BRPI0717513A2 - Processo para preparar um composto, enantiômero isolado de uma fluoroquinolona, uso do enantiômero isolado, e, composição oftálmica - Google Patents
Processo para preparar um composto, enantiômero isolado de uma fluoroquinolona, uso do enantiômero isolado, e, composição oftálmica Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0717513A2 BRPI0717513A2 BRPI0717513-2A BRPI0717513A BRPI0717513A2 BR PI0717513 A2 BRPI0717513 A2 BR PI0717513A2 BR PI0717513 A BRPI0717513 A BR PI0717513A BR PI0717513 A2 BRPI0717513 A2 BR PI0717513A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- groups
- formula
- substituted
- unsubstituted
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 title claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 48
- FRFSUUWVTVDAJG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(F)=CC2=C1 FRFSUUWVTVDAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XNXHTLMYBNXMJK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=C(F)C2=C1 XNXHTLMYBNXMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 13
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 description 30
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 4
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 2
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N Balofloxacin Chemical compound C1[C@H](NC)CCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1OC MGQLHRYJBWGORO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N Rufloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 229950000805 balofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004062 rufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
“PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, ENANTIÔMERO ISOLADO DE UMA FLUOROQUINOLONA, USO DO ENANTIÔMERO ISOLADO, E, COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos ácidos quinolona- carboxílicos, seus derivados, e métodos de preparação e uso dos mesmos. Em particular, a presente invenção refere-se aos ácidos fluoroquinolona- carboxílicos, seus derivados ácidos, métodos de preparação e uso dos mesmos.
Patógenos bacterianos continuam a apresentar uma ameaça séria para a saúde pública como indicado por um ressurgimento mundial de doenças bacterianas. Um aspecto deste ressurgimento parece ser o resultado de uso terapêutico e profilático disseminado, e grandemente efetivo de antibióticos, que, infelizmente, no decorrer do tempo também tem selecionado cepas resistentes de vários patógenos bacterianos. De preocupação particular para a saúde pública tem sido a emergência e a proliferação de cepas bacterianas que são resistentes a múltiplos antibióticos no arsenal corrente de agentes antimicrobianos. Tais cepas bacterianas resistentes a múltiplos antibióticos ("MAR") incluem espécies de bactérias Gram-positivas, tais como cepas resistentes a antibiótico de Staphylococcus aureus, Enterococcus feealis, e Enteroeoceus feeium, que, juntamente com cepas Gram-negativas resistentes a antibiótico de Eseheriehia eoli, constituem os agentes etiológicos mais freqüentes de doenças nosocomiais (adquiridas em hospital), tais como septicemia, endocardite, e infecções de ferimentos e de trato urinário. S. aureus é correntemente a causa mais freqüente de bacteremia nosocomial e infecção de pele ou de ferimento. Streptoeoceus pneumoniae causa várias doenças sérias e ameaçadoras da vida, incluindo meningite contagiosa, bacteremia, e otite média. Mortalidade anual de infecção por S. pneumoniae apenas é estimada entre 3 e 5 milhões de pessoas globalmente. Mais recentemente, cômputos clínicos de infecções de tecido e de pele elevadamente agressivas por cepas "devoradoras de carne" de bactérias streptococcus de Grupo A, tal como Streptococcus pyogenes, tem aumentado o interesse por e a necessidade de agentes antibacterianos novos ou 5 melhorados.
Quinolonas constituem um grupo de antibióticos que têm estado disponíveis desde o início dos anos 1960s e têm se mostrado como agentes antibacterianos valiosos. Derivados de ácidos quinolona-carboxílicos tendo várias estruturas químicas têm sido sintetizados, desenvolvidos, e
r
comercializados. Acido nalidíxico (ácido l,4-di-hidro-l-etil-7-metil-l,8- naftiridin-4-ona-3-carboxílico), o progenitor da série, foi usado primariamente como um anti-séptico do trato urinário. Desenvolvimento posterior proporcionou agentes com atividade mais ampla, potência aumentada contra patógenos selecionados e propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas 15 melhoradas.
