JPH03148276A - 光学活性なピリドンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はすぐれた抗菌作用を有するピリドンカルボン酸
化合物の光学異性体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

フン素により置換されたピリドンカルボン酸化合物とし
てはノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキ
サシンなどが知られている。また、オフロキサシンにつ
いては、その光学異性体も知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、ダラム陰性菌ばかりでなく、ダラム陽性菌に
対し、臨床上満足されうる抗菌力を有する光学活性なピ
リドンカルボン酸化合物を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記課題を解決するため鋭意検討を行なったところ、以
下のような本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式 （ 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェニ
ルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ
、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニル
基を示し、Ｙは窒素または＝ＣＸ−（ここでＸは水素、
ハロゲンまたはアルキル基を示す。）を示し、Ｒ２は水
素、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアルコキ
シカルボニル基を、Ｒ３は水素、アルキルまたはアラル
キル基を示すか、あるいはＲ”、Ｒ’が互いに結合して
隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示し、
Ｒ４は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で加水
分解されうるエステル残基を示す。〕 により表わされる光学活性なピリドンカルボン酸化合物
およびその塩に関する。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、オ
クタデシルなどを、アルコキシとはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オ
クタデシルオキシなどを、アルケニルとはビニル、アリ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルな
どを、ハロアルキルとはアルキルに少なくとも１個のハ
ロゲンが置換したものであって、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチ
ルなどを、モノまたはジアルキルアミノとはメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア藁ノ、ジブチル
アミノ、ジアキルアミノ、ジオクチルアミノなどを、シ
クロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどを、
アシルとはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ピバロイルなどを、アルコキシカルボニ
ルとは炭素数１〜４個のアルコキシ部を有するものであ
ってメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニルなどを、アラルキルとは芳香環上にハロゲン
、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、水酸基
、ニトロ、アミノから選ばれる置換基の１〜３個を有し
ていてもよいベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベ
ンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはＩ
）−）リフルオロメチルベンジ／Ｌ／、Ｏ−、ｍ−マタ
はｐ−ヒドロキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニト
ロベンジル、０−ｍ−またはｐ−ア果ノベンジル、フェ
ニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフ
チルメチルなどを、ＲｚとＲ３とが結合して隣接する窒
素原子とともに形成する複素環とはピロリジン、ヒヘリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、４−
メチルビペラジンなどを、生体内で加水分解されうるエ
ステル残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカルボ
ン酸またはその塩としうるちであって、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ｌ−アセトキシエチル、
１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシ
アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメ
トキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチル
、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキルエ
ステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアルコ
キシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメチルエステルをあげる
ことができる。

一般式（１）の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩な
どであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸などの無
機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩
などがあげられ、金属塩としてはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩として銅
、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があげら
れる。

本発明の化合物はその対応する水和物または他の溶媒和
物としても存在しうる。

本発明によれば、一般六Ｎ）の化合物は、数式 （式中、ＸＩ　はハロゲンを示し、 他の記号は前記 と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るモルホリン化合物の光学異性体とを縮合反応に付すこ
とによって製造することができる。

一以下余白一 この縮合反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（Ｉ［＋
）を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の
存在下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１
〜４８時間かけて進行する。適当な溶媒としては水、ア
ルコール類（メタノール、エタノール、プロパツールな
ど）、了セトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリソク
ア壽ド、ｌ−メチル−２−ピロリドンなどが使用できる
。

この際、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデカ−７−エン、トリエチルア果ンなどの有
機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用し
てもよい。

−数式（Ｕ）の化合物は特開昭５９−２１２４７４号ま
たはＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、第３０巻、第５０４頁、１
９８７年に記載の方法により台底することができる。

なお、本発明の出発原料として用いた一般式（［［）の
モルホリン誘導体の各光学異性体は新規化合物であって
、たとえば、次の合成経路に従って製造することができ
る。

（ＩＶ） （Ｖ） Ｘ （Ｖｌ） ｌ？２ （■〉 （合成経路中、Ｒｈはベンジル、ジフェニルメルなどの
アミノ保護基を示す、） 各合成工程は下記に従って行なわれる。

工程１： チ −ａ式（ＩＶ）の光学活性なエビクロロヒドリンと一般
式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミン誘導体を反応させることによって、−数式（Ｖ
）の光学活性な化合物を得る０反応は化合物（ＩＶ）に
対し、化合物（■）を１〜２倍モル使用し、無溶媒ある
いは適当な溶媒中、０〜１００℃、好ましくは３０〜５
０℃で１〜２４時間反応させ、次いでアルカリで処理す
ることにより行なわれる。適当な溶媒としてはベンゼン
、トルエン、ジメチルホルムア果ド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが使用できる。

工程２ニ 一般式（Ｖ）の光学活性な化合物と一般式ＨｚＮ　　　
Ｒ”　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒｈは前記と同
義である。） により表わされるアミン誘導体を反応させ、次いで一般
式 ％式％（） （式中、×２はハロゲンを示し、Ｒ？はメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチルなどの低級アルキルを示す。

により表わされる化合物を反応させて、−数式（■）の
光学活性な化合物を得る０反応は化合物（■）に対し、
化合物（ＩＸ）を１〜１０倍モル使用し、無？容媒ある
いは適当な溶媒中、０〜１５０℃で０．５〜４８時間反
応させ、次いで化合物（Ｘ）を１〜２倍モル使用し、適
当な溶媒中、０〜１５０℃で１〜４８時間反応させるこ
とにより行なわれる。この際、水素化ナトリウムなどの
塩基の存在下、反応させるのが好ましい、適当な溶媒と
しては、化合物（ＩＸ）との反応においては、ベンゼン
、トルエン、低級アルコール類（メタノール、エタノー
ル、プロパツールなど）が、また、化合物（Ｘ）との反
応においては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムア
主ド、ジメチルアセタミドなどが使用できる。

雲塁主± 一般式（Ｖｌ）の光学活性な化合物を還元反応に付すこ
とにより、−数式（■）の光学活性な化合物を得る。反
応は適当な溶媒中、適当な還元剤を用いて３０〜１００
℃で１〜４８時間反応させることにより行なわれる。適
当な溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが使用でき、
適当な還元剤としては水素化アル湾ニウムリチウム、ナ
トリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウム、ジボランなどが使用される。

雲塁土± −ａ式（■）の光学活性な化合物を常法に従って脱保護
することにより、−数式（Ｉｌｌ）の光学活性な化合物
を得る。脱保護反応は酸またはアルカリを用いた加水分
解、接触還元あるいは酸化などを用いることによって行
なうことができる。

また、−数式（■）のモルホリン誘導体の各光学異性体
は、特願昭６３−２５６５７８号明細書に記載された方
法によって得られる一般式（式中、各記号は前記と同義
である。）により表わされるラセミ体化合物を酸性光学
分割剤を用いて光学分割させることによって得られる。

酸性光学分割剤としては、酒石酸、リンゴ酸、Ｎアセチ
ルトリプトファン、ｌＯ−カンファスルホン酸、マンデ
ル酸、ジベンゾイル酒石酸などが使用できる。この方法
は、化合物（■〉中、Ｒ”ＩＲ３が水素の場合に適用で
き、有利である。

このようにして得られた光学活性な化合物（■）、たと
えば、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−ベンジルモルホリン
−２−メタナ逅ンのアミノ基をアセチル等のアシル基で
保護し、ついで前記したような脱ベンジル化反応、さら
に縮合反応を経て、常法により脱アシル化することによ
り目的とする一般式（１）の化合物が得られる。

上述の方法によって得られた一般式（１）のピリドンカ
ルボン酸化合物は、常法により対応する酸付加塩または
金属塩、水和物、アルキルエステル、アラルキルエステ
ルおよび生体内で容易に加水分解を受けるエステルに変
換することができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）の光学活性な化合物は、従来のピ
リドンカルボン酸系抗菌剤のダラム陰性菌に対する強い
抗菌力を維持しつつ、ダラム陽性菌に対して試験管内お
よび生体内で増強された効力と広い抗菌作用を有する。

さらに、実験動物への経口投与によってよりすぐれた吸
収を示し、問題となる副作用がほとんどなく、低毒性を
示すことから、抗菌剤として臨床的によりすぐれた有用
性が期待される。

本発明の化合物を治療の目的で投与するにあたっては、
上記化合物を有効成分として含み、これに製薬的に許容
される担体、たとえば経口、非経口または外用に適した
有機または無機、固体または液体の賦形薬を加えた慣用
製剤の形で投与することができる。このような製剤とし
ては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固体および
液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、レモネードなどの液剤
が含まれる。さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤
、安定剤、湿潤剤、その他乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、シｗ１ｔ！、コーンスターチ、タルク、ス
テアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの繁用
される添加剤を含有させることができる。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によって、
あるいは疾病の種類および投与化合物の種類により異な
るが、一般に１日当たり１■ないし約４０００■または
それ以上の量を患者に投与することができる。１回の平
均投与量としては本発明の化合物を約５０■、１００■
、２５０■、５００ｆｆｆ、１０００■、２０００■使
用し、病原微生物による疾病の治療に用いることができ
る。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例により本発明を一層具体的に
詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

参考例１ （Ｓ）−エビクロロヒドリン１５ｇとベンジルメチルア
ミン１９．２　ｇの混合物に水冷下、０．７ｍｌの水を
加える。２時間かけて室温まで昇温し、さらに２時間攪
拌する。２８％水酸化ナトリウム水溶液２８ｇを水冷下
に加え、４０℃で１．５時間攪拌する。トルエンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
トルエンを減圧留去する。残置を減圧蒸留すると、（Ｓ
）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルオキシランメタナミンを
得る。

沸点７８〜８０℃１０．３５ｍｍＨｇ、（（ｒ）ａ−−
２，６”　（ｃ＝１．０．メタノール）参考例２ （Ｒ）−エビクロロヒドリンを用いて参考例１と同様に
反応、処理することにより、（Ｒ）　−Ｎ−ベンジル−
Ｎ〜メチルオキシランメタナミンを得る。沸点８０〜８
２℃１０．４ｍｍＨｇ、〔α〕。

＝　＋　２．７°（ｃ＝１．Ｏ，メタノール）参考例３ ベンジルアミン４２．５ｍｌおよびエタノール２００ｍ
１の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルオキシ
ランメタナミン２３．０　ｇのエタノール５０ｍ１溶液
を加え、３０分間還流し、反応液を減圧濃縮する。残置
をトルエン１５０ｍ１に溶解し、６０％水素化ナトリウ
ム５．７２ｇを加え、５０℃で３０分、８０℃で１時間
攪拌する。氷冷下に、クロロ酢酸エチル１６．７　ｇの
トルエン２０ｍ１ｉｉを１時間かけて滴下後、２時間還
流する。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残置をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、さら
に、イソプロピルエーテルから再結晶すると、（Ｓ）−
Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキソモルホリ
ン−２−メタナ壽ンを得る。融点７５〜７６℃、（α）
ｏ−＋５３．５°（Ｃ＝１．０、メタノール） 参考例４ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルオキシランメタナξ
ンを用いて参考例３と同様に反応、処理することにより
、（Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキ
ソモルホリン−２−メタナξンを得る。融点７３〜７４
℃、〔α〕。＝　−５０，８゜（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 参考例５ 水素化アルミニウムリチウム２．８１　ｇおよび乾燥テ
トラヒドロフラン１５０Ｉｌｌの懸濁液に（Ｓ）−Ｎ、
４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５−オキソモルホリン−
２−メタナξン２４．０　ｇおよび乾燥テトラヒドロフ
ラン７０＋＋＋１の溶液を４０〜４５℃で１５分間かけ
て滴下し、２時間還流する。水冷下、水２．８ｍｌ、２
０％水酸化ナトリウム２．１ｍｌおよび水８．４ｍｌを
順次滴下した後、不溶物を濾別する。濾液に酢酸エチル
を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧？！１４縮する。

残留物にエタノール８０ｍ１および２３％塩酸−エタノ
ール溶液２５．８　ｇを加え、生成結晶を吸引濾取し、
エタノール、次いで、アセトンで洗浄し、五酸化リンで
減圧乾燥して（Ｓ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル
モルホリン−２−メタナξン・２塩酸塩を得る。融点２
６９〜２７１℃（分解）、〔α〕。＝−２＋、６°（Ｃ
＝１．０．水）参考例６ （Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチル−５オキソモ
ルホリンを用いて参考例５と同様に反応、処理すること
により、（Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモル
ホリン−２−メタナξン・２塩酸塩を得る。融点２６８
〜２７０℃（分解）、〔α〕・−＋　２１．６°（ｃ＝
１．０．水）参考例７ （Ｓ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモルホリン−
２−メタナ旦ン・２塩酸塩２１．０ｇ、水８０ｍ１およ
びメタノール１２０ｍ１の溶液に５％パラジウム−炭素
１０ｇを加え、常圧下に水素添加を行なう。水素ガスの
吸収終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残置に
エタノール４０ｍ１およびアセトン４０ｍ１を加える。

