DK161709B - 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler - Google Patents
13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK161709B DK161709B DK056086A DK56086A DK161709B DK 161709 B DK161709 B DK 161709B DK 056086 A DK056086 A DK 056086A DK 56086 A DK56086 A DK 56086A DK 161709 B DK161709 B DK 161709B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- estradien
- acetylphenyl
- phenyl
- propinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 4-formylphenyl Chemical group 0.000 claims description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 9
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 claims description 4
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 6
- CJRNSAVENUDGNX-PEYYIBSZSA-N (8s,13s,14r)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@@H]2CCC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(=O)CCC3=C21 CJRNSAVENUDGNX-PEYYIBSZSA-N 0.000 claims 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000189150 Nigrospora Species 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical class OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000189165 Nigrospora sphaerica Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000546283 Streptomyces toyocaensis Species 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N (8r,9r,10s,13r,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C1OCC(C)(C)CO1 YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(C)(C)COC1C1=CC=C(Br)C=C1 QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKLDGQKEZAPFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-1-(3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 GEKLDGQKEZAPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoxy]oxane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\COC1OCCCC1 XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical group OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOGMBUSZQOLUKB-HKBOAZHASA-N C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CCCCO)CC2 Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CCCCO)CC2 KOGMBUSZQOLUKB-HKBOAZHASA-N 0.000 description 1
- OLVFVJHCMGIDNC-NZHQHIMKSA-N C1CCCC2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CO)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 Chemical compound C1CCCC2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CO)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 OLVFVJHCMGIDNC-NZHQHIMKSA-N 0.000 description 1
- 101100456536 Caenorhabditis elegans mec-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001362614 Crassa Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L chromium(2+);sulfate Chemical compound [Cr+2].[O-]S([O-])(=O)=O RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000334 chromium(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 161709 B
Den foreliggende opfindelsen angår hidtil ukendte 11/5-phenyl-gonaner med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen deraf til 5 fremstilling af lægemidler.
11/5-phenylsteroider kendes allerede. Således beskrives f.eks. ll/8-aryl-17a-propinyl- og -ethinyl-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 82.400.025.1 (offentiiggørelses-nr.
10 0 057 115) og i US patent nr. 4.386.085, ll/3-phenyl-17a-(3-hy- droxypropyl)-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 84.101.721.3 (offentl iggørelses-nr. 0 116 974), 11/S-phe-nyl-17a-(3-hydroxypropyl-l-enyl)-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 84.730.147.0 (offentiiggørelses-nr.
15 0 147 361) og 17/S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropy 1)- henholdsvis 17a-hydroxy-17/S-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonaner i europæisk patentansøgning nr. 84.730.062.1 (offentliggørelses-nr. 0 129 499). Alle disse kendte forbindelser adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved ikke at have en car-20 bonylgruppe i sidekæden i 11/8-phenyl resten. Disse forbindelser har en stærk affinitet til gestagenreceptoren uden selv at have gestagen virkning. De er kompetitive antagonister til progesteron (antigestagener) og er egnede til udløsning af abort, da de fortrænger det til opretholdelse af svangerskabet 25 nødvendige progesteron fra receptoren. De er derfor værdifulde og interessante med henblik på deres anvendelse til postkoital fertilitetskontrol.
De kan også anvendes mod hormonale uregelmæssigheder, til men-30 struationsudløsning og til fødselsigangsætning.
De i de europæiske patentansøgninger nr. 84.101.721.3 og nr.
84.730.147.0 anførte forbindelser har desuden deres antigesta-gene egenskaber endvidere antimineralkorticoide virkninger.
De førstnævnte 11/3-aryl-17a-propinyl - og -ethiny 1-4,9(10 )østra-diener har derimod en antiglucokorticoid virkning og kan derfor 35
DK 161709B
2 anvendes også son lægemiddel til terapi af korticoid-inducerede forstyrrelser (glaukom) samt til bekæmpelse af bivirkninger, der optræder ved langtidsbehandling med giucokorticoider (Cushing-syndrom). De gør det derfor også muligt at bekæmpe de 5 forstyrrelser, der kan føres tilbage til en supersekretion af glucokorticoiderne, især adipositas, arterisklerose, osteopo-rose, diabetes samt insomni.
Det er dog ikke hidtil lykkedes i ønskeligt omfang at opnå en 10 dissociation mellem antigestagene og antiglucokorticoide virkninger af disse forbindelser (G. Teutsch i "Adrenal Steroid Antagonism", Walter de Gruyter, Berlin-New York 1984, side 43).
15 Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I overraskende ikke kun viser meget gode antigestagene og antiglucokorticoide virkninger, men at der hos dem også kan iagttages adskillelse af de virkninger.
20 Til kendetegning af den antigestagene virkning blev den abortive virkning bestemt.
Forsøgene blev udført med hunrotter med en vægt på ca. 200 g. Efter parring blev svangerskabets begyndelse sikret ved påvis-25 ning af spermier i vaginale udstrøg. Dagen for spermie-påvisningen gælder som dag 1 i graviditeten (=1 dl p.c.).
Behandlingen af dyrene med stoffet, der skulle afprøves, henholdsvis med opløsningsmidlet skete efter nidation åf blasto-30 cysterne fra d5 p.c. til d7 p.c. På d9 p.c. blev dyrene dræbt, og uteri blev undersøgt for implantater og resorptionssteder.
Der blev udfærdiget fotos af alle uteri. Mangel på implantater blev bedømt som abort.
35 Prøvestofferne blev opløst i en blanding af benzylbenzoat og ricinusolie (forhold 1+9). Bærerrumfanget pr. enkeltdosis var 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant (s.c.).
3
DK 161709 B
Overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen påvises ved sammenligning af de biologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen, 11/3-(4-acetyl phenyl)-17/5-hydroxy-17a-(1-propiony 1 )-4,9-østradien-3-on (A), 17/3-hydroxy-17a-(3-hy- 5 droxy-(1 (Z)- propenyl} -11|S- (4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-
on (B) og ll/8-(4-acetylphenyl )-170-hydroxy-17a-(3hydroxy-l(Z)-propenyl)-4,9-østradien-3-on (C), med den i EP 82.400.025.1 beskrevne 11/3-(4-dimethylaminophenyl )-17/3-hydroxy-17a-(pro-pin-l-yl)-4,9(10)østradien-3-on, RU 38.486 (D), den i EP
10 84.101.721.3 beskrevne 11/3-(4-dimethylaminophenyl )-17|8-hy- droxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9(10)østradien-3-on (E), den i EP 84.730.147.0 beskrevne ll/3-(4-dimethylaminophenyl )-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)østrad i en-3-on (F) og den i EP 84.730.062.1 beskrevne ll/3-(4-dimethylamino-15 phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropy1)-13a-methy1-4,9-gona- dien-3-on (G) samt ll/3-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17/3- (3-hydroxypropy 1) -13a-methy 1 - 4,9-gonad i en-3-on (H).
20 25 30 35 4
DK 161709 B
TABEL I.
Abortivprøve med gravid rotte:
Stof Dosis, Abortrate 5 mg/dyr/dag n-abort-positiv/n samlet s. c.
A 3,0 4/4 1.0 4/4 10 0,3 4/4 B 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 0,1 4/4 15 C 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 0,1 4/4 D 10,0 4/4 20 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 E 10,0 4/4 3.0 4/4 25 1,0 0/4 F 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4 30 G 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4 H 10,0 4/4 35 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4
DK 161709 B
5
Af tabel I fremgår, at kun forbindelserne ifølge opfindelsen er fuldt abortivt virksomme i en dosis på 0,3 (A) henholdsvis 0,1 mg (B, C), dvs. at de er mere virksomme end de kendte forbindelser med en faktor på 3 - 30.
5
Til kendetegning af den antiglucokorticoide virkning blev bestemt indflydelsen af stofferne ifølge opfindelsen på tyrosin-aminotransferase. Prøvesystemet er baseret på en måling af aktiviteten af leverenzymet tyrosin-aminotransferase (TAT) i 10 kulturer af RHC (rottehepatomaceller)-cel ler. Enzymet katalyserer det første trin i tyrosins stofudveksling og kan induceres både i leveren og i hepatomaceller med glucokorticoider. Aktiviteten kan let måles i råekstrakter [Granner & Tomkins (1970), Meth. Enzymol. 15, 633], Enzymet overfører aminogrup-15 pen fra tyrosin til 2-oxoglutarsyre. Derved opstår glutamin-syre og p-hydroxyphenylpuryvat. I alkalisk opløsning dannes af p-hydroxyphenylpyruvat det mere stabile p-hydroxybenzaldehyd, hvis absorption måles ved 331 nm. TAT-aktiviteten i RHC-celler viser en dosisafhængig induktion med cortisol (maks. aktivitet 20 ved 10"^M) eller dexamethason (maks. aktivitet ved 10“^M). Aktiviteten kan stimuleres med faktoren 4-6 over grundværdien. Samtidig behandling med korticoid og antiglucokorticoid fører til et fald i TAT-aktiviteten.
