo de controle usando a seguinte fórmula, que levou em conta as mudanças no grupo de controle.
A fórmula usada para normalização foi * : {1- (Proporção dos níveis médios de glicose plasmática do grupo de con- trole no dia 10 ao dia 0) / (Proporção dos níveis de glicose plasmática do grupo tratado no dia 10 ao dia 0)}x100.
Os resultados estão resumidos na Tabela 4. Tabela 4: Redução nos níveis de glicose plasmática em camundongos db/db BL/6J geneticamente diabéticos.
Sé rie N0 Compostos testados em camundongos db/db Rosiglitazona testada em camundongos db/db Composto N0 Dose (IOdias) Normalização com controle* Dose (IOdias) Normalização com controle* 01 1 100 mpk bid 46,07 ±4,55 5 mpk bid 55,73 ±4,46 Sé rie N0 Compostos testados em camundongos db/db Rosiglitazona testada em camundongos db/db Composto N0 Dose (IOdias) Normalização com controle* Dose (IOdias) Normalização com controle* 02 14 100 mpk bid Inativo 5 mpk bid 53,34 14,11
Fórmula usada para normalização:
* : {1- (Proporção dos níveis médios de glicose plasmática do grupo de con- trole no dia 10 ao dia 0) / (Proporção dos níveis de glicose plasmática do grupo tratado no dia 10 ao dia 0)}x100.
Conclusão: Um composto representativo da presente invenção apresentou atividade redutora de glicose significativa no modelo animal de diabetes. Exemplo 22
Avaliação de Antiobesidade
O ensaio foi executado como na referência, publicação PCT WO 2003086306, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar o ensaio, (a) Estudo Agudo
Camundongos C57BI6/J machos, pesando 20-25g, foram aloja- dos individualmente na instalação para animais. Água e Chow (Amrut Labo- ratory Animal feed, Sangli, Maharashtra, índia) ficaram disponíveis ad Iibi- tum. Um dia antes do estudo, os animais foram pesados e separados em grupos de tratamento com peso corporal médio similar. Para a experiência, os animais ficaram sem comida durante uma noite por 16 horas. Eles rece- beram por via intraperitoneal compostos de teste (100 mg/kg) ou padrão de referência (Sibutramina, 3 mg/kg) em veículo de solução precipitadoina (10 ml/kg). Meia hora depois da administração da fármaco os animais foram apresentados a uma quantidade predeterminada de comida na tigela de co- mida. A comida que ficou na tigela foi medida em vários tempos. O efeito do padrão de referência, e dos compostos de teste na ingestão de comida em camundongos C57BI6/J magros em jejum 2, 4, 6 e 24 horas depois da introdução de comida foi medido. Os resultados estão indicados na Figura 1.
Conclusão: O Composto 1 e o Composto 11 são eficazes na inibição de in- gestão de comida em camundongos C57BI6/J por 2 horas depois da introdu- ção de comida. (*** p< 0,001 versus controles tratados com veículo) (b) Estudo Crônico
O ensaio foi executado como na referência, British Journal of Pharmacology, 132, 1898-1904, 2001, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar o ensaio.
Camundongos C57BI6/J machos (3-4 semanas de idade) foram alojados em grupos de 10 animais por gaiola na instalação para animais. Uma dieta com alto teor de gordura (D12451 Research Diets Inc., New Brunswick, NJ 08901,EUA), 45% kcal de gordura) e água foram oferecidas ad Iibitum por 14 semanas. Depois deste período, os animais foram indivi- dualmente em gaiolas. Os animais foram pesados e separados em grupos com peso corporal médio similar. Eles foram aclimatados aos procedimen- tos experimentais por 2 dias. Os animais receberam por via intraperitoneal um composto de teste (200 mg/kg) ou o padrão de referência (Sibutramina, 3 mg/kg) em 10ml/kg de veículo de CMC 0,5% entre 10:00 h -12:00 h. Depois da administração da fármaco os animais foram apresentados a uma quanti- dade predeterminada de comida na tigela de comida. O peso da comida que ficou na tigela e o peso corporal foram registrados diariamente imediatamen- te antes da medicação. A alteração de peso e a ingestão de comida cumula- tiva foram computadas. Os resultados estão indicados na Figura 2 e na Fi- gura 3. Conclusões:
1. O Composto 1 foi eficaz na redução de ingestão de comida cumulativa de camundongos obesos com dieta induzida (DIO) durante os 10 dias de tratamento. (*** p< 0,001, ** ρ < 0,01, * ρ < 0,05 versus. controles tratados com veículo). 2. O Composto 1 foi eficaz na redução de ganho de peso corpo-
ral cumulativo de camundongos obesos com dieta induzida (DIO) durante os dias de tratamento. (*** p< 0,001, ** ρ < 0,01, * ρ < 0,05 versus. controles tratados com veículo).
