BRPI0717176A2 - Composto, inibidores de hsp90, da atividade de atpase de hsp90 e da ligação de hsp90 a atp, medicamento, agente anticâncer, composição farmacêutica, método para tratar câncer, e, uso do composto - Google Patents

Composto, inibidores de hsp90, da atividade de atpase de hsp90 e da ligação de hsp90 a atp, medicamento, agente anticâncer, composição farmacêutica, método para tratar câncer, e, uso do composto Download PDF

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BRPI0717176A2 BRPI0717176-5A BRPI0717176A BRPI0717176A2 BR PI0717176 A2 BRPI0717176 A2 BR PI0717176A2 BR PI0717176 A BRPI0717176 A BR PI0717176A BR PI0717176 A2 BRPI0717176 A2 BR PI0717176A2
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substituent
compound
carbon atoms
salt
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BRPI0717176-5A
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Satoru Ohsuki
Atsushi Tengeiji
Masahiro Ikeda
Yoshihiro Shibata
Chikahiro Nagata
Takashi Shimada
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

"COMPOSTO, INIBIDORES DE HSP90, DA ATIVIDADE DE ATPASE DE HSP90 E DA LIGAÇÃO DE HSP90 A ATP, MEDICAMENTO, AGENTE ANTICÂNCER, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER, E, USO DO COMPOSTO" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto tricíclico derivado de pirazolopirimidina, que inibe o efeito da proteína de choque térmico 90 (HSP90). FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A HSP90 é uma proteína acompanhante intracelular principal. As proteínas acompanhantes são proteínas que se ligam a várias proteínas para auxiliar na dobragem das proteínas dobradas. Um grupo de proteínas, cuja dobragem requer HSP90, são geralmente chamadas proteínas cliente HSP90.
Presume-se que a HSP90, bem como as proteínas múltiplas, tais como co-acompanhantes, proteínas parceiras e imunofilinas estão envolvidas no mecanismo de dobragem das proteínas cliente por HSP90 e que elas colaborativamente auxiliam na dobragem das proteínas cliente HSP90 (Documento Não-Patente 1); entretanto, os detalhes do mecanismo não são ainda suficientemente claros. Presume-se que as proteínas cliente HSP90 formam um complexo com HSP90, co-acompanhantes e similares e são então conformacionalmente mudadas para proteínas maduras e que as proteínas são ubiquitinadas e degradadas por proteassomos quando elas não são dobradas normalmente por HSP90 e similares (Documentos Não-Patente 1 a 4).
Nos últimos anos, os inibidores de HSP90 têm sido esperados como candidatos para agentes terapêuticos para várias doenças (por exemplo, câncer, doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer, doenças cardiovasculares, infecções, doenças autoimunes e doenças associadas com lesão de célula apoptótica) (Documento Não-Patente 2). Em particular, uma vez que muitas proteínas associadas com câncer, incluindo alvos moleculares para agentes anticâncer, são proteínas cliente HSP90, os inibidores de HSP90 têm sido esperados como candidatos para agentes anticâncer. Por exemplo, múltiplas proteínas envolvidas na aparência e desenvolvimento do câncer, tais como Her2, Raf, Akt e telomerase, são conhecidas como proteínas cliente HSP90 (Documento Não- Patente 1). Presume-se que estas proteínas associadas com câncer são mudadas de proteínas imaturas para proteínas maduras e atuam para provocar transformação maligna das células, pelo uso de HSP90 como proteína acompanhante. A HSP90 é uma proteína que existe não somente nas células do câncer, mas também em células normais, e é reportado que a afinidade com uma proteína cliente e a atividade ATPase necessária para sua atividade acompanhante são mais elevadas nas células de câncer do que em células normais (Documento Não-Patente 1 a 3). Portanto, presume-se que os inibidores da HSP90 sejam capazes de inativar múltiplas proteínas associadas com o câncer simultaneamente em uma maneira específica de célula de câncer e tem-se esperado como candidatos para agentes anticâncer que sejam potentes e tenham um largo espectro antitumor.
A geldanamicina, herbimicina, 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) e similares são conhecidas como inibidoras de HSP90 (Documentos Não-Patente 1 a 4). Estes compostos ligam-se à bolsa de ligação ATP no terminal-N de HSP90 e inibem a ligação de HSP90 com ATP, a fim de inibir a função da HSP90 como uma proteína acompanhante. Vários compostos inibindo a HSP90 são reportados além dos compostos acima (Documento de Patente 1, Documento Não-Patente 5 e Documento Não- Patente 6).
[Documento de Patente 1] WO 2005/28434
[Documento Não-Patente 1] Medicinal Research Reviews (2006) Vol. 26, No. 3, 310-338. [Documento Não-Patente 2] TRENDS in Molecular Medicine
(2004) VoL 10, No. 6, 283 - 290
[Documento Não-Patente 3] British Journal of Pharmacology
(2005) 146, 769-780
[Documento Não-Patente 4] TRENDS in Biochemical
Sciences (2006) Mar, 31(3), 164-172
[Documento Não-Patente 5] Journal of Medicinal Chemistry (2005) Vol. 48, No. 13, 4212-4215
[Documento Não-Patente 6] Journal of Medicinal Chemistry (2006) Vol. 49, No. 1,381 -390 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
Embora se esperasse que os inibidores de HSP90 fossem usados como medicamento, em particular agentes anticâncer como descrito acima, um composto eficaz não foi ainda obtido. Portanto, há necessidade de desenvolver um novo composto inibindo o efeito da HSP90, em particular um novo composto inibindo a função da HSP90 como uma proteína acompanhante e tendo atividade antitumor. Meios para Resolver os Problemas Como resultado de extensos estudos para resolver os
problemas acima, os presentes inventores encontraram um composto tricíclico derivado da pirazolopirimidina, que é representado pela fórmula (1), como um novo composto inibidor da atividade da ATPase de HSP90 e tendo atividade antitumor. Este achado conduziu ao término da presente invenção. Especificamente, a presente invenção fornece:
[1] Um composto representado pela fórmula (1), um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal: -R2 (1)
N 4 NH0
6 5 2
em que na fórmula (1)
R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, R representa um grupo arila que pode ter um substituinte(s)
ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s),
O Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A que não átomo de enxofre na posição- 6 são átomos de carbono) e R representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos
ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que
os mesmos ou diferentes substituintes,
cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e =NOR31 (em que R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)) e
quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado,
fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s);
[2] O composto de acordo com [1], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que R1 na fórmula (1) é um grupo metileno que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono;
[3] O composto de acordo com [1] ou [2], um sal do composto
ou um hidrato do composto ou o sal, em que R na fórmula (1) é um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s);
[4] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que R na fórmula
(1) é um grupo piridila que pode ter um substituinte(s);
[5] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [4], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que o Anel A na fórmula (1) é um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A que não o átomo de enxofre na posição-6 são átomos de
carbono);
[6] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [5], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que R3 na fórmula (1) é um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que os mesmos ou diferentes substituintes são, cada um independentemente, um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) e um grupo oxo, e
quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, qualquer um de dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, junto com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s);
[7] O composto de acordo com [1], um sal do composto ou um
hidrato do composto ou o sal, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (la):
[ 2 yR—R
N-N
R3-^Iin (la)
12 3 12 3
em que na fórmula (Ia) R , R e R são como definidos para
R1, Rz e Rj de
[1], respectivamente;
[8] O composto de acordo com [1], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que a fórmula (l)éa seguinte fórmula (lb):
/Rl-R2
N-N
,-VyS
S^VsNh5
12 3 · 12 3
em que na fórmula (lb), R , R e R são como definidos para
R1, Rz e Rj de [1], respectivamente;
[9] O composto de acordo com [1], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (lc):
N-N
(Ic)
-s N
1 3 ι Λ Λ
em que na fórmula (lc), R , R e R são como definidos para R1, R e Rj de [1], respectivamente;
[10] O composto de acordo com [1], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, em que a fórmula (1) é a seguinte fórmula (ld):
(Id)
12 3 12 3
em que na fórmula (ld), R , R e R são como definidos para R', R e Rj de [ 1 ], respectivamente;
[11] Um composto representado pela fórmula (2), um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal:
(2)
em que na fórmula (2)
R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono,
R2 representa um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s),
o Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A que não o átomo de enxofre da posição-6 são átomos de carbono),
R3 representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que
os mesmos ou diferentes substituintes,
cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico, que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e =NOR (em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)) e
quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s); e
R4 representa um grupo amino tendo um grupo de proteção; [12] Um composto representado pela fórmula (3), um sal
do composto ou um hidrato do composto ou o sal: H
em que na fórmula (3)
o Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A que não o átomo de enxofre da posição-6 são átomos de carbono) e
R representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que
os mesmos ou diferentes substituintes,
cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um
τ ι -}i
substituinte(s), um grupo oxo e =NOR (em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s)) e
quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s);
[13] Um inibidor de HSP90 compreendendo o composto de acordo com qualquer um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal;
[14] Um inibidor da atividade ATPase de HSP90
compreendendo o composto de acordo com um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal;
[15] Um inibidor ad ligação de HSP90 a ATP compreendendo o composto de acordo com um de [1] a [10], um sal do
composto ou um hidrato do composto ou o sal;
[16] Um medicamento compreendendo o composto de acordo com um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal como um ingrediente ativo;
[17] Um agente anticâncer compreendendo o composto
de acordo com qualquer um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato
do composto ou o sal como um ingrediente ativo;
[18] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal e um veículo farmaceuticamente aceitável;
[19] Método para tratar câncer, compreendendo
administrar o composto de acordo com qualquer um de [1] a [10], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal; e
[20] Uso do composto de acordo com qualquer um de [1] a [12], um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal para a manufatura de um medicamento. Vantagens da Invenção
De acordo com a presente invenção, são providos um novo composto inibidor do efeito de HSP90, um agente terapêutico para uma doença causada por um efeito da HSP90 compreendendo o composto, um método para tratar uma doença causada por um efeito de HSP90 empregando o composto. Em particular, de acordo com a presente invenção, são providos um novo composto inibindo a função de HSP90 como uma proteína acompanhante e tendo atividade antitumor, um agente anticâncer compreendendo o composto e um método para tratar câncer empregando o composto.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Na presente invenção, "proteína de choque térmico 90" ou "HSP90" refere-se a qualquer um ou todos da família de HSP90, a menos que de outro modo especificado. A família da HSP90 inclui HSP90a, HSP90p, proteína regulada pela glicose 94kDa (GRP94) e Hsp75/proteína associada com o receptor do fator de necrose tumoral 1 (TRAP1), por exemplo.
Na presente invenção, "inibidor de HSP90" refere-se a um composto ou composição que parcial ou completamente inibe um efeito da HSP90. Exemplos do inibidor de HSP90 incluem um composto ou composição que parcial ou completamente inibe a expressão da HSP90 e um composto ou composição que parcial ou completamente inibe a função da HSP90 como uma proteína acompanhante.
Aqui, "função de HSP90 como uma proteína acompanhante" refere-se a uma função de HSP90 de auxiliar na dobragem de uma proteína cliente para converter a proteína cliente em sua forma de funcionamento, ou uma função de HSP90 para estabilizar uma proteína cliente, por exemplo.
Portanto, exemplos específicos do inibidor de HSP90 incluem um composto inibindo a expressão de HSP90, um composto inibindo a ligação de HSP90 a uma proteína cliente, um composto inibindo a ligação de HSP90 a co-acompanhantes ou imunofilinas, um composto inibindo a ligação de HSP90 a ATP, um composto inibindo a atividade de ATPase de HSP90 e um composto inibindo a mudança conformacional de HSP90.
Na presente invenção, exemplos da "doença causada por um
efeito de HSP90" incluem câncer, doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer, doenças cardiovasculares, infecções, doenças autoimunes e doenças associadas com lesão celular apoptótica.
Cada substituinte das fórmulas (1) a (3) de acordo com a presente invenção será descrito abaixo.
Primeiro, R1 será descrito.
R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono. "Grupo metileno, grupo etileno ou grupo propenileno que pode
ser substituído com 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila lineares, ramificados ou cíclicos, tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexiletila.
Em seguida, R2 será descrito.
R2 representa um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s).
O grupo arila do "grupo arila que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um substituinte derivado de um composto hidrocarbonado aromático monocíclico ou policíclico. O grupo arila pode ser ligado em qualquer posição. Exemplos do grupo arila incluem um grupo fenila, um grupo naftila e um grupo fluorenila. Estes grupos arila podem ser substituídos por um ou o mesmo ou diferentes 2 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que podem ter um substituinte(s) e c), d), f) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito mais tarde.
Aqui, o grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que podem ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico, tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexiletila. Estes grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. 0 grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
O grupo heterocíclico de "grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um substituinte derivado de um composto heterocíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou condensado, contendo um ou mais átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre como átomos constituintes da estrutura de anel. O grupo heterocíclico pode ser ligado em qualquer posição. Exemplos de grupo heterocíclico saturado incluem um grupo derivado de azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetraidropirano, dioxano, tetraidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, homomorfolina ou homopiperazina. Exemplos de grupo heterocíclico insaturado incluem um grupo derivado de pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, diidropiridina, piridazina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, indol, 1,3-dioxaindano, benzotiazol, benzodioxol, benzodioxano ou tiazolopiridina. Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que podem ter um substituinte(s) e c), d), f) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. Aqui "grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)" é como definido acima.
■y
Em seguida, R será descrito. R representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou
diferentes substituintes com que o Anel A é substituído (em que os mesmos ou diferentes substituintes, cada um independentemente, representam um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico
♦ · 31 31
que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e
=NOR (em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s)) e quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes juntos com os átomos de carbono em que eles são substituídos podem formar um anel de 3 a 8 membros, saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s)).
■y
Quando R representar 2 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes, o Anel A pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono por estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
"Grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode um substituinte(s)" é como definido para R acima.
Grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que podem ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquenila linear, ramificado ou cíclico tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 3-metil-2-pentenila, um grupo 1-butenila, um grupo ciclopentenila e um grupo cicloexeniletila. Estes grupos alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
O grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquinila linear ou ramificado, tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1- butinila, um grupo 3-butinila e um grupo 4-pentinila. Estes grupos alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
O grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo
alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)" refere- se a um grupo alcóxi contendo um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono como descrito acima em sua estrutura. Exemplos do grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo isobutilóxi, um grupo ciclopropilmetilóxi e um grupo ciclopentilmetilóxi. Estes grupos alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono por estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
O grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alcoxicarbonila contendo um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono como descrito acima em sua estrutura. Exemplos do grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n- propiloxicarbonila, um grupo isopropiloxicarbonila, um grupo isobutiloxicarbonila, um grupo ciclopropiletiloxicarbonila e um grupo ciclopentilmetiloxicarbonila. Estes grupos alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) do Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
O grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono no "grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ter um substituinte(s)" refere- se a um grupo alcanoilóxi contendo um grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono em sua estrutura. "Grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoíla linear, ramificado ou cíclico, tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo incluem um grupo formila, um grupo acetila, um grupo n-propionila, um grupo n-butirila, um grupo isobutirila, um grupo ciclopropanocarbonila e um grupo cicloexanocarbonila. Portanto, exemplos do grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo formilóxi, um grupo acetilóxi, um grupo n-propionilóxi, um grupo n- butirilóxi, um grupo isobutirilóxi, um grupo ciclopropanocarbonilóxi e um grupo cicloexanocarbonilóxi. Estes grupos alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de c) a j) e 1) a q) do Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo alcanoilóxi pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído. "Grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s)" refere-se a
um grupo carbamoíla tendo um substituinte(s) ou um grupo carbonila heterocíclico de 4 a 7 membros, saturado, contendo nitrogênio, que pode ter um substituinte(s), além de um grupo carbamoíla.
Aqui, grupo carbamoíla tendo um substituinte(s) refere-se a um grupo carbamoíla substituído por um ou o mesmo ou diferentes dois substituintes selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo arila que pode ter um substituinte(s) como definido para R2 acima e um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) como definido para R2 acima.
Exemplos do grupo carbonila heterocíclico contendo nitrogênio saturado de 4 a 7 membros incluem um grupo azetidinocarbonila, um grupo pirrolidinocarbonila, um grupo morfolinocarbonila e um grupo piperazinocarbonila. O grupo carbonila heterocíclico contendo nitrogênio saturado de 4 a 7 membros pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes ou átomos selecionados de um grupo alquila que pode ter um substituinte(s) como definido acima e c) a j) e 1) a q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente. O grupo carbonila heterocíclico contendo nitrogênio saturado pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono por estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído. Quando o grupo carbonila heterocíclico contendo nitrogênio saturado contiver como um átomo constituinte um átomo de nitrogênio que não o átomo de nitrogênio ligado ao grupo carbonila, como um grupo piperadinocarbonila ou similar, o átomo de nitrogênio que não o átomo de nitrogênio ligado ao grupo carbonila pode ser substituído por um substituinte selecionado de a), b), j), k), n), p) e q) no Grupo Substituinte descrito posteriormente.
"Grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s)" refere- se a um grupo carbamoilóxi contendo um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s) como definido acima em sua estrutura. Exemplos do grupo carbamoilóxi incluem um grupo carbamoilóxi, um grupo metilcarbamoilóxi, um grupo etilcarbamoilóxi, um grupo ciclopropilmetilcarbamoilóxi, um grupo Ν,Ν-dimetilcarbamoilóxi, um grupo N-etil-N-metilcarbamoilóxi, um grupo pirrolidinocarbóxi, um grupo morfolinocarbóxi e um grupo A- metilpiperazinocarbóxi.
"Grupo alquilsulfonilóxi que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilsulfonilóxi contendo um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s) como definido acima em sua estrutura. Exemplos do grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) incluem um grupo metanossulfonilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo etanossulfonilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo isopropilsulfonilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo ciclopropanossulfonilóxi que pode ter um substituinte(s),um grupo ciclopentanossulfonilóxi que pode ter um substituinte(s) e um grupo ciclopentilmetanossulfonilóxi que pode ter um substituinte(s). "Grupo amino que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um
grupo amino substituído por um ou os mesmos ou diferentes dois substituintes, além de um grupo amino. O substituinte para o grupo amino é selecionado do grupo consistindo de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono podem ter um substituinte(s) como acima definido, um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s) como definido acima, um grupo arila que pode ter um substituinte(s) como definido para R2 acima, um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) como definido para R2 acima, um grupo arilcarbonila, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbonila heterocíclico que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo arilsulfonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo sulfonila heterocíclico que pode ter um substituinte(s).
Aqui, "grupo arilcarbonila que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilcarbonila contendo um grupo arila que pode ter um
• · 2
substituinte(s) como definido para R acima em sua estrutura. Exemplos do
grupo arilcarbonila que pode ter um substituinte(s) incluem um grupo fenilcarbonila que pode ter um substituinte(s), um grupo naftilcarbonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo fluorenilcarbonila que pode ter um substituinte(s).
"Grupo carbonila heterocíclico que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo carbonila heterocíclico contendo um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) como definido para
Rz
acima em sua estrutura. Exemplos do grupo carbonila heterocíclico que pode ter um substituinte(s) incluem um grupo íuroíla que pode ter um substituinte(s), um grupo tetraidrofuroíla que pode ter um substituinte(s), um grupo tetraidropirancarbonila que pode ter um substituinte(s), um grupo pirrolidinocarbonila que pode ter um substituinte(s), um grupo pipecolinoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo morfolinocarbonila que pode ter um substituinte(s), um grupo piperazinocarbonila que pode ter um substituinte(s), um grupo picolinoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo nicotinoíla que pode ter um substituinte(s),um grupo imidazolcarbonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo tiazolcarbonila que pode ter um substituinte(s).
"Grupo alquilsulfonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo alquilsulfonila contendo um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) como definido acima em sua estrutura. Exemplos do grupo alquilsulfonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) incluem um grupo metanossulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo etanossulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo isopropilsulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo ciclopropanossulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo ciclopentanossulfonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo ciclopentilmetanossulfonila que pode ter um substituinte(s).
"Grupo arilsulfonila que pode ter um substituinte(s)" refere-se a um grupo arilsulfonila contendo um grupo arila que pode ter um substituinte(s) como definido para R2 acima em sua estrutura. Exemplos do grupo arilsulfonila que podem ter um substituinte(s) incluem um grupo fenilsulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo naftilsulfonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo fluorenilsulfonila que pode ter um substituinte(s).
"Grupo sulfonila heterocíclico que pode ter um substituinte(s)"
refere-se a um grupo sulfonila heterocíclico contendo um grupo heterocíclico
2 φ
que pode ter um substituinte(s) como definido para R acima em sua estrutura. Exemplos do grupo sulfonila heterocíclico que podem ter um substituinte(s) incluem um grupo tetraidropiransulfonila que pode ter um substituinte(s), um gruo tiofenossulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo furansulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo isoxazolsulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo tiazolsulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo imidazolsulfonila que pode ter um substituinte(s), um grupo pirazolsulfonila que pode ter um substituinte(s) e um grupo piridinossulfonila que pode ter um substituinte(s).
"Grupo arila que pode ter um substituinte(s)" é como definido
para R2 acima.
"Grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s)" é como definido para R acima.
A frase "quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros, insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s)" refere-se ao fato de que um anel de 3 a 8 membros, que pode ter um substituinte(s), ser ligado ao Anel A da fórmula (1) em uma maneira fundida ou espiro. O anel de 3 a 8 membros pode ser um anel saturado ou um anel insaturado e pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre como um átomo constituinte do anel que não um átomo de carbono. O anel de 3 a 8 membros pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados de a) a q) no Grupo Substituinte acima. O anel de 3 a 8 membros pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono com estes substituintes, na medida em que ele possa ser substituído.
"Grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)" de R31 é como definido para R3 acima.
Em seguida, R4 será descrito.
R4 representa um grupo amino tendo um grupo de proteção.
O grupo de proteção do "amino grupo tendo um grupo de proteção" não é particularmente limitado na medida em que ele seja um grupo de proteção usado em reações de química orgânica comuns. Exemplos do grupo amino tendo um grupo de proteção incluem um grupo alcanoilamino tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo terc-butoxicarbonilamino, um grupo di(terc-botoxicarbonil)amino, um grupo benziloxicarbonilamino, um grupo di(benziloxicarbonil)amino, um grupo p-metoxibenzilamino, um grupo di(p- metoxibenzil)amino, um grupo 2,4-dimetoxibenzilamino, um grupo di(2,4- dimetoxibenzil)amino e um grupo N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2,4- dimetoxibenzil)amino.
Em seguida, o Anel A será descrito.
O Anel A representa um anel de 5 a 8 membros. O Anel A é, como representado pela fórmula (1): um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros, contendo como um átomo constituinte do anel um átomo de enxofre na posição-6 do composto de Fórmula (1). Os átomos constituintes de anel do Anel A que não o átomo de enxofre são formados por átomos de carbono. O Anel A pode ter nele uma dupla ligação. [Grupo Substituinte]
a) um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono
"Grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico, tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexiletila.
b) um grupo alquila halogenado tendo 1 a 8 átomos de
carbono
"Grupo alquila halogenado tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alquila como definido em a) acima, que é substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 a 4 átomos de halogênio. O grupo pode ser substituído no mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono com os átomos de halogênio.
c) um átomo de halogênio
d) um grupo hidróxi
e) um grupo oxo
f) um grupo ciano
g) um grupo carbóxi h) um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono
"Grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcóxi contendo um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima em sua estrutura.
i) um grupo alcóxi halogenado tendo 1 a 8 átomos de
carbono
"Grupo alcóxi halogenado tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcóxi contendo um grupo alquila halogenado tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em b) acima em sua estrutura.
j) um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono "Grupo alcoxicarbonila" tendo 1 a 8 átomos de carbono refere- se a um grupo alcoxicarbonila contendo um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em h) acima em sua estrutura.
k) um grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono "Grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoíla linear, ramificado ou cíclico tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo formila, um grupo acetila, um grupo n-propionila, um grupo n- butirila, um grupo isobutirila, um grupo ciclopropilcarbonila e um grupo cicloexilacetila.
1) um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono "Grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo alcanoilóxi contendo um grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em k) acima em sua estrutura. Exemplos do grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem um grupo formilóxi, um grupo acetilóxi, um grupo n-propionilóxi, um grupo n-butirilóxi, um grupo isobutirilóxi, um grupo ciclopropilcarbonilóxi e um grupo cicloexilacetilóxi.
m) um grupo amino que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes dois grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono "Grupo amino que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes dois grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo amino não substituído ou um grupo amino substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima.
n) um grupo carbamoíla que pode ser substituído por um ou
os mesmos ou diferentes dois grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono
"Grupo carbamoíla que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes dois grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a um grupo carbamoíla não substituído ou um grupo carbamoíla substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em a) acima.
o) um grupo alcanoilamino tendo 1 a 8 átomos de carbono "Grupo alcanoilamino tendo 1 a 8 átomos de carbono" refere- se a um grupo alcanoilamino contendo um grupo alcanoíla tendo 1 a 8 átomos de carbono como definido em k) acima em sua estrutura.
p) um grupo fenila que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte consistindo de a) a d) e f) a o) acima.
q) um grupo heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, que pode ser substituído por um ou os mesmos ou diferentes 2 ou 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte consistindo de a) a d) e f) a o) acima.
Exemplos do grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros incluem um grupo derivado de azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetraidropirano, dioxano, tetraidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, homomorfolina ou homopiperazina. Exemplos do grupo heterocíclico monocíclico insaturado de 4 a 7 membros incluem um grupo derivado de pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, diidropiridina, piridazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, 1,3-dioxaindano, benzotiazol ou tiazolopiridina.
Em uma forma de realização da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo metileno que pode ter 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, um grupo metileno não substituído.
R2 é preferivelmente um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s). O grupo heterocíclico é preferivelmente um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo benzotiazol ou um grupo tiazolopiridila. O substituinte com que o grupo heterocíclico pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alquila halogenado, um grupo alcóxi ou um grupo alcóxi halogenado.
R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído (em que os mesmos ou diferentes substituintes, cada um independentemente, representam um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo hidróxi, grupo carbóxi, grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) e um grupo oxo ou, quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, formam um anel saturado ou insaturado, fundido ou espiro de 3 a 8 membros, que pode ter um substituinte(s)) e, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 iguais ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído (em que os mesmos ou diferentes substituintes são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s) e um grupo amino que pode ter um substituinte(s)). O número dos mesmos ou diferentes substituintes é preferivelmente de 1 ou 2.
R4 é preferivelmente um grupo di(terc-butoxicarbonil) amino
ou um grupo di(p-metoxibenzil)amino e, mais preferivelmente, um grupo di(terc-butoxicarbonil)amino.
Especificamente, o Anel A é preferivelmente uma estrutura parcial correspondente de um composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas (Ia) a (Id):
O Anel A é preferivelmente um anel de 6 ou 7 membros.
/
N-N
(Ia)
/
N-N
(Ib)
N-N em que nas fórmulas (Ia) a (Id) R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R na fórmula (1), respectivamente.
O composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode estar presente como um estereoisômero ou um isômero óptico derivado de um átomo de carbono assimétrico. O estereoisômero, o isômero óptico e uma sua mistura são todos incluídos na presente invenção.
O composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção é um novo composto tricíclico derivado de pirazolopirimidina. O composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção inibe a atividade ATPase de HSP90 e é útil como um inibidor de HSP90. Além disso, o composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção tem uma atividade antitumor para várias células tumorais e é útil como um agente anticâncer inibindo HSP90. Além disso, o composto representado pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção é excelente porque o composto não tem um substituinte altamente reativo (por exemplo, um átomo de halogênio, tal como um átomo de cloro) e, portanto, há somente um pequeno risco de reduzida atividade pela reação com moléculas in vivo (por exemplo, reação com o grupo SH de glutationa in vivo).
Em uma forma de realização da presente invenção, o composto representado pela fórmula (2): em que na fórmula (2) R1, R2, R3 e o Anel A são como definidos para R1, R2, R3 e Anel A na fórmula (1), respectivamente, e R4 representa um grupo amino tendo um grupo de proteção, é importante como um intermediário de produção para o composto representado pela fórmula (1).
Em outra forma de realização da presente invenção, o composto representado pela fórmula (3):
H
3 3
em que na fórmula (3) R e o Anel A são como definidos para Reo Anel A na fórmula (1), respectivamente, é importante como um intermediário de produção para o composto representado pela fórmula (1).
O derivado de pirazolopirimidina tricíclico da presente invenção pode permanecer em uma forma livre ou pode ser em uma forma de um sal ou um solvato.
O sal do composto representado pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção não é particularmente limitado, contanto que seja um sal medicamente aceitável. Exemplos do sal incluem os sais de adição de ácido e sais de grupos carbóxi. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico, tais como cloridretos, sulfatos, nitratos, bromidretos, iodidretos e fosfatos e sais de ácido orgânico tais como acetatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos e lactatos. Exemplos dos sais dos grupos carbóxi incluem quaisquer dos sais inorgânicos ou sais orgânicos tais como sais de metal alcalino, tais como sais de lítio, sais de sódio e sais de potássio, sais de metal alcalino terroso, tais como sais de magnésio e sais de cálcio, sais de amônio, sais de trietilamina, sais de N-metilglucamina e sais de tris- (hidroximetil)aminometano.
