BRPI0718491A2 - Conjugados poliméricos do box-a da hmgb1 e variantes do box-a da hmbg1 - Google Patents

Conjugados poliméricos do box-a da hmgb1 e variantes do box-a da hmbg1 Download PDF

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BRPI0718491A2
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Chiara Lorenzetto
Valentina Mainero
Sebastiano Morena
Silvano Fumero
Luca Beccaria
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONJUGA- DOS POLIMÉRICOS DO BOX-A DA HMGB1 E VARIANTES DO BOX-A DA HMGB1".
A presente invenção refere-se aos novos conjugados poliméri- cos do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1) ou de um fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1. Ademais, a invenção refere-se aos novos conjugados poliméricos das vari- antes de polipeptídeos do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1) ou dos fragmentos biologicamente ativos do Box- A da HMGB1. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso dos ditos conjugados poliméricos para diagnosticar, prevenir, aliviar e/ou tratar patolo- gias associadas com a HMGB1 extracelular e/ou associadas com uma ex- pressão aumentada do RAGE.
A proteína HMGB1 pertence à família das proteínas do grupo de alta mobilidade (HMG). As proteínas do HMG, assim chamadas devido à sua alta mobilidade eletroforética em géis de poliacrilamida, são as proteínas que não são histonas mais ubíquas, associadas com a cromatina isolada nas células eucarióticas. Estas proteínas desempenham uma função "arquitetu- ral" generalizada no dobramento, formação de loops, duplicação e enrola- mento do DNA, visto que elas torcem, dobram ou modificam as estruturas e os complexos de DNA com fatores de transcrição ou histonas (Andersson e outros, 2002; Agresti e outros, 2003; Degryse e outros, 2003). A proteína do grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) é normalmente um fator nuclear, em particular uma molécula reguladora transcricional que causa o dobramento do DNA e facilita a ligação de diversos complexos transcricionais.
Estruturalmente, a proteína HMGB1 é uma proteína de aproxi- madamente 25 kDa com uma seqüência altamente conservada entre os mamíferos, pelo que 2 dos 214 aminoácidos têm substituições conservativas em todas as espécies de mamíferos. A HMGB1 está presente ubiquamente em todos os núcleos dos vertebrados e, em particular, pode ser encontrada em fibroblastos, neurônios, hepatócitos, glia e em células derivadas de célu- las-tronco hematopoéticas, incluindo os monócitos/macrófagos, os neutrófi- Ios e as plaquetas. A molécula de HMGB1 tem uma estrutura tripartida com- posta de três domínios distintos: dois domínios de ligação ao DNA chama- dos Box-A e Box-B do HMG1 e uma extremidade de ácido carboxila, tornan- do-a carregada bipolarmente.
Os dois boxes da HMGB1 estão envolvidos na função da proteí-
na como elementos de ligação ao DNA arquiteturais não específicos para seqüências, conferindo a capacidade de ligar o DNA nas estruturas de DNA torcidas reconhecidas e estabilizando a estrutura, a remodelagem e o desli- zamento do nucleossomo. Os boxes do HMG tanto A quanto B são constitu- idos de 84 resíduos de aminoácidos altamente conservados, são forte e po- sitivamente carregados e estão dispostos em três hélices α tendo uma dobra no formato de L similar. O longo braço do "L" contém a fita estendida N-terminal e a hélice Ill (Andersson e outros 2002; Agresti e outros, 2003; Thomas, J. O. 2001), enquanto que o braço curto compreende as hélices I e II. A análise da função da estrutura revela que o domínio de citocina pró- inflamatório da HMGB1 é o Box-B e, em particular, a seqüência de seus pri- meiros 20 aminoácidos. O Box-A é um agonista extremamente fraco da libe- ração de citocina inflamatória acionada pela HMGB1 e inibe competitivamen- te as atividades pró-inflamatórias do Box-B e da proteína inteira. Portanto, a partir de um ponto de vista farmacológico, o Box-A atua como um antagonis- ta das condições patológicas induzidas e/ou mantidas pelo Box-B e pela HMGB1.
O terceiro domínio, a extremidade de carboxila ou a extremidade ácida, é extrema e negativamente carregado, visto que contém 30 resíduos repetitivos de ácidos aspártico e glutâmico, e está ligado aos boxes por uma região básica de aproximadamente 20 resíduos. As HMGBIs de camundon- go e rato diferem da forma humana por somente duas substituições que es- tão localizadas nesta extensão C-terminal contínua.
Além de sua localização nuclear e função como uma reguladora do fator de transcrição, a HMGB1 também foi encontrada no meio extracelu- lar, ativamente liberada por células ativadas dos sistemas imunes (monóci- tos e macrófagos) ou passivamente liberada por células defeituosas ou ne- eróticas (Andersson e outros, 2002; Scaffidi e outros, 2002; Bonaldi e outros, 2002; Taniguchi e outros, 2003; Friedman e outros, 2003; Palumbo e outros, 2004).
A HMGB1 extracelularmente liberada atua como uma citocina potente e como um fator estimulador de macrófago extremamente potente. A HMGB1 atua diretamente por ligação à membrana celular, induzindo a sinalização e a quimiotaxia, tendo uma função similar à quimiocina (Yang e outros, 2001) e adicionalmente atuando indiretamente por suprarregulação da expressão e da secreção de citocinas pró-inflamatórias. Isto torna a pro- teína HMGB1 extracelular uma proteína quimiotática e imunorreguladora potente, que promove uma resposta imune inflamatória efetiva. Além disso, outras proteínas pertencentes à família das proteínas do HMG, e que são capazes de dobrarem o DNA, são liberadas juntamente com a HMGB1 no meio extracelular. Estas proteínas são, inter alia, a HMGB2, a HMGB3, a HMG-1L10, a HMG-4L e a SP100-HMG. Elas compartilham com a HMGB1 seqüências de aminoácidos altamente homólogas. Como a HMGB1, elas desencadeiam/mantêm as patologias inflamatórias interagindo com os mes- mos receptores, resultando em vias iguais a jusante de interação.
Nas células saudáveis, a HMGB1 migra para o citoplasma por transporte tanto passivo quanto ativo. Entretanto, todas as células cultivadas e os monócitos em repouso contêm a vasta maioria da HMGB1 no núcleo, indicando que, nas condições de linha de base, importar é muito mais efetivo do que exportar. As células poderiam transportar a HMGB1 a partir do nú- cleo por acetilação dos resíduos de lisina, os quais são abundantes na HMGB1, com isso neutralizando a sua carga básica e tornando-os incapaz de funcionar como sinais nucleares de localização. A hiperacetilação nuclear da HMGB1 determina a transferência desta proteína do núcleo para o cito- plasma (nos fibroblastos, por exemplo) ou o seu acúmulo nos endolisosso- mos secretórios (em monócitos e macrófagos ativados, por exemplo) e o redirecionamento subsequente para a liberação através de uma via secretó- ria mediada por vesícula, não clássica. A secreção de HMGB1 por monóci- tos já ativados é então desencadeada pela Iisofosfatidilcolina (LPC) bioativa, que é gerada posteriormente, no local da inflamação, a partir da fosfatidilco- lina, através da ação da fosfolipase secretória sPLA2 produzida por monóci- tos, diversas horas após a ativação. Portanto, a secreção de HMGB1 parece ser induzida por dois sinais (Bonaldi e outros, 2003) e ocorrer em três eta- pas: 1) na primeira, um sinal inflamatório promove a acetilação da HMGB1 e a sua transferência do núcleo para o citoplasma (etapa 1) e o armazenamen- to em vesículas secretórias citoplásmicas (etapa 2); então, um sinal de se- creção (ATP extracelular ou lisofosfatidilcolina) promove a exocitose (terceira etapa) (Andersson e outros, 2002; Scaffidi e outros 2002; Gardella e outros, 2002; Bonaldi e outros, 2003; Friedman e outros, 2003).
A HMGB1 liberada tem sido identificada como um dos Iigantes que se ligam ao receptor RAGE. Este receptor é expresso na maioria dos tipos de células, e em um alto nível principalmente nas células endoteliais, nas células do músculo liso vasculares, nos monócitos e macrófagos e nos fagócitos mononucleares. O reconhecimento envolve o C terminal da HMGB1. A interação da HMGB1 e do RAGE desencadeia um período cons- tante de ativação celular mediada por suprarregulação do RAGE e sinaliza- ção dependente do receptor. Em particular, a interação da HMGB1 e do RAGE ativa diversas vias de transdução de sinal intracelulares, incluindo as cinases protéicas ativadas por mitógenos (MAPKs), a Cdc-42, a p21ras, a Rac e o fator de translocação nuclear κΒ (NF-κΒ), o fator de transcrição classicamente ligado aos processos inflamatórios (Schmidt e outros, 2001).
De acordo com diversas evidências experimentais, a HMGB1 liberada pode também interagir com os receptores pertencentes a uma ou mais subclasses da família dos receptores do tipo Toll. Ademais, a HMGB1 pode também interagir com o domínio do tipo Iectina N terminal funcional (D1) da trombomodulina. Devido à capacidade do domínio funcional D1 da trombomodulina de interceptar e ligar a HMGB1 circulante, a interação com os receptores RAGE e os receptores do tipo Toll é impedida. Quando liberada in vivo, a HMGB1 é uma citocina extremamente
potente e um fator estimulador de macrófago potente. Na realidade, como outros mediadores de citocina da endotoxemia, a HMGB1 ativa in vitro uma cascata de citocinas pró-inflamatórias múltiplas (TNF, IL-1a, IL-1 β, IL-IRa1 IL-6, IL-8, MIP-Ia e ΜΙΡ-1β) de macrófagos humanos. Portanto, a HMGB1 atua como um mediador tardio durante a inflação aguda e participa em um modo importante na patogênese da inflamação sistêmica após a resposta do mediador inicial ter sido resolvida.
Além disso, a suprarregulação observada do RAGE nos ambien- tes pró-inflamatórios e a expressão aumentada provada deste receptor em uma variedade de doenças inflamatórias agudas e crônicas proporcionam suporte para o RAGE como um alvo atrativo para intervenções médicas futu- ras relacionadas à inflamação.
Os efeitos pró-inflamatórios observados da HMGB1 in vitro e a correlação entre os níveis circulantes de HMGB1 e o desenvolvimento da seqüência patogênica da inflamação sistêmica in vivo indicam que o alveja- mento terapeuticamente desta molécula do tipo citocina deve ser de valor clínico relevante, sugerindo novas abordagens terapêuticas por uma admi- nistração "tardia" dos antagonistas/inibidores (seletivos) das atividades ex- tracelulares da HMGB1.
Portanto, diversas tentativas foram efetuadas para bloquear esta proteína quimiocitocina HMGB1 extracelular. Diversas abordagens importan- tes foram dirigidas para a administração de anticorpos contra a HMGB1, de anticorpos contra os fragmentos de HMGB1 (por exemplo, os Boxes da HMGB1), de anticorpos para RAGE, de RAGE solúvel (sRAGE), de piruvato de etila (Czura e outros, 2003; Lotze e outros, 2003) e domínio do tipo Iecti- na N terminal (D1 da trombomodulina. O Box-A da HMGB1, um dos dois domínios de ligação ao DNA
na HMGB1, foi identificado como um antagonista específico da HMGB1: o Box-A recombinante altamente purificado protegeu os camundongos da sep- se experimental letal, mesmo quando o tratamento inicial tinha sido retarda- do por 24 horas após a indução da patologia, sugerindo adicionalmente que os antagonistas da HMGB1 podem ser administrados com êxito em uma ja- nela clinicamente relevante, mais ampla do que a usada para outras citoci- nas conhecidas (Yang e outros, 2004). A análise da função estrutural dos mutantes de HMGB1 truncada revelou que o domínio Box-A da HMGB1 desaloja competitivamente a liga- ção saturável da HMGB1 aos macrófagos, especificamente antagonizando as atividades da HMGB1. Conforme já tinha sido visto com a atividade prote- tora dos anticorpos anti-HMGB1, a administração do Box-A livra os camun- dongos da sepse, mesmo quando o tratamento tiver sido iniciado tão tarde quanto 24 horas após a indução cirúrgica da sepse (Yang H. e outros, 2004). Os antagonistas ou os inibidores da HMGB1, selecionados a partir do grupo de anticorpos ou fragmentos de anticorpos que se ligam a uma proteína HMGB1, seqüências antissenso do gene de HMGB1 e antagonistas do re- ceptor de HMGB1, são conhecidos a partir da US 6.468.533, WO 02/074337 e US 2003/0144201.
Uma tentativa promissora de inibir e/ou antagonizar a proteína quimiocitocina HMGB1 extracelular é, portanto, baseada na evidência expe- rimental que os dois domínios de ligação de alta afinidade pelo DNA1 isto é, o Box-A da HMGB1 e o Box-B da HMGB1, que estão presentes na molécula de HMGB1, têm duas funções opostas na proteína liberada no espaço extra- celular. A principal atividade do Box-B da HMGB1 é mediar as atividades pró-inflamatórias atribuídas à proteína HMGB1. Por outro lado, o Box-A da HMGB1 atua como um antagonista que compete com a atividade pró- inflamatória do domínio Box-B.
O pedido de patente WO 2006/024547 descreve variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1, ou de fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1, que são obtidos através de mutações sistemáticas de aminoácidos individuais da proteína Box-A da HMGB1 do tipo selvagem. Portanto, o WO 2006/024547 proporciona novos agentes como inibidores e/ou antagonistas seletivos da HMGB1 extracelular e seu uso para prevenir, aliviar e/ou tratar o amplo espectro de condições patológicas associadas e induzidas pelas quimiocina HMGB1 extracelular e/ou pela cascata múltipla de citocinas inflamatórias causada pela liberação extracelular das proteínas quimiocinas HMGB1.
A eficácia da administração de fármacos de proteínas sintéticas pode ser dificultada in vivo por fatores tais como a solubilidade no pH fisioló- gico, a rápida eliminação por filtração glomerular, a depuração e o metabo- lismo celular, bem como a absorção rapidamente. A eficácia da administra- ção oral é, por exemplo, dificultada já que as proteínas são digeridas se con- sumidas oralmente. A eficácia da administração sistêmica, por outro lado, é dificultada já que as proteínas sob 65-70 kDa são depuradas rapidamente do corpo. Em muitos casos, tais efeitos desvantajosos levam à adesão reduzida pelo paciente e á eficácia reduzida do fármaco, impedindo um uso terapêuti- co efetivo de tais agentes de proteínas. Uma estratégia bem-sucedida, para melhorar a eficácia e a du-
ração dos efeitos do agente de proteína e para reduzir os efeitos toxicológi- cos potenciais, é a ligação covalente de um agente de proteína biologica- mente ativo a diversos polímeros. Um dos polímeros que é mais freqüente- mente usado na técnica para melhorar as propriedades farmacológicas e toxicológicas de um agente ativo é o polietileno glicol, PEG resumidamente. Os polímeros de polietileno glicol (PEG) são anfifílicos, não-tóxicos e imuno- Iogicamente inertes e podem ser conjugados a substâncias farmacêuticas para manipular muitas das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas.
Na técnica, descrevem-se muitas modificações covalentes de proteínas terapêuticas úteis com o polietileno glicol (PEG). A ligação cova- lente do PEG a uma proteína ("peguilação") é útil para prolongar a meia-vida de circulação das proteínas, visto que ela aumenta o tamanho efetivo das proteínas e reduz a sua taxa de depuração do corpo. Além disso, a modifi- cação de uma proteína com o PEG aumenta a solubilidade da proteína, a estabilidade e diminui a imunogenicidade da proteína.