25 Forbindelsen A ifølge opfindelsen viser ved denne prøve 30%, og forbindelserne B og C ifølge opfindelsen viser mindre end 1% af aktiviteten af RU 38.486 (D), et stof, der kan anses for standard (7th Int. Congress of Endocrinology, juli 1-7, 1984, Quebec City, Canada, Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Prince-30 ton).
Da forbindelsen A er 10 gange, og forbindelserne B og C er 30 gange stærkere antigent virksomme end (0), fås hermed en tydelig dissociation af de antiglucokorticoide og antigestagene 35 egenskaber.
6
DK 161709 B
Ved gestagen-receptor-bindingsprøven undersøges affiniteten af forbindelserne ifølge opfindelsen til gestagenreceptoren. Der måles fortrængningen af agonisten med antagonisten.
10 Man anvender cytosol fra kaninuterushomogenat, som indeholder receptormolekylet - et protein. Dette binder progesteron med høj affinitet og ringe kapacitet. Hvis disse receptorer lades 3 med H-progesteron i nærværelse af det umarkerede stof, som skal afprøves, afhamger det af koncentrationen og af bindings-15 affiniteten af den forbindelse, som undersøges, hvor stærkt 3 H-progesteron fortrænges fra receptoren. Efter adskillelse af det receptorbundne progesteron fra ikke-bundet kan man konstatere bindingen i procent og indtegne denne værdi som funktion af logaritmen til den molære koncentration af prøvestoffet.
20 Man får karakteristiske, dosisafhængige fortrængningskurver og kan nu finde den koncentration af prøvestoffet, som er nødvendig til fuldstændigt at fortrænge sammenligningsstoffet fra receptoren. Kompetitionsfaktoren K som mål for bindingsstyrken er defineret som det forhold mellem koncentrationen 25 af prøvestoffet og koncentrationen af sammenligningsstoffet (progesteron), ved hvilket begge forbindelser viser lige stor 3 fortrængning af H-progesteron fra progesteron-receptorkomplek-set, således en lav K-værdi viser stor bindingsstyrke (høj affinitet).
DK 161709 B
7 TABEL II.
Gestagen-receptor-bindingsprøve:.
Forbindelse Kaninuterus K (gestagen) A 1,0 B 1,6 C 0,7 D 2,9 I 1,5 K 2,1 L 2,6 M 0,9 5 Tabellen viser, at de eksempelvis nævnte forbindelser ifølge opfindelsen A, B, C, 113-(4-formylphenyl)-173”hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (I), 173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-113“(4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-on (K), 113” (4-acetylphenyl)-173“hydroxy-9a,10a-methylen -17a-(1-propinyl)-10 4-østren-3-on (L) og 3-[113”(4-acetylphenyl)-173”hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyrelacton (M) er indtil 4 gange mere virksomme ved gestagen-receptor-bindingsprøven end den forbindelse (D), der skal anses for standard.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende 15 forbindelserne med den almene formel I.
De farmakologisk virksomme forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan på i og for sig kendte måder i gale-nikken forarbejdes til farmaceutiske præparater til enteral, perkutan eller parenteral applikation.
DK 161709 B
s
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger for mennesker ved ca. 1 - 1000 mg pr. dag.
De i Rj i den almene formel I indeholdte carbonhydridgrupper 5 skal have indtil 8, fortrinsvis indtil 4 carbonatomer. Når det drejer sig om mættede carbonhydridgrupper, foretrækkes substitutioner, hvori
O
» -C-gruppen er bundet direkte til phenyl ri ngen, d.v.s. formyl-, acetyl-, propionyl- og butyrylgruppen. Hvis det drejer sig om umættede carbonhydridgrupper* foretrækkes α,β-umættede -C-grupperinger, hvori li
O
C-atomerne 1 og 2 i kæden bærer dobbeltbindingen.
De i R3, R4, R5, R5, R7, Rg, Rio» R11 °9 R12 henholdsvis Re i den almene formel I indeholdte alkyl-, acyl- og alkoxygrupper skal indeholde 1-4 henholdsvis 1-10 carbonatomer, idet 2Q methyl-, ethyl-, propyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, buty-ryl-, methoxy- og ethoxygruppen foretrækkes.
Af alkylenresterne foretrækkes propenylgruppen, der kan foreligge i E- eller Z-konf iguration, dvs. at når R4 står for 25 -CH=CH-(CH2)k“cH2_R7> skal k fortrinsvis være 0. Hvis Rg, Riq, R^l og R12 står for halogen, foretrækkes chlor. Hvor det drejer sig om substituenterne Rg, Rio, Ru og R12/ foretrækkes monosubstitution, dvs. at tre af disse substituenter så står for hydrogenatomer.
30
De hidtil ukendte 13-alkyl-ll/5-phenylgonaner med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
35
DK 161709 B
9 Gående ud fra forbindelserne med den almene formel II behandles f.eks.
med syre eller en sur ionbytter med henblik på vandfraspaltning under dannelse af 4(5)-dobbeltbindingen og samtidig fjernelse 5 af tilstedeværende beskyttelsesgrupper. Den sure behandling sker på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen med formlen II, som indeholder mindst to beskyttelsesgrupper,i et med vand blandbart opløsningsmiddel såsom vandig methanol, etha-jq nol eller acetone, og lader katalytiske mængder mineralsyre eller sulfonsyre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, per-chlorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre indvirke på opløsningen, indtil vand er fraspaltet, og beskyttelsesgrupper er fjernet. Omsætningen, der forløber jg ved temperaturer på 0 - 100°C, kan også foretages med en sur ionbytter. Forløbet af omsætningen kan følges med analytiske metoder, f.eks. ved tyndtlagskromatografi af udtagne prøver.
De i den almene formel II af K, K^, R1 ^ og R'^ omfattede beskyt-2Q telsesgrupper er grupper, der let fraspaltes i surt miljø, f.eks. ethylendioxyketal-, ethylendithioketal-, 2,2-dimethyltrimethylen-dioxyketal-, hydroxyimino-, methoxyimino-, tetrahydropyranyl-, methoxymethyl- eller ethoxymethylgruppen.
25 Hvis der anvendes en forbindelse med den almene formel II, hvor indeholder en beskyttet hydroxygruppe, bliver denne bagefter omdannet til oxofunktionen med et af de til oxidation af allyliske hydroxygrupper sædvanlige oxidationsmidler, f.eks. chromsyre, pyridin, pyridiniumdichromat, pyridiniumchlorchromat, brunsten, 30 sølvcarbonat på Celite^. Foretrukket er den ved temperaturer mellem -20 og +40°C udførte omsætning med brunsten.
Indføringen af hydroxygrupper i stillingerne 6, 7, 15 og 16 i steroidskelettet med den almene formel II, hvori R^, R^q, R^ og 35 Rj^ hver betyder et hydrogenatom, sker ved hjælp af mikroorganismer > der er almindeligt tilgængelige i henhold til Budapesttraktaten.
Således sker der en 6a-hydroxylering, hvis man til forgæringen anvender mikroorganismer af arten Nigrospora sphaerica(CBS 98469).
10
DK 161709 B
Med Neurospora crassa (ATCC 9278) sker der en 7α-hydroxylering med Streptomyces platensis (NRRL 2364) en 15β-hydroxylering og med Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) en 16α-hydroxylering.
Forgæringen udføres under de betingelser, som man sædvanligvis 5 anvender til mikrobiologisk hydroxylering af steroider med mikroorganismer. Således konstateres først ved almindelige, sædvanlige for-forsøg de gunstigste forgæringsbetingelser såsom f.eks. valg af gunstigste næringsmedium, det egnede substratopløsnings- eller suspensionsmiddel, substratkoncentrationer, 10 de tekniske betingelser såsom temperatur, luftning, pH-værdi, og de optimale tider for spiring, substrattilsætning og substratkontakt på mikroorganismens enzym ad analytisk vej, især tyndt-lagskromatografisk.
Det er hensigtsmæssigt at anvende substratet i en koncentration 15 på ca. 100-1000 mg pr. liter næringsmedium. pH-værdien instilles fortrinsvis til et område på 5 - 7,5. Dyrkningstemperaturen ligger i området fra 20 til 40°C, fortrinsvis 25 - 35°C. Med henblik på luftning tilføres fortrinsvis fra 0,5 til 5 liter luft pr. liter kulturvæske. Omdannelsen af substratet følges hen-20 sigtsmæssigt ved tyndtlagskromatografisk analyse. Forgæringstiden er ca. 30 - 130 timer.
En omvending af konfigurationen af disse sekundære alkoholer udføres på i og for sig kendte måder, fortrinsvis ved Mitsunobu-reaktionen med azodicarbonsyreester/triphenylphosphin (Synthesis 25 1981, 1, Chem.Commun. 1981, 840).
Indføring af halogensubstituenterne i C-6-, C-7-, C-15- eller C-16-stillingen i steroidskelettet sker ved metoder, der er kendt fra litteraturen, ved nukleofil substitution af de pågældende hydroxygrupper under inversion, fortrinsvis med triphenyl-30 phosphin og en halogenkilde som f.eks. CCl^ eller CBr^ (Chem.