O solvato não é particularmente limitado, contanto que seja medicamente aceitável. Exemplos específicos do solvato incluem hidratos e alcoolatos.
Em seguida, um método típico para produzir o composto representado pela fórmula (1) será descrito. Em cada reação, grupo(s) de proteção apropriado(s) podem ser usados e a(s) conversão(ões) desejadas em reações de química orgânica comuns podem ser usadas, como necessário. O tipo de grupo(s) de proteção e a ordem de conversão dos respectivos substituintes não são particularmente limitados. (1) EtapasPrincipais
O composto (1) pode ser produzido de acordo com o seguinte Esquema 1, por exemplo Esquema 1
( 3 )
Em cada fórmula, R1, R2, R3, R4 e o Anel A são como
12 3
definidos acima, respectivamente, e LG , LG e LG representam grupos de partida.
12 3
Exemplos de grupos de partida LG , LG e LG incluem um átomo de halogênio, um grupo toluenossulfonilóxi, um grupo
r 1 f
metanossulfonilóxi e um grupo trifluorometanossulfonilóxi. LG E
2 β
preferivelmente um grupo cloro. LG é preferivelmente um grupo bromo, um grupo toluenossulfonilóxi ou um grupo metanossulfonilóxi. LG3 é preferivelmente um grupo cloro, um grupo bromo ou um grupo iodo.
Como descrito no Esquema 1, um composto (5) pode ser obtido convertendo-se o grupo hidroxila de um composto (6) em um grupo de partida LG2, tal como um átomo de halogênio, um grupo toluenossulfonilóxi, um grupo metanossulfonilóxi ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi, por tratamento com cloreto de tionila, brometo de tionila, cloreto de toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila ou cloreto de trifluorometanossulfonila, na presença de uma base, por exemplo, com base no conhecimento comum de química orgânica.
Um composto (4) pode ser obtido reagindo-se o composto (5) com bissulfeto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida e então tratando-se com uma base. O composto (4) pode também ser obtido reagindo-se o composto (5) com tioacetato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida. Exemplos da base incluem carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. A base é preferivelmente carbonato de potássio. A temperatura de reação é adequadamente de -IO0C a 70°C e, preferivelmente, de -IO0C a 30°C.
O composto (4) pode ser convertido no composto (3) por tratamento ácido ou hidrólise e subsequente tratamento sob condições de reação de desproteção, adequadas para o grupo de proteção do grupo amino tendo um grupo de proteção (R4), quando seu grupo R1-R2 é um grupo de proteção tal como um grupo 4-metoxibenzila. Um exemplo típico das condições de reação de desproteção adequadas para o grupo de proteção será descrito abaixo. Por exemplo, quando o amino grupo substituído por um grupo de proteção for um grupo alcanoilamino ou um grupo aroilamino, o grupo pode ser convertido em um amino grupo por hidrólise, usando-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia ou similar. Quando o amino grupo substituído por um grupo de proteção for um grupo terc-butoxicarbonilamino ou um grupo di-terc-butoxicarbonilamino, o grupo pode ser convertido em um grupo amino por tratamento com um ácido, tal como um ácido clorídrido ou ácido trifluoroacético.
O composto (3) pode ser convertido no composto (1) por tratamento com LG1-R1-R2 em solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofiirano e dimetilsulfóxido. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de césio. A temperatura de reação é adequadamente O0C a IOO0C. O tempo de reação é adequadamente de 1 a 48 horas.
1 2
Por outro lado, quando o grupo R -R do composto (4) não é um grupo de proteção, o composto (1) pode ser obtido tratando-se o amino grupo tendo um grupo de proteção (R4) sob as condições de reação de desproteção acima.
(II) Etapas de conversão do substituinte R3 no Anel A
O substituinte R3 do Anel A do composto (1) ou (4), obtido no Esquema 1 acima, pode ser convertido em outro substituinte baseado no conhecimento comum de química orgânica, como mostrado no seguinte Esquema 2 Esquema 2
(I-Id)
Em cada fórmula, R1, R2, R4 e o Anel A são como definidos acima, respectivamente, R7R8NCO representa um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s) (em que o grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s) é como definido para R3 acima) e R9 representa um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) (em que o grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) é como definido para R3 acima).
Como mostrado no Esquema 2, um derivado do ácido carboxílico (I-Ib) pode ser obtido hidrolisando-se um derivado ciano (4-la) quando R3 do composto (4) é um grupo ciano sob condições ácidas,por exemplo. Neste caso, o grupo amino tendo um grupo de proteção (R4) é desprotegido e convertido em um grupo amino por hidrólise sob condições ácidas.
O derivado do ácido carboxílico (I-Ib) pode ser convertido em um derivado de amida (I-Ic) por reação de condensação com várias aminas. Um método geralmente usado como um método de síntese de peptídeo pode ser adequadamente usado na reação de condensação com aminas. Exemplos do método de síntese de peptídeo incluem um método de azida, um método de cloreto ácido, um método DCC (dicicloexilcarbodiimida), um método de éster ativo, um método de carbonildiimidazol, um método utilizando uma carbodiimida solúvel em água e um método utilizando dietil cianofosfato. Estes métodos são descritos em M. Bondansky, Y. s. Klausner e M. A. Onetti, "Peptide Synthesis" (uma publicação Wiley-Interscience, New York, 1976), G. R. Pettit, "Synthesis Peptides" (Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976), The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4a. edição, vol. 22, Yuki Gosei (Organic Sunthesis) IV" (Maruzen Co., Ltd., 1991) ou similares. Exemplos do solvente usado na reação de condensação incluem Ν,Ν-dimetilformamida, Ν- ΙΟ metilpirroldona, piridina, clorofórmio, cloreto de metileno, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrila e seus solventes mistos. A temperatura de reação é adequadamente de -20°C a 50°C e, preferivelmente, -IO0C a 30°C. Como tal uma amina, pode ser usado um composto comercialmente disponível ou um composto produzido por um método descrito em um documento ou um método descrito nos Exemplos, ou um método similar a estes métodos.
O derivado do ácido carboxílico (I-Ib) pode ser convertido em um derivado de éster (I-Id) por reação de condensação com vários álcoois (R9-OH) ou reação de substituição com vários haletos de alquila. Como a reação de condensação do derivado do ácido carboxílico (I-Ib) com vários álcoois, reação de condensação na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido sulíurico, reação Mitsunobu ou similar podem ser adequadamente usadas. Na reação de substituição com vários haletos de alquila, a alquilação de um grupo carboxila pode ser adequadamente realizada usando-se uma apropriada base em um solvente. Quando R3 do composto (4) é um grupo hidroxila, por
exemplo, compostos correspondentes (1-1 f), (1-lg), (I-Ih) ou (I-Ii) podem ser obtidos, respectivamente, convertendo-se o grupo hidroxila em um grupo alcóxi, um grupo carbamoilóxi, um grupo alcanoilóxi ou um grupo oxo e então tratando-se sob apropriadas condições de reação de desproteção 10
adequadas para o grupo de proteção, como descrito no Esquema 3. Esquema 3
E1-Bi
E1-E1
N-N
HO-M I I
-S N^E4
(4-1e)
N
^ S "S^E4 (4- 1 f)
N-N
VS^M^nh. (1-1 f )
t-f
0 N_N
3 ^V5 "Ε < 4 - 1 g )
E1-E1
0 N-N
(4-1h)
S
(I-Ih)
NH,
E1-E1
E1-E1
N-N
'=(¾
(4- 1 ι )
N-N
(/
S' ^N^NH,
(I-Ii)
Em cada fórmula, R1, R2, R4, R9, R7R8NCO e o Anel A são como definidos acima, respectivamente e R10 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s) (em que o grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que
o
pode ter um substituinte(s) é como definido para R acima).
Na conversão do grupo hidroxila em um grupo alcóxi (conversão de um composto (4-lc) em um composto (4-1 f), um método geralmente usado como método de síntese de éter pode ser adequadamente usado. Por exemplo, o derivado de álcool (4-le) pode ser adequadamente tratado comum haleto de alquila em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dietil éter, tetraidrofurano e tolueno. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, DBU e diisopropiletilamina. A base é preferivelmente hidreto de sódio. A temperatura de reação é adequadamente -80°C a 150°C e, preferivelmente, O0C a 100°C. O tempo de reação é adequadamente de 15 minutos a 72 horas. O método é descrito em The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Courses em Experimental Chemistry), 4a. edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) II" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similar.
Na conversão do grupo hidroxila em um grupo carbamoilóxi
(conversão do composto (4-le) em um composto (4-lg), um método geralmente usado como reação de carbamo ilação pode ser adequadamente usado. Exemplos do método incluem um método de tratar o derivado de álcool (4-lc) com um derivado de isocianato em um solvente e um método de tratar o derivado de álcool (4-le) com 1,1 '-carbonildiimidazol ou fosgênio em um solvente e então adicionar uma amina.
Na conversão do grupo hidroxila em um grupo alcanoilóxi (conversão do composto (4-le) em um composto (4-lh), um método geralmente usado como reação de alcanoilação pode ser adequadamente usado. Exemplos do método incluem um método azida, um método de cloreto ácido, um método DCC (dicicloexilcarbodiimida), um método de éster ativo, um método de carbonildiimidazol, um método utilizando-se uma carbodiimida solúvel em água e um método utilizando-se dietil cianofosfato.
Exemplos do método para conversão do grupo hidroxila em um grupo oxo (conversão do composto (4-le) em um composto (4-li) incluem oxidação Mukaiyama e oxidação Swern ou reação de oxidação como sua modificação usando-se DCC, anidrido trifluoroacético, anidrido acético ou um complexo de trióxido de enxofre-piridina em vez de cloreto de oxalila. O método é descrito na The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4a. edição, Vol. 23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) V" (Maruzen Co. Ltd., 1991) ou similar.
Os compostos (4-lf), (4-lg), (4-lh) e (4-li) produzidos pelos métodos acima podem ser convertidos nos compostos (1-1 f), (1-1 g), (I-Ih) e (I-Ii) por tratamento sob condições de reação de desproteção adequadas para o grupo de proteção do grupo amino tendo um grupo de proteção (R4).
Além disso, quando R3 do composto (4) é um grupo oxo, o derivado de cetona (4-li) como uma matéria prima pode ser convertido em um derivado de amina (4-lj) por reação de aminação redutiva com várias aminas e então o derivado de amina (4-lj) pode ser convertido em um derivado de amina (I-Ij) por tratamento sob apropriadas condições de reação de desproteção adequadas para o grupo de proteção, como descrito no Esquema 4, por exemplo. Esquema 4
Em cada fórmula R1, R2, R4 e o Anel A são como definidos acima, respectivamente, e R7aR8aN representa um grupo amino que pode ter um substituinte(s) em que o grupo amino que pode ter um substituinte(s) é
Λ #
como definido para R acima).
Exemplos do agente redutor usado na reação de aminação redutiva incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. Tal método é descrito na The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4a. edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) II" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similar.
O derivado de amina (4-lj), em que tanto R7a como R8a são átomos de hidrogênio, pode também ser obtido reduzindo-se um derivado de oxima (4-lk), que pode ser obtido por reação de condensação do derivado de cetona (4-1 i) com hidroxilamina.
Além disso, o derivado de amina (4-lj), em que tanto R7a como R a são átomos de hidrogênio ou qualquer um de R7a e R8aé um átomo de hidrogênio, pode ser ainda quimicamente modificado como descrito no Esquema 5. Por exemplo, compostos correspondentes (1-11), (1-lm), 1-ln) e (I-Io) podem ser obtidos, respectivamente, produzindo-se um composto tendo um grupo alcoxicarbonilamino (4-11), um composto tendo um grupo carbamoilamino (4-lm), um composto tendo um grupo alcanoilamino (4-ln) ou um composto tendo um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (4-lo) de um derivado de amina (4-Ij a) e então convertendo-se R4 em um grupo amino por tratamento sob condições de reação de desproteção apropriadas, adequadas para o grupo de proteção. 10
15
Esquema 5
K1-E1
K1-Ei
(4-1 ja)
(4-11)
0 N-N (1-11)
E1-E1
E1-K1
Ku
N-N
N
mM^Yi
Β* ^Λ^Ε4
(4-lm) E1-Jf
0 N_N
E6i' "^S^Ní^E4 <4-1n)
N-N
(I-Im)
E1M
(I-In)
E1-Ki
0 0 N-N
(4- 1 o) (I-Io)
Em cada fórmula, R1, R2, R4 e o Anel A são como definidos acima, respectivamente, R8a representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), R9 representa um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), R11 e R12 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio,um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um
13 r
grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) (em que o grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) em R8a, R9,
11 12 13 3
R11, R e R é como definido para R acima, o grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) em R8a, R11 e R12 é como definido para R acima, o grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s) em R8a, R11 e R12 é como definido para R3 acima, o
O 11 1 Λ 10
grupo arila que pode ter um substituinte(s) em R a, R , R e R é como definido acima e o grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) em R8a,
11 12 13 3
R , R e R
é como definido para R acima).
Exemplos da conversão do grupo amino em um grupo alcoxicarbonilamino (conversão do derivado de amina (4-lja) no composto tendo um grupo alcoxicarbonilamino (4-11)) incluem um método de condensação do derivado da amina (4-ljb) com um derivado de carbonato tal como um cloreto de alcoxicarbonila sob condições básicas. Tal método é descrito na The Chemical Society of Japan (ed.), "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4a. edição, Vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) II" (Maruzen Co., Ltd., 1992) ou similar.
Exemplos da conversão do grupo amino em um grupo carbamoilamino (conversão do derivado de amina (4-lja) no composto tendo um grupo carbamoilamino (4-Im)) inclui a reação de adição do derivado de amina (4-lja) em ácido ciânico ou um isocianato e um método de previamente tratar qualquer um do derivado de amina (4-lja) e uma amina introduzida
1 1 1 Λ
(R1-NH-Riz)
com Ι,Γ-carbonildiimidazol ou fosgênio em um solvente e então adicionar a outra amina restante.
Exemplos da conversão do grupo amino em uma amida (conversão do derivado da amina (4-In)) inclui reação de condensação do derivado de amina (4-lja) com vários ácidos carboxílicos. Um método 10
15
20
geralmente usado como a reação de peptídeo descrito acima pode ser adequadamente usado na reação de condensação.
Exemplos da conversão do grupo amino em um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (conversão do derivado de amina (4-lja) no composto tendo um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino ou um grupo sulfonilamino heterocíclico (4-Io)) inclui a reação de condensação do derivado de amina (4-lja) com vários cloretos de alquilsulfonila, cloretos de arilsulfonila ou cloretos de sulfonila heterocíclicos sob condições básicas.
Além disso, quando o substituinte do Anel A do composto (4) é um grupo hidroxila, um composto contendo uma dupla ligação no Anel A pode ser produzido, como mostrado no Esquema 6. Esquema 6
(Id-Ia)
Em cada fórmula, R15 R2 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
Como descrito no Esquema 6, um metanossulfonato (4c-lp) pode ser obtido tratando-se um álcool (4c-le) com cloreto de metanosulfonila em um solvente, na presença de uma base, por exemplo. O solvente é preferivelmente diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetraidrofurano ou similar e, mais preferivelmente, tal solvente desidratado. A base é preferivelmente uma amina terciária, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A temperatura de reação é preferivelmente -IO0C a 30°C. Um composto (4d-lq) contendo uma dupla ligação no Anel A pode ser obtido tratando-se o metanossulfonato (4c- lp) com uma base em um solvente. O solvente para a reação é preferivelmente Ν,Ν-dimetilformamida, N- metilpirrolidona, tolueno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetraidrofurano ou similar. A base é preferivelmente carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, DBU, diisopropiletilamina ou similar. A temperatura de reação pode ser adequadamente ajustada em uma temperatura apropriada de acordo com a base usada e é preferivelmente de 50 a 80°C quando carbonato de potássio é usado como uma base, por exemplo. O composto (4d-lq) pode ser convertido em um derivado (ld-lq) contendo uma dupla ligação no Anel A, por tratamento sob condições de reação de desproteção apropriadas, adequadas para ao grupo de proteção do grupo amino substituído com um grupo de proteção (R4).
Quando o substituinte do Anel A do composto (4) é um átomo de halogênio, um composto contendo uma dupla ligação no Anel A pode ser similarmente produzida pelo tratamento com uma base.
Ademais, quando o Anel A é um anel de 7-membros e R é um grupo oxo, R3 pode ser convertido em outro substituinte baseado no conhecimento comum de química orgânica, como mostrado no Esquema 7, por exemplo. Esquema 7
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K1-S1
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tl d-2 e)
Em cada fórmula, R1, R2, R4, R7aR8aN e R9 são como definidos acima, R3a e R3b representam qualquer um da pluralidade de substituintes de R3 acima e R14 representa um grupo vinila, que pode ter um substituinte(s) ou um grupo arila que pode ter um substituinte(s).
Um derivado de cetona (4c-li) pode ser convertido em composto de alquila monossubstituída (R3a = H, 4c-lr) por tratamento com 0,5 a 1,5 equivalentes molares de um halogeno alcano em relação ao derivado de cetona em um solvente, na presença de uma base e um composto de alquila dissubstituída (4c-lr) por tratamento com 2 a 3 equivalentes molares de um halogeno alcano em relação ao derivado de cetona, na presença de uma base e, em particular, pode ser convertido em um derivado de espirocicloalcano (4c-lr) por tratamento com um di-haloetano, tal como dibromoetano, na presença de uma base. O derivado pode ser convertido em um composto de mono ou difluoro (4c-lr) por tratamento com N-fluorobenzenossulfonimida ou similar, na presença de uma base, da mesma maneira como acima. Exemplos do solvente incluem tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν- ΙΟ metilpirrolidona e dimetil sulfóxido. O solvente é mais preferivelmente dimetil sulfóxido ou Ν,Ν-dimetilformamida. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. A base é preferivelmente carbonato de potássio ou hidreto de sódio. A temperatura de reação pode ser adequadamente ajustada a uma apropriada temperatura de acordo com a base usada. A temperatura de reação é preferivelmente de O0C a 80°C e, mais preferivelmente, 20°C a 40°C, quando a base for carbonato de potássio, e é preferivelmente -78 0C a 80°C e, mais preferivelmente, -IO0C a 40°C quando a base for hidreto de sódio, por exemplo. Vários derivados podem ser sintetizados tratando-se o derivado de cetona (4c-lr) da mesma maneira que nos Esquemas 4 e 5.
Um equivalente β-cetoaldeído (4c-ls) pode ser obtido aquecendo-se o derivado de cetona (4c-li) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal em um solvente, tal como tolueno ou benzeno. É informado que um equivalente de β-cetoaldeído, tal como o equivalente (4c-ls) pode ser convertido em um derivado de piridona, um derivado de pirimidina, um derivado de pirazol, um derivado de oxazol ou similar (vide Bioorganic & Medicinal Chemistry (2003) Vol. 11, No. 22, 4749-4759, por exemplo, para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeído em um derivado de piridona; vide Journal of Medicinal Chemistry (1978) Vol. 21, No. 7, 623-628 para o método para converter um equivalente de β-cetoaldeído em um derivado de pirimidina; vide Journal of Heterocyclic Chemistry (1982) Vol. 19, No. 6, 1355 - 1361 para o método de converter um equivalente de β- cetoaldeído em um derivado de pirazol; vide Journal ou Heterocyclic Chemistry (1983), Vol. 20, No. 3, 645 - 648 para o método de converter um equivalente de β-cetoaldeído em um derivado de oxazol). Por exemplo, o equivalente (4c-ls) pode ser convertido em um derivado de oxazol (4d-lt) por tratamento com cloridreto de hidroxilamina. O equivalente (4c-ls) pode também ser convertido em um derivado de pirazol (4d-lu) por tratamento com hidrazina.
O derivado de cetona (4c-li) pode também ser convertido em um composto de triflato (4-lv) por tratamento com anidrido trifluorometanossulfônico na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem cloreto de metileno, acetonitrila, tetraidrofurano e N,N- dimetilformamida. O solvente é preferivelmente cloreto de metileno. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, piridina, trietilamina, DBU e diisopropiletilamina. A base é preferivelmente trietilamina. A temperatura de reação é adequadamente -80°C a 150°C e, preferivelmente -IO0C a 40°C. Em seguida, um derivado de vinila ou arila (4d-2v) pode ser produzido do composto de triflato (4d-lv) por reação de acoplamento com um derivado de ácido organoborônico, na presença de um catalisador metálico e uma base. Um aditivo apropriado pode ser usado na reação de acoplamento para promover a reação. O derivado do ácido organoborônico é comercialmente disponível ou pode ser produzido por um método conhecido. Uma referência ao método para produzir um derivado de ácido organoborônico e a reação de acoplamento é Chemical Reviews, 1995,95, 247 - 2483. O derivado do ácido organoborônico é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes molares em relação ao composto de triflato (4d-lv). O catalisador metálico é preferivelmente um catalisador de paládio. Exemplos do catalisador de paládio incluem um complexo de [1,1']- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)/diclorometano (1:1), diclorobis(trifenilfosfmo)paládio (II) e tetracis(trifenilfosfmo)paládio (0). O catalisador metálico é preferivelmente usado em uma quantidade de 0,01 a 0,2 equivalente molar em relação ao composto de triflato (4d-lv). Exemplos da base incluem bases inorgânicas, tais como fosfato de tripotássio, carbonato de tripotássio, carbonato de sódio e carbonato de césio. A base é preferivelmente fosfato de tripotássio, carbonato de sódio ou similar. A base é preferivelmente usada em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes molares em relação ao composto de triflato (4d-lv). Exemplos do aditivo incluem compostos de organo fósforo, tais como l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno (dppf) e trifenilfosfma. O aditivo preferivelmente é usado em uma quantidade de 0,05 a 0,2 equivalente molar relativo ao composto de triflato (4d-lv).
O solvente para a reação de acoplamento não é particularmente limitada, contanto que não iniba a reação e dissolva o material de partida a um certo ponto. Exemplos preferidos do solvente incluem solventes de éter, tais como 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano, solventes de amida, tais como N,N- dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidona, solventes hidrocarbonados tais como tolueno e benzeno, solventes de álcool tais como metanol e etanol, e solventes polares tais como acetonitrila e água. Estes solventes podem ser usados como um solvente misturado de dois ou mais. A temperatura de reação é de 10°C ao ponto de ebulição do solvente e, preferivelmente, temperatura ambiente a IOO0C. O tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a 50 horas.
O composto de triflato (4d-lv) pode ser convertido em um composto de éster (4d-lw) por reação sob as condições de reação acima, sem o uso de um derivado do ácido organoborônico em um álcool como um solvente em uma atmosfera de monóxido de carbono. O álcool é preferivelmente metanol ou etanol.
Um derivado do ácido carboxílico (4d-2w) pode ser produzido por reação de hidrólise do composto derivado de éster (4d-lw). A reação de hidrólise é preferivelmente uma hidrólise alcalina conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a. edição, vol. 22, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Gosei (Organic Synthesis) IV: San, Aminosan, Peputido (Acids, Amino Acids, Peptides)", pgs. 6-11. Um derivado de amida (4d-3w) pode ser produzido da mesma maneira que no Esquema 2.
Um derivado de álcool (4d-3x) pode ser produzido reduzindo- se o derivado do ácido carboxílico (4d-2w). A reação de redução é preferivelmente uma reação de reação conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (3a. edição, vol. 24, editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Kagobutsu No Hannou To Gohsei (Reaction and Synthesis of Organic Compounds) [1]", pp. 477 - 478.
Um derivado do éster do ácido acético (4d-ly) pode ser produzido do derivado de cetona (4c-li) por uma homologação tipificada pela reação de Wittig. A homologação é preferivelmente uma reação conhecida e pode ser uma descrita em Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a. edição, Vol. 22, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. Ltd.) "Yuki Gosei (Organic Synthesis) I: Tankasuiso, Harogen Kagobutsu (Hydrocarbons, Halogen Compounds)", pp. 57-69. Um derivado do ácido acético (4d-2y) pode ser produzido do derivado do éster do ácido acético (4d-ly) pela mesma reação de hidrólise como acima. Um derivado de amida do ácido acético (4d-3y) pode ser produzido da mesma maneira que no Esquema 2.
Um derivado de amina (4d-3z) pode ser produzido por reação de rearranjo do derivado do ácido carboxílico (4d-2y). A reação de rearranjo é preferivelmente uma reação de rearranjo conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Courses em Experimental Chemistry) (4a. edição, vol. 22, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Gosei (Organic Synthesis) II: Arukoru, Amin (Alcohols, Amines)", pp. 302 - 308. Um derivado de amina (4d-4z) pode ser produzido por modificação pelo mesmo método mostrado no Esquema 5.
Um derivado de etanol (4d-2a) pode ser produzido reduzindo- se o derivado do éster do ácido acético (4d-ly). A reação de redução é preferivelmente uma reação de redução conhecida. Uma referência é Jikken Kagaku Koza (Courses em Experimental Chemistry) (3a. edição, vol. 14, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Kagobtusu No Hannou To Gohsei (Reaction and Synthesis of Organic Compounds) [1]", pp. 474-477. Um derivado de etilamina (4d-2b) pode ser produzido por reação de substituição. A reação de substituição é preferivelmente uma reação conhecida e pode ser uma descrita em Jikken Kagaku Koza (Courses em Experimental Chemistry) (4a. edição, vol. 22, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) "Yuki Gosei (Organic Synthesis) II: Arukoru, Amin Kagobutsu (Alcohols, Amine Compounds)", pp. 284 - 290.
Os compostos (4c-lr), (4d-lt), (4d-lu), (4d-2v), (4d-3w), (4d- 3x), (4d-3y), (4d-4z) e (4d-2b) podem ser convertidos nos correspondentes derivados de amina (lc-lr), (ld-lt), (ld-lu), (ld-lv), (ld-lw), (ld-lx), (ld- ly), (ld-lz) e (ld-2a), respectivamente, por tratamento sob condições de reação de desproteção apropriadas, adequadas para o grupo de proteção. (III) Etapas de produção de matéria prima
0 composto (6) mostrado no Esquema 1 pode ser produzido de acordo com o método descrito abaixo, por exemplo, com base no conhecimento comum de química orgânica com referência a documentos relacionados à produção de vários derivados de lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (por exemplo, Synthesis, Vol. 10, pp. 645 - 647, 1975; Tetrahedron, Vol. 48, pp. 8089-8100, 1992; WO 2005/28434; ou WO 98/4399) e similares.
Um composto (6a) que é uma matéria prima sintética para o composto de fórmula geral (1), em que o Anel A é um anel de 7 ou 8 membros, pode ser produzido de acordo com o Esquema 8, por exemplo
0 CI
C I N MH
(11)
(10)
(9)
R1-RE
N -N
C I
(8)
N-^NH.
(6a)
Em cada fórmula, R1, R2 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
Um composto (10) pode ser obtido tratando-se um derivado de aldeído (11) com brometo de 3-butenilmagnésio em um solvente. Exemplos do solvente usado nesta reação incluem tolueno, benzeno, dietil éter e tetraidrofurano. O solvente é preferivelmente tetraidrofurano. A temperatura de reação é adequadamente -78 0C a 50°C e, preferivelmente, -20°C a 30°C.
O composto (10) pode ser convertido em um derivado de cetona (9) por tratamento sob condições de reação de oxidação apropriadas. Exemplos da reação de oxidação nesse caso incluem oxidação de Mukaiyama; oxidação ou reação de oxidação de Swern como sua modificação usando-se DCC, anidrido trifluoroacético, anidrido acético ou um complexo de trióxido de enxofre-piridina, em vez de cloreto de oxalila; e reação de oxidação empregando-se bióxido de manganês.
O derivado de cetona (9) pode ser convertido em um composto (8) por tratamento com R2-R1-NHNH2 em um solvente. Exemplos do solvente usado nesta reação incluem álcoois, cloreto de metileno, tetraidrofurano, dioxano e seus solventes misturados. A temperatura de reação é adequadamente de -20°C a 50°C e, preferivelmente, de -IO0C a 30°C. Quando R -R -NHNH2 é substituído por seu sal, um equivalente ou excesso de uma base relativa ao sal pode ser adequadamente usado. Exemplos da base incluem trietilamina.
Um derivado de diol (6a) pode ser obtido protegendo-se o grupo amino na posição-6 do composto (8) com um apropriado grupo de proteção para convertê-lo em um composto (7) e então realizando-se 1,2- diidroxilação. Exemplos da diidroxilação de um alqueno inclui reação empregando-se permanganato de potássio na presença de um álcali, reação de adição de água na presença de sal de mercúrio (método Kucherov-Deniges), reação de oxidação de ósmio usando-se uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio e um óxido de amina como um co-oxidante e reação de diidroxilação usando-se iodo (método Prevoat ou método Woodward).
O derivado de diol (6a) pode ser convertido no composto (5) descrito no Esquema 1 protegendo-se seu grupo hidroxila primário com um grupo de proteção volumoso, tal como grupo terc-butildifenilsilila e então convertendo-se seu grupo hidroxila secundário em um grupo de partida LG (tal como um grupo p-toluenossulfonilóxi ou um grupo metanossulfonilóxi) e então o composto (5) pode ser convertido no composto (4), em que o Anel A é um anel de 7-membros, submetendo-se o composto a reação de ciclização.
