BRPI0718505A2 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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James J Perkins
Robert Meissner
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Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Receptores intracelulares (IR's) são uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas envolvidas na regulação de expressão gênica. Os receptores do hormônio esteróide são um subconjunto dessa superfamília, cujos ligantes naturais são, tipicamente, compreendidos de esteróides endógenos, tais como estradiol, progesterona e cortisol. Ligantes feitos pelo homem a esses receptores podem exercer um papel na regulação da saúde humana e, desses receptores, o receptor de glicocorticóide tem um papel essencial em regulação de fisiologia e resposta imune humana. Foi mostrado que esteróides que interagem com o receptor de glicocorticóide são agentes anti-inflamatórios potentes, embora reatividade cruzada com outros receptor de hormônio esteróide, tais como os receptores de mineralocorticóide, progesterona e androgênio, possa levar à farmacologia ancilar problemática.
Acredita-se que a dissociação de transativação de trans- repressão no receptor de glicocorticóide seja uma abordagem para o aperfeiçoamento do perfil de efeito colateral relacionado à terapia com esteróide. Acredita-se que a atividade anti-inflamatória benéfica de moduladores de GR, tais como esteróides, ocorre através da trans-repressão de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e enzimas. Acredita-se que muitos dos efeitos colaterais indesejáveis associados a tais agentes ocorram através da transativação ou indução de transcrição gênica, que leva à perturbação a jusante de função endócrina homeostática. Alguns desses processos metabólicos afetados incluem gliconeogênese, degradação de aminoácido induzida, osteoporose, supressão do eixo HPA, indução de supressão adrenal secundária, alterações na concentração de eletrólito, alterações no metabolismo de lipídio, retardo de crescimento; cicatrização de ferimentos deficiente e espessamento da pele. Agonismo fraco, parcial e completo de GR relacionado à trans-repressão e transativação, incluindo antagonismo potencial da transativação relacionada ao receptor, pode ser aplicado para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, tais como artrite reumatóide e asma. Para revisões recentes veja: (a) Recent Advances in Glucocorticoid Receptor Action; Cato, A.C.B., Schacke, H., Asadullah, K.., Eds.; Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg, Alemanha, 2002. (b) Coghlan, M.J.; Elmore, S.W.; Kym, P.R.; Kort, M.E. Em Annual Reports in Medicinal Chemistry; Doherty, A.M., Hagmann, W.K., Eds.; Academic Press: San Diego, CA, EUA, 2002; Vol. 37, Capítulo 17, páginas 167-176.
Moduladores do receptor de glicocorticóide são descritos no WO 2003/061651, W02003/086294, W02004/026248, W02004/075840 e W02004093805. Um objetivo da invenção é a descoberta de novos compostos que modulam o receptor de glicocorticóide. Outro objetivo da invenção é a descoberta de novos moduladores do receptor de glicocorticóide com perfis de atividade de transativação e trans-repressão superiores. Acredita-se que tais compostos teriam atividade anti-inflamatória e imunossupressiva potente e possuem vantagens com relação às terapias com esteróide atuais no que se refere aos efeitos colaterais, eficácia, toxicidade e/ou metabolismo. SUMÁRIO PA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a derivados de 2-[l-fenil-5- hidróxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta[f]indazol-5-il]etil fenila como ligantes do receptor de glicorticóide úteis para o tratamento de uma variedade de doenças ou condições auto-imunes e inflamatórias. Composições farmacêuticas e métodos de uso também são incluídos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção abrange um composto selecionado do seguinte
grupo:
Ex. Estrutura Nome M+ 1 2 <c£r9. N-etil-2-{2-[(4aS>5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 460,2395 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- Hexahidrociclopenta[f]indazol-5- il]etil}benzamida ó t N-(2-{2-[(4aS5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 522,2230 f hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f] indazol-5 - il]etil}benzil)ciclopropano-sulfonamida 11 P 1 -(2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 458,2238 hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f] indazol-5- il]etil} fenil)azetidin-2-ona 14 <cSr9r N-(2- {2-[(4aS 5R-1 -(4-fluorofenil)-5- 446,2239 hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[í]indazol-5- il]etil}fenil)acetamida P N-(2- {2-[(4aS 5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 508,2055 hidróxi-4a-meti 1-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f]indazol-5-il]etil} fenil)ciclopropano-sulfonamida 19 <tír£ (4aS5R)-1 -(4-fluorofenil)4a-metil-5- {2- 467,1793 f [2-(metil-sulfonil)fenil]etil}-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f]indazol-5-ol 23 Ψ 2-(2-{2-[(4aS5R)'l-(4-fluorofenil)-5- 460,2395 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f]indazol-S- iljetil} fenil)-N-metilacetamida Ex. Estrutura Nome M+ 1 26 «fr-2. l-[(2{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 530,2450 hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[f]indazol-5- il]etil}benzoil)amino]ciclopropano carboxilato de metila 28 2- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 486,2548 4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-iV- (l-metilciclopropil)benzamida 29 p * V 2- {2-[(4aS,5R}-1 -(4-fluorofenil)-5- hidróxi- 488,2720 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}- TV-isobutilbenzamida ^cô^5. 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 474,2564 P 4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- iljetil}- N -propilbenzamida 31 ÇC&^ 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fIuorofenil)-5-hidróxi- 542,2443 Ç> V"· 4a-metil-1,4,4a,5,6,7- * hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}-A/-(3,3,3-trifluoro-2- metilpropil)benzamida 32 di 2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 486,2562 φ V 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- £ hexahidrociclopenta[/]indazol-5- i 1] eti 1} -jV-{(2-meti lprop-2-en-1 -il)benzamida 33 P " ^ jV-alil-2- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 472,2404 J hidróxi^la-rnetil-l,4,4a,5,6,7- W hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 34 2- {2-[(4aS,5R)-5-hidróxi-4a-metil-1 -fenil- 468,2630 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-yV- (1 -metilciclopropil)benzamida 0 A 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 474,2565 9 4a-metil-1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}-jV-isopropilbenzamida 37 <CÕr~5Í jV-(ciclopropilmetil)-2-{2-[(4aS,5R)-l-(4- 486,2588 fluorofenil)-5-hidróxi-4a-rnetil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 38 ^5V 2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 560,2323 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}-7V-(3,3,3-trifluoro-2- metilpropil)benzamida Ex. Estrutura Nome M + 1 40 (4aS,5R)-5- {2-[2-(azetidin-1 - 472,2387 ilcarbonil)fenil]etil} -1 -(4-fluorofenil)-4a- metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 41 yV-(2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)-l-(4- 550,2513 fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzoil)-2-metilalaninato de metila 42 iV-ciclopropil-2-{2-[(4aS,5R)-5-hidróxi-4a- 454,2504 metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazoI-5- il]etil}benzamida 43 2- {2-[(4aS,5R)-5 -hidróxi-4a-metil- 414,2188 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- i 1] etil} benzamida 44 ^rfHx 2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fIuorofenil)-5- 504,2456 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-jV- (2-metilprop-2-en-l -il)benzamida 45 ^sçjO 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 542,2414 oX 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- F hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-7V [(2R)-3,3,3-trifluoro-2- metilpropil]benzamida 46 ■ÇCÉ^A-n (4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-4a-metil-5- {2-[2- 500,2696 P u (piperidin-1- r ilcarbonil)fenil]etil} 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 47 p ^0 (4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-4a-metil-5-{2-[2- 486,2538 F (pirrolidin-1- ilcarbonil)fenil]etil} 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 48 * jV-[( IR)-1,2-dimetilpropil]-2-fluoro-6- {2- 520,2765 [(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5 -hidróxi-4a- metill,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 49 ■çcSríb 2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 492,2456 p s hidróxi-4a-metill,4,4a,5,6,7- F hexahidrociclopenta[/]indazoI-5-il]etilj-jV- propilbenzamida 51 «M 2-{2-[(4aS,5R)-l-(3,4-difluorofeml)-5-hidróxi- 478,2302 .-Φ k 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- r hexahidrocicIopenta[/]indazoI-5-il]etiI}-j¥- etilbenzamida Ex. Estrutura Nome M+ 1 52 metila A'-(2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofemI)-5- 532,2594 hidróxi-4a-metil-1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- iljetil} benzoil)-2-meti lalaninato 55 OC yV-2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)- 520,2768 F l-(4- fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 57 * JV-alil-2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R> 1 <4- 490,2302 fluorofenil!)-5- hidróxi-4a-metil-1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil} benzamida 59 ^cer^ iV-(terc-butil)-2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)-l-(4- 506,2610 fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 61 ocô^ 2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 506,2615 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5-il]etiI} -N- isobutilbenzamida 62 i jV-(terc-butil)-2- {2-[(4aS,5R>-1 -(4- 488,2701 fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil} benzamida 83 ,zÀ, O=S=C W-(2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R)-l -(4- 542,2313 4) fluorofenil)- 5 -hidróxi-4a-metil- __ t 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzil)propano-2-sulfonamida 84 i AK2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R>l-<4-fluorofenil> _ , F 5-hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil} benzil)etano-sulfonamida 85 -j-i g*i*H*e 1,1 -dicloro-jV-(2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R)-1 - ~ I \J β>Ν, (4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- i 1,4,4a,5,6,7- F hexahidrociclopenta[/] indazol-5 -iljetil} benzil)metano-sulfonamida 86 o&è&o 2,2,2-trifluoro- N -(2-fluoro-6- {2-[(4aS,5R)- 582,1741 y l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- r 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil} benzil)etano-sulfonamida Ex. Estrutura Nome M+ 1 88 -g/ Oaz fie© A/"-(2-fluoro-6. {2-[(4aS,5R)-l-(4- 540,2124 yi A fluorofenil)-5 -h idróxi-4a-metil- * 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- illetil}benzil)ciclopropano-sulfonamida 89 ■çdr9; A7-(2-fluoro-6-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)- 543,2265 rtJi O»»*o 5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil} benzil)-/V- dimetil-sulfamida 91 F Ar-[l-(2-{2-[(4aS,5R}-l-(4-fluorofenil)-5- 548,2371 hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}fenil)ciclopropil]ciclopropano- sulfonamida 107 F 2-{2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 446,2236 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5 - il]etil} fenil)acetamida 113 *C i J_ ) ^ ,NM jV-(2-fluon>6- {2-[(4aS,5R)-1 -{4-fluoiOfenil)-5- 529,2068 ó hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- P hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}fenil)-iV,jY-dimetil-sulfamida 114 6 ( N-{2-(2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 496,2055 V hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- iljetil} fenil)etano-sulfonamida 138 2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 496,2062 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}- A^A^-dimetilbenzeno-sulfonamida 143 r (4aS,5R)-5-{2-[2-(etil-sulfonil)fenil]etil}-l- 481,1964 (4-fluorofenil)-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 144 T (4aS,5R)-5-{2-[2-(ciclopropil- 444,1717 * sulfonil)fenil] etil} - l-(4-fluorofenil)-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 148 <c£r9" (4aS,5R)-5 - {2-[3 -fluoro-2- 437,2026 Φ (hidróximetil)fenil]etil} -1 -(4-fluorofenil)-4a- P metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5 -ol 150 «fr$~ 2-(2- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 476,2361 O hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- > hexahidrociclopenta[/] indazol-5- il]etil}fenil)-2-hidróxipropanamida | Ex. Estrutura Nome M+ 1 151 ó (4“S,5R)-5-(2-{2-[(l S>l-amino-2,2,2- 504,2060 trifluoroetü]-3-fluorofeml}etil)-l -(4- fluorofenü>4a-metil-l,4,4“,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 152 ó (4aS,5R>5-(2-{2-[(lS>l-amino-2,2,2- 504,2059 i trifluoroetil]-3-fluorofenil} etil)-1 -(4- fluorofenil)-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-ol 156 Ô ^ 1 -{2- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 486,2162 r 4a-metil-l,4,4“,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzoil)azetidin-3-ona 157 <C&^ l-(2- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 445,2285 * 4“-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}fenil)acetona 159 * 5-fluoro-2-{2-[(4aS,5R)-1 <4-fluorofenil>5- 450,1998 hidróxi-4“-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 160 ó 2-{(E)-2-[(4aS,5R)-l-(4-fIuorofeml)5-hidróxi- 466,1593 l 4“-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]vmil} benzeno-sulfonamida 163 <rfr? 5-fluoro-2- {2-[(4“S,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 432,1886 Ó hidróxi-4“-metil-l,4,4a,5,6,7- t hexahidrociclopenta[/]indazol-5- F il]etil}benzonitrila 168 Or^ Ht3 2-{2-[(4aS,5R)-l-(3,4-difluorofenil)-5-hidróxi- 468,1889 4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-6- fluorobenzamida 170 P 5-cloro-2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 466,1693 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 172 ■çc&^L 2-{2-[(4aS,5R)-1 -(3s4-difluorofenil)-5- 450,1992 ÇK hidróxi-4a-metil-l,4,4“,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}benzamida 174 G*a 2- {2-[(4aS,5R)-l -(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 446,2242 ■od^ÔL 4“-metil-l,4,4a,5,6,7- ó hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-4- t metilbenzamida Ex. Estrutura Nome M+ 1 185 Cí 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-clorofenil)-5-hidróxi- 466,1721 4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-6- fluorobenzamida 189 * 2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi- 462,2182 4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-6- metóxibenzamida 191 2- {2-[(4aS,5R)-1 -(3-fluorofeml)-54iidróxi4a- 446,2223 metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5-il]etil}-6- metilbenzamida 194 <c 2-(2-fluoro6- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)- 464,2150 φ 5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- F hexahidrociclopenta[/] indazol-5- il]etil}fenil)acetamida 196 <ctί-ίξ. 2-(2- {2-[(4aS,5R> 1 -(4-fluorofenil)-5- 460,2373 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5 - il]etil}fenil)propanamida 197 2-(2-cloro-6- {2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)- 480,1823 5-hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}fenil)acetamida 198 r 2-fluoro-2-(2- {2-[(4aS,5R> 1 -(4-fluorofenil> 464,2122 5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5- il]etil}fenil)acetamida 199 * 2-(2-{2-[(4aS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5- 490,2472 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/] indazol-5 - il]etil}fenil)-2-hidróxibutanamida 201 F 2-(2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5- 504,2631 hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[/]indazol-5- il]etil}fenil)-2-hidróxi-3-metilbutanamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos precedentes.
Os exemplos acima foram preparados de acordo com o esquema sintético geral e os procedimentos descritos abaixo.
Outra modalidade da invenção abrange uma composição
farmacêutica compreendendo um composto selecionado da tabela acima em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção abrange um método para tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor de glicorticóide^ em um paciente mamífero que precisa de tal tratamento compreendendo 5 administração, ao paciente, de um composto selecionado da tabela acima enx uma quantidade que é efetiva para tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor de glicorticóide.
Dentro dessa modalidade está abrangido o método acima, em que a doença ou condição mediada pelo receptor de glicorticóide é 10 selecionada do grupo consistindo de: rejeição de tecido, leucemias, linfomas, Síndrome de Cushing, insuficiência adrenal aguda, hiperplasia adrenal congênita, febre reumática, poliarterite nodosa, poliarterite granulomatosa, inibição das linhagens de células mielóides, proliferação imune/apoptose, supressão e regulação do eixo de HPA, hipercortisolemia, derrame e lesão da 15 coluna espinhal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congênita, edema cerebral, trombocitopenia, Síndrome de Little, obesidade, síndrome metabólica, doença inflamatória do intestino, lupus eritematoso sistêmico, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, 20 arterite de células gigantes, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, uveíte, febre do feno, rinite alérgica, urticária, edema angioneurótico, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite, Doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite ativa crônica auto-imune, transplante de órgão, hepatite, cirrose, alopecia inflamatória do escalpo, paniculite, psoríase, lupus 25 eritematoso discóide, cistos inflamados, dermatite atópica, pioderma gangrenosum, pênfigo vulgaris, penfigóide bolhoso, lupus eritematoso sistêmico, dermatomiosite, herpes gestacional, fasciíte eosinofílica, policondrite reincidente, vasculite inflamatória, sarcoidose, Doença de Sweet, lepra reativa do tipo I, hemangioma capilar, dermatite de contato, dermatite atópica, lichen planus, dermatite esfoliativa, eritema nodosum, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma de células T-cutâneas, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), apoptose celular, câncer, Sarcoma de Kaposi, rinite pigmentosa, intensificação de 5 desempenho cognitivo, memória e aprendizado, depressão, vícios, distúrbios do humor, síndrome da fadiga crônica, esquizofrenia, distúrbios do sono e ansiedade.
