BRPI0718459A2 - Derivados de pirazolo(1,5-a) (1,3,5) triazina e pirazolo(1,5-a) pirimidina úteis como inibidores de proteína quinase - Google Patents

Derivados de pirazolo(1,5-a) (1,3,5) triazina e pirazolo(1,5-a) pirimidina úteis como inibidores de proteína quinase Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZOLO(1,5-A) (1,3,5)TRIAZINA E PIRAZOLO(1,5-A)PIRIMIDINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS O presente pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e)
do pedido de patente U.S. provisório N0 60/845.314, depositado em 18 de Setembro de 2006 e pedido de patente U.S. N0 11/856.476, depositado em 17 de Setembro de 2007.
Os conteúdos dos pedidos de patente acima mencionados são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos químicos que são úteis, por exemplo, como inibidores de proteína quinases para o tratamento de câncer, distúrbios neurológicos, distúrbios autoimunes e outras doenças e métodos de uso de tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A homeostase requer sinalização entre as células para coorde- nar atividades, tais como proliferação e diferenciação celular. Sinalização inapropriada pode causar ou exacerbar patologias do sistema imune, tais 20 como alergias, doenças autoimunes e inflamação, bem como malignidades neurologias e cardiovasculares. Em particular, câncer, a proliferação descon- trolada de células, está fortemente associado à ruptura na sinalização celular anormal. A sinalização, com frequência, envolve transferência catalisada de grupos fosforila para e de resíduos de serina, treonina e tirosina sobre prote- 25 ínas como parte da transdução de sinal, uma etapa catalisada por enzimas denominadas proteínas quinasess. Por essa razão, esforços para tratar cân- cer e outras doenças têm dirigido atenção à inibição de proteínas quinases.
CK2, uma proteína quinase de serina/treonina essencial, até re- centemente não era considerada como um possível alvo em quimioterapia de câncer, mas uma ampla variedade de cânceres exibe níveis elevados de atividade de CK2 que se correlacionam com a agressividade de crescimento de tumor. Além disso, diminuição da atividade de CK2, através do uso de pequenas moléculas, superexpressão dominante negativa de mutantes inati- vos de quinase, métodos anti-senso ou pequenos RNAs de interferência, diminui a proliferação celular, aumenta o nível de apoptose em células can- cerígenas e erradica as células de câncer de próstata humano PC3 de ca- 5 mundongos trazendo tumor. Os inibidores de C2 existentes, tais como emo- dina, cumarinas, TBB (triazol), quinazolinas, DRB e quercetina, contudo, embora úteis para estudos em laboratório, carecem das qualidades de um agente quimioterapêutico clinicamente útil.
Permanece uma necessidade, portanto, por compostos que ini-
#
bem a atividade de CK2, para o tratamento de patologias associadas à fosfo- rilação catalisada por essa proteína quinase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção proporciona uma nova classe de inibidores de proteína quinase baseados em compostos macrocíclicos de 15 pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina e pirazolo[1,5-a]pirimidina, métodos de uso dos mesmos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceu- ticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais compostos, pró-fármacos, metabólitos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são coletivamente referidos como "agentes".
A invenção também se refere às composições farmacêuticas
compreendendo uma quantidade eficaz de um agente com um ou mais veí- culos farmaceuticamente aceitáveis.
Assim, os agentes e as composições farmacêuticas da invenção contendo tais agentes são úteis no tratamento de várias doenças incluindo, mas não limitado a, aquelas associadas à proliferação celular descontrolada ou indesejada, tais como câncer, doenças autoimunes, doenças virais, do- ença fúngicas, distúrbios neurodegenerativos e doenças cardiovasculares.
Agentes preferidos modulam e/ou inibem a atividade de proteína quinase CK2. Assim, as composições farmacêuticas contendo tais agentes são úteis no tratamento de doenças mediadas por atividade de quinase, tal como câncer.
A invenção se refere, de modo geral, a compostos de Fórmula (I), bem como pró-fármacos, metabólitos farmaceuticamente aceitáveis, po- limorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
(D
em que:
R1 é alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila.
R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila:
grupos R3 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substi- tuída, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou halo:
(C) é um grupo selecionado de alquila opcionalmente substituí- da, alquenila e alquinila, onde n = 2-6 X é CH ou N.
A invenção também se refere a métodos de tratamento de doen- ças proliferativas, tais como câncer, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurodegenerativos e doenças cardiovascula- res compreendendo administração de quantidades eficazes de um agente da invenção a um indivíduo que precisa de tal tratamento.
A invenção ainda se refere a métodos de modulação e/ou inibi- ção da atividade de proteína quinase de CK2 através de administração de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou metabólito do mesmo.
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A menos que de outro modo especificado, os termos técnicos aqui tomam seus significados usuais, especialmente aqueles especificados em McGraw-HiII Dictionary of Scientific and Technical Terms, 6a edição. "Alquila" se refere a cadeias de hidrocarboneto retas ou ramifi- cadas contendo de 1 a 8 átomos de carbono, enquanto que "alquileno" e "alquinila" se referem às cadeias correspondentes contendo uma ligação dupla ou tripla, respectivamente. Grupos alquila, alquileno e alquinila podem 5 ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em mercapto, nitro, ciano, azido e halo.