Alternativamente, o derivado de diol (6a) pode ser convertido no composto (5) descrito no Esquema 1 convertendo-se seletivamente seu grupo hidroxila primário em um grupo de partida LG (tal como um grupo p- toluenossulfonilóxi ou um grupo metanossulfonilóxi) e então o composto (5) pode ser convertido no composto (4), em que o Anel A é um anel de 8 membros, submetendo-se o composto à reação de ciclização. Na reação de produzir o composto (10) do composto (11)
como descrito no Esquema 8, o seguinte derivado de diol (6b), que é uma matéria prima para o composto (1), em que o Anel A é um anel de 8 membros, pode ser obtido realizando-se a mesma reação usando-se brometo de 3-butenilmagnésio, em vez de brometo de 4-pentenilmagnésio.
(6 b)
Na fórmula, R1, R2 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
O derivado de diol (6b) pode ser convertido no composto (5) descrito no Esquema I protegendo-se seu grupo hidroxila primário com um grupo de proteção volumoso, tal como um grupo terc-butildifenilsilila e então convertendo-se seu grupo hidroxila secundário em um grupo de partida LG (tal como um grupo p-toluenossulfonilóxi ou um grupo metanossulfonilóxi) e então o composto (5) pode ser convertido no composto (4), em que o Anel A é um anel de 8 membros, submetendo-se o composto a reação de ciclização. O composto de fórmula geral (I), em que o Anel A é um anel
de 6 ou 7 membros, pode ser produzido de um derivado de diol (6c), por exemplo. O derivado de diol (6c) pode ser produzido de acordo com o Esquema 9. Esquema 9
O Cl
"ΫΙ.-
Cl N^IIH,
Cl' ^N^NH,
Cl" ^N^NH,
(11)
(1 7)
<1 6)
(1 5)
(1 4)
Cl N NHj <1 3)
10
15
(1 2)
HO V ^N
Cl ' (6 c)
Em cada fórmula, R15 R2 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
Um composto (17) pode ser obtido tratando-se o derivado de aldeído (11) com um brometo de alila e pó de índio em um solvente. O derivado de alqueno (17) pode também ser obtido por reação de Grignard, empregando-se o derivado de aldeído (11) e brometo de alilmagnésio. Um derivado de triol (16) pode ser obtido pela 1,2-diidroxilação supracitada do derivado de alqueno (17). O derivado de triol (16) pode ser convertido em um derivado de acetal (15) por tratamento com 2,2-dimetoxipropano e uma quantidade catalítica de um ácido em um solvente ou por tratamento com um catalisador ácido em acetona. Exemplos do catalisador ácido incluem ácido p- toluenossulfônico. O derivado de acetal (15) pode ser convertido em um derivado de acetal (12) através de um composto (14) e um composto (13) pelo mesmo tratamento de três etapas como na conversão do composto (10) no composto (7) do Esquema 8, como descrito acima. O derivado de diol (6c) pode ser obtido tratando-se o derivado de acetal (12) com uma quantidade catalítica de um ácido em um álcool.
em que o Anel A é um anel de 6 ou 7 membros, pelo mesmo método que o método supracitado de converter o derivado de diol (6a) no composto (4), em que o Anel A é um anel de 7 ou 8 membros.
conversão do derivado de diol (6c) de acordo com o método descrito no Esquema 10. O derivado de álcool (6d) pode ser usado como o composto de partida (6) quando o Anel A do composto (I) do Esquema 1 é um anel de 6 membros. Esquema 10
Em cada fórmula R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
Um derivado de aldeído (18) pode ser obtido por reação de oxidação do derivado de diol (6c) com periodato de sódio. O derivado de álcool (6d) pode ser obtido reagindo-se o derivado de aldeído (18) com vários reagentes nucleofílicos em um solvente. Cianeto de trimetilsilila, vários reagentes de Grignard, reagentes de organolítio ou reagentes de organozinco e similares podem ser usados como um reagente nucleofílico. Esta reação torna possível obter-se o derivado de álcool (6d), em que o substituinte R3 é um grupo ciano, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), ou
O derivado de diol (6c) pode ser convertido no composto (4),
Um derivado de álcool (6d) pode ser obtido por mais similares.
Um derivado de álcool (6e) ou um derivado de álcool (6f) pode ser obtido, respectivamente, realizando-se a mesma reação descrita no Esquema 9, usando-se o derivado de diol (6a) ou o derivado de diol (6b), em vez do derivado de diol (6c). O derivado de álcool (6e) pode ser usado como o composto de partida (6) quando o Anel A do composto (1) do Esquema 1 for um anel de 7 membros. O derivado de álcool (6f) pode ser usado como composto de partida (6) quando o Anel A do composto (1) do Esquema 1 for um anel de 8 membros.
Em cada fórmula, R15 R2, R3 e R4 são como definidos acima, respectivamente.
A atividade ATPase de HSP90 pode ser examinada por um ensaio ATPase comumente usado por uma pessoa hábil na arte. Por exemplo, a atividade ATPase de HSP90 pode ser detectada usando-se uma proteína HSP90 recombinante e ATP na presença ou ausência do composto de teste, como descrito no Exemplo de Tese 2 abaixo.
em Analytical Biochemistry 327, 276 - 183 (2004) ou Nature 425, 407 - 410 (2003) pode ser adequadamente realizado, por exemplo.
Northern blotting, Western blotting, ELISA ou similares, comumente usado por uma pessoa hábil na arte. Por exemplo, o mRNA é recuperado de células cultivadas na presença ou ausência do composto de teste para realizar a Northern blotting. Quando a quantidade de mRNA de HSP90 em mRNa recuperado das células cultivadas na presença do composto de teste é reduzida daquela do mRNA recuperado das células cultivadas na ausência do composto
(6 e)
(6 f )
Alternativamente, em um ensaio ATPase, o método descrito
A inibição da expressão de HSP90 pode ser examinada por de teste, o composto de teste é identificado como um composto inibindo a expressão de HSP90. Alternativamente, a quantidade de proteína HSP90 pode ser adequadamente examinada realizando-se Western blotting usando-se o método descrito em Câncer. Res. 65, 6401-6408 (2005), por exemplo.
A inibição da ligação da HSP90 em uma proteína cliente pode
ser examinada por imunoprecipitação e Western blotting comumente usados por uma pessoa hábil na arte, por exemplo. Em imunoprecipitação e Western blotting, o método descrito em J. Biool. Chem. 277, 10346 - 10353 (2002) pode ser adequadamente realizado, por exemplo. O composto inibindo a ligação de HSP90 a co-acompanhantes
ou imunofilinas pode ser examinado por imunoprecipitação e Western blotting, comumente usados por uma pessoa hábil na arte, por exemplo. A ligação de HSP90 a co-acompanhantes ou imunofilinas pode ser adequadamente examinada na presença ou ausência do composto de teste realizando-se o método descrito em Nature 425, 407 - 410 (2003), por exemplo.
A inibição da ligação de HSP90 a ATP pode ser examinada por um teste para ligação de ATP rotulada em HSP90, por exemplo. A ligação de HSP90 em ATP rotulada pode ser adequadamente examinada na presença ou ausência do composto de teste realizando-se o método descrito em J. Biol. Chem. 272, 18608 - 18613 (1997), por exemplo.
A inibição da mudança conformacional de HSP90 pode ser examinada por um ensaio conformacional usando-se bis-ANS (l,l'-bis(ácido 4-anilino-5-naftalenosulfônico)), por exemplo. No ensaio conformacional, o método descrito em J. Med. Chem. 47, 3865 - 3873 (2004) pode ser adequadamente realizado, por exemplo.
O composto da presente invenção pode ser usado para tratamento de vários cânceres, tais como câncer do pulmão, câncer gastrintestinal, câncer ovariano, câncer uterino, câncer de mama, câncer de fígado, câncer da cabeça e pescoço, câncer do sangue, câncer renal e neoplasma testicular, por exemplo.
A composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção pode ser administrada como várias injeções para injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção subcutânea e similares ou por vários métodos, tais como administração oral e administração transdérmica. Entre estes métodos de administração, a administração intravenosa e a administração oral usando-se formulação aquosa são preferíveis. A formulação aquosa pode ser preparada formando-se um aduto ácido com um ácido farmacologicamente aceitável ou formando-se um sal de metal alcalino, tal como sódio. No caso de administração oral, a formulação aquosa pode ser uma forma livre ou uma forma de sal.
Formulações apropriadas podem ser selecionadas de acordo com o método de administração e preparadas por um método para preparar várias formulações comumente usadas. Exemplos de formulações orais entre as formas de dosagem do agente antitumor da presente invenção incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires e suspensões oleosas ou aquosas. Quando a formulação é uma injeção, um estabilizante, um preservativo, um solubilizante ou similares podem também ser usados na formulação. A injeção pode ser provida como uma formulação a ser preparada antes do uso pela armazenagem de uma solução que pode conter tal adjuvante ou similar em um recipiente e então convertendo-se-a em uma formulação sólida por liofilização ou similar. Uma dose pode ser armazenada em um recipiente, ou múltiplas doses podem ser armazenadas em um recipiente. Exemplos de formulações sólidas incluem tabletes, cápsulas,
grânulos, pílulas, trociscos e pós. Estas formulações sólidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável, junto com o composto da presente invenção. Exemplos do aditivo incluem cargas, agentes de encorpamento, aglutinantes, desintegrantes, solubilizantes, agentes umectantes e lubrificantes. Estes podem ser seletivamente misturados como necessário para prover uma formulação.
Exemplos de formulações líquidas incluem soluções, elixires, xaropes, suspensões e emulsões. Estas formulações líquidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável junto com o composto da presente invenção. Exemplos do aditivo incluem agentes de suspensão e emulsificantes. Estes podem ser seletivamente misturados como necessário para prover uma formulação.
O composto da presente invenção pode ser usado para tratar câncer de mamíferos, em particular humanos. A dose e o intervalo da dosagem pode ser apropriadamente selecionado com base no julgamento do médico de acordo com o sítio da doença, altura corporal, peso corporal, sexo ou história médica do paciente. Quando o composto da presente invenção é administrado a um humano, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg peso corporal e, mais preferivelmente, 0,1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg peso corporal por dia. Quando o composto é administrado a um humano, o composto é preferivelmente administrado em uma dose ou duas a quatro doses separadas por dia e a administração é preferivelmente repetida em intervalos apropriados. A dose diária pode exceder a dose supracitada se necessário, com base no julgamento do médico.
A presente invenção será especificamente descrita com referência aos Exemplos mostrados abaixo; entretanto, a presente invenção não é limitada a eles, que não devem ser interpretados como limitativos em qualquer sentido. Os reagentes, solventes e materiais de partida não especificamente descritos aqui são prontamente disponíveis em fontes comerciais. Exemplos (Exemplo 1) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-l-il)metil]-7,8-diidro-2H- 6-tia-l,2,3,5- tetraazacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila 1) 2-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-3-buten-l-ol
de 2-amino-4,6-dicloropirimidino-5-carboaldeído (63,83 g) e N,N- dimetilformamida (500 ml). Em seguida iodeto de sódio (99,66 g) foi adicionado em uma temperatura interna de 10°C sob esfriamento em um banho de gelo. Brometo de alila (67,5 ml) foi adicionado à mistura resultante durante 20 minutos. Após confirmar que a temperatura interna uma vez aumentada foi diminuída, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi concentrada a cerca de 200 ml sob pressão reduzida. Em seguida, acetato de etila (1,5 1) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (1 L) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi separado. Em seguida, a camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado a cerca de 150 ml sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação. Em seguida o sólido foi coletado por filtragem para obter-se o composto do título (57,24 g, 74%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,46 (1H, d), 2,66 (1H, ddd), 2,82 (1H, ddd), 5,13 (1H, d), 5,16 (1H, d), 5,27 (1H, dd), 5,33 (2H, br.s), 5,75-5,85 (1H, m). 2) l-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il)etan-1 -ol
^J-O OH Cl
OH Cl
Pó de índio (45,81 g) foi adicionado a uma mistura composta Uma mistura composta do l-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-
il)-3-buten-l-ol (57,24 g), N-metilmorfolino-N-óxido (147,6 g), tetraidrofurano (500 ml), acetona (500 ml), água 500 ml) e tetróxido de ósmio (62 mg) foi agitada em temperatura ambiente por dois dias. Após confirmar que a matéria prima desapareceu, uma solução de tiossulfato de sódio saturada (1 1) adicionada e a mistura de reação foi concentrada a cerca de 1,5 1 sob pressão reduzida. O resíduo foi saturado com cloreto de sódio, seguido por extração com tetraidrofurano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para evaporar o solvente. N,N-dimetilformamida (500 ml), 2,2- dimetoxipropano (210 ml) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (18,61 g) foram adicionados à resíduo resultante e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (1 1) e água (1 1) foram adicionadas à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado a cerca de 100 ml sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação. Os cristais precipitados foram coletados por filtragem para obter-se o composto do título (53,88 g, 77%) como um sólido.
3) l-(2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il)etan-l-ona
Trietilamina (5,25 ml) e um complexo de trióxido de enxofre- piridina (2,45 g) foram adicionados a uma mistura composta do l-(2-amino- 4,6-dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2,dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)etan-l-ol (2,32 g) e dimetil sulfóxido (30 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi adicionada em gotas a uma solução de ácido clorídrico 0,5 N (300 ml), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (2,08 g, 90%) como um sólido. O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. ESI-MS m/z: 270 (M+H)+.
4) cloridreto de [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-hidrazina
adicionada a uma mistura de monoidrato de hidrazina (360 ml) e metanol (3,3 1) sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida com agitação a 60°C por 2,5 horas. Após esfriamento à temperatura ambiente, água (1,5 1) foi adicionada à mistura de reação e cerca de 3,5 1 do solvente foram evaporados sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de sódio 2 N (1 1) e cloreto de sódio (300 g) foram adicionados ao resíduo concentrado resultante, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1,5 1). Uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (550 ml) foi adicionada sob esfriamento em um banho de gelo e então a mistura foi agitada a -2 0C por 13 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, seqüencialmente lavado com diclorometano, isopropil éter e diclorometano e então secado para obter-se o composto do título (112,6 g, 68%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,41 (2H, s),
2-(clorometil)-4-metóxi-3,5-dimetilpiridina (125,95 g) foi 8,57 (1Η, s).
5) 4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-l-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]lH-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-amina
Uma solução de trietilamina (3,44 ml) em diclorometano desidratado foi adicionada a uma mistura composta de l-(2-amino-4,6- dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)etan-l-ona de 3) acima (1,68 g), cloridreto de [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- hidrazina de (4) acima (2,87 g) e diclorometano desidratado (60 ml) sob esfriamento em um banho de gelo durante 20 minutos. O banho de gelo foi removido, seguido por agitação por duas horas. Em seguida a mistura de reação foi separada com clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila - clorofórmio) para obter-se o composto do título (1,79 g, 75%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,10 (1H, dd), 3,44 (1H, dd), 3,71-3,74 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,02 (1H, dd), 4,55- 4,60 (1H, m), 5,21 (2H, br.s), 5,47 (2H, s),8,15 (1H, s). ESI-MS m/z: 433 (M+H)+.
6) Di-terc-butil {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-1 -[(4-
metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-
il} imidodi carbonato 4-dimetilaminopiridina (36 mg) e di-terc-butil dicarbonato (3,90 g) foram adicionados a uma mistura composta de di-terc-butil {4-cloro- 3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de 6) acima (1,25 g) e tetraidrofurano desidratado (50 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (etil acetato-hexano) para obter-se o composto do título (1,63 g, 86%) como um óleo 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,42 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,27 (1H, dd), 3,53 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 3,76 (1H, dd), 4,04 (1H, dd), 4,57-4,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 633 (M+H)+.
7) Di-terc-butil {4-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-l-4[(4-metóxi-3,5-
dimetilpiridin-2-il)metil]-1 -H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,76 g) foi adicionado a uma solução de {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)metil]-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de terc-butila de 6) acima (12,52 g) em metanol (250 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por sete horas. A mistura de reação foi vertida em salmoura, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-metanol) para obter-se o composto do título (9,64 g, 82%) como uma substância amorfa.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,77-2,80 (1H, m), 3,31-3,33 (2H, m), 3,51-3,54 (1H, m), 3,64-3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,76-3,79 (1H, m), 4,4-4,30 (1H, m), 5,66 (2H, s), 8,03 (1H, s). ESI-MS m/z: 593 (M+H)+.
8) {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila Periodato de sódio (278 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-1 -[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]piridin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila de 6) acima (154 mg), tetraidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura de reação foi separada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (40 ml) e acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (4 ml) foi adicionado ao resíduo resultante. Boroidreto de sódio (25 mg) foi adicionado em pequenas porções sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e então subseqüentemente lavada com solução de ácido clorídrico 0,1 N e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (129 mg, 88) como um óleo.
O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, t), 5,66 (2H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 270 (M+H)+. 9) 4-metilbenzenossulfonato de 2-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-
e 4-dimetilaminopiridina (0,7 mg) foram adicionados em uma mistura composta de {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-1 -[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il}imidodicarbonato de di-terc-butila de 6) acima (64 mg) e diclorometano desidratado (1 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter o composto do título (74 mg, 91%) como uma substância amorfa.
ESI-MS m/z: 717 (M+H)+.
10) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,35- tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
cloro-1 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)
d]pirimidin-3-il}etil 4-metilbenzenossulfonato
\
metil] -1 H-pirazolo [3,4-
Trietilamina (0,048 ml), cloreto de p-toluenossulfonila (43 mg) N-N'
Uma mistura composta de {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-l,3-
dioxolan-4-il)metil]-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila de 6) acima (74 mg), Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) e tioacetato de potássio (19 mg) sob esfriamento em um banho de gelo por duas horas. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (59 mg) como um óleo. O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. ESI-MS m/z: 543 (M+H)+. (Exemplo 2)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-
tetraazaacenaftilen-4-amina \
Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado a uma mistura composta de {24(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il]imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 10) do Exemplo 1 (59 mg) e diclorometano (2 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-metanol) para obter-se o composto do título (26 mg, 85%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,12 (2H, t), 3,43 (2H, t), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, br.s), 5,44 (2H, s), 8,21 (1H, s). ESI-MS m/z: 343 (M+H)+. (Exemplo 3)
{7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila 1) {4-cloro-1 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil]-3 -(2-oxoetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
composta de {4-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-
Periodato de sódio (1,95 g) foi adicionado a uma mistura 2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc- butila mostrada na Etapa 7) do Exemplo 1 (1,34 g), tetraidrofurano (15 ml), metanol (15 ml) e água (15 ml) em pequenas porções sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por uma hora. Acetato de etila (40 1) foi adicionado à mistura de reação, seguido por filtragem. O filtrado foi separado e a camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (1,32 g, 104%) como uma substância amorfa. O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,21 (1H, d), 5,70 (2H, s), 8,12 (1H, s),9,90 (1H, t).
2) {4-cloro-3-(2-ciano-2-hidroxietil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
foram adicionados a uma mistura composta do {4-cloro-l-[(4-metóxi-3,5-
il} imidodicarbonato de di-terc-butila (796 mg) e diclorometano (10 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 16 horas. Clorofórmio (80 ml) e uma solução de ácido clorídrico 0,5 N (100 ml) foram adicionados à mistura de reação,
Cianeto de trimetilsilila (0,219 ml) e trietilamina (0,198 ml)
dimetilpiridin-2-il)metil] -3 -(2-oxoetil)-1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6- seguido por separação. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (20 ml). Uma solução de ácido clorídrico 1 N (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (80 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (788 mg, 94%). O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. ESI-MS m/z: 588 (M+H)+.
3) 4-metilbenzenossulfonato de 2-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4- cloro-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-l-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-il}-l-cianoetila
mistura composta do {4-cloro-3-(2-ciano-2-hidroxietil)-l-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (788 mg) e diclorometano desidratado (12 ml), seguido por adição em gotas de trietilamina (0,56 ml). Em seguida 4-dimetilaminopiridina (16 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com
Cloreto de p-toluenossulfonila (511 mg) foi adicionado a uma água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter-se o composto do título (450 mg, 45%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,68-3,80 (5H, m), 5,51 (1H, dd), 5,60 (2H, d), 5,65 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,09 (1H, s). ESI-MS m/z: 742 (M+H)+.
4) {7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
uma mistura composta do 4-metilbenzenossulfonato de 2-{6-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3 -il} -1 -cianoetila (450 mg) e N,N- dimetilformamida desidratado (8 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por uma hora. Carbonato de potássio (84 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por mais agitação por 30 minutos. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica
\
N-N
Ί \
Monoidrato de bissulfeto de sódio (58 mg) foi adicionado a (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (277 mg, 81%) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,55 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 4,58 (1H, dd), 5,66 (2H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 568 (M+H)+. (Exemplo 4)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-l-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carbonitrila
composta de {7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro- 2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 4) do Exemplo 3 (30 mg) e diclorometano (1 ml). Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por uma hora. Após confirmar que a matéria prima desapareceu, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água. O sólido resultante foi secado para obter-se o composto do título (13,8 mg, 71%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,35 (2H, dd), 3,47 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 5,34 (1H, t), 5,37 (2H, s), 7,16 (2H, s), 8,09 (1H, s). ESI-MS m/z: 368 (M+H)+. (Exemplo 5)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
N-N'
Ί \
Ácido trifluoroacético (0,25 ml) foi adicionado a uma mistura 1) {4-cloro-3-(2-hidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-
il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila \
(0,15 ml) foi adicionada em gotas a uma mistura de {4-cloro-l-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-3-(2-oxoetil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 1) do Exemplo 3 (120 mg e tetraidrofurano desidratado (1 ml) sob esfriamento em um banho de gelo- seco-acetona e então a mistura foi agitada por uma hora. Uma solução de cloreto de amônio saturada (1 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação e então o banho de gelo seco-acetona foi removido. A mistura de reação foi separada com acetato de etila (30 ml) e água (30 ml). Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (52 mg, 42%) como um óleo. ESI-MS m/z: 577 (M+H)+.
2) 4-metilbenzenossulfonato de 2-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro- 1 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3 - il} 1-metiletila
Uma solução de brometo de metilmagnésio 3 N em dietil éter \
O
,--λ ^O ,
-Cj Q-L ΓΝ
Um produto bruto do composto do título (29 mg, 44%) foi
obtido como um óleo pelo mesmo método que na Etapa 3) do Exemplo 3 usando-se {4-cloro-3-(2-hidroxipropil)-1 -[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-1 - il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (52 mg) e cloreto de p-toluenossulfonila (86 mg). O composto resultante foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação. ESI-MS m/z: 731 (M+H)+.
3) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-metil-7,8-diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
uma mistura do 4-metilbenzenossulfonato de 2-{6-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-l-metiletila (29 mg) e N,N- dimetilformamida (1 ml) sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada por 20 minutos. Em seguida carbonato de potássio (8,2 mg) foi adicionado e o banho de gelo foi removido, seguido por agitação por 10 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e então
\
10
Monoidrato de bissulfeto de sódio (3,8 mg) foi adicionado a seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Em seguida ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e seqüencialmente lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio- metanol) para obter-se o composto do título (8,9 mg, 63%) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,56 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,84 (1H, dd),
3.20 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 3,84-3,93 (1H, m), 5,26 (2H, br.s), 5,44 (2H, s),
8.21 (1H, s).
ESI-MS m/z: 357 (M+H)+. (Exemplo 6)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiperidin-2-il)metil]-7-prop-l-in-l-il-7,8-diidro-2H- 6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
1) Metanossulfonato de l-({6-[bis(terc-butoxicarbonil) amino]-4-cloro-l-
[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-
il }metil)but-2-in-1 -ila \
Uma solução 0,5 N de brometo de 1-propinilmagnésio em tetraidrofurano (0,60 ml) foi adicionada em gotas a uma mistura de {4-cloro- 1 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil]-3 -(2-oxoetil)-1 H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 1) do Exemplo 3 (120 mg) e tetraidrofurano desidratado sob esfriamento em um banho de gelo- acetona e então a mistura foi agitada por uma hora. Uma solução de cloreto de amônio saturada (1 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação e então o banho de gelo seco-acetona foi removido. A mistura de reação foi separada com acetato de etila (30 ml) e água (30 ml). Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (6 ml). Cloreto de metanossulfonila (46 μΐ) foi adicionado sob esfriamento em um banho de gelo e então uma solução de trietilamina (96 μΐ) em diclorometano foi adicionada em gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por três horas. Em seguida a mistura de reação foi diluída com diclorometano e seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (46 mg, 35%) como um óleo. ESI-MS m/z: 679 (M+H)+.
2) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-prop-l-in-l-il-7,8-diidro- 2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftilen-4-amina
N-N
Ί \ O composto do título (7,2 mg, 28%) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método da Etapa 3) do Exemplo 5, empregando-se o metanossulfonato de 1 -({6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-1 -[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH^irazolo[3,4-d]pirimidin-3- il}metil)but-2-in-l-ila (46 mg) e monoidrato de bissulfeto de sódio (6,5 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,85 (3Η, d), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,48-4,53 (1H, m), 5,44 (2H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 381 (M+H)+. (Exemplo 7)
4-amino-2-{(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-
l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida \
3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftilen- 4-il}imidodicarbonato da Etapa 4) do Exemplo 3 (30 mg) e ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O precipitado foi coletado por filtragem e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e água. Em seguida o sólido resultante foi secado para obter-se o composto do título (18,5 mg,
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,09 (1H, dd), 3,26 (1H, dd), 3,71 (3H, s), 4,56 (1H, dd), 5,32 (2H, s), 6,94 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s).
N-N'
Ί \
o
Uma mistura composta de di-terc-butil {7-ciano-2-[(4-metóxi-
91%). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+. (Exemplo 8)
Ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -7,8-diidro-2H-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico
\ o
N-N
0
Uma mistura composta de imidodicarbonato de {7-ciano-2-
[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftilen-4-il} da Etapa 4) do Exemplo 3 (210 mg) e ácido clorídrico concentrado (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente por três dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o sólido foi transformado em pó, seguido por coleta por filtragem para obter-se um cloridreto do composto do título (171 mg). O produto bruto cloridreto resultante (42 mg) foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa, para obter-se o composto do título (6,1 mg, 17%) como um sólido. 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,13 (1H, dd), 3,26 (2H, dd), 3,71 (3H, s), 4,71-4,80 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,94 (2H, s), 8,08 (1H, s). ESI-MS m/z: 387 (M+H)+. (Exemplo 9)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-metil-7,8-diidro-2H-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida Uma mistura composta de cloridreto do ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (42 mg), cloridreto de metilamina (13 mg), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (14 mg), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (35 mg), diisopropiletilamina (79 μΐ) e Ν,Ν-dimetilformamida desidratada (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N foi adicionada à mistura de reação e o sólido foi coletado por filtragem. O sólido coletado por filtragem foi dissolvido em um solvente misto de clorofórmio-metanol, seguido por purificação por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (17,9 mg, 49%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,78 (3H, d), 3,25 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,33 (1H, dd), 5,38-5,46 (3H, m), 6,94 (1H, d), 8,15 (lH,s).
ESI-MS m/z: 400 (M+H)+. (Exemplo 10)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-etil-7,8-diidro-2H-6- tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida N-N
Ί \
ο
O composto do título (16,0 m, 42%) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se cloridreto do ácido 4- amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,l,3,5- tetraazaacenafiileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (42 mg) e cloridreto de etilamina (16 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, t), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,15-3,35 (2H, m), 3,69 (2H, dd), 3,74 (3H, s), 4,29 (1H, dd), 5,38-5,46 (5H, m), 6,60 (1H, br.s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 414 (M+H)+.
(Exemploll)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-7,8-diidro- 2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 9, usando-se cloridreto do ácido 4- amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiperidin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-
l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (42 mg) e cloridreto de dimetilamina (16 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,23
N-N'
0
O composto do título (5,9 mg, 16%) foi obtido como um (1Η, dd), 3,48 (1Η, dd), 3,74 (3Η, s), 4,73 (1Η, dd), 5,26 (2Η, s), 5,45 (2Η,
s),8,20 (1H, s).
ESI-MS m/z: 414 (M+H)+.
(Exemplo 12)
4-amino-N-ciclopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro- 2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (80 mg), ciclopropilamina (0,029 ml), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (32 mg), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (80 mg) e Ν,Ν-dimetilformamida desidratada (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano-metanol) para obter-se o composto do título (30 mg, 34%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,42-0,49 (2H, m), 0,74-0,76 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,65-2,67 (1H, m), 3,24 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,24 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,60 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+.