Ind. 1966, 900, Can.J.Chem. 1982, 210, J.C.S.Perkin I, 1982, 681, Synthesis 1983, 139) eller, hvor det drejer sig om fluorid-
DK 161709 B
11 substituenter, med (diethylamino)svovltrifluorid (US-patent nr. 3.914.265, J.Org.Chem. 1983, 393).
Hvis der ønskes indføring af en C-6-, C-7-, C-15- eller C-16-alkylsubstituent, betjener man sig ligeledes af de pågældende 5 hydroxylerede edukter. Efter omdannelse til en egnet flugt- gruppe, f.eks. mesylat, tosylat, jodid, bromid, men fortrinsvis tosylat, substitueres hydroxygruppen ved omsætning med lithium-dialkylcuprater eller organocuprater med formlen alky^CuiCNJl^ (J.Am.Chem.Soc. 103, 7672 (1981)).
10 De således fremkomne forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder et oxygenatom, kan om ønsket omdannes til oximerne (formel I, hvor X betyder hydroxyiminogruppen N^^OH, hvor hydroxygruppen kan være syn- eller antistillet) ved omsætning med hydroxylaminhydrochiorid i nærværelse af tertiære aminer ved 15 temperaturer mellem -20 og +40°C. Egnede tertiære baser er f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonen-5 (DBN) og 1,5-diazabicyklo[5.4.0]— undecen-5 (DBU), idet pyridin foretrækkes.
Når der ønskes en forestring af forbindelser med den almene for-20 mel I, hvis R^, R^, R^, R^O' **11 °9 R12 indeholder en hydroxy 1-gruppe, sker denne acylering på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med syreanhydridet i pyridin ved stuetemperatur.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II går, som beskrevet f.eks. i de europæiske patentansøgninger 25 nr. 84.101721.3 og nr. 82.400025.1, ud fra epoxidet med den almene formel III
DK 161709 B
12 R2 ° .. - (III) hvor R2 er (3-stillet.
9 10
Indføringen af Ιΐβ-phenylresten under dannelse af Δ ' -5a- hydroxy-strukturelementet sker enten ved Cu(I)-katalyseret Grignard-reaktion med de tilsvarende arylmagniumhalogenider 5 (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsætning med blan dede organocuprater af typen (Rj-phenyl)2Cu(CN)Li2 (J.Arner.Chem.Soc. 103 (1981) 7672).
13a-methyl- henholdsvis 13a-ethylrækken (R2 er α-stillet) kan fås som beskrevet f.eks. i europæisk patentansøgning nr. 84.730062.1 10 ved bestråling af mellemprodukter med den- almene formel IV
*! I (IV)
OH
DK 161709 B
13 med ultraviolet lys.
Indføringen af en 9,10-epoxy- henholdsvis -methylengruppe (A og B er så tilsammen et oxygenatom henholdsvis en CH„-gruppe) sker 9 0 ^ på trinet med Δ ' -5a,17-dihydroxy-113-phenylmellemproduktet 5 på i og for sig kendte måder ved omsætning med f.eks. hydrogen- peroxid, organiske persyrer som f.eks. m-chlorperbenzoesyre eller perphthalsyre, tert. butylhydroperoxid, eller med f.eks.
methylenjodid eller methylenbromid/zink (Simmons-Smith).
Indføringen af substituenterne og R^ sker på sædvanlige måder 10 til C-^-sidekædeopbygning ved nukleofil addition til 17-ketonen og følgereaktioner ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, bind 1 - 12). Medens den nukleofile addition til 17-ketonen af 133-alkylrækken kun giver addukter med hydroxygrupperne i β-stillingen og den 15 indtrædende gruppe i α-stillingen til femringen, forløber additionen til den tilsvarende 13-epi-17-keton i almindelighed under dannelse af begge de to mulige former til C-17, som dog let kan adskilles ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation. I alle tilfælde er begge isomerer farmakologisk virk-20 . somme, selv om der kan være forskelle i virkningsstyrken.
Den nukleofile addition af HC=CY', hvor Y' er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller halogen, sker ved hjælp af en forbindelse med den almene formel MC^CY', hvor Y' har ovennævnte betydning, og M er et alkalimetal.
25 Den metalorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen. Således kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, især kalium, natrium eller lithium, i nærværelse af en alkohol eller i nærværelse af ammoniak indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel. Alkalimetallet 30 kan også anvendes i form af f.eks. methyl- eller butyllithium.
Som opløsningsmiddel egner sig især dialkylether, tetrahydrofuran, 14
DK 161709 B
dioxan, benzen og toluen.
Til fremstillingen af 17-chlorethinylforbindelsen dannes den metalorganiske chlorethinylforbindelse in situ af 1,2-dichlor-ethylen og en etherisk alkalimetalopløsning, f.eks. methyl-5 eller butyllithiumopløsning, og omsættes med 17-ketonen i opløsningsmidler som tetrahydrofuran eller diethylether.
17-bromethinylforbindelserne kan fremstilles ved bromering af det tilsvarende ethinyl-edukt (Angw.Chem. 96, 720 (1984)).
17-ethinyl-17-hydroxyforbindelserne kan hydratiseres i alkoholisk 10 opløsning under kviksølvsaltkatalyse til 17-acetyl-17-hydroxy-forbindelserne (Chem.Ber. 111 (1978) 3086 - 3093).
Indføringen af 3-hydroxypropin, -propen henholdsvis -propan i 17-stilling sker ved omsætning af 17-ketonen med metallerede derivater af propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetra-15 hydropyran-2'-yloxy-propin-1, til 17-(3-hydroxy-l-propinyl)-17- hydroxyforbindelserne, som derefter kan hydrogeneres til 17-(3-hydroxypropyl- henholdsvis 3-hydroxypropenyl)-17-hydroxy-forbindelserne. Hydrogeneringen må udføres under betingelser, som udelukkende giver angreb på C-C-tredobbeltbindingen uden at 20 afmætte den eventuelt tilstedeværende tetrasubstituerede 9(10)- dobbeltbinding. Dette kan ske f.eks. ved hydrogenering ved stuetemperatur og normaltryk i opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikeester under tilsætning af ædelmetalkatalysatorer såsom platin eller 25 palladium.
Indføringen af de homologe hydroxyalkin-, hydroxyalken- og hydroxyalkangrupper sker på tilsvarende måde med homologe af propargylalkohol.
Forbindelsen med den Z-konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy-30 propenylgruppen opstår ved hydrogenering af den acetyleniske tredobbeltbinding med en desaktiveret ædelmetalkatalysator (J.Fried,
DK 161709 B
15 J.A.Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van No-strand Reinhold Company, 1972, side 134, og H.O.House,"Modern Synthetic Reactions" 1972, side 19). Som desaktiverede ædelmetalkatalysatorer kan der f.eks. være tale om 10% palladium-på-5 bariumsulfat i nærværelse af en amin eller 5% palladium-på- calciumcarbonat under tilsætning af bly (II)-acetat. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af et ækvivalent hydrogen.
Forbindelsen med den E-konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy-propenylgruppen opstår ved reduktion af den acetyleniske tre-10 dobbeltbinding på i og for sig kendt måde. I litteraturen er beskrevet en hel række metoder til omdannelse af alkiner til trans-olefiner, f.eks. reduktion med natrium i flydende ammoniak (J. Am.Chem.Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flydende ammoniak (J.Chem.Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer 15 (J.Am.Chem.Soc. 77 (1955) 3378), med boraner (J.Am.Chem.Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1971) 6560) , med diisobutylaluminiumhydrid og methyllithium (J.Am.Chem.Soc. 89 (1967) 5085) og især med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J.Am.Chem.Soc. 89 (1967) 4245). En yderligere mulighed er reduktionen af tredobbeltbindingen 20 med chrom(II)-sulfat i nærværelse af vand eller dimethylformamid i svagt surt medium (J.Am.Chem.Soc. 86 (1964) 4358) samt almen reduktion ved indvirkning af overgangsmetalforbindelser under skiften af oxidationstrin.
Hvis der ønskes slutprodukter af formlen I, hvor R^/R^ betyder °\
X
25 oxideres 17-(3-hydroxypropyl)forbindelsen på i og for sig kendt måde med Jones- reagens, brunsten, pyridiniumdichromat, pyri-diniumchlorchromat, chromsyre-pyridin eller Fetizon-reagenset 16
DK 161709B
sølvcarbonat/Celite® (compt.rend 267 (1968) 900).
Til indføring af gruppen H3¥°-CH3 omdannes 17-ketonen med tosylmethylisocyanid til 17-nitril-forbindelsenjaf 17-nitrilforbindelsen fås med methyllithium 5 eller methylmagniumbromid 17-acetylforbindeisen, som efter enoli-sering med K-tert.-butylat i tetrahydrofuran og omsætning med methyljodid giver den ønskede gruppering i 17-stilling.
Opbygningen af 17-cyanmethylsidekæden sker på i og for sig kendt måde ud fra 17-ketonen, f.eks. via 17-spiroepoxidet og spaltning 10 af spiroepoxidet med HCN ifølge Z.Chem. 18 (1978) 259-260.
Også indføringen af 17-hydroxyacetylsidekæden sker på i og for sig kendte måder, f.eks. på den i J.Org.Chem. 47 (1982) 2993-' 2995, beskrevne måde.