"Heteroarila" se refere a anéis aromáticos de 5 e 6 elementos tendo um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de N, O e
S.
Em modalidades preferidas da invenção, R1 é arila, de preferên-
cia arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída. Descobriu-se que compostos nos quais R1 é N-alquil-N-alquilpirrolidinil-carbonil-fenila (por exemplo, N-metil-N-(1-metil-pirrolidinil)-carbonil)-fenila, conforme no compos- to 11 g) ou N-alquil-N-alquilaminoalquila (por exemplo, N-metil-N-etilami- 15 noetila, conforme no composto 11 s) são particularmente úteis. Em determi- nados compostos preferidos, cada grupo R2 e R3 é hidrogênio (C) é alquila, n = 4 e/ou X é N.
Compostos de Fórmula (I) baseados em pirimidina-(X = C) e tri- azina (X = N) são úteis, por exemplo, para influenciar a atividade de proteí- nas quinases. Mais particularmente, os compostos são úteis como agentes antiprolíferação, assim, proporcionando tratamentos para câncer ou outras doenças associadas à proliferação celular mediada por proteínas quinases.
Os agentes da invenção podem ser preparados através de es- quemas sintéticos descritos abaixo. Compostos de Fórmula (I) baseados em triazina, por exemplo, podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1
NC-Jctwc*
(CH1JnCN (CM2KiCN (CM,>nCN
—■ <*. — ">> —
HoAAsH H° N
H
0) (J) Oi w
(CWj)nCN
■CL
!CH^M (CHjJnCN
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W» (Cmi)^COOCH3 <Cmw; CCH^-/
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te?
R1 S,
t») <10> (11)
A síntese de tais compostos começou a partir de compostos de diciano (1). Tratamento com NaH1 seguido por formiato de etila, proporcio- nou os derivados de 2-formil-dinitrila intermediários os quais, quando de tra- 5 tamento com hidrazina, ciclizaram para proporcionar amino pirazóis 4- substituídos (2). Os compostos (2) foram, então, tratados com isotiocianato de etoxicarbonila para formar os intermediários de tiouréia que ciclizam es- pontaneamente, sob condições básicas, para proporcionar os compostos (3).
Benzilação, seguida por cloração de compostos (3), proporciona 10 os compostos (4) e (5) correspondentes. O grupo cloro dos compostos (5) foi, então, substituído por uma amina primária sob condição suave para pro- porcionar (6). Tratamento dos compostos (6) com mCPBA oxidou os grupos benzil-sulfanila àqueles de benzil-sulfonila (7) correspondentes. O grupo benzil-sulfonila ativado dos compostos (7) foi, então, deslocado com fenil 15 diaminas para formar os compostos (8).
Tratamento dos compostos (8) com gás HCI em metanol propor- cionou os compostos (9) os quais, quando de hidrólise em condições bási- cas, proporcionou os compostos (10). Tratamento dos compostos (10) com reagentes de acoplamento proporcionou os compostos macrocíclicos dese- jados(11).
De uma maneira similar, compostos de Fórmula (I) baseados em pirimidina (X = CH) foram preparados de acordo com o Esquema 2: Esquema 2
(CHj)rtCN <CM,»nCN (CHj)r,CM (CH2JnCN
(CH1)TCN fí ·Πί -Plf NH1
ri —► \Λ„ — <A„ —- -A — v-, X
'! *■ M0-j^A1b αΛΛα ΗΝ^Λα
(2) ?< R> rJ
(>2> (13) <«> (15)
(CH2)Jl COOM* (CH1InCOOH (CHtJn-
/X Γ· ri f’ ri NH
JJ^Ò* ~~ JXÒ*.
*' *t «, "l Rf R3
<16) (17) (18)
O amino pirazol (2) 4-substituído foi primeiro tratado com etil és- ter de ácido clorocarbonil-acético para proporcionar os intermediários diaci- Iados os quais foram, então, ciclizados na presença de uma base aos com- 5 postos (12). Descloração proporcionou os compostos (13), após o que des- locamentos de amina proporcionaram os compostos (14 e 15). Tratamento dos compostos (15) com gás HCI em metanol e refluxo em metanol propor- cionou os compostos (16). Hidrólise alcalina proporcionou os compostos (17) e macrociclização proporcionou o produto final (18).
Sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos
da presente invenção podem também ser usados. Tais sais incluem aqueles formados, por exemplo, de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, acético, propiônico, succínico, glicólico, maleico, tartárico, cítrico, malônico e metano-sulfônico.
Determinados compostos podem incluir um centro quiral, caso
no qual cada enantiômero, bem como racemato correspondente, é abrangi- do pela presente invenção.
A presente invenção é também dirigida às formulações farma- cêuticas que incluem os compostos da invenção, a despeito do modo de
administração pretendido.
Dosagens terapêuticas de compostos da presente invenção po- dem ser prontamente determinadas através de métodos bem conhecidos na técnica.
EXEMPLOS
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo in- dicado, todas as partes e percentuais são em peso. Os reagentes foram ad- quiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company ou Lancaster Synthesis, e foram usados sem outra purificação, a menos que de outro modo indicado.