O problema que fundamentava a presente invenção era, portan- to, o fornecimento de novos agentes de proteínas terapeuticamente úteis, os quais atuassem como antagonista seletivo e/ou inibidores da HMGB1 extra- celular. O escopo da presente invenção era, portanto, explorar as caracterís- ticas peculiares de alguns polímeros, em particular o PEG, para desenvolver novas formas de administração do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1), que mostrassem uma atividade farmaco- lógica igual, se não uma ainda maior, e, além disso, um desempenho farma- cocinético e toxicológico aperfeiçoado, em comparação com o polipeptídeo de Box-A da HMGB1 sem conjugação, e que permitissem atingir a melhor disponibilidade do Box-A da HMGB1 ou de um seu fragmento biologicamen- te ativo em diversas rotas de administração possíveis.
A presente invenção é, portanto, dirigida a um novo conjugado polimérico do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1) do tipo selvagem humano e/ou não-humano, ou de um fragmen- to biológico ativo do Box-A da HMGB1. A seqüência de aminoácidos do Box- A da HMGB1 humana é mostrada na SEQ ID N°:1. Um Box-A da HMGB1 não-humana preferido é o Box-A da HMGB1 de Anapheles gambia, cuja se- qüência é mostrada na SEQ ID N°:301.
Um aspecto adicional da presente invenção é dirigido a um con- jugado polimérico de uma variante de polipeptídeo do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A humano e/ou não-humano ou de um frag- mento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1, pelo que a seqüência de aminoácidos da dita variante de polipeptídeo difere da seqüência de amino- ácidos do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem pela mutação de um ou mais aminoácidos individuais. No contexto da presente invenção, a "HMGB1" inclui a forma
não acetilada ou/e a forma acetilada da HMGB1. Também, as "proteínas homólogas de HMGB1" incluem a forma não acetilada ou/e a forma acetila- da das proteínas homólogas de HMGB1. As proteínas homólogas de HMGB1 preferidas são a HMGB2, a HMGB3, a HMG-1L10, a HMG-4L ou/e a SP100-HMG.
Os novos conjugados poliméricos da presente invenção mos- tram uma solubilidade em água aumentada, uma maneabilidade farmacêuti- ca melhorada, uma farmacocinética e uma biodisponibilidade aperfeiçoadas e/ou uma toxidez e/ou imunogenicidade diminuídas em comparação com o polipeptídeo ou a variante de polipeptídeo de HMGB1 não-conjugada. Além disso, foi surpreendentemente verificado que a conjugação do polipeptídeo ou da variante de polipeptídeo e/ou do fragmento do Box-A da HMGB1 não altera a atividade biológica da proteína.
A porção de polímero de acordo com a presente invenção tem de ser biocompatível, pode ser de origem natural ou semissintética ou sinté- tica e pode ter uma estrutura linear ou ramificada. Os polímeros ilustrativos incluem, sem limitação os polialquileno glicóis, os poli(óxidos de alquileno), o poli(ácido acrílico), os poliacrilatos, a poliacrilamida ou os seus derivados de N-alquila, o poli(ácido metacrílico), os polimetacrilatos, o poli(ácido etilacríli- co), os poli(acrilatos de etila), a polivinilpirrolidona, o poli(álcool vinílico), o poli(ácido glicólico), o poli(ácido lático), o poli ácido (lático-co-glicólico), a dextrana, o quitosano, os poliaminoácidos.
Em uma modalidade muito preferida da presente invenção, o polímero é o polietileno glicol (PEG) ou o polietileno glicol no qual o grupo OH terminal pode opcionalmente ser modificado, por exemplo, com grupos Ci-C5 alquila ou grupos C1-C5 acila, preferivelmente com grupos C1-, C2- ou C3 alquila ou grupos C1-, C2- ou C3 acila. De preferência, o polietileno glicol modificado é o metóxi-polietileno-glicol (mPEG).
O polímero usado de acordo com a presente invenção tem um peso molecular que se classifica de 100 a 100.000 Da, preferivelmente de 5.000 a 50.000 Da. Em uma modalidade muito preferida da invenção, o po- límero é o PEG, o qual preferivelmente tem um grupo OH e/ou metóxi termi- nal, com um peso molecular classificando de 10.000 a 40.000 Da, e preferi- velmente de 20.000 a 40.000 Da. Na modalidade a mais preferida, um PEG, o qual preferivelmente tem um grupo OH e/ou metóxi terminal, com um peso molecular médio de 20.000 Da ou de 40.000 Da1 é usado na presente inven- ção.
A porção de polímero do conjugado polimérico da invenção é conjugada ao polipeptídeo ou à variante de polipeptídeo da HMGB1 por uma ligação química covalente, para proporcionar um conjugado estável.
Os locais de conjugação preferidos sobre a porção do Box-A da HMGB1 são selecionados a partir de um resíduo de lisina, cisteína, histidina, arginina, tirosina, serina, treonina, aspartato e glutamato, ou a partir do gru- po amino N-terminal da porção de proteína. O conjugado polimérico da pre- sente invenção pode ser conjugados mono-, di- e multipeguilados. De prefe- rência, os conjugados poliméricos da invenção são monopeguilados.
A porção de polímero é normalmente ligada covalentemente à porção do Box-A da HMGB1 através de um grupo ligador. Em particular, no contexto da presente invenção, o termo grupo ligador significa um grupo que é obtido pela reação química entre a porção de polipeptídeo e a porção de polímero. O grupo ligador pode ser qualquer resíduo conhecido para aqueles versados na técnica de conjugação de polímeros, obtido pela reação do gru- po ativo sobre o resíduo de aminoácido da porção do Box-A da HMGB1 e o polímero ou pelo polímero ativado por um grupo reativo. Os grupos Iigadores ilustrativos incluem, sem limitação, os grupos alquileno, amina, amida, car- bamato, carboxilato, carbonila, éster, éter, tioéter e dissulfeto. De preferên- cia, o grupo ligador é uma ligação de amina, que é obtida pela reação do resíduo de aminoácido N terminal com a porção de polímero ativada com um grupo reativo aldeído e pela redução subsequente.
Além disso, o grupo ligador pode opcionalmente conter um ou mais grupos espaçadores. No contexto da presente invenção, um grupo es- paçador é definido como um grupo bifuncional, tendo sobre ambas as ex- tremidades um grupo de extremidade funcional reativo. Com o grupo de ex- tremidade reativo, o espaçador reage com a porção de polímero ou com o grupo reativo sobre a porção de polímero. Com o grupo funcional adicional sobre a outra extremidade, o grupo espaçador se liga ao grupo funcional sobre o resíduo de aminoácido da porção do Box-A da HMGB1. Os grupos espaçadores adequados são conhecidos para aqueles versados na técnica. Os exemplos de grupos espaçadores incluem, porém não estão limitados às pequenas moléculas hetero-, bifuncionais, ou polímero. Por exemplo, o gru- po espaçador pode ser representado pelos grupos C6-C12 alquila bifuncio- nais ou grupos alquila heterobifuncionais contendo de 1 - 3 heteroátomos selecionados a partir de N1 S e O ou uma cadeia de PEG bifuncional curta intermediária.
A ligação covalente do polímero à porção do Box-A da HMGB1 para obter o conjugado polimérico da invenção pode ser efetuada por técni- cas conhecidas de síntese química. Por exemplo, em uma modalidade ilus- trativa da presente invenção, a conjugação do polímero pode ser efetuada por reação de um polímero de N-hidróxi succinimida (p.ex., NHS-PEG) com os grupos amina livres sobre os resíduos de aminoácidos, preferivelmente sobre os resíduos de lisina, ou no aminoácido N terminal do polipeptídeo de Box-A da HMGB1. Alternativamente, a conjugação do polímero é atingida por reação de um aldeído de PEG à extremidade de N do polipeptídeo por aminação redutiva. Ademais, os conjugados poliméricos podem também ser obtidos por reação de uma PEG-maleimida com um resíduo Cys do polipep- tídeo ou da variante de polipeptídeo do Box-A da HMGB1.
No contexto da presente invenção, o termo "porção do Box-A da HMGB1" indica, dentro do composto do conjugado polimérico, a porção de polipeptídeo. Por esta razão, este termo refere-se ao Box-A da HMGB1 do tipo selvagem e aos seus fragmentos biologicamente ativos, bem como às variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1 e de seus fragmentos biolo- gicamente ativos.
No contexto da presente invenção, onde for feita referência ao termo "Box-A da HMGB1 ou seqüência de aminoácidos do Box-A da HMGB1", ele é referido ao Box-A da HMGB1 tanto humana quanto não- humana. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a porção do Box-A da HMGB1 é derivada a partir do tipo selvagem da proteína Box-A da HMGB1 e a partir do tipo selvagem da proteína Box-A da HMGB1 de Ano- pheles gambia.
Os "fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1", conforme usados neste documento, são pretendidos incluir partes da proteí- na Box-A da HMGB1 do tipo selvagem conhecida, para a qual é ainda ob- servável pelo menos uma das atividades biológicas da proteína madura cor- respondente, quando testes conhecidos estão sendo usados. De preferên- cia, um fragmento da proteína madura é considerado como biologicamente ativo se uma atividade antagonista em relação à atividade pró-inflamatória do Box-A da HMGB1 e da proteína HMGB1 como um todo puder ser deter- minada. Os fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 nativo são fragmentos de pelo menos 20, 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 aminoácidos. Os fragmentos biologicamente ativos preferidos do Box-A da HMGB1 nativo, usados no contexto da presente invenção, compreendem fragmentos de pelo menos 77 ou de pelo menos 54 aminoácidos, respecti- vãmente.
O termo "mutação", conforme usado no contexto da presente invenção, pode ser entendido como substituição, remoção e/ou adição de um único aminoácido na sequência-alvo. De preferência, a mutação da se- quência-alvo na presente invenção é uma substituição. A substituição pode ocorrer com aminoácido geneticamente codificado, diferente, ou por aminoá- cidos não-geneticamente codificados. Os exemplos para os aminoácidos não-geneticamente codificados são a homocisteína, a hidroxiprolina, a omiti- ria, a hidroxilisina, a citrulina, a carnitina, etc.
Em uma modalidade a mais preferida da presente invenção, as variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1, ou de um seu fragmento biologicamente ativo, são obtidas por utilização de um processo de evolução dirigido, cuja tecnologia é extensivamente descrita no WO 2004/7022593 e em diversos pedidos de patentes adicionais (PCT/FR00/03503, PCT/FR01/01366, US 10/022.249, US 10/022.390, US 10/375.192, US 60/409.898, US 60/457.135, US 60/410.258 e US 60/410.263), todos no no- me de Nautilus Biotech S.A. (Paris, França), que são, pelo presente, incorpo- rados por referência.
As variantes de polipeptídeos da presente invenção, obtidas por utilização de tecnologia de evolução dirigida, são proteínas mutantes que diferem da seqüência de aminoácidos do Box-A da HMGB1 do tipo selva- gem pela mutação de um ou mais aminoácidos individuais. Em uma modali- dade muito preferida da presente invenção, somente ocorre uma substitui- ção de aminoácido sobre a seqüência da proteína nativa. É, entretanto, in- cluído pela matéria da presente invenção que a proteína nativa possa ser adicionalmente otimizada por substituição de uma pluralidade, por exemplo, duas ou mais, de substituições de aminoácidos. As variantes de polipeptí- deos modificadas podem, portanto, diferir da seqüência da proteína do tipo selvagem por substituições de aminoácidos sobre 1-10, preferivelmente 2, 3, 4, 5 e 6 posições-alvo de aminoácidos diferentes.
Em particular, as variantes de polipeptídeos muito preferidas do Box-A da HMGB1, ou de um seu fragmento biologicamente ativo, usadas como porção do Box-A da HMGB1 dos conjugados poliméricos da invenção, são aquelas descritas no pedido WO 2006/024547.
Assim, em uma modalidade preferida da invenção, a porção do Box-A da HMGB1 do conjugado polimérico é derivada partindo-se do Box-A da HMGB1 humana. Em particular, um grupo de variantes de polipeptídeos é derivado de mutações individuais introduzidas na seqüência de aminoácidos de tamanho natural (84 aminoácidos) a partir do Box-A da HMGB1 Humana (SEQ ID N0:1) (figura 1a). Estas variantes de polipeptídeos preferidas são definidas nas seqüências SEQ ID Nos: 2-116 (figura 1b).
Outras variantes de polipeptídeos preferidas são obtidas partin- do-se de fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 humana de 77 aminoácidos (SEQ ID N°:117) (figura 2a) e 54 aminoácidos (SEQ ID N°:223) (figura 3a), respectivamente. As variantes de polipeptídeos do Box-A do fragmento de HMGB1 humana de 77 aminoácidos são definidas nas se- qüências SEQ ID NoS:118 a 222 (figura 2b). As variantes de polipeptídeos do Box-A do fragmento da HMGB1 humana de 54 aminoácidos são definidas nas seqüências SEQ ID NoS:224 a 300 (figura 3b).
Em uma modalidade preferida adicional da invenção, a porção do Box-A da HMGB1 do conjugado polimérico é derivada partindo-se do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia. Em particular, um grupo de varian- tes de polipeptídeos é derivado de mutações individuais introduzidas na se- qüência de aminoácidos de tamanho natural (84 aminoácidos) a partir do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia (SEQ ID N°:301) (figura 4a). Estas variantes de polipeptídeos são identificadas nas seqüências SEQ ID NoS:302 a 418 (figura 4b). Outras variantes de polipeptídeos preferidas são geradas começando-se a partir dos fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia de 77 aminoácidos (SEQ ID N°:419) (figura 5a) e 54 aminoácidos (SEQ ID N°:529) (figura 6a), respectivamente. As vari- antes de polipeptídeos do Box-A do fragmento de HMGB1 de 77 aminoáci- dos são definidas nas seqüências SEQ ID NoS:420 a 528 (figura 5b). As vari- antes de polipeptídeos do Box-A do fragmento de HMGB1 de Anopheles gambia (XP_311154) de 54 aminoácidos são definidas nas seqüências SEQ ID N°s:530 a 610 (figura 6b).
Para identificar as variantes de polipeptídeos mais preferidas do Box-A da HMGB1 usado como porção do Box-A da HMGB1 dos conjugados poliméricos da invenção, estudos têm sido conduzidos para determinar as variantes de polipeptídeos que mostram tanto uma atividade similar, ou mesmo aperfeiçoada, quanto uma resistência à protease aumentada, com- paradas à proteína Box-A da HMGB1 do tipo selvagem. Para este propósito, determinou-se a atividade das variantes de polipeptídeos do Box-A do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N°:1 em inibir a migração da célula NIH/3T3 induzida pela HMGB1 em ensaios de quimiotaxia, em comparação com a atividade antagonística do tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana pro- priamente dito (Exemplo 1 e Figuras 7.1 a 7.9). Além disso, para estas vari- antes de polipeptídeos, as quais mostram uma atividade antagonística simi- lar ou mesmo mais elevada do que a proteína Box-A da HMGB1 nativa de SEQ ID N0:1, determinou-se a resistência in vitro à digestão com proteases por incubação de cada uma destas variantes de polipeptídeos com uma mis- tura de tripsina, α-quimotripsina, endoproteinase Asp-N e endoproteinase Glu-C (sigma). Este teste de resistência a proteases é descrito no Exemplo 2 e os resultados do perfil de resistência a proteases das ditas variantes em comparação com o Box-A da HMGB1 nativo são mostrados nas Figuras 9.1 a 9.67.