Frie hydroxygrupper i 6-, 7-, 15-, 16- eller 17-stilling kan 15 på i og for sig kendt måde forestres eller forethres.
Stammerne Neurospora crassa (ATCC 9278), Nigrospora sphaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) og Streptomyces toyocaensis er deponeret i den tyske samling af mikroorganismer under numrene DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 og DSM 40030.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1.
17
DK 161709 B
17a-ethinyl-113-(4-formylphenyl)-17|3-hydroxy-4,9-østradien- 3-on.
En opløsning af 9,0 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11(3-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17a-ethinyl-9-østren-5 5a,173-diol i 90 ml 70% vandig eddikesyre omrøres i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling hælder man i isvand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med dichlormethan. Ved krystallisation af råproduktet af ethyl-acetat/diisopropylether får man 5,3 g 17a-ethinyl-ll|3- (4-formyl-10 phenyl)-17β-hydroxy-4,9-østradien-3-on med smeltepunkt 197 - 198°C.
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) En opløsning af 25 g 4-brombenzaldehyd i 250 ml dichlormethan bliver efter tilsætning i rækkefølge af 37,5 g 2,2- 15 dimethylpropan-1,3-diol, 18,75 ml orthomyresyretrimethylester og 20 mg p-toluensulfonsyre omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. Med henblik på oparbejding hælder man i mættet vandig NaHCO^-opløsning og ekstraherer med diethylether. Efter krystallisation af råproduktet af hexan får man 37,1 g 4-(5,5 20 dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)brombenzen med smeltepunkt 62 - 64°C.
b) Til en suspension af 4,5 g magniumspåner i 120 ml absolut tetrahydrofuran (THF) sætter man ved 25°C først 0,05 ml jod-methan og derefter en opløsning af 54 g 4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)brombenzen i 270 ml absolut THF på en sådan måde, 25 at den indre temperatur ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magniumet afkøler man til +5°C og sætter portionsvis 1,07 g CuCl til reaktionsopløsningen. Man omrører i 15 minutter og tilsætter derefter dråbevis ved +5°C en opløsning af 25,4 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 18
DK 161709 B
9(ll)-østren-173-ol i 250 ml absolut THF. Efter endt tilsætning omrører man i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hælder så reaktionsopløsningen i en blanding af isvand/vandig ammoniak-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Det således fremkomne 5 olieagtige råprodukt kromatograferes med hexan/ethylacetat på aluminiumoxid (Merck, trin III, neutral). Efter krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat/diisopropylether får man 33,8 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl- l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-9-østren-5a,173-diol med smeltepunkt 10 218 - 220°C.
[a]p5 +36,0° (CH2C12, c = 0,505).
c) En suspension af 12,7 g af det under b) fremkomne produkt, 74 ml cyklohexanon, 7,1 g aluminiumisopropylat og 494 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, hvorunder man lader 15 ca. 1/3 af opløsningsmiddelmængden afdestillere. Efter afkøling hælder man i isvand, filtrerer den fremkomne emulsion over "Ce-lite", vasker filterremanensen grundigt med ethylacetat, fraskiller den organiske fase af filtratet, tørrer denne over Na2SO^ og inddamper. Efter kromatografi over A^O^, neutral, 20 trin III, med hexan/ethylacetat og krystallisation af hovedfraktionen af hexan/ethanol får man 9,6 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) -11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on med smeltepunkt 209 - 211°C.
[a]p5 +62,3° (CH2C12, c= 0,510).
25 d) Absolut THF (495 ml) mættes med acetylen i 30 minutter ved 0°C. Derefter tildrypper man 100 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan og derpå en opløsning af 8,75 g af den under c) fremkomne keton i 135 ml THF. Man omrører i 3 1/2 time ved stuetemperatur, hælder så i ca. 2 liter isvand og eks-30 traherer med ethylacetat. Det således fremkomne olieagtige råprodukt (9,0 g) anvendes uden yderligere rensning i sluttrinet.
EKSEMPEL 2.
19
DK 161709 B
110-(4-formylphenyl)-170-hydroxy-17a~(1-propinyl)-4,9-østradien- 3-on.
20,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9-østren-5 5a,170-diol omrøres i 83 ml 70% vandig eddikesyre i 30 minutter ved 60°C og oparbejdes under de i eksempel 1 anførte betingelser. Efter krystallisation af råproduktet af methylenchlorid/ diisopropylether får man 10,6 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 207 - 208°C.
10 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Absolut THF (1040 ml) mættes med methylacetylen ved 30 minutters gennemledning ved 0°C. Derefter tildrypper man ved 0 - +5°C 84,4 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium, omrører i 15 minutter efter tilsætningen og tilsætter så dråbevis en opløsning 15 af 19,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5- dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on (se eksempel 1 c)). Man omrører videre i 60 minutter ved stuetemperatur, hælder i isvand og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet (20,1 g) anvendes i sluttrinet uden yderligere 20 rensning.
EKSEMPEL 3.
110- (4-formylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)- 4,9-gonadien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 1 omsætter man 1,1 g 3,3-(2,2-25 dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)- phenyl]-13a-methy1-170-(1-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol med 20
DK 161709 B
15 ml 70% eddikesyre ved 60°C. Efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ethylacetat får man 530 mg af titelforbindelsen amorf.
[a]^5 +437,8° (CHC13, c = 0,5).
5 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) En opløsning af 4,0 g af den under 1 c) fremkomne keton i 600 ml dioxan bliver i et dyppeapparat af kvartsglas bestrålet med en Hg-højtrykslampe (Philips HPK 125) i 35 minutter ved 25°C. Opløsningsmidlet fjernes derefter i vandstrålevakuum, 10 og den olieagtige remanens kromatograferes på Al203 (Merck, neutral, trin III) med hexan/ethylacetat. Krystallisation af hovedfraktionen af diisopropylether giver 2,05 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on med smeltepunkt 15 185 - 187°C.
[a]p5 +27,3° (CH2C12, c = 0,53).
b) Under betingelserne fra eksempel 2 a) omsættes 1,9 g af den under a) fremkomne keton med methylacetylen. Efter kromatografi af råproduktet på Al203 med hexan/ethylacetat og krystallisa- 20 tion af hovedfraktionen af CH2Cl2/ethylacetat får man 1,22 g 3,3“(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl> -phenyl ] -13η-ιηε1ϊ^1-17β- (1-propiny 1) -9-gonen-5 d, 17d-diol med smeltepunkt 240 - 243°C.
[d]" t35,2° (CH2C12, c = 0,5).
25 EKSEMPEL 4.
11β-(3-formylphenyl)-173-hydroxy-17d-(1-propinyl)-4,9-østradien- 3-on.
2.7 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[3-(5,5-dimethyl-
DK 161709B
21 1,3-dioxan-2-yl) phenyl] -17α- (1-propinyl) -9-østren-5a, 17β-ά1ο1 bliver under betingelserne fra eksempel 1 spaltet med 30 ml 70% eddikesyre. Efter krystallisation af det fremkomne råprodukt af dichlormethan/acetone får man 1,15 g af titelforbin-5 delsen med smeltepunkt 260 - 262°C.
[a]p5 -60,2° (pyridin, c = 0,35).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) af 31,7 ml 3-brombenzaldehyd, 75 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol, 37,6 ml orthomyresyretrimethylester og 50 mg p-toluen- 10 sulfonsyre i 500 ml dichlormethan får man under betingelserne fra eksempel 1 a) efter krystallisation af hexan 78,0 g 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl-brombenzen med smeltepunkt 42 -43°C.
b) Af 15,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 15 9 (11)-østren-173-ol, 62,2 g af den under a) fremkomne ketal, 4,82 g magnium, 0,08 ml jodmethan og 1,02 g CuCl i 420 ml THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter kromatografi over med hexan/ethylacetat 19,6 g 3,3-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy) -11β-[3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenylJ-20 9-østren-5a,173-diol som en farveløs olie.
c) Oppenauer-oxidation af det under b) fremkomne produkt (18,0 g), 10,3 g aluminiumisopropylat, 112 ml cyklohexanon og 560 ml toluen under betingelserne fra eksempel 1 c) giver efter krystallisation af råproduktet af diisopropylether 13,8 g af 17-ketonen 25 med smeltepunkt 195 - 197°C.
[aj^5 +51,2° (CH2C12, c = 0,5).
d) Under betingelserne fra eksempel 2 a) omsættes 2,5 g af den under c) fremkomne keton med lithiumderivatet af methylacety-len. Råproduktet (2,7 g) anvendes i sluttrinet uden yderligere 30 rensning.
22
DK 161709 B
EKSEMPEL 5.
11(3- (3-formylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-173” (1-propinyl)-4/9-gonadien-3-on.
Ved sur hydrolyse af 1,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113”[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methy1-173" 5 (l-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol, analogt med eksempel 1, får man efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ acetone 560 mg af titelforbindelsen amorf.