De um ponto de vista de utilidade médica, as quinolonas são classificadas como compostos de primeira-, segunda-, e terceira-geração. Compostos de primeira-geração como ácido piromídico (ácido 8-etil-5,8-di- hidro-5-oxo-2-( 1 -pirrolidinil)-pirido-(2,3-d)-pirimidina-6-carboxílico) e ácido 20 pipemídico (ácido 8-etil-5,8-di-hidro-5-oxo-2-(l-piperazinil)-pirido-(2,3-d)- pirimidina-6-carboxílico) proporcionaram cobertura para Enterobacteriaceae Gram-negativas. Os compostos de segunda-geração são divididos naqueles com atividade Gam-negativa melhorada mas predominante, contra patógenos como Escherischia coli e Pseudomonas aeruginosa, e aqueles com atividade 25 de amplo espectro equilibrada (norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, rufloxacina, nadifloxacina). Norfloxacina, ofloxacina, e ciprofloxacina têm sido portanto usadas principalmente para tratamento de doenças incluindo infecções do trato urinário, infecções gastrointestinais, doenças sexualmente transmitidas e semelhantes. Antibióticos de terceira-geração (levofloxacina, pazufloxacina, esparfloxacina, clinaíloxacina, sitafloxacina, trovafloxacina, tosufloxacina, temafloxacina, grepafloxacina, balofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) são aqueles com atividade intensificada contra cocci Gram-positivos (notavelmente clinaíloxacina, sitafloxacina, trovafloxacina para Streptococcus pneumoniae) e, para essencialmente todas as quinolonas de terceira geração, atividade também contra Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila Gram-negativas, e contra patógenos anaeróbios e atípicos. Levofloxacina, moxifloxacina, e gatifloxacina têm, portanto, encontrado uso em infecções adquiridas em comunidade tais como aquelas das infecções dos tratos respiratórios ("RTI) como pneumonia, sinusite e faringite, e para infecções de pele e tecido mole ("SSI") causadas por cepas Gram-positivas de staphyloeocci, pneumoeoeci, streptococci, e enteroeocei.
As melhorias vistas na maioria dos antibióticos de terceira- geração em uso corrente são geralmente atribuídas à sua imparidade em inibição de DNA girase e topoisomerase IV dos alvos bacterianos. Três categorias de inibição por quinolona têm sido sugeridas. Quinolonas de Tipo I (norfloxacina, enoxacina, fleroxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, ofloxacina e levofloxacina) indicam uma preferência por inibição de topoisomerase IV. Quinolonas de Tipo II (nadifloxacina e esparfloxacina) indicam uma preferência por inibição de DNA girase. Quinolonas de Tipo III às quais pertencem algumas quinolonas de terceira-geração (e.g., gatifloxacina, pazufloxacina, moxifloxacina e clinaíloxacina) exibem entretanto, uma propriedade seletiva dual, e igualmente influenciam a inibição de DNA girase e a inibição de topoisomerase IV. (M. Takei, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, 3544-49 (2000)). DNA girase é o alvo primário em bactérias, e assim é explicada a atividade mais fraca em bactérias Gram-positivas das quinolonas de segunda-geração selecionadoras de topoisomerase IV como norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, e levofloxacina. A atividade incomum de nadifloxacina descrita na literatura, especialmente contra S. aureus Gram-positivo, agora pode ser explicada por sua capacidade para selecionar DNA girase (N. Oizumi, et al., J. Infect. Chemother., Vol. 7, 191- 194 (2001)). Que algumas das quinolonas de terceira-geração são primariamente capazes de selecionar topoisomerase IV em staphylococci Gram-positivos, e DNA girase em S. pneumoniae Gram-positivo, explica as vantagens proporcionadas pelas quinolonas de terceira-geração de seleção dual como moxifloxacina e gatifloxacina. Contudo, por causa da ameaça contínua de cepas novas de bactérias resistentes a antibiótico que podem aparecer no futuro, esforço continuado tem sido devotado para desenvolver novos antibióticos de amplo espectro.
Uma família de fluoro-quinolonas foi recentemente desenvolvida, e alguns compostos desta família mostram atividade antimicrobiana boa contra uma ampla variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Veja Patentes US 5.385.900; 5.447.926; 6.685.958; e 6.699.492; todas as quais são aqui incorporadas como referências em suas totalidades. Por causa da esperança de seu valor terapêutico, é muito desejável, em um aspecto, desenvolver processos aperfeiçoados para preparar esta família de fluoro-quinolonas com o propósito de permitir uma disponibilidade mais difundida destes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para preparar fluoro-quinolonas que têm Fórmula I ou seus sais. (!)
sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 5 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila inferior; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-
alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila não-substituída, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5-C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos 15 C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo- 20 alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
Em um aspecto, um processo de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula I compreende contatar um primeiro composto tendo Fórmula
II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro- quinolona tendo Fórmula I, sendo que o primeiro composto e o segundo composto são representados por
\ 2 3
sendo que R , R , R , X, Y, e Z têm os significados como
mostrado acima.
