PT2094663E

PT2094663E - Derivados de piridina para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia

Info

Publication number: PT2094663E
Application number: PT07826467T
Authority: PT
Inventors: Nabajyoti Deka; Sivaramakrishnan Hariharan; Swapnil Ramesh Bajare; Rosalind Adaikalasamy Marita
Original assignee: Piramal Life Sciences Ltd
Priority date: 2006-09-21
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2011-04-19
Also published as: NZ576196A; US20120309786A1; RU2460729C2; WO2008035305A2; RU2009114545A; AU2007298540A1; NZ576197A; EP2094663A2; US8030324B2; PL2094663T3; RU2009114544A; KR20090075827A; AU2007298540B2; WO2008035306A1; US20110312970A1; US8269010B2; AU2007298539A1; AU2007298539B2; US8349862B2; JP2010504322A

Description

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DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE PIRIDINA PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS METABÓLICAS RELACIONADAS COM RESISTÊNCIA À INSULINA OU HIPERGLICEMIA"

Referência cruzada a pedido relacionado

Este pedido está relacionado com o nosso pedido PCT copendente N° PCT/IB2007/053817 intitulado: MÉTODO PARA A IDENTIFICAÇÃO DE COMPOSTOS QUE ACTUAM COMO SENSIBILIZA-DORES DA INSULINA apresentado em 20 de Setembro de 2007.

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos que são úteis no tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

Antecedentes da Invenção O peso excessivo, e a obesidade em casos extremos, é um problema médico muito difundido. Isto pode em parte ser devido a estilos de vida sedentária e a dieta pobre (alta em gorduras e hidratos de carbono), bem como a uma predisposição genética em muitos casos. A obesidade é um factor de risco bem conhecido para a hipertensão, diabetes do tipo 2 e doenças cardiovasculares. 2 ΡΕ2094663

Diabetes refere-se a um processo de doença derivado de múltiplos factores de causa e caracterizado por niveis elevados de glucose no plasma ou hiperglicemia no estado de jejum ou após a administração de glucose durante um teste de tolerância a glucose oral. A hiperglicemia persistente ou não controlada está associada com morbi-lidade e mortalidade aumentada e prematura. Muitas vezes a homeostase de glucose anormal está associada não só direc-tamente mas também indirectamente com alterações do metabolismo de lipido, lipoproteina e apolipoproteína e outra doença metabólica e hemodinâmica. Por conseguinte pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 estão em risco especialmente aumentado de complicações macrovasculares e microvas-culares, incluindo doença cardíaca da coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Por conseguinte, o controlo terapêutico da homeostase da glucose, metabolismo de lipido e hipertensão são criticamente importantes na gestão e tratamento clínico da diabetes mellitus. Existem duas formas de diabetes geralmente reconhecidas. Na diabetes do tipo 1, ou diabetes mellitus dependente de insulina (DMDI), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, a hormona que regula a utilização de glucose. Em diabetes do tipo 2, ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM), os pacientes muitas vezes têm níveis de insulina no plasma que são iguais ou mesmo elevados quando comparados com indivíduos não diabéticos; contudo, estes pacientes desenvolveram uma resistência ao efeito de 3 ΡΕ2094663 estimulação da insulina sobre a glucose e metabolismo de lipido nos principais tecidos sensiveis a insulina, os quais são os tecidos do músculo, do figado e adiposo, e os níveis de insulina no plasma, ainda que elevados, são insuficientes para ultrapassarem a pronunciada resistência à insulina. Não só a obesidade mas também a diabetes do tipo 2 são caracterizadas por resistência do tecido periférico à insulina. A prevalência de resistência à insulina em indivíduos intolerantes a glucose foi reconhecida à muito tempo. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60 (1976) 80) usaram uma infusão contínua de glucose e insulina (técnica «clamp» de insulina/glucose) e oral testes de tolerância à glucose para demonstrar que a resistência à insulina existiu num grupo diverso de indivíduos não obesos, não cetósicos. Estes indivíduos estão numa gama desde tolerante a glucose «borderline» a hiperglicemia em jejum manifesta. Os grupos diabéticos nestes estudos incluíram indivíduos não só dependentes de insulina (Tipo 1) mas também não dependentes de insulina (Tipo 2).

Coincidente com resistência sustentada a insulina é a mais facilmente determinada hiperinsulinemia, a qual ode ser medida por determinação exacta da concentração de insulina no plasma da circulação no plasma de indivíduos. A hiperinsulinemia pode estar presente como resultado da resistência à insulina, tal como é em indivíduos obesos e/ou diabéticos (Tipo 2) e/ou indivíduos intolerantes à 4 ΡΕ2094663 glucose, ou em indivíduos do Tipo 1, como consequência de overdose de insulina injectada comparado com a libertação fisiológica normal da hormona pelo pâncreas endócrino.

Factores de risco independentes tais como obesidade e hipertensão para doenças aterosclerótica estão também associados com resistência à insulina. Usando uma combinação de «clamps» de insulina/glucose, infusão de glucose traçadora e calorimetria indirecta, foi demonstrado que a resistência à insulina de hipertensão essencial está localizada em tecidos periféricos (principalmente músculo) e correlaciona-se directamente com a severidade da hipertensão (Diabetes Care, 14 (1991) 173. Na hipertensão do obeso, a resistência à insulina gera hiperinsulinemia, a qual é recrutada como um mecanismo para limitar ganho de peso adicional via termogénese, mas a insulina também aumenta a reabsorção de sódio renal e estimula o sistema nervoso simpático nos rins, coração e vasculatura, criando hipertensão. É agora apreciado que a resistência à insulina é usualmente o resultado de um defeito no sistema de sinalização do receptor de insulina, num sítio pós-ligação de insulina ao receptor. A evidência cientifica acumulada demonstrando resistência à insulina nos tecidos principais que respondem à insulina (músculo, fígado, adiposo), sugere fortemente que um defeito na transdução do sinal de insulina reside num passo precoce nesta cascata, especifi-camente na actividade da cinase receptora de insulina, a 5 ΡΕ2094663 qual parece ser diminuída (Diabetalogia, 34 (12) (1991) 848-861.

No passado recente, uma nova classe de drogas, que actuam pela redução da resistência periférica à insulina, foi desenvolvida. Estas drogas são ligandos para o receptor nuclear, isoforma gama do receptor activador da proliferação dos peroxissomas (PPAR-gama), expressados principalmente no tecido adiposo. Estas drogas actuam como sensibilizadores da insulina na redução de açúcar no sangue e hiperinsulinemia. Os efeitos secundários mais comuns destes activadores de PPAR-gama são ganho de peso, edema, risco aumentado de acidente vascular cerebral e ataque cardíaco. A obesidade é uma desordem caracterizada pela acumulação de gordura em excesso no corpo. A incidência aumentada de obesidade leva a complicações tais como hipertensão, diabetes do tipo 2, aterosclerose, dislipidemia, osteoartrite e certas formas de cancro. A obesidade é comummente identificada por massa corporal aumentada e índice de massa corporal (IMC). As pessoas com massa corporal em excesso são caracterizadas por resistência à insulina do tecido periférico. 0 termo "resistência à insulina" refere-se à resposta biológica diminuída à insulina. Em indivíduos obesos, a resistência à insulina é muitas vezes compensada por uma secreção aumentada de insulina do pâncreas. Os indivíduos obesos ΡΕ2094663 exibem hiperinsulinemia, uma evidência indirecta de resistência periférica à insulina. Contudo, o corpo pode aumentar a secreção de insulina apenas até um certo nivel. Por isso, se a resistência à insulina continua a piorar numa pessoa obesa, eventualmente o corpo já não será capaz de compensar por estimulação da secreção de insulina. Neste momento, os niveis de insulina no plasma tendem a cair, o que por sua vez conduz ao aumento dos niveis de glucose precipitando por conseguinte a diabetes do tipo 2. Claramente, este declínio gradual na secreção de insulina causada por resistência à insulina, iniciada por acumulação de gordura em excesso, é indesejável para um indivíduo.

Por isso, as drogas que previnem a acumulação de gordura em excesso e a obesidade são desejáveis. Por conseguinte os métodos e procedimentos para identificar compostos que param o desenvolvimento de resistência à insulina são úteis no tratamento de indivíduos obesos. Estes indivíduos em virtude de terem controlo farmacológico sobre a resistência à insulina beneficiarão de tais tratamentos tendo menos incidências de doença cardíaca tal como tensão arterial elevada, perfis de lípidos anormais e aterosclerose. US 6583157 revela compostos de quinolinilo e benzotiazolilo como moduladores de PPAR. US 6403607 revela derivados de sulfonamida exibindo efeitos no tratamento de úlcera péptica e uma droga compreendendo o derivado como ingrediente activo. 7 ΡΕ2094663 US 6262112 e US 6573278 revelam aril-sulfonamidas e análogos e seu uso no tratamento de doenças neuro-degenerativas.