[a]p5 +326° (CHC13, c = 0,525).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 10 a) Under betingelserne fra eksempel 3 a) bestråler man en opløsning af 3,5 g af den fra eksempel 4 c) fremkomne keton i 525 ml dioxan. Ved kromatografi af råproduktet på A12C>3 med hexan/ ethylacetat og krystallisation af hovedfraktionen af diisopropyl-ether får man 1,97 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113" 15 [3-(5,5-dimethy1-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl- 9-gonen-17-on med smeltepunkt 209 - 211°C.
[<x]£5 +27° (CH2C12, c = 0,525).
b) Ved omsætning af det under a) fremkomne produkt (1,8 g) med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) får man 20 efter kromatografi og krystallisation af ethylacetat/diisopropyl-ether 1,12 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113”[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methy1-173"(1-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol med smeltepunkt 167 - 170°C.
[a]p5 +35,2° (CH2C12, c = 0,525).
23
DK 161709 B
EKSEMPEL 6.
11(3- (4-acetylphenyl) -173-hydroxy-17a- (1-propinyl) -4,9-østradien- 3-on.
Ved omsætning af 2,36 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11(3— [4— (1,1- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)-phenyl]-5a-5 hydroxy-9-østren-17-on med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) og påfølgende eddikesur hydrolyse af råproduktet under betingelserne fra eksempel 1 får man 1,14 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 151 - 154°C (af hexan/acetone).
[a]£5 +117,1° (CHC13, c = 0,525).
10 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Af 50,0 g 4-bromacetophenon, 75 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 37,6 ml orthomyresyretrimethylester og 30 mg p-toluensulfonsyre i 500 ml dichlormethan får man under betingelserne fra eksempel la) og 4 a) efter kromatografi af råproduktet på Al2C>3 med 15 hexan/ethylacetat 73 g af ketalen som en farveløs olie.
b) Af 14,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9 (ll)-østren-17£-ol, 4,12 g magnium, 55,92 g af den under a) fremkomne bromketal, 0,05 ml jodmethan og 874 mg CuCl i ialt 390 ml THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter 20 kromatografi 14,6 g addukt som en farveløs olie.
c) Ved Oppenauer-oxidation, analogt med eksempel 1 c), får man af 12,8 g af det under b) fremkomne Grignard-produkt efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisoproplyether 11,5 g af 17-ketonen med smeltepunkt 211 - 215°C.
EKSEMPEL 7.
24
DK 161709 B
110-(4-acetylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)- 4.9- gonadien-3-on.
Ved bestråling af 4,0 g af den under eksempel 6 c) fremkomne keton under betingelserne fra eksempel 3a), omsætning af det 5 fremkomne produkt med methylacety.len under betingelserne fra eksempel 2 a) og påfølgende eddikesyrefraspaltning analogt med eksempel 1 får man 1,09 g 110-(4-acetylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)-4,9-gonadien-3-on amorf.
[a]p5 +420,1° (CHC13, c = 0,525).
10 EKSEMPEL 8.
170-hydroxy-110-[4-(3-oxo-l(E)-propenyl)-phenyl]-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
En opløsning af 750 mg 170-hydroxy-110-[4-(3-hydroxy-l-(E)-propenyl)phenyl]-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on i 20 ml 15 dichlormethan bliver efter tilsætning af 4,0 g mangandioxid omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter filtrerer man over "Celite" og inddamper filtratet. Man får 620 mg 17-hydroxy-110-[4-(3-oxo-l(E)propenyl)phenyl]-17α-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on amorf.
20 [<x]^5 +218,6° (CHC13, c = 0,5) .
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Til en opløsning af 20,0 g 4-brombenzaldehyd i 300 ml absolut THF drypper man ved -10°C 81 ml af en 1,6 molær opløsning af vinylmagniumbromid i THF. Efter tilsætningen omrører man 25 i 60 minutter ved 0°C, hælder i isvand og ekstraherer med
DK 161709 B
25 ethylacetat. Efter kromatografi på med hexan/ethylacetat får man 18,6 g 4-(l-hydroxy-2-propenyl)brombenzol som en farveløs olie.
b) Det under a) fremkomne produkt (18,6 g) opløses i 100 ml 5 THP og efter tilsætning af 25 «1 dihydropyran og 0,02 ml P0C13 omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter hælder man i mættet NaHCO^-opløsning og ekstraherer med diethylether. Kromatografi af råproduktet på Al203 med hexan/ethylacetat giver 19,2 g 4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(E)-propenyl]brombenzen 10 som en farveløs olie.
c) Af 920 mg magnium i 15 ml absolut THF, 0,05 ml jodmethan og 13,0 g af det under b) fremkomne bromid i 50 ml THF fremstilles et Grignard-reagens, og efter tilsætning af 195 mg CuCl omsættes med 5,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 15 9(11)-østren-17£-ol i 50 ml THF under betingelserne fra eksempel 1 b). Reaktionstiden er 24 timer. Efter kromatografisk rensning af råproduktet får man 4,5 g af adduktet som en gullig olie.
d) Ved Oppenauer-oxidation af det under c) fremkomne addukt, analogt med eksempel 1 c), får man af 3,3 g edukt efter kromato- 20 graf i på Al203 mec^ hexan/ethylacetat 2,94 g af 17-ketonen som en olie.
e) Omsætning af den under d) fremkomne keton (2,9 g) med methyl-acetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) og sur spaltning af det således fremkomne råprodukt under betingelserne fra ek- 25 sempel 1 giver 960 mg 173-hydroxy-lip-[4-(3-hydroxy-l(E)propenyl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]^5 +142,4° (CHC13, c = 0,5).
EKSEMPEL 9.
Til en opløsning af 4,07 g 11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-17a-
DK 161709 B
26 (l-propinyl)-4,9-Østradien-3-on (se eksempel 2) i 60 ml pyridin sætter man under afkølling med isvand portionsvis 3,65 g hydroxylamin -hydrochlorid. Efter tilsætningen omrører man i 30 minutter ved +5°C, hælder i en blanding af isvand og 0,6 n-5 saltsyre og ekstraherer med dichlormethan. Ved fraktioneret krystallisation af råproduktet (4,53 g) af ethylacetat får man: a) 2,17 g 11β-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)phenyl]-17S-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9-østradien-3-on-anti-oxim med smeltepunkt 242 - 244°C.
10 b) 880 mg 11β-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)phenyl]-17S-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on-syn-oxim med smeltepunkt 243 - 251°C.
EKSEMPEL 10.
11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)-15 4,9-Østradien-3-on.
Omsætning af 5,71 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenyl]-9-østren-5a,17S-diol med 70 ml 70% eddikesyre under betingelserne fra eksempel 1 giver efter kromatogra-20 fisk rensning 2,3 g 11β-(4-iformylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1(Z)propenyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]p5 +221,1° (CHC13, c = 0,502).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Af 6,35 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin i 115 ml 25 absolut THF og 31,6 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan fremstilles ved 0°C den lithiumorganiske forbindelse, og der tildryppes ved 0 - +5°C en opløsning af 5,1 g af den under
DK 161709 B
27 c) fremkomne keton i 70 ml absolut THF. Man omrører derefter i 3 timer ved stuetemperatur, hælder derpå i isvand og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på aluminiumoxid med hexan/ethylacetat. Som olieagtig hovedfraktion får man 5 7,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl- 1.3- dioxan-2-yl)phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-østren-5a,17p-diol.
b) En opløsning af 5,75 g af det under a) fremkomne produkt i 75 ml THF bliver efter tilsætning af 5 ml pyridin og 560 mg 10 palladium/ bariumsulfat (10% Pd) hydreret ved stuetemperatur og normaltryk. Efter standsning af hydrogenoptagelsen filtrerer man fra katalysatoren og inddamper filtratet. Man får 5,71 g 3.3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenylJ- 15 9-østren-5a,173-diol som en olie.
EKSEMPEL 11.
11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-13a-methyl-17a-(1-propinyl)- 4,9-gonadien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 1 omsætter man 420 mg 3,3-(2,2-20 dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13a-methyl-17a-(1-propinyl)-9-gonen-5a,173-diol med 6,5 ml 70% eddikesyre ved 60°C. Efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ethylacetat får man 180 mg af titelforbindelsen som et gulligt skum.
25 [a]£5 +162,5° (CHCl3, c = 0,5).
Fremstillingen af udgangsmatrialet sker på følgende måde:
Ved den under 3 b) beskrevne additionsreaktion med methylacetylen får man efter kromatografi som upolært biprodukt 480 mg 3,3-
DK 161709 B
28 (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methyl-17a-(1-propinyl)-9-gonen-5a,170-diol som en gullig olie.
EKSEMPEL 12.
5 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-9af10a-methylen-17a-(1-propinyl)- 4-østren-3-on.
