BRPI0718323A2 - Tratamento de transtornos invasivos do desenvolvimento. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN- TO DE TRANSTORNOS INVASIVOS DO DESENVOLVIMENTO".

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119(e) Pedido Provisório US n° Serial. 60/863.595 depositado em 31 de outubro de 2006. A descrição completa do pedido de patente US relatado anteriormente men- cionada está por este meio aqui incorporada por referência a todos os pro- pósitos.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de certos compostos de carbamato para o tratamento de pacientes com Transtornos Invasivos do Desenvolvimento incluindo Autismo. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Os Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs)1 são uma categoria de distúrbios neurológicos caracterizados por comprometimento severo e invasivo em várias áreas de desenvolvimento, incluindo interação social e versatilidades de comunicações (DSM-IV-TR). Os cinco transtornos sob PDD são Transtorno Autista, transtorno de Asperger, Transtorno Desin- tegrativo da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especifi- cação (PDD-NOS). Critérios diagnósticos específicos para cada um destes transtornos podem ser encontrados no Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) como distribuído pela Associação Psiquiátri- ca Americana (ΑΡΑ).

O mais comum dos Transtornos Invasivos do Desenvolvimento, autismo afeta um estimado de 1 em aproximadamente 200 nascimentos. Realmente, como de 2003-2004, tanto quanto 1,5 milhão de americanos a- credita-se ter alguma forma de autismo. Um tal número está no início já que, com base em estatísticas do U.S. Department of Education e outras agên- cias governamentais; o autismo está crescendo em uma taxa de 10-17 por cento por ano. Nestas taxas, a ASA estima que a prevalência de autismo pode facilmente alcançar 4 milhões de Americanos na próxima década.

Autismo é uma inaptidão desenvolvente complexa que interfere com, entre outras coisas, o desenvolvimento normal do cérebro nas áreas de interação social e experiências de comunicação. Tipicamente, aparece du- rante os primeiros três anos de vida e é o resultado de um distúrbio neuroló- gico que afeta o funcionamento do cérebro. Tipicamente, adultos e crianças autistas têm dificuldades na comunicação verbal e não-verbal, interações sociais, e lazer ou atividades de jogo.

A incidência global do autismo é, para maior parte, globalmente consistente. Realmente, autismo não conhece limites racial, étnico, ou soci- al, e renda familiar, estilo de vida, e níveis educacionais não afetam a chan- ce da ocorrência de autismo. Entretanto, foi constatado ser quatro vezes mais predominante em meninos do que em meninas.

Visto que sendo primeiro descrito por Dr. Leo Kanner em 1943, o entendimento de autismo cresceu tremendamente. Embora o autismo seja definido por um certo grupo de comportamentos, é um transtorno de espec- tro em que seus sintomas e características podem estar presentes em uma ampla variedade de combinações, de moderados a severos. Portanto, adul- tos e crianças autistas podem exibir qualquer combinação dos comporta- mentos em qualquer grau de severidade. Dois indivíduos, igualmente com o mesmo diagnóstico, podem ter experiências variadas e exibem ações muito diferentes. Esses apenas ligeiramente afetados podem exibir atrasos leves na linguagem ou comunicação e podem enfrentar maiores desafios em inte- rações sociais. Por exemplo, alguém pode ter dificuldade no início e/ou sus- tentação de uma conversação. Comunicação por adultos ou crianças autis- tas é freqüentemente exibida como conversa para outros (por exemplo, um monólogo sobre um indivíduo favorito que continua apesar de tentativas por outros de interromper comentários).

Autismo parece fazer aqueles afetados por isto, processar e res- ponder à informação de uma única maneira. Em alguns indivíduos com PDDs incluindo Autismo, comportamento agressivo e/ou autoprejudicial pode existir. As seguintes características, como identificado pelo ASA, podem da mesma forma estar presente em pessoas com autismo: insistência na uni- formidade ou resistência à mudança; dificuldade em necessidades de ex- pressão; (isto é, usa gestos ou indicações em vez de palavras); frases ou palavras repetidas em vez de linguagem normal, responsiva; riso, choro, mostrando angústia por razões não aparentes a outros; preferindo estar sozinho ou indi- ferente; acessos de raiva; dificuldade em associar-se com outros; pode não querer afagar ou abraçar; pouco ou nenhum contato de olhar; indiferente a métodos de ensino normais; divertimento esporádico prolongado; objetos giratórios; ligações impróprias a objetos; supersensibilidade aparente ou subsensibilidade à dor; nenhum medo real de perigo; super-atividade física marcada ou subatividade extrema; experiências motoras brutas / delicadas; e/ou não correspondência às sugestões verbais (isto é, agem como se sur- dos embora testes de audição na faixa normal).

Para indivíduos com autismo, problemas de integração sensorial são comuns. Em particular, seus sentidos podem ser super ou subativos. A penugem de um kiwi pode atualmente ser experimentada como dolorosa; um odor frutuoso doce pode causar um reflexo de náusea. Algumas crianças ou adultos com autismo são particularmente sensíveis a som, de forma que até mesmo os barulhos diários mais usuais são dolorosos.

Embora não haja causa conhecida simples para autismo, é ge- ralmente aceito que é causado por anormalidades na função ou estrutura do cérebro. A forma e estrutura do cérebro em autista versus crianças não au- tistas mostram diferenças quando varreduras do cérebro são vistas. Atual- mente, a ligação entre hereditariedade, genéticas e problemas médicos está sendo investigada por pesquisadores, bem como várias outras teorias. A teoria de uma base genética do transtorno é suportada pelo fato que, em muitas famílias, parece ser um padrão de autismo ou inaptidões relaciona- das. Enquanto nenhum gene foi identificado como causador de autismo, pesquisadores estão procurando segmentos irregulares de código genético que as crianças autistas podem ter herdado. Enquanto os pesquisadores não têm ainda identificado um único gatilho que faz o autismo desenvolver, da mesma forma parece que algumas crianças estão nascendo com uma suscetibilidade ao autismo.

Outros pesquisadores estão investigando a possibilidade que sob certas condições, um agrupamento de genes instáveis pode interferir com o desenvolvimento do cérebro que resulta em autismo. Ainda outros pesquisadores estão investigando problemas durante gravidez ou parto bem como fatores ambientais tais como infecções virais, desequilíbrios metabóli- cos, e exposição às químicas ambientais.

De acordo com o ASA, autismo tende a ocorrer mais freqüente- mente do que esperado entre indivíduos que têm certas condições médicas, incluindo síndrome X Frágil, esclerose tuberosa, síndrome de rubéola con- gênita, e fenilcetonúria não tratada (PKU). Algumas substâncias prejudiciais ingeridas durante gravidez da mesma forma foram associadas com um risco aumentado de autismo.

No início de 2002, The Agency for Toxic Substances and Disea- se Registry (ATSDR) preparou uma revisão de literatura de exposições quí- micas perigosas e o autismo não encontrou evidência constrangedora para uma associação; entretanto, houve uma pesquisa muito limitada e mais ne- cessidades a ser estudadas.

Seja qual for a causa, os pais podem descansar seguros que o autismo não é causado por má criação dos pais. Crianças com autismo e PDD nascem com o transtorno ou com o potencial de desenvolver. Nenhum fator psicológico conhecido no desenvolvimento da criança mostrou causar o autismo.

Apesar do anterior, e ao melhor do conhecimento do requerente, não há cura para o autismo. Há, entretanto, vários medicamentos, desenvol- vidos para outras condições, que foram constatados ser um pouco úteis no tratamento de um número limitado dos sintomas e comportamentos freqüen- temente encontrados em indivíduos com autismo, tais como hiperatividade, impulsividade, dificuldades de atenção, e ansiedade. Exemplos de medica- mentos utilizados para tratar sintomas associados com autismo incluem: ini- bidores de recaptação de serotonina (por exemplo, clomipramina (Anafranil), fluvoxamina (Luvox) e fluoxetina (Prozac)) que foi eficaz no tratamento da depressão, comportamentos obsessivos compulsivos, e ansiedade que es- tão algumas vezes presentes no autismo. Estudos mostraram que eles po- dem reduzir a freqüência e intensidade de comportamentos repetitivos, e podem diminuir a irritabilidade, acessos de raiva e comportamento agressi- vo. Algumas crianças mostraram melhorias no contato do olhar e responsa- bilidade. Outros fármacos, tais como Elavil, Wellbutrin, Valium, Ativan e Xa- nax, requerem mais estudos a ser feitos, porém, podem ter um papel na re- dução de sintomas de comportamento.