Existe uma necessidade de medicamentos melhorados e alternativos para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona compostos representados pela fórmula geral (I):

.R

R Fórmula (I) em que:

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; B é -0-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C (0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-Cê ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; ΡΕ2094663 R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo

Ci-C6; n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas que os contêm. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I) que são úteis no tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, métodos empregando tais compostos e uso de tais compostos.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são proporcionados métodos para o fabrico de medicamentos incluindo compostos de fórmula geral (I), os quais são úteis para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1: Efeito de compostos sobre a entrada de comida em ratos magros. 0 efeito do padrão (Sibutramina), Composto 1 e 9 ΡΕ2094663

Composto 11 na entrada de comida em ratos C57B16/J magros às 2, 4, 6 e 24 h pós introduções de comida é indicado.

Figura 2: Efeito do Composto 1 sobre a entrada de comida cumulativa de ratos obesos induzidos por dieta.

Ratos obesos induzidos por dieta (OID) foram tratados com ou padrão (Sibutramina) ou Composto 1 durante 10 dias.

Figura 3: Efeito de Composto 1 sobre a massa corporal de ratos obesos induzidos por dieta. O ganho de massa corporal cumulativo de ratos obesos induzidos por dieta (OID) tratados com ou padrão (Sibutramina) ou Composto 1 durante 10 dias é indicado.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições: São listadas abaixo definições, as quais se aplicam aos termos tal como são usados ao longo da descrição e reivindicações apensas (a menos que eles sejam de outra maneira limitados em casos específicos), quer individualmente quer como parte de um grupo maior. O termo "alquilo," significa, a menos que indicado de outra maneira, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, que pode ser completamente saturado, mono ou polinsaturado, tendo desde um a oito átomos de carbono. Exemplos de radicais hidrocarbonetos 10 ΡΕ2094663 saturados incluem grupos tais como metilo, etilo, n-propi-lo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo e semelhantes. Um grupo alquilo insaturado é um que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquilo insaturados incluem vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo e semelhantes. a menos que indicado de outra maneira, os grupos alquilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes. Qualquer tipo de substituinte presente nos resíduos alquilo substituídos pode estar presente em qualquer posição desejada com a condição de que a substituição não conduza a uma molécula instável. Um alquilo substituído refere-se a um resíduo alquilo no qual um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogénio são trocados com substituintes, por exemplo alquilo, halogéneo, hidroxilo, acilo, carboxilo, alcoxilo, éster, amino, amido, acetamido, fluoroalquilo, aralquilo, aciloxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo e semelhantes.

Conforme aqui usado, o termo "alcoxilo" ou "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo tendo um radical oxigénio a ele ligado, em que alquilo é conforme acima definido. Os termos incluem, por conseguinte, grupos alcoxilo ou alcoxi os quais são substituídos por um ou mais grupos idênticos ou diferentes. Grupos alcoxi representa- 11 ΡΕ2094663 tivos incluem grupo metoxi, trifluorometoxi, etoxi, propoxi, tert-butoxi.

Conforme aqui usado, o termo "acilo" refere-se a qualquer grupo ou radical orgânico tal como alquilo (o qual pode ser ainda substituído com um alquilo, alcoxi, cicloalquilamino, hidroxi ou halo) ligado a um grupo carbonilo, em que alquilo é conforme acima definido. 0 termo "heteroátomo" refere-se a azoto, oxigénio e enxofre. Deverá ser notado que qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas é assumido como tendo um átomo de hidrogénio para satisfazer as valências.

Conforme aqui usado, o termo "arilo" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo até 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de arilo incluem fenilo, naftilo, bifenilo e semelhantes. A menos que indicado de outra maneira, os resíduos arilo, por exemplo fenilo ou naftilo, podem ser não substituídos ou facultativamente substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo, até cinco substituintes idênticos ou diferentes, seleccionados do grupo constituído por halogéneo, alquilo, fluoroalquilo, hidroxilo, alcoxi, trifluorometoxi, ciano, amida, acilo, carboxilo, sulfonilo, arilo, heteroarilo e um grupo heterociclilo.

Os resíduos arilo podem estar ligados via qualquer posição desejada, e em resíduos arilo substituído, os 12 ΡΕ2094663 substituintes podem estar localizados em qualquer posição desejada. Por exemplo, em residuos fenilo monossubsti-tuídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, posição 3, posição 4 ou posição 5. Se o qrupo fenilo carreqar dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. 0 termo "heteroarilo" significa, a menos que indicado de maneira diferente, grupos arilo que contêm desde um até quatro heteroátomos seleccionados de entre N, 0 e S. Os heteroátomos em anel podem estar presentes em qualquer número desejado e em qualquer posição em relação uns aos outros com a condição de que o sistema heteroarilo resultante seja estável.

Exemplos não limitantes de grupos heteroarilo incluem pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piri-dilo, pirimidilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzoxa-zolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo e semelhantes .

Os termos "heterociclilo", "heterocíclico" "hete-rociclo" e "heterociclo" referem-se a um sistema em anel monociclico ou biciclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, 12 ou 14 átomos em anel dos quais 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos idênticos ou diferentes seleccionados de 13 ΡΕ2094663 entre: azoto, oxigénio e enxofre. 0 grupo heterociclilo pode, por exemplo, ter 1 ou 2 átomos de oxigénio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto no anel. Grupos de heterociclilo monociclico incluem anéis de 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros e 7 membros. Exemplos adequados de tais grupos heterociclilo são pipe-ridinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo e semelhantes.

Grupos heterociclilo biciclicos podem incluir dois anéis fundidos, um dos quais é um anel heterociclico de 5, 6 ou 7 membros e o outro é um anel carbociclico ou heterociclico de 5 ou 6 membros. Grupos heterociclicos biciclicos exemplares incluem tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroindolilo e semelhantes . A menos que indicado de outra maneira, os grupos heteroarilo e heterociclilo podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais (e.g., até 5), idênticos ou diferentes, substituintes. Exemplos de substituintes para o anel de carbono e átomos de azoto no anel são: alquilo, alcoxi, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquilo, fluoro-alquilo, ariloxi, amino, ciano, amida, carboxilo, acilo, arilo, heterociclilo e semelhantes. Os substituintes podem estar presentes em uma ou mais posições com a condição de que resulte uma molécula estável. 0 termo "arilalquilo" é pensado para incluir 14 ΡΕ2094663 aqueles radicais nos quais um qrupo arilo ou heteroarilo está ligado a um grupo alquilo (e.g., benzilo, fenetilo e semelhantes). 0 termo "halogéneo" significa, a menos que indicado de outra maneira, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NH2 que pode ser facultativamente substituído com alquilo, acilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo, em que os termos alquilo, acilo, arilo ou heterociclilo são conforme aqui definidos acima.

Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, bem como resulta num composto estável, que não sofre prontamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" tem a intenção de incluir sais dos compostos activos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos pelo contacto da forma neutra de tais compostos com uma quantidade 15 ΡΕ2094663 suficiente da base desejada, ou não diluida ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amónio, amino orgânico ou magnésio, ou um sal semelhante. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contacto da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou não diluído ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbónico, mono-hidrogenocarbónico, fosfórico, mono-hidrogeno-fosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico, ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfónico, p-tolil-sulfónico, cítrico, tartárico, metanossulfónico e semelhantes. Também incluídos estão os sais de aminoácidos tal como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácido glucurónico ou galacturónico e semelhantes. Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades não só básicas mas também acídicas que permitem aos compostos ser convertidos em sais de adição quer de base que de ácido. A forma neutra dos compostos pode ser regenerada 16 ΡΕ2094663 contactando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto progenitor da maneira convencional. A forma progenitora do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.

Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas e as formas não solvatadas são abrangidas pelo âmbito e alcance da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas e amorfa. Em geral, todas as formas físicas estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção.

Também revelados são os compostos que estão numa forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que prontamente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para proporcionarem os compostos da presente invenção. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas aos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos num ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas aos compostos da presente invenção quando colocadas num reservatório de penso transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

Os peritos na técnica reconhecerão que existem estereocentros em compostos de formula (I) . De acordo com 17 ΡΕ2094663 isto, a presente invenção inclui todos os possíveis estereoisómeros e isómeros geométricos de formula (I) e inclui não só compostos racémicos mas também os isómeros opticamente activos como tal. Quando um composto de formula (I) é desejado na forma de um enantiómero isolado, ele pode ser obtido quer por resolução do produto final quer por síntese estereoespecífica a partir de ou material de partida isomericamente puro ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser efectuada por técnicas convencionais. Adicionalmente, em situações em que tau-tómeros dos compostos de formula (I) são possíveis, a presente invenção tem a intenção de incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.