Ved omsætning af 6,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(1/1-(2/2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)phenyl]-9a,10a-methy len-17 a-(l-prop-inyl)ø s tran-5 a, 170-diol med 60 ml 70S 10 vandig eddikesyre under betingelserne fra eksempel 1 får man efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisopropyl-ether 3,14 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 233 - 235°C. [a]^5 +26/4° (CHC13/ c = 0f505).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 15 a) Til en suspension af 96 g zinkstøv i 360 ml absolut THF og 1/73 g kobber(II)acetat drypper man ved stuetemperatur langsomt 9/6 ml iseddike. Derefter omrører man i 15 minutter ved 25°C og tilsætter så dråbevis 3,36 ml triethylamin til suspensionen. Derefter tildryppes i løbet af 15 minutter en opløsning af 21,0 g 20 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(1,1-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy) -ethyl)phenyl]-9-østren-5a,170-diol i 190 ml absolut THF. Derefter tilsætter man dråbévis 67,2 ml dibrom-methan på en sådan måde, at reaktionsopløsningen opvarmer sig til svag kogning. Efter tilsætningen (ca. 45 minutter) opvarmer 25 man i yderligere 2 timer under svag tilbagesvaling og omrører så i 12 timer ved stuetemperatur.
Med henblik på oparbejdning drypper man under afkøling med is-
DK 161709 B
29 vand ca. 300 ml mættet NH^Cl-opløsning til reaktionssuspensionen, fortynder med methylenchlorid, filtrerer over "Celite" og vasker filtratet flere gange med vandig ammoniak. Råproduktet kromato-graferes på (Merck, neutral, trin III) med hexan/ethyl- 5 acetat. Efter krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat får man 13,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(l,l-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)phenyl]-9α,10a-methylen-østran-5a,173-diol med smeltepunkt 170 - 174°C.
[a]*5 +55,2° (CH2C12, c = 0,510).
10 b) Ved Oppenauer-oxidation af 5,9 g af det under a) fremkomne produkt under betingelserne fra eksempel 1 c) får man efter kromatografi på Α120^ med hexan/ethylacetat og krystallisation af hexan/diisopropylether 5,2 g af 17-ketonen med smeltepunkt 206 -208°C.
15 [a]p5 +55,2° (CH2C12, c = 0,515).
c) Ved omsætning af 5,3 g af den under b) fremkomne keton med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) får man efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisopropyl- ether 4,85 g af det til sluttrinet nødvendige udgangsprodukt 20 med smeltepunkt 146 - 149°C.
25 o [a]£ -8,8° (CH2C12, c = 0,510).
EKSEMPEL 13.
11β-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)-9 α,10 α-methylen-4-østren-3-on.
25 Omsætning af 5,9 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy ) ethyl)phenyl]-9a,10a-methylen-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenyl]østran-5a,173-diol med 58 ml 70% vandig eddikesyre, analogt med eksempel 1, giver efter krystallisation af råproduktet af acetone 2,16 g
DK 161709 B
30 af titelforbindelsen med smeltepunkt 145 - 149°C.
25 o [a]" +95,8°(CHC13, c = 0,505).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Den under eksempel 12 b) fremkomne keton (7,5 g) omsættes under 5 betingelserne fra eksempel 10 a) med propargylalkohol-tetra- hydropyranylether, og det fremkomne addukt hydreres uden yderligere rensning under betingelserne fra eksempel 10 b). Man får det ovennævnte udgangsmateriale som en farveløs olie (5,9 g).
EKSEMPEL 14.
10 173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-11β-(4-propionylphenyl)-4,9- østradien-3-on.
Ved behandling af 11,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)propyl)phenyl]-17α-(l-propinyl)-9-østren-5a,17S-diol med 49 ml 70% vandig eddike-15 syre under betingelserne fra eksempel 1 får man efter krystallisation af råproduktet af hexan/acetone 6,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 133 - 136°C.
[a]^5 +123,3° (CHC13, c = 0,565).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 20 a) Af 66,7 g 4-brompropiophenon får man ved ketalisering med 100 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol efter kromatografi af råproduktet på ^2^3 79,7 g af ketalen som en farveløs olie.
b) af 5,39 g magnium, den under a) fremkomne ketal (79,7 g), 20,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(11)-25 østren-17S-ol og 1,24 g CuCl i ialt 540 ml absolut THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter kromatografi 28,7 g
DK 161709 B
31 af adduktet som en gullig olie.
c) Ved Oppenauer-oxidation af det under b) fremkomne produkt (28,7 g), analogt med eksempel 1 c), får man efter kromatografi af råproduktet 27,5 g af 17-ketonen som et fast skum.
5 d) Omsætning af den under c) fremkomne keton (10,9 g) med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 giver 11,0 g af det til sluttrinet nødvendige udgangsmateriale som en farveløs olie.
EKSEMPEL 15.
10 17 a-ethiny1-17 3-hydroxy-113-(4-propionylpheny1)-4,9-østradien- 3-on.
Omsætning af 5,9 g 17<x-ethinyl-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-113~[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-propyl)-phenyl]-9-østren-5a,173-diol med 25 ml 70% eddikesyre giver under betingelserne fra eksempel 1 efter krystallisation af rå-15 produktet af ethylacetat/diisopropylether 1,99 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 114 - 117°C.
[a]^5 +122,3° (CHC13, c = 0,520).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Den under eksempel 14 c) fremkomne keton (5,8 g) omsættes under 20 betingelserne fra eksempel 2, idet der dog anvendes acetylen i stedet for propin. Man får 5,9 g af ethinyleringsproduktet. som en farveløs olie, der anvendes uden yderligere rensning til den ovenfor beskrevne eddikesyrespaltning.
EKSEMPEL 16.
32
DK 161709 B
17a-bromethinyl-173-hydroxy-113-(4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-on.
En suspension af 1,0 g 17a-ethinyl-173“hydroxy-113-(4-propionyl-phenyl)-4,9-østradien-3-on, 60 mg sølvnitrat og 700 mg N-brom-5 ravsyreimid i 40 ml acetone og 6 ml vand omrøres i 40 minutter ved 25°C. Derefter hælder man i NH^-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Krystallisation af råproduktet af ethyl-acetat giver 720 mg af titelforbindelsen med dekomponerings-punkt 132°C.
10 [ct]^5 +57,2° (CHC13, c = 0,510).
EKSEMPEL 17.
11β-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)- 4,9-østradien-3-on.
a) Af 9,74 g propargylalkoho1-tetrahydropyranylether, 56,4 ml 15 af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan og 10,01 g 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)-phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on [fremstilling: se eksempel 6 c)] får man efter fremgangsmåden i eksempel 10 a) efter kromatografi af råproduktet på A^O^ 20 med hexan/ethylacetat 11,66 g af adduktet som en olieagtig blanding af de diastereomere THP-ethere.
b) Ved partiel hydrering af 8,66 g af det under a) fremkomne produkt ved fremgangsmåden i eksempel 10 b) og påfølgende eddikesur spaltning af råproduktet analogt med eksempel 1 25 får man efter kromatografisk rensning og krystallisation af ethanol 2,55 g 113-(4-acetylphenyl)-173“hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propeny1-4,9-østradien-3-on med smeltepunkt 116 - 118°C. [a]25 +i93/2° (0¾¾, c = 0,520).
EKSEMPEL 18.
33
DK 161709 B
11β-(4-acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9-østradien-3-on.
En opløsning af 3,6 g af det under 17 a) fremkomne produkt i 30 ml ethanol bliver efter tilsætning af 320 mg palladium/ 5 carbon (10%) hydreret ved stuetemperatur og normaltryk indtil standsning. Efter frafiltrering af katalysatoren inddamper man, optager det olieagtige råprodukt (3,6 g) i 20 ml 70% eddikesyre og omrører i 45 minutter ved 60°C. Efter oparbejdning på samme måde som i eksempel 1 og kromatografi på kiselgel 10 med hexan/ethylacetat får man 1,6 g 11β-(4-acetylphenyl)-17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]^5 +177,0° (CH2C12, c = 0,510).
EKSEMPEL 19.
15 3-[113—(4-acetylphenyl)-17|3-hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]- propionsyrelacton.
En opløsning af 1,51 g af det under eksempel 18 fremkomne produkt i 63 ml acetone tilsættes under afkøling med isvand dråbevis 2,1 ml Jones-reagens. Derefter omrører man i 15 minut-20 ter ved stuetemperatur, hælder reaktionsopløsningen i vand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med dichlormethan. Efter krystallisation af råproduktet af hexan/ethylacetat får man 1,06 g 3-[11β-(4-acetylphenyl) -173~hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyre-25 lacton med smeltepunkt 243 - 245°C.
[<x]p5 +149,2° (CH2C12, c = 0,50).
EKSEMPEL 20.
34
DK 161709 B
11β- (4-acetylphenyl) -150,170-dihydroxy-17ct- (1-propinyl)-4,9-østradien-3-on.
500 ml af en steril næringsopløsning indeholdende 1% glucose, 0,1% gærekstrakt, 0,1% okseekstrakt, 0,2% tryptose og 1,5% agar 5 med pH-værdi 7,2 podes med en 10 dage gammel skrå-agarkultur af Streptomyces platensis (NRRL 2364) og rystes i 60 timer ved 30°C. 300 ml af denne forkultur overføres til en 10 liter forgæringsbeholder, der indeholder 5 liter sterilt medium af den ovenfor anførte sammensætning. Under omrøring med 220 om-10 drejninger pr. minut og luftning med 5 liter luft pr. minut udvikles kulturen ved 29°C. Efter 12 timer sker tilsætningen af 1,0 g 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on i 60 ml dimethylformamid efter forudgående sterilfiltrering. Substratkoncentrationen er 200 mg/liter. Kontrol-15 len med omsætningen sker ved tyndtlagskromatografi. Efter 36 timers kontakttid afsluttes forgæringen. Kulturvæsken ekstra-heres med methylisobutylketon, og ekstrakten inddampes i vakuum ved 30 - 40°C. Med henblik på fjernelse af antiskummemiddel ("Silikon" SH) vaskes den fremkomne remanens med hexan. Der-20 efter kromatograferes på kiselgel med hexan/ethylacetat. Krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat/diisopropylether giver 400 mg (38,4% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 152 - 154°C.
