BRPI0619760A2

BRPI0619760A2 - processo para preparar compostos

Info

Publication number: BRPI0619760A2
Application number: BRPI0619760-4A
Authority: BR
Inventors: Thomas Schmidt; Joachim Gebhardt; Sandra Loehr; Michael Keil; Jan Hendrik Wevers; Michael Rack; Guido Mayer; Axel Pleschke
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-23
Publication date: 2012-02-22
Also published as: US20100228054A1; WO2007063028A2; AU2006319263A1; KR20130093695A; KR101422434B1; IL191503A; CA2631113A1; AR057211A1; CA2821516A1; EP1957443A2; CA2821517A1; KR101422433B1; KR101430949B1; US8263806B2; EA201100377A1; JP2009517440A; EA200801432A1; WO2007063028A3; KR20130093696A; KR20080072093A

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS. Um processo para preparar sulfonamidas I, em que cada uma das variáveis é como definida no relatório, reagindo-se cloretos de m-nitrobenzoila II com amino sulfonas III, sob a influência de equivalentes B de base IV, em que, na etapa a), a amino sulfona III é reagida com equivalentes B1 da base IV e, na etapa b), a mistura de reação resultante da etapa a) é reagida com cloretos de m-nitrobenzoíla II e equivalentes B2 da base IV; em que cada um de B, B1 e B2 é como definido no relatório.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS"

A presente invenção refere-se a um processo para preparar sulfonamidas I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que as variáveis são definidas como segue:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi;

R5 e R6 são hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 cicloalquenila, C1-C6 alcóxi, fenila ou benzila.

Na arte anterior, por exemplo em WO 01/83459, é descrito um processo para preparar fenilsulfamoilcarboxamidas heterociclil-substituídas, pela reação de derivativos de ácido benzóico com sulfamidas, na presença, se apropriado, de um reagente de acoplamento.

Além disso, sabe-se, por exemplo, pelo WO 04/39768, que as N-aroilsulfonamidas podem ser preparadas pela reação dos correspondentes derivativos do ácido benzóico com diamidas sulfônicas, sob a influência de uma base, introduzindo-se inicialmente diamidas sulfônicas e a base e então adicionando-se o derivativo do ácido benzóico.

É assim um objetivo da presente invenção fornecer um processo simples, economicamente viável e implementável, para prepara sulfonamidas I, primeiramente reduza distintivamente a formação de subproduto e, simultaneamente, possa conseguir altas produções e alta pureza do produto de valor.

Descobrimos que, surpreendentemente, este objetivo é alcançado por um processo em que cloretos de m-nitrobenzoíla II são reagidos com amino sulfónas III, sob a influência de 1,5 a 3 equivalentes da base IV, com base na amino sulfona III, que compreende, na etapa a), reagir o amino sulfona III com 0,1 - 1,3 equivalentes da base IV e, na etapa b), reagir a mistura de reação resultante da etapa a) com cloretos de m-nitrobenzoíla II e a parte restante da base IV.

Desta maneira, a presente invenção refere-se a um processo para preparar sulfonamidas I

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que as variáveis são definidas como segue: R1, Rz, Ri e R são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou CrC6 haloalcóxi;

R e R0 são cada um hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 cicloalquenila, C1-C6 alcóxi, fenila ou benzila;

reagindo-se cloretos de m-nitrobenzoíla II

em que as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma como

definido acima:

com amino sulfonas III

H2N-SO2NR5R6

em que as variaveis R5 e R6 são cada uma como definido

acima: sob a influência de equivalentes B da base IV, em que, na etapa a), o amino sulfona III é reagido com equivalentes Bl de base IV e, na etapa b), a mistura de reação resultante da etapa a) é reagida com cloreto de m-nitrobenzoíla II e equivalentes B2 da base IV;

onde B é 1,5-3 equivalentes da base IV com respeito à amino sulfona III;

Bl é uma subporção de B e é na faixa de 0,1 - 1,3 equivalentes da base IV com respeito à amino sulfona III; e

B2 é uma subporção de B e é a diferença entre BeBl.

Dependendo do padrão de substituição, as sulfonamidas I, preparadas pelo processo de acordo com a invenção, podem compreender um ou mais centros de quiralidade e estão então presentes na forma de uma mistura enantiomérica ou diastereomérica. A invenção, assim, fornece um processo para preparar os enantiômeros ou diastereômeros puros, ou suas misturas.

Os componentes moleculares orgânicos especificados para os substituintes R a R6 e Ra, Rb e Rc constituem termos coletivos para listas individuais dos membros de grupo individual. Todas as cadeias de hidrocarbonetos, isto é, todos os componentes de alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi, podem ser de cadeia reta ou ramificada.

A menos que de outro modo citado, os substituintes halogenados preferivelmente contêm de um a cinco átomos de halogênio idênticos ou diferentes. O termo halogênio em cada caso representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Exemplos de definições incluem:

C1-C4-alquila: por exemplo, metila, etila, n-propila, 1- metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila e 1,1-dimetiletila;

C1-C6-alquila: C1-C4 alquila como especificado acima e também, por exemplo, n-pentila, 1-metilbutila, 1-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1-metilpentila, 1-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila e 1 -etil-3 -metilpropila;

C1-C4-haloalquila: um radical C1-C4 alquila, como especificado acima, que é parcial ou totalmente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, isto é, por exemplo, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2- bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2- fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2- tricloroetila,pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3-fluoropropila, 2,2- difluoropropila, 2,3-difluoropropila, 2-cloropropila, 3-cloropropila, 2,3- dicloropropila, 2-bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,-trifluoropropila,3,3,3- tricloropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoropropila, 1- (fluorometil)-2-fluoroetila, 1 -(clorometil)-2-cloroetila, 1 -(bromometil)-2- bromoetila, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila e nonafluorobutila; C1-C 6 haloalquila: C1-C4 haloalquila como especificado acima e também, por exemplo, 5-fluoropentila, 5-cloropentila, 5- bromopentila, 5-iodopentila, undecafiuoropentila, 6-fluoroexila, 6-cloroexila, 6-bromoexila, 6-iodoexila e tridecafiuoroexila; C2-C6-alquenila: por exemplo,etenila, 1-propenila, 2- propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-l- propenila, 2-metil-1-propenila, l-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1- pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1- butenila, 3-metil-1-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2- butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1- dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil- 1-propenila, 1,2-dimetil-2propenila, 1 -etil-1 - propenila, l-etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-l-pentenila, 2-metil-l-pentenila, 3-metil-l-pentenila, 4- metil-l-pentenila, l-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2- pentenila, 4-metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3— metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, l-metil-4-pentenila, 2-metil-4- pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, l,l-dimetil-2-butenila, l,l-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-l-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2- dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-l-butenila, l,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil- 3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-l-butenila, 2,3-dimetil-2- butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-l-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-l -butenila, l-etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-etil-2- butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, l-etil-l-metil-2- propenila, l-etil-2-metil-l-propenila e l-etil-2-metil-2-propenila

C2-C6-alquinila: por exemplo etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-metil-2-butinila, l-metil-3-butinila, 2- metil-3-butinila, 3-metil-1-butinila, l,l-dimetil-2-propinila, l-etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, l-metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, l-metil-4-pentinila, 2-metil-3-pentinila, 2-metil-4- pentinila, 3-metil-1-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 4-metil- 1-pentinila, 4-metil- 2-pentinila, l,l-dimetil-2-butinila, l,l-dimetil-3-butinila, l,2-dimetil-3- butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 3,3-dimetil-1-butinila, l-etil-2-butinila, 1-etil- 3-butinila, 2-etil-3-butinila e l-etil-l-metil-2-propinila;

C3-C8-cicloalquila: por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila;

C3-C7-cicloalquenila: por exemplo 1-ciclopropenila, 2- ciclopropenila, 1-ciclobutenila, 2-ciclobutenila, 1-ciclopentenila, 2- ciclopentenila, 1,3-ciclopentadienila, 1,4-ciclopentadienila, 2,4- ciclopentadienila, 1-cicloexenila, 2-cicloexenila 3-cicloexenila, 1,3- cicloexadienila, 1,4-cicloexadienila, 2,5-cicloexadienila, 1-cicloeptenila, 3- cicloeptenila, 4-cicloeptenila, 3,5-cicloeptadienila, 2,4-cicloeptadienila, 1,3- cicloeptadienila, 1,3,5-cicloeptatrienila, 2,4,6-cicloeptatrienila C1-C4-alcóxi: por exemplo metóxi, etóxi, propóxi, 1- metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi e 1,1-dimetiletóxi;

C1-C6-alcóxi: C1-C4-alcóxi como especificado acima e também, por exemplo, pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3- metoxylbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1- etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4- metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2- dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-l-metilpropóxi e l-etil-2- metilpropóxi;

C1-C4-haloalcóxi: um radical C1-C4-alcóxi como especificado acima que é parcial ou totalmente substituído por flúor, cloro, bromo e iodo, i.e., por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, chlorodifluorometóxi, bromodifluorometóxi, 2-fiuoroetóxi, 2- cloroetóxi, 2-bromometóxi, 2-iodoetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2- trifiuoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2- fiuoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi, 2-fiuoropropóxi, 3- fiuoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3- bromopropóxi, 2,2-difiuoropropóxi, 2,3-difluoropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 3,3,3 -trifluoropropóxi, 3,3,3 -tricloropropóxi, 2,2,3,3,3 -pentafluoropropóxi, heptafiuoropropóxi, 1 -(fluorometil)-2-fluoroetóxi, 1 -(clorometil)-2- cloroetóxi, l-(bromometil)-2-bromoetóxi, -fiuorobutóxi, -clorobutóxi, - bromobutóxi e nonafluorobutóxi;

C1-C6-haloalcóxi: C1-C4-haloalcóxi como especificado acima, e também, por exemplo, 5-fluoropentóxi, 5-cloropentóxi, 5- bromopentóxi, 5-iodopentóxi, undecafiuoropentóxi, 6-fiuoroexóxi, 6- cloroexóxi, 6-bromoexóxi, 6-iodoexóxi e tridecafluoroexóxi.

Em formas de realização particularmente preferidas do processo de acordo com a presente invenção, as variáveis R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são cada uma definida como segue, estas definições, sozinhas e também em combinação entre si, constituem formas de realização particulares do processo de acordo com a presente invenção:

Preferência é dada à forma de realização do processo de acordo com a presente invenção, em que

R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6-alquila

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio.

Igualmente preferida é a forma de realização do processo de acordo com a presente invenção, em que

R é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6-alquila ou C1-C6 haloalquila;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio; m uito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio ou flúor;

R é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor ou cloro;

mais preferivelmente flúor.

R3 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila

preferivelmente hidrogênio ou halogênio muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro; mais preferivelmente hidrogênio.

Igualmente preferida é a forma de realização do processo de acordo com a invenção, em que

R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6-alquila ou C1-C6 - haloalquila;

preferivelmente hidrogênio, halogênio ou ciano;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor, cloro ou ciano;

mais preferivelmente hidrogênio, cloro ou ciano;

excepcionalmente preferível hidrogênio;

igualmente excepcionalmente preferível cloro ou ciano;

muito excepcionalmente preferível cloro.

R4 is halogênio ou ciano;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor ou cloro;

mais preferivelmente cloro.

R4 é hidrogênio, halogênio ar ciano;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio ou cloro.

R5 e R6 independentemente

são cada um hidrogênio, C1-C6-alquila ou C2-C6-alquenila;

preferivelmente hidrogênio ou Cl-C6-alquila; muito preferivelmente C1-C6-alquila;

mais preferivelmente C1-C4-alquila

R5 é hidrogênio ou C1-C6-alquila;

preferivelmente hidrogênio ou C1-C4-alquila;

muito preferivelmente C1-C4-alquila;

mais preferivelmente metila.

R6 é hidrogênio ou C1-C6-alquila;

preferivelmente hidrogênio ou C1-C4-alquila;

muito preferivelmente C1-C4-alquila.

Em uma muito preferida forma de realização do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma como definido acima, em particular os significados indicados como preferidos, onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor.

Em ainda uma outra muito preferida forma de realização do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma definida como segue:

R1 é hidrogênio;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é hidrogênio, cloro ou ciano;

preferivelmente cloro ou ciano;

muito preferivelmente cloro.

Em ainda uma outra muito preferida forma de realização do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma definida como segue: R1 é hidrogênio;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente hidrogênio ou cloro;

muito preferivelmente cloro;

igualmente muito preferivelmente hidrogênio.

R1 é hidrogênio;

R2 é flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é halogênio;

preferivelmente cloro.

Em ainda uma outra muito preferida forma de realização do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R25 R3, R4 e R5 são cada uma definida como segue:

R1 é hidrogênio;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente hidrogênio ou cloro;

muito preferivelmente cloro;

igualmente muito preferivelmente hidrogênio; R3 e R6 cada um hidrogênio, C1-C6-alquila ou C2-C6 alquenila;

preferivelmente hidrogênio ou C1-C6-alquila;

muito preferivelmente C1-C6-alquila;

mais preferivelmente C1-C4-alquila.

Em uma forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas IA

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que as variáveis são cada uma como definido abaixo:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; e

onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 for flúor, e

R5 e R6 cada um hidrogênio, CrC6-alquila, C3-C6-alquenila, C3-C6-alquinila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila, C1-C6-alcóxi, fenila ou benzila.

Em uma outra forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas La

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que as variáveis R2, R3, R4, R5 e R6 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas I.b <formula>formula see original document page 13</formula>

em que as variáveis R1, R3, R4, R5 e R6 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas I.c

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que as variáveis R1, R2, R4, R5 e R6 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas I.d

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que as variáveis R1, R2, R3, R5 e R6 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, é possível desta maneira preparar sulfonamidas I.e

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que as variáveis R2, R45R5 e R6 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência, e em que pelo menos um dos radicais R2 e R4 é flúor.

São resumidas abaixo as formas de realização preferidas do processo de acordo com a invenção, que, tanto consideradas sozinhas como consideradas em combinação entre si, constituem formas de realização especiais do processo de acordo com a invenção.

Os cloretos de m-nitrobenzila II e as amino sulfonas III podem ser reagidos em quantidades equimolares entre si.

As quantidades molares em que os cloretos de m-nitrobenzoíla II, preferivelmente cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA e amino sulfonas III são reagidos entre si são vantajosamente 1 : 0,9 - 1,8; preferivelmente 1 : 0,9-1,5; muito preferivelmente 1 : 0,9-1,2; com particular preferência 1 : 0,95-1,2; com extraordinária preferência 1 : 0,95-1,1 para a relação de II, preferivelmente IIA, a III.

A reação de acordo com a invenção dos cloretos de m- nitrobenzoíla II com amino sulfonas III para fornecer sulfonamidas I processa-se tipicamente em temperaturas de -30°C a 120°C, preferivelmente de -10°C a 100°C, especialmente preferivelmente de 0°C a 80°C, em um solvente orgânico sob a influência de 1,5-3 equivalentes de uma base IV com respeito à amino sulfona III e, se apropriado, na presença de um catalisador:

Solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, cicloexano e misturas de C5-C8-alcanos,

hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p- xileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e clorobenzeno, éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano, anisol e tetraidrofurano, ésteres tais como acetato de etila, acetato de propila, acetato de n-butila, isobutirato de metila, acetato de isobutila; e também dimetil sulfóxido, dimetilformamida e dimetilacetamida; mais preferivelmente hidrocarbonetos aromáticos e hidrocarbonetos halogenados. E também possível utilizarem-se misturas dos solventes mencionados ou misturas dos solventes mencionados com água.

A reação inventiva dos cloretos de m-nitrobenzoíla II com amino sulfonas III em sulfonamidas I ocorre na presença de uma total de 1,5- 3 equivalentes de base IV com respeito à amino sulfona III. Esses 1,5-3 equivalentes de base IV representam a quantidade total da base, "B", que é usada no processo de acordo com a invenção.

Na etapa a) do processo de acordo com a invenção a amino sulfona III é reagida com 0,1-1,3 equivalentes da base com respeito à amino sulfona III. Estes 0,1-1,3 equivalentes da base IV são uma subporção da quantidade total supracitada da base, B e são também referidos como quantidade da base "BI".

Na etapa b) do processo de acordo com a invenção a mistura de reação resultante da etapa a) é reagida com cloreto de m-nitrobenzoíla II e com a quantidade restante da quantidade total da base, B, menos BI. A quantidade restante da quantidade total da base B é também referida como quantidade da base "B2".

Desta maneira, a relação entre B, Bl e B2 é como segue: Bl + B2 = B.

Bases úteis IV geralmente incluem compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, hidretos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio, amidas de metal alcalino, tais como amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio, carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como carbonato de lítio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio e hidrogencarbonatos de metal alcalino,tais como hidrogencarbonato de sódio, alcóxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como metóxido de sódio, epóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-pentóxido de potássio e dimetoximagnésio e também bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e N- metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina e também aminas bicíclicas, por exemplo, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).

Preferência particular é dada a óxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso e aminas terciárias.

Preferência particular dada a hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, preferência extraordinária a hidróxidos de metal alcalino.

1,5-3 equivalentes da base IV (quantidade total da base B) são usados na amino sulfona III.

Muito preferivelmente B é 1,8-2,5 equivalentes, com base na amino sulfona III.

Grande preferência é também dada a 1,8 - 2,5 equivalentes, com base nos cloretos de m-nitrobenzoíla II, com particular preferência aos cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que cada uma das variáveis são definidas como segue:

em que cada uma das variáveis é definida como segue:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; e pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor.

Na etapa a) do processo de acordo com a invenção, a amino sulfona III é preferivelmente introduzida inicialmente em um solvente inerte. Subseqüentemente, equivalentes Bl da base IV, isto é, 0,1 - 1,3 equivalentes, preferivelmente 0,1-1 equivalente, muito preferivelmente 0,2 - 0,95 equivalentes da base IV são adicionados. Com particular vantagem, a base IV é adicionada durante um certo período de tempo. Muito preferivelmente os equivalentes B1 da base IV são adicionados continuamente, com preferência muito particular uniforme e continuamente durante um certo período de tempo.

Este período de tempo da adição dos equivalentes B1 da base IV da etapa A) pode ser de 1 minuto até 20 horas. Mais geralmente, este período de tempo é 1 minuto a 6 horas, preferivelmente 1 minuto a 3 horas.

Alternativamente, preferivelmente de acordo com as variantes descritas acima, a amino sulfona III pode ser adicionada à quantidade desejada da base I, mais particularmente à quantidade da base Bl especificada como sendo preferida.

Na etapa b) do processo de acordo com a presente invenção, preferivelmente o cloreto de m-nitrobenzoíla II, preferivelmente o cloreto de m-nitrobenzoíla fluorado IIA, preferivelmente em diluição em um solvente inerte, e também os equivalentes B2 da base IV, são adicionados à mistura de reação resultante da etapa a), preferivelmente igualmente em diluição em um solvente inerte.

Na etapa b), preferivelmente, a adição do cloreto de m- nitrobenzoíla II e também dos equivalentes B2 da base IV ocorre simultaneamente (isto é, adição paralela), muito preferivelmente simultaneamente durante um certo período de tempo, com particular preferência simultânea e continuamente durante um certo período de tempo, com preferência muito particular simultânea, uniforme e continuamente durante um certo período de tempo, à mistura de reação resultante da etapa a).

Este período de tempo para a adição do cloreto de m- nitrobenzoíla II e também dos equivalentes B2 da base IV da etapa b) pode ser de 1 minuto até 20 horas. Mais geralmente este período de tempo é de 1 minuto a 6 horas, preferivelmente 1 minuto a 3 horas.

Alternativamente, preferivelmente de acordo com as variantes descritas acima, a mistura de reação resultante da etapa a) e também a quantidade da base B2 podem ser adicionadas simultaneamente, preferivelmente deslocado durante um certo período de tempo, ao cloreto de m-nitrobenzoíla II, preferivelmente em diluição em um solvente inerte.

Além disso, o cloreto de m-nitrobenzoíla II, preferivelmente o cloreto de m-nitrobenzoíla II A fluorado, pode também ser reagido em massa, isto é, p. ex., na forma de sua fusão, com a amino sulfona III, em cujo caso II é preferivelmente dissolvido em um solvente inerte, a reação ocorrendo sob a influência de uma base, preferivelmente como descrito acima.

Em uma outra variante do processo de acordo com a presente invenção, a reação pode também ser realizada em um sistema de multifases aquoso. Esta variante é preferida.

Em outra variante do processo de acordo com a presente invenção, a reação pode também ser realizada em um sistema de multifases aquosas, com e sem o catalisador de transferência de fase (PTC).

Preferência é dada à realização da reação em um sistema de multifases aquosas, na presença de catalisadores de transferência.

Preferência é dada à realização da reação em um sistema de multifases aquosas, na presença de catalisadores de transferência de fase, tais como sais de amônio quaternário, sais de fosfônio, poliglicóis e éteres coroa.

Sais de amônio quaternário adequados compreendem tetra(C1-C18)alquilamônio fluoretos, cloretos, brometos, iodetos, hidrogensulfatos, hidróxidos, percloratos, boratos, diboratos ou tetrafluoroboratos, tais como tetrametil amônio fluoreto tetraidrato, tetrametilmônio cloreto, tetrametilmônio brometo, tetrametilmônio iodeto, tetrametilmônio hidróxido, metiltributilamônio cloreto (e.g. ALIQUAT® 175), metiltrioctilamônio cloreto, metiltricaprililamônio cloreto (e.g. ALIQUAT® 336, ALIQUAT® HTA1), tetraetilamônio cloreto, tetraetilamônio cloreto hidrato, tetraetilamônio brometo, tetraetilamônio hidróxido, tetrabutilamônio fluoreto, tetrabutilamônio fluoreto triidrato, tetrabutilamônio cloreto, tetrabutilamônio brometo, tetrabutilamônio iodeto, tetrabutilamônio hidrogensulfato, tetrabutilamônio hidróxido, tetrabutilamônio perclorato, tetrabutilamônio tetrafluoroborato, tetrapropilamônio cloreto, tetrapropilamônio brometo, tetrapropilamônio hidróxido, tetraexilamônio brometo, tetraexilamônio iodeto, tetraoctilamônio brometo, cetiltrimetilamônio brometo, dodeciltrimetilamônio brometo, dodeciltrimetilamônio cloreto, C12-C14-alquiltrimetilamônio borato, C12-C14- alquiltrimetilamônio diborato;

N-fenil(C1-C18)trialquilamônio fluoretos, cloretos ou brometos, tais como feniltrimetilamônio cloreto; N-benzil(C1-C18)trialquilamônio fluoretos, cloretos ou brometos, tais como benziltrimetilamônio cloreto, benziltrietilamônio cloreto, benziltrietilamônio brometo, benziltributilamônio brometo;

piridínio fluoretos, cloretos ou brometos, tais como 1- cetilpiridínio cloreto monoidrato, cetilpiridínio brometo.

Sais de fosfônio adequados são, por exemplo, tetrafenilfosfônio cloreto ou brometo, benziltrifenilfosfônio cloreto, benziltrifenilfosfônio brometo; alquilfenilfosfônio cloretos, brometos, iodetos, acetatos tais como metiltrifenilfosfônio brometo, etiltrifenilfosfônio brometo, etiltrifenilfosfônio iodeto, etiltrifenilfosfônio acetato, butiltrifenilfosfônio cloreto, butiltrifenilfosfônio brometo; tetralquil(C1-C18)fosfônio cloreto ou brometo, tais como tetrabutilfosfônio brometo. Poliglicóis adequados e éteres coroa são, por exemplo, dietileno glicol dibutil éter ("butil diglima"), 18-coroa-6 e dibenzo-18-coroa- 6.

Preferência é dada à utilização de tetra(C1-C18)alquilamônio hidrogensulfatos e tetra(C1-C18)alquilamônio cloretos, muito preferivelmente tetra(C1-C6)alquilamônio hidrogensulfatos e tetra(C1-C6)alquilamônio cloretos.

Preferência muito particular é dada à utilização de tetra(C1- C18)alquilamônio cloretos, preferência extraordinária à utilização de tetra(C1- C6)alquilamônio cloretos.

Preferência é igualmente dada a tetrabutilamônio fluoreto, tetrabutilamônio hidrogensulfato, metiltributilamônio cloreto, tetrapropilamônio cloreto, tetrapropilamônio brometo, benziltrifenilfosfônio cloreto, benziltrifenilfosfônio brometo ou dibenzo-18-crown-6.