N-N'
0
Uma mistura composta de ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5- (Exemplo 13)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridm^ diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
o
O composto do título (30 mg, 34%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12, empregando-se ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (80 mg) e propargilamina
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,21-2,22 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,76-3,79 (4H, m), 3,86-3,91 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m)), 4,30 (1H, t), 5,24 (2H, s), 5,43 (2H, d), 6,74-6,76 (1H, br.s), 8,19 (1H, s) ESI-MS m/z: 424 (M+H)+. (Exemplo 14)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(2-feniletil)-7,8-diidro- 2H-6-tia-l ,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12, usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-
(29 μΐ).
o
O composto do título (10 mg, 16%) foi obtido como um sólido 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,23,5-tetraazaacenafti 7-carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-feniletilamina (33 μΐ). ESI-MS m/z: 490 (M+H)+. (Exemplo 15)
7-((4-isopropilpierazin-l-il)carbonil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-4-amina
pelo mesmo método do Exemplo 12, usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno- 7-carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e 1-isopropilpiperazina (43 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,01 (6H, d), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,45-2,54 (4H, m), 2,68-2,72 (1H, m), 3,21 (1H, dd), 3,44-3,51 (3H, m)), 3,71-3,73 (4H, m), 3,83 (1H, br.s), 4,68 (1H, dd), 5,16 (2H, s), 5,43 (2H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 497 (M+H)+. (Exemplo 16)
4-amino-N-(2-cloroetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
o
O composto do título (6 mg, 12%) foi obtido como um sólido
N-N'
0
Uma mistura composta de ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-d^
carboxílico do Exemplo 8 (40 mg), cloridreto de 2-cloroetilamina (24 mg), monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24 mg), l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (40 mg), trietilamina (44 μΐ) e N,N-dimetilformamida desidratada (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por NH cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano-acetato de etila) para obter-se o composto do título (10 mg, 22%) como um sólido ESI-MS m/z: 448 (M+H)+. (Exemplo 17)
4-amino-N-(3-cloropropil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método que no Exemplo 16 usando-se ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxílico do Exemplo 8 (100 mg) e cloridreto de 2- cloropropilamina (60 mg). ESI-MS m/z: 448 (M+H)+. (Exemplo 18)
N-N'
0
O composto do título (60 mg, 50%) foi obtido como um sólido 4-amino-N- [2-(isobutilamino)etil]-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -
7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
\
metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-didro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetraazaacenaftileno-7-carboxamida do Exemplo 16 (20 mg), isobutilamina (0,8 ml) e dioxano (3 ml) foi aquecida sob refluxo por 16 horas e então a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (6 mg, 28%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,86 (6H, d), 1,64-1,65 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,32 (2H, d), 2,65-2,67 (2H, m), 3,23-3,28 (3H, m), 3,62-3,69 (4H, m), 4,30 (1H, dd), 5,24-5,28 (2H, m), 5,41 (2H, d), 7,07 (1H, s),8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 485 (M+H)+. (Exemplo 19)
4-amino-N-[2-(isobutilamino)propil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida
o
Uma mistura composta de 4-amino-N-(2-cloroetil)-2-[(4-
o
Reação e pós tratamento foram realizados da mesma maneira que no Exemplo 18, usando-se 4-amino-N-(3-(cloropropil)-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-64ia-l,2,3,5-tetraazaacenafti carboxamida do exemplo 17 (30 mg) e isobutilamina (2 ml), seguido por purificação por NH cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano- metanol) para obter-se o composto do título (20 mg, 62%) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,87 (6H, d), 1,63-1,70 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,35 (2H, dd), 2,60-2,64 (2H, m), 3,23-3,33 (3H, m), 3,58 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 4,26 (1H, dd), 5,19 (2H, s), 5,41 (2H, s), 8,05 (1H, br), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 499 (M+H)+.
(Exemplo 20)
4-amino-N- {3 - [(2,2-dimetilpropil)amino]propil} -2- [(4-metóxi-3,5 - dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7- carboxamida
pelo mesmo método que no Exemplo 19, usando-se 4-amino-N-(3- cloropropil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetraazaacenaftileno-7-carboxamida do Exemplo 17 (30 mg) e neopentilamina (2,0 ml).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,86 9hs, 1,63-1,70 (2H, m), 2,20-2,21 (4H, m), 2,27- 2,28 (4H, m), 2,64 (2H, m), 3,25 (1H, dd), 3,32-3,37 (2H, m), 3,57 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 4,25 (1H, dd), 5,17 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,88-7,90 (1H, br), 8,17 (1H, s).
ESI-MS m/z: 513 (M+H)+.
o
O composto do título (10 mg, 29%) foi obtido como um sólido (Exemplo 21)
{2-[(4-metóxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraí dro-6-tia-1,2,3,5- tetraazabenzol[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila 1) 1 -(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-1 -ol
composta de uma parte de magnésio (3,17 g) e tetraidrofurano desidratado (150 mL) em uma atmosfera de nitrogênio durante uma hora. Após confirmar que a temperatura interna foi aumentada, a mistura foi agitada a uma temperatura interna de 25 a 3 O0C enquanto esfriando em um banho de gelo por uma hora para preparar um reagente de Grignard. O reagente de Grignard foi adicionado a uma mistura composta de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina-5- carbaldeído (5,00 g) e tetraidrofurano desidratado (100 mL) sob esfriamento em um banho de acetona-gelo seco durante três horas, seguido por agitação por 1,5 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e o banho de acetona-gelo seco foi removido. Uma solução de cloreto de amônio saturada (200 mL) foi adicionada à mistura de reação. Em seguida, acetato de etila (200 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (5,06 g, 78 %) como um sólido. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação. 2) l-(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-l-ona
4-Bromo-l-buteno (14,54 mL) foi adicionado a uma mistura
10
15
20
0 Cl
Uma mistura composta de l-(2-amino-4,6-didoropirimidin-5- il)pent-4-en-l-ol bruto acima (5,06 g), 1,2-dicloroetano (300 mL) e dióxido de manganês (20,15 g) foi aquecida sob refluxo por 15 horas. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- clorofórmio) para obter-se o composto do título (1,22 g, 24,3 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,48 (2H, dd), 2,94 (2H, t), 5,01-5,06 (1H, m), 5,10 (1H, ddd), 5,41 (2H, s), 5,93-5,80 (1H, m).
3) 3 -But-3-en-1 -il-4-cloro-1 -[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina
O composto do título (4,40 g, 59 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método da Etapa 5) do Exemplo 1 usando-se l-(2-amino- 4,6-dicloropirimidin-5-il)pent-4-en-1 -ona (4,92 g) e cloridreto de [(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]hidrazina da Etapa 4) do Exemplo 1 (8,72) sob esfriamento em um banho de gelo.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,35-2,42 (2H, m), 2,87- 2,93 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,91-4,96 (1H, m), 4,99-5,06 (1H, m), 5,37 (2H, s), 5,89-5,78 (1H, m), 7,17 (2H, s), 8,02 (1H, s).
4) {3 -but-3 -en-1 -il-4-cloro-1 -[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
O composto do título (6,78 g, 100 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método da Etapa 6) do Exemplo 1 usando-se o 3-but-3-en- l-il-4-cloro-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina acima (4,40 g) e dicarbonato de di-terc-butila (15,46 g). ESI-MS m/z: 573 (M+H)+.
5) {4-cloro-3-(3,4-diidroxibutil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato
composta de 3-(3-butenil)-6-di(terc-butoxicarbonil)amino-4-cloro-1 -(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina acima (4,78 g), N-metilmorfolina-N-óxido (5,04 g), tetraidrofurano (60 mL), acetona (60 mL) e água (60 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por cinco horas. Acetato de etila (300 mL) e uma solução de 10 % de tiossulfato de sódio (500 mL) foram adicionados à mistura de reação, seguido por outra
Tetróxido de ósmio (21 mg) foi adicionado a uma mistura agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e então filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se um produto bruto do composto do título (4,60 g, 91 %) como um sólido. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (18H, s), 1,98 (2H, dd), 2,20 (3H, s), 2,29 (3H, s), " 10 3,08 (1H, d), 3,27 (2H, t), 3,45-3,51 (1H, m), 3,58-3,64 (1H, m), 3,73-3,76 (4H, m), 5,59-5,69 (2H, m), 8,03 (1H, s).
6) {4-cloro-3-(3-hidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
pelo mesmo método da Etapa 8) do Exemplo 1 usando-se o 6-di(terc- butoxicarbonil)amino-4-cloro-3-(3,4-diidroxibutil)-l-(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina acima (225 mg) e periodato de sódio (396 mg) sob esfriamento em um banho de gelo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (18H, s), 2,04-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,23 (2H, t), 3,70-3,73 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,65 (2H, s), 8,04 (1H, s). ESI-MS m/z: 577 (M+H)+.
7) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-
HO
O composto do título (128 mg, 60 %) foi obtido como um óleo 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il-imidodicarbonato
Trietilamina (0,12 mL), cloreto de p-toluenossulfonila (152 mg) e 4-dimetilaminopiridina (1 mg) foram adicionados a uma mistura composta de {4-cloro-3-(3-hidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (64 mg) e diclorometano desidratado (3 mL) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 17 horas. A mistura de reação foi separada com água (30 mL) e acetato de etila (30 mL) e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. N,N-Dimetilformamida (1 mL) e tioacetato de potássio (25 mg) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 15 minutos. Após confirmar que a reação foi concluída, a mistura de reação foi separada com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (34 mg, 55 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,46 (2H, dt), 3,22-3,25 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,62 (2H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 557 (M+H)+. (Exemplo 22) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2^ tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
S^ N NH2
O composto do título (28 mg, 62 %) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]
azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 7) do Exemplo 21 (71 mg) sob esfriamento em um banho de gelo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,37-2,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 3,18 (2H, t), 3,74 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,46 (2H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 357 (M+H)+. (Exemplo 23)
{7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila 1) {4-cloro-1 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -3 -(3 -oxopropil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
obtido pelo mesmo método da Etapa 1) do Exemplo 3 usando-se {4-cloro-3-
Um produto bruto do composto do título (4,34 g, 100 %) foi (3,4-diidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 5) do Exemplo 21 (4,60 g) e periodato de sódio (1,95 g) sob esfriamento em um banho de gelo. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação.
2) {4-cloro-3-(3-ciano-3-hidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
obtido pelo mesmo método da Etapa 2) do Exemplo 3 usando-se {4-cloro-l-
[(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -3 -(3 -oxopropil)-1 H-pirazolo [3,4-
d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (1,55 g) e cianeto de trimetilsilil (0,416 mL) sob esfriamento em um banho de gelo. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação. ESI-MS m/z: 602 (M+H)+.
3) 4-metilbenzenossulfonato de 3-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4- cloro-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-1 H-pirazolo [3,4-
d]pirimidin-3 -il} -1 -cianopropila
Um produto bruto contendo o composto do título (1,99 g) foi O composto do título (2,32 g, 93 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método da Etapa 3) do Exemplo 3 usando-se o {4-cloro-3- (3-ciano-3-hidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (1,99 g) bruto acima e cloreto de p-toluenossulfonila (945 mg). ESI-MS m/z: 756 (M+H)+.
4) {7-Ciano-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-
6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila \
pelo mesmo método da Etapa 4) do Exemplo 3 usando-se o 4- metilbenzenossulfonato de 3-{6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-cloro-l- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il} -1 - cianopropila acima (2,32 g) e bissulfeto de sódio monoidratado (273 mg) sob esfriamento em um banho de gelo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,61-2,68 (1H, m), 2,84-2,92 (1Η, m), 3,42-3,59 (2Η, m), 3,74 (3Η, s), 4,32 (1Η, d), 5,65 (2H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 582 (M+H)+. (Exemplo 24)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-7-carbonitrila
N
O composto do título (21,6 mg, 81 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {7-Ciano-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,51-2,61 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,28-3,45 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,25 (1H, d), 5,34 (2H, brs), 5,48 (2H, s), 8,22 (1H, s). ESI-MS m/z: 3 82 (M+H)+. (Exemplo 25)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-(lH-tetrazol-5-il)-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg), Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL), cloridreto de trietilamina (14,5 m) e azida de sódio (6,8 mg) foi selada em um tubo e aquecida com agitação em uma temperatura de banho de 105 0C por 15 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi separada com acetato de etila e uma solução de hidróxido de sódio 0,1 Ν. A camada aquosa foi tornada ácida com uma solução de ácido clorídrico 0,1 N, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol camada menor de água) para obter-se o composto do título (5,6 mg, 19 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,64-3,13 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,57-4,85 (1H, m), 5,29 (2H, s), 8,03 (1H, s). ESI-MS m/z: 425 (M+H)+. (Exemplo 26)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida 10
15
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 4) do Exemplo 23 (53 mg) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (9,7 mg, 35 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,96-3,00 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,18 (1H, d), 5,32 (1H, d), 5,37 (1H, d), 6,76 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,73 (1H, s),8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+. (Exemplo 27)
r
Acido 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxílico
Uma mistura composta de {7-ciano-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 4) do Exemplo 23 (745 mg) e ácido clorídrico concentrado (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente por quatro dias. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e então neutralizado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. Ácido acético (4 mL) foi adicionado à mistura, seguido por esfriamento em um banho de gelo por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e então secado para obter-se o composto do título (420 mg, 82 %) como um sólido. ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
(Exemplo 28)
4-Amino-N-etil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida
s
o
O composto do título (22,3 g, 68 %) foi obtido como um sólido branco pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-amino-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxílico do exemplo 27 (32 mg) e cloridreto de etilamina (14 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,12 (3Η, t), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,64-2,71 (2H, m), 3,02 (1H, dt), 3,17 (1H, dt), 3,24-3,33 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,05 (1H, t), 5,42 (3H, s), 7,11-7,20 (1H, m), 8,12 (1H, s). ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 29)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida
O composto do título (22,6 mg, 66 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxílico do exemplo 27 (32 mg) e cloridreto de dimetilamina (14 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,51-2,63 (1H, m), 2,77-2,85 (1H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,23-3,31 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,39 (1H, d), 5,27 (9H, brs), 5,43 (1H, d), 5,49 (1H, d), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 30)
4-Amino-N-isopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxamida
O composto do título (27,1 mg, 77 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxílico do exemplo 27 (32 mg) e isopropilamina (0,014 mL).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,12 (3H, d), 1,16 (3H, d), 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,58-2,78 (2H, m), 2,96-3,08 (1H, m), 3,12-3,23 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,98- 4,09 (2H, m), 5,42 (2H, s), 6,95 (1H, d), 8,12 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 31)
4-Amino-N- [2-(dimetilamino)etil] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-7-carboxamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-amino-2-[(4- metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azuleno-7-carboxílico do exemplo 27 (32 mg) e N,N-
dietiletilenodiamina (18 ul).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,70-2,82 (2H, m), 2,94 (6H, s), 3,04-3,40 (6H, m), 3,56-3,75 (2H, m), 4,14 (3H, s), 4,75 (2H, d), 5,72 (2H, s), 8,55 (1H, s). ESI-MS m/z: 471 (M+H)+. (Exemplo 32)
{8-hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cdjazulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
N-N
Ί \
o
O composto do título (20,0 mg, 49 %) foi obtido como um Uma solução de cloreto de metanossulfonila (73 μΙ.) em diclorometano desidratado foi adicionada em gotas a uma mistura composta de {4-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-l-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il} imidodicarbonato de di-terc-butila da Etapa 7) do Exemplo 1 (510 mg), 2,4,6-colidina (1,15 mL) e diclorometano desidratado (17 mL) sob esfriamento em um banho de gelo e então a mistura foi agitada por 15 horas. Ácido clorídrico 0,5 N foi adicionado à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL). Bissulfeto de sódio monoidratado (76 mg) foi adicionado sob esfriamento em um banho de gelo, seguido por agitação por 20 minutos. Carbonato de potássio (142 mg) foi adicionado à mistura de reação e o banho de gelo foi removido. A mistura foi agitada por uma hora e então aquecida a 50°C e ainda aquecida com agitação por duas horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter-se o composto do título (453 mg, 92 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,29-3,41 (2H, m), 3,42-3,56 (2Η, m), 3,73 (3Η, s), 4,55-4,64 (1Η, m), 5,60 (1Η, d), 5,64 (1H, d), 8,15 (1H, s). ESI-MS m/z: 573 (M+H)+. (Exemplo 33)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-ol
Uma mistura composta de {8-hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (40 mg), diclorometano (1 mL), uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (12,5 mg, 48 %) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,19-3,45 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,49-4,50 (1H, m), 5,33 (2H, brs), 5,44 (2H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 373 (M+H)+. (Exemplo 34)
8-Metóxi-2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina Hidreto de sódio (6,7 mg) foi adicionado a uma mistura de {8- hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (40 mg) e Ν,Ν-dimetilformamida desidratada (1 mL) e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Iodeto de metila (6,5 μΐ.) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação por 1,5 horas. Em seguida, água (20 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (4,8 mg, 18 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,18-3,25 (2H, m), 3,32 (1H, dd), 3,38-3,45 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, dt), 5,44 (1H, d), 5,50 (1H, d), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 387 (M+H)+. (Exemplo 35)
Metanossulfonato de 4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila N-N
s
0
Cloreto de metanossulfonato (39 μι) foi adicionado em gotas
a uma mistura composta de {8-hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imido dicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (240 mg), diclorometano desidratado (6 mL) e trietilamina (88 μι) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por duas horas. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano e hexano foram adicionados ao resíduo e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter-se o composto do título (253 mg, 93 %). O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação. ESI-MS m/z: 651 (M+H)+. (Exemplo 36)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina \
N-N Uma mistura composta de metanossulfonato de 4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila do Exemplo 35 (65 mg), Ν,Ν-dimetilformamida desidratada (1 mL) e carbonato de potássio (14 mg) foi aquecida com agitação a 70°C por seis horas. A mistura de reação foi esfriada e uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (12,9 mg, 36 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,72 (2H, d), 3,75 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,30 (1H, dt), 6,81 (1H, d), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 355 (M+H)+. (Exemplo 37)
Metilcarbamato de 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8-ila N-N
^Λα
\ „°
N
H 0
-S N NH2
Uma mistura composta de {8-hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (40 mg), diclorometano desidratado (1 mL), piridina (11 μί) e trifosgênio (8,7 mg) foi agitada sob esfriamento em um banho de gelo por três horas. Uma solução 2 N de metilamina em tetraidrofurano (0,6 mL) foi adicionada à mistura de reação. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 17 horas. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e então as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (6,6 mg, 22 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,78 (3H, d), 3,27-3,40 (3H, m), 3,55 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 4,97-5,02 (1H, m), 5,19 (2H, brs), 5,42 (1H, d), 5,47 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 430 (M+H)+. (Exemplo 38)
Etilcarbamato de 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila O composto do título (18,5 mg, 40 %) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método do Exemplo 37 usando-se {8-hidróxi-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (60 mg), trifosgênio (13 mg) e uma solução 2 N de etilamina em tetraidroíurano (0,25 mL) sob esfriamento em um banho de gelo. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,12 (3H, t), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,16-3,24 (2H, m), 3,28-3,37 (3H, m), 3,54 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 5,09-5,15 (1H, m), 5,25- 5,52 (4H, m), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 444 (M+H)+. (Exemplo 39)
Acetato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi -3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8- ila
N-N'
15
Uma mistura composta de {8-hidróxi-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 32 (778 mg), sulfóxido de dimetila (10 mL) e anidrido acético (1 mL) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 12 horas. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter- se o composto do título (507 mg, 61 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,70 (1H, s), 8,14 (1H, s). ESI-MS m/z: 630 (M+H)+. (Exemplo 40)
{2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-
1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila \
Uma mistura de acetato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil) amino]- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila do Exemplo 39 (507 mg), metanol (12 mL) e carbonato de potássio (57 mg) foi agitada sob esfriamento em um banho de gelo por 30 minutos. Após confirmar que o material bruto desapareceu, uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o
N-N' filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter-se o composto do título (430 mg, 91 %) como um óleo. ESI-MS m/z: 571 (M+H)+. (Exemplo 41)
4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-8(7H)-ona
sólido pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (43 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,12-4,13 (1H, m), 4,12 (1H, s), 5,24 (1H, br.s), 5,48 (2H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 371 (M+H)+. (Exemplo 42)
{8-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
N-N'
O composto do título (21,7 mg, 75 %) foi obtido como um Uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (170 mg), dicloroetano (2 mL), ácido acético (0,034 mL) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,073 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, triacetoxiboroidreto de sódio (126 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por duas horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (63 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por outra agitação por uma hora. Metanol (três gotas) foi adicionado em gotas à mistura de reação e então a mistura foi separada com clorofórmio e uma solução de hidróxido de sódio 0,5 Ν. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-clorofórmio) para obter-se o composto do título (108 mg, 50 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,19-3,36 (4H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,78 (6H, s), 5,60 (2H, s), 6,41-6,44 (2H, m), 7,12 (1H, d), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 722 (M+H)+. (Exemplo 43)
N-{4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetamida
o
N-N
-t
N H
Cloreto de acetila (18 μί) foi adicionado em gotas a uma
mistura composta de {8-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 42 (36 mg), piridina (40 μι) e diclorometano desidratado (0,7 mL) sob esfriamento em um banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por três horas. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e então lavada com uma solução de ácido clorídrico 0,2 Ν. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e diclorometano (1 mL) e 1,3-dimetoxibenzeno (12 μΐ.) foram adicionados ao resíduo resultante. Em seguida, ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (15,6 mg, 76 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,96 (3Η, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,19 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 3,43-3,51 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,76-4,84 (1H, m), 5,21 (2H, br.s), 5,40 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,37 (1H, d), 8,30 (1H, s). ESI-MS m/z: 414 (M+H)+. (Exemplo 44)
N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dim tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4- dimetoxibenzil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (36 mg) e cloreto de propionila (0,022 mL).
2,31 (3H, s), 3,21 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,44 (1H, d), 3,57 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 4,75-4,81 (1H, m), 5,18 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,53 (1H, d), 6,89 (1H, d), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 45)
N- {4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} ciclopropanocarboxamida
O composto do título (14,6 mg, 68 %) foi obtido como um
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t), 2,20 (2H, dd), 2,22 (3H, s)
O composto do título (12 mg, 55 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4- dimetoxibenzil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (36 mg) e cloreto de ciclopropanocarbonila (22
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,71-0,76 (2H, m), 0,93-0,97 (2H, m), 1,50-1,58 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,30-3,49 (2H, m), 3,60 (1H, dd), 3,79 (3H, s), 4,69-4,76 (1H, m), 5,36 (1H, d), 5,58 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,99 (1H, s). ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 46)
Cloridreto de 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-metil-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina \
mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (28 mg), diclorometano (0,5 mL), uma solução 2 N de metilamina em tetraidrofurano (0,1 mL) e ácido acético (6 μί) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Metanol (três gotas) foi adicionado em gotas à mistura de reação e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi
^L).
N-N
Triacetoxiboroidreto de sódio (16 mg) foi adicionado a uma purificado por cromatografia líquida de fase inversa. Uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (20 μι) foi adicionada ao sólido resultante. Metanol e éter dietílico foram adicionados e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter-se o composto do título (5,7 g, 28 %) como um sólido. 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,27 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 3,51-3,54 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,46 (2H, s), 8,04 (1H, s). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+. (Exemplo 47)
Cloridreto de 2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -N8,N8-dimetil- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
sólido pelo mesmo método do Exemplo 46 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (28 mg) e uma solução 2 N de dimetilamina em tetraidrofurano (0,1 mL).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,63 (6H, s), 3,42 (1H, d), 3,49 (1H, dd), 3,63-3,69 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,45 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+. (Exemplo 48)
Cloridreto de N8-etil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
N-N'
HCl
O composto do título (11,9 mg, 56 %) foi obtido como um 'S
O composto do título (2,4 mg, 11 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 46 usando-se 4-di(terc- butoxicarbonil)amino-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno do Exemplo 40 (28 mg) e uma solução 2 N de etilamina em tetraidrofurano (0,1 mL).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (3H, t), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,81-3,00 (2H, m), 3,16 (1H, dd), 3,38-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,45 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+.
(Exemplo 49)
Cloridreto de 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirrolidin-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
C
HCl
"S
O composto do título (12,1 mg, 53 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 44 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (28 mg) e pirrolidina (8,2 μΕ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,91-1,98 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,96-3,04 (2Η, m), 3,12-3,21 (2Η, m), 3,33-3,38 (2Η, m), 3,48 (1Η, dd), 3,56-3,64 (2Η, m), 3,78 (3Η, s), 5,43 (1Η, d), 5,47 (1Η, d), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 50)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-morfolin-4-il-2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4-amina
sólido pelo mesmo método do Exemplo 46 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (28 mg) e morfolina (8,6 μί).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,53-2,59 (2H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,34-3,37 (2H, m), 3,64-3,69 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 51)
Cloridreto de N8-ciclopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (11,2 mg, 48 %) foi obtido como um O composto do título (5,5 mg, 22 %) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método do Exemplo 46 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (28 mg) e pirrolidina (6,8 μΙ,).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,53-2,59 (2H, m), 2,65-2,72 (2H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 3,34-3,37 (2H, m), 3,64-3,69 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 412 (M+H)+.
(Exemplo 52)
2' - [(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2' ,9' -diidroespiro [ 1,3 -dioxolano- 2,8'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-amina
adicionado a uma mistura composta de 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen- 8(7H)-ona do Exemplo 41 (16 mg), etileno glicol (24 μΐ) e tolueno (0,5 ml) e então a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (8,6 mg, 48 %) como um sólido.
N-N'
Ácido p-toluenossulfônico monoidratado (16 mg) foi 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3Η, s), 2,27 (3Η, s), 3,38 (2Η, s), 3,39 (2Η, s), 3,74 (3Η, s), 4,06-4,09 (4Η, m), 5,11 (2Η, s), 5,44 (2Η, s), 8,19 (1Η, s). ESI-MS m/z: 415 (Μ+Η)+. (Exemplo 53)
T- [(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -2' ,9' -diidroespiro [ 1,3 -dioxano- 2,8'-[6]tia[l,2,3,5 ]tetrazabenzo [cd] azulen] -4' -amina
sólido pelo mesmo método do Exemplo 52 usando-se 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen- 8(7H)-ona do Exemplo 41 (16 mg) e 1,3-propanodiol (31 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,61-1,70 (1H, m), 1,85-1,96 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,96-4,02 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,44 (2H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 429 (M+H)+. (Exemplo 54)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-8-oxa-6-tia-1,2,3,5,9- pentazabenzo[cd]ciclopenta[h]azulen-4-amina
N-N'
O composto do título (5,1 mg, 28 %) foi obtido como um
N-N
Uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg), dimetilformamida-dimetil acetal (56 μΐ) e tolueno (0,5 ml) foi aquecida com agitação a 80°C por uma hora. Após confirmar que o material bruto desapareceu, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Etanol (0,5 ml) e cloridreto de hidroxilamina (9 mg) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi aquecida com agitação a 80°C por quatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (15,1 mg, 55 %) como um sólido.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,07 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,97 (1H, s). ESI-MS m/z: 396 (M+H)+. (Exemplo 55)
{2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila Uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (86 mg), iodeto de metila (38 μΐ), carbonato de potássio (83 mg) e sulfóxido de dimetila desidratado (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (28 mg, 31 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 1,63 (6H, s), 2,22 (3H, s) 2,27 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,67 (2H, s), 8,11 (1H, s). ESI-MS m/z: 599 (M+H)+. (Exemplo 56)
4-Ajnino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-2,9-diidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8(7H)-ona
O composto do título (12,3 mg, 66 %) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-9,9-dimetil-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 55 (28 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,82 (2Η, s), 5,25 (2Η, br.s), 5,49 (2H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+. (Exemplo 57)
{2' - [(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8' -oxo-7' ,8' -diidro-2 Ή- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd] azulen]-4'-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila
Uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg), dibromoetano (9,1 μΐ), carbonato de potássio (28,7 mg) e sulfeto de dimetila (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 38 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (21 mg, 50 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (18H, s), 1,77-1,81 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,94 (2H, s), 5,59 (2H, s), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 597 (M+H)+. (Exemplo 58)
4' - Amino-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-i l)metil] - 2' H- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-8'(7'H)-ona \
sólido pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2'-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil] -8' -oxo-7', 8' -diidro-2 Ή-espiro [ciclopropano-1,9'- [6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc- butila do Exemplo 57 (21 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,70-1,73 (2H, m), 1,81-1,85 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,87 (2H, s), 5,26 (2H, br.s), 5,42 (2H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 397 (M+H)+. (Exemplo 59)
N- {4' - Amino-2' - [(4-metóxi-3,5 -di metilpiridin-2-il)metil] -7', 8' -diidro-2' H- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-8'1-
il}acetamida
1) {8' -hidróxi-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7' ,8' -diidro-
2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila \
O composto do título (12,0 mg, 86 %) foi obtido como um
Boroidreto de sódio (19 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {2' -[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8' -diidro-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 57 (100 mg) e metanol (4 ml) sob esfriamento em um banho de gelo e então a mistura foi agitada por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter-se um produto bruto do composto do título (91 mg, 91 %) como um óleo.
ESI-MS m/z: 599 (M+H)+.
2) Metanossulfonato de 4'-[bis(terc-butoxicarbonil) amino]-2'-[(4-metóxi-
3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-
[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-8'-ila
mistura composta de {8,-hidróxi-2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7' ,8' -diidro-2 Ή-espiro [ciclopropano-1,9' - [6]tia[ 1,2,3,5] tetrazabenzo[cd] azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butila bruto acima (91 mg), trietilamina (42 μΐ) e diclorometano (4 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por três horas. A solução de reação foi esfriada em um banho de gelo novamente e cloreto de metanossulfonila (6 μΐ) foi adicionado. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por quatro horas. A solução de reação foi
2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd] azulen]-4'-
Cloreto de metanossulfonila (14 μΐ) foi adicionado a uma lavada com água e então a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter-se um produto bruto do composto do título (115 mg) como um óleo. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação.