Em outro aspecto, um processo de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um 10 quarto composto tendo Fórmula VI, sendo que a fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV, o primeiro composto, o terceiro composto, e o quarto composto são representados por (IV)
(Ii)
<V)
(VI)
I 3
sendo que R , R , X, Y, e Z têm os significados como mostrado acima e R5 compreende um grupo amino protegido tendo uma fórmula de -NR6, sendo que R6 compreende um grupo protetor que é capaz de deixar o grupo amino protegido -NR6; e (b) contatar o quarto composto com um catalisador para realizar uma clivagem do grupo protetor do grupo -NR6, para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona ácidos quinolona-carboxílicos preparados por qualquer processo aqui mostrado e seus derivados (tais como seus sais ou ésteres), e métodos de uso de tais ácidos quinolona-carboxílicos e derivados.
5 Outras características e vantagens da presente invenção se
tomarão evidentes a partir das seguintes descrição detalhada e reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui usado, o termo "alquila inferior" ou "grupo alquila inferior" significa um Grupo monovalente hidrocarboneto alifático saturado 10 de cadeia linear ou ramificada CrC 15, que pode estar substituído ou não substituído. O grupo pode estar parcial ou totalmente substituído com átomos de halogênio (F, Cl, Br, ou I). Exemplos não-limitantes de grupos alquila inferior incluem metila, etila, n-propila, 1-metil-etila (isopropila), n-butila, n- pentila, 1,1-dimetil-etil (t-butila), e semelhantes. Pode ser abreviado como 15 "Alk".
Como aqui usado, o termo "alcoxila inferior" ou "grupo alcoxila inferior" significa um grupo monovalente alcoxila alifático saturado de cadeia linear ou ramificada CrCi5, que pode estar não substituído ou substituído. O grupo pode estar parcial ou totalmente substituído com átomos 20 de halogênio (F, Cl, Br, ou I). Exemplos não-limitantes de grupos alcoxila inferiores incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, 1-metil-etoxila (isopropoxila), n-butoxila, n-pentoxila, t-butoxila, e semelhantes.
O termo "ciclo-alquila" ou "grupo ciclo-alquila " significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros saturado 25 alifático estável consistindo de apenas átomos de carbono e hidrogênio que pode compreender um ou mais anéis ligados por ponte ou fusionados, preferivelmente anéis monocíclicos de 3 a 7 membros. Outras modalidades exemplares de grupos ciclo-alquila incluem anéis bicíclicos de 7 a 10 membros. A não ser que seja especificado de outro modo, o anel ciclo-alquila pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável, grupos ciclo-alquila exemplares incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, ciclo-nonila, ciclo-decila, norbomila, adamantila, tetra-hidro-naftila (tetralina), 1-decalinila, biciclo[2.2.2]octanila, 1-metil-ciclo-propila, 2-metil- ciclo-pentila, 2-metil-ciclo-octila, e semelhantes.
Como aqui usado, o termo "arila" ou "grupo arila" significa um radical carbocíclico aromático monovalente ou divalente. Em algumas modalidades, o grupo arila tem um número de átomos de carbono de 5 a 24 e tem um anel único (e.g., fenila ou fenileno), múltiplos anéis condensados (e.g., nafitila ou antranila), ou múltiplos anéis ligados por ponte (e.g., bifenila). A não ser que seja especificado de outro modo, o anel arila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável, e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não-limitantes de grupos arila incluem fenila, nafitila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila, e semelhantes. Pode ser abreviado como "Ar".
O termo "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou policíclico monovalente ou divalente, que pode compreender um ou mais anéis fusionados ou ligados por ponte. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5-24 membros, preferivelmente um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou de 7-10 membros. O grupo heteroarila pode ter de um a quatro heteroátomos no(s) anel (anéis) independentemente selecionados de nitrogênio, , oxigênio, e enxofre, sendo que quaisquer heteroátomos de enxofre podem estar opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio podem estar opcionalmente oxidados ou quatemizados. A não ser que seja especificado de outra maneira, o anel heteroarila pode estar ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Exemplos não-limitantes de heteroarilas incluem fiiranila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, 5 isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, di-hidro-indolila, di-hidro- azaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofuranila, furano-piridinila, furano-pirimidinila, fiirano-pirazinila, furano-piridazinila, di-hidro- 10 benzofuranila, di-hidro-furano-piridinila, di-hidro-furano-pirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, di-hidro-benzotienila, di-hidro-tienopiridinila, di-hidro- tienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benztiazolila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, 15 benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolopiridinila, oxazolopirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, di-hidro-quinolinila, tetra-hidro-quinolinila, isoquinolinila, di-hidro-isoquinolinila, tetra-hidro-isoquinolinila, cinolinila, azacinolinila, ftalazinila, azaftalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, 20 quinoxalinila, azaquinoxalinila, naftiridinila, di-hidro-naftiridinila, tetra- hidro-naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e fenoxazinila, e semelhantes.