Outra modalidade da invenção abrange um método para modulação seletiva dos efeitos de repressão, agonismo e antagonismo do receptor de glicorticóide em um mamífero compreendendo administração, a um mamífero, de um compostos selecionado da tabela acima em uma quantidade eficaz para modular o receptor de glicorticóide.
Abreviações
As seguintes abreviações tem os significados indicados:
ΑΓΒΝ = 2,2'-azobisisobutironitrila
B.P. = peróxido de benzoíla
Bn = benzila
CC14 = tetracloreto de carbono
D = -O(CH2)3O-
DAST = trifluoreto de dietilamina enxofre
DCC = diciclohexil carbodiimida
DCI = l-(3-dimetiIaminopropil)-3-etil carbodiimida
DEAD = azodicarboxilato de dietila
DIBAL = hidreto de isobutil alumínio
DME = dimetiléter de etileno glicol
DMAP = 4-(dimetilamina)piridina
DMF = N ,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetila
Et3N = trietilamina
LDA = diisopropilamida de lítio
m-CPBA = ácido metacloroperbenzóico
NBS = N-bromo-succinamida
NSAID = Fármaco antiinflamatório não-esteroidal
PCC = clorocromato de piridínio
PDC = diclomato de piridínio
Ph = fenila
1,2-Ph = 1,2-benzenodiíla
Pyr = piridinadiíla
Qn = 7-cloroquinolin-2-il
Rs = -CH2SCH2CH2Ph
r.t. = temperatura ambiente
rac. = racêmico
THF = tetraidrofurano THP = tetraidropirano Abreviações de grupo alquila Me = metila Et = etila n-Pr = propila normal i-Pr = isopropila n-Bu = butila normal i'Bu = isobutila s-Bu = butila secundária t-Bu = butila terciária c-Pr = ciclopropila c-Bu = ciclobutila c-Pen = ciclopentila c-Hex = ciclo-hexila r
Isômeros Opticos - Diastereômeros - Isômeros Geométricos - Tautômeros
Compostos da invenção contêm um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enanciômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção se destina a compreender todas de tais formas isoméricas dos compostos da invenção.
Alguns dos compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas e, a menos que de outro modo especificado, se destinam a incluir IO isômeros geométricos E e Z.
Alguns dos compostos descritos aqui podem existir com diferentes pontos de fixação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Tal exemplo pode ser uma cetona e sua forma de enol conhecida como tautômeros de ceto-enol. Os tautômeros individuais, bem como misturas dos mesmos, são abrangidos com os compostos da invenção.
Compostos da invenção podem ser separados em pares diastereoisoméricos de enanciômeros, por exemplo, através de cristalização fracional a partir de um solvente adequado, por exemplo, MeOH ou EtOAc ou uma mistura dos mesmos. O par de enanciômeros assim obtido pode ser 20 separado em estereoisômeros individuais através de meios convencionais, por exemplo, através do uso de uma amina opticamente ativa como um agente de decomposição ou uma coluna de HPLC quiral. Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto da invenção pode ser obtido através de síntese estereoespecífica usando materiais de iniciação opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida.
Sais
O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos orgânicos ou inorgânicos e bases orgânicas ou inorgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Particularmente preferidos são sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases não tóxicas orgânicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íons básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
Quando os compostos da presente invenção são básicos, sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzeno-sulfônico, benzóico, cânfor-sulfônico, cítrico, etano- sulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, hidrobrômico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p- tolueno-sulfônico e semelhantes. Ácidos particularmente preferidos são cítrico, hidrobrômico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico e tartárico. Faixas de Dose
Deve ser entendido que, conforme usado aqui, referências aos compostos da invenção se destinam também a incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.
A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um
composto da invenção, naturalmente, variará com a natureza e gravidade da condição a ser tratada e com o composto em particular da presente invenção e sua via de administração. Ela também variará de acordo com uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, saúde geral, sexo, dieta, momento de 10 administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e resposta do paciente individual. Em geral, a dose diária de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, de preferência 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg. Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens fora desses limites em alguns casos.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada
com os materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo composto com 20 uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo, a qual pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. Formas em unidade de dosagem geralmente conterão de cerca de 1 mg a cerca de 2 g de um ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
Composições farmacêuticas
Para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor de glicocorticóide, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, através de spray de inalação ou retalmente em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. O termo parenteral, conforme usado aqui, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-estemal. Além do tratamento de animais de sangue quente, tais como camundongos, 5 ratos, cavalos, gado, ovelha, cães, gatos, etc., o composto da invenção é eficaz no tratamento de seres humanos.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como tabletes, trociscos, comprimidos, soluções, suspensões aquosas ou oleosas, 10 pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes de 15 flavorização, agentes de coloração e agentes conservantes de forma a proporcionar preparados farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis os quais são adequados para a fabricação de tabletes. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de 20 cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos 25 através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos através da técnica descrita nas Patentes U.S. Nos. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar tabletes terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com 5 um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com solventes miscíveis em água, tais como propileno glicol, PEGs e etanol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com
excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carbóximetil celulose de sódio, metil celulose, hidróxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou 15 umedecimento podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina ou os produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadeca etilenóxi cetanol ou os produtos da condensação de óxido 20 de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- 25 hidróxi benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes de flavorização podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatável. Essas composições podem ser preservadas através da adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para o preparo de uma suspensão aquosa através da adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, agentes de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes de emulsificação adequados podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, óleo de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e os produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes de flavorização e coloração. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usa-X^do aqueles agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de susperxsao adequados os quais foram mencionados acima. O preparado injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um dilue?x"ite ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como
solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis Cjue podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto sódio isotônica. Co-solventes, tais como etano, propileno glicol ou polietil^^n0 glicóis podem também ser usados. Além disso, óleos fixos estéreis siãío 10 convencionalmente empregados como um co-solvente ou meio de suspensáãÍo. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluin.<^i0 mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como áci«d° oleico, encontram uso no preparo de injetáveis.
Os compostos da invenção também podem ser administrad<^>s na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Ess
composições podem ser preparadas através de mistura do fármaco com lxzmtxi excipiente não irritativo adequado o qual é sólido em temperatura ambienta? * mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, pomadas, géis, soluções ou
suspensões, etc. contendo um composto da invenção são empregadas. fins do presente pedido, aplicação tópica incluirá lavagens bucais preparados para gargarejo). Formulações tópicas podem, em geral, sei* compreendidas de um veículo farmacêutico, co-solvente, emulsificante^ ^ intensificador de penetração, sistema conservante e emoliente.
Para compostos da invenção com pobre solubilidade, a seguintes tecnologias de formulação podem ser adotadas: sólido convencional com um tensoativo/polímero, dispersão sólida (seca por pulverização oa extrusão de fundido a quente), cápsulas cheias de líquido ou formulação nanotriturada. Tais tecnologias são conhecidas na técnica.
Utilidades
A capacidade dos compostos da invenção de modular receptores de glicocorticóide toma os mesmos úteis para o tratamento, prevenção ou reversão da progressão de uma variedade de doenças e condições inflamatórias e autoimunes. Assim, os compostos da presente invenção são úteis para tratar, prevenir ou aliviar as seguintes doenças ou condições: inflamação, rejeição de tecido, auto-imunidade, várias malignidades, tais como leucemias e linfomas, Síndrome de Cushing, insuficiência adrenal aguda, hiperplasia adrenal congênita, febre reumática, poliarterite nodosa, poliarterite granulomatosa, inibição das linhagens de células mielóides, proliferação imune/apoptose, supressão e regulação do eixo HPA, hipercortisolemia, derrame e lesão da coluna espinhal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congênita, edema cerebral, trombocitopenia, Síndrome de Little, hipertensão, arritmias cardíacas, obesidade e síndrome metabólica.
Os compostos da presente invenção também são úteis para o tratamento, prevenção ou reversão da progressão de estados doentios 20 envolvendo inflamação sistêmica, tais como doença inflamatória do intestino, lupus eritematoso sistêmico, poliarterite nodosa, Granulomatose de Wegener, arterite de células gigante, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, uveíte, febre do feno, rinite alérgica, urticária, edema angioneurótico, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite, Doença de Crohn, 25 estresse e ansiedade relacionadas à incontinência urinária, sarcopenia relacionada à idade, colite ulcerativa, hepatite ativa crônica auto-imune, rejeição a órgão transplantado, prevenção de rejeição a transplante de órgãos, hepatite e cirrose.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento, prevenção ou reversão da progressão de uma variedade de doenças tópicas, tais como alopecia inflamatória do escalpo, paniculite, psoríase, lupus eritematoso discóide, cistos inflamados, dermatite atópica, pioderma gangrenosum, pênfigo vulgaris, penfigóide bolhoso, lupus 5 eritematoso sistêmico, dermatomiosite, herpes gestacional, fasciíte eosinofílica, policondrite reincidente, vasculite inflamatória, sarcoidose, Doença de Sweet, lepra reativa do tipo I, hemangioma capilar, dermatite de contato, dermatite atópica, lichen planus, dermatite esfoliativa, eritema nodosum, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, 10 linfoma de células T cutâneas, neoplasma, desregulação do eixo HPA em doença psiquiátrica, esquizofrenia, distúrbio bipolar, grande depressão psicótica, síndrome pós-traumática.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento, prevenção ou reversão da progressão de estados doentios associados ao Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), apoptose celular e câncer incluindo, mas não limitado a, sarcoma de Kaposi, ativação e modulação do sistema imune, desensibilização de respostas inflamatórias, expressão de IL-1, desenvolvimento de células assassinas naturais, leucemia linfocítica e tratamento de rinite pigmentosa. Processos cognitivos e comportamentais também são suscetíveis à terapia com glicocorticóide, onde antagonistas seriam potencialmente úteis no tratamento de processos tais como desempenho cognitivo, intensificação de memória e aprendizado, depressão, vícios, distúrbios do humor, síndrome da fadiga crônica, prevenção de dor de cabeça em bloco, esquizofrenia, derrame, distúrbios do sono e ansiedade.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento de sarcoidose, doença com tecido linfático, baço e fígado com edema, linfoma de células B foliculares, linfoma de células T maligno crônico da pele, um grupo de linfomas da pele, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células B grande difuso, tipo de leucemia - leucemia linfocítica crônica, tipo de leucemia - leucemia linfocítica crônica, cálcio aumentado no sangue em câncer, inflamação da glândula tiróide, condição causada por secreção excessiva de hormônios masculinos, doença de Addison, asma, piora de função diminuída pela asma da glândula adrenal, inflamação das articulações em virtude de gota, doença na qual o corpo tem uma resposta imune contra si mesmo, destruição de células sanguíneas vermelhas pelo próprios anticorpos do corpo, infiltração de células sanguíneas brancas nos pulmões, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, uma anemia progressiva hereditária de causa desconhecida, anemia por muito poucas células sanguíneas vermelhas em jovens, baixa contagem de plaquetas e hemorragia de causa desconhecida, plaquetas diminuídas em virtude de um estado doentio ou um fármaco, esclerose múltipla, inflamação do coração com febre reumática, inflamação do nariz em virtude de uma alergia, inchaço das cordas vocais, envenenamento por berílio, síndrome nefrótica, dermatite atópica, dermatite de contato, doença inflamatória crônica da pele marcada por bolhas, doenças da pele que formam bolhas, rash cutâneo com descamação, psoríase associada à artrite, condição da pele, lupus eritematoso sistêmico, lupus proliferativo difuso, nefrite, doença renal, inflamação da pele e músculos por todo o corpo, artrite reumatóide, doença inflamatória da articulação em crianças e adultos jovens, doença reumática que causa dor e rigidez nas costas, inflamação do cotovelo e tecido adjacente, distúrbio muscular ou ósseo, urticária gigante, reação alérgica causada por um fármaco, rejeição do corpo a um órgão transplantado, prevenção de rejeição a transplante, reação alérgica causada por enfermidades do soro, doença que causa artrite e inflamação uretral e das pálpebras, cálcio aumentado no sangue por sarcoidose, câncer de mama que tenha disseminado para outra parte do corpo, mieloma múltiplo, aplasia de células vermelhas puras associada à leucemia linfocítica crônica, um tumor formado de vasos sanguíneos, câncer de mama, câncer da glândula prostática, doença articular a qual pode incluir ataques de artrite aguda, espasmos musculares rápidos em um bebê, prevenção de dor de cabeça em bloco, paralisia de um lado da face, miastenia gravis, febre reumática, inflamação do revestimento do coração ou pericárdio, inflamação do coração, periarterite nodosa, inflamação da artéria na área da têmpora, vasculite, presença de pólipos no nariz, doença pulmonar obstrutiva crônica, feridas gangrenosas, falha do intestino delgado em digerir e absorver alimentos, grupo de distúrbios da pele que se assemelham à bolhas, dor e rigidez muscular no ombro, pescoço e pélvis, inflamação de várias cartilagens do corpo, febre em virtude de câncer, prevenção de rejeição a transplante cardíaco e prevenção de rejeição a transplante de pulmão.
De preferência, os compostos da invenção são úteis para o tratamento das doenças ou condições apresentadas abaixo.
1. Estados alérgicos
Controle de várias condições alérgicas graves ou incapacitantes não responsivas a experimentos adequados de tratamento convencional; rinite alergia sazonal ou perene; asma brônquica; dermatite de contato; dermatite atópica; enfermidades do soro; e reações de hiper- sensibilidade a fármaco.
2. Distúrbios reumáticos
Como terapia adjunta para administração a curto prazo durante um episódio agudo ou exacerbação de: artrite psoriática, artrite reumatóide, incluindo artrite de reumatóide juvenil (casos selecionados podem requerer terapia de manutenção em baixa dose); espondilite anquilosante; bursite aguda e subaguda; tenosinovite aguda não específica; artrite gotosa aguda; osteoartrite pós-traumática; sinovite de osteoartrite; e epicondilite.
3. Doenças dermatológicas
Pênfigo; dermatite bolhosa herpetiforme; eritema multiforme greve (síndrome de Stevens-Johnson); dermatite esfoliativa; micose fungóide; psoríase grave; e dermatite seborreica grave. 4. Doenças oftálmicas
Vários processos alérgicos e inflamatórios agudos e crônicos envolvendo os olhos e seus anexos, tais como: conjuntivite alérgica; queratite; úlceras marginais comeais alérgicas; herpes zoster oftálmico; irite e iridociclite; coriorinite; inflamação do segmento anterior; uveíte e coroidite posterior difusa; neurite óptica; e oftalmia simpatética.
5. Distúrbios endócrinos
Insuficiência adrenocortical primária ou secundária; hiperplasia adrenal congênita; tiroidite não supurativa; e hipercalcemia associada a câncer.
6. Doenças respiratórias
Sarcoidose simpatomática; síndrome de Loffler não tratável através de outros meios; beriliose; tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando concorrentemente acompanhada de quimioterapia anti- tuberculose apropriada; e pneumonite por aspiração.
7. Distúrbios hematológicos
Trombocitopenia púrpura idiopática em adultos; trombocitopenia secundária em adultos; anemia hemolítica adquirida (autoimune); eritroblastopenia (anemia RBC); e anemia hipoplástica congênita (eritróide).
8. Doenças neoplásicas
Para o tratamento paliativo de: leucemias e linfomas em adultos; e leucemia aguda da infância.
Para o tratamento de diversas doenças neoplásicas, tais como câncer de cérebro, carcinoma de células basais, câncer dos lábios, câncer da boca, câncer esofageal, câncer do intestino delgado, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer da bexiga, câncer* do pâncreas, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer da pele, câncer de próstata, câncer da vesícula biliar, câncer da tiróide e carcinoma de células renais.
9. Estados edematosos
Para induzir à diurese ou remissão de proteinúria na síndrome 5 nefrótica sem uremia, do tipo idiopática ou aquela em virtude de lupus eritematoso. Os compostos da invenção podem ser usados para tratar pacientes com edema cerebral de várias causas. Eles também podem ser usados no preparo pré-operatório de pacientes com pressão intracraniana aumentada secundária a tumores cerebrais e também para o alívio de 10 pacientes com neoplasmas cerebrais inoperáveis ou recorrentes e no tratamento de edema cerebral associado à neurocirurgia. Alguns pacientes com edema cerebral em virtude de lesão na caneca ou pseudotumor cerebral também podem se beneficiar de terapia com os compostos da invenção.
10. Doenças gastrintestinais
Durante um período crítico da doença em: colite ulcerativa e
enterite regional.