ESI-MS m/z: 677 (M+H)+.
3 ) { 8'-azido-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7' ,8' -diidro- 2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butila
Uma mistura composta de metanossulfonato de 4'-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-7',8'- diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetrazabenzo[cd]azulen]- 8'-ila bruto acima (33 mg), azida de sódio (37 mg) e N-metilpirrolidona (0,5 ml) foi aquecida com agitação a 80°C por três horas. Após esfriar à temperatura ambiente, uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e então secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter-se um produto bruto do composto do título (35 mg) como um óleo. O composto resultante foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação.
4) N- {4'-Amino-2'-[(4-metóxi-3,5■-dimetilpiridin-2-il) metil]-7' ,8' -diidro- 2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetrazabenzo[cd]azulen]-8'- il}acetamida
-i
N·
O
Trifenilfosfina (22 mg) foi adicionada a uma mistura composta
de { 8'-azido-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7', 8'-diidro-2'Η-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila bruto acima (35 mg), tetraidrofurano (0,9 ml) e água (0,1 ml), e então a mistura foi aquecida com agitação a 50°C por três horas. Após esfriar à temperatura ambiente, água (3 ml) e uma solução de ácido clorídrico 1 N (0,6 ml) foram adicionadas à mistura de reação, seguido por lavagem com acetato de etila. Uma solução de hidróxido de sódio 1 N (1,2 ml) foi adicionada à camada aquosa resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano desidratado (0,5 ml), piridina (18 μΐ) e anidrido acético (16 μΐ) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e seqüencialmente lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (4,2 mg, 17 %)
espiro[ciclopropano-l ,9'-[6]tia[ 1,2,3,5]tetrazabenzo[cd]
azulen]-4'- como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,97-1,05 (2H, m), 1,09-1,15 (1H, m), 1,70-1,76 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,46 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,76 (3H, s), 3,85 (1H, t), 5,10 (2H, s), 5,35 (1H, d), 5,43 (1H, d), 6,39 (1H, d), 8,13 (1H, s).
ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 60)
N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-ciclopropilacetamida 1) {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
Cianoboroidreto de sódio (1,89 g) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (5,71 g), metanol (50 mL), tetraidroíurano (25 mL), ciclopropilamina (1,04 mL) e ácido acético (1,72 mL) sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila e a solução foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (5,91 g, 97 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,32-0,56 (4H, m), 1,44 (18H, s), 2,17-2,21 (1H, m), 2,21 (3Η, s), 2,26 (3Η, s), 3,24-3,43 (4Η, m), 3,69-3,64 (1Η, m), 3,73 (3Η, s), 5,62 (2Η, s), 8,16 (1Η, s). ESI-MS m/z: 612 (M+H)+.
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-ciclopropilacetamida
composta de {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila acima (100 mg), diclorometano (2 mL) e trietilamina (42 μι) sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante sob esfriamento com gelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (55 mg, 75 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,76-1,00 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,14 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,74 (3H, s), 3,88-3,99 (2H, m), 4,38-4,33 (1H, m), 5,16 (2H, s), 5,45 (2H, dd,
2) N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
Cloreto de acetila (14 μί) foi adicionado a uma mistura J = 26,4, 15,1 Hz), 8,19 (1Η, s). ESI-MS m/z: 454 (M+H)+. (Exemplo 61)
N8-Ciclopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-metil-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
Uma mistura composta de {8-(ciclopropilamino)-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 60 (400 mg), metanol (2 mL), uma solução de 35 % de formalina (111 μΙ.), ácido acético (156 μι) e peneiras moleculares 3A, foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Em seguida, cianoboroidreto de sódio (163 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. As peneiras moleculares foram separadas por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e então com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo resultante sob esfriamento com gelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (233 mg, 84 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,38-0,52 (4Η, m), 1,85-1,90 (1Η, m), 2,22 (3Η, s), 2,27 (3Η, s), 2,40 (3Η, s), 3,12-3,36 (4Η, m), 3,55-3,49 (1Η, m), 3,74 (3Η, s), 5,19 (2Η, s), 5,42 (1Η, d, J = 15,1 Hz), 5,49 (1Η, d, J = 15,4 Hz), 8,20 (1Η, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 62)
o
N -Ciclobutil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg), dicloroetano (0,7 ml), ciclobutilamina (15 μΐ) e ácido acético (10 μΐ), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (três gotas) foi adicionado em gotas à mistura de reação e então uma solução de hidróxido de sódio 1 N foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa. O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter-se o composto do título (6,3 mg, %) como um amorfo incolor. ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 63)
N8-(Ciclopropilmetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
Triacetoxiboroidreto de sódio (16 mg) foi adicionado a uma tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (6,0 mg, 24 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e ciclopropilmetilamina (17 mg). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 64)
4-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}piperazin-2-ona
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e 2-piperidinona (18 mg). ESI-MS m/z: 455 (M+H)+. (Exemplo 65)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] ^ 6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4-amina
O composto do título (5,2 mg, 19 %) foi obtido como um O composto do título (13,7 mg, 52 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e piperidina (18 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,57-1,65 (2H, m), 1,68-1,82 (4H, m), 2,93-3,07 (4H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 3,64-3,67 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,43-5,47 (2H, m), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 440 (M+H)+.
(Exemplo 66)
8-Azedin-l-il-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] 2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina]
O composto do título (18,5 mg, 75 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l ,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg), cloridreto de azetidina (17 mg) e trietilamina (17 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,26 (4H, d, J = 9,8 Hz), 2,32-2,43 (2H, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,88-3,97 (1H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 5,46 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 412 (M+H)+. (Exemplo 67)
l-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-L-prolinamida O composto do título (12,3 mg, 43 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e amida do ácido (S)-pirrolidinocarboxílico (17 mg). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 68)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin- l-il]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-amina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e (S)-2-metoximetilpirrolidina (24 μΐ). ESI-MS m/z: 470 (M+H)+. (Exemplo 69)
N-[(3S)-l-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} pirrolidin-3-il]acetamida
10
O composto do título (11,0 mg, 39 %) foi obtido como um
O composto do título (22,6 mg, 78 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina (24 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,86-1,90 (2H, m), 1,90-1,93 (1H, m), 2,23-2,28 (6H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,11-3,26 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,45-3,54 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,29- 4,38 (1H, m), 5,43-5,50 (2H, m), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 483 (M+H)+.
(Exemplo 70)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5-
dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (34 mg) e (R)-(+)-3-pirrolidinol (19 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,87-1,96 (1H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 3,03-3,18 (2H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,32-3,40 (4H, m), 3,51-3,61 (3H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,42-4,48 (1H, m), 5,46 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 71)
o
N -Isopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (17,4 mg, 65 %) foi obtido como um Isopropilamina (5,5 μΐ) foi adicionada a uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg), metanol (0,4 ml), tetraidrofurano (0,2 ml) e ácido acético (12 μΐ) e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Uma solução de cianoboroidreto de sódio (10 mg) em metanol (0,4 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (1 ml) e ácido trifluoroacético (0,25 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por cinco horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (clorofórmio- metanol). O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter-se o composto do título (6,3 mg, 29 %) como um amorfo.
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,08 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,10 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,24 (6H, s), 2,99-3,07 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 3,32-3,38 (1H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,44 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 414 (M+H)+. (Exemplo 72)
N8-Isobutil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina O composto do título (19,9 mg, 88 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e isobutilamina (7,9 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,92 (6H, dd, J = 6,7, 2,6 Hz), 1,69-1,79 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 11,3, 6,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 11,3, 7,1 Hz), 3,01-3,10 (1H, m), 3,20-3,39 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,42 (2H, s), 8,05 (1H, s).
ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 73)
N8-(2,2-Dimetilpropil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (20,6 mg, 89 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e neopentilamina (9,2 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,90 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,50 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,04-3,11 (1H, m), 3,19-3,40 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,42 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 74)
N8-( 1 -Etilpropil)-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (11,4 mg, 49 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e 1-etilpropilamina (9,2 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38- 1,53 (4H, m), 256 (1H, dt, J = 11,8, 5,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 16,8, 8,5 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 75)
N8-Cicloexil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e cicloexilamina (9,0 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,02-1,31 (4H, m), 1,60-1,77 (4H, m), 1,84-1,97 (2H,
O composto do título (15,8 mg, 66 %) foi obtido como um m), 2,58-2,66 (1Η, m), 3,02 (1Η, dd, J = 16,9, 8,9 Hz), 3,21 (1Η, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 3,27-3,37 (2Η, m), 3,55-3,62 (1Η, m), 3,77 (3Η, s), 5,43 (2Η, s), 8,05 (1Η, s).
ESI-MS m/z: 454 (M+H)+. (Exemplo 76)
N8-Ciclopentil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e ciclopentilamina (7,7 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,29-1,39 (2H, m), 1,51-1,60 (2H, m), 1,67-1,75 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,24 (6H, s), 3,04 (1H, dd, J = 16,1, 9,9 Hz), 3,21-3,38 (4H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 77)
o
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N -propil-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- 1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (16,2 mg, 70 %) foi obtido como um
20
O composto do título (15,1 mg, 70 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e n-propilamina (6,5 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48-1,59 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,55-2,72 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 16,9, 8,8 Hz), 3,21-3,43 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 414 (M+H)+. (Exemplo 78)
N8-Butil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia- 1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e n-butilamina (7,8 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31-1,41 (2H, m), 1,46-1,54 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,58-2,66 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 16,9, 8,8 Hz), 3,21-3,42 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,42 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 79)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(2-metoxietil)-2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (16,7 mg, 74 %) foi obtido como um
O composto do título (17,7 mg, 78 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e 2-metoxietilamina (6,9 μΐ). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,77-2,88 (1H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz), 3,19-3,29 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,52 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,42 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 430 (M+H)+. (Exemplo 80)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(3-metilbutil)-2,7,8,9-tetraidro- 6-ti a-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azuleno-4,8-diamina
O composto do título (16,1 mg, 69 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e isoamilamina (9,1 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,88-0,94 (6H, m), 1,36-1,45 (4H, m), 1,55-1,66 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,59-2,67 (1H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 16,8, 8,7 Hz), 3,21-3,44 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 81)
N8-But-3-en-l-il-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-tetraidro- 6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azuleno-4,8-diamina O composto do título (7,6 mg, 34 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e cloridreto de l-amino-3-buteno (8,5 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,25-2,30 (2H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 2,75-2,84 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J - 16,9, 8,6 Hz), 3,19-3,26 (1H, m), 3,33-3,47 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,96-5,01 (1H, m), 5,02-5,10 (1H, m), 5,43 (2H, s), 5,80 (1H, ddt, J = 17,4, 10,3, 6,9 Hz), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 82)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(3,3,3-trifluoropropil)-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (10,6 mg, 43 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (30 mg) e cloridreto de 3,3,3-trifluoropropilamina (11,8 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (6H, s), 2,31-2,44 (2H, m), 2,82-2,89 (1H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J = 16,9, 8,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 3,33-3,37 (2H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 8,05 (1H, s). ESI-MS m/z: 468 (M+H)+. (Exemplo 83)
(3S)-3-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}amino) piperidin-2-ona
O composto do título (18,3 mg, 56 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l, 2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de (S)-3-aminopiperidin-2-ona (21 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,55-1,71 (1H, m), 1,77-2,01 (2H, m), 2,18-2,31 (7H, m), 3,12-3,29 (3H, m), 3,40-3,62 (4H, m), 3,68-3,90 (4H, m), 5,44 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,19 (1H, brs). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 84)
(3S)-3-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}amino) pirrolidin-2-ona
nV
^S"^ N^ NH2
O composto do título (18,3 mg, 56 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (19 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,84-1,99 (1H, m), 2,24-2,26 (6H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 3,12-3,22 (1Η, m), 3,26-3,39 (3Η, m), 3,40-3,47 (2Η, m), 3,68-3,77 (2Η, m), 3,79 (3Η, s), 3,90-3,97 (1Η, m), 5,45 (2Η, s), 8,07 (1Η, s), 8,12 (1Η, brs). ESI-MS m/z: 455 (Μ+Η)+. (Exemplo 85)
(3 R)-3 -({4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il) metilj-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}amino) pirrolidin-2-ona
O composto do título (12,7 mg, 40 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de (R)-3-aminopirrolidin-2-ona (19 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,84-1,99 (1H, m), 2,24-2,26 (6H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,26-3,39 (3H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,68-3,77 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 5,45 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, brs). ESI-MS m/z: 455 (M+H)+. (Exemplo 86)
(3S)-3-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}amino) pirrolidin-2-ona
O composto do título (21,6 mg, 66 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de (S)-3-amino-l-metilpiirolidin-2-ona (17 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,75-1,90 (1H, m), 2,23-2,26 (6H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,08-3,19 (1H, m), 3,23-3,49 (4H, m), 3,65-3,74 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 5,44 (2H, s), 8,06 (1H, brs), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 87)
(3 R)-3 -({4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen- 8 -il} amino) -1 -metilpirrolidin- 2-ona
O composto do título (21,2 mg, 60 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de (R)-3-amino-l-metilpirrolidin-2-ona (16 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,75-1,90 (1H, m), 2,23-2,26 (6H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,08-3,19 (1H, m), 3,23-3,49 (4H, m), 3,65-3,74 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 5,44 (2H, s), 8,06 (1H, brs), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 88)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (6,5 mg, 16 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (50 mg) e cloridreto de 4-aminotetraidropirano (36 mg) e trietilamina (24
μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,33-1,49 (2H, m), 1,81 (2H, t, J = 12,9 Hz), 2,22 (3H, s), 2,28 (4H, s), 2,79-2,88 (1H, m), 3,11-3,44 (6H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,94-3,99 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,45 (2H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 456 (M+H)+. (Exemplo 89)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo
[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (50 mg), p- toluenossulfonato de (R)-3-aminotetraidrofurano (68 mg) e trietilamina (24
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,63-1,78 (1H, m), 2,05-2,19 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,12-3,37 (4H, m), 3,46-3,58 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,75-3,96 (3H, m), 5,07 (2H, brs), 5,43 (2H, d, J = 15,9 Hz), 5,47 (2H, d, J = 15,9 Hz), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 90)
2-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}amino) propano-l,3-diol
O composto do título (7,5 mg, 23 %) foi obtido como um
μΐ). HC\ N-N
—S N HO.
O composto do título (13,1 mg, 42 %) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e
2-aminopropano-l,3-diol (13 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 16,7, 8,7 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 3,34-3,41 (2H, m), 3,47- 3,55 (2H, m), 3,57-3,68 (3H, m), 3,78 (2H, s), 5,43 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 446 (M+H)+. (Exemplo 91)
trans-4-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)cicloexanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e trans-4-aminocicloexanol (16 mg).
1H-RMN (CD3OD + CDCl3) δ: 1,12-1,39 (5H, m), 1,89-2,02 (4H, m), 2,26 (6H, s), 2,60-2,69 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J = 16,7, 8,4 Hz), 3,20-3,40 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m), 3,79 (3H, s), 5,44 (2H, s), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 470 (M+H)+. (Exemplo 92)
O composto do título (7,3 mg, 22 %) foi obtido como um 2-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ü^ tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)etanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e cloridreto de 2-aminoetanol (14 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (6H, s), 2,75-2,92 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 16,9, 8,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 3,31-3,43 (2H, m), 3,46-3,52 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,78 (3H, s), 5,44 (2H, s), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 416 (M+H)+. (Exemplo 93)
(IR,2R)-2-({4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)cicloexanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e (lR,2R)-2-aminocicloexanol (12 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,02-1,10 (1H, m), 1,18-1,32 (3H, m), 1,67-1,82 (3H, m), 1,96-2,11 (2H, m), 2,20-2,29 (6H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 3,09-3,23 (3H, m), 3,24-3,38 (2H, m), 3,55-3,71 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,04-5,10 (2H, m),
O composto do título (3,6 mg, 12 %) foi obtido como um
15
O composto do título (5,9 mg, 18 %) foi obtido como um 5,41-5,50 (2Η, m),8,16-8,19 (1Η, m). ESI-MS m/z: 470 (M+H)+. (Exemplo 94)
(lS,2S)-2-({4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)cicloexanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e (lS,2S)-2-aminocicloexanol (12 mg). ESI-MS m/z: 470 (M+H)+. (Exemplo 95)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N8-[(3S)-tetraidrofurano-3-il]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-4,8-diamina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 62 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5 tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (50 mg), p-toluenossulfonato de (S)-3-aminotetraidrofurano (68 mg) e trietilamina (24 μΐ).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,66-1,77 (1H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,11-3,36 (4H, m), 3,46-3,58 (3H, m), 3,74 (6H, s), 3,75-3,96
O composto do título (6,8 mg, 21 %) foi obtido como um
15
O composto do título (17,9 mg, 463 %) foi obtido como um (3Η, m), 5,16 (2Η, br.s), 5,45 (2H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 442 (M+H)+. (Exemplo 96)
(IR,2R)-2-({4-Amino{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)ciclopentanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2 -il)metil] - 8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo
40 (40 mg) e (1 R,2R)-2-aminocicloexanol (15 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,76-2,07 (6H, m), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,94-3,03 (1H, m), 3,17-3,38 (4H, m), 3,53-3,69 (1H, m), 3,74 (2H, s), 3,81-3,90 (1H, m), 5,03-5,10 (2H, m), 5,41-5,46 (2H, m), 8,13-8,19 (1H, m). ESI-MS m/z: 456 (M+H)+. (Exemplo 97)
(lS,2S)-2-({4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} amino)ciclopentanol
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 71 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (40 mg) e (lS,2S)-2-aminociclopentanol (15 mg).
O composto do título (2,1 mg, 7 %) foi obtido como um
O composto do título (3,4 mg, 11 %) foi obtido como um 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,77-2,15 (6Η, m), 2,21 (3Η, s), 2,26-2,28 (3Η, m), 2,97- 3,07 (1Η, m), 3,19-3,41 (4Η, m), 3,55-3,72 (1Η, m), 3,74 (3Η, s), 3,82-3,96 (1Η, m), 5,11 (2Η, s), 5,40-5,49 (2Η, m), 8,12-8,21 (1Η, m). ESI-MS m/z: 456 (Μ+Η)+. (Exemplo 98)
{2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (50 mg), acetato de amônio (68 mg), peneiras moleculares 4A (50 mg) e metanol (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. Cianoboroidreto de sódio (12 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação à temperatura ambiente por três dias. A matéria insolúvel na mistura de reação foi removida por filtração através de Celite, seguida por lavagem com metanol (4 ml) duas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico (20 ml) foi colocado dentro do resíduo resultante e a lama foi lavada. Em seguida, o solvente foi removido por decantação. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter-se o composto do título (14,1 mg, 43 %) como um sólido.
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,25-3,33 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,57 (1H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,12 (1H, dt, J = 3,2, 8,0 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,04 (1H, s),
Uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- 8,22 (1Η, brs). ESI-MS m/z: 372 (M+H)+. (Exemplo 99)
N-{4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen- 8-il} -N-meti 1 acetamida
Triacetoxiboroidreto de sódio (32 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (57 mg), dicloroetano (1 ml), uma solução 2 N de metilamina em tetraidrofurano (0,2 ml) e ácido acético (23 μΐ), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (uma gota) foi adicionado em gotas à mistura de reação e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, e piridina (24 μΐ) e cloreto de acetila (14 μΐ) foram adicionados em gotas sob esfriamento com gelo. 4- Dimetilaminopiridina (1 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo por 10 minutos e à temperatura ambiente por três horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (acetato de etila) e então o composto do título (19 mg, 79 %) foi obtido como um óleo da mesma maneira como no Exemplo 2.
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,11 (3H, s), 2,23 (3H, t, J = 11,7 Hz), 2,24 (3H, s), 3,06 (3Η, s), 3,11 (2Η, d, J = 14,6 Hz), 3,45 (1Η, dd, J = 16,5, 12,1 Hz), 3,72 (1Η, dd, J = 14,6, 8,1 Hz), 3,78 (3Η, s), 3,79 (3Η, s), 5,01-5,08 (1Η, m), 5,40- 5,50 (2Η, m), 8,07 (1Η, s). ESI-MS m/z: 428 (M+H)+. (Exemplo 100)
N-{4-Amino-{2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} metanossulfonamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4- dimetoxibenzil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ) e cloreto de mesila
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,19-3,26 (1H, m), 3,28-3,34 (1H, m), 3,44-3,47 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,25-4,31 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,03 (1H, s). ESI-MS m/z: 450 (M+H)+. (Exemplo 101)
N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} benzenossulfonamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4-
O composto do título (7,1 mg, 24 %) foi obtido como um
(22 μΐ).
O composto do título (22 mg, 654 %) foi obtido como um dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)meti tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ), 4- dimetilaminopiridina (0,8 mg) e cloreto de benzenossulfonila (25 μΐ).
1H-RMN (DMSO-(I6) δ: 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,90-3,01 (2H, m), 3,07- 3,16 (1H, m), 3,29-3,44 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,78 (2H, s), 7,57-7,69 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,24-8,29 (1H, m). ESI-MS m/z: 512 (M+H)+.
(Exemplo 102)
N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} -1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4- dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (42 mg), trietilamina (41 μΐ), 4- dimetilaminopiridina (0,7 mg) e cloreto de l-metilimidazol-4- ilsulfonila (32
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,14-3,28 (2H, m), 3,37 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 14,5, 7,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,19-4,26 (1H, m), 5,39 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,49 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,08 (1H, s). ESI-MS m/z: 516(M+H)+. (Exemplo 103)
O composto do título (18 mg, 60 %) foi obtido como um
μΐ). N-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}piridina-3-sulfonamida
sólido pelo mesmo método do Exemplo 43 usando-se {8-[(2,4- dimetoxibenzil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 42 (42 mg), trietilamina (41 μΐ), 4- dimetilaminopiridina (0,7 mg) e cloreto de piridina-3-sulfonila (31 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 3,19-3,30 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,75 (3H, s), 5,29 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,57-6,63 (1H, brm), 7,36 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,13 (1H, ddd, J = 8,1, 2,4, 1,8 Hz), 8,74 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,4 Hz). ESI-MS m/z: 513 (M+H)+. (Exemplo 104)
l-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}pirrolidin-2-ona
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 42 (47 mg), trietilamina (36 μΐ), diclorometano (1 ml) e cloreto de 4- clorobutirila (14 μΐ) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma
O composto do título (15 mg, 50 %) foi obtido como um
Uma mistura composta de {8-[(2,4-dimetoxibenzil) amino]-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia -1,2,3,5- solução de hidróxido de sódio 0,1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano desidratado (1,5 ml). 1,3-Dimetoxibenzeno (16 μΐ) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dimetilformamida (1 ml) e terc-butóxido de potássio (15 mg) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi separada com água e clorofórmio. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (13 mg, 46 %) como um sólido.
1H-RMN (CD3OD + CDCl3) δ: 2,06-2,14 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,43 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 17,0, 3,4 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 17,0, 10,6 Hz), 3,47-3,54 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 14,8, 8,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,73-4,80 (1H, m), 5,45 (2H, s), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 105)
l-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}imidazolidin-2-ona Uma mistura composta de {8-[(2,4-dimetoxibenzil) amino]-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia -1,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 42 (47 mg), diclorometano (1 ml) e isocianato de 2-cloroetila (8 μΐ) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano desidratado (1,5 ml). 1,3- Dimetoxibenzeno (16 μΐ) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dimetilformamida (1 ml) e terc-butóxido de potássio (15 mg) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi separada com água e clorofórmio. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (9 mg, 31%) como um sólido.
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,13-3,19 (2H, m), 3,35-3,44 (3H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 4,45-4,52 (1H, m), 5,45 (2H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 441 (M+H)+. (Exemplo 106)
1) Mistura de {8'-amino-2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7',8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd] azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butila e {8'-amino-2'-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7' ,8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,9'- [6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-4'-il}carbamato de terc-butila
Uma mistura composta de {2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-8'-oxo-7',8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 57 (203 mg), acetato de amônio (367 mg), peneiras moleculares 4A (500 mg) e metanol (4 ml), foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. Cianoboroidreto de sódio (68 mg) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida com agitação em uma temperatura de banho de 55 0C por 16 horas. A matéria insolúvel da mistura de reação foi removida por filtração através de Celite e lavada com metanol (10 ml). O filtrado e o líquido de lavagem foram concentrados sob pressão reduzida, e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto do título como um resíduo concentrado (177 mg) foi obtido como um óleo. O produto foi diretamente utilizado na reação seguinte sem outra purificação.
2) N- {4'-Amino-2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-7',8'-diidro- 2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5] tetrazabenzo[cd]azulen]-8'-il}- N -metilglicinamida VTWv5U
Uma mistura composta da mistura acima de {8'-amino-2'-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-diidro-2'H-espiro [ciclopropano- l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il} imidodicarbonato de di-terc- butila e {8'-amino-2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-diidro- 2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6] tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'- iljcarbamato de terc-butila (35 mg), diclorometano (0,8 ml), N-(terc- butoxicarbonil)-N-metilglicina (20 mg), 1-hidroxibenzotriazol monoidrato (11 mg), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (27 mg) e diisopropiletilamina (36 μΐ), foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio foi colocada dentro do resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol). O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter-se o composto do título (4,8 mg, 15 %) como um amorfo.
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,99-1,06 (2H, m), 1,09-1,16 (1H, m), 1,69-1,75 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,33 (2H, s), 3,45 (1H, dd, J = 14,5, 8,2 Hz), 3,72 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,87 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,19 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 107)
N- {4' - Amino-2' - [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -7' ,8' -diidro-2' H-
2 2
espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-8'- il}-N ,N - dimetilglicinamida
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 106-2) usando-se a mistura de {8'- amino-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7', 8' -diidro-2' H- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il} imidodicarbonato de di-terc-butila e {8'-amino-2'-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7,,8,-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9,-[6] tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 106-1) (35 mg) e Ν,Ν-dimetilglicina (11 mg).
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,96-1,15 (3H, m), 1,61-1,71 (1H, m), 2,24-2,28 (12H, m), 3,05 (2H, s), 3,53 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,74-3,83 (4H, m), 5,37 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,04 (1H, s). ESI-MS m/z: 483 (M+H)+. (Exemplo 108)
N- {4' - Amino-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimeti lpiridin-2-il)metil] -7', 8' -diidro-2' H- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-8'-
il} azetidina-3-carboxamida
O composto do título (12 mg, 85 %) foi obtido como um
O composto do título (1,9 mg, 6 %) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 106-2) usando-se a mistura de {8'- amino-2' - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7', 8' -diidro-2 Ή- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il} imidodicarbonato de di-terc-butila e {8'-amino-2'-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-7',8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]
tia[ 1,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il} carbamato de terc-butila do Exemplo 106-1) (35 mg) e ácido terc-butoxicarbonilazetidina-3-carboxílico (21 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,96-1,14 (4H, m), 1,69-1,77 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,61-3,78 (6H, m), 3,78-3,97 (3H, m), 5,08 (2H, brs), 5,34 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,11 (1H, s). ESI-MS m/z: 481 (M+H)+. (Exemplo 109)
2' - [(4-Metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -7', 8' -diidro-2' H- spiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l ,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-8'-diamina
il)metil]-8'-oxo-7' ,8'-diidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,9'- [6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd]azulen]-4'-il} imidodicarbonato de di-terc- butila do Exemplo 57 (29 mg), acetato de amônio (45 mg) e metanol (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Cianoboroidreto de sódio (6,4 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação à temperatura ambiente por quatro horas. Cianoboroidreto de sódio (6,4 mg) foi ainda adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a 45 0C por três horas e a 55 0C por cinco horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi
Uma mistura composta de {2'-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (clorofórmio-metanol). O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter-se o composto do título (8,7 mg, 45 %) como um amorfo.
1H-RMN (CD3OD) δ: 0,86-0,97 (2H, m), 1,00-1,06 (1H, m), 1,61-1,67 (1H, m), 2,23 (3H, s) 2,24 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 14,8, 7,8 Hz), 3,77 (1H, s), 3,79 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,35 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,41 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,03 (1H, s). ESI-MS m/z: 398 (M+H)+. (Exemplo 110)
4' - Amino-2' - [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7' ,8'-diidro-2'Η- espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo [cd]azulen]-8'-ol
Boroidreto de sódio (6 mg) foi adicionado a uma mistura
composta de {2,-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8'-oxo-7',8'-diidro- 2'H-espiro[ciclopropano-l,9'-[6]tia[l,2,3,5]tetrazabenzo[cd] azulen]-4'- il}imidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 57 (29 mg) e metanol (2 ml) sob esfriamento com gelo e então a mistura foi agitada a O0C por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do
título (16 mg, 81 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 0,91 (1H, m), 1,02-1,17 (2H, m), 1,56-1,63 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,34 (2H, dd, J = 14,6, 8,3 Hz), 3,65 (1H, d, J - 14,6 Hz), 3,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,76 (3H, s), 5,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 15,4 Hz), 8,06 (1H, s).