Em geral, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para preparar fluoro-quinolonas que têm Fórmula I ou seus sais. sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 5 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila
Λ
inferior; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo- alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5- C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5- C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
Em um aspecto, R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CpC5 (ou alternativamente, Cj-C3) alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-C10 (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila, grupos C5-Ci4 (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Cio, ou C6-Cj0) arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ch (ou alternativamente C6-Cj4, ou C5-Cio, ou C6-Ci0) heteroarila substituída ou não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos. Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo de grupos CrC5 (ou alternativamente, Ci- C3) alquila substituída ou não-substituída.
Em outro aspecto, R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alquila.
•5
Em ainda outro aspecto, R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Cio (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila, grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alcoxila substituída ou não- substituída, grupos C5-Cu (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Cj4 (ou alternativamente, Cr Cj4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) heteroarila substituída ou não-substituída, e grupos C5-Ci4 (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) aril-oxila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade, R é selecionado do grupo consistindo de grupos C3-Cio (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila.
Em ainda outro aspecto, X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br. Em uma modalidade, X é Cl. Em outra modalidade, X é F.
Em outro aspecto, Y é hidrogênio. Em ainda outro aspecto, Z compreende dois átomos de hidrogênio.
Em uma modalidade, o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tem uma Fórmula Ia. (Ia)
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula I. O processo compreende contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, sendo que o primeiro composto e o segundo composto são representados por
(II)
(UI)
10
12 3
sendo que R , R , R , X, Y, e Z têm os significados como mostrado acima.
Em outro aspecto, o primeiro composto tendo Fórmula II, que é usado em um processo da presente invenção como mostrado acima, pode ser preparado de acordo com um procedimento mostrado em Pedido de Patente Européia publicado EP 0230946 A2, que é aqui incorporado em sua totalidade 10
15
20
como referência. Por exemplo, o primeiro composto tendo Fórmula II é preparado por um processo compreendendo: (a) reagir um composto tendo Fórmula X com uma quantidade equimolar ou em excesso de éster de ácido orto-fórmico em anidrido acético (1 a 20-vezes volume por volume total dos outros reagentes) em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 200°C (preferivelmente, de cerca de IOO0C a cerca de 150°C) por um tempo de cerca de 30 minutos a 24 horas para produzir um composto tendo Fórmula XI; (b) tratar o composto tendo Fórmula XI com uma quantidade equimolar ou em excesso de uma amina tendo uma fórmula de NH2R3 em um solvente compreendendo um álcool (preferivelmente, etanol ou propanol), para converter o composto tendo Fórmula XI em um composto tendo Fórmula XII; (c) tratar o composto tendo Fórmula XII com um sal fluoreto (tal como um selecionado do grupo consistindo de fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, e fluoreto de lítio) em um solvente selecionado do grupo consistindo de dioxano, dimetil- formamida, dimetil-sulfóxido, e sulfolano em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 0°C a cerca de 200°C (preferivelmente, de cerca de 50°C a cerca de 150°C) por um tempo dentro da faixa de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, para produzir o composto tendo Fórmula II. Os compostos tendo Fórmulas X, XI, e XII são mostrados abaixo.
(X)
(XI) sendo que R7 é grupos alquila inferior não-substituída, grupos
10
15
20
alquila inferior substituída, grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5- Cio, ou C6-Cio) arila , grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Cj4, ou C5-Cio, °u C6-Ci0) arila substituída, grupos C5- C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5-Cio, ou C6-Cio) heteroarila não- substituída, e grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6- Cio) heteroarila substituída; e
ser preparado por ciclização de vários aminoácidos. Por exemplo, tais compostos tendo Fórmula III podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados em D.W. Adamson, J. Chem. Soc, p. 39 (1943); R. Pellegata et al., Synthesis, p.614 (1978); e M. Saburi et al., Bull Chem. Soc. Japan, Vol. 60, pp 141-48 (1987). Estas referências são aqui incorporadas como referências. Alternativamente, várias azepinas tendo general Fórmula III podem ser preparadas de acordo com os métodos mostrados em H. Chong et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., Vol. 1, 2080-86 (2002); J. Barluenga, Pure Appl. Chem,, Vol. 74, No. 8, 1317-25 (2002); e T. Naito et al. (disponível em http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/054/index.htm), usando materiais iniciais apropriados. As referências por H. Chong et al., e by J. Barluenga são aqui incorporados como referências.
quinolona tendo Fórmula I é preparada como segue. Um mol do composto tendo Fórmula II é reagido com cerca de 1 -5 moles do composto tendo Fórmula III em um solvente tal como acetonitrila, dimetil-sulfóxido, ou semelhantes, em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura
Em outro aspecto, o segundo composto tendo Fórmula III pode
Em uma modalidade da presente invenção, uma fluoro- ambiente a cerca de IOO0C por um tempo dentro da faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias. Após a reação, o precipitado é colhido por filtração e lavado, por exemplo na temperatura ambiente, com uma quantidade suficiente de um solvente adequada, tal como metanol, clorofórmio, éter, ou semelhantes, para obter um produto bruto. O produto bruto é purificado, por exemplo, por cromatografia em coluna de gel de sílica ou por recristalização para obter a fluoro-quinolona tendo Fórmula I.
