CZ302412B6 - Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob - Google Patents
Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302412B6 CZ302412B6 CZ20032297A CZ20032297A CZ302412B6 CZ 302412 B6 CZ302412 B6 CZ 302412B6 CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 302412 B6 CZ302412 B6 CZ 302412B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- schizophrenia
- disorders
- formula
- psychotic disorders
- dose
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036755 Schizophrenia simple Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 2
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical class OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002693 Multiple Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006744 dopaminergic deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009195 sensorimotor pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití karbamátové slouceniny zvolené ze souboru sestávajícího ze slouceniny vzorce Ib a IIb v terapeuticky úcinném množství pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob, jako jsou schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, psychotické poruchy jež jsou dusledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy. Terapeuticky úcinné množství je prednostne od 0,01 do 100 mg/kg/dávka.
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých karbamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na použití dále definovaných monokarbamátových nebo dikarbamátových sloučenin halogenovaného 2—fenyl—1,2— ethandiolu pro výrobu takových léčiv.
Dosavadní stav techniky
Psychotické poruchy jsou poruchy, které jsou charakterizovány zejména psychózou. Psychóza je zhoršení mentální funkce do té míry, že narušuje celkově schopnost jednotlivce zvládnout obvyklé životní požadavky. Podle Americké psychiatrické asociace psychóza znamená značně porušenou schopnost posuzovat realitu. Takovéto posuzování definuje existenci značné poruchy, pokud jednotlivci nesprávně vyhodnocují přesnost svých vjemů a myšlenek a činí nesprávné závěry o vnější realitě, i když jsou konfrontovány s důkazem opaku. Výraz psychotický je též na místě, pokud je chování jedince tak dezorganizované, že lze usuzovat na narušeného jedince, například z nekoherentní řeči, aniž by si toho byla osoba vědoma, že její řeč je nesrozumitelná nebo ze vzrušeného a dezorientovaného chování pozorovaného u fencyklidinové psychotické poruchy (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd., American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, sedmé vydání, svazek I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, str. 825, 2000).
Psychotické choroby zahrnují, nikoliv však s omezením, schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní chorobu, poruchu s bludy, krátkou psychotickou chorobu, sdílenou psychotickou chorobu, psychotickou chorobu v důsledku obecného lékařského stavu, psychotickou chorobu indukovanou substancí nebo nijak nespecifikovanou psychotickou chorobu (Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994).
Schizofrenie je jakákoliv ze skupiny psychotických chorob obvykle charakterizovaných ztrátou kontaktu s realitou, nelogickými způsoby myšlení, bludy a halucinacemi a doprovázených v různých stupních dalšími emočními poruchami, poruchami v chování nebo v myšlení (Schizophrenia, Decision Resources, lne., prosinec 2000). Dlouhodobá chronická mentální choroba schizofrenie vykazuje několik rysů, zahrnujících pozitivní a negativní symptomy, kognitivní deficity, nástup předčasné dospělosti a postupné zhoršování stavů. Pozitivní symptomy zobrazují deformaci nebo přebytek normálních funkcí (například zmatečná řeč, bludy, halucinace). Negativní symptomy na druhé straně zobrazují omezený rozsah normálního chování a emocí (například apatie, nevýřečnost a nesoulad nebo vyrovnání emočních odezev). Schizofrenie může být prezentována v různých formách, v závislosti na symptomech a příznacích. Variace schizofrenie zahrnují paranoidní schizofrenii, hebefrenní schizofrenii, katatonickou schizofrenii a nediferenciovanou schizofrenii a rovněž post-schizofrenickou depresi, reziduální schizofrenii, jednoduchou schizofrenii a nespecifikovanou schizofrenii.
Stále více je schizofrenie chápána jako komplex biologických chorob, kde geny hrají určitou úlohu (nikoli však výjimečnou) a kde vývoj mozku je pravděpodobně nenormální. Násobné abnormality byly prokázány v patofyziologii schizofrenie, včetně serotoninergních dysfunkcí a abnormální dopminergní transmise, což vede k poškození senzomotorových cest (Aghajanin GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson Gm, Cook EH,
Pharmacogenetics and serotonin systém: initial studies and future directions, Eur, J. Pharmacoí, 2000, 410 (2-3); 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer a Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurent excitation by Dl receptors in prefrontal circuits, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 2001, 2. ledna; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhisher, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman a Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptor by dopamine in schizophrenia, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 5. června 2000, 97, 14, 8104-8109; a Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L., Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibitor models of sensomotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117— 154).
Sloučeniny, které mají různé účinky, včetně účinku antagonismu vůči receptorů 5-HT2A jsou účinnými antipsychotiky (Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Například, antipsychotická léčiva, jako je clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol a ziprasidon jsou silnými antagonisty receptorů 5-HT2A (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 199, 21 (2 Suppl), 106S-115S; a LiebermanJA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects ín schizophrenia, Biol. Psychiatry, t. prosince 1998, 44 (11), 1099— 1117).
DOI (hydrochlorid l-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropanu) je halucinogen mající vysokou aktivitu a selektivitu jako agonist vůči receptorům 5-HT2A/2C (Dowd CS, HerrickDavis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, 1—[4—(3—Phenylakyl)phenyl]—2— aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimethoxy-4-iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). U zvířecího modelu cukání hlavy indukovaném DOI, podání DOI produkuje efekty v chování závislé na dávce, včetně cukání hlavou. Antipsychotika, jako je risperidon, haloperidol, clozapin a olanzapin antagonizují vliv DOI na chování způsobem, který je závislý na dávce. Celkově tyto údaje ukazují, že antipsychotická činidla, jako léčivá třída účinně blokují účiny DOI se selektivní účinností a že neantipsychotická činidlajsou obecně inaktivní (Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical antipsychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimethoxy-4iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533—14).
Zvířecí model prepulsní inhibice (PPI) (pří kterém dochází ke snížení reflexu vyplašení u dopaminem aktivovaných hlodavců, když počáteční stimul vyplašení předchází 30 až 500 msec slabými stimuly nebo prepulsí) předpovídá klinickou antipsychotickou sílu u skupiny schizofrenních pacientů, kteří měli dopaminergní deficity (Vollenweider, Franz X. a Geyer, MarkA., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D. L., Geyer, M. A. a Swerdlow, N. R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normál subjects, patient groups, and pharmacotogical studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L. a Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensomotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154; a Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J.J. a Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (BerYm, Ger.), 2001,156,2-3, 327-337).
Vzhledem k tomu, že schizofrenie je choroba mnoha-hlediskového původu, různé zvířecí modely, které se používaly k předpovědění účinnosti antipsychotického léčiva mohou napovídat, že léčivo má specifický mechanismus působení (například ovlivnění serotoninergní nebo dopaminergní transmise) u různých pacientů.
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v patentu US 3 265 727, Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) jako sloučeniny použitelné při léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalové relaxační vlastnosti a které mají obecný vzorec:
io
kde Rt je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxyskupina, fenyl, nitroskupina a aminoskupina.
Způsob pro indukci zklidnění svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v patentu US 3 313 692 Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) a tento způsob využívá sloučeniny obecného vzorce:
X
Rf—C—W—X,
R2 kde W znamená alifatickou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Rt znamená aroma25 tickou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce:
O
I
-o—c—B, kde B znamená organickou aminovou skupinu skládající se z heterocyklu, ureidoskupiny a hydrazinové skupiny a skupiny -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátů adikarbamátů byly též popsány v patentu US 6 103 759, Choi a kol. (který je zde uváděn jako odkaz) jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulziva, antiepileptika, neuroprotek40 tivní činidla a centrálně působící svalové relaxanty, mající obecný vzorec:
kde jeden z enantiomerů převládá a kde fenylový kruh je substituován jednou až pětkrát X, kde Xje atom halogenu vybraný z atomů fluoru, chloru, bromu nebo jodu a Rb R2, R3, Rf, R5 a R6 jsou každý vybrány z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, případně substituovaných fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomemí formy a enantiomemí vzorce byly popsány čisté enantiomemí formy a enantiomemí směsi, kde převládá jeden enantiomer, výhodně jeden enantiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Halogenem substituované 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátové sloučeniny obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 11 nebyly dosud popsány jako sloučeniny použitelné pro léčbu psycho15 tických chorob. Nové preklinické studie odhalily dříve nepoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že sloučeniny vzorce Ib nebo vzorce lib jsou použitelné při léčbě psychotických chorob.
2» Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorce lb a vzorce lib
v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob, kde psychotické choroby jsou zejména vybrány ze schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, psychotické poruchy jež je důsledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy.
Jako schizofrenie přichází v úvahu zejména paranoidní schizofrenie, hebefrenní schizofrenie, katatonická schizofrenie a nediferenciované schizofrenie, postschizofrenní deprese, reziduální schizofrenie, jednoduché schizofrenie a nespecifikované schizofrenie.
Pod pojmem terapeuticky účinné množství se rozumí zejména množství od 0,01 mg/kg/dávka do 100 mg/kg/dávka.
CZ 302412 Β6
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b a vzorce lib nebo enantiomemí směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b a vzorce lib převládá. Pro enantiomemí směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b nebo vzorce lib převládá, výhodně platí, že jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib tvoří přibližně 90% nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib přibližně 98 % nebo více.
Mohou existovat další krystalické formy podle vynálezu a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pro odborníka je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako racemáty, enantiomery a enantiomemí směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce 11b obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické poloze, což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným ve shora citovaném Bossingerově patentu US 3 265 728 (který je zde uváděn jako odkaz), Bossingerově patentu US 3 313 692 (který je zde uváděn jako odkaz) aChoi patentu US 6 103 759 (který je zde uváděn jako odkaz).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislá na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substítuenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru a popsanými v tomto dokumentu.
Léčivo připravené podle vynálezu může kromě terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce Ib nebo lib obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič. Také se může jednat o léčivo obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce Ib nebo lib v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
Sloučenina vzorce 1b nebo lib nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje mohou být podány jakýmkoliv běžným způsobem, zahrnující, nikoliv však s omezením, orální, pulmonámí, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intramuskulámí (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublinguální, okulámí, rektální a vaginální podání. Dále, přímé podání do centrálního nervového systému může zahrnovat, nikoliv však s omezením, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulámí, intratekální, intracistemální, intraspinální nebo perispinálni způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katétrů s pumpou nebo bez pumpy. Pro odborníka bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede k terapeutickému efektu je vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib nebo vzorce lib nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje může být přibližně od 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg//dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro subjekt, mající například průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků subjektu (včetně faktorů spojených s léčeným subjektem, jako je vek, hmotnost, dietní stravování, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání) a na použití konkrétní sloučeniny vzorce Ib nebo vzorce Ub nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem a budou v případě potřeby upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito denní podávání nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce lib nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, podává pro léčbě psychotických chorob orálně nebo parenterálně.
Při léčení se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, může podávat samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo současně v jedné kombinované formě. Výhodně se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, podává v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním způsobem nebo v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Předkládaný vynález tak zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované a termín „podání“ zahrnuje všechny takové formy podání.
Výraz „subjekt“ jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Výraz „terapeuticky účinné množství“, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáňovém systému, zvířeti nebo člověku, kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Výraz „prostředek“ jak je zde použít, označuje produkt obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b, jako aktivní složka, důkladně smísí s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy, podle formy prostředku požadovaného pro podání (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je publikována American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1—3, ed. Liberman a kol.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis a kol.;a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Liberman a kol., publikoval Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určeny pro podání orálním, intranasálním, sublinguálním, intraokulámím, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insuflačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulámí injekci.
CZ 302412 Β6
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jako je tableta, kapsle, granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče aaditiva, nikoliv však s omezením, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost atd. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potažené cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojivá, adheziva, činidla podporující rozpadavost, mazadla, antiadhezivní činidla a kluzná činidla). Sladidla a aromáty mohou být přidány do žvýkatelných dávkových forem pro zlepšení chuti orální dávkové formy. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a z hlediska estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za získání přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s vhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku mající kapalnou dávkovou formu pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky patří mezí vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkování, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, chuťová činidla, činidla upravující vůni, konzervační Činidla (tj. činidla kontrolující růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené shora jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu obsaženy pro orální nebo injekční podání zahrnují, nikoliv však s omezením, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s poživatelnými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Biologický experimentální příklad
Aktivity sloučeniny vzorce Ib a vzorce Ilb pro použití v prevenci nebo léčbě psychotických chorob se hodnotily v následujícím experimentálním příkladu, který je pouze ilustrativní a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Příklad 1
Model cukání hlavy, indukovaný DOI
Podání DOI hlodavcům se používá jako model pro zkoumání potenciální účinnosti atypických antipsychotik při léčbě psychóz a schizofrenie u určitých pacientů s přímými nebo nepřímými defekty v serotoninovém systému.
Savci myší NIH Swiss o hmotnosti 18 až 21 g byly současně dodány od Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). Byly jednotlivě umístěny do drátěných klecí soky při teplotě 21 až 23 °C s automaticky nastaveným 12 hodinovým cyklem světlo/tma. Všechny krysy měly volný přístup k potravě 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) a vodě, vyjma experimentálního běhu. Byly dodržovány principy péče o laboratorní zvířata (publikace NIH č. 85-23, revidováno 1985).
DO1 (dodáno od Sigma, St. Louis, MO) se rozpustí ve fyziologickém roztoku, neutralizuje se na pH cca 7,4 a injektuje se ip v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Injekční roztok se připraví čerstvý 30 až 45 minut před každým experimentem. Jako orální dávkovači vehikulum se použije methy (celulóza (0,5% Sigma). Všechny experimenty se provádějí během dne mezi 10 hod. dopoledne a 4 hodinou odpoledne. Večer před experimentem zvířata nedostanou potravu.
Orálně se podá enantiomer vzorce lb, vzorce lib nebo vehikulum v různých koncentracích v rozsahu od 10 pg až 100 mg/kg. 45 minut po podání vehikula nebo enantiomerů vzorce lb nebo lib se zvířata injektují buď fyziologickým roztokem nebo DOI (ip 5 mg/kg). Bezprostředně po podání DOI se myši umístí do izolovaných pozorovacích válců zhotovených z průhledného polykarbonátu (25 cm v průměru a 55 cm hloubka). Počet náhodných cuknutí hlavy (nebo škubnutí) zaznamená zkušený pozorovatel za použití mechanického čítače. Odezvy na cukání hlavy byly počítány v následujících 10 minutových periodách.
Analýza modelu na škubání hlavou indukovaný DOI
Všechna data jsou uváděna jako střední ± SEM. Průměr škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem se vyjádří jako 100 %. Škubání hlavou indukované DOI u skupin ošetřených enantiomerem vzorce lb a vzorce lib se vyjádří jako procento potlačení ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem. Statistické analýzy výrazné diference byly provedeny podle testu Student t.
Průměr u škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem byl 7,95 ± 0,2, shodně získaný s 5 mg/kg DOI (ip) u 382 myší. Enantiomer vzorce lb potlačí frekvenci cukání hlavou indukované DOI, kteráje závislá na dávce s maximálním potlačením ve výši 76 % při dávce 100 mg/kg. Podobné účinky, ale méně silné jsou pozorovány u myší ošetřených enantiomerem obecného vzorce lib, mající maximální potlačení cukání hlavou indukované DOI 43 % při dávce 100 mg/kg.
Tabulka 1 shrnuje experimentální data (n je počet zvířat ve skupině):
Tabulka 1 % inhibice
| Dávka mg/kg | Vzorec lb | Vzorec lib | ||||
| % inhibice | n | hodnota p | % inhibice | n | hodnota p | |
| 0,01 | 11 | 6 | 0,20 | 1 | 6 | 0,50 |
| 0,1 | 20 | 6 | 0,08 | 11 | 6 | 0,25 |
| 1 | 41 | 6 | <0,01 | 4 | 6 | 0,48 |
| 10 | 63 | 10 | <0,001 | 41 | 6 | <0,05 |
| 30 | 58 | 5 | <0,01 | 36 | 6 | <0,05 |
| 100 | 76 | 5 | <0,001 | 43 | 6 | <0,05 |
Příklad 2
Prepulsní inhibiční model
Obnovovací účinek enantiomerů vzorce lb na prepulsní inhibici (PPI) se porovnává k rušivému účinku fencyclidinu (PCP) na PPI. PCP je antagonist NMDA mající široký rozsah psychotomiCZ 302412 Β6 metických účinků u lidí. Narušení PPI způsobené PCP může být obnoveno některými atypickými antipsychotiky, jako je clozapin, olanzapin a quetiapin.
Samci krys Sprague-Dawley byly umístěny ve skupinách po 2 až 3 a byly udržovány v teplotně regulovaném prostředí 12 hod.: 12 hod. v cyklu tma/světlo. S výjimkou během testu na chování měla zvířata volný přístup k potravě a vodě. Zvířata byla denně manipulována po dobu několika dnů, aby se znecitlivěla vůči manipulačnímu stresu před analýzou na chování.
K regulaci sluchového stimulu a prostředí úrovně šumu a ke sledování odezvy na plašení (± 1 msec.) se použije SR-LAB Startle System. Průměrná amplituda odezvy byla hlavní závislá. Zvířata (n = 20) se seskupí podle základní linie střední hodnoty PPI stanovené v krátké zkoušce. Testování základní linie střední hodnoty PPI se skládá ze 12 zvukových rázů při 118 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody, načež se provedou 3 zvukové rázy při 12 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody dva dny před testováním léčivem.
Krysy se předem ošetří s enantiomerem vzorce lb v dávkách 5, 15 a 45 mg/kg (p.o.) 110 minut před podáním PCP (1,5 mg/kg, s.c.) ve fyziologickém roztoku v objemu 1 ml/kg. Krysy se umístí o 10 minut později do individuálních klecí pro testování poplašení. Jako pozitivní kontrola se použije clozapin (7,5 mg/kg). Testování se provádí v prostředí s šumem 70 db[A], načež následuje série zkoušek na poplašení, která se skládá z několika podmínek: 1) zvukové rázy 118 dB[A] během 40 msec časové periody, nebo 2) 118 dB hlukové rázy během 40 msec časové periody předcházející prepulsy (118 dB[A] hlukové rázy během 20 msec časové periody) při 100 msec intervalech.
Data se sbírají oline současně z klecí na poplašení a analyzují se za použití programu Statview 5.0. Výsledky z této studie ukazují, že akutní léčba s enantiomerem vzorce lb do 45 mg/kg neblokuje výrazně rušivé efekty PCP na PPI. Enantiomer vzorce lb rovněž postrádá normální průběh redukce poplašení závislý na dávce.
I když shora uvedený popis uvádí základy předkládaného vynálezu s příklady, kteréjsou uvedeny pouze pro ilustraci, je třeba vzít v úvahu, že praktické využívání vynálezu zahrne všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace spadající do rozsahu následujících nároků ajejich ekvivalentů.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorce lb a vzorce libOVzorec lib io v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
- 2. Použití podle nároku 1, kde psychotické choroby jsou vybrány ze schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené is psychotické poruchy, psychotické poruchy jež je důsledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy.
- 3. Použití podle nároku 2, kde schizofrenie se vybere zparanoidní schizofrenie, hebefrenní schizofrenie, katatonické schizofrenie a nediferenciované schizofrenie, postschizofrenní deprese,20 reziduální schizofrenie, jednoduché schizofrenie a nespecifikované schizofrenie.
- 4. Použití podle nároku 1, kde terapeuticky účinné množství je od 0,01 mg/kg/dávka do 100 mg/kg/dávka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27188901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,761 US6541513B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032297A3 CZ20032297A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ302412B6 true CZ302412B6 (cs) | 2011-05-04 |
Family
ID=26765939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032297A CZ302412B6 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541513B2 (cs) |
| EP (1) | EP1401424B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276841B2 (cs) |
| KR (1) | KR100886578B1 (cs) |
| CN (1) | CN1262271C (cs) |
| AR (1) | AR032876A1 (cs) |
| AT (1) | ATE346597T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002242296B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207829A (cs) |
| CA (1) | CA2439480C (cs) |
| CZ (1) | CZ302412B6 (cs) |
| DE (1) | DE60216457T2 (cs) |
| DK (1) | DK1401424T3 (cs) |
| ES (1) | ES2275844T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303342A3 (cs) |
| IL (2) | IL157588A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007722A (cs) |
| NO (1) | NO20033801L (cs) |
| NZ (1) | NZ527991A (cs) |
| PL (1) | PL365021A1 (cs) |
| PT (1) | PT1401424E (cs) |
| RS (1) | RS51056B (cs) |
| RU (1) | RU2302240C2 (cs) |
| TW (1) | TWI251486B (cs) |
| WO (1) | WO2002067927A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002007822A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| IL157591A0 (en) * | 2001-02-27 | 2004-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
| CZ20032311A3 (cs) | 2001-02-27 | 2005-02-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti |
| PL368164A1 (en) | 2001-07-16 | 2005-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2616721C (en) * | 2005-07-26 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for treating substance-related disorders |
| WO2008055022A2 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating depression |
| CA2667909A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Treatment of pervasive developmental disorders |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| JP6131341B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-05-17 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物及びこれを含む精神疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝ |
| CN109939092B (zh) | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| KR102900173B1 (ko) * | 2016-12-14 | 2025-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 조현병, 강박장애 및 투렛증후군으로부터 선택되는 정신증 장애의 예방, 경감 또는 치료에 있어서의 카바메이트 화합물의 용도 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US278380A (en) * | 1883-05-29 | Thermometer | ||
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| ES2067744T3 (es) * | 1989-06-09 | 1995-04-01 | Upjohn Co | Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central. |
-
2002
- 2002-02-21 DE DE60216457T patent/DE60216457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RS YUP-675/03A patent/RS51056B/sr unknown
- 2002-02-21 US US10/081,761 patent/US6541513B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 IL IL15758802A patent/IL157588A0/xx unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032297A patent/CZ302412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CA CA2439480A patent/CA2439480C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 MX MXPA03007722A patent/MXPA03007722A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 JP JP2002567294A patent/JP4276841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 KR KR1020037011292A patent/KR100886578B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT02707927T patent/PT1401424E/pt unknown
- 2002-02-21 AT AT02707927T patent/ATE346597T1/de active
- 2002-02-21 NZ NZ527991A patent/NZ527991A/en unknown
- 2002-02-21 AU AU2002242296A patent/AU2002242296B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 DK DK02707927T patent/DK1401424T3/da active
- 2002-02-21 ES ES02707927T patent/ES2275844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/006119 patent/WO2002067927A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 BR BR0207829-5A patent/BR0207829A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 HU HU0303342A patent/HUP0303342A3/hu unknown
- 2002-02-21 RU RU2003128983/14A patent/RU2302240C2/ru active
- 2002-02-21 CN CNB028089235A patent/CN1262271C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 PL PL02365021A patent/PL365021A1/xx unknown
- 2002-02-21 EP EP02707927A patent/EP1401424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 AR ARP020100702A patent/AR032876A1/es unknown
- 2002-03-05 TW TW091103972A patent/TWI251486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033801A patent/NO20033801L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157588A patent/IL157588A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
| US6127412A (en) * | 1996-01-16 | 2000-10-03 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101783632B1 (ko) | 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법 | |
| KR101335941B1 (ko) | 수면-각성 장애의 치료 | |
| CA3225008A1 (en) | Safer psychoactive compositions | |
| US20110269777A1 (en) | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy | |
| US6541513B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| EP3482754B1 (en) | Pharmaceutical compositions and uses directed to lysosomal storage disorders | |
| HK1247847A1 (zh) | 四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺的对映体(ANAVEX2-73)及其在治疗阿尔海默氏病和其他由σ1受体调节的疾病中的用途 | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| PT1871749E (pt) | 1h-quinazolino-2,4-dionas e sua utilização como ligandos dos receptores ampa | |
| JP2009520030A (ja) | 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
| KR101199499B1 (ko) | 물질 관련 장애를 치료하는 방법 | |
| CZ20032300A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob | |
| CA3179105A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| ZA200307469B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders. | |
| RU2508106C2 (ru) | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии | |
| EP1545546B1 (en) | Treatment of dyskinesia with 2,3-benzodiazepines | |
| RU2508096C2 (ru) | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии | |
| HK40101408A (en) | Pharmaceutical compositions and uses directed to lysosomal storage disorders | |
| HK40001754B (en) | Pharmaceutical compositions and uses directed to lysosomal storage disorders | |
| Kertész et al. | P. 1. c. 044 Improvement of AMPA antagonist activity by methyl substitution on the aniline ring of 2, 3-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110724 |