Durante os últimos 35 anos, os agentes psicofarmacológicos mais amplamente estudados no autismo foram medicamentos antipsicóticos. Originalmente desenvolvidos para tratar esquizofrenia, estes fármacos foram constatados diminuir a hiperatividade, comportamentos estereotípicos, absti- nência e agressão em crianças autistas. Quatro que foram aprovado pela FDA são clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), olanzapina (Zyprexa) e quetiapina (Seroquel). Entretanto, apenas risperidona foi investigada em um estudo controlado de adultos com autismo. Infelizmente, semelhantes aos antidepressivos, estes fármacos todos têm efeitos colaterais adversos, inclu- indo, porém não-limitados à sedação. Além disso, fármacos antipsicóticos podem induzir distúrbio do movimento temporário e/ou persistes incluindo Discinesia Tardia que pode ser permanente.

Estimulantes, tais como Ritalin, Adderall, e Dexedhne, utilizados para tratar a hiperatividade em crianças com ADHD foram da mesma forma prescritos para crianças com autismo. Embora poucos estudos tenham sido feitos, eles podem aumentar o foco, e diminuir a impulsividade no autismo, particularmente em crianças com função superior. Infelizmente, efeitos cola- terais de comportamento adversos são freqüentemente observados. Enquanto muitos medicamentos identificados acima parecem ser

um pouco útil no tratamento de um número limitado dos sintomas e compor- tamentos freqüentemente encontrados em indivíduos com autismo, uma ampla variedade de efeitos colaterais está associada com tais medicamen- tos.

Portanto, há uma necessidade de fornecer métodos adicionais

para tratar as manifestações de comportamento do autismo por meio da ad- ministração de uma quantidade eficaz de um medicamento que não tem o efeito colateral potencial dos tratamentos descritos acima. Sumário da Invenção

A presente invenção é direcionada a um método para o trata- mento de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo os cinco transtornos listados sob PDD no DSM-IV-TR, isto é, Transtorno Autis- ta, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e Transtornos Invasivos do Desenvolvimento - Sem Ou- tra Especificação (PDD-NOS), compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos composto da Fórmula 1 ou Fórmu-

la 2:

O

Fórmula 1 Fórmula 2

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma de éster do mesmo, em que

Ri, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila, em que

C1-C4 alquila é substituída ou não-substituída com fenila, e em que

fenila é substituída ou não-substituída com até cinco substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de; halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, nitro, ciano e amino

em que amino é opcionalmente mono ou dissubstituído com Ci-C4 alquila, e x1, x2i x3i x4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou

iodo. Modalidades da presente invenção incluem um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 em que X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir de; hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Em certas modalidades, X1, X2, X3, X4 e X5 são independente- mente selecionados a partir de hidrogênio ou cloro.

Em outras modalidades, X1 é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo. Em outra modalidade, Xi é cloro, e X2, X3, X4 e X5 são hidro- gênio. Em outra modalidade, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.

A presente invenção fornece enantiômeros da Fórmula 1 ou Fórmula 2 para tratar Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desinte- grativo da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especifica- ção (PDD-NOS) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 será na forma de um único enantiômero do mesmo. Em outras modalidades, um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 será na forma de uma mistura enantiomérica em que um enantiômero predomina com respeito a outro enantiômero.

Em outro aspecto, um enantiômero predomina em uma faixa dentre cerca de 90% ou maior. Em um outro aspecto, um enantiômero pre- domina em uma faixa dentre cerca de 98% ou maior. A presente invenção da mesma forma fornece métodos compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade profilatica ou terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 em que R1l R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio ou C1-C4 alquila; e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecio- nados a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Exemplificar a invenção é um método de tratar Transtornos In- vasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtor- no de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) compreendendo adminis- trar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de quaisquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: O mecanismo de DSR

Figura 2: Efeito de tratamento de ratos submissos com Compos- to #7 e fluoxetina no tempo gasto no alimentador.

Figura 3: Efeito do Composto #7 e fluoxetina sobre o nível de domínio em pares de ratos.

Figura 4: Efeito de Tratamento de Ratos Dominantes com COM- POSTO #7 e Lítio sobre o Tempo Gasto no Alimentador. Figura 5: Efeito de COMPOSTO #7 e Lítio sobre o Nível de Do-

mínio em Pares de Ratos DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a métodos para o tratamento de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger1 Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett1 e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição contendo monocar- bomatos e dicarbamatos de 2-feniM, 2-etanodiol. Os Compostos de Carbamato da Invenção

Compostos de carbamato representativos de acordo com a pre- sente invenção incluem aqueles tendo Fórmula 1 ou Fórmula 2 :

Fórmula 1 O

/

Λλ

Rt

Fórmula 2

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma de éster do mesmo em que:

Ri, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou CrC4 alquila, em que

C1-C4 alquila é substituída ou não-substituída com fenila, e

em que

fenila é substituída ou não-substituída com até cinco substituin- tes independentemente selecionados a partir de; halogênio, CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, nitro, ciano e amino

em que amino é opcionalmente mono ou dissubstituído com Cr C4 alquila, e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor,

cloro, bromo ou iodo.

"C1-C4 alquila" quando aqui utilizada se refere a hidrocarbonetos alifáticos substituídos ou não-substituídos tendo de 1 a 4 átomos de carbo- no. Especificamente incluído dentro da definição de "alquila" são aqueles hidrocarbonetos alifáticos que são opcionalmente substituídos. Em uma mo- dalidade preferida da presente invenção, a C1-C4 alquila é não-substituída

ou substituída com fenila. O termo "fenila", como aqui usado, se utilizado sozinho ou como

parte de outro grupo, é definido como um grupo de anel de hidrocarboneto aromático substituído ou não-substituído tendo 6 átomos de carbono. Espe- cificamente incluído dentro da definição de "fenila" são aqueles grupos fenila que são opcionalmente substituídos. Por exemplo, em uma modalidade pre- ferida da presente invenção, o, grupo "fenila" é não-substituído ou substituí- do com halogênio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi, amino, nitro, ou ciano.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, X1 é flúor, cloro, bromo ou iodo e X2, X3, X4, e X5 são hidrogênio.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, X1, X2, X3, X4, e X5 são, independentemente, cloro ou hidrogênio.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, R1, R2, R3, e R4 são todos hidrogênio.

Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos

compostos da presente invenção podem ser selecionados por alguém ver- sado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem como os métodos fornecidos aqui.

Monocarbomatos e dicarbamatos de 2-fenil-1, 2-etanodiol repre-

sentativos incluem, por exemplo, os seguintes compostos :

mi R1

Fórmula 3

AH

R

χ Fórmula 4

Fórmula 5

Fórmula 6

OH

o

Fórmula 7 Fórmula 8

Métodos adequados para sintetizar e purificar os compostos de carbamato, incluindo enantiômeros de carbamato, utilizados nos métodos da presente invenção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, formas enantioméricas puras e misturas enantioméricas de monocarbomatos e dicarbamatos de 2-fenil-1, 2-etanodiol são descritos em Patente dos Estados Unidos Números 5.854.283, 5.698.588, e 6.103.759, as descrições das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totali- dade.

A presente invenção inclui o uso de enantiômeros isolados da Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica compreendendo o enantiômero S isolado da Fórmula 1 é utili- zada para tratar Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluin- do; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) em um indivíduo em necessidade do mesmo.

Em outra modalidade preferida, uma composição farmacêutica compreendendo o enantiômero R isolado da Fórmula 2 é utilizada para tratar Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) em um indivíduo em necessidade do mesmo.

Em outra modalidade, uma composição farmacêutica compreen- dendo o enantiômero S isolado da Fórmula 1 e o enantiômero R isolado da Fórmula 2 pode ser utilizada para tratar Transtornos Invasivos do Desenvol- vimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) em um indivíduo em necessidade do mesmo.

A presente invenção da mesma forma inclui o uso de misturas de enantiômeros da Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em um aspecto da presente invenção, um enantiômero predominará. Um enantiômero que predomina na mistura é um que está presente na mistura em uma quantidade maior do que quaisquer outros enantiômeros presentes na mistura, por exemplo, em uma quantidade maior do que 50%. Em um aspecto, um enantiômero predomina- rá na extensão de 90% ou na extensão de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% ou maior.

