JPS63132885A - キノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニー−の１　ノ 本発明は優れた抗菌作用を有する新規なキノリン−３−
カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しつる塩に
関するものである。　 正え悲皮１ キノリンカルボン酸骨格を有する抗菌剤はノルフロキサ
シンをはじめとして数多く知ろれているが、本発明に係
るキノリン−３−カルボン酸誘導体は全（知られていな
い。 Ｂ（＋、’　　　；　　　　。 合成抗菌剤は、国内外で活発に研究されており、画期的
な進歩をもたらし、その適応症は尿路感染症にとどまら
ずあらゆる感染症に有効であることが示されている。又
その作用機序はＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡジャイレ
ースの阻害作用であり、抗性物質の如きプラスミドによ
る耐性の伝達が起こらないことも知られている。しかし
ながら合成抗菌剤が完成された薬物であるとは言い難（
、その有用性から新しい抗菌剤の登場が強く望まれてい
る。 ｒ、＋１と　　　　　−めの 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、キ
ノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許
容しつる塩が優れた抗菌作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。 即ち、本発明は一般式（Ｉ） ｎ （式中、ＲＬは水素原子、低級アルキル基又は低級アル
カノイル基を、Ｒ２は水素原子又は））ロゲ／原子を表
わす。） て示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその
薬理学的に許容しつる塩に関するものである。 本発明の前記一般式中、Ｒ工で示される低級アルキル基
としては、たとえば、メチル、エチル。 プロピル、ブチル基等が、又、低級アルカノイル基とし
ては、たとえば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、
ブチロイル基等が挙げられる。又、Ｒ２で示されるハロ
ゲン原子としては、フッ素。 塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。 本発明の１１ｎ記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理
学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付
加塩か挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、鎖酸、硫酸、燐酸等の鉱酸
塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン
酸、ンユウ酸、酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム。 銀、亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、ある
いはエタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキノリン−
３−カルボン酸誘導体は、種々の方法により製造するこ
とができる。 本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（、Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ｎ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を表わし、ＸはＩ＼ロゲン
原子を表わす。） で示される７−ハロゲノキノリン−３−カルボン酸誘導
体と、次の一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前述と同意義を表わす。）て示されるホ
モビペラノン誘導体とを、無溶媒下あるいは溶媒下にお
いて反応させることにより製造することができる。 本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、水、
ブタノール、３−メトキノブタノール、イノ７ミルアル
コール等のアルコール類、王手し／グリコールツメチル
エーテル（モノグライム）、／１丑し／グリコールツメ
チルエーテル（ノブライム）、トリエチレノグリコール
ノメチルエーテレ（１゛ノグラ１ム）等のエーテル類、
ツメ壬Ｓしｔルムアミド、ジメチルスルホキ／ド、ヘモ
４メエｌレフ□スナリノクトリアミド等の非プロト／注
極性溶媒、ベンセ／、トルエ／等の万香族炭化水素系溶
媒、あるいは、ピリジン、ピコリン。 ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の何機塩基が
挙げられる。 又、反応は室温から２００°の範囲で行われる。 本発明の製造方法において出発原料となった前記一般式
（ｎ）で示される７−ハロゲノキノリン−３−カルボン
酸誘導体は、たとえば、特開昭５８−７４６６７号、特
開昭５９−２１２４７４号。 特開昭６０−７２８８５号、特開昭６１−１６６７号に
既に開示されている公知の物質である。 本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ工が低級ア
ルキル基である化合物は、前記一般式（１）中、Ｒ１が
水素原子である次の一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ２は１１；１述と同、α義を表わす。）で示
される７−ホモビペラジノキノリンー３−カルボン酸誘
導体と次の一般式（Ｖ） （Ｖ） へ〇−Ｙ （式中、八〇は低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を
表わす。） で示されるハロゲン化アルキルとを、溶媒中、脱酸剤と
しての塩基の存在下又は非存在下で反応させることによ
り製造することができる。 本発明の方法において便用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよ（、たとえば、アセ
トン、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
、クロロホルム等が挙げられる。 本発明の方法において便用される脱酸剤としての塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン。 ピリノン、炭酸カリウム等が挙げられる。 又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度下に
おいて行われる。 本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１が低級ア
ルキル基である化合物は、前記一般式（ＩＶ）で示され
る７−ホモビペラノノキノリンー３−カルボン酸誘導体
と、次の一般式（ＶＴ）Ａ２−Ｃ−Ｈ（Ｖｌ　） （式中、Ａ２は水素原子又は低級アルキル基を表わす。 ） で示されるカルボニル化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。 本発明の方法において使用される前記一般式（ＶＩ）で
示されるカルボニル化合物としては、ホルムアルデヒド
、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等が挙げら
れ、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒド水溶液（ホル
マリン）として使用することが好ましく、又、アセトア
ルデヒド及びプロピオンアルデヒドを使用する時は、ニ
トロベンゼンを溶媒として用いることが好ましい。 又、反応は１００〜２００’の範囲で行われる。 本発明に係る化合物の製造方法の第四の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ工が低級ア
ルカノイル基である化合物は、前記一般式（ＩＶ）で示
される７−ホモビペラジノキノリンー３−カルボン酸誘
導体と、次の一般式（式中、Ａ工は前述と同意義を表わ
す。）て示される酸無水物誘導体、あるいは次の一般式
％式％（） （式中、Ａ１及びＹは前述と同Ｏ義を表わす。）で示さ
れる酸ハライド誘導体とを、塩基の存在下、又は非存在
下、無溶媒中あるいは溶媒中で反応させることにより製
造することができる。 本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、水、
ブタンール、３−メトキンブタノール、イソアミルアル
コール等のアルコール類、エチレングリコールジメチル
エーテル（モノグライム）、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル（ジグライム）、トリエチレングリコール
ジメチルエーテル（トリグライム）等のエーテル類、ジ
メチルホルムアミド キサメチルフォスホリソクトリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、あるいは、ピリジン、ピコリ／。 ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の何機塩基が
挙げられる。 本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙
げられ、反応は水冷下から２００。 の範囲で行われる。 本発明に係る化合物の製造方法の第五の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ工が水素原
子で、Ｒ２　が塩素原子である化合物は、次の様にして
製造することができる。 即ち、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２　が水素原子である次
の一般式（ＩＸ） （式中、Ａ２は前述と同意義を表わす。）で示される７
−ホモビペラジノキノリンー３−カルボン酸誘導体の８
位を直接塩素化して、次の一般式（Ｘ） （式中、Ａ２は前述と同意義を表わす。）で示される８
−クロロキノリン−３−カルボン酸誘導体に導き、次い
で加水分解することにより製造することができる。 本発明の方法において使用される塩素化剤としては、塩
素、スルフリルクロライド等が挙げられ、又、溶媒とし
ては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のアルコール類、及びクロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸等が挙げられ、反応は水冷下から２００″の範
囲で行われる。 又、加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリ
を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸。 硫酸等の酸を用い、アルカリ性加水分解には水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸
又はアルカリの水溶液、もしくはエタノール、メタノー
ル等の溶液、ある℃）は含水打機溶媒による７８液とし
て反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱
還流温度下において行われる。 １五九 以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
の実施例の１１定の細部に限定されるものではない。 実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（Ｌ−ホモピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩７−’７０ロー１−７クロプ
ロピルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸１．３４ｇ１　ホモピペラジ
ン１．５０ｇ及びピリジン１３１の混合物を１８時間加
熱還流する。反応液にホモピペラジン１．ＯＯｇを追加
してさらに９時間加熱還流する。冷機ピリジンを留去し
、残渣に水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えア
ルカリ性とした後、クロロホルムで洗浄する。水層を１
０％塩酸でｐＨ１とし、析出結晶をろ取する。結晶を熱
水に溶解し、炭酸水素ナトリウムにて中和して析出結晶
をろ取する。 結晶に水及び１０％塩酸を加えてｐ）１３として塩酸塩
とする。結晶をろ取し、水より再結晶して、融点２９０
〜２９８°　（分解）の微黄色針状晶０゜３７ｇを得る
。 マススペクトル　ｍ／ｚ　：　３４５　（Ｍ＋−ＨＣＩ
）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７
２２．ＩＧ３ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　　ｐｐｌ　：１゜１５−１．４５（４Ｈ，多重線
）、２．１０−２．３２（２Ｈ，多毛線）、３．１０−
３．８８ｆ９）１．多重線）、７．３９（ｌ）！’、二
重線、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５（Ｉ）１．二重線、Ｊ：
１４．５Ｈｚ）。 ８、ＧＯ（１■、−重線）、９．４２（ＩＬ−重線）、
１５．０５（ＩＬ９−重線） 実施例２ １−７クロプロピルー６−フルオロー１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドＣ１−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸２．００ｇ、Ｎ−メチル
ホモピペラノン４．２６ｇ及びピリジン１０ｍ１の混合
物を２３時間加熱還流する。冷機ピリジンを留去し、残
漬に水及び１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えア
ルカリ性とした後、クロロホルムで洗ｎ　ｔ　ル。 水層を１０％塩酸でｐＨ８とし、析出結晶をろ取する。 結晶を水及び１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液に溶解
させ、ろ過後１０％塩酸にてｐｌ（８とする。 析出結晶をろ取し、融点２１８〜２３０°　（分解）の
黄色粉末品１．２２ｇを得る。 マススペクトル　ｍ／ｚ　：　３５９　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：１７２２．ｌ
Ｇ３ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　
　ｐｐＩＩｌ：１．１５−１．３４（４Ｌ多重線）、１
９５−２．１Ｇ（２Ｂ、多重線）、２．３５（３Ｈ，−
重線）、２．４７−３．９５（９）！、、多重線）、７
．３２（１［！、二重線、Ｊ：８Ｈｚ）、７．８１（１
８；二重線、Ｊ：１５Ｈ２）、８．５８（ＩＨ，−重線
）、１５．２７（ＩＨ。 −重線） 実施例３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−
ホモピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−力Ｊレボン酸１．ＯＯｇ、　ホモピペラジン
１．７７ｇ及びピリジン１０１の混合物を４時間加熱還
流する。冷機ピリジンを留去し、残渣に水及び１０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで洗浄する。水層を１０％塩酸でｐＨ８とし、
析出結晶をろ取する。結晶を水及び１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させ、ろ過後１０９Ａ塩酸にてｐＨ８
とする。析出結晶をろ取し、融点２２８〜２３０°の淡
黄色粉末品０゜６０ｇを得る。 マススペクトル　ｍ／ｚ　：　３Ｇ３　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃａｉ″１：ｌｌｌｉ１
８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　［
１１０：１．１０−１．２５（４Ｈ，多重線）、１．１
ｌｉ５−１．９８（２Ｈ，多重線）、２．７９−３．０
１（４１１，多重線）、３．３Ｇ−３，６５（４Ｈ１多
重線）、３．９５−４．２５（Ｉｆ（、多重線１，７．
７６（Ｉｌｌ、二重線−二重線、Ｊ：１２．５，２Ｈ２
）、８．６５（ＩＨ。 −重線） 実施例４ ■−ジシクロプロピル−６８−ノフルオロー１゜４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩 １−シクロプロピル−６，７，８−１リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
．ＯＯｇ、Ｎ−メチルホモピペラジン２．０２ｇ及びピ
リジン１０ｍ１の混合物を３時間加熱還流する。冷機ピ
リジンを留去し、残渣に水及び１０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えアルカリ性とした後、クロロホルムで洗浄
する。水層を１０％塩酸でｐＨ３とし、析出結晶をろ取
する。 水より再結晶して、融点２５８〜２６２°　（分解）の
黄色粉末品０．２８ｇを得る。 マススペクトル　ｔｓ／ｚ　：　３７７　（Ｍ　−ＨＣ
Ｉ）ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　ｃｆｆｌ−１：１
７２８．ＩＩｌｉ２ＧＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳ
Ｏ−６６）　　１）ｐＩｎ　：１、＋５−１．２Ｇ（４
Ｈ，多重線）、２．ＩＱ−２，３０（２Ｈ，多重線）　
、２．８２（３Ｈ、−重線）、２．９０−３．９５（８
＋１．多重線）、４．０３−４．１８（Ｉｌｌ、多重線
）、７Ｊ２（ＩＨ，二重線−二重線、Ｊ＝１２．２Ｈｚ
）、８．８７（ＩＩ、−重線）ｌ匪些肱宸 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しつる塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性閑に対
し広い抗菌作用を何し、医薬として極めて有用である。 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩は、常法により、錠剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤又は外用剤等の製剤とすることができ、経
口又は非経口投与することにより臨床に供される。投与
量は治療すべき屈伏及び投与方法により左右されるが成
人に経口投与する場合で、通常１回５０〜１０００ｍｇ
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
   ルカノイル基を、Ｒ＿２は水素原子又はハロゲン原子を
   表わす。） で示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその
   薬理学的に許容しうる塩。