Em geral, o catalisador de transferência de fase é usado em uma quantidade de até 20 % em mol, preferivelmente entre 0,5 e 5 % em mol e, em particular, entre 0,3 e 2 % em peso, com base no cloreto de m- nitrobenzoíla II, preferivelmente o cloreto fluorado de m-nitrobenzoíla IIA.

Muito particular preferência é dada à utilização de 0,01 - 20 % em mol, mais preferivelmente 0,05 - 5 % em mol, muitíssimo preferivelmente 0,1 - 2 % em mol do catalisador de transferência de fase, com base nos cloretos de m-nitrobenzoílas II, preferivelmente os cloretos de m- nitrobenzoíla IIA fluorados.

O sistema de multifases compreende uma fase aquosa e pelo menos uma fase de líquido orgânico. Além disso, fases sólidas podem ocorrer no curso da reação. A fase aquosa é preferivelmente uma solução de hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso em água. Com respeito a hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, é feita referência às declarações acima. Preferência particular é dada à utilização de hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, especialmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

Substâncias úteis para a fase orgânica são preferivelmente hidrocarbonetos alifático, cicloalifático ou aromático, opcionalmente halogenados, éteres cíclicos ou de cadeia aberta ou suas misturas, referência sendo feita às declarações acima com respeito aos hidrocarbonetos alifático, cicloalifático ou aromático, opcionalmente halogenados, éteres cíclicos ou de cadeia aberta.

Se a fase orgânica usada for um solvente miscível com água, a reação pode também ser realizada sem um catalisador de transferência de fase.

Em uma forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, o sistema de multifases consiste de solução de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio aquosa como a fase aquosa e de tolueno, clorobenzeno, dioxano, dicloroetano, diclorometano, tetraidrofurano ou metiltetraidrofurano ou de misturas destes solventes orgânicos como a fase orgânica.

Em uma forma de realização particularmente preferida do processo de acordo com a presente invenção, o sistema de multifases é composto de solução de hidróxido de sódio ou potássio aquosa como a fase aquosa e de hidrocarbonetos não-halogenados ou halogenados aromáticos, tais como tolueno, xileno ou clorobenzeno, por exemplo, extraordinariamente preferível de hidrocarbonetos aromáticos halogenados, tais como clorobenzeno, por exemplo, ou de misturas destes solventes orgânicos, como a fase orgânica.

Quando um sistema de multifases é usado, é possível, por exemplo, inicialmente carregar cloreto de m-nitrobenzoíla II, preferivelmente o cloreto de m-nitrobenzoíla II A fluorado, e o catalisador de transferência de fase sem solvente adicional ou em um dos solventes orgânicos ou misturas de solventes acima mencionados.

Em seguida, a solução aquosa da quantidade de base B2 e a mistura de reação resultante da etapa a) são adicionadas sucessiva ou simultaneamente com mistura e então a reação é trazida ao término dentro da faixa de temperatura desejada.

Quando um sistema de multifases é usado na etapa a) do processo de acordo com a presente invenção, a amino sulfona III é preferivelmente introduzida em um solvente inerte. Subseqüentemente, equivalentes Bl da base IV, isto é, 0,1 - 1,3 equivalentes, preferivelmente 0,1 - 1 equivalente, muito preferivelmente 0,2 - 0,7 equivalente da base IV são adicionados, vantajosamente deslocados através de um certo período de tempo.

Subseqüentemente, quando utilizando um sistema de multi- fases na etapa b), o catalisador de transferência de fase preferivelmente primeiro será adicionado à mistura de reação resultante da etapa a).

Subseqüentemente, cloreto de m-nitrobenzoíla II e também a quantidade de base B2 serão adicionadas. É particularmente preferido adicionar-se o cloreto de m-nitrobenzoíla II e também a quantidade de base B2 em paralelo, muito preferivelmente em paralelo e deslocadas através de um certo período de tempo, à mistura de reação resultante da etapa a).

Alternativamente, quando utilizando um sistema de multi-fases na etapa b) do processo de acordo com a presente invenção, é possível primeiro adicionarem-se cloreto de m-nitrobenzoíla II e também a quantidade de base B2 à mistura de reação resultante da etapa a) e então adicionar o catalisador de transferência de fase.

A reação pode ser realizada em pressão padrão, pressão reduzida ou sob elevada temperatura , se apropriado sob gás inerte, continuamente ou intermitentemente.

O fim da reação pode facilmente ser determinado pelo trabalhador hábil por meio de métodos de rotina.

A mistura de reação pode ser elaborada pelos métodos costumeiros para a finalidade. Em geral, o solvente usado é removido por métodos costumeiros, destilativamente por exemplo. O produto bruto pode então ser absorvido em um solvente orgânico não miscível em água, quaisquer impurezas extraídas com água não acidificada ou acidificada e o sistema pode então ser secado e o solvente removido sob pressão reduzida. Para mais purificação, é possível empregarem-se os métodos típicos, tais como cristalização, precipitação (por exemplo, por adição de um solvente apoiar, tal como pentano, cicloexano, heptano ou tolueno, ou misturas de ditos solventes) ou cromatografia.

Quando utilizando um sistema de duas fases, é usual realizar elaboração extrativa. O produto final pode também ser recuperado por precipitação (p. ex., pela adição de um solvente apoiar, tal como pentano, cicloexano, heptano ou tolueno, ou misturas dos citados solventes).

Em uma variante preferida da reação do processo de acordo com a presente invenção, após o término da reação, em uma etapa c), a mistura de reação é diluída pela adição de água e/ou ácidos minerais aquosos, o pH da fase aquosa sendo ajustado a pH < 7.

Com particular preferência, o pH da fase aquosa é ajustado a pH — 2 — 6,5 com preferência mais particular a pH = 3-5,0.

Ácidos minerais aquosos para esta finalidade são ácidos minerais aquosos, conhecidos do trabalhador hábil, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, por exemplo.

A mistura de reação pode então ser trabalhada pelos métodos costumeiros. Em geral, as fases são separadas e o solvente usado será removido por processos costumeiros, por exemplo, destilação. Para mais purificação, os processos costumeiros, tais como, por exemplo, cristalização (por exemplo, também por adição de um solvente não-polar, tal como pentano, cicloexano, heptano ou tolueno, ou misturas dos solventes mencionados), podem ser empregados.

Quando um sistema bifásico é usado, a elaboração geralmente será realizada por extração.

Em uma variante mais preferida da reação do processo de acordo com a presente invenção, a mistura de reação diluída, resultante da etapa c), é aquecida em uma etapa d) e a separação de fase é realizada nesta temperatura. Esta versão do processo de acordo com a presente invenção é preferida principalmente naqueles casos em que a etapa c) não produz uma solução transparente.

Preferivelmente, a mistura de reação diluída obtida na etapa c) é aquecida a uma temperatura a uma pequena distância abaixo do ponto de ebulição e a separação de fase é realizada naquela temperatura. Subseqüentemente, o produto de valor pode ser recuperado por métodos físicos, tal como remoção do solvente e, se apropriado, subseqüente cristalização, por exemplo.

Além disso, a fase orgânica resultante da etapa d) pode ser submetida, se necessário, novamente à uma etapa c) e, se apropriado, etapa d), sendo possível a repetição das etapas c) e d) ocorrer tão freqüentemente quando desejado, preferivelmente uma vez.

As amino sulfonas III requeridas para a preparação das sulfonamidas I são conhecidas na literatura (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry] Vol. Eli, 1985, p. 1019; Hamprecht et al., Angew. Chem. 93, 151, 1981) ou podem ser preparadas de acordo com a literatura citada.

O cloreto de m-nitrobenzoíla II requerido para a preparação das sulfonamidas I são conhecidas pela literatura e podem ser preparados, por exemplo, reagindo-se ácidos n-nitrobenzóicos VII <formula>formula see original document page 25</formula>

em que cada uma das variáveis é definida como segue:

R1, R2, R3, R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; com agentes de cloração VIII.

A presente invenção, portanto, fornece ainda um processo para preparar sulfonamidas I, em que os cloretos de m-nitrobenzoíla II, necessários para a finalidade, são preparados de ácidos m-nitrobenzóicos VII e agentes de cloração VIII.

Em formas de realização particularmente preferidas do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R2, R3 e R4 dos cloretos de m-nitrobenzoíla II têm as definições citadas acima em relação com as sulfonamidas I, mais particularmente as definições citadas ali sendo preferidas e, tanto consideradas sozinhas como em consideradas em combinação entre si, representam formas de realização particulares do processo de acordo com a invenção.

As formas de realização preferidas de uma reação de ácidos m- nitrobenzóicos VII com agentes de cloração VIII são submetidas às condições citadas abaixo com relação com uma reação dos ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados com agentes de cloração VIII na presença de quantidades catalíticas de um derivativo de fosfina IX, mais particularmente as formas de realização especificadas ali sendo preferidas.

A arte anterior (por exemplo WO 89/02891, WO 04/106324, WO 04/035545 e US 6.251.829) descreve em particular processos para preparar cloretos de benzoíla fluorados de ácidos benzóicos fluorados. Entretanto, o problema de eliminar o substituinte flúor ocorre nos processos descritos na arte anterior, em particular quando catalisadores, tais como N,N- dimetilaminopiridina (DMAP) ou bases de nitrogênio tais como piridina, picolina ou lutidina são usadas.

O fluoreto liberado por sua vez tem um efeito danificação sobre a tecnologia do aparelho ("corrosão de fluoreto") e, portanto, requer aparelho correspondentemente dispendioso, feito de materiais de valor mais elevado. Além disso, a eliminação do fluoreto resulta em contaminações ou componentes secundários no produto de valor.

Entretanto, quando o processo é realizado sem catalisador, as produções requerem temperaturas de reação distintamente mais baixas ou mais elevadas.

E assim um outro objetivo da presente invenção fornecer um processo simples e economicamente viável e implementável para preparar cloretos de m-nitrobenzoíla IIA fluorados, que primeiramente reduzam distintivamente a eliminação de fluoreto e, simultaneamente, possam obter produções elevadas e alta pureza do produto de valor.

Constatamos que, surpreendentemente, este objetivo é conseguido por um processo em que os ácidos m-nitrobenzóicos VII fluorados são reagidos com agentes de cloração VIII, que compreende realizar a reação na presença de quantidades catalíticas de um derivativo de fosfina IX e, se apropriado, na presença de um ácido de Lewis.

Portanto, a presente invenção refere-se ainda a um processo para preparar cloretos de m-nitrobenzoíla IIA

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que as variáveis são cada uma definida como segue:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; em que pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor,

reagindo-se os ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que as variáveis são cada uma definida como segue:

R1, R2, R\ R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-Iialoalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcoxi;

em que pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor, com agentes de cloração VIII,

que compreende realizar a reação na presença de quantidades catalíticas de um derivativo de fosfina IX

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que as variáveis são cada uma definida como segue: Ra, Rb, Rc são cada um C1-C6-alquila ou fenila, que pode opcionalmente ser substituída por C1-C4-alquila;

X é oxigênio ou dois átomos de cloro de uma ligação simples;

η é O ou 1,

A invenção refere-se ainda a um processo para preparar sulfonamidas IA fluoradas (isto é, sulfonamidas I em que pelo menos um dos radicais R a R4 é flúor) em que os cloretos de m-nitrobenzoíla II A fluorados requeridos para a finalidade são preparados pelo processo citado acima de ácidos m-nitrobenzóicos VII fluorados.

São especificadas abaixo as formas de realização da reação dos ácidos m-nitrobenzóicos VILA fluorados com agentes de cloração VIII, na presença de quantidades catalíticas de um derivativo de fosfina IX, com estas formas de realização, ambos considerados sozinhos e considerados em combinação entre si, representando formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

Este processo de acordo com a presente invenção, para preparar cloretos de m-nitrobenzoíla II A fluorados, compreende a reação de ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados com agentes de cloração VII, na presença de quantidades catalíticas de um derivativo e fosfina IX.

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que cada uma das variáveis é como definida acima em conjunto com a preparação dos cloretos de m-nitrobenzoíla IIA fluorados.

Esta reação é realizada tipicamente em temperaturas de 20°C a 160°C, preferivelmente de 20°C a 120°C, especialmente preferível de 70°C a 120°C, em um solvente orgânico inerte.