As reações apresentadas abaixo foram feitas, em geral, sob uma
pressão positiva de nitrogênio ou com um tubo de secagem, em temperatura ambiente (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidros e os frascos de reação foram adaptados com septos de borracha para a intro- dução de substratos e reagentes ATRAVÉS DE uma seringa. As reações 10 foram analisadas através de TLC, HPLC, LC/MS ou RMN e terminadas con- forme julgado pelo consumo do material de iniciação.
Esquema 3
EXEMPLO 1
5-(5-AMINO-1 H-PIRAZOL-4-il)-PENTANONITRILA (2)
A uma solução de 1,5-dicianopentano (1) (6,5 mL, 50 mmols) e
formiato de etila (20 mL, 250 mmols) em dietil éter seco (200 mL), hidreto de sódio (60%, 4 g, 100 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi subme- tida a refluxo durante quatro horas, esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e enxaguada com éter e seca. A uma solução do sólido branco obtido 20 acima em etanol a 80%/água foi adicionada a cloridrato de hidrazina (6,29 g, 61 mmols). A mistura de reação foi ajustada para um pH de 3 com HCI con- centrado e, então, submetida a refluxo durante 2 h, esfriada para a tempera- tura ambiente e neutralizada com NaHCCh, O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco in vacuo. O resíduo foi suspenso em etanol e filtrado. O filtrado foi concentrado, dissolvido em MeOHZCH2Cb a 5%, filtrado através de uma coluna de sílica-gel curta, enxaguado com Me- OH/CH2CI2 a 5% e concentrado a fim de proporcionar 5-(5-amino-1H-pirazol-
4-il)-pentanonitrila 2 como um óleo. LCMS (API-ES) m/z: 164,2, 165,1 [M+H+]; 163,1 [M-H+].
EXEMPLO 2
5-(4-HIDRÓXI-2-MERCAPTO-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRI A- ZIN-8-IL)-PENTANONITRILA (3)
A uma solução de composto (2) (4,6 g, 14 mmols) em EtOAc (50 mL) foi adicionado isotiocianato de etoxicarbonila (1,69 mL, 15 mmols) gota a gota com agitação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. Hi- 15 dróxido de amônio (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi extraída duas vezes com NaOH a 1 M e as extrações aquosas foram combinadas, acidifi- cadas com HCI concentrado e extraídas duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados a fim 20 de proporcionar 5-(4-hidróxi-2-mercapto-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-8-il)- pentanonitrila (3), como um sólido branco (2,5 g, 67%). LCMS (API-ES) m/z: 249,3, 249,9 [M+H+]; 247,9 [M-H+].
EXEMPLO 3
5-(2-BENZIL-SULFANIL-4-HIDRÓXI-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]
TRIAZIN-8-IL)-PENTANONITRILA (4)
Uma solução de composto (3) (5,3 g, 21,3 mmols) em N-metil- pirrolidinona (30 mL) foi desgaseificada in vacuo durante 5 min. Brometo de benzila (2,28 mL, 19, 1 mmol) e DIEA (4,4 mL, 25 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob vácuo du- 30 rante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc. A solução de acetato foi lavada com HCI a 1 M, seguido por salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado em um solvente misturado de hexano, éter e EtOAc e filtrado a fim de proporcionar 5-(2-benzil-sulfanil-4-hidróxi- pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-8-il)-pentanonitrila (4) como um sólido (6,0 g, 93%). LCMS (API-ES) m/z: 339,4, 340,0 [M+H+]; 338,0 [M-H+].
EXEMPLO 4
5-(2-BENZIL-SULFANIL-4-CLORO-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5] TRIAZIN-8-IL)-PENTANONITRILA (5)
Uma solução de composto (4) (6,0 g, 17,7 mmols) e N,N- dimetilanilina (2,24 mL, 17,7 mmols) em oxicloreto de fósforo (20 mL) foi a- 10 quecida até refluxo em um tubo vedado durante 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com NaHCOa aquoso saturado, HCI diluído, seguido por salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, fil- trado e concentrado a fim de proporcionar 5-(2-benzil-sulfanil-4-cloro- pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-8-il)-pentanonitrila (5), o qual foi usado direta- 15 mente para a próxima etapa. LCMS (API-ES) m/z: 357,8, 358,0, 360,0 [M+H+].
EXEMPLO 5
5-(2-BENZIL-SULFANIL-4-CICLOPROPILAMINO-PIRAZOLO- [1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-8-IL)-PENTANONITRILA (6A)
Uma solução de composto (5) e ciclopropilamina (1,2 g, 17,7 mmols)
em etanol anidro (10 mL) foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluída com EtOAc (200 mL), lavada com NaHCOs a- quoso saturado e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Remoção do sol- vente proporcionou 5-(2-benzil-sulfanil-4-ciclopropilamino-pirazolo[1,5-a] 25 [1,3,5] triazin-8-il)-pentanonitrila (6) (4,3 g, 65% em duas etapas). LCMS (A- PI-ES) m/z: 378: 379 [M+H+].
EXEMPLO 6
5-(4-CICLOPROPILAMINO-2-FENILMETANO-SULFONIL- PIRAZOLO[1,5-A] [1,3,5]TRIAZIN-8-IL)-PENTANONITRILA (7A)
A uma solução de composto (6a) (3,78 g, 10 mmols) em CH2CI2
(200 mL) foi adicionado mCPBA (5,5 g, 22 mmoles, 77%). A mistura de rea- ção foi agitada durante 2 h e filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCOs satu- rado, seguido por salmoura e seco sobre NaaSO4 anidro. Remoção do sol- vente proporcionou 5-(4-ciclopropilamino-2-fenilmetano-sulfonil-pirazolo [1,5- a][1,3,5]triazin-8-il)-pentanonitrila 7a como um sólido (3,5 g, 85%). LCMS (API-ES) m/z: 410,15, 411,0 [M+H+]; 409,0 [M-H+].
EXEMPLO 7
5-[2-(3-AMINO-FENILAMINO)-4-CICLOPROPILAMINO-PIRA- ZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-8-IL-PENTANONITRILA (8A)
Uma mistura de composto (7a) (0,41 g, 1 mmol) e benzeno-1,3- diamina (2,16 g, 20 mmols) em 50 mL de AcOH foi aquecida a 70°C durante 10 2 h. A mistura foi, então, concentrada e o resíduo neutralizado com NaHCO3 e extraído com EtOAc. A solução de acetato foi, então, lavada através de ácido cítrico (10%), seguida por salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentra- da a fim de proporcionar etil éster de ácido 3-[2-(3-amino-fenilamino)-8-(4- ciano-butil)-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino]-benzóico (8) como um óleo 15 viscoso (0,22 g, 60%). LCMS (API-ES) m/z: 362,2, 363,0 [M+H+]; 361,0 [Μ- Η+].
EXEMPLO 8
METIL ÉSTER DE ÁCIDO 5-[2-(3-AMINO-FENILAMINO)-4- CICLOPROPILAMINO-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-8-IL]-PENTANÓI- CO (9A)
A uma solução de composto (8a) (0,18 g, 0,5 mmol) em 30 mL de MeOH foi borbulhada através de gás HCI a 0°C durante 5 mm. A mistura de reação foi vedada e agitada em temperatura ambiente durante 20 h. Uma mistura de éster e imina foi obtida, a qual foi levada a refluxo durante 2 h, a 25 fim de proporcionar o metil éster exclusivamente. A mistura foi, então, con- centrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc1 lavado com NaHC03, seguido por salmoura. O extrato orgânico foi seco, concentrado e purificado através de cromatografia instantânea (CHaC^/EtOAc 2:1) para proporcionar metil éster de ácido 5-[2-(3-amino-fenilamino)-4-ciclopropilamino-pirazolo[ 1,5-a][ 30 1,3,5] triazin-8-il]-pentanóico 9a (0,13 g, 65%). LCMS (API-ES) m/z: 395,2, 396,0 [M+H+]; 394,0 [M-H+].
EXEMPL09 ÁCIDO 5-[2-(3-AMINO-FENILAMINO)-4-CICLOPROPILAMINO- PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-8-IL]-PENTANÓICO (10A)
A uma solução de composto (9a) (0,12 g, 0,3 mmol) em 10 mL de MeOH e 0,5 mL de H2O foi adicionado NaOH (40 mg, 1 mmol). A mistura 5 de reação foi submetida a refluxo durante 1 h, concentrada para remover o MeOH. A solução de reação foi ajustada para um pH de 4 com HCI e o sóli- do foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco in vacuo sobre P2O5 a fim de proporcionar ácido 5-[2-(3-amino-fenilamino)-4-ciclopropilami- no-pirazolo[1,5-a][1,3,5] triazin-8-il]-pentanóico (10a) (0,1 g, 90%). LCMS 10 (API-ES) m/z: 381,2, 382,0 [M+H+]; 380,0 [M-H+].
EXEMPLO 10
(11,14)-3,5-N-{CICLOPROPIL-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIA- ZIN-4-IL-AMINO}-(2N,4N)-FENIL-1,5-DIAZA-CICLOTETRADECA-8-ONA (11 A)
Uma solução de composto (10a) (0,1 g, 0,25 mmol) e HATU
(0,12 g, 0,3 mmol) em DIEA/NMP a 5% (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. (11,14)-3,5 N-{ciclopropil-pirazolo[1,5-a][1,3,5] tria- zin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona (11a) foi obtida através de RP-HPLC preparativa (0,05 g, 55%) LCMS (API-ES) m/z: 363,1, 364,0 [M+H+]; 362,0 [M-H+].
De uma maneira similar àquela mencionada nos Exemplos 1-10, compostos tendo as fórmulas a seguir foram sintetizados e purificados:
N N I N N __/
■ M /-*\ I H \
!>
H JL H
HM
O-v.
SM.) EXEMPLO 11
(11,14)-3,5 N-{[{N-METIL-N-(1-METIL-PIRROLIDIN-3-IL)-CAR- BONIL}-FEN-3-IL]-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-4-IL-AMINO}-(2N,4N)- FENIL-1,5-DIAZA-CICLOTETRADECA-8-ONA (11G)
Esquema 4
Metil éster de ácido 1,3-[2-(3-Amino-fenilamino)-8-(4-metoxicar- bonil-butil)-pirazolo[ 1,5-a][1,3,5]triazin-4-ilamino]-benzóico (9b) foi obtido de uma maneira similar àquela mencionada no Exemplo 8. LCMS (API-ES) m/z: 489,5, 490,1 [M+H+]; 488,0 [M-H+].