11. Diversos
Meningite tuberculosa com bloqueio da subaracnóide ou bloqueio iminente quando concorrentemente acompanhada por quimioterapia 20 anti-tuberculosa apropriada; triquinose com envolvimento neurológico ou do miocárdio; durante exacerbação ou como terapia de manutenção em casos selecionados de: lupus eritematoso sistêmico e cardite reumática aguda; em combinação com ondansetron para o gerenciamento de náusea e vômito associados à quimioterapia emetogênica com cisplatina e não-cisplatina.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento
ou prevenção de hipertensão, inflamação vascular, incontinência urinária e esclerose múltipla.
12. Doenças do CNS
Para o tratamento de desregulação do eixo HPA em doença psiquiátrica, esquizofrenia, distúrbio bipolar, grande depressão psicótica e síndrome pós-traumática.
Terapia combinada
A invenção também abrange um método para o tratamento de 5 uma doença mediada pelo receptor de glicocorticóide compreendendo administração concomitante, a um paciente que precisa de tal tratamento, de um composto da invenção e um ou mais agentes adicionais. Para o tratamento ou prevenção de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes selecionados do 10 grupo consistindo de: β-agonistas (por exemplo, salmeterol), teofilina, anti- colinérgicos (por exemplo, atropina e brometo de ipratrópio), cromolyn, nedocromila e modificadores de leucotrieno (por exemplo, montelukast). Para
o tratamento ou prevenção de inflamação, os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes: um salicilato, incluindo ácido 15 acetil-salicílico, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, incluindo indometacina, sulindac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido tolfenâmico, tolmetina, cetorolac, dicofenac, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofina e oxaprozina, um inibidor de TNF, incluindo etanercept e infliximab, um antagonista do receptor de IL-1, um 20 fármaco citotóxico ou imunossupressivo, incluindo metotrexato, leflunomida, azatioprina e ciclosporina, um composto de ouro, hidróxicloroquina ou sulfasalazina, penicilamina, darbufelona e um inibidor de quinase p38. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com bisfosfonatos, tal como alendronato, SERMs (moduladores seletivos do 25 receptor de estrogênio) ou inibidores de catepsina K para tratar uma doença mediada por glicocorticóide e, simultaneamente, causa osteopenia ou osteoporose. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com agentes anabólicos ósseos, tal como PTH, androgênios, SARMs (moduladores seletivos do receptor de androgênio), para tratar uma doença mediada por glicocorticóide e, simultaneamente, induz à perda óssea, conforme exibido por osteopenia ou osteoporose.
Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com fármacos usados para tratar sarcopenia ou caquexia relacionada à idade para tratar uma doença mediada por glicocorticóide e, simultaneamente, inibir a perda muscular, sarcopenia e fragilidade.
Métodos de síntese e Exemplos
Os compostos da invenção podem ser sintetizados através do esquema sintético geral a seguir.
Xt5
Sínteses arginkis Co*. Vol t. » m W» 63.»- ZS
A invenção será agora ilustrada através dos exemplos não limitativos a seguir nos quais, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) todas as operações foram realizadas em temperatura
ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18-25 0C;
(ii) evaporação de solvente foi realizada usando um evaporador giratório sob pressão reduzida (600-4000 pascais; 4,5-30 mm. Hg) com uma temperatura de banho de até 60 0C;
(iii) o curso das reações foi acompanhado através de
cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são fornecidos para ilustração apenas;
(iv) os pontos de fusão são não corrigidos e "d" indica decomposição; os pontos de fusão fornecidos são aqueles obtidos para os materiais preparados conforme descrito; polimorfismo pode resultar em isolamento de materiais com diferentes pontos de fusão em alguns preparados;
(v) a estrutura e pureza de todos os produtos finais foram asseguradas através de pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC,
espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria ou dados micro-analíticos;
(vi) os rendimentos são fornecidos para ilustração apenas;
(vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta (5) para os principais prótons diagnósticos, fornecidos em partes
por milhão (ppm) com relação ao tetrametil-silano (TMS) como padrão intemo, determinado a 500 MHz ou 600 MHz usando o solvente indicado; abreviações convencionais usadas para o formato de sinal são: s, simples; d, duplo; t, triplo; m, múltiplo; br. Amplo; etc.: além disso, "Ar" significa um sinal aromático;
(viiii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; as
seguintes abreviações também foram usadas: v (volume), w (peso), b.p. (ponto de ebulição), m.p. (ponto de fusão), L (litro(s)), mL (mililitros), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)).
EXEMPLO 1
SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI- 4q-METIL-1,4,4q. 5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENT Al fi INDAZOL-5 -
IL1ETIDBENZÓICO WA <31 famizcbo demetila.
(1 S,7aSVl-Hidróxi-7a-metil-l-r(trimetil-silinetinill-l ,2,3,6 J,7a-hexahidro- 5H-inden-5-ona (1 -2)
mL, 68,5 mmoles) em THF (90 mL) a -78 °C. A solução resultante foi agitada a -78 0C durante 30 min e, então, uma solução de Cetona de Hajos-Parrish (Veja Organic Svntheses. Coll. Vol. 7, página 363; Vol 63, página 26) (1-1,
7,5 g, 45,7 mmoles) em THF (90 mL) foi adicionada e a solução resultante agitada a -78 0C durante 30 min. A reação foi resfriada subitamente com 10 KH2PO4 saturado aquoso e o produto bruto extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-55%, proporcionou 9,54 g, 80% de K2 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 15 263,25 (MH+).
(3S,3aS)-3-Hidróxi-3a-metil-6-oxo-3-r(trimetil-silil)etinill-2,3,3a,4,5,6- hexahidro-lH-indeno-5-carbaldeído (1-3)
Uma solução a 2,5 M de n-BuLi (27,4 mL, 68,5 mmoles) em hexanos foi adicionada gota a gota uma solução de trimetil-sililacetileno (9,48 Uma solução a 1,5 M de mono(tetraidrofiirano) diisopropilamida de lítio em ciclo-hexano (121 mL, 182 mmoles) foi adicionada a uma solução de 1-2 (9,54 g, 36,4 mmoles) em THF (400 mL) a - 78 0C e a solução resultante agitada nessa temperatura durante 1 hora para 5 proporcionar uma suspensão viscosa. Formato de metila (22,6 mL, 364 mmoles) foi adicionado gota a gota durante cerca de 15 min e a suspensão resultante agitada a -78 0C durante 5 horas. A reação foi resfriada subitamente para -78 0C com solução aquosa de HCl a I M e a camada aquosa verificada para assegurar que ela era ácida. O produto bruto foi extraído com EtOAc 10 (x3) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo para proporcionar 1-3 bruto (78% puro) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 291,18 (MH+).
(3R,3aS)-3-Etinil-3-hidróxi-3a-metil-6-oxo-2,33a,4.5.6-hexahidro-lH- indeno-5-carbaldeído (1-5)
K2CO3 (5,03g, 72,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de
1-4 bruto em MeOH (300 mL) e a suspensão resultante agitada em temperatura ambiente durante 90 min. O MeOH foi removido in vacuo e HCl aquoso a I M foi adicionado ao resíduo e o produto bruto foi extraído com 20 EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-70%), proporcionou 5,94 g, 75% de 1-5 como um sólido castanho. MS (ESI): m/z = 219,25 (MH+).
(4aS,5R)-5-Etinil-l-(4-fluorofenil)4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-ol (1-6)
NaOAc (41,3 g, 504 mmoles) foi adicionado a uma solução de
1-5 (100 g, 458 mmoles) e hidrocloreto de 4-fluorofenil-hidrazina (1-5) (82 g, 504 mmoles) em ácido acético (916 mL) e a suspensão resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi lentamente resfriada subitamente (cuidado com evolução de CO2) com solução de NaHCO3 saturado aquoso e o produto bruto extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e o solvente 5 removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 1,5 Kg de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 133 g, 94% de \^6 como um sólido castanho. MS (ESI): m/z -
309,2 (MH+).
2-{[(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l A4a,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-illetiniH benzoato de metila (1-7)
Disopropilamina (2,85 mL, 20,0 mmoles) foi adicionada a uma solução de 1-6 (6,16 g, 20,0 mmoles), 2-iodobenzoato de metila (6,28 g, 24,0 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (280 mg, 0,400 mmoles) e CuI (76,0 mg, 0,400 mmoles) em THF anidro (73 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante
3,5 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo, Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-90%, proporcionou 8,47 g, 96 % de K7 como um sólido espumoso acinzentado. MS (ESI): m/z = 443,2 (MH+).
2- { 2-(4otS,5R)-1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-1 A4a,5.6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-illetinilIbenzoato de metila (1-8)
Pd/C a 10% (8,16 g) foi adicionado a uma solução de K7 (8,48 g; 19,2 mmoles) em EtOAc (128 mL) em temperatura ambiente e o frasco 25 evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 45 min, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo para proporcionar 7,92 g, 93% de 1^8 como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 447,2 (MH+). EXEMPLO 2
SÍNTESE DE 2- (2-lf 4aS.5R)~ 1 -(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4g, 5,6.7-HEXAHIDROCICLOPENTAr fl INDAZOL-5 -
ácido_r(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-l,4,4q,5,6,7-
hexahidrociclopenta|"flindazol-5-il]etinil)benzóico (2-1)
Uma solução aquosa de NaOH a IM (35,5 mL, 35,5 mmoles) foi adicionada a uma solução de K8 (7,92 g, 17,7 mmoles) em MeOH (71 mL) e a suspensão resultante aquecida a 100 0C durante 1 hora. O metanol foi 10 removido in vacuo e solução saturada aquosa de KH2PO4 foi adicionada e o produto bruto foi extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido in vacuo para proporcionar 7,67 g, 100% de como um sólido amarelo pálido. MS(ESI): m/z = 433,2 (MH+).
2- {2-[Y4qS,5R)~1 -(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1,4.4g,5,6,7- hexahidrociclopenta[f|indazol-5-il1etinin-N-etilbenzamida (2-2)
Uma solução de etilamina a 2,0 M em THF (5,55 mL, 11,10 mmoles), PYBOP® (5,05 g, 9,71 mmoles) e Base de Hunig (4,85 mL, 27,7 mmoles) foram adicionados a uma solução de 2Λ em DMF anidro (20 mL) a 0 0C. A solução resultante foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite (20 horas). A DMF foi removida in vacuo, água foi adicionada e o produto bruto foi extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e o solvente 5 removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de [(CHCl3/EtOAc/MeOH) (70/25/5)] em CHCI3 a 10-100%, proporcionou 3,04 g, 72% de 2^2 como um sólido espumoso acinzentado. MS (ESI): m/z - 460,2395 (MH+).
EXEMPLO 3
SÍNTESE DE N-ETIL-N,-r2-r2-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5- HIDRÓXI-4a-METIL-l,4,4a,5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTArf] INDAZOL-5 -IL1ETILIBENZILURÉIA
isccianafo de etila, NMM1 CHiO2
15
f(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopentafflindazol-5-ol (3-1)
Uma solução a IM de hidreto de lítio alumínio em THF (27,7 mL, 27,7 mmoles) foi adicionada a uma mistura agitada de 2-1 a 0 0C (4,0 g, 9,25 mmoles) em THF (50 mL) e a mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e, então, agitada durante 30 min. A reação resultante foi aquecida em refluxo durante 1 hora, esfriada, diluída com 5 cloreto de amônio (saturado) aquoso e, então, extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 3,2 g, 83% de 3-1 10 como um sólido branco. MS(ESI): m/z = 419,13 (MH+).
2-(2-2-r(4aS,5RVl-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7-
hexahidrociclopentarflindazol-5-iHetil)benzil)-lH-isoindola-l,3(2H)-diona
(3-2)
Uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (1,6 mL, 9,03 15 mmoles) foi adicionada a uma solução de 3J_ (3,15 g, 7,53 mmoles), ftalimida (1,33 g, 9,03 mmoles) e trifenilfosfina (2,37 g, 9,03 mmoles) em THF (35 mL) a 0 0C e a solução resultante aquecida para temperatura ambiente e, então, agitada durante 30 min. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (5 %, 100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os 20 extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos 0-100%, proporcionou 4,0 g, 97% de 3^2 como um sólido branco. MS(ESI): m/z = 548,15 (MH+).
Hidrocloreto de (4aS,5RVl-(4-fluorofenil)-5-(2-r2-(aminometi0fenil1eti04a- metil-1,4,4oc.,5,6,7-hexahidrociclopenta(f)indazol-5-ol Γ3 -3)
H2O (20 mL), seguido por uma solução de MeNH2 em EtOH a 2M (20 mL, 40 mmoles) foram adicionados a uma solução de 3^2 (4,0 g, 7,30 mmoles) em EtOH (50 mL) e a solução resultante aquecida até refluxo. Após 4 horas, a reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o EtOH
foi removido in vacuo. A mistura foi diluída com EtOAc e, então, lavada com NaOH a IN, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 50 mL de EtOH e 50 mL de 5 HCl/EtOH saturado foram adicionados. Após 10 minutos, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado com Et2O para proporcionar 3,2 g, 97% de 3^3 como o sal de hidrocloreto. MS(ESI): m/z = 418,21 (MH+). N-Etil-N,-(2-f2-r(4aS.5Ryi-(4-fluorofenil>5-hidróxi-4a-metil-lA4a..5.6J- hexahidrociclopentaífl indazol-5-ilIetiDbenzil uréia (3-4)
Isocianato de etila (22,6 mg, 0,317 mmoles) foi adicionado a
uma solução agitada de 3^3 (120 mg, 0,264 mmoles) e 4-metilmorfolina (0,116 mL, 1,06 mmoles) em CH2Cl2 (I mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para 15 proporcionar 129 mg, 88% de 3A como um sólido branco. HRMS (APCI): m/z = 489,2658 (MH+).
EXEMPLO 4
SÍNTESE DE N-í2-(2-r(4aS.5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a. 5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTAr fl INDAZOL-5 - IL1ETIDBENZIL CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
N-(2-(2-r(4aS.5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4.4a.5.6.7- hexahidrociclopentarfl indazol-5-inetil)benzil)ciclopropanocarboxamida (4-1) HATU (120 mg, 0,264 mmoles) foi adicionado a uma solução
agitada de 3^3 (120 mg, 0,264 mmoles), ácido ciclopropano carboxílico (27,3 mg, 0,317 mmoles), 4-metilmorfolina (0,116 mL, 1,06 mmoles) e DMF (1 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas e, então, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 80 mg, 62% de
4-1 como uma espuma amarela. HRMS (APCI): m/z = 486,2571 (MH+).
EXEMPLO 5
SÍNTESE DE N-(2-(2-r(4aS.5RVl-(4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL- 1.4.4a.5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTArf1INDAZOL-5- ILIETIDBENZIL CICLOPROPANO-SULFONAMIDA
N-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-fluorofenin-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a.5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-illetil)benzil)ciclopropano-sulfonamida (5-1)
Cloreto de ciclopropano sulfonila (44,6 mg, 0,317 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 3j0 (120 mg, 0,264 mmoles) e 4-metil morfolina (0,116 mL, 1,06 mmoles) em CH2Cl2 (I mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3, salmoura, 15 seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 138 mg, 58% de
5-1 como um espuma incolor. HRMS(APCI): m/z = 522,2230 (MH+).
EXEMPLO 6
SÍNTESE DE q-(2-(-r(4aS.5R)-l-(4-FLUOROFENIL>5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a.5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTArflINDAZOL-5- IL1ETIDBENZIL CARBAMATO DE ETILA 10
C2-(2-rf4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4g-metil-l A4α,5■,6,7- hexahidrocicloρentaΓflindazo]-5-iΠetil)benzil) carbamato de etila (6-1)
Cloroformiato de etila (34,4 mg, 0,317 mmoles) foi adiei <z>nado a uma solução agitada de 3^3 (120 mg, 0,264 mmoles) e 4-metil morfolina <T mL, 1,06 mmoles) em CH2CI2 (I mL). A mistura foi agitada durante I I-· e>
então, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmour^ae-r=» seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purif através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiec*^*-'£e de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou (30 mg, 23%) de 6Λ comcr» uma espuma incolor. HRMS (APCI): m/z = 490,2525 (MH+).
EXEMPLO 7
SÍNTESE DE N-n-(2-{2-r(4aS.5R)-l-r4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓX~T —
METIL-1 A4ou5,6 J-HEXAHIDROCICLOPENTAfflINDAZOL-5- ILIETILIFENIDCICLOPROPILICICLOPROPANO-SULFONAMIDA
a:
EtMQSr
Ti(OiFr)4
θζ"
ZJ.
5%
5% OlA lPr2NH
HO
■CCty
T=Z
10% FWD H3
MMM, CH2Cii
*
/
£3
1 -(2-Bromofenil)ciclopropanamina (7-1)
Brometo de etil magnésio (20,14 ml, 60,4 mmoles) adicionado gota a gota a uma mistura agitada, esfriada para -78 0C de
oi bromobenzonitrila (5,0 g, 27,5 mmoles) e isopropóxido de titânio (8,59 g,
30,2 mmoles) em éter (100 ml) e a mistura foi agitada a -78 0C durante 10 minutos. A solução amarela foi aquecida para a temperatura ambiente e mantida durante 1 hora. Eterato de trifluoreto de boro (7,8 g, 54,9 mmoles) foi 5 adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 hora. HCl a IN (90 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 300 ml de NaOH a IN foram adicionados e, então, extraídos com éter. A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 80 g de sílica, 10 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 0,80 g, 14 % de 1A_ como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 213,11 (MH+). (4aS.,5R)-5-(2-(l-Aminociclopropil)fenil1etinil|-l-(4-fluorofenil)-4a-metil- l,4,4a,5,6,7-hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (7-2)
Diisopropilamina (0,14 ml, 0,973 mmoles) foi adicionada a 15 uma solução de ]-6 (300 mg, 0,973 mmoles), 1A_ (206 mg, 0,973 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (34,1 mg, 0,049 mmoles) e CuI (9,3 mg, 0,049 mmoles) em THF anidro (5 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 70 0C durante 18 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in 20 vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%), proporcionou 428 mg, 51%) de 7^2 como um óleo laranja. MS (ESI): m/z = 440,16 (MH+). (4aS,5R)-5-{2-12-(l-Aminociclopropil)fenil1etin-l-('4-fluorofenil)-4a-metil-
1 A4a,5A7-hexahidrociclopenta[flindazol-5-ol (7-3)
Pd/C a 10%) (300 mg) foi adicionado a uma solução de 7^2 (220
mg, 0,50 mmoles) em EtOAc (10 ml) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 6 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo para proporcionar 95 mg, 43% de 7z3 como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 444,24 (MH+).
N-ri-(2-f2-r(4aS,5R)-l-f4-Fluorofeml>5-hidróxi-4a-metil-1.4.4g,5,6,7-
hexahidrociclopenta(f)indazol-5-il]etiHfenil)ciclopropil1ciclopropano-
sulfonamida (7-4)
5
Cloreto de propano sulfonila (30,9 mg, 0,220 mmoles) f*
adicionado a uma solução agitada de 7^3 (75 mg, 0,169 mmoles) e 4-met morfolina (0,074 ml, 0,676 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitacl- durante 16 horas, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturadc—·> salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido in vacucja* ■ ■ - 10 Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo corr um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 42 mg, 45%
7-4 como uma espuma incolor. HRMS (ESI); m/z = 548,2386 (MH+).
EXEMPLO 8
SÍNTESE DE Ν-ΓΠ RV1 -(2- (2-r(4qS,5R)-1 -(4-FLT JOROFENIL V5 ■— HIDRÓXI-4q-METIL-l A4a,5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTAffl
INDAZOL-5-ILlETIL}FENIL)ETIL1CICLOPROPANO-SULFONAMIDA
O
(PPhj)2Pctaj SH Cul ^riNH
M
Fd'C a 10%
Hi l-(2-{r(4qS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-il1etinil IfeniDetanona
Diisopropilamina (0,924 ml, 6,49 mmoles) foi adicionada a uma solução de ]-6 (2,0 g, 6,49 mmoles), l-(2-iodofenil)etanona (1-91 g, 7- 5 78 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (228 mg, 0,324 mmoles) e CuI (62 mg, 0,324 mmoles) em THF anidro (20 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através 10 de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 2,6 g, 94% de 8^i como um óleo laranja. MS (ESI): m/z = 427,22 (MH+).
l-(2-{2-|Y4qS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-l,4,4q,5,6,7-
hexahidrociclopenta[f|indazol-5-illetil|fenil)etanona(8-2)
Pd/C a 10%(1,00 g) foi adicionado a uma solução de 8J_ (2,50
g, 5,86 mmoles) em EtOAc (50 ml) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 6 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. 20 Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 2,30 g, 95% de 8-2 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 431,11 (MH+).
N-T(IR)-I-(2-(2-[(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil- 1,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-il]etil)fenilletil|etill-2-(R)- metilpropano-2-sulfonamida (8-3)
Ti(OEt)4 (1,2 ml, 5,81 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada da cetona 8^2 (500 mg, 1,16 mmoles) e R-(+)-metil-2-propano- sulfonamida (176 mg, 1,45 mmoles) e a solução resultante foi aquecida para 80 0C durante 1 hora, esfriada para -20 0C e, então, NaBH4 (44 mg, 1,16 mmoles) foi adicionado. Após 1 hora, MeOH (5 ml) foi adicionado (borbulhamento vigoroso). Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e 20 ml salmoura e celite foram adicionados para produzir uma suspensão viscosa. A mistura foi filtrada através de um funil fritado e os sólidos foram 5 lavados com EtOAc. A porção orgânica foi separada, seca (MgSO4) e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a Ο- Ι 00%, proporcionou 355 mg, 57% de 8^3 como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 536,20 (ΜΕΓ).
Cloreto de (IR)-1 -(2- {2-l(4aS,5R)-1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil- 1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentalflindazol-5-il~|etinfenil)etanamínio (8-4)
HCl saturado/EtOH (2 ml) foram adicionados a uma solução agitada de 8^3 (350 mg, 0,653 5 mmoles) em EtOH (5 ml). A solução foi agitada durante 1 hora e o solvente removido in vacuo para proporcionar 305 15 mg, 100% de 8^4 como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z = 432,26 (MH+). N-r(lR)-l-('2-{2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-il]etil}fenil)etil]ciclopropano- sulfonamidaf 8-5)
Cloreto de ciclopropano sulfonila (22,5 mg, 0,160 mmoles) foi 20 adicionado a uma solução agitada de 8A (50 mg, 0,107 mmoles) e 4-metil morfolina (0,047 ml, 0,427 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas, diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com 25 um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 22 mg, 38% de
8-5 como uma espuma incolor. HRMS(ESI): m/z = 536,2387 (MH+). EXEMPLO 9
SÍNTESE DE 2-(2-í(4aS,5R)-1 -(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a.5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTArflINDAZOL-5 IL1ETIL)BENZIL)CARB AMATO DE ETILA
isecianafo de etila
Gu+, DMF
2-(2~r(4aS,5R)- 1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-il]etil)benzil)carbamato de etila (9-1)
A solução de 34. (100 mg, 0,239 mmoles), em DMF (1 mL) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos e, então, isocianato de etila (20,4 mg, 0,287 mmoles) e complexo de benzeno trifluorometano-sulfcz^xiato de cobre(I) (72,8 mg, 0,239 mmoles) foram adicionados à sol^^ção desgaseificada. O frasco foi vedado e a mistura foi agitada durante 5 h «rz>ras, então, EtOAc (2 mL) foi adicionado, seguido por solução de NH4Cl (satux~~«^da, I mL) e NH4OH (I mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos. A po:*=~<?ão orgânica foi separada e, então, lavada com salmoura, seca sobre Mg; SO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação atravé^^· de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente? de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 30 mg, 26% de 9A_ como T-J-Xna espuma amarela. HRMS (APCI): m/z - 490,2521 (MH+).
EXEMPLO 10
SÍNTESE_DE_(4aS,5R)-1 -(4-FLUOROFENID-5-(2-Γ2— < 6-
FLUOROPIRIDIN-3-IL)FENILlETIL)-4a-METIL-l,4,4a,5,6,7-
HEXAHIDROCICLOPENTArflINDAZOL-5-OL 10
2% (PPh3)2PdCI2 2% Ciri lPr2NH
Λ*
KU,
HiSO2W2O
NaNO2
KJ
5% Pd(PPhs)2
nPrOHZH2O
mW120°C
(4aS,5R)-5-r(2-Ajmnofenil)etinil1-l-(4-fluorofenil)-4a-metil-l Α4α,5,6.7- hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (TO-I)
Disopropilamina (1,39 mL, 9,73 mmoles) foi adicionada a uma solução de U6 (3,00 g, 9,73 mmoles), 2-iodoanilina (2,56 g, 11,7 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II) (137 mg, 0,195 mmoles) e CuI (37,0 mg, 0,195 mmoles) em THF anidro (35 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 70 0C durante a noite, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 3,11 g, 80% de 10-1 como um sólido castanho. MS (ESI): m/z - 400,2 (MH+). (4aS,5R)-5-r2-(2-Aminofenil)etill-l-(4-fluorofenil)-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarfiindazol-5-ol (10-2) Pd/C a 10% (3,31 g) foi adicionado a uma solução de 1Q^~ Í (3,11 g, 7,79 mmoles) em EtOAc (50 mL) em temperatura ambiente e frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante f<— agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 2 hora í—, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacix^^3 para proporcionar 3,14 g, 100% de 10-2 como um sólido branco. MS (ESI^ r m/z = 404,2 (MHt).
(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-r2-(2-iodofenil)etiH-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (10-3)
Ácido sulfurico concentrado foi adicionado a uma suspensãcz·^ de 10-2 (1,97 g, 4,88 mmoles) em água (10 mL) a 0 °C. Uma solução de? NaNO2 (337 mg, 4,88 mmoles) em água (2 mL) foi adicionada e a solução amarela resultante agitada a 0 0C durante 15 min. Uma solução de KI (2,43 g,
14,6 mmoles) em água (2 mL) foi adicionada e a suspensão resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 40 min. A reação foi resfriada subitamente com água e o produto bruto extraído com EtOAc (x3).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de Na2S2O3 a 10% em peso/v, secos sobre MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-60%, proporcionou 1,68 g, 67% de 10-3 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 515,1 (MH+). (4aS,5R)-l-(4-FluorofenilV5-{2-[2-(6-fluoropiridin-3-il)fenil1etil}4a-metil- l,4,4a,5.,6,7-hexahidrociclopentarf|indazol-5-ol (10-4)
A solução de 8-3 (30 mg, 0,058 mmoles), ácido (6- fluoropiridin-3-il)borônico (9,9 mg, 0,070 mmoles), Pd(PPh3)4 (3,4 mg, 2,9 mmoles) e Na2CO3 (12 mg, 0,12 mmoles) em n-propanol: água a 3:1 (0,30 mL) foi aquecida a 120°C durante 15 min em um reator de microondas. A reação foi rapidamente resfriada com água e o produto bruto extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 4 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a Ο- Ι 00%, proporcionou 23 mg, 81% de 10-4 como um sólido castanho. MS (ESI): m/z = 484,2 (MH+).
EXEMPLO 11
(4aS.5R)-1 -(4-FLUOROFENID-5 - í 2- Γ2-Γ6-
SINTESE
DE
FLUOROPIRIDIN-3-IDFENIL1ETIL1 -4a-METIL-1.4.4oc,5,6,7- HEXAHIDROCICLOPENT Af fl INDAZOL-5 -OL
10%
U-,
5% Cui K3PO4
NKMe
(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-(2-r2-(6-fluoropiridin-3-il)feninetilHa-metil- l,4,4a,5,6,7-hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (11-1)
Uma solução de 10-3 (50 mg, 0,097 mmoles), azetidin-2-ona (6,9 mg, 0,097 mmoles), CuI (0,93 mg, 24,9 mmoles), trans-(lR,2R)-N,N'- bismetil-1,2-ciclo-hexano diamina(l,40 mg, 9,72 mmoles) e K3PO4 (12 mg, 0,12 mmoles) em tolueno (389 pL) foi aquecida a 100 0C durante 18 horas. A 15 reação foi resfriada subitamente com água e o produto bruto extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 4 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a Ο- Ι 00%, proporcionou 41 mg, 91% de 11-1 como um sólido branco. MS(ESI): 20 m/z = 458,2 (MH+).
EXEMPLO 12
SÍNTESE DE í2-(7-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1,4.4q. 5.6.7 -HEXAHIDROCICLOPENTAl fl IND AZOL-5 - IL1ETIDFENIL) CARBAMATO DE ETILA Hl
ο
(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4.4a..5.6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-il1etil)fenil)carbamato de etila (4-2)
Cloroformiato de etila (13,5 mg, 0,124 mmoles) foi adicionado
a uma solução agitada de 10-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 mg) e 4- 5 metil morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas e, então, foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, 10 proporcionou (26 mg, 44%) de 12-1 como uma espuma incolor. HRMS (ESI):
m/z - 476,2335 (MH+).
EXEMPLO 13
SÍNTESE DE N-ETIL-N’-(2-(2-rr4aS.5RVl-(4-FLUOROFENILV5- HIDRÓXI-4oc-METIL-1 A4ou5 A7-HEXAHIDROCICLOPENTArfl IND AZOL-5 -ILI ETIL)FENIL)URÉI A
N-etil-N’-(2-(2-l(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5.6,7- hexahidrociclopenta[flindazol-5-illetil)fenil)uréia (13-1)
uma solução agitada de 10-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 mg) e 4-metil morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada
Isocianato de etila (11,0 mg, 0,155 mmoles) foi adicionado a durante 6 horas e, então, diluída com CH2Cl2, lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, 5 proporcionou (28 mg, 48%) de 13-1 como uma espuma incolor. HRMS(ESI): m/z = 475,2494 (MHt).
EXEMPLO 14
SÍNTESE DE N-(2-(2-IY4aS.5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL- 1,4.4a, 5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTArFI IND AZOL-5 -
N-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopentarfÜndazol-5-illetiDfenil) acetamida (14-1)
Anidrido acético (15,2 mg, 0,149 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 10-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 mg) e 4-metil 15 morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada durante 6 horas e, então, foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, 20 proporcionou (22 mg, 40%) de 14-1 como uma espuma incolor. HRMS (ESI): m/z = 446,2239 (MH+).
EXEMPLO 15
SÍNTESE DE N-f2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4oc- METIL-1.4.4q.5.6,7-HEXAHIDROCICLOPENTArfl IND AZOL-5- IL1ETIL)FENIL)CICL0PR0PAN0-SULF0NAMIDA
N-(2-(2-r(4aS.5RM-(4-Fluorofenil>5-hidróxi-4a-metil-l ,4.4α.5.6.7- hexahidrociclopentarflindazol-5-il1etinfenil)ciclopropano-sulfonamida (l 5-1)
adicionado a uma solução agitada de 10-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 5 mg) e 4-metil morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada durante 6 horas e, então, foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-
100%, proporcionou (15 mg, 24%) de 15-1 como uma espuma incolor. HRMS (ESS): m/z = 508,2055 (MH+).
EXEMPLO 16
Cloreto de ciclopropano sulfonila (20,9 mg, 0,149 mmoles) foi
SÍNTESE_DE
DE
(4aS,5RV 1 -(4-FLUOROFENILV 5-Γ2-(2-
HIDRÓXIFENIDETILl -
4a-METIL-1.4.4a.5.6.7-
HEXAHIDROCICLOPENT A Γ fl IND AZOL-5 -OL 2% (Wis)2PdCI2 2% Cul lPr2NH
(4aS,5RM-(4-FluorofeniD-5-r2-(2-hidróxifenil)etil1-4a-metil-l A4ou5,6,7- hexahidrociclopentalflindazol-5-ol (16-1)
Disopropilamina (116 μί, 0,811 mmoles) foi adicionada a uma solução de 1-6 (250 mg, 0,811 mmoles), 2-iodofenol (214 mg, 0,973 5 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II) (11,4 mg, 0,016 mmoles) e CuI (3,1 mg, 0,016 mmoles) em THF anidro (3 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 70°C durante a noite, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de 10 sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-65%, proporcionou 265 mg, 82% de 16-1 como um sólido branco. MS (ESI): m/z =
401,2 (MH+).
(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-r(2-hidróxifenil)etinil1-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-ol (16-2)
Pd/C a 10%(282 mg) foi adicionado a uma solução de 10-4
(265 mg, 0,662 mmoles) em EtOAc (4,5 mL) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 4 mins, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-80%, proporcionou 183 mg, 68% de 16-2 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 405,2 (MH+).
EXEMPLO 17
SÍNTESE DE 2-(2-rr4aS.5RVl-r4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a.5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTArflINDAZOL-5- IL1ETIL)FENIL)CARBONATO DE ETILA
(2-(2-lY4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-illetil) feniDcarbonato de etila (17-1)
Cloroformiato de etila (13,4 mg, 0,124 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 16-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 mg) e 4- metil morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi 10 agitada durante 6 horas e, então, foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou (36 mg, 61%) de 17-1 como uma espuma incolor. HRMS (ESI): 15 m/z = 477,2173 (MH+).
EXEMPLO 18
SÍNTESE DE 2-(2-[(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a- METIL-1,4,4a,5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTA[f] IND AZOL-5- IL] ETIL)FENIL)CARBAMATO DE ETILA
(2-(2-rf4aS,5R)-l-f4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-illetiO feniPcarbamato de etila Π8-Π
10
15
Isocianato de etila (22,6 mg, 0,317 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 16-2 (50 mg, 0,124 mmoles), DMAP (5 mg) e 4-metil morfolina (0,054 ml, 0,496 mmoles) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura foi agitada durante 6 horas e, então, foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou (38 mg, 65%) de 18-1 como uma espuma incolor. HRMS (ESI): m/z = 476,2335 (MH+).
EXEMPLO 19
SÍNTESE DE (4aS.5RVl-(4-FLUOROFENILV4a-METIL-5-{2-r2-(METIL- SULFONIDFENIL1ETIL) 1.4.4a.5.6.7- HEXAHIDROCICLOPENTArfHNDAZOL-5-OL
2% (PPIis)2PdCS2 2% Cul iPf2NH
scy**
20
sulfoniPfenilletinilH A4a,5,6,7-hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (19-1)
Diisopropilamina (0,048 mL, 0,334 mmoles) foi adicionada a uma solução de U6 (103 mg, 0,334 mmoles), l-iodo-2-(metil- sulfonil)benzeno (113 mg, 0,401 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (23,5 mg, 0,033 mmoles) e CuI (6,36 mg, 0,033 mmoles) em THF anidro (1,0 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em um banho de óleo a 70 0C durante 1,5 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de 5 sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 117 mg, 83% de 19-1 como um sólido espumoso branco. MS (ESI): m/z = 463,1 (MHf).
(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)4a-rnetil-5-{2-r2-(metil-
sulfonil)fenilletil| 1,4,4q,5,6,7-hexahidrociclopentarflindazol-5-ol (19-2)
Pd/C a 10%(125 mg) foi adicionado a uma solução de 19-1
(117 mg, 0,253 mmoles) em EtOAc (3,5 mL) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 4 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo.
Purificação através de cromatografia rápida sobre 80 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 40-100%, proporcionou 63 mg, 53% de
19-2 como um sólido espumoso branco. MS (ESI): m/z - 467,2 (MHf). EXEMPLO 20
SÍNTESE DE 2-{2-r(4aS,5RM-(4-FLUOROFENIL>5-HIDRÓXI-4a- METIL-I A4a.5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTArf1 IND AZOL-5- IL1ETILIBENZONITRILA 2% (PPh3)2PdCt 2% CiM iPr2NH
F
FdC a 1C%
H2
2-{r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-il1etinil)benzonitrila (20-1)
Disopropilamina (0,052 mL, 0,364 mmoles) foi adicionada a uma solução de fj) (112 mg, 0,363 mmoles), 2-iodobenzonitrila (113 mg, 0,401 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (II) (5,10 mg, 0,008 mmoles) e CuI (1,38 mg, 0,008 mmoles) em THF anidro (1,0 mL) em 5 temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,0 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-90%, proporcionou 50 mg, 33% de 20-1 como um 10 sólido espumoso amarelado. MS (ESI): m/z = 410,2 (MH+).
(2-{2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-inetinbenzonitrila (20-2)
mg, 0,122 mmoles) em EtOAc (1,5 mL) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi lentamente agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 4 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com
Pd/C a 10% (52 mg) foi adicionado a uma solução de 20-1 (50 um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-80%, proporcionou 37 mg, 73% de
20-2 como um sólido espumoso branco. MS(ESI): m/z = 414,2 (MH+). EXEMPLO 21
SÍNTESE DE 2-q-r(4aS.5RM-f4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a.5.6,7-HEXAHIDROCICLOPENTArflINDAZOL-5- IL1ETIDBENZALDEÍDO
2- {2-IY4aS,5R)-l -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopenta[fiindazol-5-il]etil } -N-metóxi-N-metilbenzamida(21 -1)
HATU (3,17 g, 8,32 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2^1 (3,0 g, 6,94 mmoles), cloreto de metóxi(metil-amônio) (880 mg, 9,02 mmoles), 4-metilmorfolina (3,0 ml, 27,7 mmoles) e DMF (20 ml). A 10 mistura foi agitada durante 72 horas e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCOs saturado, salmoura, seca sobre MgSÜ4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 3,30 g, 100% de 21-1 como uma espuma marrom. MS(ESI): m/z = 476,16 (MH+). 2-(2-rí4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- 15 hexahidrociclopentarf|indazol-5-illetil}benzaldeído (21-2)
Uma solução de Dibal-H (15,27 ml, 15,27 mmoles, 1M) foi adicionada a uma solução de 21-1 (3,3 g, 6,94 mmoles) em THF (3 ml) a -78 0C e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. Uma solução saturada aquosa de sal de Rochelle (30 ml) foi adicionada, seguido pela remoção c^0 banho de resfriamento. A mistura foi agitada durante 1 hora e, então, extr^~1 c^a com CH2Cl2 (200 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmow·^21’ secos sobre MgS04 anidro e o solvente removido in vacuo para proporcio:*^* ar 2,60 g, 90% de 21-2 como uma espuma marrom. HRMS(ESI): m/z; 417.1960 (Ml í ).
EXEMPLO 22
SÍNTESE DE 2-{rf4aS,5Rn-í4-FLUOROFEMLV5-HIDRÓXI-4q-METrJ^
lA4a.5.6J-HEXAHIDROCICLOPENTA(f)INDAZOL-5-
IL1ETILIBENZENO-SULF ONAMID A
■0C&
f
1-β
5% (PPh3)2PdCi2 5% CuI tPr2NH
2-{r(4aS,5R)-l-(4-FluorofenilV5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a.,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-inetiniHbenzeno-sulfonamida (22-1)
Diisopropilamina (0,051 ml, 0,357 mmoles) foi adicionada a- uma solução de ]~6 (110 mg, 0,357 mmoles), 2-bromobenzeno-sulfonamida- (84 mg, 0,357 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (12,5 mg, 0,018 mmoles) e CuI (3,4 mg, 0,018 mmoles) em THF anidro (2 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 60 0C durante 18 horas e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 90 mg, 54% de 224 como um óleo laranja. MS(ESI): m/z = 464,16 (MH+).
2-{[(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta[flindazol-5-illetil}benzeno-sulfonairiida (22-2)
Pd/C a 10%(200 mg) foi adicionado a uma solução de 22-1 (80
mg, 0,173 mmoles) em EtOAc (5 ml) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 4 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. 10 Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 33 mg, 41% de 12-1 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 468,1768 (MH+).
EXEMPLO 23
SÍNTESE DE 2-(2-{2-r(4aS.5R)-l-(4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL-l,4,4a,5,6,7-HEXAHIDROCICLOPENTA(f)INDAZOL-5-
ILlETIDFENILi-N-METIL ACETAMIDA ''Yv0h TMS-CH2M2
GOf
ο-,.
22d
10
MefWa+Cf
HATU
m.
10%
(PPh3)2PdCb 10% Cul lPr7NH
INNaOH
(2-iodofenil)acetato de metila (23-1)
Diazometano de trimetil-silila (15,3 ml, 30,6 mmoles, 2,0 M em dietil éter) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ácido (2- iodofenil)acético (4,0 g, 15,3 mmoles) esfriada para 0 0C e MeOH (10 ml) em CH2Cl2 (50 ml) e a solução foi agitada a 0 0C durante 1 hora. A solução amarela foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. O solvente removido in vacuo e o resíduo foi submetido à azeotropia com THF (3 x 25 ml) para proporcionar 4,2 g, 100% de 23-1 como um óleo amarelo.
(2-{ IY4aS,5R)-l -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- 1,4,4a, 5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-inetinil}feni0acetato de metila (23-2)
Diisopropilamina (0,693 ml, 4,86 mmoles) foi adicionada a uma solução de Jh6 (1,5 g, 4,86 mmoles), 23-1 (2,01 g, 7,30 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (341 mg, 0,486 mmoles) e CuI (9,3 mg, 0,486 mmoles) em THF anidro (20 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 70 0C durante 2 horas e, então, diluída com dietil éter, 5 filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 120 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 2,0 g, 90% de 23-2 como um óleo laranja. MS (ESI): m/z = 457,19 (MH+). 2-{2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l A4a,5,6,7- 10 hexahidrociclopentarflindazol-5-illetinil}fenil)acetato de metila (23-3)
Pd/C a 10% (3,0 g) foi adicionado a uma solução de 23-2 (2,0 g, 4,38 mmoles) em EtOAc (20 ml) em temperatura ambiente e o frasco evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 1,5 horas, filtrada 15 através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo para proporcionar 1,95 g, 97% de 23-3 como uma espuma amarela. MS (ESI): m/z = 461,20 (MH+).
Ácido 2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1.4.4a.5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-illetil} feniDacético (23-4)
NaOH a IM (10 ml, 10 mmoles) foi adicionado a uma solução
de 23-3 (1,95 g, 4,23 mmoles) em EtOH (20 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, acidificada com HCl a IN e, então, extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 anidro, filtrado e o solvente removido in vacuo 25 para proporcionar 1,9 g, 100% de 21-4 como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z - 447,3 (MH+).
2-(2- (2-IY4aS,5R)-1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1A4q,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-illetil}fenil)-N-metilacetamida (23-5)
HATU (63,9 g, 0,168 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de ZM (75 mg, 0,168 mmoles), hidrocloreto de metilamina (17,1 mg, 0,210 mmoles), 4-metil morfolina (0,074 ml, 0,672 mmoles) e DMF (1 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o 5 solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a Ο- Ι 00%, proporcionou 80 mg, 60% de 23-5 como um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 460,2395 (MH+).
EXEMPLO 107
SÍNTESE DE 2-(2-(2-r(4aS.5R>l-(4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL-I A4a.5,6 J-HEXAJTIDROCICLOPENTArfl IND AZOL-5- ILl ETIDFENIL) -ACET AMIDA
agitada de 107-1 (28 g, 107 mmoles), NH3 (321 ml, 160 mmoles, 0,5 M/dioxano), N-metil morfolina (23,5 ml, 214 mmoles) em DMF (300 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e
NH3. HATU,
1-8
.o
107-2
V
Fd/Ca 10% BOAixHa
F
2-(2-Iodofenil)acetamida 107-2
HATU (50,8 g, 134 mmoles) foi adicionado a uma solução
2/3 do solvente foram removidos in vacuo. O sólido foi coletado, lavado com dietil éter e seco in vacuo para proporcionar 11,2 g de 29-2, 40,2%, como um sólido branco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) 57,88 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,36 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 3,75 (s, 2H). (2-r(4qS,5R)-l-(4-FluorofeniO-5-hidróxi-4q-metil-l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopentarf|indazol-5-il1etinil)fenil)metilacetamida 107-3
Uma mistura de (5,0 g, 16,22 mmoles), 29-2 (5,29 g, 20,27 mmoles), CuI (154 mg, 0,811 mmoles) diisopropilamina (2,29 ml, 16,22 mmoles) e THF (50 ml) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfIna)paládio(II) (569 mg, 0,811 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para 70 0C e, então, agitada durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e, então, foi diluída com Et2O (100 ml). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e, então, o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc em hexanos a 5%, proporcionou 107-3 (5,0 g, 70%) como um óleo laranja. MS (ESI): m/2 = 442,08 (MH+).
2-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-1,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-il]etil)fenil)-acetamida 107-4
107-3 (5 g, 11,33 mmoles) foi dissolvido em EtOAc (50 ml), seguido pela adição de Pd/C a 10% (4,0 g). A mistura foi agitada sob 1 atm de H2 durante 3,0 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e, então, o EtOAc foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente MeOH/EtOAc em hexanos a 2,5%, proporcionou 107-4 (3,8 g, 75%) como um sólido branco. HRMS (ESI): m/z = 446,2236 (MH+).
EXEMPLO 150
SÍNTESE DE 2-(2-(2-IY4aS.5RVl-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-4a-
METIL-l,4,4q.5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTAfflINPAZOL-5- IL1ETIDFENIL1 -2-HIDRÓXIPROP ANAMIDA 10
15
D^s-Marfin
2-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l Α4α,5.6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetil)fenil)-2-oxoacetamida (150-1)
Uma solução de 192-6(rac) (750 mg, 1,63 mmoles) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de periodinano de Dess- Martin (758 mg, 1,79 mmoles) e CH2Cl2 (10 ml). A solução foi agitada durante 1 hora e, então, foi entornada em uma solução saturada aquosa de Na2S2O3/ NaHCO3 a 1:1 e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A porção aquosa foi removida e, então, a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 150-1 (545 mg, 73%>) como um óleo laranja. MS(ESI): m/z = 460,07 (MH+). 2-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetil)fenil)-2-hidróxipropanamida (150-2)
Uma solução de brometo de metil magnésio (0,907 ml, 2,72 mmoles, 3,OM em dietil éter) foi adicionada a uma solução de 150-1 (250 mg,
0,544 mmoles) e THF (5 ml), agitada e esfriada para 0 °C. A solução foi agitada durante 1 hora e, então, sal de Rochelle a I M foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc e, então, a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 12 g de sílica, eluindo com um gradiente de 5 EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou a mistura racêmica. Purificação através de HPLC preparativa, Chiracel OD de 10 cm, eluindo com IPA a 40%/hexanos em DEA a 0,1% proporcionou 26-2 de eluição mais rápida (isômero A, 110 mg, 21,2%) como um sólido branco e 150-2 de eluição mais lenta (isômero B, 90 mg, 17,4%) como um sólido branco.
Eluição mais rápida, HRMS(ESI): m/z = 476,2361 (MH+).
Eluição mais lenta, HRMS (ESI): m/z = 476,2318 (MH+).
EXEMPLO 159
ACETATO DE 5-FLUORO-2-{2-[(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFEN1L)-5- HIDRÓXI-4q-METIL-1 A4q,5.6 J-HEXAHIDROCICLOPENTAÍf)
INDAZOL-5-IL1ETIL) BENZAMIDAMETIL(2-IODOFENILA) 1Cc. 62
TMS-CH2N2
Xe:
Br 159-1
2% (PPfij)2PefCI1 2% Cttt lPr2NH
INHaOH
NHâ
HATU
2-bromo-5-fluorobenzoato de metila (159-1)
Diazometano de trimetil-silila (338 ml, 676 mmoles, 2,0 M em dietil éter) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido de 2-bromo-5- fluorobenzóico a 0 0C (74 g, 338 mmoles) em MeOH (676 ml) até que a cor amarela persistisse. Ácido acético foi adicionado gota a gota até que a cor amarela se dissipasse. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e, então, filtrado através de um tampão de gel de sílica, eluindo com CH2Cl2. 0 solvente foi removido in vacuo para proporcionar 77 g, 98% de 23-1 como um óleo amarelo.
5-fluoro-2-ir(4aS,5RM-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l ,4,4a,5,6,7-
10
hexahidrociclopentarf|indazol-5-illetinil}benzoato de metila (159-2) Diisopropilamina (14 ml, 97 mmoles) foi adicionada a uma solução de U6 (30 g, 97 mmoles), 159-1 (27 g, 117 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,36 g, 1,95 mmoles) e CuI (371 mg, 1,95 mmoles) em THF anidro (354 ml) em temperatura ambiente. A solução 5 resultante foi agitada a 80 0C durante 1 hora e, então, diluída com dietil éter, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 1,5 kg de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 39 g, 86% of 159-2 como um sólido branco. MS 10 (ESI): m/z - 461,33 (MH+).
5-fluoro-2- ( 2-IY4aS,5R> 1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-1,4.4q.5.6.7- hexahidrociclopentafflindazol-5-inetil|benzoato de metila (159-3)
Pd/C a 10%(17,9 g) foi adicionado a uma solução de 159-2 (19,3 g, 42 mmoles) em EtOAc (559 ml) em temperatura ambiente e o frasco 15 evacuado e re-enchido com hidrogênio. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 1,5 horas, filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido in vacuo para proporcionar 18,4 g, 94% de 159-3 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 465,37 (MH+).
Ácido_5-fluoro-2-{2-r(4aS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-
l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopentarf]indazol-5-illetil|benzóico (159-4)
NaOH a I M (151 ml, 151 mmoles) foi adicionado a uma solução de 159-3 (35 g, 75 mmoles) em EtOH (300 ml) em temperatura ambiente. A solução foi aquecida a IOO0C durante 1 hora, acidificada com 25 HCl a IM e, então, extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 anidro, filtrado e o solvente removido in vacuo para proporcionar 37 g, 100% de 159-4 como um sólido branco.
MS (ESI): m/z = 451,10 (MHt).
5-fluoro-2-{2-r(4qS.,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopentarflindazol-5-il]etil|benzamida (159-5)
A solução de amônia em dioxano (0,5 M, 244 ml, 122 mmoles), seguido por HATU (31 g, 81 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada de 159-4 (36,7 g, 81 mmoles) e base de Hunig (43 ml, 244 mmoles) 5 em DMF (407 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 1,5 kg de sílica, eluindo com um gradiente de CHCl3 a CHCl3/EtOAc/MeOH a 0-100% (70:20:10) proporcionou 28 g, 76% 10 de 159-5 como um sólido branco. O composto foi dissolvido em uma quantidade mínima de EtOAc em ebulição, então, deixado esfriar lentamente para a temperatura ambiente para proporcionar 14 g de material cristalino. MS (ESI): m/z = 450,1998 (MHf).
EXEMPLO 159 ALTERNATIVO
1. Adição de Alcino
substrato MW Quantidade mmoles equiv 1 164 15g 91,46 1,0 Alcino TMS 98 13 g 132,62 1,45 iPrMgCl (1,8M em THF) 71,14 mL 128,05 1,4 CeCl3 246 31,6« 128,05 1,4 THF 50+ 150 + 45 mL A um frasco de fundo redondo com agitação overhead,
Entrada de N2, termoacoplador e condensador de refluxo são adicionados THF (150 mL)e CeCl3 anidro e a pasta resultante foi aquecida para 50 0C durante 4 horas, então, 15h em RT; após o que, cada frasco é esfriado para uma temperatura interna de -65 0C com banho de gelo de MeOH/seco.
Enquanto isso, em um frasco separado equipado com agitação overhead, entrada de N2 e termoacoplador foram adicionados THF (50 mL) e alcino TMS e a solução resultante foi esfriada para uma temperatura interna de -5 °C. iPrMgCl (1,8M em THF) é, então, adicionado gota a gota, enquanto a temperatura interna se mantém abaixo de 5 °C. Uma vez que todo iPrMgCl tenha sido adicionado (tempo de adição de 1,5 horas), o vaso de reação é deixado aquecer para a temperatura ambiente e envelhecido durante 2 horas. Após 2 horas, o alcino-MgCl recentemente formado é esfriado para 10 0C e adicionado à solução de CeCl3, que foi previamente esfriada para -65 °C, mantendo a temperatura interna abaixo de -50 °C. Uma vez que todo alcino- MgCl tenha sido adicionado, a solução é envelhecida durante 1,5 horas a -60 °C. Em seguida, a cetona em THF (45 mL) é adicionada via um funil de adição a -60 °C, mantendo a temperatura interna abaixo de -50 °C. Uma vez que toda a cetona tenha sido adicionada, a reação é monitorada com HPLC.
Quando a reação está completa, conforme julgado através de HPLC a conversão de I, AcOH (2 equiv. Mol.) é adicionado (exotérmico) a - 50 0C e aquecido para a temperatura ambiente, seguido pela adição de 30 mL de água.
A solução bifásica é, então, movida para um vaso de extração de 200L contendo água (30 mL) e MTBE (300 mL). Após 20 min de agitação, a camada aquosa é cortada e extraída com 100 mL de MTBE. A camada aquosa é cortada novamente, verificada com relação à perdas e descartada. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 30 mL de água fresca e, então, salmoura (30 mL) e, então, concentradas e o solvente trocado para heptano para proporcionar uma componente final de MTBE:heptano a 1:15 em um total de 8-10 vol. A pasta resultante é, então, envelhecida em RT durante a noite e filtrada e o bolo úmido é lavado com heptano e seco sob uma corrente de N2. Isolados 18,5 g do produto desejado (rendimento de 77%).
2. Formação de pirrazol F
Massa exata : 308*13
Materiais MW Ouantidade Mmoles Eg Cetona SM 260 Hg 41,9 1,0 Formato de etila 74 9,4 g 127 3,0 Li Ot-But 80 17g 211 5,0 THF 220 mL + 50 mL AcOH 60 25,4 g 423 10 MeOH 250 mL Sal de HCl de p-F-fenilhidrazina 162,6 8,24 g 51 1,2 A uma pasta recentemente preparada de LitOBu em THF (220 mL) a 50C é adicionada uma solução da enona e formato de etila em 20 mL de THF durante 10 min. Após envelhecimento a 5-IO0C durante 3h, conversão >95% é, tipicamente, observada, ponto no qual uma solução de 5 AcOH em THF (25 mL) é adicionada lentamente durante 10 min, enquanto se mantém a temperatura abaixo de 25°C. Durante essa adição, sólidos se formam quase que imediatamente e o lote espessa momentaneamente, mas se toma mais fluido com agitação. Ao final do resfriamento com AcOH, 25 mL de MeOH são, então, adicionados, seguido por sal de HCl de p-F fenil- 10 hidrazina como um sólido. A mistura de reação é, então, aquecida para 60°C, envelhecida durante 1 hora para proporcionar uma conversão completa, diluída com MTBE (110 mL) e lavada com NaCl aquoso a 10% (110 mL). A camada orgânica é separada e lavada mais uma vez com NaCl aquoso a 10% (100 mL). Remoção do grupo TMS é realizada primeiro diluindo a camada 15 orgânica com 23 mL of MeOH e 23 mL de H2O, seguido por 42 mL de NaOH a 10 M para NaOH para levar o pH para >13. Após envelhecimento a 35- 5O0C durante l-2h, verificou-se que a reação estava completa e o lote é esfriada para 25°C, lavada com 110 mL de salmoura aquosa a 10% e a camada orgânica é lavada mais uma vez com 170 mL de salmoura aquosa a 10%. A camada orgânica é, então, seca sobre Na2SO4 (20 g) durante a noite, 5 filtrada e, então, o lote concentrado sob vácuo para um volume mínimo (cerca de 30 mL) usando 160-200 mL de acetonitrila. O produto cristalizou nesse ponto e, a essa pasta, são adicionados 40 mL de MTBE e, então, 450 L de heptano durante 30 min a 23 °C. Após agitação durante 35 min, a mistura de reação é, então, concentrada sob vácuo para remover cerca de 20 mL de 10 solvente. O lote é, então, agitado durante 45 min, filtrado e o bolo úmido é lavado com 20 mL de MTBErheptano a 2:1 e seco ao ar. O produto é obtido como um sólido marrom em 9,1 gramas (70%).
3. Acoplamento
Linha Reagente FW Quantidade mmoles 1 Alcino 308,35 9,87 gA 32,0 2 Brometo 218,02 7,67 g 35,2 3 Piperidina 85,15 6,39 mL 64,0 4 [(aIil)PdCl]2 365,89 58,8 mgA 0,160 (J-Bu)3P-HBF4 290,13 232 mgA 0,800 6 CH3CN 41,05 50 mL 8 Tolueno 92,14 100 mL Alcino 4, brometo 5, acetonitrila (Tabela RM, linha 6) e 15 piperidina são carregados sucessivamente a um frasco de fiando redondo equipado com um termoacoplador, barra de agitação e condensador de refluxo. Os reagentes são agitados até que uma solução avermelhada-marrom seja formada e a solução é desgaseificada através de ciclos de reenchimento com vácuo e nitrogênio. O ligante de fosfina e o catalisador de paládio são, 20 então, adicionados sucessivamente e a solução resultante é desgaseificada novamente. A solução é, então, aquecida para 80 0C e envelhecida até uma conversão de 99%, através de análise por HPLC, ser obtida (tipicamente 1 h). A solução é diluída com 100 mL de tolueno e, é então, lavada sucessivamente com HOAc (1,5 equiv) em NaCl aquoso a 15% em peso (48 mL), solução saturada de KHCO3 (40 mL) e solução saturada de NaCl (40 mL). Ecosorb 5 941 (2,53 g) e ácido tritiocianúrico (127 mg) são adicionados à solução e a solução foi agitada entre 23-25 0C durante 1 hora. A pasta preta é, então, filtrada sobre Solka Floc (10 g) através de um funil fritado de 15-20 mícrons. A torta úmida é lavada com 130 mL de tolueno: CH3CN a 2:1. A solução é transferida para um funil separatório com solução aquosa de K2CO3 a 15% em 10 peso (38 mL) e, então, diluída com tolueno (26,7 mL) e CH3CN (53 mL). A camada orgânica é lavada com NaCl saturado aquoso (38 mL) e transferida para um frasco de fundo redondo. A camada orgânica é ensaiada como contendo 12,76 gA de produto 6 através de análise por HPLC.
4. Cristalização de Produto de acoplamento
A solução bruta de 6 (12,6 g) em PhMe/MeCN é concentrada
sob pressão reduzida para remover o MeCN, enquanto se mantém o volume total de 10 vol e a temperatura do banho a 20-25 °C. Um total of 6-vol de PhMe é usado durante esse processo. Ao final da troca de solvente, a pasta resultante é aquecida para 90 0C e esfriada lentamente para 72°C. Após 20 cultura apropriada, o produto começou a cristalizar para proporcionar uma pasta a qual é, então, envelhecida durante a noite. Heptano (3,3 vol) é, então, adicionado e a mistura resultante é envelhecida até 6-8% do produto restarem no líquido de origem. Nesse ponto, a pasta é, então, filtrada e o bolo úmido é lavado com PhMe/Heptano gelado (3/1, 6 vol), seguido por heptano (3 vol) e 25 seco sob uma corrente de N2 durante a noite. O produto é isolado como um sólido amarelo pálido em 13,67 g (84,4% em peso) em uma recuperação de 92% ou um rendimento global de 81 %.
5. Preparo de Bromo Benzamida reaeentes mw Ouant. usada moles Eauiv. Acido 2-bromo-5- 219,01 49,5 g 226 1 fluorobenzóico Cloreto de oxalila 126,93 21,4 mL 248,6 1,1 DMF 73,09 0,871 mL 11,3 0,05 Hidróxido de amônio 35,05 62,6 mL 927 4,1 2-Me-THF 250 mL Agua IOL HCl a I N 5 L Salmoura IOL PhMe 75 L+ 12 L Heptano 10Ç + 7L + 3 L A um frasco RB equipado com um funil de adição são carregados o ácido 7, 2-Me-THF e DMF. A solução é, então, esfriada para 7 0C e cloreto de oxalila é adicionado gota a gota durante 30 min a < 15 °C. Após a adição estar completa, a mistura de reação é aquecida para a rt e
envelhecida durante 45 min. Quando de consumo completo do ácido, a mistura de reação é, então, carregada gota a gota para outro frasco contendo uma mistura concentrada gelada (9 °C) de NH4OH e 2-Me-THF durante 1,5 h, enquanto a temperatura se mantém a 20-25°C. Água (100 mL) é adicionada à mistura de reação para dissolver alguns sólidos e a camada bifásica resultante 10 é movida para um funil separatório. A camada aquosa é separada e a camada orgânica é lavada com HCl (50 mL) a I N e com salmoura (100 mL). A camada orgânica final tem, então, o solvente trocado para tolueno para proporcionar uma concentração final da pasta de 15 vol. A pasta é, então, aquecida para 110 0C para proporcionar uma solução clara, a qual é, então, 15 esfriada lentamente para a RT. Cristalização é, tipicamente, observada como ocorrendo a 100°C e, após envelhecimento em rt durante a noite, heptano (10 vol) é, então, adicionado, seguido por 1 h de envelhecimento. A suspensão é, então, filtrada e o bolo úmido é lavado com heptano:tolueno gelado a 1:1 e seco sob uma corrente de N2 para proporcionar o produto em 46,9 g (94,7%). 6. Cristalização/hidrogenacão finais
Compostos Quantidade/MW Mmoles/eq Alcino 6 4,86 g/445,46 10,91/1,0 Pd(OH)2/C úmido a 20% em peso 56,9 g/l40,43 0,56/0,06 Hidrogênio (H2) 1 atm 21,82/2,0 2-MeTHF 24 mL 5 vol THF 24 mL 5 vol Solka Floc 425 g 75% em peso Ecosorb C941 114 g 20% em peso MP-TMT 46 g 5% em peso Gel de SiO2 460 g 50% em peso MeCN -41-42 L H2O 26 L Uma mistura do alcino 6 e Pd(OH)2/C a 20% em peso úmido em 2-MeTHF (5 vol) é exposta a I atm de H2 durante 6 horas, no qual 5 consumo completo do material de iniciação é, tipicamente, observado. A pasta é, então, diluída com THF (8 vol) e a solução resultante é filtrada através de Solka Floc (75% em peso) e enxaguada com mais THF (10 vol). O filtrado combinado é filtrado através de um filtro em-linha de 1 mícron em um frasco de fundo redondo e tratado com Ecosorb C941 a 20% em peso e 10 MP-TMT a 5% em peso e envelhecido com agitação vigorosa a 25°C durante
6 horas. A pasta é, então, filtrada através de gel SiO2 a 50% em peso, enxaguada com 10 vol de THF e o filtrado combinado tem, então,o solvente trocado para MeCN para proporcionar uma concentração final da pasta de 13 vol. A pasta é, então, aquecida para 75°C, no qual uma solução amarelada é 15 obtida, esfriada para 72°C, cultivada com sementes a 4% e deixada esfriar para 3O0C durante 5-8 horas e envelhecida durante mais 8 horas. Água (8 vol) é, então, adicionada durante 3 horas, enquanto se mantém a temperatura entre 28-30°C. Ao final da adição, a pasta resultante é deixada esfriar para 4°C durante l-2h, envelhecida durante mais 1 h, filtrada e o bolo úmido é lavado com uma mistura a 1:1 de MeCN:H20. Após secagem sob uma corrente de N2, 4,25 g do produto são isolados como um sólido branco (rendimento de 87%).
EXEMPLO 192
SÍNTESE DE 2-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL-1.4.4a.5.6.7-HEXAHIDROCICLOPENTA(f)INDAZOL-5- IL1ETIDFENILV2- HIDRÓXIACET AMIDA
Acetato de(2-bromofenil)hidróxi metila (192-2) Uma solução de trimetil-silildiazometano a 2 M em dietil éter (108 ml, 216 mmoles) foi adicionada, com agitação, a uma solução de 192-1 (25 g, 108 mmoles) esfriada para 0 0C em CH2Cl2 (250 mL) e MeOH (50 ml) e a solução foi agitada durante 60 minutos. Nitrogênio foi borbulhado através 5 da solução durante 10 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido à azeotropia com THF (3 x 25 ml) para proporcionar 192-2 (25,5 g, 96%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 1 H, J = 7Hz), 7,38 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 5,59 (d, 1 H, J= 5Hz), 3,78 (s, 3H), 3,55 (m, 1 H).
Acetato de (2-r(4aS,5RVl-('4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-L4,4a.5.6,7- hexahidrociclopentaff)indazol-5-illetinil)feniJ)(hidróxi)metila (192-3)
Uma mistura de 1^6 (10 g, 32,4 mmoles), 192-2 (8,74 g, 35,7 mmoles), CuI (309 mg, 1,62 mmoles) e diisopropilamina (100 ml, 701 mmoles) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos.
Tetrakis(trifenilfosfina)paládio (1,87 g, 1,622 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante aquecida para 90°C e, então, agitada durante 3 horas. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e, então, foi diluída com EtOAc (100 ml). A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com
um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 192-3 (12 g, 78%) como um óleo laranja. MS (ESI): m/z = 472,87 (MH+).
Acetato_de_(2-(2-IY4aS,,5R)-l-(,4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-
l,4,4a,5,6,7-hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetinil)fenil)(hidróxi)metila f 192-4)
192-3 (12 g, 25,4 mmoles) foi dissolvido em EtOAc (120 ml)
e, então, Pd/C a 10% (6,0 g) adicionado. A mistura foi agitada sob 1 atm de H2 durante 1,0 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e, então, o EtOAc foi removido in vacuo para proporcionar 192-4 (llg, 91%) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 476,96 (MH+). Ácido (2-(2-[(4aS,5R)-l-(4-Fhiorofenil)-5-hidróxi-4g-metil-lA4ou5,6J- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetinil)fenil)(hidróxi)acético (192-5)
A solução de NaOH a IN (50 ml, 50 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada de 192-4 (llg, 23,08 mmoles) em MeOH (120 ml) e a 5 solução foi agitada durante 60 minutos. A solução foi acidificada com HCl a 1 N e, então, o MeOH foi removido in vacuo. O resíduo foi extraído com EtOAc e a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 192-5 (10,5 g, 98%) como um sólido branco. MS(ESI): m/z = 463,01 (MH+).
2-(2-(2-r(4qS,5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-l ^^q.S.óJ- hexahidrociclopentafflindazol-S-inetiDfeniD^-hidroxiacetamida (192-6)
HATU (4,93 g, 12,94 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 192-5 (5,0 g, 10,81 mmoles), NH3 (32,4 ml, 16,22 mmoles, 0,5 M/dioxano), N-metilamorfolina (4,75 ml, 43,2 mmoles) em DMF (100 ml). A 15 mistura foi agitada durante 16 horas e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar a mistura racêmica. Purificação através de HPLC preparativo, Chiracel AD a 10 cm, 2 injeções, eluindo com IPA/hexanos a 30% e DEA 0,1%, proporcionou 192-6 de eluição 20 mais rápida (isômero A, 1,0 g, 20,0%) como um sólido laranja e 192-6 de eluição mais lenta (isômero B, 2,3 g, 46%) como um sólido laranja.
Eluição mais rápida, HRMS (ESI): m/z = 462,2192 (MHf).
Eluição mais lenta, HRMS(ESI): m/z = 462,2196 (MHf).
EXEMPLO 194
SÍNTESE DE 2-(2-FLUORO-6-(2-IT4qS,5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5- HIDRÓXI-4q-METIL-1,4.4q.5.6.7- HEXAHIDROCICLOPENTA( f)INDAZOL-5-
IL1ETIDFENIL) ACET AMIDA Acetato de (2-bromo-6-fluorofenil)etila Q 94-2)
194-1 (25 g, 88 mmoles) foi adicionado, com agitação, a uma solução de trimetil-silildiazometano esfriada para 0 0C (65,9 ml, 132 mmoles, dietil éter a 2M) e NEt3 (18,37 ml, 13 mmoles) em THF/CH3CN a 1:1 (200 5 mL) e a solução foi mantida a 0 0C durante 16 horas. Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 10 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido à azeotropia com THF (3 x 25 mL). O resíduo foi dissolvido em EtOAc e, então, lavado com H2O, HCl a 0,1 N, salmoura, seco sob MgSO4 anidro e o solvente removido in vacuo. O resíduo 10 foi dissolvido em EtOH (100 ml) e, então, tratado com NEt3 (14,7 ml, 105,6 mmoles) e benzoato de prata (3,95 g, 13,2 mmoles). A mistura foi aquecida para 80 0C durante 10 minutos e, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e, então, o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-20%, proporcionou 194-2 (20 g, 5 73,6%) como um óleo incolor. 1HRMN^OO MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, 1 H, 8Hz), 7,07 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6,99(m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 1,27 (t, 3 H, J = 7 Hz).
Acetato de (2-Fluoro-6-[(4aS,5RV 1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- l,4,4ou5,6,7-hexahidrociçlopenta(f)indazol-5-il]etinil)fenil)etila (194-3 Uma mistura de \-6 (4,0 g, 12,97 mmoles), 194-2 (4,80 g,
15,57 mmoles), CuI (247 mg,1,30 mmoles) diisopropilamina (2,02 ml, 14,27 mmoles) e THF (30 ml) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (911 mg, 1,30 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante aquecida para 70°C e, então, agitada durante 15 16 horas. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e, então, foi diluída com Et2O (100 ml). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e, então, o solvente removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou 194-3 (5,5 g, 87%) como um 20 óleo laranja. MS(ESI): m/z = 488,87 (MH+).
Acetato de (2-Fluoro-6-r(4aS,5R)- 1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil- l,4,4a,5,6,7- hexahidrociclopentaíf)indazol-5-illetiniDfenil)etila (194-4)
194-3 (5,5 g, 11,26 mmoles) foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e, então, Pd/C a 10% (5,0 g) adicionado. A mistura foi agitada sob 1 atm de H2 durante 3,0 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e, então, o EtOAc foi removido in vacuo para proporcionar 194-4 (5,2 g, 94%) como uma espuma amarela. MS(ESI): m/z = 493,06 (MH+).
Ácido_2-Fluoro-6-r(4(xS.,5R)-1 -(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4q-metil-
l,4,4oc,5,6.,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-il1etinil)feml)acético (194-5) Uma solução de NaOH a I N (25 ml, 25 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada de 194-4 (5,2 g, 10,56 mmoles) em EtOH (50 ml) e a solução foi agitada durante 2 horas. A solução foi acidificada com HCl a I N e, então, extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com 5 salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 194-5 (4,75 g, 97%) como um sólido branco. MS(ESI): m/z =
465,00 (MH+).
2-(2-F luoro-6-( 2- f (4aS, 5 R)-1 -(4-Fluorofenil)- 5 -hidróxi-4a-metil- l,4,4q,5,6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetinil)fenií)acetamida (194- 6)
HATU (4,42 g, 11,63 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 194-5 (4,5 g, 9,69 mmoles), NH3 (38,8 ml, 19,38 mmoles, 0,5 M/dioxano), N-metilamorfolina (4,26 ml, 38,8 mmoles) em DMF (100 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas e, então, foi diluída com EtOAc e lavada 15 com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 330 g de sílica, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc em hexanos a 5%, proporcionou 194-6 (3,3 g, 73,5%) como um óleo laranja. HRMS(ESI): m/z - 464,2150 (MH+).
EXEMPLO 196
SÍNTESE DE 2-(2-(2-r(4aS,5R)-l-(4-FLUOROFENILV5-HIDRÓXI-4a- METIL-1 A4a,5.6,7-HEXAHIDROCICLOPENTA(f)rNDAZOL-5-
2-(2-(2-r(4aS.5RVl-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l A4a.5.6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetil)fenil)propanamida (196-1)
O composto 196-1 foi sintetizado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 192. Para o preparo de ácido 2- (iodofenil)propanóico, veja referência: Journal of the American Chemical Society, 93, 19, 4845-4850, (1971).
Eluição mais rápida, HRMS (ESI): m/z - 460,2373 (MH+).
Eluição mais lenta, HRMS (ESI): m/z = 460,2372 (MH+).
EXEMPLO 198
SÍNTESE DE 2-FLUORO-2-(2-(2-r(4aS.5R)-l-(4-FLUOROFENIL)-5- HIDRÓXI-4a-METIL-1 A4cu5<6,7-HEXAHIDROCICLOPENTA(F)
IND AZOL- 5 -ILl ETIDFENIL) ACET AMIDA
2-Fluoro-2-(2-(2-í(4aS<5R)-l-(4-Fluorofenil)-5-hidróxi-4a-metil-l A4a,5,6,7- hexahidrociclopenta(f)indazol-5-illetil)fenil)acetamida (198-1)
192-6 (rac) (250 mg, 0,542 mmoles) em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado a uma mistura esfriada para - 78°C em agitação de trifluoreto de 15 [Bis(l-metoxietil)-amino]enxofre (0,150 ml, 0,813 mmoles) e CH2Cl2 (3 ml). A solução foi agitada durante 3 horas e, então, NaHCO3 saturado foi adicionado e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e, então, a porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Purificação através de cromatografia rápida sobre 40 g de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos a 0-100%, proporcionou a mistura racêmica. Purificação através de HPLC preparativo, 2 operações, Chiracel AD 5 de 5 cm, eluindo com IPA/hexanos a 40% e DEA a 0,1 %, proporcionou 198-1 de eluição mais rápida (Isômero A, 60 mg, 23,9%) como uma espuma incolor e 198-1 de eluição mais lenta (Isômero B, 40 mg, 15,9%) como uma espuma incolor.
Eluição mais rápida, HRMS (ESI): m/z = 464,2122 (MH+).
Eluição mais lenta, HRMS(ESI): m/z = 464,2117 (MH+).
Avaliação Biológica
atividade em um ou mais dos seguintes ensaios.
Ensaio de ligação a ligante Materiais:
Tampão de ligação: TEGM (Tris-HCl a 10 mM, EDTA a 1 mM, glicerol a 10%, beta-mercaptoetanol a 1 mM, molibdato de sódio a 10 mM, pH de 7,2)
Pasta de HAP a 50%: Hidroxiapatita Calbiochem, Fast Flow, em Tris a 10 mM, pH de 8,0 e EDTA a 1 mM.
Tampão de lavagem: Tris a 40 mM, pH de 7,5, KCl a 100 mM, EDTA a I mM e EGTA a 1 mM.
Os compostos exemplificados no presente pedido exibiram
25
EtOH a 95%.
Dexametasona-metil3H, (DEX*); (Amersham cat# TRK645) Dexametasona(DEX) (Sigma, cat# Dl756):
Hidroxiapatita Fast Flow; Calbiochem Cat#391947 Molibdato = ácido molíbdico (Sigma, M1651)
Meio de cultura de células HeLa:
RPMI1640 (Gibco 11835-055) w/ NaHCO3 a 23,8 mM, L- glutamina a 2 mM em 500 mL de meio completo IOmL (HEPESa 1M)
Cone. Final
20 mM 5 mL (L-glu a 200 mM) 0,5 mL (10 mg/mL de insulina humana) em HCl a 0,01 N (Calbiochem#407694-S)
50 mL de FBS (Sigma F2442)
1 mL (10 mg/mL de Gentamicina (Gibeo# 15710-072)
10%
20 pg/mL
4 mM 10 μg/ml
Passagem de células
Células HeLa (Bali R. E. e colaboradores, European Journal of Cancer. 30a: 484-490 (1994)) (ATCC) cultivadas em RPMI 1640 (Gibco 11835-055) contendo Hepes a 20 mM, L-glu a 4 mM, 10 μg/ml de insulina humana (Sigma, 1-0259), FBS a 10% e 20 μg/ml de Gentamicina (Gibco# 15710- 072) são enxaguadas duas vezes em PBS. Tripsina-EDTA isento de vermelho de Fenol é diluída no mesmo PBS a 1:10. As camadas de célula são enxaguadas com IX tripsina, tripsina extra é entornada e as camadas de célula são incubadas a 37°C durante ~ 2 min. O frasco é tampado e verificado com relação a sinais de desprendimento de células. Uma vez que as células começam a escorrer pelo frasco, o meio completo é adicionado. As células são contadas nesse ponto, então, diluídas para a concentração apropriada e divididas em frascos ou discos para cultura adicional (usualmente diluição a 1:3 a 1:6).
Preparo do lisato de células HeLa
Quando as células são 70 a 85% confluentes, elas são soltas conforme descrito acima e coletadas através de centrifiigação a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. A pelota de células é lavada duas vezes com TEGM (Tris-HCl a 10 mM, EDTA a 1 mM, glicerol a 10%, beta- mercaptoetanol a 1 mM, molibdato de sódio a 10 mM, pH de 7,2). Após a lavagem final, as células são ressuspensas em TEGM em uma concentração
7 r
de 10 células/mL. A suspensão de células é congelada em nitrogênio líquido ou um banho de etanol/gelo seco em um congelador a -80°C sobre gelo seco. Antes de ajuste do ensaio de ligação, as amostras congeladas são deixadas sobre água gelada para ajustar o descongelamento (~1 hora). Então, as amostras são centrifugadas a 12.500 g a 20.000 g durante 30 min a 4°C. O sobrenadante é usado para ajustar o ensaio. Se usando 50 μί de sobrenadante, o composto de teste pode ser preparado em 50 μι do tampão TEGM. Procedimento para Seleção de múltiplos compostos
Ix tampão TEGM é preparado e a mistura de ensaio contendo isótopo é preparada na seguinte ordem: EtOH (concentração final de 2% na reação), 3H-DEX (Amersham Biosciences) e Ix TEGM [por exemplo, para 100 amostras, 200 μι (100 x 2) de EtOH + 4,25 μι de estoque de 3H-Dex a 1:10 + 2300 μί (100 x 23) Ix TEGM]. O composto é serialmente diluído, por exemplo, se começando a partir da conc. Final, é de 1 μΜ e o composto está a μΙ, de solução, para amostras em duplicata, 75 μι de solução a 4x1 μΜ são feitos e 3 μι a 100 μΜ são adicionados a 72 μΙ, de tampão e diluição serial a 1:5.
25 μΕ de traços de H-DEX (6 nM) e 25 μι de solução de composto são primeiro misturados juntos, seguido pela adição de 50 μι de solução de receptor. A reação é gentilmente misturada, centrifugada em tomo de 200 rpm e incubada a 4°C durante a noite. 100 μί, de pasta de HAP a 50% são preparados e adicionados à reação incubada a qual é, então, submetida a turbilhonamento e incubada sobre gelo durante 5 a 10 minutos. A mistura de reação é submetida a turbilhonamento mais duas vezes para ressuspender o HAP, enquanto se incubada a reação. As amostras no formato de 96 cavidades são, então, lavadas em tampão de lavagem usando o lavador de lâminas FilterMate™ Universal Harvester (Packard). O processo de lavagem transfere a pelota de HAP contendo receptor expresso ligado a ligante para a lâmina de filtro Unifilter-96 GF/B (Packard). A pelota de HAP sobre a lâmina de filtro é incubada com 50 μι de cintilante MICROSCINT (Packard) durante 30 minutos antes de ser contada sobre o contador de microcintilação TopCount (Packard). Os IC50S são calculados usando DEX como uma referência. Modulação de trans-ativacão do receptor de glicocorticóide (GRAMMER)
Esse ensaio avalia a capacidade de compostos de teste de controlar a transcrição do gene repórter MMTV-LUC em células de adenocarcinoma de pulmão A549 ou células HeLa, uma linhagem de câncer de mama humano que expressa naturalmente o GR humano. O ensaio mede a indução de um promotor/LTR de MMTV modificado ligado ao gene repórter LUC.
O ensaio transitório de rotina consiste de colocação em
lâminas de 7.000-25.000 células/cavidade de uma lâmina com 96 cavidades com fundo claro branca. Alternativamente, lâminas com 384 cavidades podem ser usadas em uma concentração de células de 10.000 células/cavidade. O meio no qual as células são colocadas é “meio de 10 crescimento exponencial”, o qual consiste de RMPI1640 isento de vermelho de fenol contendo FBS a 10%, L-glutamina a 4 mM, HEPES a 20 mM, 10 μg/mL de insulina humana e 20 μg/mL de gentamicina. As condições da incubara são 37 0C e 5% de CO2. A transfecção é feita no modo em batelada. As células são tripsinizadas e contadas no número correto de células na 15 quantidade apropriada de meio fresco. Elas são, então, gentilmente misturadas com a mistura FuGene6/DNA e colocadas sobre a lâmina com 96 ou 384 cavidades, todas as cavidades recebendo 100 μι ou 40 \xh, respectivamente, de meio + complexo de lipídio/DNA, então, incubadas a 37 0C durante a noite. O coquetel de transfecção consiste de OptiMEM isento de soro, 20 reagente FuGeneó e DNA. O protocolo do fabricante (Roche Biochemical) para o ajuste do coquetel é como segue: a proporção de lipídio para DNA é de aproximadamente 2,5:1 e o tempo de incubação é de 20 min em temperatura ambiente. Dezesseis a 24 horas após a transfecção, as células são tratadas com dexametasona até uma concentração final de 10 nM, bem como o composto 25 de interesse, de modo que a concentração final de DMSO (veículo) seja igual a ou menor do que 1%. Cada lâmina também contém amostras que são tratadas com dexametasona a 10 nM apenas, a qual é usada como o controle de atividade a 100%. As células são expostas aos compostos durante 24 horas. Após 24 horas, as células são submetidas à Iise por um tampão de Iise de cultura de célula Promega durante aproximadamente 30 min e, então, a atividade de luciferase nos extratos é ensaiada no luminômetro no formato de 96 cavidades. No formato de 384 cavidades, Steady-Glo (Promega) ou Steady-Lite (PerkinElmer) pode ser usado através da adição de um volume 5 igual de reagente ao meio presente em cada cavidade. A atividade induzida por dexametasona a 10 nM sozinha é ajustada como atividade de 100%. A atividade antagonista é calculada determinando a diminuição na atividade induzida por dexametasona em resposta ao tratamento com composto com relação à amostras que foram tratadas com dexametasona apenas. Os 10 resultados são expressos como inibição % de atividade de dexametasona. a 10 nM ou como vezes de atividade de dexametasona a 10 nM. Esse ensaio de transativação pode ser realizado em um modo agonista e antagonista para identificar essas diferentes atividades.
A atividade dos compostos de teste é calculada como a Emax 15 com relação à atividade obtida com dexametasona a 300 nM. Os moduladores tecido-seletivos do receptor de glicocorticóide exemplificados da presente invenção mostram atividade agonista, nesse ensaio, de mais de 5% e menos de 100% e atividade de transativação máxima de menos do que a atividade de trans-repressão máxima.
A ação dos compostos é também testada em um modo
antagonista (Anti-GRAMMER), no qual as células são tratadas com meio contendo um agonista, tal como DEX a 10 nM, e a capacidade dos agentes de inibir a ativação por um agonista é medida.
Ensaio de trans-repressão (GITAR)
Esse ensaio mede a capacidade dos compostos de teste de
controlar a transcrição do gene reportes β-lactamase de TNF-α em células U937, uma linhagem de célula de leucemia mielomonocítica humana que expressa naturalmente o GR humano. O ensaio mede a repressão composto- dependente do promotor de TNF-α ligado a um gene repórter. Células U937 humanas que tinham sido estavelmente transfectadas com o promotor de TNF-α que aciona β-lactamase são usadas para esse ensaio. As células U937 contêm um receptor de glicocorticóide endógeno (GR). As células são mantidas em meio de crescimento RPMI1640 (Gibco Cat# 11875-093) contendo HEPES a 25 mM, FBS a 10%, L-glutamina a 2 mM, piruvato de sódio a 1 mM, 25 μg/ml de Gentamicina (Gibco Cat# 15710-064), β-mercaptoetanol a 1:1000 (Gibco Cat#21985-023) e 0,8 mg/ml de G418 (Gibco Cat# 10131-027). A densidade das células no frasco precisa ser cerca de IXlO6 - 3X106/ml no momento de coleta. Usualmente, as células são divididas para l,2-l,4xl05/ml (1:10) 3 dias antes do ensaio.
50.000 células/cavidade são colocadas em lâminas com parede preta de 96 cavidades no dia do ensaio. Os compostos de teste são adicionados a 10 μL/cavidade e as células são incubadas a 37 0C durante 30-45 min. Para ensaio dos compostos, diluir primeiro 1:10 em DMSO para fazer 1 mM e, então, diluir ainda a 1:100 em meio para fazer um estoque a 10X antes de adição às células. Adicionar 50 ng/ml de PMA (Sigma, cat# P8139), 10 μL/cavidade, até uma concentração final de 5 ng/ml e 1 ng/ml LPS (Sigma, cat# L4130), 10 μL/cavidade, até uma concentração final de 100 ng/ml. Incubar as células a 37 0C durante a noite durante -18 horas. PMA é armazenado congelado como um estoque a 100 μg/ml em DMSO. Diluir a 1:10 em DMSO para uma solução de trabalho de 10 μg/ml e armazenar a —20 0C. Para ensaio, diluir 10 μg/ml de solução de estoque a 1:200 em meio para fazer uma solução a 10X (50 ng/ml). Armazenar LPS congelado a 1 mg/ml em PBS, diluir a 1:1000 em meio para fazer 10X (1 μg/ml) para o ensaio. Adicionar 6X tampão de carregamento (CCF2-AM), 20 μL/cavidade, e incubar em temperatura ambiente durante 70-90 min. Ler as lâminas sobre um Leitor de Lâminas CytoFluor II de acordo com os protocolos sugeridos pelo fabricante. A atividade reprimida pela dexametasona a 100 nM sozinha é apresentada como atividade de 100%. Análise de micro-arranio
Esse ensaio avaliou a capacidade de compostos de teste de modular a transcrição de genes endogenamente expressos em uma variedade de tipos de célula incluindo, mas não limitado a, células A549, HeLa ou U937. Todos os reagentes de cultura de célula foram adquiridos da Invitrogen Life Tech, Carlsbad CA. Células A549 foram crescidas em meio DMEM/F12 isento de vermelho de fenol suplementado com FBS a 10%. As células foram crescidas a 37 0C com CO2 a 5%. Usando o kit Rneasy (Qiagen Corp, Valencia CA), RNA total foi extraído e purificado de células A549 tratadas com diferentes compostos de GC durante 24 horas, em uma dose completamente ativa. Essas células expressam uma grande quantidade do GR e são muito responsivas ao tratamento com GC. Todas as amostras foram comparadas contra células tratadas com veículo. Níveis de expressão de 23000 genes foram medidos usando microarranjos de oligonucleotídeo adquiridos da Agilent Technologies, Inc. Cada comparação foi feita sobre um par de microarranjos com fluoroforos invertidos. Dados de intensidade da imagem bruta foram processados de acordo com o método descrito na Patente 6.351.712. O método foi usado para remover o corante e derivar a probabilidade de Rosetta (p) e o valor de alteração para cada gene e cada par de amostra. Além disso, para cada gene, um modelo ANOVA foi construído através de todos os tratamentos para derivar estimativas de erro. P valores para avaliação de diferenças de expressão foram computados usando um t- teste ajustado de Bayesian que foi desenvolvido por Lgnnstedt e Speed (2002) e ainda desenvolvido por Smyth (2003). Um gene era declarado diferencialmente expresso em qualquer comparação em particular se ele satisfazia dois critérios:
2. Op valor de Rosetta tinha de ser menos de
0,1 e o valor de alteração de Rosetta tinha de ser maior do que 1,4 em pelo menos um dos tratamentos.
2. O p valor de ANOVA tinha de ser de menos de 0,01 e a alteração maior do que 2 no comparação sob consideração.
Ensaio de inflamação in vivo 5 Ratos Sprague-Dawley adultos intactos (6 meses de idade)
fêmeas são usados no modelo de dermatite de contato por oxazolona (OX). Os ratos foram sensibilizados sobre o abdômen ventral com OX no Dia 0, nos Dias 7 e 9, uma orelha aleatoriamente selecionada foi estimulada (mesma orelha de cada vez) com OX; a outra foi tratada com veículo. Tratamento 10 diário começou no Dia 7 e continuou durante 7d com compostos de teste em diferentes doses e 1,3 mpk de 6-metilprednisolona ou 0,1 mpk de DEX como controles positivos. A espessura de ambas as orelhas foi medida nos Dias Ile 14. Necropsia ocorreu no Dia 14. O rato foi primeiro pesado, então, anestesiado em uma câmara de C02 até próximo da morte.
Aproximadamente 5 ml de sangue íntegro são obtidos através
de punção cardíaca. O rato é, então, examinado com relação a determinados sinais de morte e integridade. Os tecidos são dissecados de um modo altamente esterilizado. Os seguintes pontos finais foram avaliados: a) inibição de inflamação da orelha induzida por oxazalona, b) elevação de insulina no 20 soro, c) redução de ACTH no soro, d) redução de peso do baço, e) redução de espessura da pele, f) redução do peso corporal, g) aumento da expressão de genes osso-relacionados com relação potencial aos efeitos negativos do glicorticóide sobre o osso; e) alterações em marcadores moleculares que se correlacionam com inflamação da pele, espessamento da pele, atrofia 25 muscular, metabolismo de glicose no fígado. Todas as amostras de sangue foram coletadas entre 1330-1530 horas, ~4-5 horas após o ultimo tratamento com composto.
Dados primários para esse ensaio são a espessura da orelha esquerda e direita. A diferença de espessura inter-orelha (etd) é usada para a estimativa do nível de inflamação e a eficácia dos compostos é determinada por sua capacidade de reduzir o aumento da espessura da orelha inflamada. A espessura da pele do rato, peso do baço, insulina no soro, bem como os efeitos de gcs sobre a expressão de marcadores moleculares em inflamação da pele, atrofia da pele, atrofia muscular e metabolismo de glicose no fígado são medidos. Os dados são analisados através de Anova mais teste post-hoc PLSD de Fisher para identificar as diferenças intergrupos.
Resultados
Os compostos mostrados na Tabela 1 foram testados nos ensaios de ligação, GRAMMER e GITAR e demonstraram um perfil de atividade superior. Os compostos mostrados na Tabela 1 têm potências, nos ensaios GRAMMER e GITAR (conforme medido através de pontos de inflexão, IP) de menos de 300 nM, concomitante com a atividade máxima no ensaio GRAMMER de menos de 60% e uma atividade máxima, no ensaio GITAR, de entre 40 e 80%.
Compostos na faixa de atividades descrita acima oferecem aperfeiçoamentos potenciais com relação a agonistas mais completos (Emax superior), uma vez que eles têm menos efeitos colaterais, conforme demonstrado em modelos pré-clínicos. Dentre os compostos com a faixa de atividades descrita, diferentes perfis de seletividade podem ser observados em diferentes modelos animais, os quais refletem os efeitos colaterais do diabetes e intolerância à glicose, atrofia da pele e muscular, pressão intra-ocular, degradação óssea e hipertensão. Os compostos mostrados na Tabela 1 demonstraram ter ou têm o potencial para tal seletividade. 5
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87
Transativação de Células A549 LIGAÇÃO GRAMMER AO GR
Ki(nM) EP (nM) Emax _(%)
2,08 39 51 0,44 138 40 2,37 290 39 6,38 175 55 1,17 236 43 1,13 127 46 5,09 268 36 1,37 39 24 3,55 48 28 1,14 95 24 1,52 81 29 0,90 93 9 0,49 134 13 1,13 62 37 5,29 128 13 3,55 60 48 0,44 65 57 0,43 91 15 6,14 231 46 0,83 46 18 2,79 74 51 5,16 111 59 0,60 95 24 1,02 183 18 3,02 176 54 11,53 196 59 1,20 94 13 0,81 26 25 7,05 164 30 0,80 21 45 0,92 173 23 0,61 24 37 1,83 108 40 0,58 86 35 9,58 212 23 0,56 70 21 0,62 50 23 0,31 94 19 0,51 211 13 0,57 53 32 Transexpressão GITAR
de Células U93 7 >
GITAR GRAMM
IP (nM) Emax (%) % SEP 88 65 14 179 64 24 208 57 17 193 79 23 242 79 36 187 79 33 263 73 37 123 39 15 65 72 43 190 61 37 127 50 21 183 48 39 277 49 36 123 62 25 208 54 41 170 62 14 81 58 1 152 58 44 246 64 17 115 62 44 122 64 13 98 68 9 119 67 43 220 70 52 248 70 17 205 71 12 198 72 59 72 47 193 73 42 154 74 29 187 76 53 77 40 95 77 37 83 79 44 246 79 56 94 54 33 96 60 37 182 63 44 246 66 53 90 69 37 Exemplo LIGAÇÃO Transativação Transexpressão GITAR AO GR de Células A549 de Células U937 > Ki (nM) GRAMMER GITAR GRAMM IP (nM) Emax IP (nM) Emax (%) % SEP (%) 89 0,40 43 20 64 70 50 91 0,26 121 46 231 72 26 107 2,32 261 37 217 66 29 113 2,66 205 32 207 71 39 114 2,77 221 43 199 78 34 138 0,84 137 55 212 72 17 143 1,44 118 41 194 70 29 144 1,32 268 40 212 70 30 148 0,67 43 57 46 75 18 150 11,00 264 38 210 67 29 151 1,74 170 43 207 76 33 152 2,60 223 44 247 77 34 156 2,90 278 47 189 69 22 157 1,50 240 45 194 63 18 159 2,96 197 37 125 73 36 160 0,94 118 30 274 72 42 163 0,17 103 48 299 70 23 168 2,16 53 58 52 77 19 170 2,12 234 24 223 66 42 172 6,59 162 41 139 78 36 174 4,76 147 36 183 77 41 185 1,93 144 39 59 80 41 189 1,55 28 49 23 80 31 191 2,51 55 49 33 78 29 194 1,48 99 38 87 78 41 196 1,80 253 20 287 40 20 197 1,41 249 46 138 67 21 198 2,44 187 29 197 52 23 199 4,55 83 36 77 68 32 201 5,62 47 40 40 78 38 Além disso, os compostos previamente descritos na literatura de patente que são mais intimamente relacionados estruturalmente aos compostos descritos na Tabela 1 não possuem o perfil de atividade superior 5 conforme descrito acima. Dados para esses compostos são mostrados na Tabela 2. Conforme pode ser observado a partir de uma comparação direta dos dados, os compostos descritos na Tabela 1 possuem um perfil de atividade inesperadamente superior quando comparado com os compostos da Tabela 2.
10 Tabela 2
Estrutura
Transativação Transexpressão GITAR de Células de Células U937 >
A549 GRAMM
GRAMMER GITAR LIGAÇÃO IP(HM) Emax BP (nM) Emax %SEP AO GR (o/0) (%)
Ki (nM)
7
<c
Â
quiral 20,72
0,28
'N J I } o
quiral ] ;27
t quiral
162 98 212 91 -7
397 28 642 42
««irai J00 57] 26 5% ?1
230 73 204 78
215 144 175 83
123 92 270 88
109 85 327 71
377 85 327 71
14
44
-62
-14
-14
Exemplo 40 WO 2004/075840 A2
Exemplo 58 WO 2004/075840 A2
Exemplo 46 WO 2004/075840 A2
Exemplo 2 WO 2004/075840 A2
Exemplo 70 WO 2004/075840 A2
Exemplo 41
WO 2004/075840
A2
Exemplo 22
WO 2004/075840
A2
Exemplo 32
WO 2004/075840
A2

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do <formula>formula see original document page 91</formula> <formula>formula see original document page 92</formula> <formula>formula see original document page 93</formula> <formula>formula see original document page 94</formula> <formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula> <formula>formula see original document page 97</formula> <formula>formula see original document page 98</formula> <formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula> <formula>formula see original document page 112</formula> <formula>formula see original document page 113</formula> <formula>formula see original document page 114</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 em uma quantidade que é eficaz para tratamento da doença ou condição mediada pelo receptor de glicocorticóide, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor de glicocorticóide em um paciente mamífero que precisa de tal tratamento.
4. Uso acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada pelo receptor de glicocorticóide é selecionada do grupo consistindo de: rejeição de tecido, leucemias, linfomas, Síndrome de Cushing, insuficiência adrenal aguda, hiperplasia adrenal congênita, febre reumática, poliarterite nodosa, poliarterite granulomatosa, inibição de linhagens de célula mielóide, proliferação imune/apoptose, supressão e regulação do eixo HPA, hipercortisolemia, derrame e lesão da coluna espinhal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congênita, edema cerebral, trombocitopenia, Síndrome de Little, obesidade, síndrome metabólica, doença inflamatória do intestino, lupus eritematoso sistêmico, poliarterite nodosa, Granulomatose de Wegener, arterite de célula gigante, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, uveíte, febre do feno, rinite alérgica, urticária, edema angioneurótico, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite, Doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite ativa autoimune crônica, transplante de órgão, hepatite, cirrose, alopecia inflamatória do escalpo, paniculite, psoríase, lupus eritematoso discóide, cistos inflamados, dermatite atópica, pioderma gangrenosum, pênfigo vulgaris, penfigóide bolhoso, lupus eritematoso sistêmico, dermatomiosite, herpes gestacional, fasciíte eosinofílica, policondrite reincidente, vasculite inflamatória, sarcoidose, Doença de Sweet, lepra reativa do tipo I, hemangioma capilar, dermatite de contato, dermatite atópica, lichen planus, dermatite esfoliativa, eritema nodosum, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma de células T-cutâneas, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), apoptose celular, câncer, Sarcoma de Kaposi, rinite pigmentosa, intensificação de desempenho cognitivo, memória e aprendizado, depressão, vícios, distúrbios do humor, síndrome da fadiga crônica, esquizofrenia, distúrbios do sono e ansiedade.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada pelo receptor de glicocorticóide é selecionada do grupo consistindo de: rejeição de tecido, síndrome de Cushing, doença inflamatória do intestino, lupus eritematoso sistêmico, artrite de reumatóide, artrite de reumatóide juvenil, febre do feno, rinite alérgica, asma, transplante de órgão, alopecia inflamatória do escalpo, psoríase, lupus eritematoso discóide e depressão.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 em uma quantidade que é eficaz para modular um receptor de glicocorticóide, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para modulação seletiva dos efeitos de ativação, repressão, agonismo e antagonismo do receptor de glicocorticóide em um mamífero.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 em uma quantidade que é eficaz para modular um receptor de glicocorticóide, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para antagonismo, repressão, agonismo ou modulação parcial ou completa(o) do receptor de glicocorticóide em um mamífero.
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