A pressão de reação durante o processo de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, ser na faixa de 500 mbar a 10 mbar. Preferência é dada à realização da reação na região de pressão padrão, isto é, na faixa de 0,9 a 1,2 bar.

O tempo de reação requerido para a reação é geralmente na faixa de 1 h a 24 h, em particular na faixa de 2 h a 8 h.

O processo de acordo com a presente invenção pode, em princípio, ser realizado em substância. Entretanto, preferência é dada à realizar o processo de acordo com a invenção em um solvente orgânico inerte.

Em princípio, todos os solventes que são capazes de dissolver os ácidos m-nitrobenzóicos fluorados VIIA, o agente clorante e o derivativo de fosfina III pelo menos parcialmente e preferivelmente totalmente, sob as condições de reação, são adequados.

Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, cicloexano e misturas de C5-C8 alcanos, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano, anisol e tetraidrofurano, mais preferivelmente hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarbonetos halogenados.

É também possível utilizarem-se misturas dos solventes mencionados.

Os agente de cloração VIII usados são agentes de cloração costumeiros, tais como cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de fosforila (POCl3). É também possível utilizar fosgênio gasoso ou líquido, dímeros correspondentes (triclorometil cloroformiato, "difosgênio") ou trímeros correspondentes, bis(triclorometil) carbonato, "trifosgênio" (cf. R. Beckert et al., Organikum, 22a. edição 2004, p. 496 - 499).

Agentes de cloração preferidos VIII são cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila e cloreto de fosforila (POCI3); cloreto de tionila é muito preferido.

Os ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados e o agente de cloração VIII são geralmente reagidos entre si em quantidades eqüimolares. Pode ser vantajoso utilizar-se o agente de cloração VIII em um excesso, com base nos ácidos m-nitrobenzóicos VIIA. Preferência é dada à utilização do agente de cloração VIII e aos ácidos m-nitrobenzóicos fluorados VIIA em uma relação de 2:1, mais preferivelmente 1,5:1.

Os catalisadores usados são derivativos de fosfina IX <formula>formula see original document page 30</formula>

em que cada uma das variáveis é definida como segue:

Ra, Rb, Rc são cada um C1-C6-alquila ou fenila, que pode opcionalmente ser substituída por C1-C4-alquila;

X é oxigênio ou dois átomos de cloro de uma ligação simples;

η é 0 ou 1.

Preferência é dada à utilização de trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina (TPPO), trifenildiclorofosfma, tri(C1-C6-alquil)fosfina, óxido de tri(C1-C6-alquil)fosfma e tri(C1-C6-alquil)diclorofosfina;

mais preferivelmente trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina e óxido de tri(C1-C6-alquil)fosfina;

excepcionalmente preferivelmente óxido de trifenilfosfina.

O derivativo de fosfina é usado geralmente em quantidades de 0,01 to 5 % em mol, preferivelmente de 0,1 a 1 % em mol, mais preferivelmente de 0,1 a 0,5 % em mol, com base na quantidade de ácido m- nitrobenzóico VII fluorado usado.

Além disso, o processo de acordo com a presente invenção pode adicionalmente ser realizado na presença de ácidos de Lewis. Os ácidos de Lewis usados são ácidos de Lewis costumeiros (cf., por exemplo, Lewis Acids em Organic Synthesis, ed. H. Yamamoto, Vol. 1 e 2, Weinheim 2000).

Ácidos de Lewis adequados são em particular compostos de boro, tais como haletos de boro (p. ex., eterato de BF3, BCl3, BF3), ácido bórico (H3BO3), anidreto bórico, ésteres bóricos (p. ex. tri-C1-C4-alquil borato), borato (p. ex. borato/borax de sódio), ácidos borônicos (p. ex. ácidos C1-C6-alquilborônicos, ácidos arilborônicos, especialmente ácido fenilborônico), C1-C4-alquil boronatos (p. ex. C1-C6-alquil C1-C4-alquil boronatos, C1-C4-alquil aril boronatos), ésteres bóricos cíclicos (p. ex. tris(C1- C4-alcóxi)boroxina, especialmente trimetoxiboroxina, e trietanolamina borato).

Preferência particular é dada a ácido bórico, tri-Ci-C4-alquil boratos ou ésteres bóricos cíclicos.

O ácido de Lewis é usado geralmente em quantidades de 0,01 a 5 % em mol, preferivelmente de 0,1 a 1 % em mol, com base na quantidade de ácido m-nitrobenzóico II usado.

O processo pode ser realizado contínua ou descontinuamente (em batelada ou em semi-batelada).

No processo de acordo com a presente invenção, os reagentes podem, em princípio, ser combinados em qualquer seqüência, isto é, os reagentes e o derivativo de fosfina IX e, se apropriado, o ácido de Lewis, podem ser introduzidos separada, simultânea ou sucessivamente dentro do vaso de reação e reagidos.

Vantajosamente, o ácido m-nitrobenzóico VIIA fluorado e o derivativo de fosfina IX e, se apropriado, o ácido de Lewis, são inicialmente carregados em um solvente inerte e o agente clorante VIII é adicionado com mistura, por exemplo, agitação. Entretanto, é possível inicialmente carregar o agente clorante VIII junto com o derivativo de fosfma IX e, se apropriado, o ácido de Lewis, e então adicionar o ácido m-nitrobenzóico VIIA fluorado, preferivelmente dissolvido em um solvente inerte.

As misturas de reação podem ser elaboradas de uma maneira costumeira, por exemplo, destilando-se o solvente e removendo-se o reagente de cloração em excesso. Alguns dos produtos finais são obtidos na forma de óleos viscosos, que podem ser liberados de frações voláteis ou purificados sob pressão reduzida e em temperatura moderadamente elevada. Quando os intermediários e os produtos finais são obtidos como sólidos, a purificação pode também ser realizada por recristalização ou digestão.

Preferência é dada a não realizar qualquer outra purificação após a reação ter terminado. Os ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados requeridos para a preparação dos cloretos de m-nitrobenzoíla VIIA fluorados são conhecidos na literatura ou podem ser preparados por nitração dos correspondentes ácidos benzóicos ou por nitração dos correspondentes benzoatos de metila e, subseqüentemente, hidrolisando-se (por exemplo, R. Beckert et al., Organikum, 22a. edição 2004, p. 358 - 361).

Os cloretos de m-nitrobenzoíla II A fluorados, obteníveis pelo processo de acordo com a presente invenção, podem ser usados como materiais de partida para a preparação de sulfonamidas IA, que são elas próprias intermediários valiosos para a síntese dos compostos farmacologicmente ativos ou composições de proteção de culturas.

A presente invenção, portanto, fornece ainda um processo para preparar sulfonamidas IA, partindo de cloretos de m-nitrobenzoíla IA fluorados.

Dependendo do padrão de substituição, os cloretos de m- nitrobenzoíla II A fluorados podem compreender um ou mais centros de quiralidade e são então presentes na forma de uma mistura enantiomérica ou diastereomérica. A invenção assim fornece um processo para preparar os enantiômeros ou diastereômeros puros ou suas misturas.

Os componentes moleculares orgânicos especificados para os substituintes R1 a R6 e Ra, Rb e R0 constituem, de acordo com os significados indicados acima, termos coletivos para listas individuais dos membros de grupo individuais. Todas as cadeias de hidrocarboneto, isto é, todos os componentes de alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi podem ser de cadeia reta ou ramificada.

A menos que de outro modo citado, substituintes halogenados preferivelmente contêm de um a cinco átomos de halogênio idênticos ou diferentes. O termo hidróxido de alumínio em cada caso representa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em conjunto com os cloretos de m-nitrobenzoíla IIA fluorados, cada uma das variáveis R1, R2, R3 e R4 é como definida acima, em particular os significados indicados como sendo preferidos, onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 da combinação de todos quatros radicais R1 a R4 é flúor, estas definições acima mencionadas, sozinhas e também em combinação entre si, constituindo formas de realização particulares do processo de acordo com a presente invenção.

Preferência é dada à forma de realização do processo de acordo com a presente invenção em que

R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6-alquila;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio.

R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio ou flúor;

excepcionalmente preferivelmente hidrogênio;

igualmente excepcionalmente preferível flúor.

Também preferida é a forma de realização do processo de acordo com a invenção, em que

R2 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor ou cloro;

mais preferivelmente flúor.

R3 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6-alquila;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio.

R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila;

preferivelmente hidrogênio, halogênio ou ciano;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor, cloro ou ciano;

mais preferivelmente hidrogênio, cloro ou ciano;

excepcionalmente preferível hidrogênio;

igualmente excepcionalmente preferível cloro ou ciano;

muito excepcionalmente preferível cloro.

R4 é halogênio ou ciano;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor ou cloro;

mais preferivelmente cloro.

R4 é hidrogênio, halogênio ou ciano;

preferivelmente hidrogênio ou halogênio;

muito preferivelmente hidrogênio, flúor ou cloro;

mais preferivelmente hidrogênio ou cloro.

Em uma muito preferida forma de realização do processo de acordo com a invenção, as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma definida como segue:

R1 é hidrogênio;

R é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é hidrogênio, cloro ou ciano;

preferivelmente cloro ou ciano;

muito preferivelmente cloro.

R1 é hidrogênio;

R é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente halogênio;

muito preferivelmente flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é hidrogênio ou halogênio;

preferivelmente hidrogênio ou cloro;

muito preferivelmente cloro;

igualmente muito preferivelmente hidrogênio.

R1 é hidrogênio;

R2 é flúor;

R3 é hidrogênio; e

R4 é halogênio;

preferivelmente cloro. Em uma forma de realização excepcionalmente preferida do processo de acordo com a invenção, os cloretos de m-nitrobenzoíla II A.a fluorados (corresponde à fórmula IIA, em que R1 = flúor)

<formula>formula see original document page 36</formula>

podem ser preparados, em que R2, R3 e R4 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização excepcionalmente preferida do processo de acordo com a invenção, os cloretos de m-nitrobenzoíla IIA.b fluorados (corresponde à fórmula IIA em que R2 = flúor)

<formula>formula see original document page 36</formula>

podem ser preparados, em que R1, R3 e R4 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização excepcionalmente preferida do processo de acordo com a invenção, os cloretos de m-nitrobenzoíla IIA.c fluorados (corresponde à fórmula IIA em que R3 = flúor)

<formula>formula see original document page 36</formula>

podem ser preparados, em que R1, R2 e R4 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização excepcionalmente preferida do processo de acordo com a invenção, os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA.d (corresponde à fórmula IIA em que R4 = flúor)

<formula>formula see original document page 37</formula>

podem ser preparados, em que R1, R2 e R3 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência.

Em uma outra forma de realização excepcionalmente preferida do processo de acordo com a invenção, os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA.e (corresponde à fórmula IA em que R1 e R3 = H)

<formula>formula see original document page 37</formula>

podem ser preparados, em que as variáveis R2 e R4 são cada uma como definido acima, especialmente como definido acima com preferência, e em que pelo menos um dos radicais R2 e R4 radicais é flúor.

Além disso é também possível preparar cloreto de m- nitrobenzoíla II hidrolisando-se os correspondentes benzotricloretos X na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido.

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que cada uma das variáveis é como definida como segue:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi.

A presente invenção, portanto, refere-se adicionalmente a um processo para preparar sulfonamidas I, em que os cloretos de m-nitrobenzoíla II, requeridos para a finalidade, são preparados hidrolisando-se benzotricloretos X na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido.

Em formas de realização particularmente preferidas do processo de acordo com a invenção as variáveis R15 R2, R3 e R4 dos cloretos de m-nitrobenzoíla II têm as definições especificadas acima em relação às sulfonamidas I, mais particularmente as definições especificadas ali como sendo preferidas, que, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

As formas de realização preferidas da hidrólise dos correspondentes benzotricloretos X são submetidas às condições especificadas abaixo com relação à hidrólise dos m-nitrobenzotricloretos fluorados XA, mais particularmente as formas de realização especificadas ali sendo preferidas.

Na arte anterior (p. ex. O. Scherer et al., Liebigs Ann. Chem. 1964, 677, 83-95; WO 06/090210) são descritos processos para preparar cloretos de ácido aromáticos dos correspondentes ácidos benzóicos. Sob as condições de reação descritas na arte anterior, entretanto, ocorre o problema da eliminação de substituintes de flúor localizados na estrutura aromática.