EXEMPLO 12
ÁCIDO 3-[2-(3-AMINO-FENILAMINO)-8-(4-CARBÓXI-BUTIL)- PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-4-ILAMINO]-BENZÓICO (10 B)
A uma solução de composto (9 b) (1,5 g, 3,06 mmols) em 50 mL de MeOH e 5 mL de H2O foi adicionado NaOH (400 mg, 10 mmols). A mistu-
ra de reação foi submetida a refluxo durante 1 h e concentrada. HCI concen- trado foi adicionado para acidificar a solução. O sólido foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco in vacuo sobre P2O5 a fim de propor- cionar metil éster de ácido 1,3-[2-(3-amino-fenilamino)-8-(4-metoxicarbonil- butil)-pirazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-4-ilamino]-benzóico (13a) (1,3 g, 93%).
LCMS (API-ES) m/z: 461,4, 462,0 [M+H+]; 460,1 [M-H+].
EXEMPLO 13
(11,14)-3,5 N-{[{N-METIL-N-(1-METIL-PIRROLIDIN-3-il)-CAR- BONIL}-FEN-3-IL]-PIRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZIN-4-IL-AMINO}-(2N,4N)- FENIL-1,5-DIAZA-CICLOTETRADECA-8-ONA (11 G)
A uma mistura de composto (10b) (300 mg, 0,6 mmol), DIEA
(0,45 mL) em 60 mL de NMP foi adicionado HATU (410 mg, 1,08 mmol). A mistura de reação foi submetida a ultrassom durante 5 min e deixada des- cansar durante 0,5 h em temperatura ambiente. Metil-(1 -metil-pirrolidin-3-il)- amina (0,117 mL, 0,9 mmol) foi adicionada, seguida por HATU adicional (228 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 5 durante 0,5 h. O produto bruto foi purificado através de RP-HPLC preparati- va para proporcionar (11,14)-3,5-N-{[{N-metil-N-(1 -metilpirrolidin-3-il)- carbonil}-fen-3-il]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}(2N,4N)-fenil-1,5- diaza-ciclotetradeca-8-ona (11g) (210 mg, 57%). LCMS (API-ES) m/z: 539,6, 540,2 [M+H+]; 538,1 [M-H+].
10 De uma maneira similar àquela mencionada nos exemplos pre-
cedentes, compostos tendo as fórmulas a seguir foram sintetizados e purifi- cados:
CXfiO Ογο Ovfi^
,,Ν„ N Γ
H
ιΟ
^ih' β <«» „ ί1,#
-τλ <θ;
V·. J“ V; X „,-ΚΑ.-0
H
,0 HN
M
,0
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H
.0
_s^Á (11P)
(11m) (11η) ο (11ο)
X H
W
.0
,0 R >
Cj ^
V (11r) (11.)
EXEMPLO 14
(11,14)-3,5 N-{[(3-DIMETILAMINO-PIRROLIDINA-1-CARBONIL)-- FEN-3-IL]-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-2,4-IL-DIAMINO}-(2N,4N)-FENIL- 1,5-DIAZA-CICLOTETRADECAN-6-ONA (18A)
/CN
POCI3/DMAA
,CN
,CN
N 5 'N 'N
NHj
<Χθβ
O
MeOH, reflux
MeOH1 refluxo
(13a)
VHCl(g). MeOH 2 HCI, MeOM1 relu*
etOH. 50 eC
2. " HATU1NMP
U
HN
N N
,CO2Ate 1
N \ NH
N N JL
HN
Q
(18a>
N H
OMe
(16a)
10
15
EXEMPLO 15
5-(5,7-DI-HIDRÓXI-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-il)-PENTA- NONITRILA (12A)
A uma solução de 5-(5-amino-1H-pirazol-4-il)-pentanonitrila (2a) (1 g, 6,09 mmols) em 20 mL de EtOAc foi adicionado 3-cloro-3-oxopro- pionato de etila (2,34 mL, 18,27 mmols) gota a gota com agitação em um banho de água gelada, seguido por TEA (3,08 mL, 30,45 mmols). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCI aquoso a 10%, NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada.
Uma solução do resíduo acima em MeOH (10 mL) e TEA (2 mL) foi submetida a refluxo durante 2 h, concentrada e seca in vacuo a fim de proporcionar 5-(5,7-di-hidróxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-pentanonitrila (15),
o qual foi usado sem outra purificação na próxima etapa (1,56 g). LCMS (A- PI-ES) m/z: 232,2, 233,0 [M+H+]; 231,0 [M-H+].
EXEMPLO 16 5-(5,7-DICLORO-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-IL)-PENTA-
NONITRILA(13A)
Uma mistura de composto (12a) (1,56 g, 6,74 mmols) e N,N-di- metilanilina (854 μΙ, 6,74 mmols) em oxicloreto de fósforo (25 mL) foi aqueci- 5 da até refluxo em um tubo vedado durante 4 h e, então, concentrada. O re- síduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com NaHCO3 aq. saturado, HCI a 10% e salmoura e seco sobre Na2SO4 anidro. Remoção do solvente proporcionou 5-(5,7-dicloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-pentanonitrila (13a). (1,24 g, 69%). LCMS (API-ES) m/z: 269,1, 269,0, 271,0 [M+H+].
EXEMPLO 17
ETIL ÉSTER DE ÁCIDO 3- [5-CLORO-3-(4-CIANO-BUTIL)- PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-7-IL-AMINO]-BENZÓICO (14A)
A uma solução de composto (13a) (1,24 g, 4,62 mmols) em 10 mL de etanol foi adicionado 3-aminobenzoato de etila (764 mg, 4,62 mmols). 15 A mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 2 h e, então, esfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com NaHCO3 aq. saturado, HCI a 10% e sal- moura e seco sobre Na2SO4 anidro. Remoção do solvente proporcionou um resíduo, que foi purificado através de coluna instantânea com o uso de EtO- 20 Ac/hexano (25% a 50%) para produzir etil éster de ácido 3-[5-cloro-3-(4- ciano-butil)-pirazolo [1,5a]pirimidin-7-ilamino-benzóico (14a) (1,0 g, 50%). LCMS (API-ES) m/z: 397,8, 398,0, 400,0 [M+H+]; 395,9, 398,0 [M-H+]. EXEMPLO 18
ETIL ÉSTER DE ÁCIDO 3-[5-(3-AMINO-FENILAMINO)-3-(4- CIANO-BUTIL)-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-7-IL-AMINO]-BENZÓICO (15A)
Uma mistura de composto (14a) (0,63 g, 1,6 mmol) e benzeno- 1,3-diamina (69 mg, 0,636 mmol) em 2 mL de NMP foi aquecida a 160°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada 30 com NaHCO3 aq. saturado e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Purifi- cação por HPLC proporcionou etil éster de ácido 3-[5-(3-amino-fenilamino)- 3-(4-ciano-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino]-benzóico (15a) (0,37 g, 50%). LCMS (API-ES) m/z: 469,5, 470,1 [M+H+]; 468,0 [M-H+].
EXEMPLO 19
METIL ÉSTER DE ÁCIDO 3-[5-(3-AMINO-FENILAMINO)-3-(4- METOXICARBONIL-BUTIL)-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-7-IL-AMINO]- BENZÓICO (16A)
Através de uma solução de composto (15a) (0,24 g, 0,5 mmol) em 5 mL de MeOH, foi borbulhado gás HCI a O0C durante 5 min. A mistura de reação foi vedada e agitada em temperatura ambiente durante 1 h, con- centrada e o resíduo dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCOs, salmoura e 10 água. O extrato orgânico foi seco, concentrado para proporcionar metil éster de ácido 3-[5-(3-amino-fenilamino)-3-(4-metoxicarbonil-butil)-pirazolo[ 1,5- a]pirimidin-7-ilamino]-benzóico (16a) (102,1 mg). LCMS (API-ES) m/z: 488,5, 489,1 [M+H+]; 48,7,0 [M-H+].
EXEMPLO 20
ÁCIDO 3-[5-(3-AMINO-FENILAMINO)-3-(4-CARBÓXI-BUTIL)-
PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-7-IL-AMINO]-BENZÓICO (17A)
A uma solução de composto (16a) (102,1 mg, 0,203 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionado NaOH a 1 M (0,41 mL, 0,407 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1 h e concentrada. Purificação por 20 HPLC proporcionou ácido 3-[5-(3-amino-fenilamino)-3-(4-carbóxi-butil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]-benzóico (17a) (50 mg). LCMS (API-ES) m/z: 460,5, 461,1 [M+H+]; 459,0 [M-H+].
EXEMPLO 21
(11,14)-3,5N-{[(3-DIMETILAMINO-PIRROLIDINA-1-CARBO- NIL)-FEN-3-IL]-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-2,4-IL-DIAMINO}-(2N,4N)- FENIL-1,5-DIAZA-CICLOTETRADECAN-6-ONA (18A)
A uma mistura de composto (17 a) (35 mg, 0,075 mmol), DIEA (50 μί) em 1 mL de NMP foi adicionado HATU (50 mg, 0,12 mmol). A mistu- ra de reação foi submetida a ultrassom durante 2 min e deixada descansar 30 durante 0,5 h em temperatura ambiente Após o que, dimetil-pirrolidin-3-il- amina (15 μί, 0,1 mmol) foi adicionada, seguida por HATU adicional (5 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 0,5 h. Purificação por RP-HPLC preparativa proporcionou (11,14)-3,5 N-{[(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-fen-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2,4- il-diamino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradecan-6-ona (18a) (15 mg). LCMS (API-ES) m/z: 538,6, 539,2 [M+H+]; 537,0 [M-H+].
De uma maneira similar, o composto a seguir foi sintetizado e
purificado:
o
EXEMPLO 22
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE PROTEÍNA QUINASE CK2
A atividade de proteína quinase CK2 foi medida através do uso de um ensaio espectrofotométrico PK/LDH acoplado para detectar a renova- ção de ATP. CK2 humana marcada com His de comprimento total foi clona- da, expressa e purificada a partir de um sistema de expressão de E. coli. O substrato peptídico para fosforilação de CK2 foi RRRDDDSDDD (Genscript Corporation, Piscataway, NJ, EUA). Um ensaio enzimático de CK2 típico continha CK2 humana a -20 mM, substrato peptídico a 100 μΜ, Tris-HCI a 50 μΜ, pH 8,0, NaCI a 100 mM, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 200 μΜ, β-mer- captoetanol a 5 mM, piruvato de fosfoenol a 1 mM, NaDH a 150 μΜ, Mistura de PK/LDH a 0,5% (Sigma N0 P-0294), DMSO a 2,5% e ATP a 50 μΜ. Com- postos inibidores foram suspensos em DMSO a 100% e adicionados para obter várias concentrações em uma proporção constante de DMSO de 2,5% em volume. Antes da adição de ATP para iniciar a reação de fosforilação, a enzima CK2 foi pré-incubada com inibidores e outros componentes de en- saio durante 5 min. O progresso da reação foi continuamente monitorado através da alteração na absorbância de UV/Vis a 340 nm. As taxas de rea- ção foram plotadas versus a concentração de inibidor e os valores de Ki fo- ram adaptados admitindo a inibição competitiva e uso de um valor de Km de 10 μΜ. No caso de ligação muito potente, métodos de ligação forte foram empregados para determinar a Ki. Os resultados são registrados nas Tabela
1 e 2.
EXEMPLO 23
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO CELULAR
Células HCT-116 e PC-3 foram cultivadas a 37 0C com 5% de CO2 e soro fetal bovino a 10% com meio modificado 5A de McCoy e meio F- 12K, respectivamente. As células foram colocadas em lâminas com 96 cavi- dades em uma densidade de 2.000-4.000 células/cavidade no volume de 10 100 μί de meio. Após incubação durante a noite, mais 50 μΐ de meio con- tendo várias quantidades de inibidores de CK2 foram adicionados em cada cavidade, a fim de proporcionar concentrações finais de inibidor oscilando de
0,01 a 20 μΜ em dimetilsulfóxido a 1%. As cavidades de controle continham dimetilsulfóxido a 1% apenas em seu meio. Após outra incubação de três a 15 cinco dias para permitir que as células crescessem antes que as células de controle atingissem a confluência, 15 μL/cavidade de reagente MTT (5 mg/mL) foram adicionados e incubados durante 4 horas. Após a incubação, o meio foi removido e o formazano recentemente gerado solubilizado com dimetilsulfóxido (100 μL/cavidade) e medido a 540 nm. Os dados de absor- 20 ção foram adaptados em uma equação e calculados para os valores de IC5o usando o programa KaIeidaGraph (Synergy Software). A equação de adap- tação para a IC5o é y = a + b/(1 + (x/IC50)); xéa concentração de composto, a é a absorção de base a 540 nM e b é a absorção na concentração zero de composto. Os resultados são registrados nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1. Compostos baseados em triazina
(11)
Composto Nome Ki ICsode células IC50 (μΜ) HCTH 6 dePC-3 (μΜ) (μΜ) 11a (11,14)-3,5N-{ciclopropil-pirazolo[1,5-a][1,3,5] <0,1 <1 <1 triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 11b (11,14)-3,5N-{isopropil-pirazolo[1,5-a] [1,3,5] triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 11e (11,14)-3,5N-{n-propil-pirazolo[1,5-a][1,3,5] triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 11 d (11,14)-3,5N-{pirid-3-il-pirazolo[1,5-a] [1,3,5] <0,1 <1 <1 triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 11e (11,14)-3,5N-{(3-etoxifenil)-pirazolo[1,5-a][1,3,5] <0,1 <1 <1 triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclo- tetradeca-8-ona 11f (11,14)-3,5N-{(3-etoxicarboniifenil)-pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona Hg (11,14)-3,5N-{3-(3-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il) <0,1 <1 <1 amino]carbonil}fenil)-pirazolo[1,5-a][1,3,5] tria- zin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona 11 h (11,14)-3,5N-{3-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil) <0,1 <1 <1 fenil-pirazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona 11 i (11,14)-3,5N-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il] <0,1 <1 <1 carbonil}fenil-pirazolo[1,5-a] [ 1,3,5]triazin-4-il- amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8- ona 11j (11,14)-3,5N-{4-[(3-{3-(dietilamino)carbonil} fe- <0,1 <1 <1 nil)amino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-ami- no}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona 11 k (11,14)-3,5N-{4-{[3-({[2-(dimetilamino)etil]- <0,1 <1 <1 amino} carbonil)fenil] amino}-pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 111 (11,14)-3,5N-{4-({3-[(3-hidroxiazetidin-1 -il) car- <0,1 <1 <1 bonil]fenil} amino)-pirazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin- 4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetra- deca-8-ona Continuação
Composto Nome Ki ICsode células IC50 (μΜ) HCT116 dePC-3 (μΜ) (μΜ) 11m (11,14)-3,5N-{[(1-metilazetidin-3-il)amino] car- <0,1 <1 <1 bonil}fenil)amino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4- il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca- 8-ona 11n (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[[2-(dimetilamino)etil] (me- <0,1 <1 <1 til)-amino] carbonil} fenil)amino]-pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca- 8 -ona 11o (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[metil(1-metilpiperidin-4-il) <0,1 <1 amino]carbonil}-fenil) amino] -pirazolo [1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona 11 p (11,14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il] <0,1 <1 <1 carbonil}fenil)amino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5] tria- zin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona 11 q (11,14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)azetidin-1-il] <0,1 <1 <1 carbonil}-fenil)amino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5] tria- zin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona 11 r (11,14)-3,5N-{{[3-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil] <0,1 <1 amino}-pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona 11 s (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[2-(dietilamino)etil] (metil) <0,1 <1 amino]-carbonil}fenil)amino]-pirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona Tabela. Compostos baseados em pirimidina
(CH2)O-^0 /J~Í NH
Vs Λ
R1 R2
(18)
Composto Nome Ki IC50 células IC50 de (μΜ) HCT116 PC-3 (μΜ) (μΜ) 18a (11,14)-3,5N-{[(3-Dimetilamino-pirrolidina-1- <0,1 <3 <3 carbonil)-fen-3-il]-pirazolo[1,5-ajpirimidin-2,4-il- diamino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- can-6-ona 18b (11,14)-3,5N-{[(3-ciclopropil]-pirazolo[1,5-a] <0,1 <3 <3 pirimidin-2,4-il-diamino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradecan-6-ona Os exemplos acima exemplificam compostos de Fórmula (I) e ensaios que podem ser prontamente realizados para determinar seus níveis de atividade contra proteína quinase CK2. Será evidente que tais ensaios, bem como outros ensaios conhecidos na técnica, podem ser usados para selecionar um inibidor tendo um nível desejado de atividade contra um alvo selecionado.
Embora a invenção tenha sido ilustrada através de referência à modalidades específicas e preferidas, aqueles versados na técnica reconhe- cerão que variações e modificações podem ser feitas através de experimen- tação de rotina e prática da invenção.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estru- tura: <formula>formula see original document page 23</formula> em que: R1 é alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila, R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila, cada R3 é, independentemente, hidrogênio, alquila opcional- mente substituída, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou halo, (C) é alquila substituída, alquenila ou arila, n = 2-6; e X é CH ou N.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é nitrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 são grupos Ci.6 alquila, C3.6 cicloalquila, arila ou hetero- arila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila opcionalmente substituída, i-Pr ou n-Pr.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que 0 grupo fenila tem pelo menos um substituinte alcóxi, alcó- xicarbonila ou aminocarbonila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o grupo alcóxi é etóxi.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o grupo alcóxicarbonila é etóxicarbonila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que o grupo heteroarila é piridina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 24</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: (11.14)-3,5N-{ciclopropil-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{isopropil-pirazol[1,5-a][1,3-5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8Ona; (H.MJ-S.õN-ín-propil-pirazoltl.õ-aHIAõltriazin^-il-annino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11,14-3,5N-{pirid-3-il-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{(3-etóxifenil)-pirazol[1,5a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11,14)-3,5N-{(3-etóxicarbonilfenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4- il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{3-(3-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]carbonil}fe- nil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11,14)-3,5N-{3-(piperazin-1 -ilcarbonil)fenil-pirazol[1,5-a][1,3,5] triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil-pi- razol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8- ona; (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil) amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-{[3-({[2-(dimetilamino)etil]amino}carbonil)fenil] amino}-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-({3-[(3-hidróxiazetidin-1-il)carbonil]fenil}amino)- pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca- 8-ona; (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[(3-hidróxiciclobutil)amino]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]carbonil} fenil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ci- clotetradeca-8-ona; (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}fe- nil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclo- tetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{{[3-(piperazin-1 -ilcarbonil)fenil]amino}-pirazol[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; e (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]carbonil} fenil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza- ciclotetradeca-8-ona.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 26</formula>
14. Método de tratamento de um mamífero que precise de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de adminis- tração de um composto como definido na reivindicação 1.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é nitrogênio.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: (11.14)-3,5N-{ciclopropil-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{isopropil-pirazol[1,5-a][1,3-5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{n-propil-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11,14-3,5N-{pirid-3-il-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{(3-etóxifenil)-pirazol[1,5a][1,3,5]triazin-4-il-amino}- (2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{(3-etóxicarbonilfenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4- il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{3-(3-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]carbonil}fe- nil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{3-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil-pirazol[1,5-a][1,3,5] triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil-pira- zol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8- ona; (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil) amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-{[3-({[2-(dimetilamino)etil]amino}carbonil)fenil] amino}-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclote- tradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-({3-[(3-hidróxiazetidin-1-il)carbonil]fenil}amino)- pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca- 8-ona; (11,14)-3,5N-{4-[(3-{[(3-hidróxiciclobutil)amino]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino]carbonil) fenil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ci- clotetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil} fe- nil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclo- tetradeca-8-ona; (11.14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{[(3-{[3-(dietilamino)azetidin-1 -il]carbonil}fenil)ami- no]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetrade- ca-8-ona; (11.14)-3,5N-{{[3-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-pirazol[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; e (11.14)-3,5N-{4-[(3-{[[2-(dietilamino)etil] (metil)amino]carbonil} fe- nil)amino]-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amino}-(2N,4N)-fenil-1,5-diaza-ciclo- tetradeca-8-ona.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 28</formula>
18. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é carbono.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 29</formula>
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
21. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farma- cêutica para o tratamento de proliferação celular descontrolada ou indeseja- da, tais como câncer, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngi- cas, doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de compreender qualquer uma das características contidas nas reivindi- cações 15 a 19.
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