Em uma modalidade preferida, o enantiômero que predomina em uma composição compreendendo um composto da Fórmula 1 é o enan- tiômero S da Fórmula 1. Em outra modalidade preferida, o enantiômero que predomina em uma composição compreendendo um composto da Fórmula 2 é o enantiômero R da Fórmula 2.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o enantiô- mero que está presente como o enantiômero exclusivo ou como o enantiô- mero predominante em uma composição da presente invenção é represen- tado pela Fórmula 3 ou Fórmula 5, em que X1, X2, X3, X4, X5, Ri, R2, R3, e R4 são definidos como acima, ou pela Fórmula 7 ou Fórmula 8.

Fórmula 3 Fórmula 5

OIi

Fórmula 7

NHy

Fórmula 8

A presente invenção fornece métodos de utilizar enantiômeros e misturas enantioméricas de compostos representados pela Fórmula 1 e Fórmula 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma de éster dos mesmos:

Um enantiômero de carbamato da Fórmula 1 ou Fórmula 2 con- tém um carbono quiral assimétrico na posição benzílica, que é o carbono alifático adjacente ao anel de fenila.

Um enantiômero que é isolado é um que está substancialmente livre do enantiômero correspondente. Desse modo, um enantiômero isolado refere-se a um composto que é separado por meio de técnicas de separação ou preparados livre do enantiômero correspondente.

O termo "substancialmente livre", como aqui usado, significa que o composto é preparado a partir de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em modalidades preferidas, o composto inclui pelo me- nos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido.

Em outras modalidades da invenção, o composto inclui pelo me- nos cerca de 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros pre- feridos podem ser isolados a partir de misturas racêmicas por qualquer mé- todo conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e a formação e cristalização de sais qui- rais, ou enantiômeros preferidos podem ser preparados por métodos descri- tos aqui.

Métodos para a preparação de enantiômeros preferidos são co- nhecidos a alguém versado na técnica e são descritos, por exemplo, em Jacques, e outro, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Intersci- ence, New York, 1981); Wilen1 S.H., e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Adicionalmente, compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito em Patente dos Estados Unidos Número 3.265.728 (a descrição da qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade e para todos os propósitos), 3.313.692 (a descrição de qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade e para todos os propósi- tos), e a Patente dos Estados Unidos previamente referenciada números 5.854.283, 5.698.588, e 6.103.759 (as descrições das quais está aqui incor- porada por referência em sua totalidade e para todos os propósitos).

A presente invenção é também direcionada ao tratamento de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett1 e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1 ou Fór- mula 2 em combinação com pelo menos um medicamento psicoativo adicio- nal.

Como aqui usado, o termo "Transtornos Invasivos do Desenvol- vimento (PDDs)" será definido para incluir; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) como estes distúrbios são descritos em DSM-IV-TR (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição Text Revision (DSM-IV-TR) (American Psychiatric As- sociation, 2000)

Como aqui usado, a menos que de outra maneira notado, o ter- mo "medicamento psicoativo" significará qualquer agente farmacêutico que pode ser utilizado para tratar ou aumentar o tratamento de Transtornos Inva- sivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS). Exemplos adequados incluem, porém não são limitados a; estimulantes, incluindo porém não- Iimitado a metilfenidato, anfetamina e modafinila, tranqüilizantes principais, tais como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranqüilizantes secundá- rios, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo porém não- Iimitado a tricíclicos tais como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortripti- lina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e simila- res; tetracíclicos tais como maprotilina, e similares; não-cíclicos tais como nomifensina, e similares; triazolopiridinas tais como trazodona, e similares; inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, sertralina, paro- xetina, citalopram, fluvoxamina, e similares; antagonistas do receptor de se- rotonina tais como nefazodona, e similares; inibidores de recaptação nora- drenérgicos de serotonina combinados tais como venlafaxina, milnaciprana e similares; agentes serotonérgicos específicos e noradrenérgicos tais como mirtazapina, e similares; inibidores de recaptação de noradrenalina tais co- mo reboxetina, e similares; antidepressivos atípicos tais como bupropiona, e similares; produtos naturais tais como Kava-Kava, Erva de São João, e simi- lares; suplementos dietéticos tal como s-adenosilmetionina, e similares, ini- bidores de monoamina oxidase tais como fenelzina, tranilcipromina, moclo- bemida, e similares. Preferivelmente o estimulante é selecionado a partir do grupo que consiste em metilfenidato e modafinila. Preferivelmente, o antide- pressivo é selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxe- tina, citalopram, fluvoxamina, bupropiona, venlafaxina e sertralina.

Alguém versado na técnica será capaz de facilmente determinar níveis de dosagem indicados para medicamentos psicoativos conhecidos e/ou comercializados incluindo antidepressivos, tranqüilizantes, fármacos antipsicóticos e fármacos estimulantes consultando-se referências apropria- das tais como suplementos de pacote de fármaco, normas de FDA, a Physi- cian's Desk Reference, e similares.

O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado, significa quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que eliciam a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou transtorno a ser tratado.

Onde a presente invenção é direcionada a coterapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de um ou mais composto(s) da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e um ou mais medicamentos psicoativos, "quan- tidade terapeuticamente eficaz" significará aquela quantidade da combina- ção de agentes considerados juntos, de forma que o efeito combinado elicie a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade tera- peuticamente eficaz de coterapia compreendendo administração de um composto da fórmula (I) ou fórmula (II) e pelo menos em antidepressivo seria a quantidade do composto da fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do medicamento psicoativo que quando considerados juntos ou seqüencialmen- te têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnica que no caso de coterapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quanti- dade do composto da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e/ou a quantidade do medi- camento psicoativo individualmente pode ou não pode ser terapeuticamente eficaz.

Como aqui usado, os termos "coterapia" e "terapia de combina- ção" significará tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo ad- ministrando-se um ou mais compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 2 em com- binação com um ou mais medicamento(s) psicoativo(s) mais adicional(is), em que o(s) composto(s) da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e o(s) medicamento(s) psicoativo(s) adicional(is) são administrados por quaisquer meios adequa- dos, simultaneamente, seqüencialmente, separadamente ou em uma única formulação farmacêutica. Onde o(s) composto(s) da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e o(s) medicamento(s) psicoativo(s) adicional(is) são administrados em for- mas de dosagem separadas, o número de dosagens administrado por dia para cada composto pode ser o mesmo ou diferente. O(s) composto(s) da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e o(s) medicamento(s) psicoativo(s) adicional(is) pode(m) ser administrado(s) pelas mesmas ou diferentes rotinas de adminis- tração. Exemplos de métodos de administração adequados incluem, porém não são limitados a, oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, e retal. Compostos podem da mesma forma ser adminis- trados diretamente ao sistema nervoso incluindo, porém não-limitado a, roti- nas intracerebrais, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracis- ternal, intraespinhal e / ou periespinhais de administração por liberação por meio de cateteres e/ou agulhas intracranianas ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba. O(s) composto(s) da Fórmula 1 ou Fórmula 2 e o(s) medicamento(s) psicoativo(s) adicional(is) pode(m) ser administrado(s) de acordo com regimes simultâneos ou revezados, ao mesmo ou em tempos diferentes durante o curso da terapia, simultaneamente em formas divididas ou separadas.

Em uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD- NOS) compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mes- mo uma combinação de um ou mais compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 2 com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em estimulantes, incluindo porém não-limitado a metilfenidato, anfetamina e modafinila, tranqüilizantes principais, tais como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranqüilizantes secundários, incluindo benzodiazepinas, anti- depressivos, incluindo porém não-limitado a tricíclicos tais como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetracíclicos tais como maprotilina, e similares; não-cíclicos tais como nomifensina, e similares; triazolopiridinas tais como trazodona, e similares; inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, e similares; antagonistas do receptor de serotonina tais como nefazodona, e similares; inibidores de recaptação noradrenérgicos de serotonina combinados tais como venlafaxina, milnaciprana e similares; agentes serotonérgicos específi- cos e noradrenérgicos tais como mirtazapina, e similares; inibidores de re- captação de noradrenalina tais como reboxetina, e similares; antidepressivos atípicos tais como bupropiona, e similares; produtos naturais tais como Ka- va-Kava, Erva de São João, e similares; suplementos dietéticos tais como s- adenosilmetionina, e similares; inibidores de monoamina oxidase tais como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, e similares.

Preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmu- la 2 são administrados em combinação com um ou mais compostos selecio- nados a partir do grupo consistindo em: estimulantes, incluindo porém não- Iimitados a metilfenidato, anfetamina e modafinila, tranqüilizantes principais, tais como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranqüilizantes secundá- rios, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo porém não- Iimitado a tricíclicos tais como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortripti- lina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, tetrací- clicos tais como maprotilina, não-cíclicos tal como nomifensina; triazolopiridi- nas tal como trazodona; inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina; antagonistas de receptor de serotonina tais como nefazodona; inibidores de recaptação no- radrenérgicos de serotonina combinados tais como venlafaxina, milnacipra- na; agentes serotonérgicos específicos e noradrenérgicos tais como mirta- zapina, e similares; inibidores de recaptação de noradrenalina tais como re- boxetina; antidepressivos atípicos tais como bupropiona; produtos naturais tais como Kava-Kava, St. John's Wort, suplementos dietéticos tal como s- adenosilmetionina, e similares, inibidores de monoamina oxidase tais como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida.

Mais preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 são administrados em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo consistindo em estimulantes, tranqüilizantes principais, inibidores de monoamino oxidase, tricíclicos e inibidores de recap- tação de serotonina.

Ainda mais preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 são administrados em combinação com um ou mais compos- tos selecionados a partir do grupo consistindo em estimulantes e inibidores de recaptação de serotonina.

Como usado aqui, a menos que de outra maneira notado, "halo- gênio" significará cloro, bromo, flúor e iodo.

Como usado aqui, a menos que de outra maneira notado, o ter- mo "alquila" se usado sozinho ou como parte de um grupo de substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, radicais de alquila inclu- em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e similares. A menos que de outra maneira notado, "inferior" quando usado com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono. Como usado aqui, a menos que de outra maneira notado, "alcó- xi" denotará um radical de éter de oxigênio dos grupos alquila de cadeia li- near ou ramificada acima descrito, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similares.

Como usado aqui, a anotação "*" denotará a presença de um centro estereogênico.

Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, alqui- la, arila, etc.), cujo grupo pode ter um ou mais substituintes, preferivelmente a partir de um a cinco substituintes, mais preferivelmente a partir de um a três substituintes, ainda mais preferivelmente a partir de um a dois substitu- intes, independentemente selecionados a partir da lista de substituintes.

Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais que um dos tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.

Sob a nomenclatura padrão usada ao longo desta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Desse modo, por exem- plo, um substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fórmula

nos um centro quiral, eles podem existir adequadamente como enantiôme- ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais são pretendidas ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidrato) ou solventos orgânicos comuns, e

O

Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me- tais solvatos são da mesma forma pretendidos ser abrangidos dentro do es- copo desta invenção.

Para uso na medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceu- ticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequa- dos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou po- tássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magné- sio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternários. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansi- lato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesila- to, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglicamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, panto- tenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, su- bacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Bases e ácidos representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: á- cidos, incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adia- dos, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)- canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanos- sulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, áci- do galactárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D-glicônico, ácido D-glicorônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL- lático, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, áci- do pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4- amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido sulfú- rico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases que incluem; amônia, L- arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietano- lamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N- metil-glicamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1 -(2-hidroxietil)- pirrolidina, amina secundário, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometami- na e hidróxido de zinco.

Compostos podem, por exemplo, ser redissolvidos em seus e- nantiômeros componentes por técnicas padrões, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionária e regeneração da base livre. Os com- postos podem da mesma forma ser redissolvidos por formação de amidas ou ésteres diastereoméricos, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser redissolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.

A presente invenção também compreende composições farma- cêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (!) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas que contêm um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas misturando-se intimamente o composto ou compos- tos com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas composição far- macêuticas convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da rotina desejada de administração (por exemplo, oral, parenteral). Desse modo, para preparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, aditivos e veículos adequados incluem á- gua, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservativos, estabiliza- dores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinan- tes, agentes desintegrantes e similares.

Preparações orais sólidas podem da mesma forma ser revesti- das com substâncias tais como açúcares ou ser revestidas entericamente para modular o sítio principal de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá normalmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou preservação. Soluções ou suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparados utilizando veículos aquosos junto com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo é in- timamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação deseja- da para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscu- lar.

Na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticas habituais podem ser empregados. Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, aditivos e veículos adequados incluem água, glicóis, ó- Ieos1 álcoois, agentes flavorizantes, preservativos, agentes corantes e simila- res; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, capselas, cápsulas de gel e comprimidos, aditivos e veículos adequados in- cluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, a- glutinantes, agentes de desintegração e similares. Por causa de sua facilida- de na administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que veículos farmacêuticos sóli- dos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou revestidos entericamente por técnicas padrões.

Para parenterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril, através de outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como ajuda na solubilidade ou para preservação, pode ser incluído. Suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empre- gados. As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de dosa- gem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma dose eficaz como descrito acima.

As composições farmacêuticas aqui, conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositó- rio, colher de chá cheia e similares, de cerca de 0,1-1000 mg e podem ser dados em uma dosagem de cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou qualquer faixa aqui. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo da exigência dos pacientes, da gravidade da condição a ser tratada e do com- posto a ser empregado. O uso da administração diária ou dosagem pós- periódica pode ser empregado.

Preferivelmente, estas composições são em formas de dosagem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, aerossol com medidor ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administra- ção oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresenta- da em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por e- xemplo, ingredientes de comprimido convencionais tais como amido de mi- lho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magné- sio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por e- xemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida con- tendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como ho- mogêneas, é significado que o ingrediente ativo é uniformemente espalhado ao longo da composição de forma que a composição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimi- dos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é em se- guida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente inven- ção.

Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser re- vestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosa- gem que proporciona a vantagem da ação prolongada. Por exemplo, o com- primido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externo, o último sendo na forma de um envelope sobre o ante- rior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o componen- te interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma va- riedade de material pode ser usada para tais revestimentos ou camadas en- téricas, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool cetílico e acetato de celulose. As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por inje- ção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões oleosas ou aquosas, e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de suspensão ou dispersão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil- pirrolidona ou gelatina.

O método de tratar Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Es- pecificação (PDD-NOS) descritos na presente invenção podem da mesma forma ser realizados usando uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer dos compostos como definido aqui e um veículo farmaceutica- mente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente cerca de 50 a 700 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequado para o modo de administração selecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessá- rios, incluindo, porém não-limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, preservativos, tinturas, e revestimen- tos.

Composições adequadas para administração oral incluem for- mas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada qual incluindo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e libe- ração prolongada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões. Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser

administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal por uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. A ser administrada na forma de um sistema de liberação trans- dérmico, a administração de dosagem, claro, será contínua em vez de inter- mitente ao longo do regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral tais como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglu- tinantes adequados; lubrificantes, agentes de desintegração e agentes co- rantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéti- cas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, es- tearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

O líquido forma-se em agentes de dispersão ou suspensão ade- quadamente aromatizados tais como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para administração parenteral, soluções e suspensões estéreis são desejadas. Preparações iso- tônicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando à administração intravenosa é desejada.

Compostos desta invenção podem ser administrados em quais- quer das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem es- tabelecidos na técnica sempre que o tratamento de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de As- perger, Transtorno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) for requerido.

A dosagem diária dos produtos pode ser variada sobre uma am- pla faixa de 0,01 a 200 mg / kg por humano adulto por dia. Para administra- ção oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de com- primidos contendo, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz de fármaco é ordinaria- mente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 1,0 a cerca de 20,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferivelmente, de cerca de 2,0 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferivelmente, de cerca de 4,0 a cerca de 12,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Dosagens ideais a ser administradas podem ser determinadas facilmente por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto par- ticular usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o ser paciente particular a ser tratado, incluindo a idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar dosagens.

Alguém versado na técnica reconhecerá que, ambos testes in vivo e in vitro usando modelos animais e/ou células adequados, conhecidos e geralmente aceitos são previsíveis da capacidade de um composto teste tratar ou prevenir um determinado Transtorno.

Alguém versado na técnica também reconhecerá que testes clí- nicos humanos para a indicação de Transtornos Invasivos do Desenvolvi- mento (PDDs) incluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Trans- torno Desintegrativo da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD Sem Ou- tra Especificação (PDD-NOS), incluindo primeiro-em-humano, dose que va- ria e testes de eficácia, em pacientes saudáveis e / ou aqueles que sofrem de um determinado transtorno, podem ser completados de acordo com mé- todos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica. EXEMPLOS

Os Exemplos seguintes são mencionados para ajudar na com- preensão da invenção, e não são destinados e não devem ser interpretados para limitar de qualquer maneira a invenção mencionada nas reivindicações que seguem depois disso. Todos os exemplos abaixo utilizaram um dos compostos da invenção. Este composto é mostrado como Fórmula 7 acima e será referido nos exemplos abaixo como COMPOSTO #7. A estrutura de COMPOSTO #7 é mostrada abaixo;

Exemplo 1

Ensaio In Vivo de Rato Dominante-Submisso

Efeitos de COMPOSTO #7 na Reação Dominante-Submisso, Modelo Animal de Mania e Depressão (DD02313)

Neste estudo, os efeitos do COMPOSTO #7 sobre comporta- mento dominante ou submisso em pares de ratos que competem por alimen- to são examinados. Foi mostrado que fármacos antimaníacos, incluindo anti- convulsivos, diminuem a dominância e fármacos antidepressivos reduzem a submissão. Este modelo usa comportamento dominante como um modelo de mania e comportamento submisso como um modelo de depressão. A dominância e submissão são definidas em um teste de competição e medida como o sucesso relativo de dois ratos restringidos de alimento para ganhar acesso a um alimentador. Os ratos são randomizadamente acasalados e colocados em um mecanismo que lhes permite competir por uma recompen- sa de alimento. A relação dominante-submisso desenvolve durante um perí- odo de 2 semanas. Os animais submissos ou dominantes em pares selecio- nados depois de 2 semanas de treinamento foram tratados oralmente duas vezes por semana (b.i.d.) com COMPOSTO #7 em 3 ou 30 mg/kg durante semanas. O par do animal tratado com fármaco foi tratado com veículo.

Uma dose de 30 mg/kg de Composto #7 aumentou a competiti- vidade de ambos ratos dominante e submisso. Entretanto, o efeito do COM- POSTO #7 em ratos submissos foi mais extenso e teve um começo mais rápido. Este efeito foi significante em ratos submissos depois da 1a semana de tratamento, enquanto para ratos dominantes foi significante depois da 2a semana de tratamento. COMPOSTO #7 em 3 mg/kg produziu efeitos dife- rentes em ratos dominante e submisso. Diminuiu a competitividade de ratos dominantes e não teve um efeito sobre ratos submissos. A conclusão do es- tudo foi que COMPOSTO #7 pode agir como um antidepressivo em doses mais altas, e em doses mais baixas, este agente pode exibir propriedades de estabilização de humor em mania aguda.

O objetivo deste estudo foi determinar se o COMPOSTO #7 é ativo na Redução de Modelo de Comportamento Submisso (RSBM) de de- pressão e a Redução de Modelo de Comportamento Dominante (RDBM) de mania. Medidas foram feitas em duas doses (3 e 30 mg/kg) depois da admi- nistração oral duas vezes por dia (b.i.d.). O efeito do fármaco no RSBM foi comparado ao efeito de fluoxetina (10 mg/kg) e veículo (metilcelulose a 0,5%). O efeito do fármaco no RDBM foi comparado com o efeito de lítio (100 mg/kg) e veículo (metilcelulose a 0,5%). As metas medidas foram o de- senvolvimento de uma redução significante de comportamento submisso ou dominante e seu tempo de começo.

Foi mostrado que o comportamento dominante pode servir como um modelo de mania e comportamento submisso como um modelo de de- pressão. (Malatynska E, e outro, Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8. e Malatynska E, e outro. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri1 Italy, 2002, ρ 26). Tratamento do indivíduo submisso durante 3 semanas com imipramina, desipramina, ou fluoxetina significativamente e dependentemente de dose (fluoxetina) reduziu o comportamento submisso. O efeito foi atenuado depois da cessação do tratamento com desipramina. O tratamento de ratos submissos com o ansiolítico diazepam, (veja, Malatyns- ka E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8) ou o psicoestimulante anfetamina (observação não publicada) foi ineficaz.

Gardner sugeriu que o comportamento dominante seja referido como mania (para uma revisão sobre a relação de comportamento dominan- te-submisso para mania e depressão (Ver Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1436).

Mostra-se que o fármaco geralmente usado para aliviar mania na clínica tal como cloreto de litio, valproato de sódio, carbamazepina, e clo- nidina reduziu significativamente comportamento competitivo quando admi- nistrados a ratos dominantes (Ver, Malatynska E, Rapp R, Crites G. Domi- nant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: Inter- national Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri1 Italy, 2002, ρ 26).

O começo destes efeitos para todas os fármacos testados foi similar ao começo de seu efeito terapêutico em pacientes. Desse modo, o comportamento submisso foi sensível a e seletivamente reduzido por antide- pressivos. Comportamento dominante foi sensível a uma faixa de fármacos usados para tratar mania em humanos.

A. FORMAÇÃO DE RELAÇÃO DOMINANTE-SUBMISSO (DSR)

A DSR desenvolvida por dois ratos que competem por alimento usa o mecanismo na Figura 1.

A metodologia e equipamento são descritos em várias publica- ções; (Ver: Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Cri- tes G, Schindler N1 Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8; Malatynska E1 Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, ρ 26; Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinicai studies. CNS Drug Rev 2003;9:97; Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42; Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the re- duction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 2002;440:27; Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative stud- ies on antidepressant aetion of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmaeol Pharm 1986;38,471 ; Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamu- ra Hl. Effeets of amitriptyline on GABA-stimulated 36CI" uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995;37:53; Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominanee behavior in rats competing for food. Pol J Pharmaeol Pharm 1984,36:531 and Malatyn- ska E1 Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine-induced suppres- sion of dominanee in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmaeol Pharm 1988;40:357).

Nas experiências descritas neste relato, ratos Sprague-Dawley que pesam 160 a 180 g foram usados. O teste para o desenvolvimento de uma DSR entre ratos acasalados começa com a escolha randomizada de ratos em pares. Os ratos de pares são alojados separadamente entre as sessões teste com outros animais em grupos de quatro. Os animais são pri- vados de alimento durante a noite com acesso livre à água. O teste envolve colocar cada membro de um par em câmaras

opostas do mecanismo de teste. Estas câmaras são conectadas através de um túnel estreito com um recipiente pequeno de leite adocicado no centro. Apenas um animal no momento pode ter acesso confortável ao alimentador. O teste é conduzido uma vez por dia durante um período de 5 minutos e o tempo gasto no alimentador para cada animal é registrado. Ao término do período de teste de 5 minutos, os animais são separados, retornados às gai- olas domésticas e dado acesso livre ao alimento (ração de animais de labo- ratório pequenos regular) durante um período limitado de tempo (1 hora). O teste é suspenso durante os fins de semana e os animais têm acesso livre

ao alimento durante este tempo.

Durante a 1a semana (5 dias) de teste, os animais acostumam- se ao ambiente novo. Durante esta 1a semana (5 dias) de teste, os escores de bebida variam consideravelmente e estes dados são usados apenas para detectar quaisquer reversões aparentes dentro dos pares de ratos testados. A dominância é designada ao animal com o escore mais alto durante a 2a semana de teste se três critérios forem alcançados. Primeiro, deve haver 5 uma diferença significante (teste t bicaudal, P < 0,05) entre os escores de bebida diários médios de ambos os animais. Segundo, o escore do animal dominante deve ser pelo menos 40% maior que o escore do animal submis- so. Terceiro, não deve haver nenhuma reversão durante o processo de ob- servação de 2 semanas. Cerca de 25% dos pares de animais iniciais alcan- 10 çam estes critérios. Apenas estes pares selecionados são prosseguidos no estudo para as próximas 3 a 6 semanas.

Tabela 1 mostra o tempo necessário e número de animais re- queridos que completam uma unidade experimental para estudar um fárma- co em uma dose ou uma cepa animal, para ter resultados suficientes para análise estatística válida. O número de animais mostrados na tabela é típico para contagem manual.

Tabela 1:

Horário para Unidade Experimental Básica

Procedimento Tempo N de N de A- N de Pares

Animais nimais com Rela- Selecio- ção D/S

_nados_

1a Semana (habituação) 5 dias 32

2a Semana (seleção) 5 dias 32 10-14 5-7

Administração de Fármaco_3-6 semanas 10-4_í>7_

D/S = predominância/submissivo N = número de animais

B. TRATAMENTO DE FÁRMACO

COMPOSTO #7 foi avaliado na Redução de Rato de Modelo de Comportamento Submisso (RSBM) de depressão (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., e Tunnicliff, G., Neuroscience e Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E., e Knapp, R.J., Neuroscienee e Biobehavio- ral Review, 29 (2005) 715-737).

Nas experiências descritas neste relatório, cinco ratos submis- sos foram tratados (b.i.d., p.o.) com COMPOSTO #7 em 3 mg/kg e outros cinco ratos submissos foram tratados com COMPOSTO #7 em 30 mg/kg 5 durante 5 semanas. Os ratos dominantes de todos estes pares foram trata- dos (b.i.d., p.o.) com veículo (metilcelulose a 0,5%). Os dados foram compa- rados aos resultados de nosso conjunto experimental anterior onde os ratos submissos foram tratados intraperitonealmente (i.p.) uma vez por dia com fluoxetina (10 mg/kg) e ratos dominantes foram tratados a partir destes pares 10 com veículo (água), n=6.

Em um conjunto separado de experiências, cinco ratos dominan- tes de dois conjuntos de animais acasalados foram tratados (b.i.d., p.o.) com 3 ou 30 mg/kg de COMPOSTO #7 durante 5 semanas. Os ratos submissos destes pares foram tratados (b.i.d., p.o.) com veículo (metilcelulose a 0,5%). 15 Os dados foram comparados aos resultados de nosso conjunto experimental anterior onde os ratos dominantes foram tratados i.p. com cloreto de lítio (100 mg/kg) e os ratos submissos destes pares foram tratados com veículo (água), n=4.

Houve um grupo controle para ambos os conjuntos de experiên- cias com COMPOSTO #7 para mostrar a estabilidade da DSR onde ambos os ratos do par, dominante e submisso, foram tratados com metilcelulose a

0,5%, n=8.

C. PROCESSAMENTO DE DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA

A meta medida nestas experiências foi o tempo gasto no alimen- 25 tador por ratos individuais a partir do par durante a sessão diária de 5 minu- tos. Em seguida, a média da semana foi calculada (Figuras 2 e 4). O efeito de tratamento é frequentemente melhor capturado como nível de dominância do par, porque o desempenho do rato acasalado tratado com veículo é até certo ponto dependente do desempenho de rato tratado com fármaco. O ní- 30 vel de dominância é definido como a diferença em escores de bebida diária calculados em média durante uma semana de 5 dias e reflete o comporta- mento de ambos os animais em par. O nível de desempenho para pares di- ferentes de ratos dominantes e submissos pode variar na 2a semana do es- tudo, desse modo os dados para todos os ratos foram normalizados a este nível de semana inicial (Figuras 3 e 5). Desse modo, o % de nível de domi- nância foi calculado de acordo com a fórmula % de DL = (TD - Ts) semana n 5 x 100 / (Td - Ts) semana 2 com DL = nível de domínio, T0 = tempo gasto pe- lo rato dominante, Ts = tempo de rato submisso, semana n = semana teste n, semana 2 (Figuras 2 e 4) ou 0 (Figuras 3 e 5) = semana inicial (seleção).

A diferença significante no tempo gasto no alimentador por ratos acasalados foi calculada usando teste t bicaudal (Microsoft Excel). As dife- 10 renças significantes entre o tempo gasto no alimentador por ratos tratados com fármacos diferentes foram determinadas por análise de variância (A- NOVA) seguido por testes de comparações múltiplas de Bonferroni usando o software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software, Inc., San Diego, CA).

Figuras 2 e 4 mostra os dados que representam o desempenho de ratos dominantes e submissos acasalados no teste de competição de alimento. Na experiência descrita nas Figuras 2A e 2B, ratos submissos e nas Figuras 4A e 4B foram tratados com 3 ou 30 mg/kg de COMPOSTO #7. Os ratos de par respectivo sempre foram tratados com veículo. Os dados de controle positivos e negativos são mostrados nos painéis CeD das Figu- ras 2 e 4. O controle positivo para tratamento de rato submisso foi fornecido pelo inibidor de recaptação de serotonina, fluoxetina (10 mg/kg, Figura 2C) e para tratamento de rato dominante com o fármaco antimaníaco, lítio (100 mg/kg, Figura 4C). Ratos dominantes e submissos no par tratado simul- taneamente com veículo forneceram controles negativos para ambos os grupos experimentais (Figuras 2D e 4D). A variável dependente nestas ex- periências foi o tempo gastado no alimentador em segundos (eixo y) e a variável independente foi a duração das experiências em semanas (eixo x). Os dados da semana de habituação são omitidos. Os dados plotados come- çam na 2a semana referida como a semana inicial ou semana de seleção. Nesta semana, o desempenho de todos os ratos dominantes e submissos é significativamente diferente. Esta significação é perdida se o tratamento tiver um efeito ou permanece estável se o tratamento não tiver um efeito. Deve ser notado a partir das Figuras 2 e 4 que o fármaco afeta principalmente o animal tratado, observado como competitividade aumenta- da de rato submisso tratado com antidepressivo ou competitividade diminuí- da de rato dominante tratado com fármaco antimaníaco. Os dados transfor- 5 mados como descrito na seção de Métodos (3.3) são apresentados nas Fi- guras 3 e 5. O nível de dominância da semana inicial é marcado como 100% para Semana 0, antes da semana de tratamento. Os valores de nível de do- minância no seguinte depois das semanas de tratamento, 1-5, (eixo x ) são apresentados como dados transformados de acordo com a fórmula discutida 10 anterior, (Seção de métodos, 3.3). Os dados são apresentados na Figura 3 para tratamento de rato submisso do par e na Figura 5 para o tratamento de rato dominante do par. Esta comparação confirma os efeitos observados nos dados brutos e facilita a comparação dos efeitos de tratamento.

D. EFEITOS DE COMPOSTO #7 SOBRE RATOS SUBMISSOS

COMPOSTO #7 em 3 mg/kg não teve qualquer efeito sobre o

comportamento de rato submisso, similar aos ratos submissos tratados com veículo (Figura 2A e 2D). Entretanto, na dose mais alta (30 mg/kg), COM- POSTO #7 aumentou significativamente a competitividade de rato submisso (Figuras 2B e 3) comparado aos ratos submissos tratados com veículo no 20 nível da semana correspondente (Figura 2D e 3). Isto foi similar aos ratos submissos tratados com fluoxetina. COMPOSTO #7 (Figuras 2C e 3).

Desse modo, o COMPOSTO #7 tem a mesma eficácia como fluoxetina porém o começo deste efeito foi mais rápido. O COMPOSTO #7 (30 mg/kg) aumentou a competitividade de ratos submissos depois de 1 se- mana de tratamento enquanto o efeito de fluoxetina foi apenas significante depois de 3 semanas de tratamento.

E. EFEITOS DO COMPOSTO #7 SOBRE OS RATOS DOMINANTES

COMPOSTO #7 em 3 mg/kg diminuiu o desempenho de ratos dominantes (Figuras 4A e 5). Este efeito foi significante depois de 3 sema- nas de tratamento. A extensão e o começo do efeito não foram significativa- mente diferentes do que o efeito de lítio (Figuras 4C e 5). Na dose mais alta (30 mg/kg), o COMPOSTO #7 aumentou significativamente a competitivida- de de ratos dominantes (Figura 4B) quando comparada aos ratos dominan- tes tratados com água (Figura 4D e 5). Este efeito foi oposto ao efeito de Iitio e ao efeito do COMPOSTO #7 no nível de dose de 3 mg/kg. O começo deste efeito ocorreu depois de 2 semanas de tratamento.

5 A descoberta principal deste estudo é que o COMPOSTO #7

afeta o comportamento competitivo de ambos ratos dominantes e submis- sos. Efeitos do COMPOSTO #7 para diminuir o comportamento dominante e aumentar a competitividade de ratos submissos ocorreram em doses dife- rentes. Enquanto o comportamento dominante foi reduzido na dose de 3 mg/kg, a redução do comportamento submisso foi mais pronunciada em mg/kg. A dose de 30 mg/kg aumentou a competitividade de ambos ratos dominante e submisso. Entretanto, o efeito do COMPOSTO #7 sobre os ra- tos submissos foi mais extenso e com um começo mais rápido. Este efeito foi significante em ratos submissos depois da 1a semana de tratamento, en- quanto para ratos dominantes foi apenas significante depois da 4a semana de tratamento. Porque o comportamento dominante de ratos competitivos foi mostrado para apresentar mania e o comportamento submisso foi mostrado para apresentar depressão, (Ver, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submis- sive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8 and Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior meas- ured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCaph, Italy, 2002, p 26) é possível que o COMPOSTO #7 possa ter atividade de estabilização de humor em ambas as fases de transtornos bipolares, depressão, e mania.