A partir dos resultados, pode ser concluído que as variantes de polipeptídeos preferidas do Box-A da HMGB1, úteis como porção do Box-A da HMGB1 do conjugado polimérico da presente invenção, são aquelas va- riantes que mostram uma atividade antagonística similar ou mais elevada, juntamente com uma resistência a proteases aumentada. Em particular, as variantes de polipeptídeos preferidas são os polipeptídeos de SEQ ID NoS: 33, 35, 37-39, 42-45, 47-49, 52, 55, 57, 59, 62, 64, 67, 69 e 104. Entre estas variantes de polipeptídeos preferidas, as variantes mais preferidas são aque- las definidas nas SEQ ID NoS:45, 49, 52, 55, 59, 64 e 67. Estas variantes de polipeptídeos muito preferidas mostram um perfil de resistência a proteina- ses dramaticamente aperfeiçoado, comparadas com o Box-A da HMGB1 humana do tipo selvagem de SEQ ID N°:1 (comparar com os resultados do Exemplo 2).
Observa-se que os aminoácidos que ocorrem nas diversas se- qüências de aminoácidos que aparecem neste documento são identificados de acordo com suas abreviações conhecidas de código de uma letra. Deve ser adicionalmente observado que todas as seqüências de resíduos de ami- noácidos, representadas neste documento por seu código de abreviação de uma letra, têm uma orientação da esquerda para a direita na direção con- vencional da extremidade de amino para a extremidade de carboxila.
Na presente invenção, foi surpreendentemente verificado que os conjugados poliméricos acima descritos exibem um desempenho farmacoci- nético e toxicológico aperfeiçoado, resultando em uma biodisponibilidade aperfeiçoada comparados com a porção de polipeptídeo do Box-A da HMGB1 não-conjugada. Um efeito vantajoso particular da conjugação poli- mérica dos polipeptídeos do Box-A da HMGB1 e de suas variantes, e em particular da peguilação destes polipeptídeos, em comparação com a forma não-conjugada, é o aumento do volume hidrodinâmico das proteínas. Isto resulta em um aperfeiçoamento significativo e inesperado das propriedades farmacocinéticas dos compostos conjugados, devido à evitação de depura- ção renal, isto é, redução de filtração glomerular. Além disso, os conjugados poliméricos da invenção exibem re-
sistência aumentada à atividade proteolítica das proteases e/ou das peptida- ses, em particular exibem uma resistência aumentada à atividade proteolítica das proteases e/ou das peptidases humanas, em particular das proteases humanas do soro e/ou das proteases ou peptidases gastrointestinais huma- nas.
Em particular, a resistência à proteólise é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% ou maior em comparação com o Box-A da HMGB1 não-conjugado. A resistência à protease foi medida em diferentes pontos de tempo (entre 5 minutos e 8 horas), a 25°C, após incu- bação de 20 μρ do tipo selvagem do Box-A1 ou variantes, com uma mistura de proteases a 1% p/p de proteínas totais. A mistura das proteases foi re- cém-preparada em cada ensaio a partir de soluções estoque de 200 μg/ml de endoproteinase Glu-C (SIGMA); 400 μg/ml de tripsina (SIGMA) e 400 μς/ΓηΙ de α-quimotripsina (SIGMA). Após a incubação com as proteases, a reação foi interrompida adicionando-se 10 μΙ de solução antiproteases (Ro- che) e as amostras foram armazenadas a -20°C para o ensaio da atividade biológica.
Como uma conseqüência da estabilidade aumentada devido à resistência aumentada à atividade das proteases, os conjugados poliméricos da presente invenção também exibem uma meia-vida mais longa nos fluidos corpóreos comparados ao Box-A da HMGB1 não-conjugado. Em particular, a meia-vida no soro e/ou no sangue é aumentada, pelo que se observa um aumento de pelo menos 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 60 minutos ou mesmo mais longo, comparado ao Box-A da HMGB1 não-conjugado.
Devido ao aumento do volume hidrodinâmico das proteínas e também devido a uma resistência aumentada à proteólise e, desse modo, a estabilidade mais elevada, os conjugados poliméricos da invenção também exibem propriedades terapêuticas e biológicas e atividade aperfeiçoadas. Na realidade, eles mostram um perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais favorável do que a proteína Box-A da HMGB1 não-conjugada e as variantes da proteína.
A invenção é, portanto, dirigida ao uso dos conjugados poliméri-
cos acima mencionados do Box-A da HMGB1 como um agente ativo em um medicamento.
Um aspecto ainda adicional da invenção é, consequentemente, o uso dos conjugados poliméricos inventivos para a fabricação de um medi- camento para a prevenção e/ou o tratamento de patologias associadas com a HMGB1 extracelular ou patologias associadas com as proteínas homólo- gas de HMGB1. Em particular, as patologias associadas com a HMGB1 são as patologias que são mediadas por uma cascata múltipla de citocinas infla- matórias.
O amplo espectro de condições patológicas induzidas pelas HMGB1-quimiocina e pela cascata induzida pela HMGB1 de citocinas infla- matórias é agrupado nas seguintes categorias: doença inflamatória, doença autoimune, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, lesão por reperfu- são após transplante de órgão, afecções cardiovasculares, doença obstétri- ca e ginecológica, doença infecciosa (viral e bacteriana), doença alérgica e atópica, patologias de tumores sólidos e não-sólidos, doenças de rejeição ao transplante, doenças congênitas, doenças dermatológicas, doenças neuro- lógicas, caquexia, doenças renais, condições iatrogênicas de intoxicação, doenças metabólicas e idiopáticas.
As patologias associadas com a HMGB1, de acordo com a pre- sente invenção, são preferivelmente as condições patológicas mediadas por ativação da cascata de citocinas inflamatórias. Os exemplos não-limitativos das condições que podem ser tratadas utilmente, utilizando a presente in- venção, incluem o amplo espectro de condições patológicas induzidas pelas HMGB1-quimiocina e pela cascata induzida pela HMGB1 de citocinas infla- matórias, agrupado nas seguintes categorias: reestenose e outras doenças cardiovasculares, lesão por reperfusão, doenças de inflamação, tais como a doença inflamatória do intestino, a síndrome da resposta de inflamação sis- têmica, por exemplo, a sepse, a síndrome da angústia respiratória de adulto, etc., doenças autoimunes, tais como a artrite reumatóide e a osteoartrite, doenças obstétricas e ginecológicas, doenças infecciosas, doenças atópicas, tais como a asma, o eczema, etc., patologias de tumor, por exemplo, as do- enças de tumores sólidos ou não-sólidos associadas com transplantes de órgãos ou tecidos, tais como as lesões por reperfusão após transplante de órgão, a rejeição de órgão e a doença do enxerto versus hospedeiro, doen- ças congênitas, doenças dermatológicas, tais como a psoríase ou a alopeci- a, doenças neurológicas, doenças oftalmológicas, doenças renais, metabóli- cas ou idiopáticas e condições de intoxicação, por exemplo, doença iatrogê- nica de toxicidade e Behçet, onde as doenças acima mencionadas são cau- sadas por, associadas com, e/ou acompanhadas por, liberação da proteína HMGB1.
Em particular, as patologias pertencentes às doenças inflamató- rias e autoimunes incluem a artrite reumatóide/artropatias soronegativas, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, infarto intes- tinal, Iupo sistêmico eritematoso, iridociclite/uveíte, neurite óptica, fibrose pulmonar idiopática, vasculite sistêmica/granulomatose de Wegener, sarcoi- dose, orquite/procedimentos de reversão da vasectomia, esclerose sistêmica e esclerodermia. A resposta inflamatória sistêmica inclui a síndrome de sep- se (incluindo a sepse gram-positiva, a sepse gram-negativa, a sepse de cul- tura negativa, a sepse fúngica, a febre neutropênica, a urossepse, a conjun- tivite séptica), a meningococcemia, a hemorragia por trauma, as queimadu- ras, a exposição à radiação ionizante, a prostatite aguda e crônica, a pan- creatite aguda e crônica, a apendicite, as úlceras pépticas, gástricas e duo- denais, a peritonite, a colite ulcerativa, pseudomembranosa, aguda e isquê- mica, a diverticulite, a acalasia, a colangite, a colecistite, a enterite, a sín- drome da aflição respiratória de adulto (ARDS). A lesão por reperfusão inclui a síndrome pós-bomba e a lesão por isquemia-reperfusão. A doença cardio- vascular inclui a síndrome do choque cardíaco, o infarto miocárdico e a is- quemia, a aterosclerose, a tromboflebite, a endocardite, a pericardite, a insu- ficiência cardíaca congestiva e a reestenose. As doenças obstétricas e gine- cológicas incluem o parto prematuro, a endometriose, o aborto, a vaginite e a infertilidade. As doenças infecciosas incluem a infecção por HlV/neuropatia por HIV, a meningite, a hepatite B e C, a infecção por herpes simples, a artri- te séptica, a peritonite, E. coli 0157:H7, epiglotite por pneumonia, síndrome hemolítica urêmica/púrpura trombocitopênica trombolítica, candidíase, filarí- ase, amebíase, malária, febre hemorrágica por Dengue, leishmaníase, lepra, síndrome do choque tóxico, miosite estreptocócica, gangrena gasosa, myco- bacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracellulae, pneumonia por pneumocystis carinii, doença inflamatória pêlvica, orquite/epididimite, Iegio- nella, doença de Lyme, influenza A, Vírus Epstein-Barr, Citomegalovírus, síndrome hemiafagocítica viral associada, encefalite viral/meningite assépti- ca. As doenças alérgicas e atópicas incluem a asma, a alergia, o choque anafilático, a doença do complexo imune, a febre do feno, a rinite alérgica, o eczema, a dermatite de contato alérgica, a conjuntivite alérgica, a pneumoni- te por hipersensibilidade. As malignidades (patologias de tumores líquidos e sólidos) incluem ALL, AML1 CML, CLL1 doença de Hodgkin, Iinfoma não Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorretal, carcinoma nasofaríngeo, histiocitose maligna e síndrome paraneoplástica/hipercalcemia de maligni- dade. As doenças de transplantes incluem a rejeição ao transplante de ór- gão e a doença do enxerto versus hospedeiro. A doença congênita inclui a fibrose cística, a Iinfoistiocitose hematofagocítica familiar e a anemia de célu- las falciformes. A doença dermatológica inclui a psoríase, a artrite psoriática e a alopecia. A doença neurológica inclui as doenças neurodegenerativas (esclerose múltipla, enxaqueca, cefaléia, patologias associadas com amilói- des, doenças por priônio/doença de Creutzfeld-Jacob, doenças de Alzheimer e Parkinson, esclerose múltipla, esclerose unilateral amiotrófica) e as neuro- patias periféricas, a enxaqueca, a cefaléia. A doença renal inclui a síndrome nefrótica, a hemodiálise e a uremia. A condição iatrogênica de intoxicação inclui a terapia com 0KT3, a Terapia anti-CD3, a Terapia com citocina, a Quimioterapia, a Terapia por radiação e a intoxicação crônica por salicilato. A doença metabólica e idiopática inclui a doença de Wilson, a hemocroma- tose, a deficiência de alfa-1 antitripsina, a diabete e as complicados da dia- bete, a perda de peso, a anorexia, a caquexia, a obesidade, a tiroidite de Hashimoto, a osteoporose, a avaliação do eixo hipotalâmico-pituitário- adrenal e a cirrose biliar primária. A doença oftalmológica inclui o glaucoma, as retinopatias e o olho seco. Uma miscelânea de outras patologias compre- ende: síndrome da disfunção do órgão múltipla, distrofia muscular, meningite séptica, aterosclerose, epiglotite, síndrome de Whipple, asma, alergia, rinite alérgica, necrose do órgão, febre, septicemia, choque endotóxico, hiperpire- xia, granuloma eosinofílico, granulomatose, sarcoidose, aborto séptico, ure- trite, enfisema, rinite, alveolite, bronquiolite, faringite, disfunções da barreira epitelial, pneumoconiose por poeira de sílica de vulcão ultramicroscópica, pleurisia, sinusite, influenza, infecção por vírus sincicial respiratório, bacte- remia disseminada, cisto hidático, dermatomiosite, queimaduras, queimadu- ra solar, urticária, verruga, pápula, vasulite, angiite, miocardite, arterite, peri- arterite nodosa, febre reumática, doença celíaca, encefalite, embolismo ce- rebral, síndrome de Guillame-Barre, neurite, neuralgia, complicações iatro- gênicas/lesões dos nervos periféricos, lesão do cordão espinhal, paralisia, uveíte, artrídite, artralgias, osteomielite, fasciite, doença de Paget, gota, do- ença periodontal, sinovite, miastenia grave, síndrome de Goodpasture, sín- drome de Behçets, espondilite anquilosante, doença de Barger, síndrome de Retier, dermatite bolhosa (penfigóide bolhosa), pênfigo e pênfigo vulgar e alopecia.
Em uma modalidade preferida adicional, os compostos poliméri- cos da invenção são usados como agentes ativos para a prevenção, o alívio e/ou o tratamento de patologias relacionadas ao RAGE. As patologias rela- cionadas ao RAGE são definidas como estados patológicos associados com uma expressão aumentada do RAGE.
O RAGE (Receptor para Produtos Finais Avançados de Glica- ção) é um membro de múltiplos Iigantes da superfamília de imunoglobulina das moléculas da superfície celular. Ele é composto de três regiões similares à imunoglobulina (um domínio de imunoglobulina do tipo V, seguido por dois domínios de imunoglobulina do tipo C), um domínio de transmembrana e uma extremidade citossólica curta altamente carregada que é essencial para a sinalização pós-RAGE. O RAGE foi primeiramente identificado em 1992 como um alvo de ligação para os AGEs, proteínas não enzimaticamente gli— cosiladas e oxidadas, as quais se acumulam no tecido vascular no envelhe- cimento e em uma taxa acelerada na diabete. O RAGE é expresso sobre um amplo grupo de células, incluindo as células endoteliais, as células do mús- culo liso, os fagócitos mononucleares e os neurônios. Embora ele esteja presente em altos níveis durante o desenvolvimento, especialmente no sis- tema nervoso central, seus níveis declinam durante a maturidade. Conforme descrito acima, o RAGE foi o primeiro receptor identi-
ficado para a HMGB1 extracelular. A ligação da HMGB1 sobre a superfície da célula induz a suprarregulação do RAGE. Os exemplos de patologias re- !acionadas ao RAGE são a diabete e os distúrbios associados com a diabe- te, tais como a vasculopatia diabética, a neuropatia, a retinopatia e outros distúrbios, incluindo a doença de Alzheimer e as reações imu- nes/inflamatórias das paredes dos vasos. Um exemplo muito preferido de patologias relacionadas ao RAGE neste contexto é a diabete do tipo I e/ou do tipo II.
Em um aspecto adicional da invenção, o uso dos conjugados poliméricos Box-A da HMGB1 descritos acima é em combinação com um agente ativo adicional. O agente adicional é preferivelmente um agente capaz de inibir
um mediador inicial da cascata de citocinas inflamatórias. De preferência, este agente adicional é um antagonista ou inibidor de uma citocina selecio- nada a partir do grupo que consiste em TNF1 IL-1a, IL-1 β, IL-Ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL 13, IL-18, IFN-γ MIP-1a, MIF-Ιβ, MIP-2, MIF e PAF. O agente adicional usado em combinação com o conjugado po-
limérico pode também ser um inibidor do RAGE, por exemplo, um anticorpo dirigido para o RAGE, um ácido nucléico ou análogo de ácido nucléico capaz de inibir a expressão do RAGE, por exemplo, uma molécula antissenso, uma ribozima ou uma molécula de RNA de interferência, ou um antagonista de molécula sintética pequena da interação da HMGB1 com o RAGE, preferi- velmente da interação da forma não acetilada ou/e acetilada da HMGB1 com o RAGE, ou o RAGE solúvel (sRAGE). O anticorpo para o RAGE é preferi- velmente um anticorpo monoclonal, mais preferivelmente um anticorpo qui- mérico ou humanizado ou um anticorpo recombinante, tal como um anticor- po de uma única cadeia ou um fragmento de ligação ao antígeno de tal anti- corpo. O análogo do RAGE solúvel pode estar opcionalmente presente como uma proteína de fusão, por exemplo, com o domínio Fc de um anticorpo hu- mano. O antagonista molecular sintético pequeno da interação da HMGB1 com o RAGE preferivelmente tem um peso molecular de menos do que 1000 Dálton. O antagonista molecular sintético pequeno preferivelmente inibe a interação do RAGE com a forma não acetilada ou/e com a forma acetilada da HMGB1 e com a forma não acetilada ou/e com a forma acetilada das pro- teínas homólogas de HMGB1, particularmente HMGB2, HMGB3, HMG-1L10, HMG-4L ou/e SP100-HMG.
O agente adicional usado em combinação com o conjugado po- limérico pode também ser um inibidor da interação de um receptor do tipo Toll (TLR)1 por exemplo, de TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 ou/e TLR9, com a HMGB1, inibidor este que é preferivelmente um anticorpo monoclonal ou policlonal, um ácido nucléico ou análogo de ácido nucléico capaz de inibir a expressão do TLR, por exemplo, uma molécula antissenso, uma ribozima ou uma molécula de RNA de interferência, ou uma molécula sintética preferi- velmente tendo um tamanho de menos do que 1000 Dálton. O inibidor pode ser um inibidor conhecido de um receptor do tipo Toll, em particular de TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 ou/e TLR9. O inibidor preferivelmente inibe a inte- ração do receptor do tipo Toll com a forma não acetilada ou/e a forma aceti- Iada da HMGB1 e com a forma não acetilada ou/e com a forma acetilada das proteínas homólogas de HMGB1, em particular HMGB2, HMGB3, HMG- 1L10, HMG-4L ou/e SP100-HMG.
Ainda em uma outra modalidade, o agente adicional é o domínio do tipo Iectina N terminal funcional (D1) da trombomodulina. O domínio D1 da trombomodulina é capaz de interceptar a forma não acetilada, e/ou a for- ma acetilada da HMGB1 liberada e das proteínas homólogas de HMGB1 liberadas, em particular HMGB2, HMGB3, HMG-1L10, HMG-4L ou/e SP100- HMG, impedindo assim a sua interação com o RAGE e os receptores do tipo Toll. O domínio D1 da trombomodulina pode ser nativo ou mutado para tor- ná-lo resistente às proteases. O agente adicional pode também ser um ácido nucléico de fita
dupla, sintético, ou molécula de análogo de ácido nucléico, com uma estrutu- ra de formato arqueado, particularmente um DNA, PNA ou quimera ou híbri- do de DNA/PNA arqueado de fita dupla ou uma estrutura de DNA, PNA ou quimera ou híbrido de DNA/PNA cruciforme de fita dupla, capaz de ligar-se à proteína HMGB1. Os ácidos nucléicos e as moléculas de análogos nucléicos preferidos são divulgados em um pedido de patente internacional de propri- edade conjunta e co-pendente N- PCT/EP2005/007198, depositado em 4 de julho de 2005 (reivindicando a prioridade do pedido provisório US Ns 60/584.678, depositado em 2 de julho de 2004), que são incorporados neste documento por referência. O ácido nucléico de fita dupla sintético, ou a mo- lécula de análogo de ácido nucléico, com uma estrutura de formato arquea- do é preferivelmente capaz de ligar-se à forma não acetilada ou/e à acetilada da HMGB1 e à forma não acetilada ou/e à acetilada das proteínas homólo- gas de HMGB1, em particular HMGB2, HMGB3, HMG-1L10, HMG-4L ou/e SP100-HMG.
Em uma modalidade ainda adicional, o agente adicional usado em combinação com o conjugado polimérico é o K-252a ou/e um sal ou deri- vado dele ou um conjugado polimérico de K-252a ou/e de um seu derivado. O uso de K-252a ou conjugados poliméricos de K-252a e seus derivados é divulgado em um pedido de patente internacional de propriedade conjunta e co-pendente N- PCT/EP2005/008258 e depositado em 25 de agosto de 2005, que é, pelo presente, incorporado por referência.
Portanto, um aspecto adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de pelo menos um dos conjugados poliméricos de polipeptídeo ou variante de poli- peptídeo ou um seu fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 como um ingrediente ativo, para o tratamento de patologias associadas com a HMGB1, e veículos, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitá- veis. A composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente adequada para o tratamento de patologias associadas com a forma não ace- tilada ou/e a acetilada da HMGB1 e/ou das proteínas homólogas de HMGB1. Em uma modalidade preferida adicional, a composição farmacêutica da pre- sente invenção compreendendo o pelo menos um conjugado polimérico também compreende um agente adicional, como definido acima. A composi- ção farmacêutica da presente invenção pode ser usada para diagnóstico ou para aplicações terapêuticas. A formulação exata, a rota de administração e a dosagem po-
dem ser escolhidas pelo médico individual em vista das condições do paci- ente. A administração pode ser obtida em uma única dose ou em doses re- petidas, em intervalos. A quantidade e o intervalo da dosagem podem ser ajustados individualmente, para proporcionar o efeito terapêutico que resulta na melhora dos sintomas ou um prolongamento da sobrevivência em um paciente. A quantidade real de composição administrada, obviamente, será dependente do paciente que está sendo tratado, do peso do paciente, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médi- co que prescreve. Uma dosagem diária adequada será entre 0,001 a 10 mg/kg, particularmente 0,1 a 5 mg/kg.
A administração pode ser efetuada por métodos conhecidos, por exemplo, por injeção, em particular por injeção intravenosa, intramuscular, transmucosa, subcutânea ou intraperitoneal e/ou por aplicação oral, tópica, nasal, por inalação, via aerossol e/ou retal, etc. A administração pode ser local ou sistêmica.
Além disso, os conjugados poliméricos da porção do Box-A da HMGB1, objeto desta invenção, podem ser imobilizados reversivelmente e/ou adsorvidos sobre a superfície e/ou dentro de dispositivos médicos ou sistemas de liberação/condutores de fármaco (microesferas). Os dispositivos médicos e as microesferas podem ser reversivelmente carregados com os conjugados poliméricos desta invenção, através de sua ligação, impregna- ção e/ou adsorção sobre a superfície do dispositivo médico ou da microesfe- ra ou sobre uma camada que reveste a sua superfície. Quando o dispositivo médico ou a microesfera entrar em contato com os fluidos biológicos, o con- jugado polimérico reversivelmente imobilizado é liberado. Portanto, o dispo- sitivo médico e a microesfera atuam como ferramentas de liberação do fár- maco que eluem a molécula objeto desta invenção em um modo tal que a sua cinética de liberação pode ser controlada, assegurando a liberação con- trolada ou continuada, conforme requerido pelo tratamento. Os métodos pa- ra revestir/impregnar os dispositivos médicos e carregar as microesferas são bastante conhecidos pelos especialistas nestas tecnologias. Assim, um aspecto adicional desta invenção é o uso dos conju-
gados poliméricos do Box-A da HMGB1, onde as moléculas conjugadas são reversivelmente imobilizadas sobre a superfície dos dispositivos médicos ou das microesferas ou são adsorvidas dentro deles. Estes instrumentos médi- cos são preferivelmente ferramentas cirúrgicas, implantes, cateteres ou "stents", por exemplo, "stents" para angioplastia e, em particular, "stents" de eluição de fármacos medicados.
Um outro aspecto da invenção diz respeito a um dispositivo mé-
dico reversivelmente revestido com pelo menos um conjugado polimérico da invenção. Tal dispositivo pode ser selecionado a partir de instrumentos cirúr- gicos, implantes, cateteres ou "stents". Tal dispositivo pode ser útil para a angioplastia.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelas seguintes figuras:
A figura 1a mostra a seqüência de aminoácidos do Box-A da HMGB1 Humana nativo feito de 84 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N0:1).
A figura 1b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do Box-A da HMGB1 humana de tamanho natural. Ademais, as se- qüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:2 a 116.
A figura 2a mostra a seqüência de aminoácidos do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 Humana feito de 77 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N°:117).
A figura 2b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 Humana feito de 77 resíduos de aminoácidos. Ademais, as seqüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:118 a 222.
A figura 3a mostra a seqüência de aminoácidos do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 Humana feito de 54 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N°:223). A figura 3b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre
as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 Humana feito de 54 resíduos de aminoácidos. Ademais, as seqüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:224 a 300.
A figura 4a mostra a seqüência de aminoácidos do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia nativo feito de 84 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N°:301).
A figura 4b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do Box-A da HMGB de Anopheles gambia de tamanho natural. Ade- mais, as seqüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:302 a 418.
A figura 5a mostra a seqüência de aminoácidos do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia feito de 77 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N°:419). A figura 5b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre
as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia feito de 77 resíduos de aminoácidos. Ademais, as seqüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:420 a 528.
A figura 6a mostra a seqüência de aminoácidos do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia feito de 54 resíduos de aminoácidos (SEQ ID N°:529).
A figura 6b mostra o tipo de aminoácidos de substituição sobre as posições-alvo respectivas, selecionadas para gerar a variante de polipep- tídeo do fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia feito de 54 resíduos de aminoácidos. Ademais, as seqüências de aminoácidos específicas da variante de polipeptídeo gerada são mostradas nas SEQ ID NoS:530a610. As Figuras e as Tabelas 7.1 a 7.9 mostram os resultados do en-
saio de quimiotaxia descrito no Exemplo 1, efetuado sobre as variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1 de SEQ ID N°:2 a SEQ ID N°:116, usa- das como porção do Box-A da HMGB1 dos conjugados poliméricos da pre- sente invenção. Em cada figura, a atividade de um grupo de variantes de polipeptídeos na inibição da migração das células NIH/3T3 induzida pela HMGB1 é testada, comparada com a atividade do fragmento de tamanho natural do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem, humano, de SEQ ID N°:1. Cada figura mostra uma tabela descrevendo os dados numéricos da análise estatística e um gráfico de barras de colunas mostrando os resultados do ensaio de quimiotaxia.
A figura 7.1 e a Tabela 7.1 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N°:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID N°:2 até 15 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT501, CT568, CT569, CT570, CT571, CT502, CT572, CT503, CT573, CT504, CT574, CT575, CT576 e CT505, respectivamente).
A figura 7.2 e a Tabela 7.2 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N°:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID Nos: 16-23 e 25-29 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT577, CT578, CT506, CT579, CT580, CT581, CT507, CT582, CT584, CT508, CT509, CT510 e CT585, respectivamente).
A figura 7.3 e a Tabela 7.3 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:30-35 e 37-43 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT511, CT512, CT513, CT514, CT586, CT515, CT516, CT517, CT518, CT519, CT520, CT521 e CT522, respectivamente). A figura 7.4 e a Tabela 7.4 mostram o gráfico de barras e os da-
dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID NoS:44-57 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT523, CT524, CT525, CT526, CT527, CT528, CT588, CT529, CT530, CT589, CT590, CT531, CT591 e CT532, respecti- vamente).
A figura 7.5 e a Tabela 7.5 mostram o gráfico de barras e os da-
dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:58-67 e 69-71 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT592, CT533, CT593, CT534, CT535, CT536, CT537, CT594, CT538, CT539, CT540, CT541 e CT542, respectivamente).
A figura 7.6 e a Tabela 7.6 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:72-85 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT596, CT597, CT598, CT599, CT600, CT601, CT602, CT603, CT543, CT544, CT545, CT546, CT547 e CT604, respectivamente).
A figura 7.7 e a Tabela 7.7 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:86-99 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT548, CT549, CT605, CT606, CT607, CT608, CT609, CT610, CT550, CT551, CT611, CT552, CT553 e CT554, respectivamente).
A figura 7.8 e a Tabela 7.8 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:100-113 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT555, CT556, CT557, CT558, CT559, CT612, CT560, CT561, CT613, CT562, CT563, CT564, CT565 e CT566, respectivamente). A figura 7.9 e a Tabela 7.9 mostram o gráfico de barras e os da- dos estatísticos dos resultados do ensaio de quimiotaxia de migração na ini- bição das células NIH/3T3 induzidas pela HMGB1 pelo tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N°:1 (CT500) e pelas variantes de polipeptídeos de SEQ ID NoS:114-116 (identificadas na Tabela e na figura com o código CT567, CT614 e CT615, respectivamente).
A figura 8 mostra a imagem do gel de Tricina SDS-PAGE carre- gado com o tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 (CT500) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases do teste de resistência a proteases descrito no Exemplo 2. A proteína do tipo selvagem de Box-A1 testada quanto à resistência a proteases, é uma proteí- na marcada com His. Após 5 minutos de digestão, a CT500 mostra duas bandas principais, uma correspondendo à proteína original na amostra e a segunda correspondendo à proteína de 84 aminoácidos sem o marcador de His no N terminal (indicada sobre a figura com uma seta). O perfil desta se- gunda banda mostra resistência a proteases por 30 minutos. As bandas me- nores, presentes sobre este e os outros géis da figura 9.1 até a figura 9.67, correspondem aos fragmentos digeridos do Box-A.
A figura 9.1 até a figura 9.67 mostram a imagem do gel de Trici- na SDS-PAGE carregado com as variantes de polipeptídeos da porção do Box-A da HMGB1 dos conjugados poliméricos da presente invenção em di- ferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases do teste de resis- tência a proteases descrito no Exemplo 2. As variantes de polipeptídeos do Box-A, testadas quanto à resistência a proteases, são proteínas marcadas com Hig. Após 5 minutos de digestão, a imagem do gel de SDS-PAGE das variantes de polipeptídeos mostra duas bandas principais, uma correspon- dendo à variante da proteína original na amostra e a segunda correspon- dendo à variante da proteína de 84 aminoácidos do Box-a sem o marcador de His no N terminal. A figura 9.1 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep-
tídeo de SEQ ID N°:2 (CT501) em diferentes pontos de tempo, após a diges- tão com proteases. A figura 9.2 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N°:7 (CT502) em diferentes pontos de tempo, após a diges- tão com proteases.
A figura 9.3 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N°:9 (CT503) em diferentes pontos de tempo, após a diges- tão com proteases.
A figura 9.4 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N°:11 (CT504) em diferentes pontos de tempo, após a di- gestão com proteases. A figura 9.5 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep-
tídeo de SEQ ID N0:15 (CT505) em diferentes pontos de tempo, após a di- gestão com proteases.
A figura 9.6 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N0:18 (CT506) em diferentes pontos de tempo, após a di- gestão com proteases.
A figura 9.7: Tricina SDS-PAGE da variante de polipeptídeo de SEQ ID N°:22 (CT507) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.8 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N°:26 (CT508) em diferentes pontos de tempo, após a di- gestão com proteases.
A figura 9.9 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de polipep- tídeo de SEQ ID N°:27 (CT509) em diferentes pontos de tempo, após a di- gestão com proteases. A figura 9.10 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:28 (CT510) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.11 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:30 (CT511) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.12 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:31 (CT512) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.13 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:32 (CT513) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.14 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:33 (CT514) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.15 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:35 (CT515) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.16 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptideo de SEQ ID N°:37 (CT516) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.17 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:38 (CT517) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.18 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:39 (CT518) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.19 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:40 (CT519) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.20 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:41 (CT520) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.21 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:42 (CT521) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.22 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:43 (CT522) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.23 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:44 (CT523) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.24 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:45 (CT524) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.25 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:46 (CT525) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.26 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:47 (CT526) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.27 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:48 (CT527) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.28 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:49 (CT528) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.29 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:51 (CT529) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.30 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:52 (CT530) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.31 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:55 (CT531) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.32 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:57 (CT532) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.33 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:59 (CT533) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.34 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:61 (CT534) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.35 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:62 (CT535) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.36 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:63 (CT536) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.37 mostra o Trieina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:64 (CT537) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.38 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:66 (CT538) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.39 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:67 (CT539) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.40 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:69 (CT540) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.41 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:70 (CT541) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.42 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:71 (CT542) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.43 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:80 (CT543) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.44 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:81 (CT544) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.45 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:82 (CT545) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.46 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:83 (CT546) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.47 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:84 (CT547) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.48 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:86 (CT548) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.49 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:87 (CT549) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.50 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:94 (CT550) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.51 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:95 (CT551) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.52 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:97 (CT552) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.53 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:98 (CT553) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.54 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:99 (CT554) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.55 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:100 (CT555) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.56 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:101 (CT556) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.57 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:102 (CT557) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.58 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:103 (CT558) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.59 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:104 (CT559) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.60 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N0:106 (CT560) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.61 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:107 (CT561) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.62 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:109 (CT562) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.63 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:110 (CT563) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.64 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:111 (CT564) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.65 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli-
peptídeo de SEQ ID N°:112 (CT565) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases. A figura 9.66 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N°:113 (CT566) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 9.67 mostra o Tricina SDS-PAGE da variante de poli- peptídeo de SEQ ID N0:19 (CT567) em diferentes pontos de tempo, após a digestão com proteases.
A figura 10 mostra uma tabela na qual são resumidos os resulta- dos do Tricina SDS-PAGE. Uma cruz indica a presença sobre o gel da ban- da correspondendo ao fragmento de proteína de 84 aminoácidos de com- primento do tipo selvagem do Box-A da HMGB1 ou da variante de polipeptí- deo do Box-A da HMGB1.
A figura 11 mostra a concentração plasmática média/tempo após uma única administração subcutânea do tipo selvagem do Box A (WT) e da variante do Box A número 64 (64) em uma dosagem de 1 mg/kg. Represen- tação dos dados: Média ± SEM.
A figura 12 mostra a concentração plasmática média/tempo após uma única administração subcutânea do tipo selvagem do Box A (WT) e da variante do Box A número 64 (64) em uma dosagem de: 1 mg/kg, e do tipo selvagem do Box A PEGuiIado (PEG-WT) e da variante do Box A PEGuiIado número 64 (PEG-64) em uma dosagem de 5 mg/kg. Representação dos da- dos: Média ± SEM. Exemplos
1. TESTE DA ATIVIDADE IN VITRO: ENSAIO DE MIGRAÇÃO DAS CÉLU- LAS NIH/3T3
O propósito do presente estudo era avaliar a atividade de cada
uma das variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1, como definidas nas SEQ ID NoS:2-116, e comparar a sua atividade com aquela do fragmento de tamanho natural do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem, humano, de SEQ ID N0:1, para selecionar todas as variantes com atividade similar ou melhor do que o tipo selvagem.
A atividade da Box-A da HMGB1 é avaliada in vitro como a inibi- ção da migração das células NIH/3T3 induzida pela HMGB1. 1.1 Materiais
• Tipo selvagem e variantes do Box-A da HMGB1 (Nautilus Biotech) Células NIH/3T3 (ATCC n2 CRL-1658)
Meio D-MEM (GIBCO; cat. n2 31966-021) . Soro Bovino Fetal (GIBCO; cat. n2 10270-106)
Penicilina-Estreptomicina a 10.000 U/ml (GIBCO; cat. ns 15140-122) L-Glutamina a 200 mM (GIBCO; cat. n2 25030-024) TrypLE Select (GIBCO; cat. n2 12563-011)
Solução Salina Tamponada com Fosfato (NaCI a 0,138 M1 KCI a 0,0027 M, fosfato a 0,01 M, pH 7,4)
• Filtros sem PVP (tamanho de poro de 8 pm; diâmetro total de 13 mm) (Neuro Probe; cat. n2 PFA8)
• Fibronectina humana (Roche; cat. n2 1080938)
• Câmaras de Quimiotaxia com Poços Cegos (Neuro Probe; cat. n2 BW25)
Corante GIEMSA Modificado (Sigma; cat. n2 GS1L)
1.2 Preparação dos filtros
Os filtros sem PVP de membranas de policarbonato (tamanho de poro de 8 μιτι, diâmetro total de 13 mm) são preparados aproximadamente uma hora antes de efetuar o experimento, revestindo-os com 30 μΙ/filtro de uma solução a 50 μg/ml de fibronectina distribuída sobre o lado opaco do filtro. A solução-estoque de fibronectina é preparada diluindo-se a fibronecti- na Iiofilizada em ddH20 até uma concentração final de 1 mg/ml e mantendo- se a solução aproximadamente uma hora a 37°C para a dissolução comple- ta. Esta solução-estoque pode ser armazenada a -20°C.
Os filtros são então deixados secar sob o fluxo laminar da coifa (cerca de uma hora).
1.3 Preparação das células
As células NIH/3T3 são semeadas no dia antes do experimento (aproximadamente 22-24 horas antes de efetuar o experimento), 106 célu- las/placa.
Quando os filtros estão prontos para uso, as células são separadas com Tripsina, contadas e suspensas novamente, 106 células/ml, em meio de cul- tura sem soro. 1.4 Ensaio de quimiotaxia
Em cada experimento de quimiotaxia, testam-se 14 variantes de polipeptídeos diferentes do fragmento de tamanho natural do Box-A da HMGB1 humano, de SEQ ID N°:1.
O meio de célula de crescimento, sem a adição de soro (w/o FBS), é usado como o controle negativo representando a migração espontâ- nea.
A HMGB1 a 1 nM é usada como controle positivo. O tipo selva-
gem do Box-A da HMGB1 ou as variantes de polipeptídeos testadas 0,5/1 nM são adicionados à HMGB1 a 1 nM para inibir a migração das células NIH/3T3 induzida pela HMGB1.
O controle negativo (w/o FBS) e o controle positivo (HMGB1 a 1 nM) são testados em triplicata em cada experimento.
A atividade do tipo selvagem do Box-A da HMGB1 (SEQ ID N0:1) em inibir a migração das células induzida pela HMGB1 é testada em triplica- ta em cada experimento.
Cada uma das variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1 (SEQ ID NoS:2 a 116) é testada em duplicata.
As câmaras de Quimiotaxia com Poços Cegos são utilizadas. O poço inferior seco, limpo, de cada câmara é cheio com 50 μΙ de DMEM sem FBS adicionado com o agente quimiotático apropriado e inibidores. Um ligei- ro menisco positivo deve se formar quando o poço for cheio; isto auxilia a impedir que as bolhas de ar sejam capturadas quando o filtro for aplicado. Com pequenos fórceps, o filtro é colocado sobre o poço enchido (lado trata- do com fibronectina para cima), tendo o cuidado de não capturar as bolhas de ar e não tocar o filtro com os dedos. O retentor do filtro é atarraxado a mão. A suspensão de células (50000 células/50 μΙ) é pipetada para o poço superior e 150 μΙ de meio sem soro são adicionados para encher o poço su- perior da câmara. A câmara enchida é incubada por 3 horas (37°C, 5% de CO2) para permitir a migração das células. Após a incubação, o fluido é re- movido do filtro. O retentor é desatarraxado e imerso em água destilada ge- lada. O filtro é removido com fórceps, colocado sobre uma superfície limpa (parafina sólida) (lado das células migradas para cima) e fixado com uma agulha (colocada sobre a área da borda).
1.5 Coloração das células migradas com GIEMSA
Os filtros são fixados com etanol uma vez e então lavados três vezes, sob água corrente. Uma solução de trabalho do Corante GIEMSA Modificado diluído a 1:10 em ddH20 é preparada exatamente antes do uso. Após a lavagem dos filtros, o corante é adicionado e deixado incubar por 20 minutos. A lavagem do corante é efetuada sob água corrente. Os filtros são então colocados sobre lâminas, com o lado das células migradas para baixo, e o lado das células não migradas é limpo suavemente esfregando com um cotonete úmido (esfregar duas vezes, usando dois cotonetes ou ambas as extremidades de um cotonete de ponta dupla), tendo o cuidado para não mover o filtro. Após a limpeza, uma lâmina de cobertura é colocada sobre o filtro e as células são contadas sob um microscópio a 40X em 10 campos aleatórios/filtro.
1.6 Representação dos dados e análise estatística
Os resultados do ensaio de migração de NIH/3T3 efetuado são descritos nas tabelas e gráficos de barras mostrados na figura e Tabela 7.1 até a figura e Tabela 7.9.
Os dados são representados em colunas de barras como MÉDIA
± 95% Cl.
A ANOVA unilateral, seguida pelo pós-teste de Dunnett (dados de controle da coluna: amostra de HMGB1 a 1 nM + amostra de WT do Box- A da HMGB1), é a análise estatística efetuada.
Quando se avalia os dados dos resultados, os dados das varian- tes do Box-A da HMGB1 tendo um valor de ρ do pós-teste < 0,05 são consi- derados significativamente diferentes do tipo selvagem do Box-A da HMGB1. Se a média da variante de polipeptídeo do Box-A for maior do que aquela do tipo selvagem do Box-A, a coluna é colorida de vermelho no gráfico do expe- rimento mostrado nas Figuras 7.1 a 7.9. Estas colunas vermelhas represen- tam as variantes de polipeptídeos do Box-A da HMGB1 que mostram ativi- dade menor do que o tipo selvagem em inibir a migração das células induzi- da pela HMGB1.
Se a média dos resultados da variante de polipeptídeo for menor do que aquela do Box-A do tipo selvagem, então a coluna é colorida de azul- claro no gráfico do experimento mostrado nas Figuras 7.1 a 7.9. Estas vari- antes representam as variantes do Box-A da HMGB1 que mostram atividade maior do que o tipo selvagem do Box-A da HMGB1 em inibir a migração das células induzida pela HMGB1. Os dados das variantes do Box-A da HMGB1 tendo um valor de
ρ do pós-teste > 0,05 são considerados não significativamente diferentes do tipo selvagem do Box-A da HMGB1. As colunas de barras destas variantes são coloridas de verde. Estas variantes representam as variantes do Box-A da HMGB1 que mostram a mesma atividade do tipo selvagem em inibir a migração das células induzida pela HMGB1. 1.7 Resultados
A atividade das variantes de polipeptídeos do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 humana Box-A de SEQ ID NoS:2 a 116 foi avali- ada em comparação com o tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N°:1 como inibição da migração das células induzida pela HMGB1, para determinar as variantes de polipeptídeos preferidas, úteis como porção do Box-A da HMGB1 do conjugado polimérico preferido da presente inven- ção.
Os resultados dos ensaios de quimiotaxia revelaram (figuras 7.1 a 7.9) que, para 26 variantes de polipeptídeos, a mutação de acordo com a presente invenção pôde resultar em uma atividade maior na inibição da mi- gração das células em comparação com a atividade do Box-A da HMGB1 humana do tipo selvagem. Em particular, uma atividade maior na inibição da migração das células foi mostrada para as variantes de polipeptídeos de SEQ ID Nos: 30-32, 35, 38, 40-41, 43, 48, 51, 57, 63-64, 69, 70, 94, 95, 100, 103-104, 106-107, 109-111 e 113.
Além disso, os resultados dos ensaios de quimiotaxia revelaram (figuras 7.1 a 7.9) que 41 variantes de polipeptídeos não mostraram nenhu- ma alteração em sua atividade em inibir a migração das células induzida pe- la HMGB1, comparada com a atividade do polipeptídeo do tipo selvagem de Box-A. Em particular, este é o caso para as variantes de polipeptídeos de SEQ ID Nos: 2, 7, 9, 11, 15, 18, 22, 26-28, 33, 37, 39, 42, 44-47, 49, 52, 55, 59, 61, 62, 66-67, 71, 80-84, 86-87, 97-99, 101-102, 112 e 114.
Todas estas variantes de polipeptídeos do Box-a que exibem uma atividade similar ao, ou uma maior do que o, tipo selvagem do Box-A foram testadas quanto à resistência a proteases in vitro, para escolher as mais resistentes que sejam pelo menos tão ativas quanto o tipo selvagem do Box-A (ver o teste de resistência a proteases no Exemplo 2). 2. TESTE DE RESISTÊNCIA A PROTEASES IN VITRO
O propósito do presente estudo era avaliar a resistência a prote- ases in vitro das variantes do Box-A da HMGB1 mostradas no Exemplo 1 e compará-la com aquela do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem de SEQ ID N0:1, para identificar as variantes com resistência a proteases aperfeiçoada em relação ao polipeptídeo do tipo selvagem. 2.1 Materiais
• Tipo selvagem do Box-A marcado com His da HMGB1 e variantes sele- cionadas (Nautilus biotech)
Tripsina (Sigma; cat. η- T8658 ; lot.n. 045K5113) α-quimiotripsina (Sigma; cat. n2 C6423; lote ns 109H74858), Endoproteinase Asp-N (Sigma; cat. η2 P3303; lote η- 046K1049) Endoproteinase Glu-C (Sigma; cat. η2 P6181 ; lote η2 075K5100) · Minicoquetel de inibidor de protease sem EDTA, completoe (Roche; cat. n2 11836170 001)
Base de Trizma (Sigma; cat. η2 T6066)
Solução de acrilamida/bis a 40% em água (Sigma; cat. n2 01709) SDS (Sigma; cat. n2 71729) · Glicerol a 99% (Sigma; cat. n2 G9012) emed (Sigma; cat. n2 87689) APS (Sigma; cat. η2 A 3678) Padrões de Pesos Moleculares de SDS-PAGE de Polipeptídeos (Bio- Rad; cat. ne 161-0326)
10x Tampão de Tris/tricina/SDS pré-misturado (Bio-Rad; cat. ns 161- 0744)
· β-Mercaptoetanol (Sigma; cat. η- M7154) Metanol (VWR; cat. n2 20864.320) Ácido acético (VWR; cat. n- 20104.323) Azul Brilhante R (Sigma; cat. η2 B0149) Azul de Bromofenol (Sigma; cat. η- B0126) . Ácido clorídrico (Merck; cat. n- 1.00319.2511)
• 3X tampão de carga de amostra para géis de Tricina (composição: Tris- HCI a 150 mM, pH 6,8; 12% de SDS; 36% de glicerol; 6% de β-Mercaptoetanol; 0,04% de azul de bromofenol) 2.2 Preparação da mistura de proteases Uma mistura de proteases contendo tripsina, a-quimiotripsina,
endoproteinase Asp-N e endoproteinase Glu-C é usada.
A Tabela 1 descreve a especificidade de cada uma das protea- ses usadas neste estudo.
Tabela 1: especificidade da protease.
Protease Especificidade Tripsina extremidade de C de K, R (não se P estiver na extremidade de C do local de corte; menor di- gestão se resíduo ácido sobre um lado ou outro do local de corte) a-quimiotripsina' extremidade de C de Τ, P, W1 L (hidrólise secundária: extremidade de C de Μ, I, S, Τ, V, H, G, A) Endoproteinase Asp-N extremidade de N de D, C Endoproteinase Glu extremidade de C de E, D (não se P estiver na extremidade de C do local de corte)
Cada protease Iiofilizada é dissolvida de acordo com as reco-
mendações do fabricante, para obter uma solução-estoque que é dividida em alíquotas e armazenada a -80°C.
100 μg de tripsina são dissolvidos em 100 μΙ de dH20, para obter uma solução-estoque a 1 μς/μΙ. 25 μρ de α-quimiotripsina são dissolvidos em 50 μΙ de uma solução de HCI a 1 mM, CaCI2 a 2 mM, para obter uma solução-estoque a 0,5 μ9/μΙ. 2 μ9 de endoproteinase Asp-N são dissolvidos em 50 μΙ de dH20, para obter uma solução-estoque a 0,04 μο/μΙ. 25 μο de endoproteinase Glu-C são dissolvidos em 50 μΙ de dH20, para obter uma solução-estoque a 0,5 μ9/μΙ.
Antes de efetuar o experimento, uma alíquota de cada solução- estoque de protease é deixada descongelar sobre gelo.
As alíquotas estoque de tripsina e endoproteinase Glu-C são diluídas em dH20, para obter uma solução de trabalho final de 0,1 μ9/μΙ. A alíquota-estoque de α-quimiotripsina é diluída em uma solução de HCI a 1 mM, CaCI2 a 2 mM, para obter uma solução de trabalho final de 0,1 μg/μl. A alíquota de endoproteinase Asp-N é usada sem diluição. Exatamente antes de efetuar o experimento, uma mistura de proteases contendo 1% (em pe- so/peso do Box-A total contido na amostra) de cada protease é recém- preparada e imediatamente adicionada ao Box-A da HMGB1 para ser digeri- da.
2.3 Digestão com proteases do tipo selvagem e das variantes do Box-A da HMGB1
18 μ9 totais de cada Box-A da HMGB1 (tipo selvagem ou varian-
tes) são digeridos em cada experimento.
O Box-A da HMGB1 a ser testado é deixado descongelar sobre gelo e o volume que corresponde a 18 μg é retirado. O volume desta solu- ção é então levado com a dH20 para um volume final de 90 μΙ, para obter o mesmo volume final para cada Box-A da HMGB1 a ser testado.
μΙ desta solução (correspondendo a 2 μ9 de Box-A da HMGB1) são retirados antes de adicionar a mistura de proteases. Esta a- mostra corresponde à amostra não digerida no "tempo 0".
A amostra restante (16 μg de Box-A da HMGB1) é adicionada com 8,8 μΙ (correspondendo a 0,16 μg de cada protease da mistura recém- preparada; ver 2.2) de mistura de proteases para a digestão.
A digestão com proteases é efetuada a 25°C e um volume que corresponda a 2 μρ do Box-A da HMGB1 (originalmente presente na mistu- ra) é amostrado em pontos de tempo definidos. A digestão é interrompida adicionando-se 4 μΙ de uma solução de Minicoquetel de inibidor de protease sem EDTA1 completo (1 comprimido dissolvido em 10 ml de dH20). Os pon- tos de tempo para a amostragem são: 0,5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, uma hora, 1,5 hora, duas horas e 4 horas.
Logo após a inibição das proteases, as amostras são adiciona- das com a quantidade apropriada de 3X tampão de carga de amostra e in- cubadas a 95°C por cerca de 3 minutos. 2.4 Tricina SDS-PAGE do tipo selvagem e das variantes do Box-A da HMGB1 digerido
Após a digestão com as proteases e a preparação das amostras, as amostras de cada Box-A da HMGB1 nos pontos de tempo são carrega- das sobre um gel de Tricina SDS PAGE (ver quanto a referências: Schãgger and von Jagow, 'Tricine-sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel elec- trophoresis for the separation of proteins in the range from 1 to 100 kDa", Anal. Biochem. 166, 368-379, 1987).
μΙ dos Padrões de Pesos Moleculares de SDS-PAGE de Poli- peptídeos (Bio-Rad) são carregados, para referência, sobre cada gel. Cada poço do gel é carregado com 10 μΙ de amostra (volume
correspondendo a 1 μg de Box-A da HMGB1 antes da digestão).
A eletroforese é efetuada em 30 V até que o azul de bromofenol tenha entrado na porção de separação do gel, então a 120 V (Mini Protean 3 System; Bio-Rad) até o final da corrida. Os géis são coloridos por saturação em uma solução de colora-
ção de Azul Brilhante R de Coomassie (0,1% p/v em 50% de metanol, 10% de ácido acético) por uma hora e descoloridos durante a noite em solução de descoloração (30% de metanol, 10% de ácido acético).
As imagens dos géis são adquiridas com o sistema de imagea- mento Gel Doc 2000 (Bio-Rad). 2.5 Resultados
Nas condições dos ensaios acima descritas, a proteína do tipo selvagem HGMB1 resistiu aproximadamente 30 minutos à digestão com pro- teases completa. Na figura 8, a banda que corresponde ao fragmento de tamanho natural de 84 aminoácidos da proteína do tipo selvagem do Box-A da HMGB1 humana de SEQ ID N0:1 é visível até 30 minutos de digestão com proteases.
21 variantes de polipeptídeos do Box-A testadas mostraram uma resistência aumentada à protease (figura 10). Nas condições dos ensaios descritas, estas variantes resistem de uma hora a duas horas à digestão com proteases. As variantes de polipeptídeos de SEQ ID Nos: 33, 35, 37, 38, 39, 42, 43, 44, 47, 48, 57, 62, 69 e 104 mostraram uma resistência de umal hora à digestão com proteases. As Figuras 9.14, 9.15, 9.16, 9.17, 9.18, 9.21, 9.22, 9.23, 9.26, 9.27, 9.32, 9.35, 9.40 e 9.59 mostram uma banda corres- pondendo à proteína não-marcada com His de 84 aminoácidos, a qual é vi- sível até uma hora de digestão com proteases. As variantes de polipeptídeos de SEQ ID Nos: 45, 49, 52, 55 e 67
mostraram uma resistência de 1,5 hora à digestão com proteases. As Figu- ras 9.24, 9.28, 9.30, 9.31 e 9.39 mostram uma banda correspondendo à pro- teína não-marcada com His de 84 aminoácidos, a qual é claramente visível uma hora e meia após a digestão com proteases. As variantes de polipeptí- deos de SEQ ID Nos: 59 e 64 ainda mostram uma resistência de até duas horas à digestão com proteases. As Figuras 9.33 e 9.37 mostram uma ban- da da proteína não-marcada com His de 84 aminoácidos, a qual é claramen- te visível até duas horas após a digestão com proteases. 3. ESTUDO FARMACOCINÉTICO DO BQX A (TIPO SELVAGEM E VARI- ANTES) E DO BOX A PEGUILADO (TIPO SELVAGEM E VARIANTES) APÓS UMA ÚNICA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÁNEA EM CAMUNDON- GOS.
3.1 Obietivodoestudo
O propósito do estudo foi avaliar e comparar o perfil farmacoci- nético do Box A (tipo selvagem e variantes) e do Box A PEGuiIado (tipo sel- vagem e variantes) após uma única administração subcutânea dos compos- tos em camundongos. 3.2 Materiais e métodos
• Artigos de teste: tipo selvagem e variantes do Box A e as mo- léculas PEGuiIadas correspondentes. As moléculas PEGuiIadas foram obti- das reagindo-se o mPEG-aldeído (40 kDa) com a extremidade de N da res-
pectiva molécula de Box A, por aminação redutiva.
3.3 Experimento in vivo
• Animais: camundongos (Balb/c, machos, 7-9 semanas de idade, fornecidos por Charles River Laboratories Italia SpA, Calco, uma se- mana antes do experimento) com um peso corpóreo médio de 22,2-22,4 g
no momento do experimento.
• Criação dos animais: os animais foram alojados em uma sé- rie de recipientes termostáticos, ventilados, para manter a temperatura e a umidade relativa a 22°C ± 2°C e 55 ± 15%, respectivamente, com ciclo de luz/escuridão de 12 horas. Os camundongos foram alojados até 10 em uma
gaiola, em gaiolas claras de policarbonato (Techniplast, Buguggiate, Itália); a água potável via frascos de água e uma dieta para rodentes de laboratório comercialmente disponível (4RF21, Mucedola s.r.l., Settimo Milanese, Itália) foram supridos ad libitum.
• Grupos experimentais: 4 (quatro elementos de teste), 20
animais/grupo, agrupados aleatoriamente.
• Dose administrada: o tipo selvagem e as variantes do Box A foram administrados 1 mg/kg subcutaneamente. O tipo selvagem e as vari- antes do Box A PEGuiIado foram administrados 5 mg/kg subcutaneamente. Estas doses asseguraram a equimolaridade dos compostos de teste.
· Administração dos elementos de teste: os elementos de teste
foram administrados subcutaneamente por utilização de uma seringa de in- sulina adaptada com uma agulha de 0,45 χ 12 mm (26G χ 1A"), em um volu- me de 0,25 mL/camundongo (10 mL/kg de peso corpóreo).
• Formulação do artigo de teste: solução de Salina com Tam-
pão de Fosfato.
• Sacrifício do animal e coleta de sangue: as amostras de san- gue foram coletadas nos pontos de tempo a seguir, após o tratamento: • Tipo selvagem e variantes do Box A: 5, 20 e 40 minutos, 1,5 e 2,5 horas após a administração dos compostos de teste;
• Tipo selvagem e variantes do Box A PEGuilado: 5, 40 minu- tos, 1,5, 5 e 10 horas após a administração dos compostos de teste.
Os diferentes pontos de tempo para a coleta das amostras de
sangue entre os compostos de teste foram decididos de acordo com a per- manência mais longa esperada das moléculas PEGuiIadas na corrente san- güínea.
Em cada tempo de amostragem, aproximadamente 0,4 ml_ de a - mostras de sangue foi coletado a partir da aorta ventral de cada animal, usando uma seringa de insulina, sob anestesia de éter intensa, e transferido para tubos de polietileno Eppendorf contendo 5 μΙ_ de heparina (5000 UI/mL) para impedir a coagulação sangüínea. As amostras de sangue foram mantidas em gelo até a centrifugação a 1400 g por 5 min, em uma centrífuga refrigerada (2-4°C). As amostras foram então recuperadas de cada plasma do tubo, colocadas em no- vos tubos Eppendorf e congeladas a -80°C até a análise. 3.4 Determinação analítica
As concentrações plasmáticas de Box A (tipo selvagem e varian- tes) e Box A PEGuilado (tipo selvagem e variantes) foram determinadas no plasma do camundongo por um método ELISA.
Resumidamente, uma solução de revestimento foi preparada por diluição de um anticorpo monoclonal contra o N terminal do Box A para 10 ng/ml em tampão de revestimento de carbonato-bicarbonato a 100 mM. 100 μΙ_ foram divididos em alíquotas para cada poço de uma placa de ELISA Nunc Maxisorp, que foi incubada durante a noite a 4°C. A placa foi lavada com PBS 0,05% de Tween por 6 vezes e 300 μΐ de 5% de leite em PBS 1% de Tween foram adicionados a cada poço para bloquear os sítios de ligação restantes sobre a placa. A placa foi incubada por uma hora, na temperatura ambiente, a 300 rpm. As amostras foram diluídas 1:20 em PBS 1% de Tween. A placa foi lavada 6 vezes e 100 μί dos padrões e das amostras
diluídas foram transferidos para os poços designados da placa revestida e incubados na temperatura ambiente, por uma hora, a 300 rpm. A placa foi lavada 6 vezes novamente, antes da adição do anticorpo secundário contra o C terminal do Box A (1:200). Após uma hora de incubação e 6 lavagens, a solução de conjugado de biotina-anticoelho em cabra 1:20000 foi adicionada a cada poço (100 μL/poço). Após uma hora de incubação (na temperatura ambiente, 300 rpm) e seis lavagens, a placa foi incubada com 100 μΙ/poço da solução de estreptavidina-HRP 1:100000 por 25 minutos, a 300 rpm. A placa foi lavada 6 vezes e 100 μΙ do substrato de TMB preaquecido foram adicionados a cada poço. O sinal foi desenvolvido na temperatura ambiente sobre o topo da bancada e, após 30 minutos, 100 μΐ/poço da Solução de Interrupção foram adicionados e a placa foi imediatamente lida a 450 nm. 3.5 Resultados
As concentrações plasmáticas médias do Box A (tipo selvagem e variantes) e do Box A PEGuiIado (tipo selvagem e variantes) foram calculadas para cada uma das amostras PK anteriormente descritas e o perfil farmacociné- tico determinado. Os resultados são mostrados nas Figuras 11 e 12.
Como exemplo, os perfis PK do tipo selvagem e da variante ns 64 (M51I) do Box A e do Box A PEGuiIado e da variante do Box A PEGuiIa- do número 64 (M51I) são descritos aqui abaixo. Os resultados são descritos como os valores médios ± erro (SEM) (4 camundongos para cada ponto de tempo, análise em duplicata).
Na tabela a seguir, são descritas as curvas de AUCúitimo calcula- da (Área Sob a Curva calculada no último ponto experimental) para o tipo selvagem do Box A, a variante do Box A número 64, o tipo selvagem do Box A PEGuiIado e a variante do Box A PEGuilado. Tabela 2. Dados da AUCcitimo calculada para as curvas do tipo selvagem do Box A (WT), da variante do Box A número 64 (64), do tipo selvagem do Box
(PEG-64).
AUCúitímo faM*min) WT 8,899 64 14,97 PEG-WT 275,5 PEG-64 332,5 3.6 Discussão
O ganho relativo em AUCcitimo conferido ao WT pela mutação é 1,68X (WT vs. 64), mais provavelmente devido à maior resistência à protea- se no compartimento sub cute. O ganho relativo na AUCuitimo conferido ao WT pela PEGuilação é 31X (WT vs. PEG-WT), principalmente devido à fil- tração renal diminuída do conjugado de PEG1 porém também à proteção da ação das proteases. Juntando, a mutação e a PEGuilação produzem um ganho relativo em AUCuitimo de 37X (WT vs. PEG-64). Inesperadamente, as duas modificações juntas têm um efeito positivo sobre a exposição do animal à proteína que é superior à soma das contribuições das modificações indivi- duais (isto é, 37X > 1,68 X + 31X). Assim, a mutação pontual única e a PEGuilação têm um efeito cooperativo, sinérgico, sobre o perfil farmacociné- tico da proteína nativa. Uma explicação possível deste fenômeno poderia ser que as proteínas PEGuiIadas não estão completamente protegidas da prote- ólise no compartimento sub cute. A introdução de uma mutação pontual úni- ca dá um reforço à resistência neste compartimento, permitindo que maiores quantidades de proteína entrem na circulação sangüínea e sejam então pro- tegidas da filtração renal pela grande cadeia do PEG. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
<110> creabilis Therapeutics <120> Conjugados poliméricos HMGBl <130> 38629P wo <140> PCT/EP2007/008029 <141> 27-12-2007 <160> 610 <170> versão de Patente 3.3 <210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 2 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Gly Asn Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser vai Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 3 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gly Gln Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 4 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Gly Lys Gly Asn Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 5 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 5 Gly Lys Gly Gln Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 6 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
Gly Lys Gly Asp Ala Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 7 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gly Lys Gly Asp Ser Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 8 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8
Gly Lys Gly Asp Pro Asn Lys Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 9 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 9 Gly Lys Gly Asp Pro Gln Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 10 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Asn Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 11 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Gln Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 12 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Ala Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser Val Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 13 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Ser Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 14 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro His Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 15 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Gln Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 16 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Asn Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 17 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Gln Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 18 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Ile Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 19 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Val Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 20 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser His Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
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Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
lie Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
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vai Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
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Ala Ser vai Asn Phe ser Glu Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Phe Phe Val Gln Thr Cys Gln Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
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50 55 60
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Asn Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
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50 55 60
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu His His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 33 <211> 84 <212> PRT
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Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Asn His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Asn Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 35 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 35 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Asn Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 37 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 37 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Gln Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 38 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Asn His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 39 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Gln His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Lys Gly Glu Thr <210> 40 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Ala Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
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Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Ser Asp 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 42 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asn 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 43 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 43 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Gln
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 44 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser Val Asn Ile Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 45 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 25 30
Ala ser vai Asn vai ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 46 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Gln Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 47 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 47 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 1 5 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser His Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 48 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Asn Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 49 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Ile ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 50 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu vai Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 51 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 52 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Lys Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 53 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asn Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 54 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met ser Ser Tyr Ala 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp
25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Gln Cys Ser Glu Arg Trp
40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys
50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr lie Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 55 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Gln Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 56 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 56
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser His Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 57 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 57 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Asn Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 58 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 58
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu His Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 59 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Gln Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 60 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 60
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Tyr 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 61 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Ser 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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10 15
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Ile Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
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Lys Gly Glu Thr <210> 65 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 65 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 66 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 66
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens
<400> 67 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens <400> 69 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Asn Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
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<213> Homo sapiens
<400> 71 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens <400> 75 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens <400> 77 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 81 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Ile Ala Lys 50 55 60
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Lys Gly Glu Thr <210> 83 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala 15 10 15
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Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 84 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 84
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 85 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 85 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Homo sapiens
<400> 87 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Asn Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 89 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 89 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 91 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Gln Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 92 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 92
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg His Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 93 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala ser vai Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Gln Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 95 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 95 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Glu Thr <210> 96 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 96
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Asn Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 97 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 97 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu His Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 98 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 98
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Gln Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 99 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 99 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Gln Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 100 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 100
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg His Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 101 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Asn Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 102 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 102
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Ile Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 103 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Val Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 104 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 104
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Asn Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 105 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Gln Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 106 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 106
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr His Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 107 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 BO
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Ile Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 108 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 108
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Ala Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 109 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Ser Pro 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 110 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 110
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Ala 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 111 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala
10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Ser 65 70 75 80
Lys Gly Glu Thr <210> 112 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 112
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Asn Gly Glu Thr <210> 113 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Gln Gly Glu Thr <210> 114 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 114
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Gln Thr <210> 115 <211> 84 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115 Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly His Thr <210> 116 <211> 84 <212> PRT 15 <213> Homo sapiens <400> 116
Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 20 25 30
Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 50 55 60
Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Asn Thr <210> 117 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117 Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 118 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118
Ala Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 119 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 119
Ser Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser vai Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 120 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 120
Pro His Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 121 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121
Pro Gln Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 122 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 122
Pro Arg Gly Asn Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 123 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 123
Pro Arg Gly Gln Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 124 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 124
Pro Arg Gly Lys Ile Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 125 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 125
Pro Arg Gly Lys Val Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 126 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 126
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser His Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 127 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 127
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Ile Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75 <210> 128 <211> 77 <212> PRT <21Β> Homo sapiens <400> 128
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Ile Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 129 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 129
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Val Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 130 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Ile Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 131 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Val Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 132 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 132
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys His 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 133 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Gln 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 134 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg
10 15
Gln Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 135 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135
Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 15 10 15
His Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 136 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg
10 15
Asn Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 137 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Gln His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 138 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138 Pro Arg Gly Lys Met ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu His His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 139 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Asn His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 140 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Asn Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 141 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Gln Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 142 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Asn Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 143 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 143
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Gln Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 144 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 144
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Asn His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 145 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Gln His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 146 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Ala Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 147 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 147
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 148 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 148
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asn Ala Ser Val Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75 <210> 149 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Gln Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 150 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 150
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn lle Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 151 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Val Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 152 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 152
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Gln 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 153 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser His 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 154 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Asn 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 155 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 155
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe VaT Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
lle ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 156 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Val Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr lle Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 157 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 157 Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Asn Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 158 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Gln Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 159 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 159
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Asn Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 160 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Gln Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 161 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 161
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys Ser Gln Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 162 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 162
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Phe Ser Lys Lys Cys Ser His Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
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Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 163 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys ser Asn Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 164 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu His Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 165 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 165
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 166 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 166
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Tyr Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 167 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 167
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Ser Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
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Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Asn Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 169 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 169
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Gln Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
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<210> 170
<211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg I 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Ile Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 171 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Val Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 172 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Asn Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 173 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Gln Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 174 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Gln 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 175 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 175
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys His 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 176 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 BO
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Asn 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 177 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 177
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Asn Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 178 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Gln Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 179 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Asn Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 180 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Gln Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 181 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Ile Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 182 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 182
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Val Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 183 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183
Pro Arg Gly Lys Met ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Gln Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 184 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe His Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 185 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 185
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Asn Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 186 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 186
Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asn Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75 <210> 187 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Gln Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 188 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 188
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Ile Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 189
<211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Val Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 190 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 190
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Asn Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 191 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 191
Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Gln Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 192 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 192
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asn Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 193 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 193
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Gln Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 194 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 194
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Asn Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 195 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 195 Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Gln Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 196 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 196
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser vai Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala His Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 197 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Gln Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 198 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg His Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 199 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 199
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Ile Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 200 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200
Pro Arg Gly Lys Met Ser ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Gln 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 201 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 201
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr His 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 202
<211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 202
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Asn 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 203 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 203
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 His Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 204 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 204
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Gln Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 205 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 205
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Gln Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75 <210> 206 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 206
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg His Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 207 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 207
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Asn Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 208
<211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg
1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Ile Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 209 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 209
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Val Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 210 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 210
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Asn Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 211 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Gln Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 212 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr His Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 213 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser Val Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Ile Ile Pro Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 214 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 214
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15 Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Ala Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 215 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 215
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Ser Pro Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 216 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216
Pro Arg Gly Lys Met ser ser Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 1 5 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30 Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Ala Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 217 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 217
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Ser Lys Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 218 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 218
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala ser vai Asn Phe ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45 Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Asn Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 219 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Gln Gly Glu Thr 65 70 75
<210> 220 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 220
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60 Arg Glu Met Lys Thr Tyr ile Pro Pro Lys Gly Gln Thr 65 70 75
<210> 221 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 221
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly His Thr 65 70 75
<210> 222 <211> 77 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 222
Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu 20 25 30
Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu 35 40 45
Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro Lys Gly Asn Thr 65 70 75 <210> 223 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 223
Pro Asp Ala ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 224 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 224
Ala Asp Ala ser Val Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 22 5 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 225 Ser Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 226 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 226
Pro Asn Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 227 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 227
Pro Gln Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45 Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 228 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 228
Pro Asp Ala ser Val Asn ile Ser Glu Phe ser Lys Lys Cys ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 229 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 229
Pro Asp Ala Ser Val Asn Val Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 230 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 230
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe ser Gln Phe ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 231 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231
Pro Asp Ala ser Val Asn Phe ser His Phe Ser Lys Lys Cys ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 232 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 232
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe ser Asn Phe ser Lys Lys Cys ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30 Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 233 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 233
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Ile Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 234 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 234
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Val Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr
50
<210> 235
<211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Asn Lys Cys Ser Glu
1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 236 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 236
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Gln Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 237 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 237
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Asn Cys Ser Glu 15 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 BO
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 238 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 238
Pro Asp Ala ser Val Asn Phe ser Glu Phe Ser Lys Gln Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 239 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 239
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Gln 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50 <210> 240 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 240
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser His 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 241 <211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Asn 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 242 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 242 Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 243 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 243
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
Gln Trp Lys Thr Met ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 244 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 244
Pro Asp Ala Ser vai Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Tyr Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45 Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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<213> Homo sapiens <400> 245
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Arg Ser Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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<213> Homo sapiens <400> 249
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr
50
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<400> 252
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr
50
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<210> 266 <211> 54 <212> PRT
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 267 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 267
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 268 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 268
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<213> Homo sapiens
<400> 269
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Gln Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
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<210> 278 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 278
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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<213> Homo sapiens <400> 280
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<210> 281 <211> 54 <212> PRT
<21Β> Homo sapiens
<400> 281
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 282 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 282
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Gln Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 284 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 284
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
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Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg His Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
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<210> 285 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 285
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Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50 <210> 286 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 286
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<210> 287 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 287
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Val Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 288 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 288
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Asn Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 289 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 289
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Gln Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 290 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 290
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30 Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr His Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 291 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 291
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Ile Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 292 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 292
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Ala Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 293 <211> 54 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Ser Pro Lys Gly Glu Thr 50
<210> 294 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Ala Lys Gly Glu Thr 50
<210> 295 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 295
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Ser Lys Gly Glu Thr 50
<210> 296 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Asn Gly Glu Thr 50
<210> 297 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 297
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Gln Gly Glu Thr 50 <210> 298 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Gln Thr 50
<210> 299 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly His Thr 50
<210> 300 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 300
Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu 15 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 20 25 30
Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Asn Thr 50
<210> 301 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 301
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 302 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 302
Gly Asn Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala vai <210> 303 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 303
Gly Gln Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala vai <210> 304 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 304
Gly Lys vai Asn Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 305 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 305
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Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 306 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 306
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala vai <210> 307 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 307
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Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 308
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 309
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Lys Gly Ala val <210> 310 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 310
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Lys Gly Ala val
<210> 311
<211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 311
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Ser Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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Glu Gln val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
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<213> Anopheles gambiae <400> 312
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
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<213> Anopheles gambiae <400> 313
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Gln Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 314
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<213> Anopheles gambiae <400> 315
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<213> Anopheles gambiae <400> 316
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<213> Anopheles gambiae <400> 317
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<213> Anopheles gambiae <400> 318
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<213> Anopheles gambiae <400> 319
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<213> Anopheles gambiae <400> 320
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<213> Anopheles gambiae <400> 321
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<213> Anopheles gambiae <400> 322
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Lys Gly Ala Val <210> 324 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 324
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys His Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 BO
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 325
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Ala val <210> 326 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 326
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Gln Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
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Lys Gly Ala Val <210> 327 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 327
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<213> Anopheles gambiae <400> 328
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<213> Anopheles gambiae <400> 329 Gly Lys val 1
Phe Phe val
Glu Gln val 35
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Lys Asp Lys 65
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Lys Gly Ala Val <210> 331 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 331 Gly Lys val 1
Phe Phe val
Glu Gln val 35
Lys Thr Met 50
Lys Asp Lys 65
Lys Gly Ala <210> 332 <211> 84 <212> PRT <213> Anopheles gambiae 30 <400> 332
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 5 10 15
Gln Thr Cys Arg Glu Asn His Lys Lys Lys His Pro Glu 25 30
Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 40 45
Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 55 60
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Lys Gly Ala Val <210> 333 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 333 Gly Lys val 1
Phe Phe val
Glu Gln val 35
Lys Thr Met 50
Lys Asp Lys 65
Lys Gly Ala <210> 334 <211> 84 <212> PRT <213> Anopheles gambiae 30 <400> 334
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Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 5 10 15
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Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 335
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<213> Anopheles gambiae <400> 336
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Asn His Pro Glu 20 25 BO
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Gly Ala val <210> 337 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 337
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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Lys Gly Ala Val <210> 338 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 338
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Ala Glu 20 25 30
Glu Gln val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 339 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 339
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala val <210> 340 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 340
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Gln 20 25 30
Glu Gln val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 341 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 341
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro His 20 25 30
Glu Gln val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala val <210> 342 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 342
Gly Lys val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15 Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asn 20 25 30
Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 343 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 343 Gly Lys Val 1
Phe Phe val
Gln Gln val 35
Lys Thr Met 50
Lys Asp Lys 65
Lys Gly Ala <210> 344 <211> 84 <212> PRT <213> Anopheles gambiae 30 <400> 344
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Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 40 45
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val Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
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Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 345 <211> 84 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 345
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 30
Asn Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
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Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu 50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro 65 70 75 80
Lys Gly Ala Val <210> 347 <211> 84 <212> PRT
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Phe Phe val
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<213> Anopheles gambiae <400> 350
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Lys Gly Ala val <210> 351 <211> 84 <212> PRT
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Phe Phe val
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Phe Phe val
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Phe Phe val
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<213> Anopheles gambiae <400> 369
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<213> Anopheles gambiae <400> 375
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<213> Anopheles gambiae <400> 376
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<213> Anopheles gambiae <400> 381
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<213> Anopheles gambiae <400> 382
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Lys Gly Ala vai
10
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<213> Anopheles gambiae <400> 385
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<212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 386
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<213> Anopheles gambiae <400> 387
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 388
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp 35 40 45
Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Gln 50 55 60
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<213> Anopheles gambiae <400> 389
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<213> Anopheles gambiae <400> 390
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10 15
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<213> Anopheles gambiae <400> 392
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<213> Anopheles gambiae <400> 394
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10 15
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<213> Anopheles gambiae <400> 395
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<212> PRT
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<213> Anopheles gambiae <400> 397
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<213> Anopheles gambiae <400> 398
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<213> Anopheles gambiae <400> 399
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<213> Anopheles gambiae <400> 400
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<213> Anopheles gambiae <400> 401
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<213> Anopheles gambiae <400> 407
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<213> Anopheles gambiae <400> 409
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<213> Anopheles gambiae <400> 412
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<213> Anopheles gambiae <400> 413
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<213> Anopheles gambiae <400> 414
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<213> Anopheles gambiae <400> 415
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<213> Anopheles gambiae <400> 416
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<213> Anopheles gambiae <400> 417
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
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<213> Anopheles gambiae <400> 418
Gly Lys Val Lys Asp Asn Lys Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala 15 10 15
Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu 20 25 BO
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<213> Anopheles gambiae <400> 419
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<210> 420 <211> 77 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 420
Ala Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg
10 15
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<210> 421 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 421
Ser Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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<210> 422 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 422
Pro His Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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<210> 423 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 423
Pro Gln Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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<210> 424 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 424
Pro Arg Gly His Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 425 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 425
Pro Arg Gly Gln Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 426 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 426
Pro Arg Gly Arg He Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg
10 15
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Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu 35 40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 427 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 427
Pro Arg Gly Arg Val Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
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<210> 428 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 428
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala His Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 429 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 429
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Ile Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 430 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 430
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Ile Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
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Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala vai 65 70 75
<210> 431 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 431
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Val Phe Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu 35 40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 432 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 432
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Ile Val Gln Thr Cys Arg 15 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu 35 40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 433 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 433
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
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Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Gln Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu 35 40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 472 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 472
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
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Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln ser Tyr vai Pro Pro Lys Gly Ala vai 65 70 75
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40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 481 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 481
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Gln Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
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<210> 482 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 482
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Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Asn Glu
40 45
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40 45
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25 30
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40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 485
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25 30
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40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 486
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40 45
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<213> Anopheles gambiae <400> 513
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<213> Anopheles gambiae <400> 514
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<213> Anopheles gambiae <400> 518
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 10 15
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Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
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<210> 519 <211> 77 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 519
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu
25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu
50 55 60
Leu Glu Ile Gln Ser Tyr Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 520 <211> 77 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 520
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Val Gln Ser Tyr vai Pro Pro Lys Gly Ala vai 65 70 75
<210> 521 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 521
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val lie Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser His Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 522 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 522
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val lie Phe Ala Glu 20 25 BO
Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Ile Val Pro Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 523 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 523
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Ala Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 524 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 524
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
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Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Ser Pro Lys Gly Ala Val 65 70 75
<210> 525 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 525
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai Pro Ala Lys Gly Ala vai 65 70 75
<210> 526 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 526
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
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40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln ser Tyr vai Pro ser Lys Gly Ala vai 65 70 75
<210> 527 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 527
Pro Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val lie Phe Ala Glu 20 25 30
Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln ser Tyr Val Pro Pro Asn Gly Ala Val 65 70 75
<210> 528 <211> 77 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 528
ργο Arg Gly Arg Met Thr Ala Tyr Ala Phe Phe vai Gln Thr Cys Arg 10 15
Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu 20 25 30
Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu
40 45
Lys Gln Arg Phe His Glu Met Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu 50 55 60
Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val Pro Pro Gln Gly Ala Val 65 70 75
<210> 529 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 529
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 530 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 530
Ala Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 531 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 531
Ser Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 532 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 532
Pro Gln Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50 <210> 533 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 533
Pro His Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 534 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 534
Pro Asn Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 535 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 535
Pro Glu Gln Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 536 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 536
Pro Glu His Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 537 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 537
Pro Glu Asn Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 538 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 538
Pro Glu Glu Gln vai lie Ile Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 539 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 539
Pro Glu Glu Gln Val lie Val Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 540 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 540
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Gln Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 541 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 541
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala His Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 542 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 542
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Asn Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 543 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 543
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Ile Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 544 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 544
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Val Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50 <210> 545 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 545
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser His Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 546 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 546
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Gln Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 547 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 547
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Asn Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 548 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 548
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Gln Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 549 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 549
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Gln 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 550 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 550
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala His 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 551 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 551
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Asn 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 552 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 552
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
His Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 553 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 553
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Gln Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 554 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 554
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Tyr Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 BO
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 555 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 555
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Ser Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 556 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 556
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Asn Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50 <210> 557 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 557
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Gln Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 558 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 558
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Ile Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 559 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 559
Pro Glu Glu Gln vai He Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr vai Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 560 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 560
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
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25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 561 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 561
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Val Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 562 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 562
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asn Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 563 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 563
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Gln Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 564 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 564
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Asn Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 565 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 565
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Gln Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 566 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 566
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Gln Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 567 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 567
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
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Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
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<213> Anopheles gambiae <400> 568
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Asn Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50 <210> 569 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 569
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Asn Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
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<213> Anopheles gambiae <400> 570
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Gln Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 571 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 571
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln His Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 572 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 572
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Gln Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 573 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 573
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg lie His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 574 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 574
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Val His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 575 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 575
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Gln Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 576 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 576
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His His Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 577 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 577
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Asn Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 578 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 578
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Ile
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 579 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 579
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Val 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 580 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 580
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Gln Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50 <210> 581 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 581
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala His Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 582 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 582
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Asn Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 583 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 583
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Asn Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 584 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 584
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Gln Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 585 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 585
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asn Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 586 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 586
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Gln Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 587 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 587
Pro Glu Glu Gln Val lie Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Asn Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 588 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 588
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Gln Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 589 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 589
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala His Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 590 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 590
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Gln Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 591 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 591
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg His Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 592 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 592
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Ile Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50 <210> 593 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 593
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Gln Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 594 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 594
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr His Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 595 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 595
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 BO
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Asn Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 596 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 596
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Ile Glu Met Gln Ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50
<210> 597 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 597
Pro Glu Glu Gln Val lie Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Val Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 598 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 598
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Gln Met Gln Ser Tyr Val 35 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 599 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 599
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu His Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 600 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 600
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 1 5 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Asn Met Gln Ser Tyr Val 40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 601 <211> 54 <212> PRT <213> Anopheles gambiae <400> 601
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Ile Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 602
<211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 602
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15 Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Val Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 603 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 603
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser His Val
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 604 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 604
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Ile vai
40 45
Pro Pro Lys Gly Ala vai 50 <210> 605 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 605
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr vai
40 45
Ala Pro Lys Gly Ala Val 50
<210> 606 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 606
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
2 5 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Ser Pro Lys Gly Ala Val 50
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<213> Anopheles gambiae <400> 607
Pro Glu Glu Gln Val Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 20 25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr Val
40 45
Pro Ala Lys Gly Ala Val 50
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Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln ser Tyr vai 35 40 45
Pro Ser Lys Gly Ala Val 50
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<213> Anopheles gambiae <400> 609
Pro Glu Glu Gln vai Ile Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met 25 30 Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Asn Gly Ala vai 50
<210> 610 <211> 54 <212> PRT
<213> Anopheles gambiae <400> 610
Pro Glu Glu Gln vai lie Phe Ala Glu Phe Ser Arg Lys Cys Ala Glu 10 15
Arg Trp Lys Thr Met Leu Asp Lys Glu Lys Gln Arg Phe His Glu Met
25 30
Ala Glu Lys Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Leu Glu Met Gln Ser Tyr Val
40 45
Pro Pro Gln Gly Ala Val 50

Claims (41)

1. Conjugado polimérico do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1) do tipo selvagem humano e/ou não- humano, ou de um fragmento biologicamente ativo do Box-A da HMGB1.
2. Conjugado polimérico de uma variante de polipeptídeo do domínio de ligação de alta afinidade da HMGB1 Box-A (Box-A da HMGB1) humano e/ou não-humano ou de um fragmento biologicamente ativo do Box- A da HMGB1, pelo que a seqüência de aminoácidos da dita variante de poli- peptídeo difere da seqüência de aminoácidos do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem pela mutação de um ou mais aminoácidos individuais.
3. Conjugado polimérico da reivindicação 1 ou 2, onde o políme- ro é uma porção de polímero linear ou ramificado a partir do grupo que con- siste em polialquileno glicol, poli(óxido de alquileno), poli(ácido acrílico), poli- acrilato, poliacrilamida ou derivados de N-alquila dos mesmos, poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poli(ácido etilacrílico), poli(acrilato de etila), poli- vinilpirrolidona, poli (álcool vinílico), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático), poli ácido (lático-co-glicólico), dextrano, quitosano ou poliaminoácido.
4. Conjugado polimérico da reivindicação 1 ou 2, onde o políme- ro é uma porção de polímero linear ou ramificado selecionada a partir de polietileno glicol (PEG) ou metóxi-polietileno glicol (m-PEG).
5. Conjugado polimérico das reivindicações 1 a 4, onde o polí- mero tem um peso molecular de 100 a 100.000, preferivelmente de 5.000 a50.000 Da.
6. Conjugado polimérico da reivindicação 4 ou 5, onde a porção de polímero de PEG tem um peso molecular médio de 20.000 ou um peso molecular médio de 40.000 Da.
7. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 1 a 6, onde a porção de polímero é covalentemente ligada ao polipeptídeo do Box- A da HMGB1, Box-A da HMGB1 ou variante de polipeptídeo ou um fragmen- to biologicamente ativo do mesmo.
8. Conjugado polimérico da reivindicação 7, onde a porção de polímero é conjugada no polipeptídeo do Box-A da HMGB1, variante de poli- peptídeo ou fragmento biologicamente ativo do mesmo por uma ligação co- valente selecionada a partir de uma ligação de amina, amida, carbamato, carbonato, carbono, éster, éter, tioéter, e dissulfeto.
9. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 1 a 8, onde o local de conjugação sobre o polipeptídeo do Box-A da HMGB1, vari- ante de polipeptídeo ou fragmento biologicamente ativo do mesmo é sele- cionado a partir de um resíduo de lisina, cisteína, histidina, arginina, tirosina, serina, treonina, aspartato, e glutamato ou do grupo amino N-terminal.
10. Conjugado polimérico das reivindicações 2 a 9, onde a vari- ante de polipeptídeo difere da seqüência do Box-A da HMGB1 do tipo selva- gem pela mutação de 1 a 10 aminoácidos individuais, preferivelmente por somente um aminoácido individual.
11. Conjugado polimérico da reivindicação 10, onde a mutação é uma substituição, uma remoção ou uma adição de aminoácidos individuais.
12. Conjugado polimérico da reivindicação 11, onde a substitui- ção é obtida por aminoácido geneticamente codificado diferente ou por ami- noácidos não-geneticamente codificados.
13. Conjugado polimérico da reivindicação 11 ou 12, onde a substituição é uma substituição conservativa ou uma não conservativa.
14. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações pre- cedentes, onde o Box-A da HMGB1 não-humano é o Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia (SEQ ID N0: 301).
15. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 2 a14, onde a variante de polipeptídeo do Box-A da HMGB1 humano é selecio- nado a partir do grupo que consiste nas seqüências de aminoácidos como definidas em quaisquer de SEQ ID N°:2 a 116.
16. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 1 a14, onde os fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem humano é um fragmento de pelo menos 77 ou pelo menos 54 a- minoácidos, respectivamente, e compreende as seqüências de aminoácidos como definidas em SEQ ID N°:117 ou 223, respectivamente.
17. Conjugado polimérico da reivindicação 16, onde a variante de polipeptídeo dos fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 hu- mano é selecionada a partir do grupo que consiste nas seqüências de amino- ácidos como definidas em quaisquer de SEQ ID N0:118 a 222 ou 224 a 300.
18. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 2 a 14, onde a variante de polipeptídeo do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia é selecionada a partir do grupo que consiste nas seqüências de a- minoácidos como definidas em quaisquer de SEQ ID N°:302 a 418.
19. Conjugado polimérico de quaisquer das reivindicações 1 a 14, onde os fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 do tipo selvagem de Anopheles gambia é um fragmento de pelo menos 77 ou pelo menos 54 aminoácidos, respectivamente, e compreende as seqüências de aminoácidos como definidas em SEQ ID N°:419 ou 529, respectivamente.
20. Conjugado polimérico da reivindicação 19, onde a variante de polipeptídeo dos fragmentos biologicamente ativos do Box-A da HMGB1 de Anopheles gambia é selecionada a partir do grupo que consiste nas se- qüências de aminoácidos como definidas em quaisquer de SEQ ID N°:420 a 528 ou 530 a 610.
21. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de pelo menos um conjugado polimérico de quaisquer das reivindica- ções precedentes como um agente ativo e opcionalmente junto com veícu- los, adjuvantes, diluentes ou/e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composição da reivindicação 21, para aplicações diagnosti- cas. cas.
23. Composição da reivindicação 21, para aplicações terapêuti-
24. Uso de um conjugado polimérico de quaisquer das reivindi- cações 1 a 20, para a fabricação de um medicamento para a prevenção, o alívio ou o tratamento de patologias associadas com a HMGB1.
25. Uso da reivindicação 24, onde as patologias associadas com a HMGB1 e as patologias associadas com as proteínas homólogas de HMGB1 são as condições patológicas mediadas por ativação da cascata de citocinas inflamatórias.
26. Uso da reivindicação 24 ou 25, onde as condições patológi- cas são selecionadas a partir do grupo que consiste em doença inflamatória, doença autoimune, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, lesão por reperfusão após transplante de órgão, doenças cardiovasculares, doença obstétrica e ginecológica, doença infecciosa (viral e bacteriana), doença a- lérgica e atópica, patologias de tumores sólidos e líquidos, doenças de rejei- ção de transplante, doenças congênitas, doenças dermatológicas, doenças neurológicas, caquexia, doenças renais, condições iatrogênicas de intoxica- ção, doenças metabólicas e idiopáticas, e doenças oftalmológicas.
27. Uso de um conjugado polimérico de quaisquer das reivindi- cações 1 a 20, para a fabricação de um medicamento para a prevenção, o alívio ou o tratamento de patologias relacionadas ao RAGE.
28. Uso da reivindicação 27, onde a patologia relacionada ao RAGE é a diabete do tipo I e/ou do tipo II.
29. Uso de qualquer uma das reivindicações 24 a 28, em combi- nação com um agente adicional capaz de inibir um mediador inicial da cas- cata de citocinas inflamatórias.
30. Uso da reivindicação 29, onde o agente adicional é um anta- gonista ou inibidor de uma citocina selecionada a partir do grupo que consis- te em TNF, IL-Ia1 IL-1 β, IL-Ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, IFN-γ MIP-1a, MIF-1 β, MIP-2, MIFe PAF.
31. Uso de quaisquer das reivindicações 29, onde o agente adi- cional é um anticorpo para RAGE, um ácido nucléico ou análogo de ácido nucléico capaz de inibir a expressão do RAGE, por exemplo, uma molécula antissenso, uma ribozima ou uma molécula de RNA de interferência, ou um antagonista de molécula sintética pequena da interação da HMGB1 com o RAGE ou o RAGE solúvel (sRAGE).
32. Uso de quaisquer das reivindicações 29, onde o agente adi- cional que é um inibidor da interação de um receptor do tipo Toll (TLR), em particular de TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 ou/e TLR9, com a HMGB1, preferi- velmente um anticorpo monoclonal ou policlonal, um ácido nucléico ou aná- logo de ácido nucléico capaz de inibir a expressão do TLR, por exemplo, uma molécula antissenso, uma ribozima ou uma molécula de RNA de inter- ferência, ou uma molécula sintética tendo um tamanho de menos do que1000 Dálton.
33. Uso de quaisquer das reivindicações 29, onde o agente adi- cional é o domínio do tipo Iectina N terminal (D1) da trombomodulina nativa ou mutada.
34. Uso da reivindicação 29, onde o agente adicional é um ácido nucléico de fita dupla, sintético, ou molécula de análogo de ácido nucléico, com uma estrutura de formato arqueado, selecionado a partir de DNA, PNA ou quimera ou híbrido de DNA/PNA arqueado ou cruciforme.
35. Uso da reivindicação 25, onde o agente adicional é o K-252a ou/e um sal ou um derivado do mesmo ou um conjugado polimérico de K-252a ou/e de um derivado do mesmo.
36. Composição da reivindicação 21, onde o pelo menos um conjugado polimérico está em combinação com pelo menos um agente adi- cional, como definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 35.
37. Método de tratar uma condição em um paciente, caracteriza- do por ativação pela HMGB1 de uma cascata de citocinas inflamatórias, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de pelo menos um dos conjugados poliméricos de qualquer uma das reivindicações1 a 20, capaz de antagonizar e/ou inibir a atividade patológica induzida pela HMGB1.
38. Uso de pelo menos um conjugado polimérico de qualquer uma das reivindicações 1 a 20, onde os ditos conjugados são imobilizados reversivelmente sobre a superfície de dispositivos médicos.
39. Uso da reivindicação 38, onde os ditos dispositivos médicos são instrumentos cirúrgicos, implantes, cateteres ou "stents".
40. Dispositivo médico reversivelmente revestido com pelo me- nos um conjugado polimérico de qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
41. Dispositivo médico da reivindicação 40, onde o dispositivo médico é selecionado a partir de instrumentos cirúrgicos, implantes, catete- res ou "stents".
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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