ESI-MS m/z: 399 (M+H)+. (Exemplo 111)
{4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino] -2 - [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8-il} acetato de metila
1) Uma mistura composta de 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-
2-il)metil]-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- iljimidodicarbonato de di-terc-butila do Exemplo 40 (752 mg), trifenilfosfanilidenoacetato de metila (617 mg) e tolueno (14 ml) foi aquecida com agitação a 60°C por 10 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, seguido por lavagem com água. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-clorofórmio) para obter-se o composto do título (275 mg, 33 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,86 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,80 (1H, s), 8,14 (1H, s).
ESI-MS m/z: 627 (M+H)+.
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato de metila (69 mg) acima, metanol (2 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N (0,22 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução de hidróxido de sódio 1 N (0,5 ml) foi adicionada, seguido por agitação por três horas. Em seguida, uma solução de hidróxido de sódio 1 N (0,3 ml) foi ainda adicionada, seguido por agitação por três horas. Uma solução de ácido clorídrico 1 N (1,5 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação. Em seguida água foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Um óleo (60 mg, 89 %) foi obtido como um resíduo. Embora o produto contivesse um sub-produto, foi diretamente utilizado na reação seguinte sem
2) ácido
{4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-
il}acético
Uma mistura composta de {4-[bis(terc-butoxicarbonil) amino]- outra purificação. ESI-MS m/z: 613 (M+H)+.
3) {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-
composta de ácido {4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8- il}acético acima (60 mg) e tetraidrofurano (2 ml). Em seguida, cloroformiato de isobutila (39 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por uma hora. N-metilmorfolina (44 μΐ) e cloroformiato de isobutila (39 μΐ) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada a 0°C por 30
r
minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Tetraidrofurano (2 ml) e água (4 ml) foram adicionados ao resíduo resultante. Em seguida, boroidreto de sódio (15 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C por uma hora. Metanol (2 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação. Em seguida, a mistura foi retornada à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (hexano-
butila
N-Metilmorfolina (22 μΐ) foi adicionada a uma mistura acetato de etila) para obter-se o composto do título (16 mg, 27 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (18H, s), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,73 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,66 (2H, s), 6,76 (1H, s), 8,15 (1H, s).
ESI-MS m/z: 599 (M+H)+.
4) 2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}etanol
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila acima (16 mg), diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (clorofórmio-metanol). O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por liofilização para obter-se o composto do título (8,3 mg, 78 %) como um amorfo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,18 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,64 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+. (Exemplo 112)
{8-(Aminometil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-
Uma mistura composta de {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metóxi-3,5- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila
butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato de metila do Exemplo 111 (121 mg), difenilfosforil azida (64 μΐ), trietilamina (69 μΐ) e benzeno (2 ml) foi aquecida com agitação em uma temperatura de banho de 55 0C por duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Tetraidrofurano (8 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N (4 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi aquecida com agitação em uma temperatura de banho de 55 0C por uma hora. Uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (41 mg) como um óleo marrom. Embora o produto contivesse impurezas, foi diretamente utilizado na reação seguinte sem outra purificação. ESI-MS m/z: 584 (M+H)+.
2) {8-(Aminometil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
1) Uma mistura composta de {4-[bis(terc-
O composto do título (2,6 mg) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-(aminometil)-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila acima (8,6 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,73 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+. (Exemplo 113)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-2,7-diidro- 6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4- il} imidocarbonato de di-terc-butila do Exemplo 112 (20 mg), 90 % de bis(2- bromoetil) éter (10 μΐ), carbonato de potássio (9,5 mg) e acetonitrila (0,3 ml) foi aquecida com agitação a 55 0C por 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (clorofórmio- metanol). O óleo resultante foi dissolvido em dioxano, seguido por
Uma mistura composta de {8-(aminometil)-2-[(4-metóxi-3,5- liofílização para obter-se o composto do título (5,6 mg) como um amorfo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45-2,48 (4H, m), 3,14 (2H,
s), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,74 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,70 (1H,
s), 8,20 (1H, s).
ESI-MS m/z: 454 (M+H)+.
(Exemplo 114)
N-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}metil)acetamida
Uma mistura composta de {8-(aminometil)-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4- il}imidocarbonato de di-terc-butila do Exemplo 112 (20 mg), piridina (8,3 μΐ), anidrido acético (5 μΐ) e diclorometano (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (3,7 mg) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 2,04 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,48 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,92 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 115)
2-{ 4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetü^ l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetamida
Uma mistura composta de ácido {4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 111 (24 mg), dimetilformamida (0,7 ml), cloreto de amônio (13 mg), monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (6 mg), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (15 mg) e diisopropiletilamina (34 μΐ) foi agitada à temperatura ambiente por três dias. O solvente da mistura de reação foi evaporado por pulverização e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (16,1 mg, 70 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,67 (1H, s), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 412 (M+H)+. (Exemplo 116) 2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2J-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-metilacetamida
O composto do título (12,5 mg, 75 %) foi obtido como um
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 111 (24 mg) e cloridreto de metilamina (17 mg).
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) 5: 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,24 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,59-6,64 (1H, m), 6,66 (1H, s), 8,14 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 117)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N,N-dimetilacetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 111 (24 mg) e cloridreto de dimetilamina (20 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, s), 5,13 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s).
15
O composto do título (8,7 mg, 50 %) foi obtido como um ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 118)
ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8-il}acético
1) Uma mistura composta de {4-[bis(terc-
butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetato de metila do Exemplo 111 (218 mg), metanol (8 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N (0,22 ml) foi agitada à temperatura ambiente por oito horas. Uma solução de ácido clorídrico 1 N (2,5 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação sob esfriamento com gelo, e metanol da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução de ácido clorídrico 0,5 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada à secura sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (173 mg, 97 %) como um amorfo. ESI-MS m/z: 513 (M+H)+.
2) 2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7-diidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} -N-etilacetamida
O composto do título (8,3 mg, 46 %) foi obtido como um sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético (21 mg) e cloridreto de etilamina (11 mg).
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,13 (3Η, t, J = 4,7 Hz), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,29 (2H, dt, J = 13,0, 7,4 Hz), 3,75 (3H, s), 3,78 (2H, s), 5,32-5,35 (2H, m), 5,50 (2H, s), 6,06-6,12 (1H, m), 6,68 (1H, s), 8,16 (1H, s).
ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 119)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-[(3R)-tetraidrofuran-3-il]acetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (21 mg) e (R)-3-aminotetraidrofurano p-toluenossulfonato (32 mg). 1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,78-1,86 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,66 (1H, dd, J = 9,4, 2,6 Hz), 3,73-3,84 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,91 (1H, q, J - 7,8 Hz), 4,45-4,53 (1H, m), 5,40 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,66 (1H, s) 6,80 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,15 (1H, s).
ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. (Exemplo 120)
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
O composto do título (9,7 mg, 49 %) foi obtido como um O composto do título (7,2 mg, 36 %) foi obtido como um
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (21 mg) e morfolina (11 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,42 (2H, d, J = 1,2 Hz), 3,48- 3,52 (2H, m), 3,62-3,70 (6H, m), 3,75 (3H, s), 3,81 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,62 (1H, t, J = 1,2 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 482 (M+H)+.
(Exemplo 121)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (21 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-piperazina (23 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,84 (4H, dd, J = 10,1, 5,0 Hz), 3,42 (2H, s), 3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, s), 5,24 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 481 (M+H)+. (Exemplo 122)
O composto do título (15,3 mg, 78 %) foi obtido como um 2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpirid^
l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-(trans-4-hidroxicicloexil)acetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (21 mg) e trans-4-aminocicloexanol (14 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14-1,25 (2H, m), 1,33-1,43 (2H, m), 1,92-2,00 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,50-3,58 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MS m/z: 510 (M+H)+. (Exemplo 123)
8-(2-Azetidin-l-il-2-oxoetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (21 mg) e cloridreto de azetidina (14 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,28 (1H, q, J = 7,7 Hz), 3,15 (2H, s), 3,72 (1H, q, J = 7,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,7
H(
O composto do título (7,1 mg, 34 %) foi obtido como um
O composto do título (9,2 mg, 42 %) foi obtido como um Hz), 4,20 (2Η, t, J = 7,7 Hz), 5,34 (2Η, brs), 5,51 (2Η, s), 6,61 (1Η, s), 8,21 (1Η, s).
ESI-MS m/z: 452 (M+H)+. (Exemplo 124)
[(2S)-l-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]--2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetil) azetidin-2-il]metanol
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25 mg) e oxalato de (2S)-azetidin-2-ilmetanol (26 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,25-2,34 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,17 (2H, s), 3,68-3,80 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,04-4,19 (2H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,50 (2H, s), 6,63 (1H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. (Exemplo 125)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-[(3S)-tetraidrofuran-3-il]acetamida
O composto do título (12,6 mg, 54 %) foi obtido como um sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25
O composto do título (11,2 mg, 48 %) foi obtido como um mg) e p-toluenossulfonato de (R)-3-aminotetraidrofurano (38 mg). 1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,77-1,86 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,66 (1H, dd, J = 9,6, 2,6 Hz), 3,73-3,84 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,91 (1H, q, J = 7,8 Hz), 4,46-4,53 (1H, m), 5,39 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,66 (1H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. (Exemplo 126)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} -N-[( 1 R,2R)-2- hidroxiciclopentil]acetamida
O composto do título (9,1 mg, 38 %) foi obtido como um sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25 mg) e cloridreto de (lR,2R)-2-aminociclopentanol (14 mg).
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,37-1,47 (1H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 1,73- 1,84 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,26 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,80-3,88 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J = 12,7, 5,9 Hz), 5,40 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,67 (1H, s), 8,15 (1H, s).
ESI-MS m/z: 496 (M+H)+. (Exemplo 127)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen- 8-il} -N-[( 1 R,2R)-2- hidroxiciclopentiljacetamida O composto do título (7,4 mg, 31 %) foi obtido como um
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25 mg) e cloridreto de (lS,2S)-2-aminociclopentanol (14 mg). 1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,37-1,47 (1H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 1,74- 1,84 (1H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,26 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,82-3,87 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J = 12,7, 5,9 Hz), 5,49 (2H, s), 6,61 (1H, d, J - 4,9 Hz), 6,67 (1H, s), 8,15 (1H, s).
ESI-MS m/z: 496 (M+H)+. (Exemplo 128)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} -N-ciclopropilacetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25 mg) e ciclopropilamina (10 μΐ).
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 0,47-0,53 (2H, m), 0,72-0,78 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s) 2,65-2,73 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,63 (1H, s), 8,15 (1H, s).
O composto do título (118 mg, 53 %) foi obtido como um ESI-MS m/z: 452 (M+H)+. (Exemplo 129)
l-({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acetil)piperidin-4-ol HO.
1O
5
O composto do título (10,2 mg, 42 %) foi obtido como um
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (25 mg) e piperidin-4-ol (15 mg).
1H-RMN (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,45-1,57 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,19-3,30 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,86-3,93 (2H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,18 (1H, s).
ESI-MS m/z: 496 (M+H)+.
(Exemplo 130)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N,N-dietilacetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (28 mg) e dietilamina (17 μΐ).
O composto do título (8,2 mg, 32 %) foi obtido como um 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,13 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 2,22 (3Η, s), 2,28 (3Η, s), 3,31-3,41 (4Η, m), 3,39 (2Η, s), 3,74 (3Η, s), 3,84 (2Η, s), 5,20 (2Η, brs), 5,50 (2Η, s), 6,62 (1Η, s), 8,20 (1Η, s). ESI-MS m/z: 468 (Μ+Η)+.
(Exemplo 131)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-oxo-2-pirrolidin-l-ileti^ diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (28 mg) e pirrolidina (14 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,82-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,48 (4H, td, J = 6,7, 4,1 Hz), 3,74 (4H, s), 3,85 (2H, s), 5,19 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 466 (M+H)+. (Exemplo 132)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}-N-(2-metoxietil)-N-metilacetamida
sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7-
O composto do título (7,0 mg, 27 %) foi obtido como um
20
O composto do título (11,8 mg, 48 %) foi obtido como um diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (28 mg) e 2-metóxi-N-metiletanamina (15 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 8,19 (1H, s), 6,66-6,60 (1H, m), 5,50 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,81-3,80 (2H, m), 3,74 (3H, s) 3,59-2,97 (12H, m), 2,29-2,22 (6H, m). ESI-MS m/z: 484 (M+H)+. (Exemplo 133)
2-{4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il} -N-isopropilacetamida
O composto do título (8,9 mg, 36 %) foi obtido como um sólido por síntese pelo mesmo método do Exemplo 115 usando-se ácido {4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}acético do Exemplo 118 (28 mg) e isopropilamina (14 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, s), 1,15 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,24 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,04-4,14 (1H, m), 5,23 (2H, brs), 5,51 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, s), 8,20 (1H, s). (Exemplo 134)
1) {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
Boroidreto de lítio (67 mg) foi adicionado a uma mistura
composta de {4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 - dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen -8- il} acetato de metila do Exemplo 111 (957 mg) e tetraidrofurano desidratado (18 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada a O0C por duas horas e então retornada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi esfriada com gelo novamente e boroidreto de lítio (33 mg) foi adicionado, seguido por agitação a 0°C por duas horas. Metanol (6 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N (6 ml) foram adicionados à mistura de reação. Em seguida a mistura foi retornada à temperatura ambiente e agitada por quatro horas. O solvente orgânico na mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida uma solução de ácido clorídrico 0,2 N foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol)
para obter-se o composto do título (301 mg, 40 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (1H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,88 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 499 (M+H)+. 2) {8-(2-azidoetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
Cloreto de mesila (5 μΐ) foi adicionado em gotas a uma mistura composta de {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila acima (25 mg), trietilamina (15 μΐ) e diclorometano desidratado (0,5 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C por 20
acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio e filtradas e então o solvente do filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Azida de sódio (5,3 mg) e dimetilformamida desidratada (0,5 ml) foram adicionadas ao resíduo resultante e a mistura foi agitada em uma temperatura de banho de 55 0C por 16 horas. O solvente foi evaporado e então uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N (4 ml) foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O composto do título (31 mg) foi obtido como um óleo. O produto foi diretamente para a reação seguinte.
ESI-MS m/z: 524 (M+H)+.
3) {8-(2-aminoetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
dimeti lpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4- il}carbamato de terc-butila acima (31 mg), trifenilfosfina (23 mg), tetraidrofurano (0,9 ml) e água (0,1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por cinco horas. Uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N (2,5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada e então o solvente do filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (sílica NH usada, acetato de etila-clorofórmio) para obter-se o composto do título (17 mg) como
minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com
15
Uma mistura composta de {8-(2-azidoetil)-2-[(4-metóxi-3,5- um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,71 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,52 (1H, brs), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 498 (M+H)+.
4) 8-(2-aminoetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
composta de 8-(2-aminoetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila acima (17 mg) e diclorometano (2 ml) e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente por seis horas. O solvente da mistura de reação foi evaporado e uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada e então o solvente do filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica NH (clorofórmio-metanol) para obter-se um óleo. O óleo foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), seguido por liofilização para obter-se o composto do título (94 ml) como um amorfo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,19 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 398 (M+H)+. (Exemplo 135)
1) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
r
Acido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado a uma mistura O
S N NH
Cloreto de mesila (5 μΐ) foi adicionado em gotas a uma
mistura composta de {8-(2-hidroxietil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (25 mg), diclorometano desidratado (0,5 ml) e trietilamina (15 μΐ) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos. Após confirmar que o material bruto desapareceu, o solvente da mistura de reação foi evaporado por pulverização. Dioxano (0,2 ml) e morfolina (44 μΐ) como uma amina foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada a 60°C por seis horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica NH (hexano-acetato de etila) para obter-se o composto do título (17 mg, 60 %) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,47-2,62 (8H, m), 3,70-3,73 (6H, m), 3,74 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,18 (1H, s).
ESI-MS m/z: 568 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-ilmetil)- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
O composto do título (11,6 mg, 68 %) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se {2-[(4- Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-morfolin-4-iletil)-2,7-diidro-64
l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (17 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,47-2,61 (8H, m), 3,70-3,73 (6H, m), 3,74 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,60 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 468 (M+H)+. (Exemplo 136)
1) {8-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen -4-il}carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (27 mg) e uma solução 2 N de dimetilamina em tetraidrofurano (0,2 ml) como uma amina.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,72-3,75 (5H, m), 5,62 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,18 (1H, s).
ESI-MS m/z: 526 (M+H)+. 2) 8-[2-(Dimetilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
10
O composto do título (17 mg, 60 %) foi obtido como um óleo O composto do título (7,9 mg, 57 %) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (dimetilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato acima (17 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,14 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,60 (1H, s), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 137)
1) { 8- [2-( 1 H-imidazol-1 -il)etil] -2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-
il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
O composto do título (11 mg, 37 %) foi obtido como um óleo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (27 mg) e imidazol (37 mg) como uma amina.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,61 (2H, s), 6,58- 6,58 (1H, m), 6,95 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,49-7,52 (1H, m), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 549 (M+H)+.
2) 8-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
N N H2
O composto do título (6,1 mg, 68 %) foi obtido como um
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (lH-imidazol-l-il)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato acima (11 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (2H, s), 3,74 (3H, s) 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,16 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,52 (1H, s), 6,95-6,96 (1H, m), 7,04-7,04 (1H, m), 7,51 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 449 (M+H)+. (Exemplo 138)
1) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2-(metilamino)etil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (27 mg) e uma solução 2 N de metilamina em tetraidrofurano (0,2 ml) como uma amina.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,72 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,50 (1H, brs) 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 512(M+H)+.
O composto do título (9 mg, 33 %) foi obtido como um óleo 2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2-(metilamino)etil]-2,^ diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {2-[(4-
metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[2-(metilamino)etil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (9 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,69 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,16 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 412 (M+H)+. (Exemplo 139)
1) {8-[2-(Etilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se (8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg) e uma solução 2 N de etilamina em tetraidrofurano (0,5 ml) como uma amina.
ESI-MS m/z: 526 (M+H)+.
2) 8-[2-(Etilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-
O composto do título (7,4 mg, 100 %) foi obtido como um
O composto do título (17 mg, 56 %) foi obtido como um óleo diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
Ίι
A síntese foi realizada pelo mesmo método do Exemplo 111
«
10
15
usando-se o {8-[2-(etilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila acima (17 mg), seguido por trituração com éter dietílico para obter-se o composto do título (4,4 mg, 31 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,69 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,26 (2H, brs), 5,48 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,46 (1H, brs).
ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 140)
1) {8-[2-(ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), ciclopropilamina (20 μΐ) como uma amina e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação.
O composto do título (16 mg, 51 %) foi obtido como um óleo ESI-MS m/z: 538 (M+H)+.
2) 8-[2-(Ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
O composto do título (6,3 mg, 48 %) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (ciclopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7 -diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila acima (16 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,60-0,66 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,32-2,38 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (2H, s), 3,75 (3H, s), 5,33 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,26 (1H, brs). ESI-MS m/z: 438 (M+H)+. (Exemplo 141)
1) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-pirrolidin-l-iletil)-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
O composto do título (11 mg, 34 %) foi obtido como um óleo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), pirrolidina (24 μΐ) como uma amina e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação. ESI-MS m/z: 552 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-pirrolidin-l-iletí diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-pirrolidin-l-iletil)-2J-diidro-6-ü l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato acima (11 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,99-2,03 (4H, m), 2,22 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,73-2,79 (2H, m), 3,06-3,12 (6H, m), 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,19 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,59 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,47 (1H, brs). ESI-MS m/z: 452 (M+H)+. (Exemplo 142)
1) {8-[2-(Isopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il} carbamato
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 134 usando-se (8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), isopropilamina (25 μΐ) como uma amina e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação.
5
O composto do título (4,8 mg, 53 %) foi obtido como um
-h
O composto do título (16 mg, 51 %) foi obtido como um óleo ESI-MS m/z: 540 (M+H)+.
2) 8-[2-(Isopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
O composto do título (4,4 mg, 36 %) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (isopropilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato acima (16 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80-2,88 (3H, m), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,12 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 440 (M+H)+. (Exemplo 143)
1) {8-[2-(ciclobutilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l ,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato
O composto do título (20 mg, 62 %) foi obtido como um óleo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 134 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), ciclobutilamina (25 μΐ) e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação.
ESI-MS m/z: 552 (M+H)+. 2) 8- [2-(Ciclobutilamino)etil] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] - 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (ciclobutilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato acima (20 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,74-1,59 (4H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,24-3,32 (1H, m), 3,69 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,15 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 452 (M+H)+. (Exemplo 144)
1) (2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-{2-[(3R)-tetraidrofurano- 3-ilamino]etil}-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il)carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se (8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), p-toluenossulfonato de (R)-3-aminotetraidrofurano (91 mg) e diisopropiletilamina (50 μΐ) como aminas e dimetilformamida desidratada
O composto do título (8,0 mg, 49 %) foi obtido como um
O composto do título (10 mg, 30 %) foi obtido como um óleo (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação. ESI-MS m/z: 568 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-{2-[(3R) -tetraidrofurano- 3-ilamino]etil}-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o (2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-{2-[(3R)-tetraidrofurano-3- ilamino] etil} -2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4-il) carbamato de terc-butila acima (10 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,68-1,76 (1H, m), 2,04-2,14 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80-2,88 (2H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 8,9, 4,0 Hz), 3,70 (2H, d, J = 3,7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,75-3,84 (2H, m), 3,87-3,93 (1H, m), 5,14 (2H, brs), 5,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 819 (1H, s).
ESI-MS m/z: 468 (M+H)+. (Exemplo 145)
1) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-piperidin-l-iletil)-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
O composto do título (25 mg, 75 %) foi obtido como um óleo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-
5
O composto do título (6,0 mg, 73 %) foi obtido como um tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), piperidina (29 μΐ) e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação.
ESI-MS m/z: 566 (M+H)+. 2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-piperidin-l-iletil)-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-(2-piperidin-l-iletil)-2,7-diidro-6-ti
l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila acima (25 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40-1,47 (2H, m), 1,56-1,62 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,39-2,46 (4H, m), 2,48-2,56 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 6,58 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 466 (M+H)+.
(Exemplo 146)
1) {8- [2-(3-fluoroazetidin-1 -il)etil] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
O composto do título (9 mg, 27 %) foi obtido como um óleo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l, 2,3,5-
O composto do título (16,8 mg, 83 %) foi obtido como um tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), cloridreto de 3-fluoroazetidina (23 mg) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7- undeceno (26 μΐ) como aminas e sulfóxido de dimetila desidratado (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação.
ESI-MS m/z: 556 (M+H)+.
2) 8- [2-(3 -Fluoroazetidin-1 -il)etil] -2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
O composto do título (4,6 mg, 65 %) foi obtido como um amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (3 -fluoroazetidin-1 -il)etil]-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}carbamato (9 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,09-3,19 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,58 (1H, s), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 456 (M+H)+. (Exemplo 147)
1) {8-[2-(dietilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
O composto do título (14 mg, 44 %) foi obtido como um óleo
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)- 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), dietilamina (90 μΐ) e tetraidrofurano (0,5 ml) como um solvente de reação.
ESI-MS m/z: 554 (M+H)+.
2) 8-[2-(Dietilamino)etil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-[2- (dietilamino)etil] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (14 mg).
2,28 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7,2 Hz), 2,68 (2H, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 3,70 (2H, s),3,74 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,58 (1H, s), 8,20 (1H, s).
ESI-MS m/z: 454 (M+H)+. (Exemplo 148)
1) {8-(2-Azetidin-l-iletil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 135 usando-se {8-(2-hidroxietil)-
O composto do título (8,9 mg, 77 %) foi obtido como um
H-RMN (CDCl3) δ: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s),
20
O composto do título (10 mg, 31 %) foi obtido como um óleo 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l, 2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila do Exemplo 134 (29 mg), cloridreto de azetidina (27 mg) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (39 μΐ) como aminas e sulfóxido de dimetila desidratado (0,5 ml) como um solvente de reação de aminação. ESI-MS m/z: 538 (M+H)+.
2) 8-(2-Azetidin-l-iletil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-amina
amorfo por síntese pelo mesmo método do Exemplo 111 usando-se o {8-(2- azetidin-l-iletil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato (10 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03-2,10 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,20 (4H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,57 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 438 (M+H)+. (Exemplo 149)
2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,9,10,l l-tetraidro-2H-8-oxa-6- tia-1,2,3,5-tetrazadibenzo[cd,h] azulen-4-amina
(4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil)-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azuleno do Exemplo 40 (40 mg), 1,3-dibromopropano (11
O composto do título (7,7 mg, 75 %) foi obtido como um
20
Uma mistura composta de 4-di-(terc-butoxicarbonil)amino-2- μΐ), carbonato de potássio (19 mg) e sulfóxido de dimetila (0,5 ml) foi agitada
reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi colocada dentro do resíduo
resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (13,3 mg, 46 %) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,94 (2H, tt, J = 6,4, 5,0 Hz), 2,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,69 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,41 (2H, brs), 5,48 (2H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 411 (M+H)+. (Exemplo 150)
1) {9,9-Difiuoro-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo-
2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
mistura composta de 4-di-(terc-butoxicarbonil)amino-2-(4-metóxi-3,5- dimetil-piridin-2-ilmetil)-8-oxo-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-
à temperatura ambiente por 20 horas. Água foi adicionada à mistura de
60% de hidreto de sódio (8 mg) foram adicionados a uma tetrazabenzo[cd]azuleno do Exemplo 40 (57 mg) e dimetil formamida desidratada (1,5 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a O0C por 15 minutos. Em seguida, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (63 mg) em dimetilformamida desidratada (0,5 ml) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a 0°C por 20 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto do título como um resíduo (83 mg) foi obtido como um óleo.
Embora o produto contivesse impurezas, foi diretamente utilizado na reação seguinte.
2) 4-Amino-9,9-difluoro-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-ol
Boroidreto de sódio (6 mg) foi adicionado a uma mistura composta de {9,9-difluoro-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-oxo- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (41 mg) e metanol (2 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a O0C por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa para obter- se o composto do título (8,7 mg, 42% no total do Exemplo 110) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3Η, s), 2,31 (3Η, s), 3,47 (2H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,75 (3H, s), 4,59-4,66 (1H, m), 5,34 (2H, brs), 5,57 (2H, s), 8,14 (1H, s). ESI-MS m/z: 409 (M+H)+. (Exemplo 151)
1) 1 -(2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)prop-2-en-1 -ol
2-Amino-4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeído (100 g) foi suspenso em tetraidrofurano (4000 ml) e uma solução 1 N de brometo de vinilmagnésio em tetraidrofurano (2200 g) foi adicionado em gotas sob esfriamento com gelo. Após o término da adição em gotas, a mistura foi
adicionada à solução de reação e a solução tornou-se ácida com uma solução de ácido clorídrico 1 N (2500 ml), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada, seguido por concentração. Metanol foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação por uma hora. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-clorofórmio) para obter-se o composto do título (50 g, 49%) como um sólido. ESI-MS m/z: 220 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
agitada sob esfriamento com gelo por duas horas. Água (2000 ml) foi
O composto do título foi sintetizado usando-se o mesmo método do Exemplo 1-7), Exemplo 32, Exemplo 35 e Exemplo 36 para o 1- (2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)prop-2-en-l-ol acima. ESI-MS m/z: 341 (M+H)+.
1H-RMN (CDCl3) δ: 8,22 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,45 (2H, s), 5,15 (2H, brs), 3,74 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s). (Exemplo 152)
1) 4-Cloro-3 -[(2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metil]-1 -(4-metoxibenzil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina
ml) foi adicionada a uma mistura composta de l-(2-amino-4,6- dicloropirimidin-5-il)-2-(2,2-dimetil- [ 1,3 ]dioxolan-4-il)etan-1 -ona (16 g), cloridreto de (4-metoxibenzil)-hidrazina (14,1 g) e diclorometano (400 ml) sob esfriamento em um banho de gelo durante 15 minutos. Após agitação sob esfriamento em um banho de gelo por 1,5 horas, uma solução de ácido clorídrico 0,2 N (1000 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com diclorometano (400 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 ml) e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- clorofórmio) para obter-se o composto do título (16,5 g, 78%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36 (4H, s), 1,43 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 14,6, 8,2 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J = 8,3, 5,9 Hz), 4,54-4,61 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
Uma solução de trietilamina (29,1 ml) em diclorometano (100 2) { 4-cloro-3 - [(2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metil] -1 -(4-metoxibenzil)- 1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
N-N
O
VW
^N O
Cl
IN υ ι
nAN^O^
4-Dimetilaminopiridina (500 mg) e dicarbonato de di-terc- butila (53,5 g) foram adicionados a uma mistura composta de {4-cloro-3- [(2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4-il)metil] -1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-6-amina acima (16,5 g) e tetraidrofurano (400 mL) e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-hexano) para obter-se o composto do título (22 g, 89%) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,45 (18H, s), 3,25 (1H, dd, J = 15,1, 7,1 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 15,1, 5,0 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,12 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,58-4,66 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7,8 Hz). ESI-MS m/z: 604 (M+H)+.
3) {4-cloro-3 -(2,3-diidroxipropil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
o"
ç
9 I cK^tA N^crV-
O {4-cloro-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-1 -(4- metoxibenzil)-! H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc- butila acima (22 g) foi dissolvido em metanol (400 ml), p-toluenossulfonato de piridínio (10 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada e água (100 ml) foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (19,5 g, 95%) como um amorfo.
ESI-MS m/z: 564 (M+H)+.
4) {4-cloro-3-(2-hidroxietil)-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
composta de {4-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-l-(4-metoxibenzil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila acima (10 g), tetraidrofurano (100 ml), metanol (100 ml) e água (100 ml) sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi separada com água (600 mL) e acetato de etila (400 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Metanol (200 mL) foi adicionado ao resíduo resultante. Boroidreto de sódio (1000 mg) foi adicionado sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada por uma hora. Água (400 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila (300 ml) duas vezes. Em seguida as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Em
o'·
X
Periodato de sódio (19 g) foi adicionado a uma mistura seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi evaporado para obter-se o composto do título (8,5g, 90%) como um óleo. ESI-MS m/z: 534 (M+H)+.
5) {2-(4-metoxibenzil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenafitilen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila
pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}imidodicarbonato de di-terc-butila acima (8,5 g) foi dissolvido em diclorometano (100 ml), trietilamina (4,5 ml) foi adicionada. Cloreto de metanossulfonila (1,9 ml) foi adicionado sob esfriamento em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano e acetato de etila e lavada com água. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e bissulfeto de sódio monoidratado (1,5 g) foi adicionado sob esfriamento em um banho de gelo. Em seguida o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por uma hora. Carbonato de potássio (3,3 g) foi adicionado à mistura de reação, seguido por outra agitação por 16 horas. Água (1000 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com diclorometano (500 ml) duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter-se o composto do título (6,0 g, 74%) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (18H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,50 (2H, t, J =
O
{4-cloro-3 -(2-hidroxietil)-1 -(4-metoxibenzil)-1H- 6,1 Hz), 3,77 (3Η, s), 5,44 (2Η, s), 6,82-6,84 (2Η, m), 7,28-7,31 (2Η, m). ESI-MS m/z: 514 (Μ+Η)+.
6) 7,8-Diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina.
o IM NH2
Anisol (2,5 ml) e ácido trifluoroacético (30 ml) foram adicionados a {2-(4-metoxibenzil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-
tetrazacenaftilen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila acima (6,0 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então agitada a 55 0C por seis horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila para obter-se o composto do título (1,75 g, 78%) como um sólido.
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,06 (2H, s), 3,52 (2H, s). ESI-MS m/z: 194 (M+H)+.
7) 2-(Quinolin-2-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-
tetrazacenaftilen-4-amina acima (30 mg), cloridreto de 2- (clorometil)quinolina (51 mg), carbonato de potássio (98 mg) e dimetilformamida (1 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. A matéria insolúvel foi separada por filtração e em seguida o solvente foi evaporado em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa (acetonitrila-ácido fórmico) para obter-se o composto do título (19 mg, 35%) como um amorfo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,44
amina
Uma mistura composta de 7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- (2Η, s), 5,68 (2Η, s), 7,17 (1Η, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,69-7,78 (2H, m), 8,11-8,07 (2H, m). ESI-MS m/z: 335 (M+H)+. (Exemplo 153)
2-(Isoquinolin-2-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4- amina
O composto do título (19 mg, 35%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (30 mg) e cloridreto de 2-(clorometil)isoquinolina (49 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,16 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,42 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,23 (1H, s).
ESI-MS m/z: 335 (M+H)+. (Exemplo 154)
2-[(3-Bromo-6-etoxipiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (2 mg, 4%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e bromidreto de bromometil-6-etoxipiridina (59 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,19-3,13 (1H, m), 3,48-3,45 (1Η, m), 3,79 (1Η, q, J = 7,0 Hz), 4,00 (1H, brs), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,67 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz). ESI-MS m/z: 407 (M+H)+. (Exemplo 155)
2-[(5-Metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-
amina
O composto do título (5 mg, 14%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-5-metilpiridina (38 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,47 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,41 (1H, s). ESI-MS m/z: 299 (M+H)+. (Exemplo 156)
2-[(5-Bromopiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen- 4-amina
O composto do título (8 mg, 16%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-5-bromopiridina (38 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,20 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,63 (1Η, d, J = 2,2 Hz). ESI-MS m/z: 363 (M+H)+. (Exemplo 157)
2-[(5-Bromo-3-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (4 mg, 8%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil- 3-metil-5-bromopiridina (40 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,23 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,63 (1H, s), 8,45 (1H, s). ESI-MS m/z: 377 (M+H)+. (Exemplo 158)
2-[(3,4-Dimetoxipiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (4 mg, 9%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina (35 mg).
1H-RMN (CDCl3) Ô: 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 5,4 Hz). ESI-MS m/z: 345 (M+H)+.
Br
O- (Exemplo 159)
2-(1,3-Benzotiazol-2-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-
amina
O composto do título (15 mg, 34%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2- bromometilbenzotiazol (59 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,26 (2H, s), 5,78 (2H, s), 7,38-7,37 (1H, m), 7,47-7,45 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,3 Hz). ESI-MS m/z: 341 (M+H)+. (Exemplo 160)
2-[(3,5-Dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (5 mg, 12%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-3,5-dimetil-piridina (50 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,15-5,10 (2H, m), 5,45 (2H, s), 7,18 (1H, s), 8,24 (1H, s). ESI-MS m/z: 313 (M+H)+. (Exemplo 161)
2-[4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (5 mg, 10%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e l-cloro-4- clorometil-2-trifluorometilbenzeno (60 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,18 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,46-7,43 (2H, m), 7,68-7,68 (1H, m). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+. (Exemplo 162)
2-[2-Metil-5-(trifluorometil)benzil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 2-clorometil- 1 -metil-4-trifluorometilbenzeno (56 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,17 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-MS m/z: 366 (M+H)+. (Exemplo 163)
2-(3,4-Diclorobenzil)-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (5 mg, 10%) foi obtido como um amorfo Cl Cl
S^ N^NH2
O composto do título (5 mg, 10%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 1,2-dicloro-4- clorometil-benzeno (51 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,17 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,40-7,38 (2H, m). ESI-MS m/z: 352 (M+H)+. (Exemplo 164)
2-[(4-Metóxi-3-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-4-metóxi-3-metil-piridina (45 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,86 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,6 Hz).
ESI-MS m/z: 329 (M+H)+. (Exemplo 165)
3-[(4-Amino-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-2-il)metil]-l- metilquinolin-2( 1 H)-ona
O-
O composto do título (5 mg, 12%) foi obtido como um amorfo O composto do título (5 mg, 18%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (15 mg) e 3-clorometil- l-metil-lH-quinolin-2-ona (33 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,75 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,57-7,52 (1H, m). ESI-MS m/z: 365 (M+H)+. (Exemplo 166)
2-(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-
tetrazacenaftilen-4-amina
A
O composto do título (5 mg, 19%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (15 mg) e 6-clorometil- 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin (29 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,24- 4,22 (4H, m), 5,22 (2H, s), 6,82-6,81 (3H, m). ESI-MS m/z: 342 (M+Hf. (Exemplo 167)
2-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-l, 2,3,5-tetrazacenaftilen-4- amina O composto do título (5 mg, 20%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (15 mg) e 5- clorometilbenzo[l,3]dioxol (27 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,19 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84-6,82 (2H, m). ESI-MS m/z: 328 (M+H)+. (Exemplo 168)
6-[(4-Amino-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-2-il)metil]-3-metil- 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 6-clorometil- 3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (39 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,39 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,36 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,21 (2H, m). ESI-MS m/z: 355 (M+H)+. (Exemplo 169)
2-( 1,3 -Benzotiazol-6-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftilen-4- amina o.
O composto do título (5 mg, 14%) foi obtido como um amorfo O composto do título (5 mg, 14%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 6- clorometilbenzotiazol (39 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,50 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,01 (1H, s).
ESI-MS m/z: 341 (M+H)+. (Exemplo 170)
2-(3-Fluoro-2,4-dimetilbe, 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz)nzil-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (10 mg, 29%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 1- clorometil-3-fluoro-2,4-dimetilbenzeno (3 6 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,17 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, m). ESI-MS m/z: 330 (M+H)+. (Exemplo 171)
2-[(7-Bromo-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina
Br
kS Nr NH2
O composto do título (5 mg, 12%) foi obtido como um amorfo
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 6-bromo-7- clorometil-2,3-diidrobenzo[l,4]dioxin (55 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,16 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,20- 4,18 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,09 (1H, s). ESI-MS m/z: 420 (M+H)+. (Exemplo 172)
2-(2,3-Diidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 6-clorometil-
2,3-diidro-benzo[l ,4]dioxin (39 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,29- 4,25 (4H, m), 5,32 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 343 (M+H)+. (Exemplo 173)
2-{[5-(l,3-Benzodioxol-5-il)-l,3-tiazol-2-il]metil}-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (2 mg, 5,7%) foi obtido como um amorfo L JL
kS N NH2
O composto do título (5 mg, 12%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (20 mg) e 5- benzo[l,3]dioxol-5-il-2-clorometiltiazol (53 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,70 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz). ESI-MS m/z: 411 (M+H)+. (Exemplo 174)
2-[(7-Cloro-l,3-benzotiazol-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (2 mg, 10%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (10 mg) e 2- bromometil-7-clorobenzotiazol (20 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,24 (2H, s), 5,77 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz). ESI-MS m/z: 375 (M+H)+. (Exemplo 175)
2-[(4-Cloro-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina O composto do título (5,1 mg, 11%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e 4-cloro-2- clorometil-3,5-dimetilpiridina (44 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,20 (2H, brs), 5,49 (2H, s), 8,25 (1H, s). ESI-MS m/z: 347 (M+H)+. (Exemplo 176)
2-[(4-Etil-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (9,1 mg, 21%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-4-etil-3,5-dimetilpiridina obtido no Exemplo de Referência 1 (51 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,09 (3Η, t, J = 7,6 Hz), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,34 (2H, s), 5,47 (2H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 341 (M+H)+. (Exemplo 177)
2-[(3,4-Dicloro-5-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina O composto do título (8,0 mg, 17%) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-3,4-dicloro-5-metilpiridina obtido no Exemplo de Referência 2 (57 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,22 (2H, s), 5,61 (2H, s), 8,25 (1H, s). ESI-MS m/z: 367 (M+H)+. (Exemplo 178)
2-[(3-Cloro-4-metóxi-5-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-3-cloro-4-metóxi-5-metilpiridina obtido no Exemplo de Referência 3 (56 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,90 (3H, s), 5,26 (2H, s), 5,58 (2H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 363 (M+H)+. (Exemplo 179)
2-[(5-Cloro-4-metóxi-3-metilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5- tetrazacenaftilen-4-amina
O composto do título (16 mg, 34%) foi obtido como um O composto do título (16 mg, 34%) foi obtido como um
amorfo pelo mesmo método do Exemplo 152-7) usando-se 7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftilen-4-amina do Exemplo 152-6) (25 mg) e cloridreto de 2-clorometil-5-cloro-4-metóxi-3-metilpiridina obtido no Exemplo de Referência 4 (56 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,89 (3H, s), 5,19 (2H, s), 5,44 (2H, s), 8,35 (1H, s). ESI-MS m/z: 363 (M+H)+. (Exemplo 180)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7-prop-2-in-l-il-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carbonitrila
diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carbonitrila do Exemplo 4 (50 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). Uma solução 2 N de diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano (0,050 ml) foi adicionada a -78 0C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. Em seguida, brometo de propargila (0,015 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. Água foi adicionada à solução de reação e então a mistura foi aquecida à temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase inversa. O sólido resultante foi dissolvido em
O-
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- uma solução de 50% ácido trifluoroacético em diclorometano (1 ml), seguido por agitação por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropicamente destilada com etanol. O sólido resultante foi lavado com éter para obter-se o composto do título (2 mg, 99%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 16,6, 4,6 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (2H, s), 4,49 (1H, dd, J = 8,5, 4,6 Hz), 5,20 (2H, s), 5,45 (2H, d, J = 3,2 Hz), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 406 (M+H)+. (Exemplo 181)
1) {8-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- iljimidodicarbonato de di-terc-butila
diclorometano (30 ml) foi adicionada a uma mistura composta de {8- (ciclopropilamino)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l ,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di- terc-butila do Exemplo 60 (3,0 g) e diclorometano (60 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo por duas horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila-hexano; 1:1, v/v) para obter-se o composto do título (2,9 g, 84%) como um sólido incolor.
Uma solução contendo anidrido trifluoroacético (1,55 g) em
ESI-MS m/z: 708 (M+H)+. 2) {8-(S)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil piridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila
{8-(R)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2 il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il}imidodicarbonato de di-terc-butila
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (1,0 g) foi dissolvido em etanol (20 ml) e opticamente resolvido por coluna AD 50 X 500 mm (15% etanol/n- hexano 50,0 ml/min). Esta operação foi repetida três vezes para obter-se {8- (S)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil] -2,7,8,9-tetraidro-6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4-
il}imidodicarbonato de di-terc-butila (RT = 70 min) (1,3 g, 43%) e {8-(R> [ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (RT = 130 min) (1,0 g, 33%).
3) N8-(S)-Ciclopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9- tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
{8- [ciclopropil(trifluoroacetil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -
20
{8-(S)-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo [cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (400 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico-metanol (50 ml). A atmosfera interna foi substituída com nitrogênio, seguido por selagem. A solução de reação foi agitada a 65 0C por dois dias. A solução de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila (300 ml) e separada com 30 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N sob esfriamento com gelo. Em seguida a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (clorofórmio) para obter-se o composto do título (150 mg, 65%) como um amorfo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,37-0,48 (4H, m), 2,22 (4H, s), 2,26 (3H, s), 3,16-3,32 (4H, m), 3,58-3,60 (1H, brm), 3,73 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,45 (2H, s), 8,19 (1H, s).
(Exemplo 182)
N8-(R)-Ciclopropil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-
tetraidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4,8-diamina
O composto do título (150 mg, 57%) foi obtido como um amorfo pelo mesmo método do Exemplo 181 de {8-(R)- [ciclopropil(trifluoroacetil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7,8,9-tetraidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} imidodicarbonato de di-terc-butila (450 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,35-0,51 (4H, m), 2,19 (4H, s), 2,27 (3H, s), 3,15-3,32 (4H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,45 (2H, s), 8,19 (1H, s).
(Exemplo 183) 4-Amino-N-cicloexil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-d 2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (6 mg, 10%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e cicloexilamina (0,030 ml). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,11-1,17 (2H, m), 1,30-1,37 (2H, m), 1,55-1,69 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 16,7, 4,3 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 16,7, 7,7 Hz), 3,69-3,70 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (1H, dd, J = 7,7, 4,3 Hz), 5,47 (2H, d, J = 3,5 Hz), 6,62 (1H, brs), 8,22 (1H, s). ESI-MS m/z: 468 (M+H)+. (Exemplo 184)
4-Amino-N-cicloexil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-N-metil-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (6 mg, 10%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e N-metilcicloexilamina (0,030 ml). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07-1,81 (10H, m), 2,19-2,22 (6H, m), 2,27-2,28 (3H, m), 2,59-2,60 (3H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 3,67-3,69 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,65-4,72 (1H, m), 5,32 (2H, s), 5,42-5,44 (2H, brm), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. (Exemplo 185)
N-Alil-4-amino-N-cicloexil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
OaX
γ Λ^ν
Jl
NH2
O composto do título (3 mg, 5%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e N-alilcicloexilamina (0,038 ml). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07-2,06 (10H, m), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,11-3,19 (1H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 3,77-3,77 (3H, bsm), 3,90-4,04 (2H, m), 4,41 (1H, brs), 4,53 (1H, dd, J = 10,7, 3,9 Hz), 4,74-4,75 (1H, m), 5,08-5,18 (2H, m), 5,28 (2H, s), 5,48-5,49 (2H, m), 5,80 (1H, brs), 8,25 (1H, s).
ESI-MS m/z: 508 (M+H)+. (Exemplo 186)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-[2-(2-tienil)etil]-7,8- diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (10 mg, 20%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (40 mg) e 2-(2-tienil)etanamina (0,0240 ml). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3Η, s), 2,27 (3H, s), 2,91-2,94 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J - 16,7, 4,8 Hz), 3,40 (1Η, dd, J = 13,3, 6,2 Hz), 3,52 (1Η, dd, J = 13,3, 6,2 Hz), 3,70 (1Η, dd, J = 16,7, 6,2 Hz), 3,75 (3Η, s), 4,26-4,28 (1Η, m), 5,31 (1Η, brs), 5,46 (2Η, d, J = 3,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, brs), 6,86 (1H, dd, J = 5,1, 3,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 496 (M+H)+. (Exemplo 187)
4-Amino-N-(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina (0,038 ml).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,18-4,20 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 5,31 (2H, s), 5,97 (2H, s), 6,69-6,71 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,8 Hz). ESI-MS m/z: 520 (M+H)+. (Exemplo 188)
4-Amino-N-(5-metilfuran-2-ilmetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-
O-
O composto do título (20 mg, 30%) foi obtido como um sólido
O composto do título (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6^
carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e l-(5-metil-2-furil)metanamina (29mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,14-3,22 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,20-4,23 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 5,30 (2H, s), 5,97-5,97 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,93 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,74 (1H, t, J = 5,5 Hz). ESI-MS m/z: 480 (M+H)+. (Exemplo 189)
4-Amino-N-(2-furilmetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8- diidro-2H-6-tia-l ,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 33%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaflileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(2-furil)metanamina (25 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,10-3,18 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,27-4,29 (2H, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 5,30 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J = 3,2, 0,7 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 3,2, 2,0 Hz), 6,94 (2H, s), 7,57- 7,57 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, t, J = 5,5 Hz). ESI-MS m/z: 466 (M+H)+.
(Exemplo 190)
4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(2-tienilmetil)-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida O composto do título (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,23,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 1-(2-tienil)metanamina (29 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,11-3,18 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,44-4,46 (2H, m), 4,57 (1H, dd, J = 8,9, 4,5 Hz), 5,31 (2H, s), 6,94- 6,95 (4H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,07 (1H, s), 8,94 (1H, t, J = 5,5 Hz).
ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. (Exemplo 191)
4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil]-N-( 1,3 -tiazol-2-il)-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (20 mg, 33%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaflileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e l,3-tiazol-2-amina (26 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,28-3,36 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,79 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,34 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 469 (M+H)+. (Exemplo 192)
4-Amino-N-(4,5-diidro-l,3-tiazol-2-il)-2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida ο-
Õí
O composto do título (16 mg, 26%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 4,5-diidro-l,3-tiazol-2-amina (36 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J = 16,8, 9,4 Hz), 3,22-3,27 (3H, m), 3,62 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 9,4, 4,4 Hz), 5,31 (2H, s), 6,90 (2H, s), 8,09 (1H, s). ESI-MS m/z: 471 (M+H)+. (Exemplo 193)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-l,3,4-tiadiazol-2-il- 7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e l,3,4-tiadiazol-2-amina (26 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,28-3,31 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,81 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,34 (2H, s), 6,99 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,16 (1H, s).
ESI-MS m/z: 470 (M+H)+. (Exemplo 194)
4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5 -dimeti lpiridin-2-il)metil]-N-(5-metil-1,3 -tiazol-2- il)-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (25 mg, 41%) foi obtido como um sólido O composto do título (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-metil-l,3-tiazol-2-amina (30 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,24 2(2H, dd, J = 16,8, 7,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,76 (1H, dd, J = 7,0, 4,7 Hz), 5,33 (2H, s), 6,99 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 483 (M+H)+. (Exemplo 195)
4-Amino-N-l,3-benzotiazol-2-il-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e benzotiazol-2-amina (24 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,35-3,38 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,96 (2H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,28 (1H, s). ESI-MS m/z: 519 (M+H)+. (Exemplo 196)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2^
O-
O composto do título (20 mg, 33%) foi obtido como um sólido 2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (15 mg, 25%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-64ia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 3-aminopiridina (24 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 16,7, 4,4 Hz), 3,69-3,73 (4H, m), 4,45-4,48 (1H, m), 5,45 (4H, s), 7,05 (1H, dd, J = 7,4, 4,9 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,23 (1H, s). ESI-MS m/z: 463 (M+H)+. (Exemplo 197)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-fenil-7,8-diidro-2H-6- tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e anilina (0,025 ml).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 16,7, 4,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 16,7, 8,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 5,43 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,53-7,55 (2H, m), 8,12 (1H, s). ESI-MS m/z: 462 (M+H)+.
O composto do título (15 mg, 25%) foi obtido como um sólido (Exemplo 198)
4-Amino-N-isoxazol-3-il-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8^ diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O-
O composto do título (10 mg, 17%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e l,2-oxazol-3-amina (0,019 ml). 1H-RMtST (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J = 16,2, 4,6 Hz), 3,74-3,78 (4H, m), 4,47 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27 (2H, s), 5,45 (2H, d, J = 4,6 Hz), 6,99 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,60 (1H, s). ESI-MS m/z: 453 (M+H)+. (Exemplo 199)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-piridin-3-il-7,8-diidro- 2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 3-aminopiridina (24 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,37-3,38 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 16,5, 8,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,62 (1H, dd, J = 8,9, 4,2 Hz), 5,44 (2H, s), 7,29-7,32 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,56 (1H, s).
p—
15
O composto do título (10 mg, 17%) foi obtido como um sólido ESI-MS m/z: 463 (M+H)+. (Exemplo 200)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-piridin-4-il-7,8-diidro- 2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (15 mg, 25%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 4-aminopiridina (24 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 16,7, 4,2 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 16,7, 8,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,59 (1H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 5,44 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,56 (2H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8,43 (2H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz). ESI-MS m/z: 463 (M+H)+. (Exemplo 201)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)- 7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
O composto do título (8 mg, 13%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpirídin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenafltileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-metil-l,2-oxazol-3-amina (25 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38-2,41 (9H, m), 3,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,01 (3H, s), 4,70 (1H, s), 5,63 (2H, s), 6,61 (1H, s), 8,48 (1H, s). ESI-MS m/z: 467 (M+H)+. (Exemplo 202)
2- [({4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5 ■-dimetilpiridin-2-il)metil] ■-7,8-diidro-2H-6-tia- l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-il}carbonil)amino]-4-metil-l,3-tiazol-5- carboxilato de etila
O composto do título (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e etil éster do ácido 2-amino-4-metiltiazol- 5-carboxílico (48 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,62 (3H, s) 3,38 (1H, dd, J = 16,7, 4,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 16,7, 7,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 7,4, 44 Hz), 5,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, s). ESI-MS m/z: 555 (M+H)+. (Exemplo 203)
2-[({4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia- 1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-il}carbonil)amino]-l ,3-tiazol-5-carboxilato de etila
tf
N-N
kí"^
O composto do título (20 mg, 29%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e etil éster do 2-aminotiazol-5-carboxílico (45 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,36- 3,41 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 16,8, 7,5 Hz), 3,77 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 7,5, 4,4 Hz), 5,45 (2H, s), 7,82 (1H, s), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 541 (M+H)+. (Exemplo 204)
N-(5-Acetil-4-metil-l,34iazol-2-il)-4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenafltileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e l-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)etanona (40 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,30 (6H, s), 2,49 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,37-3,40 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J = 16,7, 7,4 Hz), 3,85 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 7,4, 4,4 Hz), 5,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s). ESI-MS m/z: 525 (M+H)+. (Exemplo 205)
{2- [({4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6- tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-il}carbonil) amino]-l,3-tiazol-4-il}acetato de etila
10
O composto do título (20 mg, 30%) foi obtido como um sólido ο
O composto do título (20 mg, 28%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e etil éster do ácido (2-aminotiazol-4- il)acético (48 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 16,7, 4,5 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 16,7, 7,7 Hz), 3,69 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 7,7, 4,5 Hz), 5,54 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,82 (1H, s), 8,32 (1H, s). ESI-MS m/z: 555 (M+H)+. (Exemplo 206)
4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -N-(5 -nitro-1,3 -tiazol-2- il)-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-nitrotiazol-2-amina (38 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 16,7, 4,5 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 16,7, 7,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,68 (1H, dd, J = 7,1, 4,5 Hz), 5,47 (2H, s), 8,17 (1H, s), 8,32 (1H, s). ESI-MS m/z: 514 (M+H)+. (Exemplo 207)
O-
O composto do título (20 mg, 30%) foi obtido como um sólido 4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridm^
oxoetil)-l, 3-tiazol-2-il]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxamida
O composto do título (30 mg, 39%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-(2-aminotiazol-4-il)-1 -morfolin-4-il- etanona (59 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,38-3,39 (1H, m), 3,56-3,62 (9H, m), 3,77 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 7,8, 4,4 Hz), 5,43 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,77 (1H, s), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 596 (M+H)+. (Exemplo 208)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-[5-(morfolin-4- ilmetil)-1,3-tiazol-2-il]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-
carboxamida
O composto do título (20 mg, 27%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-(morfolin-4-il)-l,3-tiazol-2-amina (52 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, s), 3,38 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 16,5, 7,7 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,77 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 7,7, 4,5 Hz), 5,44 (2H, d, J = 2,7 Hz), 7,22 (1H, s), 8,14 (1H, s).
ESI-MS m/z: 568 (M+H)+. (Exemplo 209)
4-Amino-N-(3-carbamoil-4-metil-2-tienil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxamida (40 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,35-3,40 (1H, m), 3,67 (1H, dd, J = 16,6, 6,3 Hz), 3,77 (3H, s), 4,67 (1H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz), 5,42 (2H, d, J = 3,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (2H, s), 8,14 (1H, brs).
ESI-MS m/z: 525 (M+H)+.
(Exemplo 210)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-lH-pirazol-5-il-7,8- diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-carboxamida
o-
10
O composto do título (10 mg, 15%) foi obtido como um sólido
o- O composto do título (8 mg, 14%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,23,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-aminopirazol (22 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,44 (2H, s), 5,55 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,16 (1H, s). ESI-MS m/z: 452 (M+H)+. (Exemplo 211)
4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-{5-[(4-metilpiperazin- l-il)metil]-l,3-tiazol-2-il}-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7-
carboxamida
O composto do título (20 mg, 28%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-l,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e 5-((4-metil-piperazin-l-il)metil)-l,3- tiazol-2-amina (55 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (4H, brs), 2,28 (6H, s), 2,48 (8H, brs), 3,37 (1H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 16,8, 8,1 Hz), 3,66 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,65 (1H, dd, J = 8,1, 4,4 Hz), 5,44 (2H, d, J = 2,9 Hz), 7,22 (1H, s), 8,15 (1H, s).
ESI-MS m/z: 581 (M+H)+. (Exemplo 212)
4-Amino-N-[5-(hidroximetil)-l,3-tiazol-2-il]-2-[(4-metóxi -3,5-
dimetilpiridin-2-il)metil]-7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5-tetrazacenaftileno-7- carboxamida O-
Hi
O composto do título (15 mg, 23%) foi obtido como um sólido
pelo mesmo método do Exemplo 12 usando-se ácido 4-amino-2-[(4-metóxi- 3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] - 7,8-diidro-2H-6-tia-1,2,3,5 -tetrazacenaftileno-7- carboxílico do Exemplo 8 (50 mg) e (2-amino-l,3-tiazol-5-il)-metanol (34
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,27-3,29 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,78-4,79 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,38 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,98 (2H, s), 7,31 (1H, s), 8,10 (1H, s). ESI-MS m/z: 499 (M+H)+.
(Exemplo 213)
1) Trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4- metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo [cd] azulen- 8-ila
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,9-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen -8- ona (300 mg) foi dissolvida em diclorometano desidratado (5 ml) sob esfriamento em um banho de gelo, seguido por adição de trietilamina (146 μΐ). Em seguida, anidrido trifluorometanossulfônico (106 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada a O0C por três horas. Uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e salmoura
mg).
O1
X
4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5- e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano- acetato de etila) para obter-se o composto do título como um sólido (255 mg,
ESI-MS m/z: 703 (M+H)+.
2) 4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-8-carboxilato
amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila (25 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml). Trietilamina (6 μΐ) e dicloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II) (2,5 mg) foram adicionados à temperatura ambiente e a mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono a 40°C por três horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-acetato de etila) para obter-se o composto do título como um óleo (14 mg, 62%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,44 (18H, s) 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,15 Hz), 5,73 (2H, s), 8,02 (1H, s), 8,15 (1H, s). ESI-MS m/z: 627 (M+H)+.
3) Ácido 4- [(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8-carboxílico
69%).
σ
Trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil) Ii Ν ° 1
4- [bis(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5-
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azuleno-8- carboxilato de etila (0,92 g) foi dissolvido em metanol (10 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. Uma solução de hidróxido de sódio 1 N (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 16 horas enquanto gradualmente retornando à temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução de ácido clorídrico 0,5 N e então o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi diluído com clorofórmio e lavado com uma solução de ácido cítrico 10% e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi recristalizado de hexano e acetato de etila para obter-se o composto do título como um sólido (0,68 g, 91%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,54 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,78 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 499 (M+H)+.
4) Ácido 4-amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxilico
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (30 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,09 (2H, s),
O composto do título foi obtido como um sólido (15 mg, 63%) 5,50 (2Η, s), 7,05 (2Η, brs), 7,61 (1Η, s), 8,05 (1Η, s). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+. (Exemplo 214)
1) {8-(hidroximetil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-8- carboxílico (50 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) sob esfriamento em um banho de gelo. N-Metilmorfolina (13 μΐ) e cloroformiato de etila (12 μΐ) foram adicionados, seguidos por agitação por duas horas. Subseqüentemente, boroidreto de sódio (12 mg) e metanol (1 ml) foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada por três horas enquanto retornando gradualmente à temperatura ambiente. Uma solução de ácido cítrico 10% foi adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seqüencialmente lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título como um óleo (35
mg, 72%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,75 (2H, s), 4,32-4,35 (2H, m), 5,64 (2H, s), 6,85 (1H, t, J = 1,38 Hz), 7,43 (1H, s), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 485 (M+H)+. 2) {4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-il}metanol
Ácido
4- [(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 - O composto do título foi obtido como um sólido (15 mg, 54%) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {8-(hidroximetil)-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (35 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 1,38 Hz), 5,19 (2H, brs), 5,51 (2H, s), 6,78-6,79 (1H, m), 8,19 (1H, s).
ESI-MS m/z: 385 (M+H)+. (Exemplo 215)
1) {8-[Butil(metil)carbamoil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-il}carbamato de terc-butila
O composto do título foi obtido como um sólido (54 mg, 95%) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e n-metil-n- butilamina (23 μΐ). ESI-MS m/z: 568 (M+H)+.
2) 4-Amino-N-butil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N-metil- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida O composto do título foi obtido como um sólido (22 mg, 50%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {8- [butil(metil)carbamoil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (54 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,89-0,96 (3H, m), 1,26-1,36 (2H, m), 1,54-1,61 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,06 (3H, brs), 3,47 (2H, t, J = 7,57 Hz), 3,75 (3H, s), 3,94 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,89 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 468 (M+H)+. (Exemplo 216)
1) {2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[metil(fenil)carbamoil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e N-metilanilina (21 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,79 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,16-7,24 (3H, m), 7,32-7,39 (3H, m), 8,15 (1H, s). ESI-MS m/z: 588 (M+H)+.
2) 4-Amino-2- [(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil] -N-metil-N-fenil- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (63 mg, 59%) O composto do título foi obtido como um sólido (23 mg, 44%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-[metil(fenil)carbamoil]-2,7-diidro -6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (63 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (2H, s), 5,15 (2H, brs), 5,48 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,16-7,24 (3H, m), 7,34 (2H, t, J = 7,79 Hz), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 488 (M+H)+. (Exemplo 217)
1) {8-(dimetilcarbamoil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
quant.) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e cloridreto de dimetilamina (16 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,10 (6H, brs), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,17 (1H,
ESI-MS m/z: 526 (M+H)+.
2) 4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-N,N-dimetil-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (53 mg, s).
uyx O composto do título foi obtido como um sólido (17 mg, 40%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {8- (dimetilcarbamoil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6- tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (53 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,10 (6H, brs), 3,75 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,92 (1H, s), 8,19 (1H, s). ESI-MS m/z: 426 (M+H)+. (Exemplo 218)
dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4- il}carbamato de terc-butila
quant.) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4- [(terc-butoxicarbonil)amino] -2- [(4-metóxi-3,5 -dimetilpiridin-2-il)metil] -2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e cloridreto de 3,3-difluoropirrolidina (29 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,54-1,57 (9H, m), 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,37-2,44 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,88 Hz), 3,94 (2H, t, J = 12,61 Hz), 4,02 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 588 (M+H)+.
2) 8- [(3,3 -Difluoropirrolidin-1 -il)carbonil] -2- [(4-metóxi-3,5 - dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd] azulen-4-
1) {8-[(3,3-difluoropirrolidin-l-il)carbonil]-2-[(4-metóxi
-3,5-
O composto do título foi obtido como um sólido (60 mg,
amina O composto do título foi obtido como um sólido (23 mg, 46%) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {8-[(3,3- difluoropirrolidin-l-il)carbonil]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]- 2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (60 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,38-2,47 (2H, m), 3,31- 3,34 (2H, m), 3,72 (4H, s), 3,78-3,88 (2H, m), 3,81 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (2H, brs), 8,06 (1H, s). ESI-MS m/z: 488 (M+H)+. (Exemplo 219)
1) {8-(butilcarbamoil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
O composto do título foi obtido como um sólido (53 mg, 95%) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e n-butilamina (20 μΐ).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,35-1,44 (3H, m), 1,50-1,56 (17H, m) 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,37 (3H, dd, J = 12,61, 7,11 Hz), 3,75 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,67 (2H, s), 5,96 (2H, brs), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,18 (1H, s).
ESI-MS m/z: 554 (M+H)+. 2) 4-Amino-N-butil-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2,7- diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (27 mg, 62%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se (8-(butilcarbamoil)-
2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (53 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,34 Hz), 1,25-1,34 (2H, m), 1,42- 1,49 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,17 (2H, q, J = 6,42 Hz), 3,72 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,02 (2H, brs), 7,39 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,50 Hz).
ESI-MS m/z: 454 (M+H)+. (Exemplo 220)
1) {8-(anilinocarbonil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7- diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il} carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e anilina (18 μΐ). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,19
(2H, s), 5,69 (2H, s), 7,16 (1H, t, J = 7,34 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,79 Hz), 7,49 (1H, s), 7,56 (2H, t, J = 7,79 Hz), 7,78 (1H, s), 8,18 (1H, s). ESI-MS m/z: 574 (M+H)+.
15
O composto do título foi obtido como um sólido (56 mg, 97%) 2) 4-Amino-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpmdin-2-il)metil]-N-fenil-2J-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8-carboxamida
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {8-
(anilinocarbonil)-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6 -tia- l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}carbamato de terc-butila (56 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,15 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,06-7,11 (3H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,79 Hz), 7,61 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 7,79 Hz), 8,08 (1H, s), 10,24 (1H, s). ESI-MS m/z: 474 (M+H)+. (Exemplo 221)
1) (8-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]carbamoil}-2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4- il)carbamato de terc-butila
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 9 usando-se ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-8-carboxílico (50 mg) e acetato de glicinadimeti lamida (81 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,01 (6H, s), 3,76 (3H, s), 4,12-4,14 (4H, m), 5,68 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,19 (1H,
O composto do título foi obtido como um sólido (25 mg, 54%)
15
O composto do título foi obtido como um sólido (22 mg, 38%) s). ESI-MS m/z: 583 (M+H)+.
2) 4-Amino-N- [2-(dimetilamino)-2-oxoetil] -2- [(4-metóxi-3,5 - dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-8- carboxamida
O composto do título foi obtido como um sólido (10 mg, 60%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se (8-{[2- (dimetilamino)-2-oxoetil]carbamoil}-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il)carbamato (20
mg)-
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,17 (3Η, s), 2,25 (3Η, s), 2,83 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,29 (2H, s), 4,01 (2H, d, J = 5,96 Hz), 4,08 (2H, s), 5,49 (3H, s), 7,01 (2H, brs), 7,48 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,55 (1H, t, J = 5,96 Hz). ESI-MS m/z: 483 (M+H)+. (Exemplo 222)
1) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirimidin-5-il-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azuleno-4-il} imidodicarbonato
N-r/
(ΗΠ11
O O
X
Trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil) amino]-2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2, 3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-8-ila (50 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml). Ácido pirimidina-5-borônico (13 mg), uma solução de carbonato de sódio (2 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40°C por duas horas. Água foi colocada na solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seqüencialmente lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofómio-metanol) para obter-se o composto do título como um óleo (45 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,56 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,90 (2H, s), 9,21 (1H, s). ESI-MS m/z: 633 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirimidin-5-il-2,7-diidro- 6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen-4-amina
O composto do título foi obtido como um sólido (8 mg, 26%) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se 2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirimidin-5-il-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-
tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (45 mg). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,32 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,01 (2H, brs), 7,28 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,11 (2H, s), 9,14 (1H, s).
ESI-MS m/z: 433 (M+H)+. (Exemplo 223)
1) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-pirimidin-3-il-2,7-diidro- 6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila Ili
I N
O composto do título foi obtido como um sólido (48 mg,
quant.) por síntese pelo mesmo método do Exemplo 222 usando-se trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen- 8-ila (50 mg) e neopentil glicol éster do ácido piridino-3-borônico (21 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,72 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,65-7,81 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,60 (1H, dd, J = 4,58, 1,38 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1,83 Hz). 2) 2-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-piridin-3-il-2,7-diidro-6- tia-1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-piridin-3-il-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila (49 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,98 (2H, brs), 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,02, 4,81 Hz), 8,04-8,08 (2H, m), 8,54 (1H, dd, J = 4,81, 1,60 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2,29 Hz). ESI-MS m/z: 432 (M+H)+. (Exemplo 224)
1) {2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato de di-terc-butila
O composto do título foi obtido como um sólido (12 mg, 36%) rj^N O ι
l J χ I
N N
O composto do título foi obtido como um sólido (32 mg, 71%)
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 222 usando-se trifluorometanossulfonato de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(4-metóxi- 3,5 -dimeti lpiridin-2-il)metil] -2,7-diidro-6-tia-1,2,3,5 -tetrazabenzo [cd] azulen- 8-ila (50 mg) e ácido fenilborônico (13 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (18H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,71 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,35-7,52 (5H, m), 8,17 (1H, s). ESI-MS m/z: 631 (M+H)+.
2) 2-[(4-Metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil-2,7-diidro-6-tia- 1,2,3,5-tetrazabenzo[cd]azulen-4-amina
por síntese pelo mesmo método do Exemplo 2 usando-se {2-[(4-metóxi-3,5- dimetilpiridin-2-il)metil]-8-fenil-2,7-diidro-6-tia-l,2,3,5- tetrazabenzo[cd]azulen-4-il}imidodicarbonato (32 mg).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,26 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,96 (2H, brs), 7,00 (1H, s), 7,34-7,37 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,62-7,65 (2H, m), 8,08 (1H, s). ESI-MS m/z: 431 (M+H)+. (Exemplo de Referência 1) 1) 1-Óxido de 4-etil-2,3,5-trimetilpiridina
O composto do título foi obtido como um sólido (12 mg, 55%) Uma mistura composta de 1-óxido de 4-bromo-2,3,5-
trimetilpiridina (5,76 g), tetraidrofurano (60 ml), uma solução de 15% de trietilamumínio em tolueno (40 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,54 g), foi aquecida sob refluxo por seis horas. Após deixar esfriar à temperatura ambiente, tolueno (60 ml), metanol (12 mL) e, subseqüentemente, uma solução de cloreto de amônio saturada (18 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo por uma hora. Após deixar esfriar à temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi separada por filtração e o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (3,84 g, 87%) como um óleo.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 8,01 (1H, s). 2) Acetato de (4-etil-3,5-dimetilpiridin-2-il)metila
trimetilpiridina acima (3,84 g) e anidrido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. Após deixar esfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e então lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila- hexano) para obter-se o composto do título (3,64 g, 76%) como um óleo.
Uma mistura composta de 1-óxido de 4-etil-2,3,5- 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,12 (3Η, t, J = 7,6 Hz), 2,12 (3Η, s), 2,29 (3Η, s), 2,29 (3Η, s), 2,68 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 5,22 (2Η, s), 821 (1Η, s). ESI-MS m/z: 208 (M+H)+.
3) Cloridreto de 2-clorometil-4-etil-3,5-dimetilpiridina
Uma mistura composta de acetato de (4-etil-3,5-dimetilpiridin-
2-il)metila acima (415 mg), metanol (5 mL) e carbonato de potássio (553 mg) foi agitada a 50°C por 30 minutos. Após deixar esfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e então lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio. Cloreto de tionila (1 mL) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com tolueno por decantação para obter-se o composto do título (299 mg, 68%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,50 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,7 Hz), 5,16 (2H, s), 8,34 (1H, s). ESI-MS m/z: 184 (M+H)+. (Exemplo de Referência 2)
1) 1-Óxido de 3-cloro-2,5-dimetilpiridina
3-Cloro-2,5-dimetilpiridina (1,10 g) foi dissolvida em
r
diclorometano (30 mL). Acido m-cloroperbenzóico (1,61 g) foi adicionado com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi lavada com hidróxido de sódio 1 Ν, e a camada orgânica secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (1,21 g, 99%) como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,13 (1H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 158 (M+H)+.
2) I-Oxido 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina
O 1-óxido de 3-cloro-2,5-dimetilpiridina acima (1,20 g) foi dissolvido em ácido sulfurico concentrado (6 mL) e uma mistura de ácido nítrico fumigante (9,5 mL) e ácido sulfurico fumigante (5,5 mL) foi adicionada em gotas durante 25 minutos. Após agitação naquele estado por 30 minutos, a mistura foi agitada a 90°C por duas horas. A solução de reação foi deixada esfriar, e então introduzida em água gelada e neutralizada com carbonato de amônio com agitação à temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para obter-se o composto do título (1,11 g, 72%) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,63 (3H, s), 8,13 (1H, s). ESI-MS m/z: 203 (M+H)+.
3) I-Oxido de 3,4-dicloro-2,5-dimetilpiridina
Cl
O 1-óxido de 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina acima (405 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e oxicloreto de fósforo (915 μΕ) foi adicionado com agitação sob esfriamento com gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a solução de reação foi introduzida em água gelada e neutralizada com hidróxido de sódio 5 N e uma solução de bicarbonato de sódio saturada, com agitação sob esfriamento com gelo. A mistura foi extraída com clorofórmio e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (387 mg, quant.) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 2,66 (3H, s), 8,12 (1H, s). ESI-MS m/z: 192 (M+H)+.
4) Acetato de (3,4-dicloro-5-metilpiridin-2-il)metila
Cl
L .CI
T
O composto do título (156 mg, 33%) foi obtido como um óleo pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-2) usando-se 1-óxido de 3,4-dicloro-2,5-dimetilpiridina acima (384 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,40 (3H, s), 5,32 (2H, s), 8,33 (1H, s). ESI-MS m/z: 234 (M+H)+.
5) Cloridreto de 2-clorometil-3,4-dicloro-5-metilpiridina
HCl
O composto do título (141 mg, 89%) foi obtido como um
sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-3) usando-se o acetato de (3,4-dicloro-5-metilpiridin-2-il)metila acima (150 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 5,13 (2H, s), 8,56 (1H, s). ESI-MS m/z: 210 (M+H)+. (Exemplo de Referência 3)
1) 1-Óxido de 3-cloro-4-metóxi-2,5-dimetilpiridina
o"
τχ"
6
1-Óxido de 3-cloro-2,5-dimetil-4-nitropiridina obtido no Exemplo de Referência 2-2) (700 mg) foi adicionado a uma solução 0,59 M de metóxido de sódio em metanol e a mistura foi agitada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi concentrada e uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter-se o composto do título (625 mg, 96%) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,87 (3H, s), 8,07 (1H, s). ESI-MS m/z: 188 (M+H)+.
2) Acetato de (3-cloro-4-metóxi-5-metilpiridin-2-il)metila
O composto do título (460 mg, 61 %) foi obtido como um óleo pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-2) usando-se 1-óxido de 3- cloro-4-metóxi-2,5-dimetilpiridina acima (620 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,30 (2H, s), 8,29 (1H, s).
ESI-MS m/z: 230 (M+H)+.
3) Cloridreto de 2-clorometil-3-cloro-4-metóxi-5-metilpiridina
HCl
O composto do título (118 mg, 79%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-3) usando-se o acetato de (3-cloro-4-metóxi-5-metilpiridin-2-il)metila acima (450 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,45 (3H, s), 4,29 (3H, s), 5,15 (2H, s), 8,43 (1H, s). ESI-MS m/z: 206 (M+H)+. (Exemplo de Referência 4) 1) I-Oxido de 5-cloro-2,3-dimetilpiridina Cl
1YX ò
O composto do título (1,92 g, quant.) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 2-1) usando-se 5-cloro- 2,3-dimetilpiridina (1,72 g).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,08 (1H, s), 8,20 (1H, s). ESI-MS m/z: 158 (M+H)+.
2) 1-Óxido de 5-cloro-2,3-dimetil-4-nitropiridina
NO2
ciTT
&
O composto do título (1,94 g, 79%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 2-2) usando-se o 1-óxido de 5-cloro-2,3-dimetilpiridina acima (1,90 g). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 2,51 (3H, s), 8,29 (1H, s). ESI-MS m/z: 203 (M+H)+.
3) 1-Óxido de 5-cloro-4-metóxi-2,3-dimetilpiridina
aYX ô
O composto do título (405 mg, 96%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 3-1) usando-se o 1- óxido de 5-cloro-2,3-dimetil-4-nitropiridina acima (455 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 8,24 (1H, s). ESI-MS m/z: 188 (M+H)+.
4) Acetato de (5-cloro-4-metóxi-3-metilpiridin-2-il)metila
o'
Cl
T
O composto do título (346 mg, 71%) foi obtido como um óleo pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-2) usando-se o 1-óxido de 5-cloro-4-metóxi-2,3-dimetilpiridina acima (400 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13 (3Η, s), 2,29 (3Η, s), 3,92 (3Η, s), 5,19 (2Η, s), 8,39 (1Η, s).
ESI-MS m/z: 230 (Μ+Η)+.
5) Cloridreto de 2-clorometil-5-cloro-4-metóxi-3-metilpiridina
HCl
O composto do título (326 mg, 91%) foi obtido como um sólido pelo mesmo método do Exemplo de Referência 1-3) usando-se o acetato de (5-cloro-4-metóxi-3-metilpiridin-2-il)metila acima (340 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 4,32 (3H, s), 5,09 (2H, s), 8,54 (1H, s). ESI-MS m/z: 206 (M+H)+.
(Exemplo de Teste 1: ensaio de inibição do crescimento celular)
Um ensaio de inibição do crescimento celular foi realizado usando-se dois tipos de células (linhagem de célula de câncer de mama SK- BR-3 e linhagem de célula de câncer de pulmão NCI-H460).
Células de cada tipo foram suspensas em um meio e semeadas em uma placa de multi-poços de 96 poços a 500 células/150 μL/poço. O composto de teste foi dissolvido em DMSO e este foi diluído com meio para preparar uma solução de amostra (concentração de DMSO: 0,5% ou menor). No dia seguinte à semeação, 50 μΐ de meio contendo DMSO, no qual o composto de teste não foi adicionado (chamado aqui anteriormente de solução diluída com DMSO; concentração de DMSO: 0,5% ou menor) ou a solução de amostra, foram adicionados às células. Um ensaio de MTT foi realizado imediatamente após e 72 horas após a adição da solução de amostra ou da solução diluída com DMSO às células. O ensaio MTT foi realizado como a seguir.
mg/mL de uma solução de (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol- 2-il)-2,5-difeniltetrazólio) do MTT foram adicionados a 20 \xL por poço. Em seguida, a placa foi incubada a 37 0C em 5% de CO2 por quatro horas. A placa foi centrifugada a 1200 rpm por cinco minutos e em seguida o sobrenadante de cultura foi removido por sucção usando-se um ministrador. DMSO foi adicionado a 150 μΐ por poço e o formazan gerado foi dissolvido. A placa foi agitada usando-se um misturador de placa para tingir uniformemente os respectivos poços. A absorvência de cada poço foi medida usando-se um leitor de placa em uma OD de 540 nm com uma referência de 660 nm.
T/C (%) para cada concentração foi determinado pela seguinte fórmula de cálculo e uma curva de resposta de dose foi retirada para calcular os 50% de concentração inibitória do crescimento (valor de GI5o), com base na suposição de que o valor da OD medido imediatamente após adicionar a solução de amostra foi S, o valor da OD medido 72 horas após adicionar a solução de amostra foi T e o valor da OD medido 72 horas após adicionar a solução diluída com DMSO foi C.
T/C (%) = (T/S)/(C-S) X 100 Os resultados são mostrados abaixo.
[Tabela 1]
Valor de IC50 (μΜ) SK-BR-3 NCI-H460 Composto do Exemplo 2 148 224 Composto do Exemplo 4 44 69 Composto do Exemplo 9 137 159 Composto do Exemplo 12 150 460 Composto do Exemplo 36 52 86 Composto do Exemplo 37 307 411 Composto do Exemplo 43 91 253 Composto do Exemplo 51 58 150 Composto do Exemplo 67 130 300 Composto do Exemplo 99 320 650 Composto do Exemplo 111 49 94 Composto do Exemplo 115 77 194 Composto do Exemplo 116 37 89 Composto do Exemplo 118 33 510 Composto do Exemplo 123 38 71 Composto do Exemplo 137 67 200 Composto do Exemplo 141 41 260 Composto do Exemplo 145 19 45 Composto do Exemplo 151 48 110 Composto do Exemplo 153 2600 5900 Composto do Exemplo 164 410 760 Composto do Exemplo 165 6800 16000 Composto do Exemplo 167 3300 7300 Composto do Exemplo 172 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 174 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 175 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 176 Não determinado Não determinado Composto do Exemplo 181 45 76 Composto do Exemplo 191 20 57 Composto do Exemplo 194 17 37 Composto do Exemplo 218 75 160 Composto do Exemplo 223 140 250
(Exemplo de Teste 2: Ensaio de ATPase Hsp90)
Um ensaio de ATPase Hsp90 foi realizado empregando-se uma proteína Hsp90 de levedura recombinante (chamado aqui de rHsp90). O DNA Hsp90 de levedura foi clonado de uma biblioteca de DNA genômico de levedura de acordo com um método convencional. O DNA Hsp90 de levedura clonado foi incorporado em um plasmídeo para expressão em Escherichia coli e o plasmídeo foi expresso em Eseherichia coli para obter-se rHsp90.
O composto de teste foi dissolvido em DMSO a 10 mM. A solução dissolvida foi diluída com DMSO em 8 concentrações variando em diluições de três vezes a partir de 4 mM. Cada solução diluída foi ainda diluída dez vezes com um tampão de ensaio (100 mM Tris, pH 7,4, 20 mM KCl, 6 mM MgC^) (concentração de cada solução de composto de teste: 400 μΜ, 133 μΜ, 44,4 μΜ 14,8 μΜ, 4,94 μΜ, 1,65 μΜ, 0,549 μΜ, 0,183 μΜ; concentração de DMSO: 10%). rHsp90 foi dissolvida em um tampão TE (20 nM Tris, pH 7,4,
1 mM EDTA) em uma concentração de 2.531 mg/mL. A solução dissolvida foi diluída com tampão de ensaio a 125 μg/mL e distribuídas em uma placa de ensaio de 96 poços a 40 μΐ, por poço (concentração final: 100 μg/mL).
A solução de composto de teste foi distribuída a 5 μι por poço e então as soluções dos respectivos poços foram misturadas usando-se um misturador de placa. ATP 100 mM (Sigma, Catálogo No. A-7699) foi diluída com tampão de ensaio a 1 mM e distribuída a 5 μΙ, por poço (concentração final: 100 μΜ). As soluções dos respectivos poços foram misturadas usando- se um misturador de placa e então a placa de ensaio foi permitida repousar em um incubador ajustado a 37 0C por duas horas.
O Reagente BIOMOL GREEN (BIOMOL, Catálogo No. AK- 111) foi distribuído a 1OO μι por poço e a reação foi concluída. As soluções dos respectivos poços foram misturadas por pipetação (três vezes) e então 34% de citrato de sódio foram distribuídos a 10 μι por poço. As soluções dos respectivos poços foram misturadas por pipetação (três vezes) e então a placa de ensaio foi deixada repousar à temperatura ambiente por 10 minutos. A absorvência a 630 nm de cada poço foi medida com um leitor de microplaca. A relação da absorvência do grupo adicionado de composto de
teste para a absorvência do grupo livre de composto de teste (valor T/C) foi determinada pela seguinte fórmula de cálculo, com base na suposição de que a absorvência do poço a que o composto de teste e rHsp90 foram adicionados era A, a absorvência do poço a que somente rHsp90 foi adicionado era Bea absorvência do poço a que o composto de teste nem rHsp90 foram adicionados era C.
T/C = (A-C)/(B-C)
Além disso, a concentração para inibição de 50% da atividade de ATP (valor de IC50) foi calculada usando-se GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, Inc.). Os resultados são mostrados abaixo. [Tabela 2]
Valor de IC50 (μΜ) Composto do Exemplo 2 1,0 Composto do Exemplo 4 0,87 Composto do Exemplo 9 1,2 Composto do Exemplo 12 2,2 Composto do Exemplo 36 0,97 Composto do Exemplo 37 3,3 Composto do Exemplo 43 1,4 Composto do Exemplo 51 2,4 Composto do Exemplo 67 1,2 Composto do Exemplo 99 0,82 Composto do Exemplo 111 0,81 Composto do Exemplo 115 0,74 Composto do Exemplo 116 1,1 Composto do Exemplo 118 0,61 Composto do Exemplo 123 0,63 Composto do Exemplo 137 0,95 Composto do Exemplo 141 1,0 Composto do Exemplo 145 0,89 Composto do Exemplo 151 0,89 Composto do Exemplo 153 1,9 Composto do Exemplo 164 0,97 Composto do Exemplo 165 2,0 Composto do Exemplo 167 5,4 Composto do Exemplo 172 1,5 Composto do Exemplo 174 3,4 Composto do Exemplo 175 1,2 Composto do Exemplo 176 0,89 Composto do Exemplo 181 3,1 Composto do Exemplo 191 1,5 Composto do Exemplo 194 1,8 Composto do Exemplo 214 0,76 Composto do Exemplo 218 2,3 Composto do Exemplo 223 1,1

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (1), um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal; <formula>formula see original document page 265</formula> em que na fórmula (I) R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, R' representa um grupo arila que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico, que pode ter um substituinte(s), O Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A, exceto o átomo de enxofre da posição-6, são átomos de carbono) e R representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que os mesmos ou diferentes substituintes cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e =NOR31 (em que R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)) e quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato de R1 na fórmula (1) ser um grupo metileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato de R" na fórmula (1) ser um grupo heterocíclico, que pode ter um substituinte(s).
4.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato de R2 na fórmula (1) ser um grupo piridila, que pode ter um substituinte(s).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato do Anel A na fórmula (1) ser um anel de 6 ou 7 membros (em que os átomos constituintes do anel A que não o átomo de enxofre da posição-6 serem átomos de carbono).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato de R na fórmula (1) ser um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que os mesmos ou diferentes substituintes são cada um independentemente um substituinte selecionado do grupo consistindo de um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s) e um grupo oxo, e em que há uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono com que eles são substituídos, pode formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s).
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato da fórmula (1) ter a seguinte fórmula (la): <formula>formula see original document page 267</formula> e que na fórmula (Ia) R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato da fórmula (1) ter a seguinte fórmula (lb): <formula>formula see original document page 268</formula> (Ib) em que na fórmula (Ib) R15 R2 e R3 são como definidos para R1, R1 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato da fórmula(l) ter a seguinte fórmula (lc): <formula>formula see original document page 268</formula> em que na fórmula (Ic) R , R e R são como definidos para R1, R2 e R3 na reivindicação 1, respectivamente.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato da fórmula (1) ter a seguinte fórmula (ld): <formula>formula see original document page 268</formula> (Id) em que na fórmula (Id) R1, R2 e R3 são como definidos para R1, R2 e R3 da reivindicação 1, respectivamente.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (2), um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal: <formula>formula see original document page 269</formula>em que na fórmula (2) R1 representa um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propenileno, que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, R2 representa um grupo arila, que pode ter um substituinte(s) ou um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), O Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A, que não o átomo de enxofre da posição-6, são átomos de carbono), R3 representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que os mesmos ou diferentes substituintes cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano, um grupo arila que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico, que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e =NOR31 (em que R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s)) e quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos podem formar um anel de 3 a 8 membros, saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s), e R4 representa um grupo amino tendo um grupo de proteção.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (3), um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal: <formula>formula see original document page 270</formula> em que na fórmula (3) O Anel A representa um anel de 5 a 8 membros (em que os átomos constituintes de anel do Anel A que não o átomo de enxofre na posição-6 serem átomos de carbono) e R3 representa um átomo de hidrogênio ou 1 a 4 dos mesmos ou diferentes substituintes com que o Anel A é substituído, em que os mesmos ou diferentes substituintes cada um independentemente representa um substituinte selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquenila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquinila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcoxicarbonila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo alcanoilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoíla, que pode ter um substituinte(s), um grupo carbamoilóxi, que pode ter um substituinte(s), um grupo alquilsulfonilóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono que pode ter um substituinte(s), um grupo amino que pode ter um substituinte(s), um grupo ciano que pode ter um substituinte(s), um grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s), um grupo oxo e =NOR31 (em que R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, que pode ter um substituinte(s)) e quando houver uma pluralidade dos mesmos ou diferentes substituintes, quaisquer dois substituintes dos mesmos ou diferentes substituintes, juntos com o(s) átomo(s) de carbono em que eles são substituídos, podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, fundido ou espiro, que pode ter um substituinte(s).
13. Inibidor de HSP90, caracterizado pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal.
14. Inibidor da atividade de ATPase de HSP90, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um seu sal, ou um seu solvato.
15. Inibidor da ligação de HSP90 a ATP, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal.
16. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal como um ingrediente ativo.
17. Agente anticâncer, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal como um ingrediente ativo.
18. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal.
20. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal do composto ou um hidrato do composto ou o sal, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento.
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