Comportamento dominante-submisso entre os animais pode a- presentar transtornos de humor humanos. Comportamento submisso tem características de depressão humana que pode ser apresentado usando ra- tos ou camundongos em um paradigma comportamental referido como 30 RSBM em que o comportamento submisso é reduzido por fármacos antide- pressivos. Um método análogo referido como RDBM é sensível a fármacos usados para tratar mania. Nenhum modelo, RDBM ou RSBM, é um modelo completo de transtorno bipolar porém eles podem ser usados juntos para apresentar pólos individuais de sintomas bipolares. Neste momento, o RSBM é melhor estabelecido que o RDBM. Os estudos que confirmam a validade do modelo RDBM devem ser prolongados. Este estudo mostra cla- 5 ramente que ratos com características comportamentais diferentes reagem diferentemente ao mesmo agente anticonvulsivo. Isto é uma descoberta im- portante visto que a resposta diversa ao tratamento ocorre da mesma forma na clínica. Apenas cerca de 40 a 70% de pacientes maníacos ou depressi- vos respondem a um determinado fármaco antimaníaco ou antidepressivo, e 10 a razão para esta limitação não é conhecida. Outro trabalho com este mode- lo poderia esclarecer os mecanismos da resistência ao tratamento.

Conclui-se que o COMPOSTO #7 dependentemente de dose aumenta a competitividade de ratos submissos, portanto, pode agir como um antidepressivo. O COMPOSTO #7 em dose mais baixa reduz o comporta- 15 mento de rato dominante. Desse modo, este agente pode exibir proprieda- des de estabilização de humor em mania aguda em dose mais baixa. REFERÊNCIAS

1. Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a

test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8.

2. Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior meas- ured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Itália, 2002, p 26.

3. Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disorder. an

evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:1436.

4. Ernst CL, Goldberg JF. Antidepressant properties of anticon- vulsant drugs for bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:182.

5. Carpenter LL, Leon Z, Yasmin S, Price LH. Do obese de- pressed patients respond to topiramate? A retrospective chart review. J Af-

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6. McEIroy SL, Zarate CA, Cookson J, Suppes T, Huffman RF, Greene P1 Ascher J. A 52-week, open-label continuation study of Iamotrigine in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2004; 65:204.

7. Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinicai studies. CNS Drug Rev 2003; 9:97.

8. Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ1 Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine

and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988; 62:42.

9. Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller

C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory-enhancing

drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 2002; 440:27.

10. Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different ani- mal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986; 38,471.

11. Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura Hl. Effects of

amitriptyline on GABA-stimulated 36CT uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995; 37:53.

12. Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol

Pharm 1984; 36:531.

13. Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clo- nidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988; 40:357.

Exemplo 2

Efeitos de COMPOSTO #7 no Modelo de Agressão Induzido por Isolamento O composto teste usado neste relato é o mesmo como aquele usado no Exemplo 1 e referido aqui como COMPOSTO #7 mostrado como Fórmula #7 na especificação deste pedido de patente. Como discutido em detalhes abaixo, dados da experiência mostraram que o composto teste ad- 30 ministrado em doses de 40 mg/kg p.o. inibiu o comportamento agressivo in- duzido por isolamento em pares de camundongos testados uma hora depois da administração. Este efeito antiagressivo do composto teste não foi rela- cionado à sedação.

O efeito farmacológico mostrado pelo composto teste na inibição de agressão induzida por isolamento neste modelo animal sugere que este composto tenha um efeito benéfico sobre a agressividade em humanos e 5 poderia melhorar o controle de impulso e portanto é provável ser útil como um tratamento para Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) in- cluindo; Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegra- tiva da Infância (CDD)1 Transtorno de Rett, e PDD Sem Outra Especificação (PDD-NOS) em humanos.

Os efeitos de composto teste sobre o comportamento agressivo

de camundongos albinos Crl:CD-1 (ICR)BR foram avaliados usando o para- digma de agressão induzida por isolamento.

Composto teste em 40 mg/kg p.o. estatisticamente significativa- mente inibiu o comportamento agressivo induzido por isolamento em pares 15 de ratos testados 1 hora depois da administração (p < 0,05). Composto teste em 20 mg/kg p.o. da mesma forma significativamente diminuiu o começo do início da luta no grupo tratado comparado ao grupo tratado com veículo cor- respondente 4 horas depois da administração. Os efeitos de composto teste sobre o comportamento geral foram avaliados por observação visual usando 20 uma lista de verificação de comportamentos. Nenhum sinal comportamental ou físico foi observado em camundongos administrados com composto teste em doses até 100 mg/kg p.o., o composto teste, administrado em 300 mg/kg p.o., produziu sedação. Resultados sugerem que a atividade antiagressiva do composto teste em 40 mg/kg p.o. não é referido à sedação.

Camundongos albinos Crl:CD-1 (ICR)BR machos, jejuados du-

rante a noite, foram alojados individualmente durante 5 semanas em gaiolas de plástico sobre leitos de lascas de madeira. Subsequentemente, eles fo- ram acasalados durante 1 minuto diariamente durante vários dias colocando- se um camundongo individualmente alojado (intruso) na gaiola residente de 30 outro camundongo individualmente alojado (residente). O acasalamento de 1 minuto do camundongo intruso e residente elicia o comportamento agressi- vo. Pares de camundongos que mostram o comportamento agressivo con- sistente quando acasalados durante 1 minuto, durante vários dias foram se- lecionados como indivíduos para teste de fármaco.

Composto teste (10 a 40 mg/kg p.o.) ou o veículo (metocel; solu- ção de hidroxipropil metilcelulose, p/v, 0,5%, aquosa) foi administrado (10 5 mL/kg) ao camundongo residente e intruso. Uma e 4 horas depois da dosa- gem, os camundongos foram acasalados e o início da luta foi registrado. Pa- res de camundongos que não lutaram dentro de 1 minuto foram separados. A duração da luta durante um período teste de 1 minuto foi registrada. Os camundongos foram reusados neste procedimento depois de vários dias a 10 uma semana para permitir o metabolismo e eliminação dos compostos teste. Os camundongos pesavam 32 a 49 g na hora do teste e foram jejuados du- rante a noite antes da dosagem. Os camundongos foram eutanizados com C02 se eles estivessem doentes ou feridos.

Os resultados foram expressos como o começo médio da luta e 15 a duração média da luta em grupos tratados com veículo e fármaco. A signi- ficação estatística de um aumento no começo médio ou uma redução na duração média da luta em pares de camundongos administrados com com- posto teste ou seu veículo 1 e 4 horas depois da administração foi determi- nada usando o teste de Wilcoxon não paramétrico (p < 0,05, 1-calda).

Composto teste em 40-mg/kg p.o. inibiu o comportamento a-

gressivo induzido por isolamento em pares de camundongos testados 1 hora depois da administração, como mostrado por uma redução estatisticamente significante (p < 0,05; somas das classificações de Wilcoxon, 1-calda) na duração média da lutar comparada àquela no grupo tratado com veículo cor- 25 respondente (Veja Tabelas 1A). Quando o teste foi repetido 4 horas depois da administração, o começo para o início da luta no grupo que foi adminis- trado com composto teste em 20 mg/kg p.o. foi estatisticamente significati- vamente mais curto do que aquele no grupo tratado com veículo correspon- dente. (Veja Tabela 1 B)

A significação biológica desta redução no começo da lutar é

obscura, porque a duração média da luta não foi afetada em qualquer grupo que foi administrado com composto teste e testado 4 horas depois da admi- nistração comparada aos grupos tratados com veículos correspondentes (Veja Tabelas 1A e 1 B abaixo).

Em conclusão, a atividade antiagressiva do composto teste em 40 mg/kg p.o. não foi relacionada à sedação, porque nenhum efeito relacio- 5 nado ao CNS foi observado em outros camundongos até 4 horas depois da administração do composto teste em 40 ou 100 mg/kg p.o. embora o com- posto teste em 300-mg/kg p.o. tenha produzido efeitos relacionados ao CNS em camundongos sob as condições de teste usado. (Veja Tabela 2)

TABELA 1A

EFEITO DE COMPOSTO TESTE SOBRE O COMECO MÉDIO E DURA- ÇÃO DE LUTA INDUZIDA POR ISOLAMENTO EM PARES DE CAMUN- DONGOS

1 HORA APÓS A ADMINISTRAÇÃO tratamento mg/kg Na começo médio P duração mé- P p.o. (segundos) dia(segundos) Veículo com¬ 0 11 13 --- 19 --- posto teste 10 12 5 0,174 28 0,289 Veículo com¬ 0 10 8 --- 14 --- posto teste 20 10 11 0,259 20 0,325 Veículo com¬ 0 18 13 --- 19 --- posto teste 30 17 14 0,375 18 0,5 Veículo com¬ 0 10 8 --- 14 --- posto teste 40 10 40 0,071 0,5b 0,035 a Número de pares de ratos.

b Comparado ao tratamento com veículos, conduzido no mesmo dia, o com-

15 posto experimental produziu uma diminuição ou aumento estatisticamente significante no começo ou duração da luta em camundongo acasalado- isolados (p < 0,05; soma das classificações de Willcoxon, 1-calda).

TABELA 1B

EFEITO DE COMPOSTO TESTE SOBRE O COMECO MÉDIO E DURA- CÃO DE LUTA INDUZIDA POR ISOLAMENTO EM PARES DE CAMUN- DONGOS 4 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO tratamento mg/kg Na começo médio P duração mé- P p.o. (segundos) dia(segundos) Veículo com¬ 0 11 34 --- 2 --- posto teste 10 12 4 0,092 6 0,366 Veículo com¬ 0 10 50 --- 12 --- posto teste 20 10 4b 0,036 26 0,078 Veículo com¬ 0 18 34 --- 2 --- posto teste 30 17 4 0,2 9,5 0,215 Veículo com¬ 0 10 50 --- 12 --- posto teste 40 10 17 0,255 20 0,281 a Número de pares de ratos.

b Comparado ao tratamento com veículos, conduzido no mesmo dia, o com- posto experimental produziu uma diminuição ou aumento estatisticamente

significante no começo ou duração da luta em camundongo acasalado- isolados (p < 0,05; soma das classificações de Willcoxon, 1-calda).

TABELA 2

EFEITOS DE ADMINISTRAÇÃO ORAL DE COMPOSTO TESTE SOBRE O COMPORTAMENTO GERAL DE RATOS MACHOS

Número de camundongos afetados (N=3/grupo) Mg/kg p.o.a 40 100 300 Sinais comportamentais e físicos 1h 4h 1h 4h 1h 4h Atividade em campo aberto diminuída 0 0 0 0 3 2 Análise horizontal prejudicada 0 0 0 0 3 2 Desempenho 0 0 0 0 0 2 Ataxia Iocomotora 0 0 0 0 3 2 Tônus corporal macio 0 0 0 0 3 0 Perda de reflexo de endireitamento 0 0 0 0 3 0 Perda de reflexo corneal 0 0 0 0 3 0 Perda de reflexo Pinnal 0 0 0 0 3 2 Reflexo de colocação visual prejudicado 0 0 0 0 3 0 Reflexo de moro prejudicado 0 0 0 0 3 0 Plasticidade de pele reduzida 0 0 0 0 3 0 Resposta ao beliscão no rabo, Ausente 0 0 0 0 3 0 Resposta passiva ao manuseio 0 0 0 0 3 0 a Composto teste foi suspenso no veículo que consistiu em 0,5%, p/v, hidro- xipropil metilcelulose aquosa, aproximadamente 4000 cps; GFI-90000-000- E-004X, Lote 9428N

Enquanto a especificação anterior ensina os princípios da pre- sente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações habi- tuais, adaptações e/ou modificações visto que entram no escopo das seguin- tes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (25)

1. Método para tratamento de Transtornos Invasivos do Desen- volvimento (PDDs) incluindo: Transtorno Autista, Transtorno de Asperger, Transtorno Desintegrante da Infância (CDD), Transtorno de Rett, e PDD- não Especificado de Outro Modo (PDD-NOS) compreendendo administrar a um paciente com necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2: Fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> ou uma forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou CrC4 al- quila, em que C1-C4 alquila é não-substituída ou substituída com fenila, e em que fenila é não-substituída ou substituída com até cinco substituintes independentemente selecionados de; halogênio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi, nitro, ciano e amino em que amino é opcionalmente mono ou dissubstituído com Cr C4 alquila, e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que X é cloro substituído na posição orto do anel de fenila e em que R1, R2, R3, R4, R5 e Re que são selecionados de hidrogênio.

3. Método para tratamento de Transtornos Invasivos do Desen- volvimento (PDDs), compreendendo administrar a um paciente com neces- sidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiômero, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica em que um enantiômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (I) e Fórmu- la (II) predomina: <formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula (I) Fórmula (II) em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogênio selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo; e, R1, R2, R3, R4- Rs e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e CrC4 alquila; em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com fenila (em que fenila é opcionalmente substi- tuída com substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, C1-C4 alquila, C1C4 alcóxi, amino, nitro e ciano).

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que X é cloro substituído na posição orto do anel de fenila e em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são selecionados de hidrogênio.

5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que um enanti- ômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (I) e Fórmula (II) pre- domina ao nível de cerca de 90% ou maior.

6. Método de acordo com a reivindicação 3, em que um enanti- ômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (I) e Fórmula (II) pre- domina ao nível de cerca de 98% ou maior.

7. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o enantiô- mero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ia) e Fórmula (lla): <formula>formula see original document page 49</formula> Fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 49</formula> Fórmula (IIa) em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogênio selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo; e, R1, R2, R3, R4, Rs e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-C4 alquila; em que CrC4 alquila é opcionalmente substituída com fenila em que fenila é opcionalmente substi- tuída com substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, amino, nitro e ciano.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que X é cloro substituído na posição orto do anel de fenila e em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são selecionados de hidrogênio.

9. Método de acordo com a reivindicação 7, em que um enanti- ômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ia) e Fórmula (Ha) predomina ao nível de cerca de 90% ou maior.

10. Método de acordo com a reivindicação 7, em que um enanti- ômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina ao nível de cerca de 98% ou maior.

11. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o enantiô- mero selecionado do grupo que consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ib) e Fórmula (llb) ou uma forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 50</formula> Formula (Ib)Fórmula (llb)

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que um enantiômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ib) e Fórmula (llb) predomina ao nível de cerca de 90% ou maior.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que um enantiômero selecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ib) e Fórmula (llb) predomina ao nível de cerca de 98% ou maior.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o enantiômero é Fórmula (Ib) e predomina ao nível de 98% ou maior.

15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são Transtornos Autistas.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são Transtornos de Asperger.

17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são Transtornos Desintegran-tes da Infância (CDD).

18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os Trans- tornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são Transtornos de Rett.

19. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os Trans- tornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são PDDs- Não Especificados de Outro Modo (PDD-NOS).

20. Método de tratamento de Transtornos Invasivos do Desen- volvimento (PDDs) compreendendo administrar a um paciente com necessi- dade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiômero se- lecionado do grupo que consiste em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) que predo- mina ao nível de cerca de 98% ou maior. <formula>formula see original document page 51</formula>

21. Método para o tratamento de Transtornos Invasivos do De- senvolvimento (PDDs) compreendendo administrar a um paciente com ne- cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. <formula>formula see original document page 51</formula>

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que os Trans- tornos Invasivos do Desenvolvimento (PDDs) são Autismo.

23. Método para o tratamento de Transtornos Invasivos do De- senvolvimento (PDDs) compreendendo administrar, a um paciente com ne- cessidade de coterapia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma medicação psícoativa adicional e um composto de Fórmula Ib ou Fórmula IIb <formula>formula see original document page 52</formula>

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a medi- cação psicoativa adicional é selecionada do grupo que consiste em: estimu- lantes, incluindo metilfenidato, anfetamina e modafinila, tranquilizantes prin- cipais, tais como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranquilizantes se- cundários, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo mas não- Iimitados a triciclícos tais como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, protriptilino, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e ou- tros mais; tetracíclicos tais como maprotilina, e outros mais; não-cíclicos tais como nomifensina, e outros mais; tazolopiridinas tais como trazodona, e ou-tros mais; inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, ser- tralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, e outros mais; os antagonistas de receptor de serotonina tais como nefazodona, e outros mais; inibidores de recaptação noradrenérgicos de serotonina combinados tais como venlafaxi- na, milnaciprana e outros mais; agentes noradrenérgicos e serotonérgicos específicos tais como mirtazapina, e outros mais; inibidores de recaptação de noradrenalina tais como reboxetina, e outros mais; antidepressivos atípi- cos tais como bupropiona, e outros mais; produtos naturais tais como Kava- Kava, Erva de São João, e outros mais; suplementos dietéticos tais como s- adenosilmetionina, e outros mais, inibidores de monoamina oxidase tais co- mo fenelzina, tranilcipromina, moclobemida.

25. Método para o tratamento de Transtornos Invasivos do De- senvolvimento (PDDs) compreendendo administrar a um paciente com ne- cessidade deste coterapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma medicação psicoativa adicional e um composto de Fórmula <formula>formula see original document page 53</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.