EKSEMPEL 21.
110-(4-acetyIphenyl) -16a, 170-dihydroxy-l7a- (1-propinyl)-4,9-25 østradien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 20 anvender man 110-(4-acetyl-
DK 161709 B
35 phenyl)-173-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (1,0 g) til forgæring med Streptomyces toyocaensis(DSM 40030). Forgæringstiden er 95 timer, og kontakttiden er 81 timer. Efter rensning ved søjlekromatografi og krystallisation af ethylacetat/ 5 hexan får man 370 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 225 -229°C.
EKSEMPEL 22.
113-(4-acetylphenyl)-6a,173“dihydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on.
10 Under betingelserne fra eksempel 20 anvendes 113-(4-acetyl-phenyl)-173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (1,0 g) til forgæring med Nigrospora sphaerica (CBS 98469).
Hertil anvendes dog et medium med følgende sammensætning: 3% glucose, 1% majsgtøbevæske, 0,2% NaNO^, 0,1% KH2PC>4, 0,2% 15 K2HP04, 0,05% MgS04, 0,002% FeS04, 0,05% KCl med pH-værdi 6,0.
Forgærings tiden er 112 timer·, kontakttiden er 100 timer.
Efter kromatografisk rensning får man 235 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 148 - 152°C (af ethylacetat).
EKSEMPEL 23.
20 113-(4-acetylphenyl)-7a,173-dihydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9- østradien-3-on.
Forgæring af 1,0 g 113“(4-acetylphenyl)-173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on under betingelserne fra eksempel 20 og under anvendelse af mediet fra eksempel 22 med Neuro-25 spora crassa (ATCC 9278) giver efter kromatografisk rensning 196 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 156 - 159°C (af hexan/ethylacetat). Forgæringstiden er i dette tilfælde 123
DK 161709 B
36 timer, og kontakttiden er 112 timer.
EKSEMPEL 24.
113-(4-acetylphenyl)-68~ohlor-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
5 En opløsning af 140 mg af den i eksempel 22 fremkomne 11β-(4-acetylphenyl)-6a, 173-dihydroxy-17a- (1-propinyl) -4,9-østradien- 3-on i 3 ml dichlormethan, 0,02 ml pyridin og 0,4 ml tetrachlor-kulstof bliver efter tilsætning af 840 mg triphenylphosphin omrørt i 2 timer ved +5°C. Derefter hælder man i NH^Cl-opløsning 10 og ekstraherer med dichlormethan. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med hexan/ethyiacetat. Man får 116 mg af titelforbindelsen som et amorft pulver med pseudosmeltepunkt 140 -144°C.
EKSEMPEL 25.
15 118-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-63-methyl-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
Til 5,2 ml af en 5% opløsning af methyllithium i diethylether sætter man portionsvis ved 0°C 570 mg kobber(I)jodid. Efter fuldstændig opløsning af kobbersaltet tildrypper man ved -20°C 20 en opløsning af 640 mg 11β-(4-acetylphenyl)-173~hydroxy-17a- (l-propinyl)-6a-tosyloxy-4,9-østradien-3-on i 5 ml THF og 5 ml diethylether og omrører derefter i 60 minutter ved -20 til -10°C. Med henblik på oparbejdning hælder man i vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Efter kromatografi 25 på kiselgel og krystallisation af hovedfraktionen af diisopropyl-ether får man 360 mg af titelforbindeisen med smeltepunkt 129 -131°C.
Claims (5)
- 20 -C-CH2"r6/"CH3' II 0 -H/-C-CH2"R6' II 025 -C-CH2"r6/"H' II o -0R6/-(CH2)ln'CH2'R7' -(CHiJn-eHi-Ri/-01'«' -0R5/-CH=CH‘(CH2lk'CH2’R7, 30 _CH=CH-<CH2>k-CH2-R7/-0R5. -0Re/"H' -H/-0R8' 0 λ Λ 35 0 ^ eller 0 I 1*7 DK 161709 B , . ;ar sia om en /3-stillet methyl- eller ethyl-og, hvis det drejer siy gruppe, R3/R4 er -0R5/-CsC"Y'5 -OR5/-c_ch2"r6' II O -C-CH2"R6/"0R5' II 010 -OCH2-R6/-CH3' II O -C-CH2-R6/“R' II O -OR5/-(CH2)m“('R2~R7 *15 -OR5/-CH=CH-(CH2)k-CH2-R7/ -0R8/-H eller O Λ o20 I il11111» hvor R5 betyder et hydrogenatom eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, 25 Y betyder et hydrogenatom, et chloratom, et fluoratom, et jodatom eller et bromatom, en alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkyl-eller acylgruppen, idet acylgrupperne er afledt af en car-boxylsyre, Rg betyder et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkyl-, 0- alkyl- eller 0-acylgruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgrupperne er afledt af en carboxylsyre, m betyder 0, 1, 2 eller 3, 35 DK 161709 B R7 betyder en hydroxy- eller cyanidrest, en 0-alkyl- eller O-acylgruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, og 5. har betydningen 0, 1 eller 2, Rø betyder et hydrogenatom, en alkyl- eller acylgruppe med hver 1-10 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, 10 Rg, RlOf R11 °9 r12 hver er et hydrogenatom, en hydroxy-, alkyl-, alkoxy- eller acy1oxygruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, eller et halogenatom, 15 og substituenten Ri i Ιΐβ-phenylresten findes i 3- eller 4-stilling.
- 2. 13-alkyl-ll/3-phenylgonaner ifølge krav 1, kende-20 tegnet ved, at de er 17a-ethiny 1-11/3-(4-formylphenyl )-170-hydroxy-4,9-østradien- 3-on, 25 11/3- (4-formyl phenyl) -17£-hydroxy-17a- (1-propi nyl) -4,9-østra- dien-3-on, 11/3- (4-f or myl phenyl) -17a-hydroxy-l 3a-me thyl -17/3-( l-pr opi nyl) - 4,9-gonadien-3-on, 30 ll/3-(3-formylphenyl)-170-hydroxy-l7a-(1-propi nyl)-4,9-østra-dien-3-on, 110“(3-formyl phenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-17β-(1-propi nyl)-35 4,9-gonadien-3-on, 11/3 -(4-acetyl phenyl )-17/3-hydroxy-17α- (1-p ropi ny 1)-4,9-østra-dien-3-on, DK 161709 B 11/3- (4-ace tyl phenyl) -17a-hydroxy-13a-me thyl -17/3- (1-prop i ny 1 )- 4.9- gonadien-3-on, HØ-(4-formyl phenyl)-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l (Z)propeny 1)-5 4,9-østradien-3-on, 17/3-hydroxy-ll/3-[4-{3-oxo-l (E)propenyl)phenyl ] -17α-(1-propi-nyl)-4,9-østrad i en-3-on, 10 11/3-(4-acetyl phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)- 4.9- østradien-3-on, 11β-(4-ace tyl phenyl) -17α-hydroxy-17/3-(3-hydroxypropyl )-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on, 15 110-(4-acetyl phenyl) -170-hydroxy-l7a-methoxymethyl-4,9-østra-dien-3-on, 11β- (4-formylphenyl) -170-hydroxy-13a-methy 1 -17a- (1-propinyl) -20 4,9-gonadien-3-on, 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-9a,10a-methylen-17a-(1-propi-nyl)-4-østren-3-on, 25 110-(4-acetyl phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-prope nyl) -9a, 10a-methylen-4-østren-3-on, 170-hydroxy-17a- (1-propiny 1)-11/3- (4-propiony 1 phenyl )-4,9-østradien-3-on, 30 17a-ethinyl-170-hydroxy-nø-(4-propionylphenyl )-4,9-østradien- 3-on, 17a-bromethiny 1 -170-hydroxy-l 1/3- (4-prop ionyl phenyl )-4,9-østra-35 dien-3-on, 110-(4-acetylpheny 1) -17/5-hydroxy -17a- (3-hydroxypropy 1 )-4,9-østradien-3-on, DK 161709 B 3 — [ 11/3— (4-acety 1 phenyl) -1713-hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyrelacton, 11/3-( 4-ace tyl phenyl )-15/3,17/3-d i hydroxy-17a-{l-prop i ny 1 )-4,9-5 østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl )-l 6α ,.17/3-d i hydroxy-17α- (l-propinyl )-4,9-østradien-3-on, 10 ll/3- (4-acetylphenyl) -6a, Πβ-di hydroxy- 17a- (1-propinyl)-4,9- østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl)-7a,17^-di hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9- østradien-3-on, 15 11β-( 4-acetyl phenyl)-6/8-ch 1 or- 17^-hydroxy- 17a-(l-propinyl )- 4,9-østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl) -17/3-hydroxy-60-methyl -17a-(l-propinyl) -20 4,9-østradien-3-on, 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l (Z)propenyl)-11β- (4-propionyl-phenyl)-4,9-østradien-3-on, og 25 11β- (4-acetyl phenyl) -17a-bromethi ny 1 -17/3-hydroxy-4,9-østra- dien-3-on.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling, af 13-alkyl-ll^-phenylgo-naner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man på i 30 og for sig kendt måde underkaster en forbindelse med den almene formel II 35 DK 161709 B ^ R,3 K'r-fol \^A/NA. (ii) OH 10 hvor K betyder en i form af en ketal, thioketal, oxim eller methyloxim blokeret ketogruppe. A, B og R2 har den i krav 1 angivne betydning, R'i har samme betydning som Ri, defineret i krav 1, der dog i stedet for 0 Ki 15 11 11 -C- indeholder en -C-gruppe, R'3 har samme betydning som R3, defineret i krav 1, idet dog eventuelt tilstedeværende hydro-xygrupper er beskyttet, og R'4 har samme betydning som R4, defineret i krav 1, idet dog eventuelt tilstedeværende hydroxy-eller acylgrupper er beskyttet, og Ki har samme betydning som 20 K, defineret ovenfor, eller betyder et hydrogenatom og en beskyttet hydroxygruppe, indvirkning af et dehydratiseringsmid-del, som er i stand til også at frigøre den eller de beskyttede funktioner, med henblik på vandfraspaltning og samtidig dannelse af 4(5)-dobbeltbindingen, oxidation af en i Ki inde-25 holdt hydroxygruppe, eventue-lt omsætning af de således fremkomne forbindelser med den almene formel I, hvor Rg, Rio» Ru og R12 hver betyder et hydrogenatom, ved mikrobiologisk hydro-xylering med mikroorganismer af arterne Streptomyces toyocaen- sis (DSM 40030) og/eller Streptomyces platensis (NRRL 2364) 30 og/eller Nigrospora spahaerica (CBS 98469) og/eller Neurospora crassa (ATCC 9278) og om ønsket epimerisering af de således fremkomne hydroxylerede forbindelser med den almene formel I, hvori mindst én af substituenterne Rg, Rio, Ru og R^2 står for hydroxygruppen, og de resterende substituenter står for 3 5 hydrogen, i de stillinger, som bærer hydroxygrupperne, om ønsket forethring, forestring eller substitution af hydroxygrupperne med en halogen- eller alkylrest, om ønsket for- DK 161709 B estring eller forethring af de i R3 og R4 værende hydroxy-grupper under dannelse af forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder et oxygenatom, og derpå eventuelt omsætning med hydroxylamin-hydrochlorid i nærværelse af tertiære aminer 5 ved temperaturer mellem -20°C og +40°C .
- 4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved et indhold af forbindelser ifølge krav 1-2.
- 5. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1-2 til frem stilling af lægemidler. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3504421 | 1985-02-07 | ||
| DE19853504421 DE3504421A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE19853527517 DE3527517A1 (de) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3527517 | 1985-07-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK56086D0 DK56086D0 (da) | 1986-02-05 |
| DK56086A DK56086A (da) | 1986-08-08 |
| DK161709B true DK161709B (da) | 1991-08-05 |
| DK161709C DK161709C (da) | 1992-01-13 |
Family
ID=25829248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK056086A DK161709C (da) | 1985-02-07 | 1986-02-05 | 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089635A (da) |
| EP (1) | EP0190759B1 (da) |
| CN (1) | CN1033753C (da) |
| AU (1) | AU580843B2 (da) |
| CA (1) | CA1310630C (da) |
| DE (1) | DE3665307D1 (da) |
| DK (1) | DK161709C (da) |
| ES (1) | ES8701778A1 (da) |
| FI (1) | FI85377C (da) |
| GR (1) | GR860342B (da) |
| HU (1) | HU194904B (da) |
| IE (1) | IE58149B1 (da) |
| IL (1) | IL77762A (da) |
| NO (1) | NO171994C (da) |
| NZ (1) | NZ214998A (da) |
| PT (1) | PT81969B (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
| GB8513723D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
| ATE69820T1 (de) * | 1987-04-24 | 1991-12-15 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| AU625450B2 (en) * | 1987-07-16 | 1992-07-09 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ES2053714T3 (es) * | 1987-12-12 | 1994-08-01 | Akzo Nv | Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides. |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2665901B2 (fr) * | 1989-02-24 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| WO1991000732A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| HUT60139A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-28 | Endorecherche Inc | Process for producing pharmaceutical composition suitable for treating prostate cancer connected with androgen |
| DE59010853D1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-12-03 | Schering Ag | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| DE4042007A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene |
| DE69128820T2 (de) * | 1990-08-14 | 1998-06-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| FR2688004A1 (fr) * | 1992-02-27 | 1993-09-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments. |
| JPH07506575A (ja) * | 1992-05-21 | 1995-07-20 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤 |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| WO1997041145A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| IL122740A (en) * | 1997-01-15 | 2003-09-17 | Akzo Nobel Nv | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2011150209A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| AU2016226451B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-12-19 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat ACTH-secreting tumors |
| US10610534B2 (en) | 2015-03-30 | 2020-04-07 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| KR20180052120A (ko) | 2015-08-13 | 2018-05-17 | 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. | Acth-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법 |
| JP6765443B2 (ja) | 2016-01-19 | 2020-10-07 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 異所性クッシング症候群の鑑別診断 |
| MX2019011543A (es) | 2017-03-31 | 2019-12-16 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical. |
| WO2018236749A2 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| JP2024500748A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の処理 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
-
1986
- 1986-01-31 AU AU52913/86A patent/AU580843B2/en not_active Ceased
- 1986-01-31 NZ NZ214998A patent/NZ214998A/xx unknown
- 1986-02-02 IL IL77762A patent/IL77762A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 CN CN86100994A patent/CN1033753C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-04 ES ES551625A patent/ES8701778A1/es not_active Expired
- 1986-02-05 PT PT81969A patent/PT81969B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 DK DK056086A patent/DK161709C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 GR GR860342A patent/GR860342B/el unknown
- 1986-02-06 HU HU86499A patent/HU194904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 IE IE33486A patent/IE58149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 EP EP86101548A patent/EP0190759B1/de not_active Expired
- 1986-02-06 NO NO860425A patent/NO171994C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 DE DE8686101548T patent/DE3665307D1/de not_active Expired
- 1986-02-06 CA CA000501252A patent/CA1310630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-07 US US06/827,050 patent/US5089635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-07 FI FI860559A patent/FI85377C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL77762A (en) | 1992-08-18 |
| IE58149B1 (en) | 1993-07-14 |
| PT81969B (pt) | 1988-03-03 |
| HU194904B (en) | 1988-03-28 |
| DE3665307D1 (en) | 1989-10-05 |
| FI860559L (fi) | 1986-08-08 |
| DK56086D0 (da) | 1986-02-05 |
| CN86100994A (zh) | 1986-10-08 |
| FI85377B (fi) | 1991-12-31 |
| AU5291386A (en) | 1986-08-14 |
| NO171994C (no) | 1993-05-26 |
| PT81969A (de) | 1986-03-01 |
| CN1033753C (zh) | 1997-01-08 |
| NZ214998A (en) | 1989-06-28 |
| ES8701778A1 (es) | 1986-12-16 |
| EP0190759B1 (de) | 1989-08-30 |
| AU580843B2 (en) | 1989-02-02 |
| IE860334L (en) | 1986-08-07 |
| CA1310630C (en) | 1992-11-24 |
| GR860342B (en) | 1986-06-03 |
| FI860559A0 (fi) | 1986-02-07 |
| HUT40453A (en) | 1986-12-28 |
| DK56086A (da) | 1986-08-08 |
| NO171994B (no) | 1993-02-15 |
| US5089635A (en) | 1992-02-18 |
| EP0190759A3 (en) | 1986-11-20 |
| FI85377C (fi) | 1992-04-10 |
| ES551625A0 (es) | 1986-12-16 |
| DK161709C (da) | 1992-01-13 |
| EP0190759A2 (de) | 1986-08-13 |
| NO860425L (no) | 1986-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161709B (da) | 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler | |
| US4814327A (en) | 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4536401A (en) | 11β-aryl estradienes, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DK166729B1 (da) | 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| AU628015B2 (en) | 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| RU2608521C2 (ru) | Антагонисты прогестерона | |
| DE19706061A1 (de) | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette | |
| EP2081951A1 (en) | Progesterone receptor antagonists | |
| US4921845A (en) | 11-arylsteroid compounds | |
| US5132299A (en) | 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same | |
| SE452325B (sv) | 10-alkynyl-steroider samt forfarande for framstellning av dessa | |
| JP2655676B2 (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| DK143604B (da) | 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler | |
| JPH0437080B2 (da) | ||
| DK168538B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| DE3527517A1 (de) | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| NO170285B (no) | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |