BRPI0717573A2 - Processo para a preparação de aminas - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINAS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enriquecido em sin.
A amina enriquecida em sin 5-amino-9-isopropil-benzonorborne- no é um intermediário importante que pode ser usado na preparação da (9- isopropil-benzonorbornen-5-il)amida do ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pira- zol-4-carboxílico enriquecida em sin. A amida enriquecida em sin é um fun- gicida que é descrito no WO 04/35589 e WO 06/37632.
O WO 06/37632 descreve um processo para a preparação do 5- amino-9-isopropil-benzonorborneno enriquecido em sin que utiliza o compos- to nitro insaturado isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno como um pre- cursor direto (vide Esquema 1): Esquema 1:
De acordo com o WO 06/37632, o isopropilideno-5-nitro- benzonorbornadieno (A), cuja preparação é descrita no mesmo documento, pode ser reduzido até a amina (B) desejada cataliticamente, sob condições padrão. Os catalisadores adequados que são mencionados para a redução são Rh/C, RIVAI2O3, Rh2O3, Pt/C, PtO2, Pd/C, Ir(COD)Py(Pcy) e Ra/Ni. De acordo com o WO 06/37632, a escolha do catalisador é decisiva para a ra- zão de sin/anti da amina resultante. Os catalisadores Rh/C, Rh/Al203, Rh2O3, Pt/C e PtO2 resultam em aminas enriquecidas em sin. Por exemplo, uma razão de sin/anti de 9:1 é obtida usando Rh/C como catalisador e tetra- hidrofurano como solvente (vide Exemplos H3 e H4, página 41, do WO 06/37632). De acordo com o ensinamento do WO 06/37632, os catalisado- res Pd/C, Ir(COD)Py(Pcy) e Ra/Ni resultam em aminas enriquecidas em anti. Assim, com Pd/C como catalisador e utilizando o mesmo solvente (tetra- hidrofurano), uma razão de sin/anti de 3:7 é obtida na pressão normal.
Em vista dos altos custos dos catalisadores de ródio e platina, um processo que utiliza estes catalisadores é inadequado para a produção de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enriquecido em sin, especialmente para a preparação em grande escala de fungicidas.
O objetivo da presente invenção é, consequentemente, propor- cionar um processo para a preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonorbor- neno enriquecido em sin, que torne possível preparar este composto em um alto rendimento e boa qualidade, em um modo eficaz em termos de custo. Surpreendentemente, verificou-se que, pela seleção de uma fai-
xa particular de pressões em conjunção com a seleção de uma faixa particu- lar de temperaturas, os catalisadores de paládio então têm propriedades que levam ao sin.
A presente invenção, portanto, refere-se ao fornecimento de um processo para a preparação de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enri- quecido em sin, em que a razão de compostos de fórmula Ia (sin)
para compostos de fórmula Ib (anti)
CH, (lb, anti)
é de 70:30 a 99:1, processo este que compreende reagir um composto de fórmula Il
H,C
rCHj
(II). em um vaso de pressão com hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio e um solvente, em uma pressão de pelo menos 200 kPa (2 bar) e uma temperatura de 0°C a 45°C, para formar o 5-amino-9-isopropil-benzo- norborneno enriquecido em sin.
O 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno é uma molécula quiral e pode ocorrer em quatro formas estereoisoméricas. Estas formas são os e- nantiômeros de fórmulas h, In, Im e Iiv.
H-N
H-M
H-H
No contexto da presente invenção, os compostos de fórmula Ia
(sin)
HaC
(Ia, sin)
são entendidos serem compostos de fórmula h; compostos de fórmula In; ou uma mistura, em qualquer razão, de compostos de fórmula h e compostos de fórmula In- No contexto da presente invenção, os compostos de fórmula Ia (sin) são entendidos serem, preferivelmente, uma mistura racêmica de com- postos de fórmula Ii e compostos de fórmula In- No contexto da presente invenção, os compostos de fórmula Ib
(anti) NHj são entendidos serem compostos de fórmula Im; compostos de fórmula l|V; ou uma mistura, em qualquer razão, de compostos de fórmula Im e compos- tos de fórmula l|V. No contexto da presente invenção, os compostos de fór- mula Ib (anti) são entendidos serem, preferivelmente, uma mistura racêmica de compostos de fórmula Im e compostos de fórmula l|V-
No contexto da presente invenção, uma "mistura racêmica" de dois enantiômeros é entendida ser uma mistura dos dois enantiômeros em uma razão substancialmente igual a 1:1.
O processo de acordo com a invenção é adequado especialmen- te para a preparação de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enriquecido em sin, no qual a razão de compostos de fórmula Ia (sin) para compostos de fórmula Ib (anti) é de 80:20 a 99:1, especial e preferivelmente de 85:15 a 99:1.
Em uma modalidade adicional, o processo de acordo com a in- venção é adequado especialmente para a preparação de 5-amino-9- isopropil-benzonorborneno enriquecido em sin no qual a razão de compostos de fórmula (Ia) (sin) para compostos de fórmula Ib (anti) é de 70:30 a 90:10, especial e preferivelmente de 80:20 a 90:10, e muito especialmente de 85:15 a 90:10.
A reação de acordo com a invenção é realizada em um vaso de pressão, tal como uma autoclave.
Por exemplo, o hidrogênio é alimentado para a mistura de rea- ção, na qual o catalisador de paládio ou o seu precursor já está presente, até que a pressão desejada seja atingida, além disso, a pressão desejada é mantida pela totalidade do tempo de reação. Para este propósito, o hidrogê- nio é alimentado na, e o consumo de hidrogênio é monitorado pela, totalida- de do tempo de reação. Nesta modalidade, a reação é terminada quando não houver mais nenhuma absorção de hidrogênio. Os compostos de fórmu- Ia I têm sido então exaustivamente hidrogenados sob as condições de rea- ção escolhidas.
Em uma modalidade adicional, a reação é terminada assim que uma quantidade desejada de hidrogênio tiver sido consumida, mais especi- almente 5 equivalentes com base no composto de fórmula II.
Os catalisadores de paládio usados podem ser catalisadores de paládio heterogêneos ou homogêneos.
Um catalisador de paládio heterogêneo adequado é, por exem- plo, um catalisador de paládio suportado sobre um veículo. O veículo é iner- te sob as condições da reação de acordo com a invenção. Os veículos ade- quados são, por exemplo, o carbono, o oxido de alumínio, o oxido de silício, o carbonato de bário, o sulfato de bário e o carbonato de cálcio. Os catalisa- dores de paládio heterogêneos adequados podem ter diversos teores de água; eles podem ter um teor de água de até 80% (p/p). Os catalisadores de paládio homogêneos são tipicamente pro-
duzidos in situ. Os precursores adequados de catalisadores de paládio ho- mogêneos são, por exemplo, o acetato de paládio, o cloreto de paládio, o hidróxido de paládio e o óxido de paládio.
As quantidades adequadas de catalisador de paládio para esta reação são, por exemplo, de 0,01 a 10% em mol com base no composto de fórmula II, especialmente de 0,1 a 1% em mol.
No contexto da presente invenção, o "solvente" é entendido ser um composto inerte que é fluido sob as condições da reação de acordo com a invenção. Os solventes preferidos são os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos e misturas dos mesmos. Os solventes podem opcionalmen- te ser halogenados.
Os álcoois preferidos são o metanol, o etanol, o propanol, o iso- propanol e o glicol; o metanol é especialmente preferido. Os éteres preferi- dos são o tetra-hidrofurano, a dioxana e o anisol, especialmente o tetra- hidrofurano. Os ésteres preferidos são o acetato de etila, o acetato de metila, o acetato de butila e o carbonato de dimetila. Os hidrocarbonetos preferidos são o benzeno, o xileno e o tolueno. Os exemplos de misturas de solventes são as misturas de metanol/tetra-hidrofurano e as misturas de metanol/ eta- nol.
Os solventes halogenados preferidos são o trifluoretanol e o clo-
robenzeno.
Os solventes preferidos são os álcoois, os éteres e misturas dos
mesmos.
Em uma modalidade da presente invenção, a reação é realizada na presença de 0,01 a 10 equivalentes de um aditivo, preferivelmente de 0,2 a 3 equivalentes. "Equivalentes" relacionam-se ao composto de fórmula II. Os aditivos adequados são as bases ou os ácidos.
As bases adequadas são as bases orgânicas, tais como, por exemplo, as bases orgânicas de nitrogênio. As bases orgânicas de nitrogê- nio são, por exemplo, as bases de trialquilamina, tais como a trietilamina, a trimetilamina, a base de Hunig, a N-metilpirrolidina, a N-metilmorfolina e a N- metil-piperidina.
Os ácidos adequados são os ácidos inorgânicos fortes, por e- xemplo, os ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou os ácidos orgânicos fortes, por exemplo, os ácidos sulfônicos ou carboxí- Iicos orgânicos, tais como o ácido metanossulfônico ou o ácido trifluoracéti- co.
Em uma modalidade da presente invenção, as bases de trialqui- lamina, tais como, por exemplo, a trietilamina, são usadas como aditivos.
A reação de acordo com a invenção é realizada em uma pressão de pelo menos 200 kPa (2 bar). É dada preferência a uma pressão de 200 a 5000 kPa (2 a 50 bar), preferência especial a uma pressão de 500 a 5000 kPa (5 a 50 bar), e preferência muito especial a uma pressão de 700 a 5000 kPa (7 a 50 bar).
Em uma modalidade da reação de acordo com a invenção, uma pressão de 700 a 2000 kPa (7 a 20 bar), preferivelmente de 700 a 1500 kPa (7 a 15 bar), é usada, uma pressão de 800 a 1200 kPa (8 a 12 bar) é muito especialmente preferida nesta modalidade.
As temperaturas da reação de acordo com a invenção estão em uma faixa de O0C a 45°C, com preferência sendo dada a uma faixa de 20°C a 45°C e preferência especial a uma faixa de 20°C a 30°C.
O tempo de reação da reação de acordo com a invenção é ge- ralmente de 1 a 100 horas.
A reação de acordo com a invenção pode ser realizada com ou sem o isolamento de intermediários. Se forem isolados intermediários não exaustivamente hidrogenados após uma primeira etapa de reação, podem ser variadas as condições de reação de uma segunda etapa subsequente, tal como, por exemplo, o solvente. De preferência, a reação de acordo com a invenção é realizada sem o isolamento de intermediários.
Os compostos de partida de fórmula Il são conhecidos e podem ser preparados conforme descrito, por exemplo, no WO 06/037632.
A presente invenção é explicada em maior detalhe através dos Exemplos a seguir:
Exemplo P1: Preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enrique- cido em sin na temperatura ambiente e uma pressão de 1000 kPa (10 bar):
nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de solvente são exaustivamente hidroge- nados na presença de 5% de Pd/C (15 mg), na temperatura ambiente e 1000 kPa (10 bar), por 18 h, com agitação magnética. Uma mistura dos s/7i/anf/-5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos é obtida. A identidade do produto de reação, a sua pureza diastereoisomérica (em % de sin) e o ren- dimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa.
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- Solvente % de sin Rendimento Metanol 83 98 Etanol 81 98 Tetra-hidrofurano 84 91 Dioxana 76 58 Anisol 80 87 Acetato de etila 86 90 Acetato de metila 83 59 Carbonato de dimetila 85 85
Exemplo P2: Preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno enrique- cido em sin na temperatura ambiente e uma pressão de 2000 kPa (20 bar):
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de solvente são exaustivamente hidroge- nados na presença de 5% de Pd/C (25 mg), na temperatura ambiente e 2000 kPa (20 bar), por 18 h, com agitação magnética. Uma mistura dos s/'n/anf/-5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos é obtida. A identidade do produto de reação, a sua pureza diastereoisomérica (em % de sin) e o ren- dimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa.
Solvente % de sin Rendimento Tolueno 78 94 Trifluoretanol 77 94
Exemplo P3: Rendimento na preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonor- borneno enriquecido em sin como uma função da pressão de reação:
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de metanol são exaustivamente hidroge- nados na presença de 5% de Pd/C (15 mg ou 25 mg), na temperatura ambi- ente, por 18 h, com agitação magnética. Uma mistura dos sin/anti-5-amino- 9-isopropil-benzonorbornenos é obtida. A identidade do produto de reação, a sua pureza diastereoisomérica (em % de sin) e o rendimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa. Pressão de reação Quantidade de Pd/C % de sin Rendimento 150 kPa (1,5 bar) 25 mg, 5% p/p 63 90 500 kPa (5 bar) 25 mg, 5% p/p 78 97 1000 kPa (10 bar) 15 mg, 3% p/p 83 98 2000 kPa (20 bar) 15 mg, 3% p/p 86 98 4000 kPa (40 bar) 25 mg, 5% p/p 84 100 6000 kPa (60 bar) 25 mg, 5% p/p 86 100
Exemplo P4: Rendimento na preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonor- borneno enriquecido em sin como uma função da temperatura de reação:
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de metanol são exaustivamente hidroge- .5 nados na presença de 5% de Pd/C (15 mg), a 1000 kPa (10 bar), por 18 h, com agitação magnética. Uma mistura dos s/'n/anf/'-5-amino-9-isopropil- benzonorbornenos é obtida. A identidade do produto de reação, a sua pure- za diastereoisomérica (em % de sin) e o rendimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa.
Temperatura % de sin Rendimento Temperatura ambiente 83 98 50°C 64 99 80°C 53 94
Exemplo P5: Rendimento na preparação do 5-amino-9-isopropil- benzonorborneno enriquecido em sin usando o cloreto de hidrogênio como aditivo:
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de solvente são exaustivamente hidroge- nados na presença de 5% de Pd/C (25 mg), na temperatura ambiente e uma pressão de 2000 kPa (20 bar), por 18 h, com agitação magnética. Uma mis- tura dos s/'n/anf/'-5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos é obtida. A identida- de do produto de reação, a sua pureza diastereoisomérica (em % de sin) e o rendimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa. Solvente/Aditivo % de sin Rendimento Metanol, 0,15 equivalente de cloreto de hidrogênio 79 92 Metanol, 0,75 equivalente de cloreto de hidrogênio 81 90
O cloreto de hidrogênio é adicionado na forma de uma solução a 12% em metanol. A quantidade de cloreto de hidrogênio é expressa em e- quivalentes em relação ao isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno. Exemplo P6: Rendimento na preparação do 5-amino-9-isopropil-benzonor- borneno enriquecido em sin usando a trietilamina como aditivo:
Em uma autoclave, 500 mg (2,2 mmols) de isopropilideno-5- nitro-benzonorbornadieno em 5 ml de solvente são exaustivamente hidroge- nados na presença de 5% de Pd/C (15 mg), na temperatura ambiente e uma pressão de 1000 kPa (10 bar), por 18 h, com agitação magnética. Uma mis- tura dos s/n/aní/-5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos é obtida. A identida- de do produto de reação, a sua pureza diastereoisomérica (em % de sin) e o rendimento (em %) são verificados por meio de cromatografia gasosa.
Solvente/Aditivo % de sin Rendimento Metanol 83 98 Metanol, 1,6 equivalente de trietilamina 87 98
A quantidade de trietilamina é expressa em equivalentes em re- lação ao isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno.
Os materiais de partida para o processo da presente invenção
são distinguidos por pronta disponibilidade e boas propriedades de manu- seio e são, além disso, de um preço razoável.
Claims (9)
1. Processo para a preparação de 5-amino-9-isopropil-benzonor- borneno enriquecido em sin, em que a razão de compostos de fórmula Ia (sin) <formula>formula see original document page 12</formula> para compostos de fórmula Ib (anti <formula>formula see original document page 12</formula> é de 70:30 a 99:1, o qual compreende reagir um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 12</formula> em um vaso de pressão com hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio e um solvente, em uma pressão de pelo menos 200 kPa (2 bar) e uma temperatura de 0°C a 45°C, para formar o 5-amino-9-isopropil-benzo- norborneno enriquecido em sin.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual é realizado em uma pressão de 200 a 5000 kPa (2 a 50 bar).
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual é realizado em uma pressão de 700 a 5000 kPa (7 a 50 bar).
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual é realizado em uma temperatura de 20°C a 45°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reação é realizada na presença de 0,01 a 10 equivalentes de um aditivo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o aditivo é ) uma base.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o aditivo é uma base orgânica de nitrogênio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o aditivo é uma base de trialquilamina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que é realiza- do em uma pressão de 200 a 5000 kPa (2 a 50 bar).
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