生成結晶を濾取し、減圧乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−メチル
モルホリン−２−メタナミン・２塩酸塩を得る。融点２
０４〜２０５℃、（α］ｎ＝　　１５．９°（Ｃ＝１．
０、水）参考例８ （Ｒ）−Ｎ、４−ジベンジル−Ｎ−メチルモルホリン−
２−メタナξン・２塩酸塩を用いて参考例７と同様に反
応、処理することにより、（Ｒ）−Ｎ−メチルモルホリ
ン−２−メタナξン・２塩酸塩を得る。融点２０２〜２
０４℃、〔α〕。＝＋　１６．２°（ｃ＝１．０、水〉 −以下余白一 参考例９ （Ｓ）−マンデル酸７５．６　ｇおよびエタノール１１
の溶液に、４−ベンジルモルホリン−２−メタナミン１
０２．４ｇを加え、室温で一夜放置し、析出した結晶を
エタノールから２回再結晶し、（Ｒ）−４−ベンジルモ
ルホリン−２−メタナもン（Ｓ）−マンデル酸塩４０．
３　ｇを得る。融点１８０〜１８２℃、〔α）ｎ＝＋６
１．ｏｏ（（ｓａｌ、０、メタノール）。この化合物を
水２００ｍ１に溶かし、アンモニア水でアルカリ性にし
た後、クロロホルムで３回抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮後、蒸留すると、（Ｒ）−４−ベン
ジルモルホリン−２−メタナミン２２．０　ｇを得る。

沸点１３４〜１３６℃／　０．４　ｍ　ｍ　Ｈｇ　。

（α］　ｏ　−＋２８．１”　（Ｃ＝１．０％メタノー
ル）参考例１０ （Ｒ）−マンデル酸を用いて参考例９と同様に反応、処
理することにより、（Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−
２−メタナミン・　（Ｒ）−マンデル酸塩を得る。融点
１８０〜１８３℃、〔α〕。

＝−６１，４°（（ニー１．０、メタノール）０次いで
（Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−２−メタナξンを得
る。沸点１２７〜１２９℃１０．３５ｍ　ｍ　Ｈｇ　。

（（ｒ）ｏ−２８，５°（Ｃ−１，０、メタノール）参
考例１１ （Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−２−メタナξン２０
．６　ｇおよびトルエン１００ｓ＋１の溶液に水冷下、
無水酢酸１２．３　ｇを加える。室温で１時間攪拌した
後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチ
ルから抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗い乾燥す
ると、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルモルホリン
−２−メタナ逅ン２３．８　ｇを得る。融点１２９〜１
３１℃、（α）ｅ−＋２６．１°（Ｃ＝１．０、メタノ
ール）参考例１２ （Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−２−メタナξンを用
いて参考例１．１と同様に反応、処理することにより、
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルモルホリン−２−
メタナミンを得る。融点１２９〜１３１℃、（α）ｎ＝
−２５，５°（ｃ＝１．０、メタノール） 参考例１３ （Ｒ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルモルホリン−２−
メタナ逅ン２２．８ｇ、１０％パラジウム炭素４．５ｇ
およびエタノール３００ｍ１の懸濁液を室温で接触還元
し、反応終了後にセライト濾過し、濾液を減圧濃縮する
と、（Ｒ）−Ｎ−アセチルモルホリン−２−メタナミン
１５．２　ｇの油状物を得る。〔α）　ｏ　＝　＋２１
．１　’　（ｃ　＝　１．０、メタノール） 参考例１４ （Ｓ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルモルホリン−２−
メタナ藁ンを用いて参考例１３と同様に反応、処理する
ことにより、（Ｓ）−Ｎ−アセチルモルホリン−２−メ
タナミンを得る。　〔α〕。

−−２１，９°（Ｃ＝１．０、メタノール）実施例１ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５
．６６ｇ、（Ｓ）−Ｎ−メチルモルホリン−２−メタナ
ミン・２塩酸塩４．８６　ｇおよび１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−ニン９．７４ｇのア
セトニトリル４〇−溶液を４．５時間還流する６反応終
了後、反応液を水１２０＋ｄ中に注ぐ、不溶物を濾取し
、水、エタノール、アセトンで順次洗浄し、（Ｓ）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−［２−（メチルアミツメチル）モルホリノ］
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を粗生成物とし
て得る。この粗生成物１．Ｏｇにアセトン６−および４
°％塩酸５−を加え加熱し、不溶物を濾別し、濾液にア
セトン３０−を加える。析出した結晶を濾取し、アセト
ンで洗浄後、減圧乾燥することによって、（Ｓ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−［２−（メチルアミノメチル）モルホリノツー
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩を得る。

融点２９４〜２９７℃（分解）、〔α〕。

＝−４６，６”　（ｃ＝１．０、水） 実施例２ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
（Ｒ）−Ｎ−メチルモルホリン−２−メタナミン・２塩
酸塩を用いて実施例１と同様に反応、処理することによ
り、（Ｒ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル
）モルホリノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・塩酸塩を得る。融点２９４〜２９７℃（分解〉、〔α
〕。＝　＋　４７．７°（ｃ＝１．０、水〉実施例３ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフル第１：）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
Ｍ２０．Ｏｇ、（Ｒ）−Ｎ−アセチルモルホリン−２−
メタナミン１３．４　ｇおよびトリエチルレア砒ン７．
５ｇのアセトニトリル１４０ｎ＋１？容液を８．０時間
還流する。反応終了後、エタノール３００ｍ１を−加え
、結晶を濾取しエタノールで洗浄し、（Ｒ）−７−（２
−（アセチルア５ツメチル）モルホリノ）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸２５．６　ｇを得る
。融点２４２〜２４３℃、〔α〕。＝　＋　２５．０°
（ｃ＝１．０゜酢酸）。この化合物２４．６　ｇ、３６
％塩酸９８ｍ１および水７４ｍ１の溶液を３．５時間還
流する。反応液を室温まで冷却し、アセトン２５０ｍ１
を加え、結晶を濾取し、アセトン、水混合溶媒から再結
晶し、（Ｒ）−７−（２−（アミノメチル）モルホリノ
ツー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩
酸塩１５．７　ｇを得る。融点２７４〜２７６℃（分解
〉、〔α〕。＝　＋　４２．５°（Ｃ−１，０、水）、
この化合物１５．２　ｇを水２２８ｍ１に溶かし、１０
％水酸化ナトリウム水溶液で中和する。結晶を濾取しく
Ｒ）−７−（２−（アミノメチル）モルホリノ］−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１３．３　ｇ
を得る。

融点１９９〜２００℃、〔α〕。＝　＋　４５．１°（
ｃ　−１，０，１規定塩酸水） 実施例４ （Ｓ）−Ｎ−アセチルモルホリン−２−メタナξンを用
いて実施例３と同様に反応、処理することにより、（Ｓ
）−７−（２−（アセチルアミノメチル）モルホリノ）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る
。融点２４２〜２４３℃、〔α〕。＝−２５，１”　（
ｃ＝１．０、酢酸〉０次いで（Ｓ）−７−［２−（アミ
ノメチル）モルホリノ］−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩を得る。融点２７３〜２７５
℃、　（（ｒ）＋＋＝　　　４３．１°　（ｃ＝１８０
、水）。次いで（Ｓ）−７−（２−（アミノメチル）モ
ルリホノ〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３〜カルボ
ン酸を得る。融点１９９〜２００℃、（α）ｏ＝　　４
６．１°（Ｃ＝１．０゜ｌ規定塩酸水）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル、シクロアルキル、ハロアル
   キル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェ
   ニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニ
   ル基を示し、Ｙは窒素または＝ＣＸ−（ここでＸは水素
   、ハロゲンまたはアルキルを示す。）を示し、Ｒ＾２は
   水素、アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアルコ
   キシカルボニル基を、Ｒ＾３は水素、アルキルまたはア
   ラルキル基を示すか、あるいはＲ＾２、Ｒ＾３が互いに
   結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
   を示し、Ｒ＾４は水素、アルキル、アラルキルまたは生
   体内で加水分解されうるエステル残基を示す。〕 により表わされる光学活性なピリドンカルボン酸化合物
   およびその塩。