Formas de Realização

Formas de Realização da Invenção A presente invenção proporciona compostos representados pela fórmula geral (I):

Fórmula (I) em que:

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; 18 ΡΕ2094663 B é -Ο-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C (0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C6,· n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que:

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo; B é -0-, -S-, ou NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C(0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6, ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo

Ci-Cê n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. ΡΕ2094663

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que,

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4; R3 é halogéneo; R4 é arilo; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo; tal como fenilo substituído com piperazinilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é halogéneo, preferivelmente cloro; R4 é fenilo substituído ou não substituído; tal como fenilo substituído com alcoxi, halogéneo, ciano, alquilo substituído ou alquilo não substituído; tal como: fenilo substituído com metilo ou metilo substituído (e.g., 4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo ou 3-cloro-4-metilfenilo); ΡΕ2094663 fenilo substituído com mono ou dimetoxi (e.g., 3, 4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo ou 4-trifluorometoxifenilo); fenilo substituído com halogéneo, tal como fenilo substituído com fluoro (e.g., 4-fluorofenilo, ou 2,4--difluorofenilo), fenilo substituído com cloro (e.g., 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-tri-fluorometilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo), ou fenilo substituído com cloro e fluoro (e.g., 2-fluoro-4--clorofenilo); ou 4-cianofenilo; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que,

Ar é 4-(piperazin-l-il)-fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é 2,4-diclorofenilo; e um estereoisómero, sal e solvato farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) 21 ΡΕ2094663 em que,

Ar é 4-(4-acetil-piperazin-l-il)fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4; R3 é cloro; R4 é fenilo substituído ou não substituído; tal como fenilo substituído com alcoxi, halogéneo, ciano, alquilo substituído, ou alquilo não substituído; tal como: fenilo substituído com metilo (e.g., 4-metil- fenilo); fenilo substituído com mono ou dimetoxi (e.g., 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo ou 4-trifluorometoxifenilo); fenilo substituído com halogéneo, tal como fenilo substituído com fluoro (e.g., 4-fluorofenilo ou 2,4--difluorofenilo), fenilo substituído com cloro (e.g., 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo ou 2-cloro-4- -trifluorometilfenilo; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é 3-(4-metil-piperazin-l-il)fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; 22 ΡΕ2094663 R2 é S (0) 2R4; R3 é halogéneo; R4 é 4-metoxifenilo ou 2,4-difluorofenilo; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é um grupo fenilo substituído com heteroarilo; B é -0-, -S- ou NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C (0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo

Ci-Cê," n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é um grupo fenilo substituído com heteroarilo; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S (0) 2R4; 23 ΡΕ2094663 R3 é halogéneo, preferivelmente cloro; R4 é arilo; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-il)fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é halogéneo, preferivelmente cloro; R4 é fenilo substituído ou não substituído; tal como fenilo substituído com alcoxi, halogéneo, ciano, alquilo substituído ou alquilo não substituído; tal como: fenilo substituído com metilo ou metilo substituído (e.g., 4-metilfenilo); fenilo substituído com mono ou dimetoxi (e.g., 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo ou 4-trifluorometoxifenilo); fenilo substituído com halogéneo, tal como fenilo substituído com fluoro (e.g., 4-fluorofenilo ou 2,4--difluorofenilo) ou fenilo substituído com cloro (e.g., 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2- -cloro-4-trifluorometilfenilo); e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 24 ΡΕ2094663

Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-il)fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é fenilo substituído ou não substituído; tal como fenilo substituído com alcoxi, halogéneo, ciano, alquilo substituído, ou alquilo não substituído; tal como: fenilo substituído com monometoxi (e.g., 4- -metoxifenilo); ou fenilo substituído com cloro (e.g., 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo); e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é C(0) (CH2)n-C(0)0R5; R3 representa halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; 25 ΡΕ2094663 R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C6; n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona composto de fórmula (I), em que,

Ar é 4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R1 é hidrogénio; R2 é C(0) (CH2)2-C(0)OR5; R3 é cloro; R5 é hidrogénio; e um estereoisómero, sal e solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção são seleccio-nados de entre, mas sem constituir limitação: N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2, 4-diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida, 26 ΡΕ2094663 Ν-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfo-namida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida, N- (6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida, 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida, N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin--3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin-—3—il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-3, 4-diclorobenzenossulfonamida, ΡΕ2094663 Ν — (6 — (2 —(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2-cloro-4-(trifluorometil) benzenossulfonamida; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos adequados da presente invenção são seleccionados de entre, mas sem constituir limitação: N- ( 6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida, 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida, ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme aqui usados, os termos "tratar" e "terapia" e semelhantes referem-se a aliviar, abrandar a progressão, profilaxia, atenuação ou cura de doença existente (e.g., diabetes tipo 2, obesidade ou dislipidemia). 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado é pensado para descrever uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz na produção da resposta terapêutica desejada num paciente particular sofrendo de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são proporcionados métodos para o fabrico de 28 ΡΕ2094663 medicamentos incluindo compostos de fórmula geral (I), os quais são úteis para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são proporcionados métodos para o fabrico de um medicamento incluindo compostos de fórmula geral (I), os quais são úteis para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia num mamífero, medicamento esse que é fabricado para ser administrado, ou sequencialmente ou simultaneamente, com pelo menos um outro composto farmaceuticamente activo.

Ainda que seja possível que os compostos da presente invenção possam ser administrados terapeuticamente na forma química bruta, é preferível apresentar o ingrediente activo na forma de uma formulação farmacêutica. De acordo com isto, a presente invenção proporciona ainda uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou uma sua pró-droga, por exemplo, em conjunto com um ou mais seus agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis e, facultativamente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. A composição farmacêutica pode estar nas formas normalmente empregues, tal como comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, xaropes, soluções, suspensões e semelhantes, especialmente formuladas para administração oral, bucal, 29 ΡΕ2094663 parentérica, transdérmica, inalação, intranasal, transmu-cosa, implante ou rectal, contudo, é preferida a administração oral. Para administração bucal, a formulação pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de mais, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno-glicol ou silica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico) ou agentes molhantes, tal como sulfato de laurilo e sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser incorporados em preparações liquidas orais tal como suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, aquosas ou oleosas, por exemplo. Além disso, as formulações contendo estes compostos podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão tais como xarope de sorbitol, metil-celulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, hidroxietil-celulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumi- 30 ΡΕ2094663 nio gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) tal como óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenoglicol ou álcool etílico; e conservantes tais como p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico. Tais preparações também podem ser formuladas na forma de supositórios, e.g., contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos. Adicionalmente, as formulações da presente invenção podem ser formuladas para administração parentérica por injecção ou infusão contínua. As formulações para injecção podem tomar a formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veiculo adequado (e.g., água livre de pirogénios, estéril) antes do uso.

As formulações de acordo com a invenção também podem ser formuladas na forma de uma preparação de depósito. Tais formulações que actuam a longo prazo podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutanea-mente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. De acordo com isto, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (como uma emulsão num óleo aceitável, por exemplo), resinas de permuta iónica ou como derivados 31 ΡΕ2094663 escassamente solúveis na forma de um sal escassamente solúvel, por exemplo.

Será apreciado pelos peritos na técnica que aqui a referência a tratamento se estende a profilaxia bem como ao tratamento de doenças ou sintomas estabelecidos. Além disso, será apreciado que a quantidade de um composto da invenção requerida para uso no tratamento variará com a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e estará à discrição do médico ou veterinário assistente. Em geral, contudo, as doses empregues para tratamento de adulto humano estará tipicamente no intervalo de 0, 02-5000 mg por dia ou 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode convenientemente ser apresentada numa dose única ou na forma de doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo na forma de duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.

As formulações de acordo com a invenção podem conter entre 0,1-99% do ingrediente activo, convenientemente desde 30 a 95% para comprimidos e cápsulas e 3 a 50% para preparações líquidas.

Além disso, em adição a pelo menos um composto da fórmula geral (I), como ingrediente activo, as composições farmacêuticas também podem conter um ou mais outros ingredientes terapeuticamente activos. É também revelado um método para o tratamento de 32 ΡΕ2094663 desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, incluindo a administração a um mamífero com sua necessidade de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula (I). É também revelado um método para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, incluindo diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glucose, dislipidemia, hiperinsu-linemia, doença aterosclerótica, sindrome do ovário poli-cistico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do figado gordo não alcoólico, infecções, cancro e acidente vascular cerebral, incluindo a administração a um mamifero com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). É também revelado um método para o tratamento de diabetes tipo 2 e desordens com ela relacionadas, incluindo a administração a um mamifero com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) . É também revelado um método para o tratamento de obesidade e desordens com ela relacionadas, incluindo a administração a um mamifero com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) . É também revelado um método para o tratamento de dislipidemia e desordens com ela relacionadas, incluindo 33 ΡΕ2094663 a administração a um mamífero com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) .

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, incluindo diabetes tipo 2, intolerância à glucose, dislipidemia, hiperin-sulinemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gordo não alcoólico, infecções, cancro e acidente vascular cerebral.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de diabetes tipo 2.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de obesidade e desordens relacionadas.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de dislipidemia.

Os compostos representativos úteis no tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente 34 ΡΕ2094663 invenção são seleccionados de entre, mas sem constituir limitação, os seguintes: N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida, N- ( 6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiri-din-3-il)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3, 4-diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2, 4-difluorobenzenossulfonamida, N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida, 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida, N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin--3-il) -2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin--3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, 35 ΡΕ2094663 ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-3,4-dicloro-benzenossulfonamida, N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2-cloro-4-(trifluorometil) benzenossulfonamida; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos adequados úteis no tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente invenção são seleccionados de entre, mas sem constituir limitação, os seguintes: N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida, 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida, ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Preparação dos Compostos

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é 36 ΡΕ2094663 proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I),

Fórmula (I) em que:

Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; B é -0-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C(0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6, ou arilo; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo

Ci-Cê; n é um inteiro desde 1 a 3; e seus estereoisómeros, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser preparados por, ou em analogia com, métodos de síntese padrão, e especialmente de acordo com, ou em analogia com, o Esquema 1. ΡΕ2094663 37

Esquema 1

Ar—BH (ΠΙ)

Conforme mostrado no Esquema 1, os compostos da presente invenção podem ser preparados por reacção do composto de fórmula (II), em que R3 é conforme acima definido e Hal é seleccionado de entre flúor, cloro, bromo ou iodo, com um composto de fórmula (III) em que Ar e B são conforme acima definidos, na presença de um solvente tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidro-furano, dioxano ou acetonitrilo, facultativamente na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou fluoreto de potássio, para proporcionar o composto de fórmula (IV) em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos. 0 grupo nitro grupo do composto de fórmula (IV) é reduzido ao grupo amino correspondente para se obter o composto de fórmula (V) em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos. A redução do grupo nitro pode ser 38 ΡΕ2094663 realizada usando SnCl2 num solvente tal como acetato de etilo; ou usando Fe/HCl; ou na presença de hidrogénio gasoso e um catalisador tal como Pd-C, Rh-C, Pt-C; ou qualquer método adequado conhecido na técnica. 0 composto de fórmula (V) é ainda convertido ao desejado composto de fórmula (I) em que R2 é -S02R4 e Ar, B, R1, R3 e R4 são conforme acima definidos, por reacção com Hal-S02R4 em que Hal é representado por flúor, cloro, bromo ou iodo e R4 é conforme acima definido, na presença de piridina ou trietilamina como base e um solvente seleccio-nado de entre acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra-hidrofurano ou dioxano. 0 composto de fórmula (V) também pode ser convertido ao desejado composto de fórmula (I) em que R2 é -C (0) (CH2) n-C (0) OH e Ar, B, n, R1 e R3 são conforme acima definidos, por refluxo com um anidrido [ (CH2)n(CO)20], na presença de um solvente seleccionado de entre benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano ou dioxano. 0 ácido de fórmula (I) pode ser convertido ao éster em que R2 é —C(0) (CH2)n— -C(0)0R5 em que Ar, B, n, R1 e R3 são conforme acima definidos e R5 é alquilo Ci-C4 ou arilo, por reacções de esterificação padrão conhecidas na literatura.

Os compostos de fórmula geral I, em que Ar, B, R1, R2 e R3 são conforme acima definidos podem ser convertidos a um sal farmaceuticamente aceitável por procedimentos padrão conhecidos na literatura. 39 ΡΕ2094663

Os compostos desta invenção podem ser preparados conforme ilustrado pelos exemplos de trabalho que a seguir se apresentam. Os exemplos seguintes são estabelecidos para ilustrarem a sintese de alguns compostos particulares da presente invenção e para exemplificar os processos gerais. De acordo com isto, a secção Exemplos seguinte não tem a intenção de qualquer modo limitar o âmbito e alcance da invenção aqui contemplada.

Exemplos

Lista de abreviaturas HC1: ácido clorídrico; P0C13: cloreto de fosforilo; CS2CO3: carbonato de césio; DCM: diclorometano; DMF : dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; CPM: contagens por minuto; mpk: mg/kg ou mg por kg; od: uma vez por dia; bid: duas vezes por dia; HEPES: ácido N-(2-hidroxietil)-piperazina-N'-2-etanos-sulfónico; PF (DSC): : p.f. ou ponto de fusão (calorimetria diferencial de varrimento); CMC: carboximetilcelulose 40 ΡΕ2094663

Preparação 1: 2,3-Dicloro-5-nitropiridina Passo i. 2-Hidroxi-3-cloro-5-nitropiridina 2-Hidroxi-5-nitropiridina (1 g, 7,14 mmol) foi adicionada em porções a 4,5 mL de HC1 concentrado sob agitação constante e em seguida aquecida até 50 °C. A isto foi lentamente adicionada uma solução de clorato de sódio (266 mg, 2,5 mmol) em água (4 mL) . A reacção foi mantida à mesma temperatura durante mais uma hora, e em seguida arrefecida até 0 °C. O precipitado obtido foi filtrado, lavado profundamente com água e seco para se obter 2--hidroxi-3-cloro-5-nitropiridina.

Rendimento: 850 mg, (68,2%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,36 (d, 1H); 8,65 (d, 1H).

Passo ii. 2,3-Dicloro-5-nitropiridina

Quinolina (0,3 mL, 2,34 mmol) foi adicionada a P0C13 (0,5 mL 4,68 mmol) a 0 °C sob azoto. A esta mistura agitada foi adicionada 2-hidroxi-3-cloro-5-nitropiridina (816 mg, 4,68 mmol) obtida no Passo i acima. A mistura reaccional foi aquecida a 120 °C durante 2 horas, arrefecida até 0 °C seguido pela adição de água arrefecida em gelo. O precipitado obtido foi filtrado, lavado profundamente com água e seco para se obter 2,3-dicloro-5--nitropiridina.

Rendimento: 630 mg, (70,3%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,94 (d, 1H); 9,16 (d, 1H) . 41 ΡΕ2094663

Preparação 2: l-{4-[4-((5-Amino-3-cloro-piridin-2-iloxi)-fenil]--piperazin-l-il-etanona

Passo i. Preparação de l-{4-[4-((3-cloro-5-nitro-piridin--2-iloxi)-fenil]-piperazin-l-il-etanona

Dimetilformamida seca (10 mL) foi adicionada a 1-[4-(-hidroxi-fenil-piperazina-l-il]-etanona (696 mg, 3,16 mmol) com agitação e carbonato de césio foi adicionado (1,03 g, 3,16 mmol) à temperatura ambiente (25 °C). Após 30 minutos, 2,3-dicloro-5-nitro-piridina (610 mg, 3,16 mmol) (conforme obtida na Preparação 1), foi adicionada e a agitação foi continuada ainda durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e à massa resultante foi adicionada água (20 mL), extraida com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para se obter o produto cru que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (gel de silica - malha ~200, acetato de etilo 30% em éter de petróleo) para se obter o composto mencionado em título.

Rendimento: 1,09 g (92,9%); 1H-NMR (CDC13) δ: 2,01 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (s, 4H), 5,30 (S, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).

Passo ii. 1—{4—[4—((5-Amino-3-cloro-piridin-2-iloxi)--fenil]-piperazin-l-il-etanona O composto do Passo i (3,15 g, 8,34 mmol) foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL). Di-hidrato de 42 ΡΕ2094663 cloreto estanoso (7,52 g, 33,36 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente (25 °C) e a agitação foi continuada durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e foi adicionado clorofórmio (50 mL). Solução 1 N de hidróxido de sódio foi adicionada até uma solução límpida ser obtida. A camada orgânica foi separada e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água salgada e água sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para se obter o produto cru que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica -malha -200, metanol 1% em clorofórmio) para se obter o composto mencionado em título.

Rendimento: 1,77 g (61,52%); ^-NMR (CDC13) δ: 2,04 (s, 3H), 3,10 (m, 2H) U) 1—* OO (m, 2H), 3,59 (brs, 4H), 5,32 (s, 2H), 7, 05 (d, J = = 9 Hz, 2H) , 7, 14 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8 ,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; MS: 347 (M+l).

Preparação 3: 5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin-3-amina 3-(4-Metilpiperazin-l-il)fenol fez-se reagir com 2,3-dicloro-5-nitropiridina (conforme obtida na Preparação 1), para se obter 1-(3-(3-cloro-5-nitropiridin-2-iloxi)-fenil)-4-metilpiperazina que foi ainda convertida ao composto mencionado em título como para o procedimento descrito na Preparação 2. 1H-NMR (CDC13) δ: 3,09 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,22 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,36 (dd, 43 ΡΕ2094663 J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H); MS (ES): 319,01 (M+l).

Preparação 4: 6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-amina 2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenol fez-se reagir com 2,3-dicloro-5-nitropiridina para se obter 2-(2-(3-cloro-5--nitropiridin-2-iloxi)fenil)benzo[d]tiazole que foi ainda convertido a 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-amina como para o procedimento descrito na Preparação 2. 1H-NMR ( DMSO- -d6) δ : 5,48 (s, , 2H), 6 ,99 (d, J 8, 0 Hz, 1H), 7, 27 (d, J = 2 ,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz 1H), 7,44 (t, J = = 7,5 i Hz, 1H), 7 ,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 7, 54 (m, 2H), 8 ,07 (d, 1 J = 8,0 Hz, 1H), 8 ,11 (d, J 8, 0 Hz, 1H), 8, 46 (d, J = 7 ,0 Hz, 1H) ; MS: 354, 11 (M+l)

Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula (I) A uma solução agitada de amina [obtida pelas Preparações 1-4] (1 mmol) em DCM, foi adicionada piridina (1-3 mmol), a qual foi seguida pela adição de cloreto de benzenossulfonilo substituído (1 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente (25 °C). A mistura reaccional foi diluída usando DCM, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto cru foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) para se obter o composto desejado. 44 ΡΕ2094663

Os compostos dos Exemplos 1-10, 12, 13 e 15-18 foram preparados por este procedimento.

Procedimento geral para a formação de sal

Procedimento A: O composto de fórmula (I) foi dissolvido em mistura solvente 1:1 de acetato de etilo e DCM. À solução límpida foi adicionado 1 equivalente do ácido correspondente (tal como ácido toluenossulfónico ou ácido metanossulfónico ou ácido benzenossulfónico) e foi agitada durante 30-45 min à temperatura ambiente (25 °C). O precipitado foi separado por filtração e caracterizado por ^-NMR e p.f . (DSC) .

Procedimento B: O referido composto de fórmula (I) foi dissolvido em etanol (um grande excesso foi necessário para se obter uma solução límpida sob aquecimento) . À solução límpida, foi adicionado 1 equivalente do ácido correspondente (tal como ácido toluenossulfónico ou ácido metanossulfónico ou ácido benzenossulfónico). Após refluxo durante 3 horas, o solvente foi removido e o sólido obtido foi caracterizado por ^-NMR e p.f. (DSC).

Exemplo 1 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida (Composto 1) O composto mencionado em título foi obtido por reacção de 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)- 45 ΡΕ2094663 piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno--1-sulfonilo. p.f. : 215 °C-216 °C; ^-NMR (DMSO-dg) δ: 2,02 (s, 3H), 3,02 (d, 4H) , 3,55 (s, 4H) , 6,94 (s, 4H) , 7,57 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H), 7,96 (d, 1H) 10,98 (s, 1H); MS (ES): 555,03 (M+l).

Sal de sódio: O composto do Exemplo 1 (250 mg) foi dissolvido numa quantidade em excesso (40-50 mL) de metanol e a mistura reaccional foi aquecida a 60 °C para se obter uma solução límpida. À solução agitada, 1,0 equivalente de hidróxido de sódio foi adicionada na forma de uma solução em metanol. A solução foi refluxada durante 2-3 horas. Após completamento da reacção, o solvente foi removido e seco. p. f. : 130 °C -133 °C; 1HNMR (DMSO-d6) : δ 7,88 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,89-6,80 (m, 4H), 3,50 (brs, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 1,97 (s, 3H); MS (ES): 577 [(M-1)+Na].

Exemplo 2 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-metoxibenzenossulfonamida (Composto 2) O composto mencionado em titulo foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento 46 ΡΕ2094663 descrito na Preparação 2) e cloreto de 4-metoxibenzeno-l--sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,97 (s, 3H), 3,02 (d, 4H) , 3,55 (s, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,94(s, 4H) , 7, 05-7, 08 (m, 2H) , 7, 63-7, 66 (m, 4H) , 10,30 (s, 1H); MS (ES) : 517,12 (M+l).

Exemplo 3 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida (Composto 3) O composto mencionado em titulo foi obtido por reacção de 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzeno--1-sulfonilo. ^-NMR (DMSO-de) δ: 2, 06 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,55 (s, 4H) , 3,74 (d, 6H) , 6,94 (s, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,64 (s, 2H) 10,26 (s, 1H); MS (ES): 545,16 (M-l).

Exemplo 4 N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida (Composto 4) O composto mencionado em titulo foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 2,5-dimetoxibenzeno-1-sulfonilo. 47 ΡΕ2094663 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,02 (s, 3H), 3,02 (s, 2H) , 3,09 (s, 2H) 3,54 (d, 4H), 3,70 (S, 3H) , 3,78 (s, 3H) 6,93 (s, 4H) , 7,14-7,20 (m, 3H) ) 7,64 (d, 1H) 7,68 (d, 1H) , 10,20 (s, 1H); MS (ES) : 545, 16 (M-l) .

Exemplo 5 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (Composto 5) O composto mencionado em título foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil) benzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H), 3,02 (d, 4H), 3,54 (s, 4H) , 6,93 (s, 4H) , 7,69 (s, 2H), 7,8 (d, 1H) , 8,13-8,2 (m, 2H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 589,06 (M+l).

Exemplo 6 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida (Composto 6) O composto mencionado em título foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno--1-sulfonilo. 48 ΡΕ2094663 1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,1 (s, 2H), 3,55 (S, 4H) , 3H) ), 7,83 (d, 1H) 7,91 (d, 554,8 (M-l). 2, 02 (s, 3H), 3,03 (s, 2H) 6,92 (S, 4H) , 7, 62- -7, 69 (m 1H), 10,61 (s, 1H); MS (ES)

Exemplo 7 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-(trifluorometoxi) benzenossulfonamida (Composto 7) 0 composto mencionado em título foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 4-(trifluorometoxi)-benzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,02 (s, 3H) , 3,02 (s, 2H) , 3,09 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (s, 4H), 7,55 (d, 2H) 7, 63-7, 67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 10,58 (s, 1H) ; MS (ES) : 571,03 (M+l).

Exemplo 8 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-metilbenzenossulfonamida (Composto 8) O composto mencionado em título foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 4-metilbenzeno-l--sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 49 ΡΕ2094663 3,02 (s, 2H) , 3,09 (s, 2H) , 3,55 (s, 4H) , 6,94 (s, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,58-7, 63 (m, 4H), 10,4 (s, 1H) ; MS (ES) : 501,01 (M+l).)

Exemplo 9 N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (Composto 9) O composto mencionado em título foi obtido por reacção da amina 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)-fenil)piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 2,4-difluoro-benzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-de) δ: 2, 02 (S, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (S, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,51-7,59 (dt, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7, 82-7,9 (m, 1H), 10,86 (s, 1H); MS (ES) : 523, 09 (M+l).

Exemplo 10 N-(6- (4- (4-Acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-fluorobenzenossulfonamida (Composto 10) O composto mencionado em título foi obtido por reacção da 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e cloreto de 4-fluorobenzeno-1--sulfonilo. 50 ΡΕ2094663 1H-NMR (DMSO-de) δ: 2, 02 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3, 08 (t, 2H), 3,55 (s, 4H), 6,95 (s, 4H), 7,37 (t, 2H), 7, 64 (s, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H), 10, 48 (s, 1H); MS (ES) : 505,1 (M+l).

Exemplo 11 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)piridin- -3-il)benzenossulfonamida (Composto 11) 0 composto mencionado em título foi preparado por desacetilação da N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5--cloropiridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida (obtida como para o procedimento descrito no Exemplo 1) usando HC1 concentrado em metanol-água. N-(6-(4-(4-Acetilpiperazin-l--il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-il)-2,4-dicloro-benzenossulfo-namida (500 mg) foi dissolvida em metanol (100 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C sob agitação. À solução agitada, 2 mL de HC1 concentrado e 1 mL de água foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante 6-7 h a 45-50 °C. O solvente foi removido e foi adicionada água ao resíduo. A mistura reaccional foi tornada alcalina usando solução 1 N de hidróxido de sódio. O composto mencionado em título foi precipitado, separado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C.

Rendimento: 320 mg (69,3 %); ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (brs, 4H), 3,19 (brs, 4H), 3,38 (m, 1H), 6,84-6,94 (m, 4H) , 7,37 (d, 1H), 7, 40-7, 45 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); MS: 513,1 (M-l). 51 ΡΕ2094663

Exemplo 12 N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin-3--il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (Composto 12) 0 composto mencionado em título foi obtido por reacção da 5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 3) e cloreto de 2, 4-difluorobenzeno-1--sulfonilo. 1H-NMR (DMSO- -d6) δ: 3,21-3,33 (m, 8H), 3, 69 (s 3H) , 6,34 (dd, 1H), 6 ,46 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7, 06 (t 1H) , 7, 25 (dt, 1H), 7, , 50 (d, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7, 86 (d 1H), 7,94 (d, 1H), 10,76 (s, 1H); MS (ES): 493,1 (M-l).

Exemplo 13 N-(5-Cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin-3--il)-4-metoxibenzenossulfonamida (Composto 13) O composto mencionado em título foi obtido por reacção de 5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 3) e cloreto de 4-metoxibenzeno-l-sulfonilo. ^-NMR (DMSO- -d6) δ: 3,22 (t, 4H), 3,33 (s, 4H) 3,69 (s, 3H), 3, 78 (s , 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H) 6,51 (d, 1H), 7, , 05- -7, 12 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,64 (d 2H), 7,88 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); MS (ES): 489,1 (M+l). 52 ΡΕ2094663

Exemplo 14 Ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5--cloropiridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico (Composto 14) 0 composto mencionado em título foi obtido por reacção de 1-(4-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-piperazin-l-il)etanona (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 2) e di-hidrofurano-2,5-diona em tolueno à temperatura de refluxo. A mistura reaccional foi concentrada e o produto cru foi purificado por cromato-grafia em coluna (gel de sílica). 1H-NMR (DMSO-dê) δ: 2, 02 (s, 3H), 2, 48 (t, 4H), 3, 04 00 a? , 56 (s, 4H), 6,97 (s, 4H), 8, 10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10, ,26 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) ; MS (ES) : 447,1 (M+l).

Exemplo 15 N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-il)--2,4-diclorobenzenossulfonamida (Composto 15) 0 composto mencionado em título foi preparado por reacção da 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiri-din-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 4) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-de) δ: 7,26 (d, 1H) , 7, 39-7, 46 (m, 2H), 7, 49-7, 54 (m, 3H) , 7,68 (d, 2H) , 7,76 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H); MS (ES): 561,85 (M+l). 53 ΡΕ2094663

Exemplo 16 N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-il)--4-metoxibenzenossulfonamida (Composto 16) 0 composto mencionado em título foi preparado por reacção da 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiri-din-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 4) e cloreto de 4-metoxibenzeno-l-sulfonilo. ^-NMR (DMSO-de) δ: 3,73 (s, 3H) , 6,95 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,39-7, 45 (m, 2H), 7, 49-7, 62 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS (ES): 522,05 (M-l).

Exemplo 17 N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-il)--3,4-dicloro-benzenossulfonamida (Composto 17) 0 composto mencionado em título foi preparado por reacção de 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiri-din-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 4) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR (DMSO-de) δ: 7,28 (d, 1H) , 7, 40-7, 60 (m, 6 H) , 7,67 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 10,65 (s, 1H); MS (ES): 561,90 (M+l).

Exemplo 18 N-(6-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3-il)--2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (Composto 18) O composto mencionado em título foi preparado por 54 ΡΕ2094663 reacção da 6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiri-din-3-amina (obtida como para o procedimento descrito na Preparação 4) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzeno-l-sulfonilo. 1H-NMR ( DMSO- -d6) δ: 5, 74 (S, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38- -7,57 (m, 4H) , 7, 70 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7, 98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H) , 8, 18 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 11,15 (s, 1H); MS (ES): 593,93 (M-l).

Farmacologia Exemplo 19

Modelo In vitro exibindo resistência à insulina O ensaio foi desenhado como na referência, British Journal of Pharmacology, 130 (2000) 351-58, cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento do ensaio. A solução do composto de teste (10 μΜ/mL) foi preparada em DMSO.

Rosiglitazona (0,1 μΜ em DMSO) foi usada como padrão. A diferenciação em adipócitos foi induzida por métodos conhecidos conforme descrito abaixo, (J. Biol. Chem., 260 (1985) 2646-2652), cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento da diferenciação de adipócito. 55 ΡΕ2094663

Meio de cultura contendo l-metil-3-isobutil-xantina (IBMX) 0,5 nM, dexametasona 0,25 μΜ, insulina (bovina/humana) 5 μρ/πΛ , tampão HEPES 10 mM e soro bovino fetal (SBF) 10% por volume em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) foi usado para a diferenciação.

Fibroblastos 3T3 Ll foram semeados em placas de 24 ou 6 cavidades a uma densidade de 0,5-2xl04 células/-cavidade e foram deixados a alcançar a confluência máxima.

Os fibroblastos confluentes foram expostos a meio de cultura durante 2 dias. Após este período, foi usado meio de cultura fresco (DMEM) contendo apenas insulina, SBF 10% foi adicionado e cultivou-se durante 4 dias com mudança de meio cada 2 dias. Após 7 dias, as culturas receberam DMEM contendo SBF 10% com nenhuma exposição a insulina. Pelo final de 8-10 dias, mais do que 95% das células tornaram-se diferenciadas em adipócitos.

Os adipócitos maduros foram expostos a dexametasona, 100 nM adicionada em etanol, em meio de cultura e incubados durante 2 dias. No terceiro dia, a solução do composto de teste foi adicionada juntamente com meio contendo dexametasona 100 nM durante 4 dias com uma mudança de meio depois de cada 2 dias. O veículo de controlo continha 1% v/v de DMSO. Rosiglitazona foi usada como padrão e foi adicionada a uma concentração de 0,1 μΜ em DMSO, juntamente com meio contendo dexametasona 100 nM 56 ΡΕ2094663 durante 4 dias com uma mudança de meio depois de cada 2 dias. Após um período total de 6 dias, as células foram processadas para captação de glucose como segue.

Os adipócitos resistentes a insulina foram expostos a DMEM livre de soro contendo albumina de soro bovino 0,1% durante 3-4 horas a 37 °C em atmosfera de C02. O composto de teste esteve também presente durante este período. Após 3-4 horas, o meio foi aspirado e trocado por tampão fosfato de Krebs-Ringer (KRP) a pH 7,4 e com insulina humana/porcina, 200 nM. As células foram incubadas durante 30 minutos a 37 °C. No fim de 30 minutos, 0,05 ou 0,1 μΟί de 14C-2-desoxiglucose foi adicionado a cada cavidade das placas de 24 ou 6 cavidades respectivamente e foi incubado durante exactamente 5 minutos. Após exactamente 5 minutos, as placas foram transferidas para tabuleiros de gelo e o meio foi rapidamente aspirado. A camada celular foi lavada duas vezes com salina tamponada por fosfato, (PBS), pH 7,4. Finalmente a camada celular foi lisada com 150 μΐ, de sulfato de dodecilo e sódio (SDS) 0,1% e a radioactividade do lisado celular foi determinada num contador de cintilação líquida. A captação não específica de glucose foi ensaiada em cavidades expostas a citocalasina B, inibidor de transporte da glucose. Os compostos que mostraram aumento estatisticamente significativo no transporte/captação de glucose expresso como CPM/cavidade acima do nível em células expostas a veículo de insulina são considerados activos neste ensaio. O limite de corte para a actividade neste ensaio IR foi definido como o aumento de 1,50 vezes de veículo. A 57 ΡΕ2094663 actividade foi também expressa como % de Rosiglitazona, a qual é usada como padrão para comparação. A análise estatística foi realizada usando o teste t desemparelhado.

Os resultados são sumariados no Quadro 1.

Actividade de compostos no modelo de resistência à insulina

Quadro 1:

Sr. N2 Composto N2 vezes veiculo* % de Rosiglitazona** Padrão Rosiglitazona 2,6 ± 0,10 100 01 1 2,10 ± 0,05 61, 4 02 4 1,55 ± 0,03 41,33 03 5 1,85 ± 0,04 cr» OO co 04 6 1,93 ± 0,06 69,76 05 14 1,49 ± 0,05 27,5 06 15 2,0 ± 0,13 36,7 * vezes a actividade do veiculo **comparação com Rosiglitazona

Conclusão: compostos representativos da presente invenção mostraram actividade sensibilizadora da insulina em captação de glucose crescente no modelo de resistência à insulina.

Exemplo 20 (a) Ensaio de transactivação de PPARy humano O ensaio foi desenhado como na referência, Biochem. Biophys. Res. Comm., 175 (1991) 865-871, cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento do ensaio. 58 ΡΕ2094663 A actividade de PPARy humano foi avaliado por transactivação usando um gene repórter da luciferase. 0 plasmidio repórter pBL-TK-luciferase, A0X-3X PPRE-TK-LUC, contém três cópias de acil-CoA-oxidase PPRE de ratazana clonadas a montante do promotor de timidina-cinase (TK) do vírus mínimo. PPARy cDNA de comprimento completo humano foi clonado no vector de expressão pSG5 (Stratagene, La Jolla, CA) . Células HEK293 foram semeados em placas de 24 cavidades e crescidas em dmem suplementado com SBF 10% (v/v) . Após 24 horas, elas foram transfectadas com 100 ng de receptor hPPARy e 300 ng de constructo de repórter AOX-3X PPRE-LUC por cavidade usando reagente de transfecção Fugen 6 (Roche, Indianapolis, IN) . Compostos de teste ou Rosiglitazona (dissolvido em DMSO) foram adicionados 24 horas após a transfecção. O controlo foi DMSO 0,1%. Após 48 horas, a actividade de transactivação foi determinada por ensaio de luciferase usando reagente Steady Glow (Promega, Madison, WI). Os resultados são sumariados no Quadro 2.

Quadro 2:

Actividade do Composto 1 no ensaio de transactivação de PPARy humano

Composto N° Actividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiglitazona 100 1 6, 4 59 ΡΕ2094663 (b) Ensaio do PPARy de Rato 0 ensaio foi desenhado como na referência, Blood, 104(5) (2004) 1361-8, cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento do ensaio.

Fibroblastos 3T3-L1 foram semeados em placas de 6 cavidades a uma densidade de 4xl04 células/cavidade e cultivadas em DMEM contendo soro bovino 10%. Após 4-5 dias, quando as células se tornaram confluentes, o Composto 1 foi adicionado (de um estoque 20 mM em DMSO) até uma concentração final de 50 μΜ em DMEM suplementado com SBF 10%. Rosiglitazona foi adicionada (de estoque 10 mM) até uma concentração final 10 μΜ. As placas foram incubadas durante 72 h a 37 °C num incubador de CO2 com meio fresco contendo substâncias de teste adicionadas após as primeiras 48 h. Após 72 h, 0 meio foi removido; a camada celular foi lavada e processada para o ensaio PPARy seguindo as instruções do fabricante (Active Motif, North America, Califórnia, EUA). A activação de PPARy foi determinada usando ensaio ELISA de 96 cavidades seguindo o manual de instruções (TransAM PPARy. Active Motif, Cat. 40196). A Saída de Leitura do ensaio foi uma saída de absorvância de espectrofotómetro para o ensaio de PPARy de rato. A saída de dados de luminescência foi registada para o ensaio de PPARy humano. A actividade de um composto foi expressa como actividade relativa comparando a Rosiglitazona, o composto 60 ΡΕ2094663 de referência usado como controlo positivo. Os resultados são sumariados no Quadro 3.

Actividade do Composto 1 no ensaio de PPARy de rato

Quadro 3:

Composto N° Actividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiqlitazona 100 1 5,1

Conclusão: Nos ensaios de selectividade para PPARy humano e de rato, os compostos da presente invenção não exibiram qualquer activação do PPARy.

Experimentos biológicos in vivo

Nota: Todos os procedimentos experimentais animais foram aprovados pelo Animal Ethics Committee. Os compostos que foram encontrados activos no ensaio in vitro [Exemplo 19] foram sujeitos a avaliação in vivo em modelos animais de resistência à insulina.

Exemplo 21

Rastreio em ratos db/db BL/6J O protocolo foi desenhado como nas referências. 1. Metabolism, 53(12) (2004) 1532-1537. 2. American Journal of Hypertension, 17(5), Suplemento 1, S32, 2004. 61 ΡΕ2094663

As revelações destas duas referências são incorporadas por referência para o ensinamento do protocolo. 0 rastreio de compostos foi baseado na sua capacidade de reduzir os níveis de glucose no plasma em ratos db/db BL/6J geneticamente diabéticos.

Ratos db/db machos (obtidos em Animal House of Nicholas Piramal Research Centre, Goregaon, Mombai, índia) foram usados para este estudo (massa corporal no intervalo de 30-40 g e a idade é de 6-8 semanas) e foram mantidos oito por gaiola em gaiolas individualmente ventiladas em temperatura (22±1 °C) e humidade (45±5%) controladas. Alimento e água foram proporcionados ad libitum durante a sua estadia no laboratório, excepção para o jejum de quatro horas antes da recolha de amostra de sangue. Ciclos de 12 horas de luz e escuridão foram seguidos durante o período de estudo completo.

Após 4 horas de jejum, amostras de sangue foram recolhidas dos ratos. Os ratos mostrando níveis de glucose no plasma entre 300 a 500 mg/dL foram divididos em grupos (8-10 por grupo) tal que os níveis de glucose no plasma médios e a variação dentro do grupo, para cada grupo, são aproximadamente os mesmos. Após o agrupamento, os ratos nos respectivos grupos receberam tratamento com veículo CMC 0,5%, composto padrão ou compostos de teste durante 10 dias. Rosiglitazona foi usada como padrão. ΡΕ2094663

Após 4 horas de jejum, os ratos foram anestesiados usando isoflurano (anestésico de inalação), e as amostras de sangue foram recolhidas através do plexo orbital retro. As amostras de sangue recolhidas foram centrifugadas a 7000 rpm durante 10 minutos a 4 °C; plasma separado foi usado para estimativa de glucose no plasma usando kits de diagnóstico (Diasys, Alemanha). Os niveis de glucose no plasma de grupos tratados foram normalizados com grupo de controlo usando a seguinte fórmula, a qual calcula e justifica as mudanças no grupo de controlo. A fórmula usada para a normalização foi * :{1-(Razão dos níveis de glucose no plasma médios do grupo de controlo no dia 10 a dia 0)/( Razão dos níveis de glucose no plasma do grupo tratado no dia 10 a dia 0)) x 100

Os resultados são sumariados no Quadro 4.

Quadro 4:

Redução nos níveis de glucose no plasma em ratos db/db BL/6J geneticamente diabéticos

Sr. Ne Compostos testados em ratos db/db Rosiglitazona testada em ratos db/db Composto Na Dose (10 dias) Normalização com controlo* Dose (10 dias) Normalização com controlo* 01 1 100 mg/kg bid 46, 07 ± 4, 55 5 mg/kg bid 55, 73 ± 4,46 02 14 100 mg/kg bid Inactivo 5 mg/kg bid 53,34 ± 4,11 Fórmula usada para a normalização: * :{l-(Razão dos níveis de glucose no plasma médios do grupo de controlo no dia 10 a dia 0)/( Razão dos níveis de glucose no plasma do grupo tratado no dia 10 a dia 0)}xl00

Conclusão: Um composto representativo da presente 63 ΡΕ2094663 invenção mostrou actividade significativa de abaixamento de glucose no modelo animal de diabetes.

Exemplo 22

Avaliação de antiobesidade 0 ensaio foi desenhado como na referência, publicação PCT WO 2003086306, cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento do ensaio. (a) Estudo agudo

Ratos C57B16/J machos, pesando 20-25 g, foram alojados individualmente na instalação para animais. Água e comida (Amrut Laboratory Animal feed, Sangli, Maharashtra, índia) estiveram disponíveis ad líbitum. Um dia antes do estudo, os animais foram pesados e separados em grupos de tratamento tendo massas corporais médias semelhantes. Para o experimento, os animais foram privados de alimento durante a noite durante 16 horas. Eles foram doseados intraperitonealmente com compostos de teste (100 mg/kg) ou padrão de comparação (Sibutramina, 3 mg/kg) em veículo de salina (10 mL/kg). Meia hora depois da administração da droga, os animais foram presenteados com uma quantidade pré-pesada de alimento na tigela de alimento. A comida que restou na tigela foi medido em vários momentos. O efeito do padrão e compostos de teste na entrada de alimento em ratos C57B16/J magros em jejum às 2, 4, 6 e 24 h pós-introduções de alimento foi avaliado. Os resultados são conforme indicado na Figura 1. 64 ΡΕ2094663

Conclusão: 0 Composto 1 e Composto 11 são eficazes na inibição da entrada de comida em ratos C57B16/J durante 2 horas depois da introdução de alimento. (*** p<0,001 vs controlos tratados com veículo) (b) Estudo crónico 0 ensaio foi desenhado como na referência, British Journal of Pharmacology, 132 (2001) 1898-1904, cuja revelação é incorporada por referência para o ensinamento do ensaio. Ratos C57B16/J machos (3-4 semanas de idade) foram alojados em grupos de 10 animais por gaiola na instalação de animais. Dieta de alta gordura (D12451 Research Diets Inc., New Brunswick, NJ 08901, USA) (45% kcal de gordura) e água foram proporcionados ad libitum durante 14 semanas. Após este período, os animais foram alojados individualmente em gaiolas. Os animais foram pesados e separados em grupos com massa corporal semelhante. Eles foram aclimatizados até aos procedimentos experimentais durante 2 dias. Os animais foram doseados intraperitonealmente com composto de teste (200 mg/kg) ou padrão (Sibutramina, 3 mg/kg) em 10 mL/kg de veículo CMC 0,5% entre 10:00 h-12:00 h. Após a administração da droga, os animais foram presenteados com uma quantidade pré-pesada de alimento na tigela de alimento. A comida que restou na tigela e a massa corporal foram registados diariamente justamente antes da dosagem. A alteração no peso e entrada de comida cumulativa foram calculados. Os resultados são indicados na Figura 2 e Figura 3. 65 ΡΕ2094663

Conclusões : 1. 0 Composto 1 foi eficaz na redução da entrada de comida cumulativa de ratos obesos induzidos por dieta (DIO) durante os 10 dias de tratamento. (*** p<0,001, ** p<0,01, * p<0,05 vs controlos tratados com veiculo). 2. O Composto 1 foi eficaz na redução do ganho de massa corporal cumulativo de ratos obesos induzidos por dieta (DIO) durante os 10 dias de tratamento. (*** p<0,001, ** p<0,01, * p<0,05 vs controlos tratados com veiculo).

Deverá ser notado que, conforme usado nesta descrição e reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes plurais a menos que o conteúdo claramente obrigue de outra maneira. Por conseguinte, por exemplo, a referência a uma composição contendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Deverá ser também notado que o termo "ou" é geralmente empregue no seu sentido em que inclui "e/ou" a menos que o conteúdo claramente obrigue de outra maneira.

Todas as publicações e pedidos de patente nesta descrição são indicativos do nível de perícia vulgar na técnica à qual esta invenção pertence.

Lisboa, 12 de Abril de 2011

Claims

ι ΡΕ2094663 REIVINDICAÇÕES em que: 1. Um composto da fórmula geral (I): R3 Ar ^fj η k Fórmula (I) Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; em que o grupo heterociclilo ou heteroarilo pode ser não substituído ou substituído; B é -0-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogénio; R2 é S(0)2R4 ou C(0) (CH2)n-C(0)0R5; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R4 é arilo não substituído ou substituído; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou arilo não substituído ou substituído; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C6; n é um inteiro desde 1 a 3; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ2094663
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que (a) Ar é um grupo fenilo substituído com hetero-ciclilo; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou substituído; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; ou (b) Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou substituído; B é oxigénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é halogéneo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (c) Ar é um grupo fenilo substituído com piperazinilo com uma porção fenilo acoplada a B; em que o grupo piperazinilo pode ser não substituído ou substituído; B é oxigénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfeni-lo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5--dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxi- fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro--4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo ou 4-cianofenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; ou 3 ΡΕ2094663 (d) Ar é 4-(piperazin-l-il)fenilo com a porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é 2,4-diclorofenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (e) Ar é 4-(4-acetil-piperazin-l-il)fenilo com uma porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R2 é S (0) 2 R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dime-toxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-cloro-4-trifluorometilfenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (f) Ar é 3-(4-metil-piperazin-l-il)fenilo com uma porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metoxifenilo ou 2,4-difluorofenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável. 4 ΡΕ2094663
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que (a) Ar é um grupo fenilo substituído com heteroarilo; em que o grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (b) Ar é um grupo fenilo substituído com heteroarilo; em que o grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído; B é oxigénio; R2 é S(0)2R4; R3 é cloro; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (c) Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-il)fenilo com uma porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R2 é S(0)2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo; 2,5-dime-toxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-cloro-4-trifluorometilfenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (d) Ar é 6-(2-benzo[d]tiazol-2-il)fenilo com uma porção fenilo acoplada a B; 5 ΡΕ2094663 B é oxigénio; R2 é S (0) 2R4; R3 é cloro; R4 é 4-metoxifenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3,4-di-clorofenilo ou 2-cloro-4-trifluorometilfenilo; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que (a) Ar é um grupo fenilo substituído com hetero-ciclilo com a porção fenilo acoplada a B; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou substituído; B é oxigénio; R2 é C(0) (CH2) n-C (0) OR1; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável; ou (b) Ar é 4-(4-acetil-piperazin-l-il)fenilo com uma porção fenilo acoplada a B; B é oxigénio; R2 é C(0) (CH2) 2-C (0) OR1; R3 é cloro; R1 é hidrogénio; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 4, em que o composto é: ΡΕ2094663 Ν-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-3, 4-diclorobenzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida; N- (6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida; N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida; 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida; N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin -3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida; N-(5-cloro-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)fenoxi)piridin -3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida; ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico; 7 ΡΕ2094663 Ν-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2, 4-diclorobenzenossulfonamida; N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-4-metoxibenzenossulfonamida; N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-3, 4-diclorobenzenossulfonamida; N-(6-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-5-cloropiridin-3--il)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 4, em que o composto é: N-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-il)-2,4-diclorobenzenossulfonamida; 2,4-dicloro-N-(5-cloro-6-(4-(piperazin-l-il)fenoxi)-piridin-3-il)benzenossulfonamida; ácido 4-(6-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoxi)-5-cloro-piridin-3-ilamino)-4-oxobutanóico; e um seu estereoisómero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
7. Um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) :

Fórmula (I) ΡΕ2094663 em que Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; em que o grupo heterociclilo ou heteroarilo pode ser não substituído ou substituído; B é -0-, -S- ou -NH-; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R6 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4) ; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cê; R1 é H, R2 é SO2R4, e R4 é arilo não substituído ou substituído, o qual compreende a) a reacção de um composto de fórmula geral (II) :

em que Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo e R3 é conforme acima definido, com um composto de fórmula (III) : Ar-BH em que Ar e B são conforme acima definidos, na presença de uma base tal como carbonato de césio, para se obter um composto de fórmula geral (IV) ;

Fórmula (IV) 9 ΡΕ2094663 em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos; b) a sujeição do composto nitro de fórmula (IV) acima a redução para se obter um composto amino correspondente de fórmula geral (V) ;

em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos; c) a reacção do composto amino de fórmula geral (V) com Hal-SC^R4 em que Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo e R4 é conforme acima definido, na presença de uma base para se obter o composto de fórmula (I); e, d) facultativamente, a conversão do composto resultante num sal farmaceuticamente aceitável.
8. Um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I): em que

Fórmula (I) 10 ΡΕ2094663 Ar é um grupo fenilo substituído com heterociclilo ou heteroarilo; em que o grupo heterociclilo ou heteroarilo pode ser não substituído ou substituído; B é -O-, -S- ou -NH-; R3 é halogéneo, ciano, (CO)OR6 ou C(0)NR7R8; R6 é hidrogénio ou (C1-C4)alquilo; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C6; R1 é H, R2 é C (O) (CH2) n-C (O) OR5, n é um inteiro desde 1 a 3, e R5 é hidrogénio, alquilo C1-C6, ou arilo não substituído ou substituído, o qual compreende a) a reacção de um composto de fórmula geral (II):

NO, Fórmula (II) em que Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo e R3 é conforme acima definido, com um composto de fórmula (III) : Ar-BH em que Ar e B são conforme acima definidos, na presença de uma base tal como carbonato de césio, para se obter um composto de fórmula geral (IV) ;

Fórmula (IV) 11 ΡΕ2094663 em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos; b) a sujeição do composto nitro de fórmula (IV) acima a redução para se obter um composto amino correspondente de fórmula geral (V); R

Fórmula (V) em que Ar, B e R3 são conforme acima definidos; c) o refluxo do composto amino de fórmula geral (V) acima com um anidrido [ (CH2) n (CO) 2O] para se obter um ácido de fórmula (I) em que R2 é -C (0) (CH2)n-C (0)OH e n é um inteiro desde 1 a 3; d) facultativamente, a conversão do ácido de fórmula (I) a um éster de fórmula (I) em que R2 é -C (0) (CH2) n-C (0) OR5, n é um inteiro desde 1 a 3, e R5 é alquilo C1-C4 ou arilo; e, e) facultativamente, a conversão do ácido ou éster resultante num sal farmaceuticamente aceitável.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 6, ou um seu estereoisómero, sal 12 ΡΕ2094663 farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte ou diluente farmaceu-ticamente aceitável.
10. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 6, ou um seu estereoisómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceutica-mente aceitável, e pelo menos um outro composto farmaceuticamente activo, em conjunto com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. O uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 6, ou um seu estereoisómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma desordem metabólica relacionada com resistência à insulina ou hiperglicemia num mamífero.
12. O uso de acordo com a reivindicação 11, em que a desordem metabólica relacionada com resistência à insulina ou hiperglicemia compreende: diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glucose, dislipidemia, hiperin-sulinemia, aterosclerose, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gordo não alcoólico, infecções, cancro ou acidente vascular cerebral. 13 ΡΕ2094663 13. Ο uso de acordo com a reivindicação 11 ou a reivindicação 12, em que a desordem metabólica relacionada com resistência à insulina ou hiperglicemia é diabetes tipo 2. 14. 0 uso de acordo com a reivindicação 11 ou a reivindicação 12, em que a desordem metabólica relacionada com resistência à insulina ou hiperglicemia é obesidade. 15. 0 uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 6, ou um seu estereoisómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens metabólicas relacionadas com resistência à insulina ou hiperglicemia num mamífero, medicamento esse que é fabricado para ser administrado, ou sequencialmente ou simultaneamente, com pelo menos um outro composto farmaceutica-mente activo. Lisboa, 12 de Abril de 2011 PE2094663 1/3 Entrada de alimentos (g)

Veículo Q Sibuiramína (3 mg/kg) O Composto 1 (100'mg/kg) EX Composto 11 (100 mg/kg)

2 4 $ Horas pos-íntrodução dè alimentos PE2094663 2/3 -©- Veículo Entrada de alimentos cumulativa (g)

PE2094663 3/3 -o- Veiculo Alteração de peso cumulativa (g)

1 ΡΕ2094663 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 25S7SS3817 ♦ US62e2112 8 US S58315-7 3 * US6S73278 8 « us§«M-7s ' wo2msmmA Literatura que não é de patentes citada na Descrição » R&8¥»p «1 1&ϊ®ΐ - .jSààtstm Ca®.: tssi «i 1¾ 373·..... *. .ÍÀ-sss&ísgsa 1991. * Sritish Àvjnmí csí phafnuic··.^, 2000. ·>·*;. m. Í51-55 * JiStói: 'Cheni,. 19S5;. vpí.· 2§0; 2fi4-3-28ã2 - :&cckm Bmhyz Rm Cmm, ím 175, mlri: * mm, 1364-% * 2024, sd. 53 ; 12; 1532*1537 * fâjeêáà Jsimtâ 28», «a. 17 ¢57. 33 * Jorami SSfil. sei. 72¾. 1S98-1934