Em outra modalidade da presente invenção, uma fluoro- quinolona tendo Fórmula IV é preparada como segue. Um mol do composto tendo Fórmula II é reagido com cerca de 1-5 moles do composto tendo Fórmula V em um solvente tal como acetonitrila, dimetil-sulfóxido, ou semelhantes, em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo dentro da faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias para produzir um composto tendo Fórmula VI. Uma quantidade de um ácido ou de uma base (dependendo de se a clivagem do grupo protetor é catalisável por ácido ou por base), tal como de cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula V, é / são adicionado(s) na mistura reacional para permitir a separação do grupo protetor R6 do grupo amino -NR5 protegido. Em uma modalidade, após esta reação, uma base é adicionada na mistura reacional para converter os ácidos livres HF e HX em seus sais (pH resultante é cerca de 7), que são lavados, por exemplo na temperatura ambiente, da mistura para produzir um produto bruto. O produto bruto é purificado, por exemplo, por cromatografia em coluna de gel de sílica ou por recristalização para obter a fluoro-quinolona tendo Fórmula IV.
Em uma modalidade, o composto tendo Fórmula V tem
Fórmula VII. Este composto pode ser preparado pela seguinte reação.
(VII)
O grupo protetor nitro-fenil-alquilideno é mostrado no esquema acima apenas para propósitos ilustrativos. Outros grupos protetores podem ser usados no lugar do grupo nitro-fenil-alquilideno, como pode ser 5 reconhecido pela pessoa tendo experiência na arte da síntese orgânica. Por exemplo, outro grupo protetor comumente usado para o grupo amina é a t- butóxi-carbonila ("t-Boc"), que pode ser finalmente clivado por um catalisador ácido anidro, tal como HCl para dar o grupo amino. Ainda outro exemplo de um grupo protetor para o grupo amino é a fluorenil-metóxi- 10 carbonila ("Fmoc"), que pode ser clivado por qualquer catalisador básico anidro, tal como amônia, piperidina, ou morfolina.
Em ainda outro aspecto, um processo para preparar um ácido fluoro-quinolona carboxílico tendo Fórmula Ia compreende: (a) contatar um composto tendo Fórmula Ha com um composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias, para produzir um composto tendo Fórmula VIIa
(Via)
(b) contatar o composto tendo Fórmula VIIa com uma
quantidade de HCl igual a cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C, na presença de metanol, para produzir o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia; e (c) recuperar o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia.
5 Em ainda outro aspecto, o produto bruto pode compreender
uma mistura de enantiômeros do composto tendo Fórmula I ou enantiômeros do composto tendo Fórmula IV, conforme for. Um dos enantiômeros é freqüentemente mais solúvel em água do que o outro. Portanto, outro aspecto da presente invenção compreende a separação de um dos enantiômeros de um 10 produto bruto por lavagem ou dissolução do produto bruto com água, e recuperação de um tal enantiômero da fase aquosa.
Portanto, em outro aspecto da presente invenção, um processo de preparar um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma mistura enantiomérica bruta compreendendo enantiômeros da fluoro-quinolona tendo Fórmula I; (b) recuperar a mistura enantiomérica bruta; (c) contatar a mistura enantiomérica bruta assim recuperada com água para produzir uma solução aquosa; e (d) recuperar o enantiômero da fluoro-quinolona tendo Fórmula I da solução aquosa. Em uma modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 80°C, ou de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 50°C. Em outra modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada a cerca da temperatura ambiente.
Em ainda outro aspecto, um processo de preparar um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um quarto composto tendo Fórmula VI; (b) contatar o quarto composto com um catalisador capaz de auxiliar em uma clivagem de um grupo protetor do grupo R5, para produzir uma mistura enantiomérica bruta de fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV; (c) recuperar a mistura enantiomérica bruta; (c) contatar a mistura enantiomérica bruta assim 5 recuperada com água para produzir uma solução aquosa; e (d) recuperar o enantiômero da fluoro-quinolona tendo Fórmula IV da solução aquosa; sendo que X tem o significado mostrado acima. Em uma modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca 10 de 80°C, ou de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 50°C. Em outra modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada a cerca da temperatura ambiente.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, Ia, ou IV preparada por qualquer processo apropriado aqui mostrado.