O fluoreto liberado tem as desvantagens tais como aquelas já resumidas acima com relação à preparação de cloretos de benzoíla dos correspondentes ácidos benzóicos.

Desta maneira, um outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo para preparar cloretos de m-nitrobenzoíla IIA fluorados por hidrólise dos correspondentes m-nitrobenzotricloretos fluorados ΧΑ, o que significativamente reduz a eliminação do fluoreto, sendo possível ao mesmo tempo obterem-se elevadas produções e uma alta pureza do produto de valor.

Constatou-se surpreendentemente que este objetivo é conseguido por meio de um processo em que os m-nitrobenzotricloretos fluorados XA são hidrolisados na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido, em temperaturas menores do que 80°C.

A presente invenção, portanto, provê ainda um processo para preparar os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que cada uma das variáveis é como definida como segue:

R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-lialoalcóxi;

onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor,

hidrolisando-se m-nitrobenzotricloretos fluorados XA

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma como definidas acima,

em que a reação ocorre na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido e também em temperaturas menores do que 80°C.

A presente invenção provê ainda um processo para preparar sulfonamidas fluoradas IA, em que os cloretos fluorados de m-nitrobenzoíla fluorados IIA, requerido para a finalidade, são preparados pelo processo acima especificado de m-nitrobenzotricloretos fluorados XA.

As variáveis R1, R2, R3 e R4 têm as definições citadas antecipadamente com relação aos cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA5 mais particularmente as definições citadas antecipadamente sendo preferidas, pelo menos um dos radicais R1 a R4 da combinação de todos quatro radicais R1 a R4 sendo flúor e onde estas definições acima mencionadas, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

As formas de realização preferidas da hidrólise dos m- nitrobenzotricloretos fluorados XA em cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA são resumidas abaixo e, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

A hidrólise dos m-nitrobenzotricloretos fluorados XA em cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA ocorre em temperaturas menores do que 80°C (< 80 °C), preferivelmente entre 29 e < 80 °C, muito preferivelmente entre 49°C e < 80°C, com particular preferência entre 59°C e < 80°C, se apropriado em um solvente orgânico na presença de um ácido e/ou um catalisador.

Solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, cicloexano e misturas de C5-C8 alcanos, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio, éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano e tetraidrofurano, cetonas tais como terc-butil metil cetona e também dimetilformamida e dimetilacetamida, preferência particular sendo dada a hidrocarbonetos alifáticos e hidrocarbonetos halogenados.

Misturas dos solventes citados podem também ser usadas.

A reação dos m-nitrobenzotricloretos fluorados XA em m- nitrobenzotricloretos fluorados IIA pode também ser realizada livre de solvente na fusão, em temperaturas < 80°C, preferivelmente de 60 a < 80°C, mais preferivelmente de 60 a 75°C. Esta versão do regime de reação é preferida.

Prefere-se adicionar 1 equivalente de água à mistura de reação, com base no m-nitrobenzotricloreto fluorado Xa. Vantajosamente, a água é adicionada uniformemente durante um certo período de tempo, p. ex., durante o curso de 1 a 12 h, preferivelmente durante o curso de 2 a 6 h.

Os ácidos usados são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfurico e também ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido cítrico e ácido trifluoroacético, com particular preferência ácido sulfurico, p. ex., ácido sulfurico aquoso ou oleum.

Os ácidos são usados geralmente em um quantidade equimolar, porém podem também ser usados cataliticamente.

Catalisadores adequados são ácidos de Lewis, tais como cloreto de ferro(III), sulfato de ferro, cloreto de cério(III) ou cloreto de cobre(II); cloreto de ferro(III) é particularmente preferido. Prefere-se utilizar 0,003 - 0,1 equivalente, mais preferivelmente 0,003 - 0,001, muito preferivelmente 0,003 - 0,006 equivalente do catalisador em relação ao benzotricloreto X.

A reação dos m-nitrobenzotricloretos fluorados XA em m- nitrobenzotricloretos fluorados IIA pode também ser realizada somente na presença de um catalisador adequado, sem ácido adicional. Esta versão do regime de reação é preferida.

As misturas de reação são trabalhadas pelos métodos costumeiros conhecidos do trabalhador hábil, tais como por remoção do solvente, por exemplo. O catalisador pode ser removido por métodos de extração conhecidos do trabalhador hábil, por exemplo, dissolvendo-se a mistura de reação em um solvente adequado, tal como hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, o-, m- e p-xileno e clorobenzeno, preferivelmente clorobenzeno e então realizando-se a extração com ácidos minerais aquosos, tais como ácido clorídrido ou ácido sulfürico.

Alternativamente, a mistura de reação obtida pode também ser suprida na forma de sua fusão diretamente no próximo estágio de reação, sem mais purificação.

Os m-nitrobenzotricloretos fluorados Xa, necessários para preparar os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA, são conhecidos na literatura [p. ex., WO 06/090210] ou podem ser preparados de acordo com a literatura citada.

Além disso, os cloretos de m-nitrobenzoíla II podem também ser preparados pela reação dos correspondentes benzotricloretos X com ácidos m-nitrobenzóicos VII, na presença de um catalisador:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Mais particularmente é também possível preparar os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA por uma reação de m-nitrobenzotricloretos fluorados XA com ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados na presença de um catalisador:

<formula>formula see original document page 42</formula>

As variáveis R1, R2, R3 e R4 têm as definições citadas acima com relação ao cloreto de m-nitrobenzoíla II, e/ou o cloreto fluorado de m- nitrobenzoíla IIA, mais particularmente as definições citadas acima sendo preferidas, e estas definições supracitadas, tanto consideradas sozinhas como consideradas em combinação entre s„ representam formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

A presente invenção, portanto, provê ainda um processo para preparar sulfonamidas I, mais particularmente sulfonamidas fluoradas IA, em que o cloreto de m-nitrobenzoíla II requerido para a finalidade, mais particularmente o cloreto fluorado de m-nitrobenzoíla IIA, são preparados pelo processo supracitado de benzotricloretos X e ácidos m-nitrobenzóicos VII, mais particularmente de benzotricloretos XA e ácidos m-nitrobenzóicos VIIA fluorados.

São descritas abaixo as formas de realização preferidas de uma reação dos benzotricloretos X e ácidos m-nitrobenzóicos VII para formar cloreto de m-nitrobenzoíla II, e estas formas de realização, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a invenção.

Esta reação dos benzotricloretos X com ácidos m- nitrobenzóicos VII ocorre tipicamente em temperaturas de 70°C a 160°C, preferivelmente 70°C a 120°C, com particular preferência 80°C a IlO0C, se apropriado em um solvente orgânico na presença de um catalisador.

Solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, cicloexano e misturas de C5-C8 alcanos, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio, éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano e tetraidrofurano, cetonas tais como terc-butil metil cetona, e também dimetilformamida e dimetilacetamida; particular preferência é dada a hidrocarbonetos alifáticos e hidrocarbonetos halogenados.

Misturas dos citados solventes podem também ser usadas.

A reação dos benzotricloretos X com ácidos m-nitrobenzóicos VII em m-nitrobenzotricloretos II pode também ser realizada sem solvente na fusão em temperaturas de 70 a 120°C, preferivelmente 80 a 110°C. Esta versão do regime de reação é preferida.

Catalisadores adequados são ácidos de Lewis, tais como cloreto de ferro(III), sulfato de ferro, cloreto de cério(III) ou cloreto de cobre(II), por exemplo, preferência particular sendo dada a cloreto de ferro(III).

Prefere-se utilizar 0,003 - 0,1 equivalente, com particular preferência 0,003 - 0,001 equivalente, muito preferivelmente 0,003 - 0,006 equivalente do catalisador em relação ao benzotricloreto X.

Os benzotricloretos X e ácidos m-nitrobenzóicos VII são preferivelmente reagidos entre si em quantidades equimolares.

As misturas de reação são elaboradas pelos métodos costumeiros conhecidos do trabalhador hábil, tais como por remoção do solvente, por exemplo. O catalisador pode ser removido por métodos de extração conhecidos do trabalhador hábil, como por exemplo dissolvendo-se a mistura de reação em um solvente adequado, tal como em hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, o-, m- e p-xileno e clorobenzeno, preferivelmente clorobenzeno e então realizando-se a extração com ácidos minerais aquosos, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfurico.

Alternativamente, a mistura de reação obtida pode ser suprida na forma de sua fusão diretamente no seguinte estágio de reação, sem mais purificação.

As sulfonamidas I e IA, obteníveis de acordo com os processos de acordo com a presente invenção, podem ser usadas como materiais de partida para a preparação de derivativos de anilina VI que, por sua vez, são intermediários valiosos para a síntese de compostos farmacologicamente ativos ou agentes de proteção de culturas.

Um outro assunto da presente invenção, portanto, é a provisão de um processo para preparar derivativos de anilina VI, pela redução de sulfonamidas I preparadas antecipadamente pelos processos acima mencionados de acordo com a presente invenção:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Com relação aos derivados de anilina VI as variáveis R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições citadas acima em relação às sulfonamidas I, mais particularmente as definições citadas acima sendo preferidas, e estas definições supracitadas, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a invenção.

A redução das sulfonamidas I em derivativos de anilina VI é realizada, por exemplo, usando-se hidrogênio nascente. Para esta finalidade, o composto nitro é reagido com um ácido, na presença de um metal de base. Os metais de base são, naturalmente, aqueles que são dissolvidos por um ácido Brõnsted com desprendimento de hidrogênio. Os metais desta espécie geralmente têm um potencial padrão < O V e, mais particularmente, menor do que ou igual a -0,1 V, p. ex., na faixa de -0,1 a -1,0 V (em solução aquosa ácida a 15 0C e 1 bar).

Exemplos de metais adequados são Zn, Fe e Sn, mais particularmente Fe. Os ácidos contemplados para esta finalidade incluem não somente ácidos minerais inorgânicos, exemplos sendo ácido clorídrico ou ácido sulfurico diluído, ou misturas de ácido inorgânico e um dos solventes supracitados, HCl gasoso em um éter ou um álcool ou mistura deles, por exemplo, ou ácidos carboxílicos orgânicos, apropriadamente ácido acético, ácido propiônico ou ácido butírico.

As condições de reação correspondem substancialmente às condições de reação empregadas para a redução de grupos nitro alifáticos ou aromáticos em grupos amino aromáticos, empregando-se hidrogênio nascente (vide, por exemplo, H. Koopman, Rec. Trav. 80 (1961), 1075).

Dependendo da natureza do metal e ácido, a temperatura de reação é situada geralmente na faixa de -20 a + 120°C, preferência sendo dada, quando utilizando-se ácidos alcanóicos tais como ácido acético, à utilização de temperaturas na faixa de 50 a 100°C. O tempo de reação pode ser de alguns minutos a diversas horas, p. ex., cerca de 20 minutos a 5 horas.

Preferivelmente, a sulfonamida I para redução é carregada no vaso de reação e então o respectivo metal, preferivelmente em forma finamente dividida, mais particularmente como um pó, é adicionado à mistura de reação com mistura completa. A adição ocorre preferivelmente durante um período de 10 minutos a 2 horas. E naturalmente possível introduzir-se o metal e o ácido inicialmente e adicionar-se a sulfonamida I, se apropriado, junto com um solvente inerte. Freqüentemente, a mistura de reação é deixada para ser pós- reagida na temperatura de reação por um certo período adicional, p. ex., 10 minutos a 4 horas.

A redução de I a VI é preferivelmente conduzida com pó de ferro em ácido diluído. Ácidos adequados são ácidos minerais tais como ácido clorídrico ou ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico. Preferência é dada à utilização de ácido acético. A quantidade de pó de ferro é preferivelmente de 2 a 5 mol, mais particularmente de 2,5 a 4 mol, por mol da sulfonamida I. A quantidade de ácido não é geralmente crítica. Apropriadamente, pelo menos uma quantidade equimolar de ácido é usada, com base na sulfonamida I, a fim de que a redução do composto de partida seja tão quase completa quanto possível. A reação pode ser realizada contínua ou descontinuamente. As temperaturas de reação são, nesse caso, na faixa de 50 a 100°C, preferivelmente 65 a 75°C. Em uma forma de realização, por exemplo, o pó de ferro é introduzido inicialmente em ácido acético e então a sulfonamida I é introduzida dentro do vaso de reação. A adição ocorre preferivelmente durante o curso de 20 a 60 minutos com os constituintes sendo misturados, por agitação, por exemplo. Após o fim da adição, a reação é permitida continuar por 0,2 a 2 horas mais, preferivelmente cerca de 1 hora, em temperatura de reação. Alternativamente, o pó de ferro pode também ser adicionado com agitação à mistura da sulfonamida I em ácido acético glacial e a reação pode ser completada como descrito acima.

A preparação para obter o derivativo de anilina VI pode ocorrer pelos métodos que são costumeiramente para aquela finalidade. Em geral, o solvente será primeiro removido, por destilação, por exemplo. Para mais purificação, é possível empregarem-se técnicas costumeiras, tais como cristalização, cromatografia, sobre gel de sílica, por exemplo, agitação com um solvente, exemplos sendo hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou hidrocarbonetos alifáticos, tais como éter de petróleo, hexano, cicloexano, pentano, ésteres carboxílicos tais como acetato de etila etc. e suas misturas.

Também adequadas como agentes de redução, além disso, são hidretos metálicos e hidretos semimetálicos, tais como hidreto de alumínio e hidretos derivados deles, tais como hidreto de lítio alumínio, hidreto de diisobutilalumínio, hidretos de boro tais como diborano e boronatos derivados deles, tais como boroidreto de sódio ou boronato de lítio. Para esta finalidade, a sulfonamida I é contatada com o hidreto de metal complexo em um solvente inerte a 10 a 65°C, vantajosamente 20 a 50°C. O tempo de reação é preferivelmente de 2 a 10 horas e, vantajosamente, 3 a 6 horas. A reação é preferivelmente conduzida em um solvente orgânico que seja inerte em relação ao agente de redução. Solventes adequados incluem - dependendo do agente de redução selecionado - p. ex., álcoois, exemplos sendo álcoois Cp C4, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol ou n-butanol e suas misturas com água, ou éteres tais como diispropil éter, metil terc-butil éter, etileno glicol dimetil éter, dioxano ou tetraidrofurano.

Em geral, 0,5 a 3, vantajosamente 0,75 a 2,5 mol de hidreto de metal, hemi-hidreto de metal, hidreto de boro e/ou boronato são usados por mol de sulfonamida I. O processo segue o procedimento descrito em Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1976, 15a. edição, pp. 612-616.

Um outro agente de redução adequado, para a conversão da sulfonamida I no derivativo de anilina VI, é hidrogênio, na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de metal de transição, mais particularmente com metais de transição do grupo de transição 8. Esta redução das sulfonamidas I em derivativos de anilina VI com hidrogênio é preferida.

São resumidas abaixo as formas de realização preferidas desta redução, que, consideradas tanto sozinhas como em combinação entre si, representam formas de realização especiais do processo de acordo com a presente invenção.

A reação ocorre tipicamente em temperaturas de 0°C a 100°C, preferivelmente a 10°C a 50°C, sem solvente ou em um solvente inerte (cf., p. ex., Tepko et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 4992).

Dependendo da solubilidade dos substratos para hidrogenação, solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, cicloexano e misturas de C5-Cg alcanos;

hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p- xileno;

hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno;

éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, terc-butil metil éter, dioxano, anisol e tetraidofurano;

ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; cetonas tais como acetona, metil etil cetona, dietil cetona e terc-butil metil cetona;

álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol e tec-butanol;

e também dimetil sulfóxido, dimetilformamida e dimetilacetamida,

ácidos carboxílicos tais como ácido acético ou soluções aquosas de ácidos orgânicos, tais como ácido acético e água,

com particular preferência álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno e também clorobenzeno.

É também possível utilizarem-se misturas dos solventes citados. Além disso é também possível operar sem solvente.

Catalisadores de metal de transição preferidos compreendem um metal de transição do grupo Ni, Pd, Pt, Ru, Rh e Ir. Preferência particular é dada a paládio, platina, rutênio e irídio.

Os catalisadores de metal de transição podem ser usados como eles são ou em forma suportada. Preferência é dada à utilização de catalisadores suportados. Exemplos de suportes são carvão ativado, alumina, ZrO2, TiO2, SiO2, carbonatos e similares, preferivelmente carvão ativado.

E também possível utilizarem-se catalisadores de metal de transição com vários elementos do grupo de transição, p. ex., cobre, ferro, níquel ou vanádio, em várias proporções.

Os metais de transição podem também ser usados na forma de metais ativados, tais como níquel de Raney ou na forma de compostos.

Além disso, os metais de transição podem também ser usados na forma de compostos. Compostos de metal de transição adequados são, por exemplo, óxido de paládio e óxido de platina. Também adequados são sulfetos de metal nobre, tais como sulfeto de platina (cf. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. IV/1C, pág. 520 - 526).

Os catalisadores são geralmente em uma quantidade de 0,005 a 10 % em mol (calculados como metal), preferivelmente 0,001 a 10 % em mol, mais preferivelmente 0,0055 a 2 % em mol, com particular preferência 0,005 a 0,5 % em mol, com base em cada caso na sulfonamida I para redução.

A redução pode ser realizada sob pressão de hidrogênio padrão ou sob elevada pressão de hidrogênio, com, por exemplo, uma pressão de hidrogênio de 0,01 a 50 bar, preferivelmente 0,1 a 40 bar, com particular preferência de 1 a 20 bar, com especial preferência 1 a 16 bar.

Se apropriado, os compostos nitro de fórmula II são purificados antes da hidrogenação por meio de agitação extrativa com carvão ativado ou recristalização de um solvente orgânico, pela adição de um segundo solvente, p. ex., acetona/água.

No caso de sulfonamidas cloradas I, a hidrogenação é realizada - dependendo da sensibilidade do substituinte - preferivelmente a 20 a 170°C, com particular preferência a 20 a 140°C, com grande preferência a 20 a 80°C.

No caso de sulfonamidas I tendo substituintes halogênio reativos, é ainda aconselhável realizar a hidrogenação em solução neutra, onde apropriado com pressão somente ligeiramente elevada, com pequenas quantidades de catalisadores de níquel, paládio, platina, rutênio, ródio ou então irídio. Sulfetos de metal nobre, tais como sulfeto de platina, são também adequados.

A mistura de reação é preparada após o catalisador ter sido separado por métodos conhecidos. Em geral, primeiro o solvente é removido, por destilação, por exemplo. Para mais purificação, é possível empregarem-se técnicas típicas, tais como extração, cristalização, cromatografia (sobre gel de sílica, por exemplo) ou agitação com um solvente (hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tais como benzeno, tolueno ou xileno ou hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, tais como éter de petróleo, hexano, cicloexano, pentano, ésteres carboxílicos tais como acetato de etila etc. e suas misturas).

A redução das sulfonamidas I em derivativos de anilina VI pode também ocorrer com sulfeto de sódio, vantajosamente em solução amoniacal aquosa, na presença de cloreto de amônio. A temperatura de reação é geralmente entre 40 a 90°C, preferivelmente entre 60 a 80°C. É judicioso utilizarem-se 3 a 4 mol de sulfeto de sódio por mol de sulfonamida I.

Os exemplos que seguem servem para ilustrar ainda a invenção:

1. Preparação dos cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA

As produções de cloreto de m-nitrobenzoila fluorado IIA foram, a menos que de outro modo citado, determinadas por meio de HPLC quantitativa:

Preparação da Amostra:

Primeiro, os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA, formados como o produto, foram convertidos nos correspondentes metil ésteres. Para este fim, as amostras dos cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA a serem determinadas foram pesadas em um frasco padrão de 100 ml, que foi preparado até 100 ml com metanol. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por mais 10 min.

Condições cromatográficas:

Coluna: simetria C18 5 μm 250 χ 4,6 mm de Waters®

Comprimento de onda: 222 nm

Eluente: gradiente de A (0,1% em volume de H3PO4 em H2O) e B (0,1% em volume de H3PO4 em CH3CN); 10 min 70% B, em seguida B elevando-se de 70% para 100% dentro de 15 min, em seguida de volta para 35% dentro de 2 min, em seguida 7 min 35% B. Pressão: aprox. 150 bar

Calibração:

A calibração foi realizada com padrão externo (correspondendo a metil nitrobenzoato). Para estabelecer o padrão, um total de 5 amostras das substâncias puras foram pesadas nas seguintes concentrações (precisão ± 0,1 mg); aprox. 0,1 g/l, aprox. 0,2 g/l, aprox. 0,3 g/l, aprox. 0,4 g/l, aprox. 0,5 g/l.

Com o auxílio de um programa PC adequado, uma linha de calibração foi estabelecida. Para as substâncias detalhadas acima, esta foi uma função linear. O desvio padrão, coeficiente de correlação e equação de linha reta foram calibrados.

Para cada um dos componentes, sua concentração pode assim ser determinada com base no padrão externo particular.

Os valores de fluoreto foram determinados por meio do seguinte método de teste:

1 - 2 ml da amostra foram extraídos com 50 ml de água desmineralizada. Após a fase aquosa ter sido removida, dependendo da concentração esperada, uma sua parte de alíquota foi usada para a medição.

A medição foi realizada em uma solução tampão (TISAB) em pH de 5,26 por meio de elétrodo seletivo de íon (concentração de medição > 1 mg/l de fluoreto; limite de detecção < 25 mg/l de fluoreto).

O erro limite é ± 0,002 g/l.

As seguintes unidades foram usadas:

Elétrodo de fluoreto sensível a íon p. ex., Metrohm 6.0502.150

Elétrodo de referência p. ex., Metrohm 6.0733.100

Medidor de íon

p. ex., Radiometer PHM 250

Exemplo 1.1: 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (com TPPO)

<formula>formula see original document page 52</formula> 18,5 g (0,1 mol) de ácido 4-fluoro-5-nitrobenzóico e 0,1 g (0,00036 mol) de óxido de trifenilfosfina (TPPO) foram inicialmente carregados em clorobenzeno e a suspensão foi aquecida a 95°C com agitação. Subseqüentemente, 16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila foram adicionados dentro de 10 min. A mistura de reação foi agitada a 105 - 110°C por mais 2 h.

Subseqüentemente, a mistura de reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e o conteúdo de fluoreto da solução foi determinado, que foi de 0,01 g/l.

Subseqüentemente, o solvente e cloreto de tionila em excesso foram removidos por destilação.

Após adição de clorobenzeno, 40,8 g (98% teóricos; determinados por meio de 19F-RMN com padrão interno) do produto do título foram obtidos como uma solução em clorobenzeno.

Os seguintes exemplos 1.2 a 1.9 foram realizados analogamente ao exemplo 1.1.

Exemplo 1.2: 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (com TPPO)

22,3 g (0,1 mol) de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

Exemplo 1,3: 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (sem catalisador)

18,5 g (0,1 mol) de ácido 4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila Produção*: 47,3 g (86% teóricos) do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,26 g/l

Exemplo 1.4: 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (sem catalisador)

22,3 g (0,1 mol) de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

Produção: 47,0 g (95% teóricos) do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,02 g/l

Exemplo 1.5: 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (com DMAPs)

18,5 g (0,1 mol) de ácido 4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

0,1 g (0,0008 mol) de 4-dimetilaminopiridina

Produção*: 40,8 g (96% teóricos) do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,03 g/l

Exemplo 1.6: 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (com DMAP)

22,3 g (0,1 mol) de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

0,1 g (0,0008 mol) de 4-dimetilaminopiridina

Produção: 46,8 g (97% teóricos) do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,05 g/l

Exemplo 1.7: 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto (com DMF)

18,5 g (0,1 mol) de ácido 4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

0,1 g (0,0014 mol) de dimetilformamida Produção*: 40,8 g (98% teóricos) do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,02 g/l

Exemplo 1.8: 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto Ccom piridina)

18,5 g (0,1 mol) de ácido 4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

0,1 g ( 0,0013 mol) de piridina

Valor do fluoreto: 0,03 g/l

Exemplo 1,9: 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto Ccom piridina)

22,3 g (0,1 mol) ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzóico

16,8 g (0,14 mol) de cloreto de tionila

0,1 g (0,0013 mol) de piridina

Produção: 46,8 g (98% do composto do título como uma solução em clorobenzeno

Valor do fluoreto: 0,13 g/l

Estes experimentos mostram que o processo de acordo com a presente invenção distintivamente reduz a eliminação do fluoreto:

Quando o processo é realizado de acordo com condições de reação conhecidas, sem catalisador ou com catalisadores tais como DMAP, DMF ou piridina, há eliminação de fluoreto, o que resulta em uma concentração de fluoreto de 0,02 a 0,26 g/l, enquanto que a concentração de fluoreto, quando a reação ocorre sob as condições inventivas, é somente de 0,01 g/l.

Exemplo 1.10

* Nestes exemplos, a produção foi determinada por meio de 19F-RMN com padrão interno Uma mistura de 475 g (1,6 mol) de 2-cloro-4-fluoro-5- nitrobenzotricloreto e 1,5 g (9,1 mmol) de cloreto de ferro foi introduzida e fundida por aquecimento a 75 0C. Durante o curso de 2 h, 29,2 g (1,6 mol) de água foram medidas debaixo da superfície. No curso da adição medida, cloreto de hidrogênio foi produzido e foi retirado via um sistema de gás desprendido adequado. Durante a reação, a temperatura interna elevou-se ligeiramente. Após o final da adição medida, o sistema foi agitado a 75°C por 3 h. Os resíduos de cloreto de hidrogênio foram impelidos para fora por introdução de nitrogênio. A fusão quente foi transferida com agitação para um vaso contendo 367 g de clorobenzeno, que tinha sido condicionado a 10°C. Após esfriar a aproximadamente 20°C, esta fase orgânica foi extraída uma vez com 300 g de 32% de ácido clorídrico aquoso. A separação de fase forneceu 732,0 g de uma solução de 50,5 % em peso (97% teóricos) de cloreto de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto em clorobenzeno. O teor de fluoreto livre da fase orgânica foi menor do que 0,01 g/1000 g (< 10 ppm).

Exemplo 1.11

Uma mistura de 296 g (1 mol) de 2-cloro-4-fluoro-5- nitrobenzotricloreto e 0,95 g (5,7 mmol) de cloreto de ferro foi introduzida e fundida por aquecimento a 70°C. Durante o curso de 2 h, 18,1 g (1 mol) de água foram medidos embaixo da superfície. Durante a adição medida, cloreto de hidrogênio foi formado e foi retirado via um sistema de gás desprendido adequado. Durante a reação houve um ligeiro aumento da temperatura interna. Em direção ao fim da adição medida, um precipitado foi formado que, no final do subseqüente tempo de agitação, tinha-se dissolvido novamente. Após o final da adição medida, a agitação foi continuada a 75°C por 3 h. Resíduos de cloreto de hidrogênio foram impulsionados para fora por introdução de nitrogênio. A fusão quente foi esfriada e solidificada. Esta forneceu 235 g de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto, com uma pureza de 97,5 % (96% teóricos). Exemplo 1.12

Da mesma maneira que no exemplo 1.11, 296 g (1 mol) de 2- cloro-4-fluoro-5-nitrobenzotricloreto, 0,95 g (5,7 mmol) de cloreto de ferro e 18,2 g (1 mol) de água foram reagidos a 80°C. Isto forneceu 238 g de 2-cloro- 4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto com uma pureza de 97% (97% teóricos).

Exemplo 1.13

Da mesma maneira que no exemplo 1.11, 296 g (1 mol) de 2- cloro-4-fluoro-5-nitrobenzotricloreto, 0,5 g (3 mmol) de cloreto de ferro e 18,2 g (1 mol) de água foram reagidos a 120°C. Após o final da adição medida de água, a agitação foi continuada por 30 minutes at 120-125°C. O sistema foi subseqüentemente esfriado a 60°C. Resíduos de cloreto de hidrogênio foram impelidos para fora por introdução de nitrogênio. A fusão quente foi esfriada e solidificada. Esta forneceu 236 g de 2-cloro-4-fluoro-5- nitrobenzoil cloreto com uma pureza de 95% (95% teóricos). O teor de fluoreto livre foi de 0,110 g/1000 g (110 ppm).

Exemplo 1.14

Uma mistura de 148 g (0,5 mol) de 2-cloro-4-fluoro-5- nitrobenzotricloreto e 0,5 g (3 mmol) de cloreto de ferro foi introduzida e fundida por aquecimento a 85°C. Durante o curso de 1 h 111 g (1 mol) de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzóico em forma sólida foram adicionados. Durante a adição medida, cloreto de hidrogênio foi formado e foi retirado via um sistema de gás desprendido adequado. Durante a adição medida, um precipitado formou-se. A temperatura foi elevada a 120°C e a mistura foi agitada por 2 h. No curso deste período de agitação, o precipitado dissolveu- se novamente. Resíduos de cloreto de hidrogênio foram impelidos para fora por introdução de nitrogênio. A fusão quente foi esfriada e solidificou-se. Esta forneceu 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzoil cloreto com uma pureza de 95% (94% teóricos).

2. Preparaçao dos sulfonamidas I Exemplo 2.1: N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)- N',N'dietilsulfonamida

Uma mistura de 8,22 g (27,0 mmol) de N,N- dietilsulfamoilamida, 5,40 g (53,0 mmol) de trietilamina e 170 mg de lutidina foram misturados em 40 g de clorobenzeno at 70°C com 12,4 g (25,0 mol) de 2-cloro-4-fiuoro-3-nitrobenzoil cloreto em 12 g de clorobenzeno. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 70°C por 2 h. A mistura foi acidificada por meio de ácido clorídrico concentrado, esfriada a 0 0C e agitada por 1 h.

O sólido foi filtrado e lavado uma vez com solução de HCl. 6,7 g (73% teóricos) do composto do título foram obtidos.

1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 9,30 ppm (br. s., NH), 8,45 (d, Ar-H), 7,45 (d, Ar-H), 3,5 [q, CH2CH3], 1,30 (t, CH2CH3).

Exemplo 2.2: N-(4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-i-propil-N'- metilsulfonamida

8,22 g (54,0 mol) de N-metil-N-(l-metiletil) sulfamoilamida, 36,0 mg (0,30 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP), 11,0 g (0,107 mmol) de trietilamina foram misturados em 30 ml de tolueno a 70°C com 10,2 g (49,1 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto em 30 ml de tolueno. A suspensão foi subseqüentemente agitada em TA por 2 h. A mistura foi acidificada por meio de adição de ácido clorídrico conc. e agitada por 1 h. O sólido foi filtrado, lavado uma vez com solução de HCl INe recristalizado de clorobenzeno. Uma filtragem e secagem finais sob pressão reduzida derão origem a 14,3 g (87% teóricos) do composto do título como cristais amarelados, tendo um ponto de fusão de 164 - 165 0C.

1H RMN (500 MHz, d-DMSO) δ = 12,3 ppm (br. s., NH), 8,85 (d, Ar-H), 8,40-8,45 (m, Ar-H), 7,75 (t, Ar-H), 4,25 [sept, CH(CH3)2], 2,95 (s, CH3), 1,15 ppm [d, CH(CH3)2].

Exemplo 2.3: N-(4-fluoro-3-nitrobenzoi0-N'-i-propil-N'- metilsulfonamida

Um solução de 4,10 g (27,0 mmol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida em 50 g de dioxano foi misturada a 25°C com 4,30 g (50% em água) de NaOH. Durante esta adição, uma solução de 5,32 g (25,0 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 20 g de dioxano foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 25°C for 12 h. A mistura foi diluída por meio da adição de 140 g de água e acidificada com ácido clorídrico concentrado, esfriada a 0 0C e agitada por 1 h. O sólido foi filtrado e lavado uma vez com solução Hcl. 7,6 g (86% teóricos) do composto do título tendo um p.f. de 164- 165 0C foram obtidos.

Exemplo 2.4: N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-i-propil- N'-metilsulfonamida

Um solução de 41,1 g (0,27 mol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida e 2,41 g (3,00 mmol) de tetrabutilamônio cloreto em 500 g de tetraidrofurano foi misturada a 250C com 41,0 g (50% em água) de NaOH. Durante esta adição, uma solução de 59,7 g (0,25 mol) de 2-cloro-4- fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 65 g de tetraidrofurano foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 25°C for 2 h e acidificada por meio de adição de ácido clorídrico conc. Isto foi seguido por extração com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 67 g (76 % teóricos) do produto do título, tendo um p.f. de 125 - 127 0C, foram obtidos.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,1 ppm (s, NH), 8,4 (d, Ar- H), 7,45 (d, Ar-H), 4,25 (sept, zPr-H), 2,95 (s, Me), 1,25 (d, /Pr-H).

Exemplo 2.5: N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-i-propil- N'-metilsulfonamida

Um solução de 41,1 g (0,27 mol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida e 0,75 g (1,25 mmol) de tributilmetilamônio cloreto em 630 g de clorobenzeno foi misturada a 20°C com 41,0 g (50% em água) de NaOH. Durante esta adição, uma solução de 59,7 g (0,25 mol) de 2-cloro- 4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 65 g de clorobenzeno foi adicionada em gotas. A mistura de reação bifásica foi subseqüentemente agitada a 20°C por lhe então acidificada por meio de adição de ácido clorídrico conc. Finalmente, a mistura foi esfriada a 0°C e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com solução de HCl IN. 72,5 g (82% teóricos) do composto do título foram obtidos.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,1 ppm (s, NH), 8,4 (d, Ar- H), 7,45 (d, Ar-H), 4,25 (sept, /Pr-H), 2,95 (s, Me), 1,25 (d, zPr-H).

Exemplo 2.6:

Um solução de 41,1 g (0,27 mol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida e 0,75 g (12,0 mmol) de tributilmetilamônio cloreto em 633 g de clorobenzeno foi misturada a 20°C com 41,0 g (50% em água) de NaOH durante o curso de 60 min. A adição de uma solução de 59,7 g (0,25 mol) de 2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 62 g de clorobenzeno ocorreu 15 min após o início da adição da base, durante o curso de 45 min. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 20°C por 1 h e diluída pela adição de 430 g de água. A fase aquosa foi acidificada a um pH de 1 usando- se ácido clorídrico concentrado, e 320 g de cicloexano foram adicionados. A mistura obtida foi esfriada a 0°C. O precipitado foi isolado por filtragem e secado a 70°C sob pressão reduzida. Isto forneceu 80,1 g (88% teóricos) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida em uma pureza de 96%. O sólido continha 2,2% de ácido 2-cloro-4-fluoro-3- nitrobenzóico (determinação via HPLC quantitativa: coluna: Symmetry Cl8 5 μm 250 χ 4,6 mm de Waters®; comprimento de onda: 222 nm, 205 nm; eluente: gradiente de A (0,1% em volume H3PO4 em H2O) e B (0,1% em volume H3PO4 em CH3CN); taxa de fluxo: 1 ml/min; pressão: cerca de 150 bar). Exemplo 2.7:

Uma solução de 43,1 g (0,277 mol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida e 0,77 g (12,0 mmol) de tributilmetilamônio cloreto em 640 g de clorobenzeno foi misturada durante o curso de 60 min a 20°C com 43,7 g (50% em água) de NaOH. Após a base ter sido adicionada por 15 minutos, uma adição paralela começou de 64,0 g (0,26 mol) de 2-cloro-4- fluoro-3-nitrobenzoil cloreto em 67 g de clorobenzeno. Esta adição ocorreu durante o curso de 45 min. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 20°C por lhe diluída pela adição de 424 g de água e 138 g de isoexano. A fase aquosa foi acidificada a um pH de 5,5 usando-se ácido clorídrico concentrado e então separada a 68°C. A fase orgânica foi extraída uma segunda vez com adição de 430 g de água e 60 g de isoexano, e as fases foram separadas a 68°C. A fase orgânica resultante foi misturada com mais 280 g de isoexano e então esfriada a 0°C. Filtragem, lavagem com água e secagem sob pressão reduzida a 70 0C forneceram 82,4 g (87% teóricos, pureza 96,5%) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida.

Exemplo 2.8:

Uma solução de 43,1 g (0,277 mol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida e 0,77 g (12,0 mmol) de tributilmetilamônio cloreto em 637 g de clorobenzeno foi misturada durante o curso de 60 min a 20°C com 43,7 g (50% em água) de NaOH. Após a base tr sido adicionada por 15 minutos, uma adição paralela começou de 65,0 g (0,26 mol) de 2-cloro-4- fluoro-3-nitrobenzoil cloreto em 70 g de clorobenzeno. Esta adição ocorreu durante o curso de 45 min. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada a 20°C por lhe diluída pela adição de 424 g de água e 138 g de isoexano. A fase aquosa foi acidificada a um pH de 4,5 usando-se ácido clorídrico concentrado e então separada a 68°C. A fase orgânica foi extraída uma segunda vez com adição de 430 g de água e 60 g de isoexano, e as fases foram separadas a 68°C. A fase orgânica resultante foi misturada com mais 280 g de isoexano e então esfriada a 0°C. Filtragem, lavagem com água e secagem sob pressão reduzida a 70°C forneceram 82,1 g (87% teóricos, pureza 97%) de N- (2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida. No sólido, análise HPLC não encontrou contaminação com ácido 2-cloro-4-fluoro-3- nitrobenzóico.

Exemplo 2.9:

Uma solução de 8,22 g (54,0 mmol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida em 25 g de água e 6,48 g (162,4 mmol) de NaOH foi misturada com 1,74 g (5,40 mmol) de brometo de tetrabutilamônio (TBAB) e 10 g de clorobenzeno. Subseqüentemente, a 25°C, uma solução de 10,49 g (48,6 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 25 g de clorobenzeno foi adicionada em gotas durante 40 min. A mistura de reação de duas fases foi subseqüentemente agitada a 25°C porr 3 h. Em seguida à separação de fase, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isto forneceu 4,56 g (46,2%) de N-(4-fluoro-3- nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida tendo um p.f. de 164-165°C.

Exemplo 2.10:

Uma solução de 10,5 g (69,0 mmol) de N-metil-N-(l- metiletil)sulfamoilamida, 190,0 mg (0,80 mmol) de tributilmetilamônio cloreto em 160 g de clorobenzeno, e 0,86 g de água foi misturada com 10,9 g (137,0 mmol, 50%) de NaOH. Subseqüentemente, uma solução a 20°C de 15,8 g (66,0 mmol) de 2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil cloreto e 16 g de clorobenzeno foi adicionada em gotas em 65 min. A mistura de reação de duas fases foi subseqüentemente agitada durante a noite a 20°C. A mistura de reação foi diluída com 106 g de água e acidificada a um pH de 1 com ácido sulfurico (concentração de 98%). Em seguida à separação de fase, a fase orgânica foi esfriada a 0°C e filtrada, o sólido resultante foi lavado sob pressão reduzida. Isto forneceu 9,3 g (37,3% teóricos) de N-(2-cloro-4-fluoro- 3-nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida. Adicionalmente, uma fase orgânica foi obtida, que continha 6,08 g (24,4% teóricos) de N-(2-cloro-4- fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-isopropil-N'-metilsulfamida e também 3,29 g (22,5% teóricos) de ácido 2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzóico (determinação por HPLC quantitativa da mesma maneira que no ex. 2.3).

3. Preparação dos derivativos de anilina VI

Exemplo 3,1: N-(N-(4-Fluoro-3-aminobenzoil)-N'-isopropil- N'-metilsulfamida

89,0 g (0,28 mol) de N-(4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'-isopropil- N'-metilsulfamida em metanol foram misturados com 5,9 g (10 % em mol) de Pd/C e hidrogenados com 2-5 bar de hidrogênio com agitação a 25-30°C. Após 12 h a solução foi despressurizada. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido por destilação. Isto forneceu 80,1 g (98%) do composto do título na forma de um sólido bege (p.f.: 148-150°C).

Em adição à implementação descrita acima, a tabela 1 lista outros experimentos realizados da mesma maneira que no processo acima.

Tabela 1

<table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table>

Exemplo 3,2: N-nsr-(2-Cloro-4-fluoro-3-aminobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida

8,00 g (23,0 mmol) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil) -N'- isopropil-N'-metilsulfamida em 33 g de tolueno e 8 g de metanol foram misturados com 190 mg (0,055 % em mol) de 3% Pt/C e hidrogenados com 5 bar de hidrogênio com agitação a 70°C. Após 12 h a solução foi despressurizada, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido por destilação. Isto forneceu 4,7 g (64%) do composto do título na forma de um sólido (p.f.: 147-149°C).

Exemplo 3.3: N-(N-(2-Cloro-4-fluoro-3-aminobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida

8,00 g (0,023 mol) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida e 70 mg (6 % em mol) de cloreto de amônio em 33 g de tolueno e 8 g de metanol foram misturados com 0,19 g (0,15 % em mol) de 10% Pd/C e hidrogenados com 5 bar de hidrogênio com agitação a 70°C. Após 10 h a solução foi despressurizada. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido por destilação. Isto forneceu 6,4 g (89%) do composto do título na forma de um sólido (p.f.: 147-149°C).

Exemplo 3,4: N-(N-('2-Cloro-4-fluoro-3-aminobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida

182,4 g (0,500 mol) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida em 391 g de metanol foram misturados com 1,33 g (0,005 % em mol) de 1% Pt-2%V/C e hidrogenados com 5 bar de hidrogênio com agitação a 60°C. Após 6 h a solução foi despressurizada. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido por destilação. Isto forneceu 157,1 g (97%) do composto do título na forma de um sólido (p.f.: 147-149°C).

Exemplo 3.5: N-(N-(2-Cloro-4-fluoro-3 -aminobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida

<formula>formula see original document page 65</formula>

8,00 g (0,023 mol) de N-(2-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoil)-N'- isopropil-N'-metilsulfamida em 75 g de tolueno e 8 g de metanol foram misturados com 0,24 g (0,05 % em mol) de 2,4% Pt/2,4% Pd/C e hidrogenados com 5 bar de hidrogênio com agitação a 70°C. Após 11 h, a solução foi despressurizada, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido por destilação. Isto forneceu 6,48 g (90%) do composto do título na forma de um sólido (p. f.: 147- 149°C).

Claims

1. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I <formula>formula see original document page 66</formula> em que cada uma das variáveis é como definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; R5 e R6 são cada um C1-C6-alquila; caracterizado pelo fato de ser pela reação de cloretos de m- nitrobenzoíla II <formula>formula see original document page 66</formula> em que as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma como definido acima: com amino sulfonas III H2N-SO2NR5R6' III, em que as variáveis R5 e R6 são cada uma como definido acima; sob a influência de equivalentes B de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso como base, na etapa a), a amino sulfona III é reagida com equivalentes Bl de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso e, na etapa b), a mistura de reação resultante da etapa a) é reagida com cloreto de m-nitrobenzoíla II e equivalentes B2 de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso; em que B é 1,5-3 equivalentes de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso com respeito à amino sulfona III; Bl é uma subporção de B e é na faixa de 0,1 - 1,3 equivalentes de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso com respeito à amino sulfona III; e B2 é uma subporção de B e é a diferença entre B e Bl.

2. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de B ser 1,8 - 2,5 equivalentes de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, com respeito à amino sulfona III.

3. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas de acordo com a reivindicação 1 ou 2, dito processo caracterizado pelo fato de, na etapa a), a amino sulfona ser introduzida como uma carga inicial em um solvente inerte e então equivalentes Bl de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso serem adicionados.

4. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, dito processo caracterizado pelo fato de Bl ser 0,1 - 1 equivalente de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, com respeito à amino sulfona III.

5. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, dito processo caracterizado pelo fato de, na etapa b), o cloreto de m-nitrobenzoíla II e os equivalentes B2 de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso serem adicionados simultaneamente à mistura de reação resultante da etapa a).

6. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, dito processo caracterizado pelo fato de a reação ser realizada em um sistema de multifases aquoso.

7. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, dito processo caracterizado pelo fato de os cloretos de m-nitrobenzoíla II serem preparados - reagindo-se os ácidos m-nitrobenzóicos VII <formula>formula see original document page 68</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2 , R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; com agentes de cloração VIII; ou - hidrolisando-se os correspondentes benzotricloretos X <formula>formula see original document page 68</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido; ou - reagindo-se os correspondentes benzotricloretos X com ácidos m-nitrobenzóicos VII na presença de um catalisador.

8. Processo para preparar compostos sendo sulfonamias I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, dito processo caracterizado pelo fato de os cloretos de m-nitrobenzoíla II serem preparados reagindo-se ácidos n-nitrobenzóicos VII <formula>formula see original document page 69</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; com agentes de cloração VIII.

9. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, dito processo caracterizado pelo fato de os cloretos de m-nitrobenzoíla II serem preparados hidrolisando-se os correspondentes benzotricloretos X <formula>formula see original document page 69</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido.

10. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, dito processo caracterizado pelo fato de os cloretos de m-nitrobenzoíla II serem preparados reagindo-se os correspondentes benzotricloretos X <formula>formula see original document page 70</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; com ácidos m-nitrobenzóicos VII <formula>formula see original document page 70</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; na presença de um catalisador.

11. Processo para preparar compostos sendo cloretos de m- nitrobenzoíla fluorados IIA <formula>formula see original document page 70</formula> em que as variáveis são definidas como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; em que pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor, reagindo-se os ácidos m-nitrobenzóicos YIIA fluorados <formula>formula see original document page 71</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; em que pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor; com agentes de cloração VIII, caracterizado pelo fato que a reação ocorre na presença de quantidades catalíticas de um derivativo de fosfina IX <formula>formula see original document page 71</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: Ra, Rb, Rc são cada um C1-C6-alquila ou fenila, que pode opcionalmente ser substituída por C1-C4-alquila; X é oxigênio ou dois átomos de cloro de uma ligação simples; η é O ou 1,

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio; R2 ser hidrogênio ou halogênio; R ser hidrogênio; e R4 ser hidrogênio ou halogênio; em que pelo menos um dos radicais R2 e R4 é flúor.

13. Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de o agente clorante VIII ser selecionado do grupo de cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila e cloreto de fosforila (POCl3).

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de a relação do agente clorante VIII para os ácidos m-nitrobenzóicos fluorados II ser de 1,5 a 1.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de os derivativos de fosfina IX serem selecionados do grupo de trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina e óxido de tri(C1-C6-alquil) fosfina.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada adicionalmente na presença de um ácido de Lewis.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado pelo fato de o ácido de Lewis ser selecionado do grupo de ácido bórico, tri-C1-C4-alquil borato ou ésteres bóricos cíclicos.

18. Processo para preparar compostos sendo sulfonamidas I <formula>formula see original document page 72</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2 R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-lialoalcóxi; onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor, R5 e R6 são cada um hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6- alquenila, C3-C6-alquinila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila, C1-C6- alcóxi, fenila ou benzila; caracterizado pelo fato de os cloretos de m-nitrobenzoíla fluorados IIA, preparados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, serem reagidos com amino sulfonas III H2N-SO2NR5R6 III, em que cada uma das variáveis é definida como segue: R5 e R6 são cada um hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6- alquenila, C3-C6-alquinila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila, C1-C6- alcóxi, fenila ou benzila.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio; 2R ser hidrogênio ou halogênio; R3 ser hidrogênio; R4 ser hidrogênio ou halogênio; em que pelo menos um dos radicais R2 e R4 ser flúor; e R5 e R6 serem cada um C1-C6-alquila.

20. Processo para preparar compostos sendo cloretos de m- nitrobenzoíla fluorados IIA <formula>formula see original document page 73</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; onde pelo menos um dos radicais R1 a R4 é flúor, hidrolisando-se m-nitrobenzotricloretos fluorados XA <formula>formula see original document page 74</formula> em que as variáveis R1, R2, R3 e R4 são cada uma como definido acima; caracterizado pelo fato de a reação ocorrer na presença de um catalisador ou em um meio fracamente ácido e também em temperaturas menores do que 80°C.

21. Processo para preparar compostos sendo cloretos de m- nitrobenzoíla fluorados IIA de acordo com a reivindicação 20, dito processo caracterizado pelo fato de a hidrólise ser realizada livre de solvente na fusão.

22. Processo para preparar compostos sendo derivativos de anilina VI <formula>formula see original document page 74</formula> em que cada uma das variáveis é definida como segue: R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalcóxi; R5 e R6 são hidrogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-alquenila, C3-C6- alquinila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquenila, CrC6-alcóxi, fenila ou benzila dito método caracterizado pelo fato de ser pela redução das sulfonamidas I, em que as sulfonamidas I foram preparadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

23. Processo para preparar compostos sendo derivados de anilina VI, de acordo com a reivindicação 22, dito processo caracterizado pelo fato de a redução ser realizada com hidrogênio na presença de quantidades catalíticas de um catalisador de metal de transição.