Deve ser observado que, conforme usado neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares, "um", "uma", e "o/a" incluem os referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Portanto, por exemplo, referência a uma composição contendo "um compos- to" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Também deve ser obser- vado que termo "ou" geralmente é empregado no sentido de incluir "e/ou" a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Todas as publicações e pedidos de patente neste relatório são indicativos do nível de conhecimento técnico no campo a que esta invenção se refere.
A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ficar entendido que mui- tas variações e modificações podem ser feitas dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (33)

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 47</formula> Formula (I) em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4OuC(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R4 é arila; R5 é hidrogênio, (CrC6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (CrC4)alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; B é -O-, -S-, ou NH-; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R4 é arila; R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é halogênio; R4 é arila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 precedentes, em que Ar é um grupo fenila substituída com um grupo heterociclila; tal como fenila substituída com piperazinila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-cloro~4-metilfenila, 3,4- dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, 4-trifluorometóxi fenila, 4- fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-flúor-4-clorofenila, 2-flúor-4-clorofenila, 2,4- diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-cloro-4- metilfenila, 2-flúor-4-clorofenila, ou 4-cianofenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 precedentes, em que Ar é 4-(piperazin-1-ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 2,4-diclorofenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ar é 4-(4-acetila-piperazin-1 -ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenila, 3,4-dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, 4- trifluorometóxi fenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4- diclorofenila, ou 2-cloro-4-trifluorometilfenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ar é 3-(4-metila-piperazin-1ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metóxi fenila ou 2,4-difluorofenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila substituída com heteroarila; B é -O-, -S-, ou NH-; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R4 é arila; R5 é hidrogênio, (CrC6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; η é um inteiro de 1-3; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 8, em que Ar é um grupo fenila substituída com heteroarila; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3écloro; R4 é arila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ila)fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenila, 3,4-dimetóxi fenila, 2,5-dimetóxi fenila, 4-metóxi fenila, 4- trifluorometóxi fenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4- diclorofenila, ou 2-cloro-4-trifluorometilfenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-ila)fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metóxi fenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, ou 2-cloro-4- trifluorometilfenila; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação2, em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila com a porção fenila aco- plada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR5; R3 representa halogênio, ciano, (CO)OR61 ouC(O)NR7R8; R5 é hidrogênio, (CrC6)alquila, ou arila; R6 é hidrogênio ou (Ci-C4)aíquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; n é um inteiro de 1-3; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 12, em que Ar é 4-(4-acetila-piperazin-1-ila) fenila com a porção fenila acoplada a B; B é oxigênio; R1 é hidrogênio; R2 é C(O)(CH2)2-C(O)OR5; R3 é cloro; R5 é hidrogênio; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 precedentes, em que o composto é: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi nossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi (trifluorometila)benzenossulfonamida N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi metilbenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi difluorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi fluorobenzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-4-metóxi benzenossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- 10 diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benzenos- sulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dicloro- benzenossulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila)benzenossulfonamida; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 precedentes, em que o composto é: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico; e um estereoisômero, um precipitado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 53</formula> em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR6, ou C(O)NR7R8; R6 é hidrogênio ou (CrC4)alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; R1 é H, R2 é SO2R41 e R4é arila, que compreende a) reagir um composto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 54</formula> onde Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo com um composto de fórmula (III): Ar- BH na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 54</formula> Fórmula (IV) b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) acima à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); <formula>formula see original document page 54</formula> Fórmula (V) c) reagir o amino composto de fórmula geral (V) com HaI-SO2R4 onde Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo na presença de uma base para obter o composto de fórmula (I); e, d) opcionalmente, converter o composto resultante em um preci- pitado farmaceuticamente aceitável.
17. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 55</formula> Fórmula (I) em que Ar é um grupo fenila substituída com heterociclila ou heteroarila; B é -O-, -S-, ou -NH-; R3 é halogênio, ciano, (CO)OR61 ou C(O)NR7R8; R6 é hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; R1 é H, R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR51 η é um inteiro de 1-3, e R5 é hidrogênio, (Ci-C6)alquila, ou arila, que compreende onde Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo com um composto de fórmula (III): Ar- BH na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); a) reagir um composto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 55</formula> Fórmula (II) onde Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo com um composto de fórmula (III): Ar-BH na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 55</formula> Fórmula (IV) b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) acima à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); <formula>formula see original document page 56</formula> Formula (V) c) refluxar o amino composto de fórmula geral (V) acima com um anidrido [(CH2)n(CO)2O] para obter um ácido de fórmula (I) onde R2 é - C(O)(CH2)n-C(O)OH e η é um inteiro de 1-3; d) opcionalmente, converter o ácido de fórmula (I) em um éster de fórmula (I) onde R2 é -C(O)(CH2)n-C(O)OR51 η é um inteiro de 1-3, e R5 é (Ci-C4)alquila ou arila; e, e) opcionalmente, converter o ácido ou éster resultante em um precipitado farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 precedentes, ou um estereoisô- mero, um precipitado farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 precedentes, ou um estereoisô- mero, um precipitado farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro composto farmaceu- ticamente ativo, junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel.
20. Processo para produzir uma composição farmacêutica, com- preendendo colocar em uma forma de administração adequada pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15 precedentes e/ou um estereoisômero, um precipitado farmaceu- ticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um excipiente farmaceuticamente adequado e fisiologicamente tolerável e, se apropriado, outros compostos ativos, aditivos ou auxiliares adequados.
21. Método para o tratamento de um distúrbio metabólico asso- ciado à resistência à insulina ou hiperglicemia, que compreende administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, um pre- cipitado farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o distúr- bio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compre- ende diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperin- sulinemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer ou acidente vascular cerebral.
23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hi- perglicemia é diabetes tipo 2.
24. Método de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hi- perglicemia é obesidade.
25. Uso de um composto de fórmula (I) como defindio em qual- quer uma das reivindicações 1 a 15 precedentes, ou um estereoisômero, um precipitado farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamen- to de um distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hipergli- cemia em um mamífero.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compreende: diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsuli- nemia, aterosclerose, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coro- nária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não- alcoólica, infecções, câncer, ou acidente vascular cerebral.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou reivindicação 26, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hipergli- cemia é diabetes tipo 2.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou reivindicação 26, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hipergli- cemia é obesidade.
29. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou reivindicação 26, em que o composto de fórmula (I) é: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dimetoxi- benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,5-dimetoxi- benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila) benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4- diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi) benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- metilbenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4- fluorobenzenossulfonamida, n 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-2,4- difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3-ila)-4-metóxi benze- nossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-4-metóxi benzenos- sulfonamida, N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-3,4-dicloro- benzenossulfonamida, ou N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2-cloro-4- (trifluorometila) benzenossulfonamida; e um estereoisômero, um precipitado farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou reivindicação 26, em que o composto de fórmula (I) é: N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ila)-2,4- diclorobenzenossulfonamida,2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-1-ila)fenóxi)piridin-3- ila)benzenossulfonamida, Ácido 4-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)fenóxi)-5-cloropiridin-3-ilamino)-4- oxobutanoico; e um estereoisômero, um precipitado farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 15 precedentes, ou um estereoisômero, um precipitado farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamen- to de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hipergli- cernia em um mamífero, medicamento este que é fabricado para administra- ção seqüencial ou simultânea, com pelo menos um outro composto farma- ceuticamente ativo.
32. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 15 para tratamento de um distúrbio metabó- Iico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia em um mamífero com necessidade do mesmo.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compreende: diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsuli- nemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer ou acidente vascular cerebral.
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