Os processos da presente invenção têm vantagens sobre o processo mostrado em Patentes US 5.385.900 e 5.447.926 pelo fato de que os presentes processos são mais simples e não exigem a última etapa de Patentes US 5.385.900 e 5.447.926 para a ligação de um átomo de halogênio na 20 posição 8 nos compostos tendo Fórmulas I, Ia, e IV. Esta etapa exige o uso de uma quantidade em excesso de um agente de halogenação tal como cloreto de sulfurila, cloro, bromo, iodo, flúor, imida de ácido N-cloro-succínico, imida de N-bromo-succínico, ou semelhantes. O uso de tais agentes de halogenação, especialmente na fase gasosa, exige instalação de medidas de precaução no 25 processo de manufatura, que aumentaria a complexidade e o custo da manufatura.
Compostos desta Família de fluoro-quinolonas podem ser usados efetivamente contra a sobrevivência de patógenos microbianos. Por exemplo, os compostos tendo Fórmula I, Ia, ou IV são agentes antimicrobianos potentes e é verificado que são eficazes contra a sobrevivência de bactérias Gram-positivas, tais como Bacillus subtilus, Staphylococcus aureus, Staphyloeoeeus epidermis, Sarcina lutea, Streptoeoceus faecalis, e Mierococeus lysodeiktieus; bactérias Gram- 5 negativas, tais como Eseheriehia eoli, Samonella typhi, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa, Kleisiela pneumonias, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, e Serratia mareesseens; e uma cepa resistente a metricilina de Streptoeoceus aureus. Veja; e.g., Patentes US 5.385.900 e 5.447.926; que são aqui incorporadas em suas totalidades como referências.
Um composto de fluoro-quinolona preparado por qualquer
método aqui mostrado pode ser formulado em uma composição antimicrobiana para administração tópica, oral, sistêmica, ocular, ou intraocular. Uma tal composição compreende um composto de fluoro-quinolona e um excipiente apropriado para a administração, como pode ser determinado por uma pessoa 15 tendo experiência na arte de formulação farmacêutica para as aplicações mostradas acima. Por exemplo, vários excipientes conhecidos na arte podem ser usados para formular uma solução, suspensão, dispersão, pomada, gel, cápsula, ou tablete. Um composto de fluoro-quinolona preparado por qualquer método aqui descrito é particularmente adequado para um tratamento, redução, 20 melhoria, ou prevenção de infecções do olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório causada por bactérias, incluindo, mas não sendo limitadas
a, àquelas bactérias mostradas acima. Em uma modalidade, uma tal fluoro- quinolona é formulada em um gel, dispersão, suspensão, pomada, ou solução oftálmica.
Embora modalidades específicas da presente invenção tenham
sido descritas acima, será reconhecido por aqueles pessoas experientes na arte que muitos equivalentes, modificações, substituições, e variações podem ser feitas na mesma sem se desviarem do espírito e do escopo da invenção conforme definida pelas reivindicações anexadas.
Claims (43)
1.Processo para preparar um composto sendo fluoro- quinolona tendo Fórmula I ou seus sais, o processo, caracterizado pelo fato de compreender contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, sendo que uma fluoro-quinolona, o primeiro composto, e o segundo composto são representados por <formula>formula see original document page 23</formula> sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila inferior; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo- alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5- C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5- C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Ci0 ciclo-alquila, grupos C6-Ci4 arila substituída e não-substituída, grupos C5-C]4 heteroarila substituída e não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos CrC5 alquila; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Ci0 ciclo-alquila, grupos C1-C5 alcoxila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 arila substituída ou não- substituída, grupos C5-Ci4 heteroarila substituída e não-substituída, e grupos C5-C14 aril-oxila substituída ou não-substituída; e X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos Cj-C5 alquila; R3 é selecionado do grupo consistindo de grupos C3-Cio ciclo- alquila; X é selecionado do grupo consistindo de Cl e F; Y compreende hidrogênio; e Z compreende dois átomos de hidrogênio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o primeiro composto tendo Fórmula II com o segundo composto tendo Fórmula III resulta em um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar o enantiômero da mistura aquosa.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
8. Processo para preparar um composto sendo fluoro- quinolona tendo Fórmula IV ou seus sais, o processo caracterizado pelo fato de compreender: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um quarto composto tendo Fórmula VI, sendo que uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV, o primeiro composto, o terceiro composto, e o quarto composto são representados por (<formula>formula see original document page 26</formula> sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C^4 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos CVC24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5-C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5-C24 heteroaril- oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio; e R5 compreende um grupo amino protegido tendo uma fórmula de -NR6, sendo que R6 compreende um grupo protetor que é capaz de deixar o grupo amino protegido -NR6; e (b) contatar o quarto composto com uma quantidade suficiente de um catalisador e em uma condição suficiente para realizar uma clivagem do grupo protetor R6 do grupo -NR6, para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos Ci-C5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-C10 ciclo-alquila, grupos C6-Ci4 arila substituída ou não-substituída, grupos heteroarila C6-Ci4 substituída ou não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Cio ciclo-alquila, grupos Ci-C5 alcoxila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 heteroarila substituída e não- substituída, e grupos C5-C14 aril-oxila substituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo consistindo de nitro-fenil-alquilideno, t-Boc, e Fmoc; e X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R3 é selecionado do grupo consistindo de C3- Cio grupos ciclo-alquila; R6 compreende um grupo nitro-fenil-alquilideno; X é selecionado do grupo consistindo de Cl e F; Y compreende hidrogênio; e Z compreende dois átomos de hidrogênio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o catalisador é selecionado do grupo consistindo de ácidos e bases.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador é ácido clorídrico.
15. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o quarto composto com um catalisador produz um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica da fluoro-quinolona tendo Fórmula IV, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar um enantiômero da mistura aquosa.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa de recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
17. Processo para preparar um composto sendo ácido fluoro- quinolona carboxílico tendo Fórmula Ia ou seus sais, o processo caracterizado pelo fato de compreender: (a) contatar um composto tendo Fórmula IIa com um composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias, para produzir um composto tendo Fórmula Vila, sendo que uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia e os compostos tendo Fórmulas IIa, VIa e VIIa são representados por: <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> (b) contatar o composto tendo Fórmula VIIa com uma quantidade de HCl igual a cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C, na presença de metanol, para produzir o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia; e (c) recuperar o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o composto tendo Fórmula VIIa com HCl produz um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica da fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar um enantiômero da mistura aquosa.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a etapa de substancialmente recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
20. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 6.
21. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 7.
22.Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 15.
23.Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 16.
24. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 18.
25. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definida na reivindicação 19.
26. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definida na reivindicação 20.
27.Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 21.
28. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 22.
29. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 23.
30. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende um enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 24.
31. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende um enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 25.
32. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
33. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
34. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
35. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
36. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
37. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
38. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I preparado pelo processo como definido na reivindicação 6.
39. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I preparado pelo processo como definido na reivindicação 7.
40. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV preparado pelo processo como definido na reivindicação 15.
41. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV preparado pelo processo como definido na reivindicação 16.
42. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia preparado pelo processo como definido na reivindicação 18.
43. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia preparado pelo processo como definido na reivindicação 19.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84992406P | 2006-10-06 | 2006-10-06 | |
| US60/849924 | 2006-10-06 | ||
| PCT/US2007/079304 WO2008045673A2 (en) | 2006-10-06 | 2007-09-24 | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, processes for its preparation and its use as antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0717513A2 true BRPI0717513A2 (pt) | 2013-11-19 |
Family
ID=39186175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0717513-2A BRPI0717513A2 (pt) | 2006-10-06 | 2007-09-24 | Processo para preparar um composto, enantiômero isolado de uma fluoroquinolona, uso do enantiômero isolado, e, composição oftálmica |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8227597B2 (pt) |
| EP (1) | EP2074111A2 (pt) |
| JP (1) | JP2010505861A (pt) |
| KR (1) | KR20090061029A (pt) |
| CN (1) | CN101522662A (pt) |
| AU (1) | AU2007307995B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0717513A2 (pt) |
| CA (1) | CA2663044C (pt) |
| MX (1) | MX2009003313A (pt) |
| SG (1) | SG172744A1 (pt) |
| TW (1) | TWI383978B (pt) |
| WO (1) | WO2008045673A2 (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8252783B2 (en) * | 2007-01-24 | 2012-08-28 | Bausch & Lomb Incorporated | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same |
| US20080200442A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Srini Venkatesh | Compositions and Methods for Treating, Reducing, Ameliorating, or Preventing Infections of the Ear or Upper Respiratory Tract |
| US8415342B2 (en) | 2008-10-29 | 2013-04-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Besifloxacin ophthalmic composition for the treatment or control of infection |
| AU2009314072C1 (en) | 2008-11-15 | 2016-11-10 | Melinta Subsidiary Corp. | Antimicrobial compositions |
| US8481526B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-07-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Fluoroquinolone carboxylic acid molecular crystals |
| CN101759629B (zh) * | 2009-12-22 | 2012-01-11 | 北大方正集团有限公司 | 西他沙星中间体的制备方法 |
| CN101974578B (zh) * | 2010-10-21 | 2014-06-11 | 杭州师范大学 | 一种复合酶催化水解制备喹诺酮类羧酸中间体的方法 |
| CN102659761B (zh) * | 2012-04-27 | 2017-10-10 | 常州市亚邦医药研究所有限公司 | 盐酸贝西沙星的制备方法 |
| CN104327107A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
| US10167271B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-01-01 | Mankind Pharma Ltd | Fluoroquinolone carboxylic acid compounds and use thereof for the preparation of besifloxacin hydrochloride |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1086735A (en) * | 1977-11-03 | 1980-09-30 | John C. Danilewicz | Piperidino-quinazolines |
| JPS606684A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-14 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ホモピペラジン置換−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| EP0230946A3 (en) | 1986-01-20 | 1988-09-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acid derivatives |
| JPS63132885A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS63196579A (ja) * | 1987-02-09 | 1988-08-15 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS63196580A (ja) * | 1987-02-09 | 1988-08-15 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP2613139B2 (ja) | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5430028A (en) * | 1992-05-26 | 1995-07-04 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| TW301607B (pt) * | 1993-03-09 | 1997-04-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| FR2706459B1 (fr) * | 1993-06-17 | 1995-08-04 | Bouchara Sa | Nouveaux dérivés quinoloniques, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. |
| SK33099A3 (en) * | 1996-09-13 | 2000-05-16 | Schering Corp | Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6685958B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-02-03 | Insite Vision Incorporated | Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment |
| US6699492B2 (en) | 1999-03-31 | 2004-03-02 | Insite Vision Incorporated | Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment |
| JP4612301B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2011-01-12 | 広栄化学工業株式会社 | １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法 |
| DE102004035203A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
-
2007
- 2007-09-24 AU AU2007307995A patent/AU2007307995B2/en not_active Ceased
- 2007-09-24 CN CNA2007800375227A patent/CN101522662A/zh active Pending
- 2007-09-24 BR BRPI0717513-2A patent/BRPI0717513A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-24 MX MX2009003313A patent/MX2009003313A/es active IP Right Grant
- 2007-09-24 JP JP2009531523A patent/JP2010505861A/ja active Pending
- 2007-09-24 EP EP07843072A patent/EP2074111A2/en not_active Ceased
- 2007-09-24 KR KR1020097006895A patent/KR20090061029A/ko not_active Ceased
- 2007-09-24 WO PCT/US2007/079304 patent/WO2008045673A2/en not_active Ceased
- 2007-09-24 SG SG2011048543A patent/SG172744A1/en unknown
- 2007-09-24 CA CA2663044A patent/CA2663044C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-28 US US11/864,016 patent/US8227597B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-01 TW TW096136797A patent/TWI383978B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120157447A1 (en) | 2012-06-21 |
| TWI383978B (zh) | 2013-02-01 |
| US8227597B2 (en) | 2012-07-24 |
| CA2663044A1 (en) | 2008-04-17 |
| KR20090061029A (ko) | 2009-06-15 |
| TW200827348A (en) | 2008-07-01 |
| MX2009003313A (es) | 2009-04-09 |
| CN101522662A (zh) | 2009-09-02 |
| SG172744A1 (en) | 2011-07-28 |
| CA2663044C (en) | 2012-07-24 |
| WO2008045673A2 (en) | 2008-04-17 |
| AU2007307995A1 (en) | 2008-04-17 |
| AU2007307995B2 (en) | 2013-01-17 |
| JP2010505861A (ja) | 2010-02-25 |
| WO2008045673A3 (en) | 2008-05-29 |
| EP2074111A2 (en) | 2009-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0717513A2 (pt) | Processo para preparar um composto, enantiômero isolado de uma fluoroquinolona, uso do enantiômero isolado, e, composição oftálmica | |
| AU2008209416B2 (en) | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, processes for their preparation and their use as antibacterial agents | |
| KR870001693B1 (ko) | 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH054968A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| BRPI0719861A2 (pt) | Compostos heteroaromáticos bicíclicos | |
| FI88618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| US7019143B2 (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
| JPH0145468B2 (pt) | ||
| US8252783B2 (en) | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| JPS61225181A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US4691016A (en) | Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US4524148A (en) | Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| US4556713A (en) | 6-Fluoro-5-nitroquinaldine | |
| JPS6233188A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPH03148276A (ja) | 光学活性なピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPS6237006B2 (pt) | ||
| CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů | |
| JPWO2002018344A1 (ja) | 新規なエステル又はアミド誘導体 | |
| JPH07196657A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体また はその塩 | |
| JPWO1992006099A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2325 DE 28-07-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |