BRPI0718700A2 - Heterodímeros de ácido glutâmico - Google Patents

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BRPI0718700A2
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W. Babich John
N. Zimmerman Craig
P. Maresca Kevin
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Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc.
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETERODÍ- MEROS DE ÁCIDO GLUTÂMICO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade para Pedido Provisório dos Estados Unidos n°: 60/857.490 depositado em 8 de novembro de 2006 e Pedido Provisório dos Estados Unidos n°: 60/878.678 depositado em 5 de janeiro de 2007, as descrições dos quais são incorporados aqui por referên- cia em suas totalidades.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a pelo menos 1 milhão de ho- mens que sofrem de câncer de próstata e estima-se que a doença atingirá um em seis homens dos Estados Unidos entre as idades de 60 e 80. Exis- tem mais do que 300.000 novos casos de câncer de próstata diagnosticados a cada ano. O câncer de próstata afetará um em seis homens nos Estados Unidos, e a mortalidade da doença é a segunda apenas para o câncer de pulmão. Estima-se que $2 bilhões é atualmente gasto mundialmente em te- rapia cirúrgica, de radiação, de fármaco e tratamentos minimamente invasi- vos, $1 bilhão dos gastos nos Estados Unidos. Não existe atualmente ne- nhuma terapia eficaz para câncer de próstata independente de androgênio, metástico, reincidente. Novos agentes que permitirão rápida visualização de câncer de próstata e alvejamento específico para permitir radioterapia pre- sente são necessários.
Dipeptidade acídica alfa-ligada N-acilada (NAALADase), também conhecida como glutamato carboxipeptidase Il (GCPII) é uma neuropeptida- se que cliva N-acetilaspartil-glutamato (NAAG) em N-acetilaspartato e glu- tamato no sistema nervoso, veja abaixo, representando a clivagem hidrolítica de NAAG por NAALDase através do intermediário tetraedral. A enzima é uma proteína tipo Il da classe catalítica de metalopeptidases, contendo dois átomos de zinco no sítio ativo. CO2H
CO2H
CO2H
Enzima
Nu
COoH
N CO2H H
Independente de sua caracterização no sistema nervoso, uma forma de NAALADase mostrou-se ser expressa em níveis elevados em ade- nocarcinomas prostáticos humano e foi designado o antígeno de membrana específica de próstata (PSMA). O gene NAALADase/PSMA é conhecido 5 produzir múltiplas formas de junção de mRNA e com base em evidência i- munoistoquímico anterior, assumiu-se que a próstata e cérebro humano ex- pressaram diferentes isoformas da enzima.
O antígeno de membrana específico de próstata humano (PS- MA), também conhecido como folato hidrolase I (F0LH1), é uma transmem- brana, glicoproteína de 750 aminoácidos tipo Il que é primeiramente expres- sa em epitélio de próstata humano, porém é superregulado em câncer de próstata, incluindo doença metástica. PSMA é uma exopeptidase única com reatividade com respeito aos folatos poli-gama-glutamatados, capaz de se- qüencialmente remover as poli-gama-glutamilas terminais. Visto que PSMA é expresso virtualmente por todos os cânceres de próstata e sua expressão é também aumentada em carcinomas pouco diferenciados, metásticos e re- fratários a hormônio, ele é um alvo muito atrativo para terapia e imageamen- to de próstata. Ligantes de desenvolvimento que interagem com PSMA e transportam radionuclídeos apropriados podem fornecer uma nova e promis- sora opção de alvejamento para a detecção, tratamento e controle de câncer de próstata.
A forma radioimunoconjugada do anticorpo monoclonal de anti- PSMA (mAb) 7E11, conhecida como a varredura PROSTASCINT, atualmen- te está sendo usada para diagnosticar metástase de câncer de próstata e 25 recorrência. Resultados promissores precoces de vários testes de Fase Iell têm utilizado PSMA como um alvo terapêutico. PROSTASCINT alveja o do- mínio intracelular de PSMA e é sabido ligar porções geralmente necróticas de tumor de próstata. 14 Mais recentemente, anticorpos monoclonais foram 10
15
20
desenvolvidos que se ligam ao domínio extracelular de PSMA e foram ra- diorrotulados e mostraram acumular-se em modelos de tumor de próstata positivo de PSMA.
Enquanto anticorpos monoclonais mantêm a promessa para te- rapia e detecção de tumor, houve sucessos clínicos limitados exceto de Iin- foma por causa de sua baixa permeabilidade em tumores sólidos. Miméticos de baixo peso molecular, com permeabilidade maior em tumores sólidos têm uma vantagem definida na obtenção de alto percentual por grama e uma alta porcentagem de ligação específica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de
Fórmula (I)
25
em que R é uma C6-C12 arila substituída ou não-substituída, um C6-Ci2 hete- roarila substituída ou não-substituída, uma C1-C6 alquila substituída ou não- substituída ou -NR'R',
Q é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p
Y é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Z é H ou C1-C4 alquila, m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
R' é H, C(O), S(O)2, C(O)2, um C6-C12 arila substituída ou não- substituída, uma C6-C12 heteroarila substituída ou não-substituída ou uma C1-C6 alquila substituída ou não-substituída,
quando substituídas, arila, heteroarila e alquila são substituídas com halogênio, C6-C12 heteroarila, -NR1R' ou COOZ também em que
(i) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 arila ou C6-C12 hete- roarila substituída com um halogênio ou
(ii) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 heteroarila
ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula
(I).
Outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (Ia)
-OZ R
Y
em que R é uma C6-C12 arila substituída ou não-substituída, uma C6-C12 he- teroarila substituída ou não-substituída, uma C1-C6 alquila substituída ou não-substituída ou -NR1R',
Q é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p
Y é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Z é H ou C1-C4 alquila,
m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 n 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n’ 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 R1 é H, C(O), S(O)2, C(O)2, uma C6-C12 arila substituída ou não-
substituída, uma C6-Ci2 heteroarila substituída ou não-substituída ou uma C1-C6 alquila substituída ou não-substituída,
quando substituídas, arila, heteroarila e alquila são substituídas com halogênio, C6-C12 heteroarila, -NR1R' ou COOZ também em que
(i) pelo menos um de R ou R1 é uma C6-C12 arila ou C6-Ci2 hete- roarila substituída com pelo menos um halogênio ou
(ii) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 heteroarila substi- tuída ou não-substituída
ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula
(I).
Em uma modalidade dos compostos de Fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) n é O ou 1 e n' é O ou 1.
A presente invenção também refere-se às porções de ligação de glutamato-ureia-lisina e seu uso em tratamento diagnóstico e terapêutico. 10 Em uma modalidade, análogos com base em ureia descritos aqui são hete- rodimeros de glutamato-ureia-α ou β-aminoácido acoplados por meio dos grupos a-NH2 ou β-ΝΗ2. Radiorrótulos podem ser incorporados na estrutura por meio de uma variedade de grupos protéticos ligados na cadeia lateral de X amino por meio de uma ligação de átomo de carbono ou hetero. Os com- 15 postos da presente invenção podem encontrar uso como agentes de alveja- mento e agentes diagnósticos e terapêuticos para o tratamento e controle de câncer de próstata e outras doenças relacionadas à inibição de NAALADase.
Porções químicas adequadas, definições de porções químicas, excipientes e métodos e modelos de administração podem ser encontrados nos Pedidos Publicados dos Estados Unidos noS: 2004/0054190 e 2004/0002478 e Pedidos Internacionais noS: WO 02/22627 e WO 03/060523, que são incorporados aqui por referência em suas totalidades.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As Figuras 1A-1C são cromatogramas de HPLC respectivamen- te da coinjeção do TC-99m-glu-ureia-DpK (Tc-99m-MIP 1008), do análogo de rênio, e dos complexos de diéster de rênio.
As Figuras 2A-2D mostram a estabilidade do complexo de Tc- 99m de Glu-ureia-DpK (Tc-99m-MIP 1008) a 37°C em respectivamente PBS pH 7,2, 0,1 M Cisteina em PBS, 0,1 M de DTPA em PBS, e 5% de soro de camundongo em PBS durante 6 horas.
As Figuras 3A-3B são respectivos cromatogramas de HPLC de reação crua de N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-S-3-iodo-L-tirosina (I- 131 DCIT) Figura 3A, topo, purificados em 2 horas, Figura 3B, centro e em 2 dias Figura 3C, base.
As Figuras 4A-4D são cromatogramas de radio-HPLC de 1-131 MIP 1072 purificados; em 3 dias em A) DMSO. B) 3% de genstisato-6% de Ascorbato/Ácido ascórbico, C) PBS, pH = 7,2, D) 10% de Etanol em Salina a 37°C. Como acima mostrado, o 1-131-1072 (pico 12 minutos) permaneceu estável durante todo o experimento.
A Figura 5 mostra 1-123 DCIT especificamente ligado às células LnCap e não às células PC3 (grupo à esquerda) como é evidente pelas con- tas removíveis por composto não radiorrotulado (grupo ao centro) ou PMPA (grupo à direita) em células LnCap. Os histogramas mostram a média ± SEM, cada experimento foi realizado em duplicata.
A Figura 6 é a Análise de Scatchard no Ensaio de Ligação Celu- lar de PSMA com ácido 2-{3-[1-carbóxi-2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-ureído}-penta- nodióico frio (DCT).
A Figura 7 mostra avaliações biológicas de compostos selecio- nados nas células LnCap positivas de PSMA.
A Figura 8 mostra as avaliações biológicas de compostos de chumbo nas células LnCap positivas de PSMA.
A Figura 9 mostra a Análise de Scatchard no Ensaio de Ligação
Celular de PSMA com MIP1072.
A Figura 10 mostra a internalização de 1-131-MIP1072.
As Figuras 11A e 11B respectivamente mostram a estabilidade de 1-131 MIP-1072 versos DCT e Fenacetina em microssomas de rato du- rante 60 minutos.
A Figura 12 mostra a biodistribuição de tecido do 1-131 MIP1072 em camundongos tumorados de xenoenxerto.
A Figura 13 mostra a inibição de Atividade de NAALADase de Ii- sados celulares de LNCaP.
A Figura 14 mostra a inibição de Atividade de NAALADase de Ii-
sados celulares de LNCaP.
A Figura 15 mostra a inibição de Atividade de NAALADase de Ii- sados celulares de LNCaP.
A Figura 16 mostra a capacidade de compostos testes inibirem a ligação de um inibidor de NAALADase conhecido, 131 l-DCIT, ao PSMA em células LnCap foi examinada. As células foram incubadas com várias con- centrações de compostos teste e 1311-DCIT durante 1 hora, em seguida la- vadas e contadas para determinar os valores de IC50.
A Figura 17 é análise de ligação direta de MIP-1072. 123I-MIP- 1072 (3 nM, >1,000 mCi/ μιηοΙ) foi incubado com Células LnCap positivas de PSMA ou células PC3 negativas de PSMA (300,000 células/cavidades), tan- to na ausência quanto na presença de 10 μΜ de MIP-1072 não reativo ou 10 μΜ de um inibidor de PSMA específico (PMPA).
A Figura 18 mostra a análise de ligação de saturação de 123I- MIP-1072 em células LNCaP.
A Figura 19 mostra a internalização de 123I-MIP-1072.
A Figura 20 mostra a captação de 123I-MIP-1072 em camundon-
gos transportando xenoenxerto de LNCaP. A biodistribuição de tecido de 123I-MIP-1072 (2 pCi/camundongo, >1,000 mCi/μιηοΙ) foi avaliada em tecidos selecionados de camundongos nus transportando tumor de LnCap (PSMA positivo). Os resultados são expressos como o percentual da dose injetada por grama dos tecidos selecionados (%ID/g).
A Figura 21 captação de 123I-MIP-1072 em camundongos trans- portando xenoenxerto de LnCap e PC3. A biodistribuição de tecido de tecido 123I-MIP-1072 (2 pCi/camundongo, >1,000 mCi/pmol) foi avaliada em tecidos selecionados de camundongos nus transportando tumor de LnCap (PSMA 25 positivo) e PC3 (PSMA negativo) com pré-tratamento (Bloqueado) ou sem (Normal) com 50 mg/kg PMPA.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres e são obtidos por reação com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrô- mico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.
"Alquila" refere-se a um hidrocarboneto de alifático saturado ca- deia linear, ramificada ou cíclica. Grupos alquila típicos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similares.
5 O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substi- tuintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ou alcóxi. Quando o grupo alquila for um substituinte de R', ele será uma alquila inferi- or de 1 a 6 carbonos, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos.
"Arila" refere-se a um grupo aromático que tem pelo menos um 10 anel tendo um sistema pi elétron conjugado e inclui grupo arila carbocíclica, arila heterocíclica e biarila. o grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado do grupo que consiste em halo- gênio, trialometila, hidroxila, SH, OH, NO2, amina, tioéter, ciano, alcóxi, alqui- la, e amino. Exemplos de grupos arila incluem grupos fenila, naftila e antraci- 15 Ia. Grupos fenila e fenila substituída são preferidos.
"Heteroarila" refere-se a um grupo arila tendo de 1 a 3 heteroá- tomos como átomos de anel, o restante dos átomos de anel sendo carbono. Heteroátomos incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Desse modo, grupos arila heterocíclica grupos incluem furanila, tienila, piridila, pirrolila, alquil pir- rolo N-inferior, pirimidila, pirazinila, imidazolila e similares.
Síntese
Todas as reações foram realizadas em artigos de vidro secos sob uma atmosfera de argônio a menos que de outro modo mencionado. As reações foram purificadas por cromatografia de coluna, sob pressão média usando um Biotage SP4 ou por cromatografia líquida de pressão elevada preparativa.
1H RMN foi registrado em um instrumento Bruker 400 MHz. Os são reportados como ppm δ e são referentes às ressonâncias de solvente em CDCI3, DMSO-d6 ou metanol-d4. Todos os solventes foram adquiridos de 30 Sigma-Aldrich. Os reagentes foram adquiridos de Sigma Aldrich, Bachem, Akaal, Fisher, Alfa Aesar, Acros e Anaspec. As seguintes abreviações são usadas cloreto de metileno (DCM), acetato de etila (EA), hexanos (Hex), di- 10
15
20
cloroetano (DCE), dimetil formamida (DMF)1 ácido trifluoroacético (TFA)1 te- traidrofurano (THF)1 carbonildiimidazol (CDI)1 dimetilaminodiridina (DMAP)1 trietilamina (TEA)1 trifluorometanossulfonato de metila (MeOTf)1 ácido (S)-2- amino-6-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-hexanóico (dpK), ácido glutâmico (GIu)1 diisopropiletilamina (DIEA)1 benziloxicarbonila (CBZ).
Síntese de Intermediários
Os seguintes compostos foram todos preparados em produções totais variando de 20-40% seguindo a rotina descrita no Esquema 1. A pri- meira etapa, realizada a 0°C sob condições inertes usou o éster di-f-butílico de ácido glutâmico com CDI na presença de base para formar o derivado de Glu-ureia-imidazol intermediário 2. Este intermediário foi ativado com MeOTf sob condições básicas para fornecer o imidazol metilado 3, que sob condi- ções inertes reagiram facilmente com aminas. Os grupos de proteção de éster terc-butílico foram removidos usando 20% de TFA em DCM durante 1 a 4 horas em temperatura ambiente. Na conclusão da desproteção, as rea- ções foram concentradas em um evaporador giratório ou dilatadas secas com nitrogênio e purificadas em coluna de sílica ou recristalizadas. Os pro- dutos finais foram testados in vitro e in vivo.
°yO
o^o
DCM
MeOTf, DCE
,O
CDI, TEA
O
O N
,0
O
0^0
A o
1
N l\T^
H Ua
®N\ TfO
Θ
Esquema 1. Séries de reação gerais para a síntese de PSMA compostos. Éster de di-terc-butílico de ácido L-ÍS^-Kimidazol-l-carbonin-aminol-penta- nodióico (2)
A uma suspensão de cloridrato de glutamato de di-í-butila (15,0 g, 51 mmol) em DCM (150 mL) resfriada para O0C foram adicionados TEA (18 mL) e DMAP (250 mg). Após agitar durante 5 minutos. CDI (9,0 g, 56 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite com aqueci- mento para temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM (150 mL) e 5 lavada com bicarbonato de sódio saturado (60 mL), água (2 X 100 mL) e salmoura (100mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o produto cru como um semi-sólido, que lenta- mente solidificou-se sob repouso. O material cru foi triturado com hexano/ acetato de etila para fornecer um sólido branco que foi filtrado, lavado com 10 hexano (100 mL) e secado para fornecer o produto desejado (15,9 g, 45 mmol, 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,00 (br, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H). ESMS m/z: 354 (M+H)+.
o
Alternativamente, os análogos podem ser preparados por meio do isocianato gerado in situ usando trifosgênio. Este método pode ser reali- zado por ativação do resíduo de glutamato e acoplamento com um resíduo de Iisina (rotina A) ou por ativação do resíduo de Iisina e acoplamento com o glutamato (rotina B) como mostrado no Esquema 2 abaixo. Rotina A
NHCBZ
Rotina B
A0Ya-NH2
1 O
NHCBZ
Ov-O
J tnfòsgênio
trifbsgênio
O'
Esquema 2.
Éster di-terc-butílico de ácido L-(S.S)-2-r3-(5-benziloxicarbonilamino-1-terc- butoxicarbonil-pentil-ureído)-pentanodióico (3)
mmol) foram combinados com 1,8 gramas (6 mmol) cloridrato de éster di- terc-butílico de ácido L-glutâmico em 20 mL DCM. Esta solução é adicionada gota a gota durante 45 minutos a uma solução de 10 mL de DCM e trifosgê- nio (0,7 g, 2,2 mmol) a 0°C. Após agitação de 30 minutos adicionais uma solução de éster H-lis-(Z)-0-t-butílico HCI (2,2 g, 6 mmol) contendo TEA (1,8 10 mL, 13 mmol) em 15 mL DCM foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada durante 1 hora. A reação é concentrada, diluída com 50 mL de ace- tato de etila, lavada 2N de NaHS04 (2x 50 mL), salmoura (50 mL) e secada sobre sódio sulfato para produzir um óleo amarelo. Purificação por cromato- grafia de coluna para fornecer o produto desejado como um óleo claro que 15 sob repouso solidifica-se em um sólido branco (1,9 g, 54%).
mmol) é suspenso em DCM (50 mL) e agitado a 02C. Uma solução de base livre de H-Lisina(Z) (9,1 g, 27 mmol) e DIEA (10,4 mL, 60 mmol) DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota à solução de trifosgênio durante 2,5 horas. Após 2,5 horas uma solução de cloridrato de éster di-terc-butílico de ácido L-
Rotina A. Em um frasco de base redonda 1,8 mL de TEA (13,2
Rotina B. Em um frasco de base redonda trifosgênio (2,9 g, 10 glutâmico (8 g, 27 mmol) contendo DIEA (10,4 mL, 60 mmol) DCM (50 mL) foi adicionada em uma porção e deixada agitar durante 45 minutos. A reação foi concentrada até secura, diluída com 150 mL de acetato de etila, lavada com 2N de NaHSO4 (2x 200 mL), salmoura (150 mL) e secada sobre sulfato 5 de sódio para produzir um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2) para fornecer o produto desejado como um óleo claro que sob repouso solidifica-se em um sólido branco (12,0 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,34 (m, 5H), 5,33-5,28 (m, 3H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,38-4,29 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,32-2,01 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 10 8H), 1,43-1,40 (m, 27H, f-Bu's). ESMS m/z: 622 (M+H)+.
Éster di-terc-butílico de ácido 2-r3-(5-amino-1-terc-butoxicarbonil-pentil)- ureídol-pentanodióico (4).
carbonilamino-1 -terc-butoxicarbonil-pentil)-ureído]-pentanodióico (630 mg, 15 1,0 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado formiato de amônio (630 mg, 10 equivalentes) seguido por 10% de Pd-C e a suspensão foi deixada repousar com agitação ocasional durante a noite até concluir. A reação foi filtrada a- través de celita e concentradas para fornecer o produto desejado (479 mg, 98%) como um sólido ceroso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,15-6,0 (bm, 4H,
NHCBZ
A uma solução de éster di-terc-butílico de ácido 2-[3-(5-benziloxi-
NH's), 4,29 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,06-1,47 (m, 8H), 1,45-1,40 (m, 27H, í-Bu's). ESMS m/z: 488 (M+H)+. Síntese dos Compostos de Modelo de Núcleo de Ligação de Glu-Ureia-Glu.
Nesta série uma ligação é incorporada na cadeia lateral do ácido glutâmico ou Iisina antes da conjugação para formar o dímero de ureia. No exemplo abaixo o carboxílico ácido de cadeia lateral de um dos ácidos glu- tâmico é modificado em uma ligação para anexar um quelante, átomo ou grupo funcional que é ou contém um radionucleotídeo (Esquema 4).
29
Esquema 4.
Éster di-terc-butílico de ácido 2-(3-[3-(4-Amino-butilcarbamoil)-1-metoxicar- bonil-propill-ureídol-pentanodióico (28)
A uma solução de BOC-GIu(OH)-Oma de éster α-metílico de
ácido glutâmico de A/-BOC (960 mg, 3,7 mmol) em DMF (6 mL) resfriada para O0C foram adicionados EDC (845 mg, 1,3 equivalentes) e TEA (1,3 mL). Após agitar durante 10 minutos, o sal de cloridrato de N-CBZ-1,4-diaminobu- tano de diamina mono protegida (1 g, 3,8 mmol) foi adicionado e a reação foi 15 deixada agitar durante a noite com aquecimento para temperatura ambiente. A reação crua foi diluída com EA (100 mL) e lavada com e lavada com água (30 mL), ácido cítrico aquoso a 5% (30 mL), bicarbonato de sódio saturado (30 mL), água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o produto cru como um xarope espesso (2,1 g). Ao xarope obtido foram adicionados 4 N de HCI em dioxano (10 mL) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A concentração forneceu um sólido ceroso (1,8 g) como o sal de clo- ridrato. O sal foi acoplado ao éster di-terc-butílico de ácido L-(S)-2- 5 [(lmidazol-1-carbonil)-amino]-pentanodióico ativado (2) como descrito nas seções experimentais precedentes para fornecer o dímero totalmente prote- gido desejado x (1,9 g). Este material foi suspenso em EtOH absoluto (20 mL) excesso de formiato de amônio (5 g) adicionado seguido por Pd(OH)2 sobre carbono a 20% (100 mg) e a suspensão agitada muito suavemente 10 durante a noite para realizar a clivagem do grupo de proteção de CBZ. A filtragem através de celíta e a concentração forneceram a amina livre dese- jada (1,4 g, 2,7 mmol, 73 %, 4 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (br, 2H), 7,36 9br, 1H), 6,44 (bs, 1H), 6,37 (bs, 1H), 4,37-4,29 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,20-1,50 (m, 16H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H). ESMS m/z: 517 (M+H)+.
ShhS
Ácido Re(CO)3 -2-(3-(3-í4-(Bis-piridin-2-ilmetil-amino)-butilcarbamoin-1 - carbóxi-propilRireído)-pentanodióico fBrl (29) (MIP-1100)
O intermediário protegido foi preparado por aminação redutiva usando diridina-2-carboxaldeído como anteriormente descrito. O tratamento com 2M de LiOH em MeOH realizou a hidrólise do éster metílico. O metanol 20 foi removido e o excesso de DCM:TFA (1:1) foi adicionado e a reação agita- da em temperatura ambiente durante a noite. O material cru foi convertido no conjugado de rênio desejado seguindo o procedimento acima descrito. H- PLC preparativa forneceu a molécula desejada (9,5 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,78 (m, 2H), 8,31 (br, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 25 7,39 (m, 2H), 6,60-6,33 (m, 2H), 4,89 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,20-1,2 (m, 16H) (3 CO2H não observado) ESMS 842 (M-H)+. HO
O
Síntese dos Compostos de Modelo de Núcleo de Glu-ureia-X-benzil-Lisina.
totais variando de 20-40% usando a rotina descrita no Esquema 3. A Glu- ureia-lisina Z-desprotegida foi misturada com o aldeído apropriado (0,9 equi- 5 valentes) em temperatura ambiente durante uma hora para formar o inter- mediário de base Dchiff. A base Dchifffoi reduzida usando 1 equivalente de triacetoxiboroidreto de sódio. Os compostos foram desprotegidos usando 50% de TFA em DCM durante 1 hora em temperatura ambiente. Na conclu- são, as reações foram concentradas em um evaporador giratório ou foram 10 dilatadas secas com nitrogênio e extraídas usando metileno cloreto e água. A camada de água foi evaporada até secura para fornecer o produto despro- tegido em 40 a 80% de produção.
Esquema 3. Séries de reação gerais para a síntese de compostos de PSMA halogenados.
4-T rimetilstananil-benzaldeído (5).
dioxano seco (60 mL) foi adicionado hexametilditina (4,1 mL, 19,8 mmol) seguido por Pd(Ph3P)CI2 (150 mg) e a mistura reacional foi aquecida durante 3 horas sob refluxo até julgada completa. A reação foi filtrada através de celi- ta e purificada por cromatografia de coluna usando hexanos/acetato de etila (9/1) como eluente para fornecer (2,24 g, 98%) como um óleo claro. 1H RMN
Os seguintes compostos foram todos preparados em produções
X = Haleto
A uma solução de 4-iodobenzaldeído (1,92 g, 8,27 mmol) em (400 MHz1 CDCI3) δ 9,97 (s, 1 Η), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2Η), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2Η), 0,29 (s, 9H). ESMS m/z: 268 (feixe-Sn).
O
Éster di-terc-butílico de ácido 2-{3-f1-terc-butoxicarbonil-5-(4-trimetilstananil- benzilamino)-pentill-ureído}-pentanodióico (6).
A uma solução de éster di-terc-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-
terc-butoxicarbonil-pentil)-ureído]-pentanodióico (150 mg, 0,31 mmol) em DCE (10 mL) foi adicionado 4-trimetilstananil-benzaldeído (82 mg, 0,31 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (98 mg, 0,47 mmol) e a rea- ção foi agitada durante a noite a 40°C. A reação foi concentrada e purificada 10 por cromatografia de coluna usando hexanos/acetato de etila como eluente para fornecer o produto desejado (88 mg, 38%) como um xarope espesso que começa a solidificar-se sob repouso. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,27 (m, 2H, NH's), 3,96 (m, 4H), 2,74 (bm, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65-1,19 (m, 7H), 1,35 15 (m, 27H, í-Bu's), 0,23 (s, 9H). ESMS m/z: 742 (feixe-Sn).
Ácido (S. S)-2-í3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureídol-pentanodióico (7) (MIP 1033)
O mesmo procedimento experimental como descrito no Esque- ma 1, produziu 8% de éster di-terc-butílico de ácido 2-[3-(5-benziloxicarbo- 20 nilamino-1-terc-butoxicarbonil-pentil)-ureído]-pentanodióico. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos e purificado por HPLC para fornecer o produto desejado. 1H RMN (éster tri-t-butílico de ami- na 2-protegida) (400 MHz, CDCI3,) δ12,2 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 4,15 (m, 2H),
3,45 (m, 1H), 2,75 (bs, 1H), 2,2 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (s, 2Η), 1,35 (m, 2Η). ESMS m/z: 622 (M-H)+.
Ácido (S)-2-(3,3-bis-piridin-2-ilmetil-ureído)-pentanodióico (8) (MIP 1025).
O mesmo procedimento experimental como na síntese geral, produziu 0,65 g, 48% de éster di-terc-butílico de ácido 2-(3,3-Bis-piridin-2- 5 ilmetil-ureído)-pentanodióico. O composto foi desprotegido usando os méto- dos anteriormente descritos e purificado por HPLC para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 12,0 (bs, 2H), 8,68 (d, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,41 (d, 4H), 7,14 (d, 1H), 4,73 (d, 4H), 3,96 (s, 1H), 2,18 (m, 2H),
1,80 (m, 2H).
3Yoh
O
Ácido (S. S)-2-(3-f3-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-1-carbóxi-propil1-ureídoV pentanodióico (9) (MIP 1028).
O mesmo procedimento experimental como na síntese geral no Esquema 1, produziu 0,16 g, 35% de éster di-terc-butílico de ácido 2-{3-[3- (Bis-piridin-2-ilmetil-amino)-1-carbóxi-propil]-ureído}-pentanodióico. O com- 15 posto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos e purifi- cado por HPLC para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DM- SO-cf6) δ 12,4 (br, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,52 (d, 2H), 7,80 (t, 2H), 7,14 (dd, 4H),
6,45 (m, 2H), 4,49 (br, 4H), 4,12 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). ESMS m/z: (éter dietílico)429 (M)+, 451 (M+Na). CO2H HO.
O
Ácido (S. S)-2-f3-[5-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-1-carbóxi-pentil1-ureído>- pentanodióico (10) (MIP 1008).
O mesmo procedimento experimental como na síntese geral, produziu 0,09 g, 12% de éster di-terc-butílico de ácido 2-{3-[5-(Bis-piridin-2- 5 ilmetil-amino)-1-carbóxi-pentil]-ureído}-pentanodióico. O composto foi des- protegido usando os métodos anteriormente descritos e purificado por HPLC para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) .512,7 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,65 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H), 7,45 (m, 4H), 6,44 (d, 1H),
6,28 (d, 1H), 4,45 (br, 4H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (br, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m,2H), 1,78 (m,2H), 1,45 (m,2H).
Ácido (S)-2-(3-ri-carbóxi-2-(4-iodo-fenil)-etin-ureído)-pentanodióico (11) (MIP-10341
O mesmo procedimento experimental como na síntese geral, produziu 0,038 g, 5% de éster di-terc-butílico de ácido 2-{3-[1-carbóxi-2-(4- 15 iodo-fenil)-etil]-ureído}-pentanodióico. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) .812,40 (s, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,05 (dd, 2H), 6,30 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). ESMS m/z: 429 (M)+, 451 (M+Na). HCk ......
" CO2H
Ui ι_ι
Ácido (S. S)-2-(3-M -carbóxi-5-(2-iodo-benzilamino)-pentill-ureído)-pentano- dióico (12) (MIP 1035).
O mesmo procedimento geral, usando o éster di-t-butílico de á- cido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente pre- parado e protegido. O composto foi desprotegido usando os métodos anteri- ormente descritos (5,5 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) .512,4 (s, 3H), 8,8 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,38 (m, 2H), 4,15 (m, 5H), 3,06 (s, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (m, 2H). ESMS m/z: 536 (M+H)+.
I
Ácido (S. S)-2-(3-f1-carbóxi-5-(3-iodo-benzilamino)-pentil1-ureído)-pentano- dióico (13) (MIP 1089).
O mesmo procedimento geral, usando previamente preparado e protegido éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureídoj- pentanodióico. O composto foi desprotegido usando os métodos anterior- mente descritos (4,1 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ12,4 (s, 3H),
8,7 (s, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,09 (m, 5H), 2,89 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). Ácido (S. S)-2-(3-f1 -carbóxi-5-(4-iodo-benzilamino)-pentin-ureídoVpentano- dióico (14) (MIP 1072).
O mesmo procedimento geral, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1 -carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado 5 e protegido. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos (12 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gi6) δ 12,4(bs, 3H) 8,8 (br, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,35 (br, 2H), 4,1 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 2H). ESMS m/z: 536 (M+H)+.
(S, S)-2-f3-f1-carbóxi-5-(4-fluoro-benzilamino)-pentill-ureído)-pentanodióico (15) (MIP 1090).
O mesmo procedimento geral, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1 -carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) .512,4 (br, 3H), 8,7 (br, 1H), 7,5 (m, 15 2H), 7,3 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,1 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 2H). ESMS m/z: 428 (M+H)+, 450 (M+ Na).
(S, S)-2-(3-ri-carbóxi-5-(4-bromo-benzilamino)-pentin-ureído)-pentanodióico (16) (MIP 1094).
O mesmo procedimento geral, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado e protegido. 1HRMN (éster tri-t-butílico) (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,28 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,37 (s, 27H), 1,28 (m, 2H) ESMS m/z: 642 (M+H)\ O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos. ESMS m/z: 474 (M+H)+.
(S. S)-2-(3-ri-carbóxi-5-(4-iodo-benzoilamino)-pentin-ureído)-pentanodióico ácido (17) (MIP 1044).
2-[3-(5-amino-1 -carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) .512,4 (s, 3H), 8,45 (s, 1H), 7,8 (dd,
Ácido 2-{3-[1-carbóxi-5-(4-iodo-benzenosulfonilamino)-pentin-ureído)-penta- nodióico (18). (MIP 1097).
(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico (300 mg, 0,62 mmol) é sus- 15 penso em água (10 mL) e 1,4 dioxano (10 mL) e TEA (1,75 mL, 1,25 mmol) foram adicionados seguido por cloreto de 4-iodo-benzonossulfonila e a mis- tura agitada durante a noite at 50°C. A mistura reacional foi evaporada até secura, absorvida em DCM e cromatografada sobre sílica gel para fornecer o produto desejado (375 mg, 80%) como um óleo claro. O composto foi des- 20 protegido usando os métodos anteriormente descritos seguido por purifica- ção por HPLC para fornecer o produto desejado MIP-1097 como um sólido
5
O mesmo procedimento geral, usando éster di-t-butílico de ácido
2H), 7,6 (dd, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,2 (s, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
O
Em um frasco de base redonda éster di-t-butílico de ácido 2-[3- branco (270 gramas, 90% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,53(d, 2H), 6,35 (dd, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), (3 CO2H não observado).ESMS m/z: 565 (M+Hf.
I
CU .OH
HO
O
Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-í3-(4-iodo-fenil)-ureído1-pentil)-ureído)-pentanodióico (19) (MIP 1095)
Em um frasco de base redonda isocianato de 4-iodo-fenila (100 mg, 0,41 mmol) é dissolvido em DCM (10 mL) contendo TEA (0,057 mL, 0,4 mmol). Éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico (200 mg, 0,41 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura e a mistura crua absorvida em metanol (5 mL). A adição gota a gota à água (20 mL) forneceu um precipita- do branco que foi coletado e lavado com água (20 mL) e secado para forne- cer o éster tri-terc-butílico desejado como um sólido branco que foi despro- tegido diretamente usando o método previamente descrito para fornecer o produto desejado (158 mg, 53%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 8,51 .(s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,3 (t, 2H), 6,16 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), (3 CO2H não observado). ESMS m/z: 565 (M+H)+. CK /OH
HO
O
Síntese de Glu-Ureia-B-Fenil Glicinas
Ácido (ll)3-amino-3-(3-iodo-fenil)-propiônico (20).
Ácido malônico (2,2 g, 21,5 mmol) e 3-iodobenzaldeído (5 g, 21,5 mmol) foram suspensos em etanol (50 mL) e acetato de amônio (1,66 5 g, 21,5 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até refluxo durante a noite. A reação foi resfriados para a temperatura ambiente filtrada e lavada com etanol seguido por éter e secado para fornecer o produto (3,4 g, 11,6 mmol, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,80 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 10 7,14 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,36 (m, 2H).
NH2
HO2C
Éster metílico de ácido (_)-3-amino-3-(3-iodo-fenil)-propiônico (21).
A uma suspensão de (+)3-amino-3-(3-iodo-fenil)-propiônico áci- do (3,1 g, 10,6 mmol) em metanol foi adicionado cloreto de tionila (0,95 mL,
12,7 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A 15 concentração seguida por trituração com éter fornece um sólido branco. O sólido é filtrado, lavado com éter e secado para fornecer o produto desejado (3,5 g, 10 mmol, 95%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,79 (br, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 7,57 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H), 4,56 (br, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,23-3,17 (m, 20 1H), 3,04-2,98 (m, 1H).
NH2 Éster di-terc-butílico de ácido (S. R) e (S. S)-2-(3-í1-(3-lodo-fenil)-2- metoxicarbonil-etill-ureídoj-pentanodióico (22).
Éster di-terc-butílico de ácido 2-[(imidazol-1-carbonil)-amino]- pentanodióico (370 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em DCE (10 mL) e resfria- do para 0°C. MeoTf (142 pL, 1,25 mmol) foi adicionado e a reação foi deixa- da prosseguir durante 20 minutos. Éster metílico de ácido (+) 3-amino-3-(3- iodo-fenil)-propiônico (356 mg, 1,045 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e em seguida aquecida para 55°C e agitada durante a noite. A reação foi diluída com DCM (50 mL) e Ia- vada com água (30 mL), ácido cítrico aquoso a 5% (30 mL), bicarbonato de sódio saturado (30 mL), água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o produ- to cru. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado (303 mg, 0,51 mmol, 49%) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,66 (s, 1H), 7,57 (d,J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 5,74 (br, 1H), 5,17 (br, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,63 (s, 1,5H), 3,62 (s 1,5H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-
1,80 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
Ácido (S, R) e (S. S)-2-(3-f2-carbóxi-1-(3-iodo-fenil)-etil1-ureído)-pentano- dióico (23).
A uma solução de éster di-terc-butílico de ácido (+)2-{3-[1-(3- lodo-fenil)-2-metoxicarbonil-etil]-ureído}-pentanodióico (289 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e 2M LiOH (0,5 mL) foi adicionado e a rea- ção agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída 25 com água (20 mL) e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila (2 X 20 mL) em seguida acidificada com 1N de HCI para o pH ~ 2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 20 mL), secada sobre sulfato 20
de sódio e concentrada para fornecer o produto cru (206 mg, 0,36 mmol, 73%) como um sólido branco. Ao material cru foi adicionado DCM (2 mL) seguido por TFA (2 mL) e a reação foi agitada a temperatura ambiente du- rante a noite. A concentração seguida por recristalização de acetato de etila forneceu o produto desejado (22 mg, 0,047 mmol, 10%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 12,39 (br, 3H), 7,64 (br, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (bm, 1H), 7,10 (bm, 1H), 6,72 (bm, 1H), 6,34 (bm, 1H), 4,94 (br, 1H), 4,03 (bm, 1H), 2,64 (br, 2H), 2,20 (br, 2H), 1,86 (br, 1H), 1,71 (br, 1H). ESMS m/z: 463 (M-H)+.
CU /OH /I
O
h0YaAn^c02h â H H
(S, S)-2-f3-ri-carbóxi-5-(2-cloro-benzilamino)-pentil1-ureído)-pentanodióico
(7) (MIP-1137).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 1, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- 15 gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (100 mg, 45%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,0 (br, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,30 (d, 2H), 4,1 (m, 4H), 2,9 (br, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 2H). ESMS m/z: 444 (M+H)+.
(S, S)-2-(3-ri-carbóxi-5-(3-cloro-benzilamino)-pentil1-ureído)-pentanodióico
(8) (MIP 1131).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 1, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-peníil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (200 mg, 90%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,9 (br, 3H), 7,6 (s, H), 7,43 (m, 3H), 6,39 (br, 2H),
4,1 (m, 4H), 2,9 (br, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,35 (m, 2H). ESMS m/z: 444 (M+H)+.
(S, S)-2-(3-ri-carbóxi-5-(4-doro-benzilamino)-pentin-ureído)-pentanodióico
(9) (MIP 1135).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 1, 10 usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (10 mg, 66%) como um sólido não totalmente branco. ESMS m/z: 444 (M+H)+.
Ácido (S)-2-(3-((R)-5-(benzilamino)-1-carboxipentil)ureído)pentanodióico
(10). (MIP-1106).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 1, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- 20 gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (5 mg, 47%) como um sólido não totalmente branco. ESMS m/z: 410 (M+H)+. Ácido 2-(3-(1-carbóxi-5-r3-(fenil)-ureído1-pentil)-ureído)-pentanodióico (11) (MIP 1111).
0,84 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). Éster di-t-butílico de ácido 2-[3- 5 (5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico (409 mg, 0,84 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura e a mistura crua foi purificada por meio de cromatografia de coluna flash 2:1 hexanos/acetato de etila para fornecer o éster terc-butílico como um sólido branco que foi desprotegido usando TFA/CH2CI2 fornecendo o 10 produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (s, 3H), 8,54 (s, 1H),
Ácido 2-(3-(1-carbóxi-5-Γ3-(4-bromo-fenil)-ureído^-pentil)-ureído)-pentanodiói- CO (12) (MIP 1129)
(100 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). Éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico (246 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 horas. A mistura reacional foi eva- porada até secura e a mistura crua foi purificada por meio de cromatografia de coluna flash 2:1 hexanos/acetato de etila para fornecer o éster terc-
Em um frasco de base redonda isocianato de fenila (100 mg,
7,40 (dd, 2H), 7,26 (dd, 2H), 6,30 (t, 2H), 6,17 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 2H) 1,52 (m, 1H). 1,40 (m, 2H).
1,29 (m, 2H). ESMS m/r. 439 (M+H)+.
Em um frasco de base redonda isocianato de 4-bromo-fenila butílico como um sólido branco que foi desprotegido usando TFA/CH2CI2 fornecendo o produto desejado 1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ 12,5 (s, 3H),
Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-r3-(4-cloro-fenil)-ureídol-pentil)-ureído)-pentanodióico (13) (MIP 1110)
mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). Éster di-f-butílico de ácido 2- 10 [3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico (318 mg, 0,65 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura e a mistura crua foi purificada por meio de cromatografia de coluna flash 2:1 hexanos/acetato de etila para fornecer o éster terc-butílico como um sólido branco (470 mg, 96%) que foi desprotegido usando TFA/CH2CI2 15 fornecendo o produto desejado 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 12,5 (s, 3H),
Ácido (S)-2-(3-((R)-1-carbóxi-5-(diridinano-1-ilmetilamino)pentil)ureído) pen-
8,55 (s, 1H), 7,35 (d, 4H), 6,30 (t, 2H), 6,18 (t, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,30 (m,2H). ESMS m/z: 518 (M+H)+.
Em um frasco de base redonda isocianato de 4-cloro-fenila (100
8,35 (s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,19 (dd, 2H), 6,30 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 1H),
1,40 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). ESMS m/z: 474 (M+H)+.
20
tanodióico. (14) (M1P-1108). O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema A, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (51 mg, 70%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 8,9 (br, 3H), 7,95 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 6,35 (br, 2H),
4,1 (m, 4H), 2,9 (br, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,3 (m, 2H). ESMS m/z: 460 (M+H)+.
Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-r3-(3-iodo-benzil)-ureídol-pentil)-ureído)-pentanodiói- CO (15) (MIP-1101).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 2, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado. ESMS m/z: 579 (M+H)+.
CK/O H
HO
O
Ácido (19S.23S)-2-(4-iodobenzil)-1 -(4-iodofenil)-13.21 -dioxo-2.14,20,22- tetraazapentacosano-19.23.25-tricarboxílico (16) (MIP-1130).
O mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema A, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]- pentanodióico previamente preparado e protegido. O composto foi desprote- gido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (8,3 mg, 10%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,8 (d), 7,3 (d), 6,3 (dd), 4,25 (br), 4,05 (m), 2,97 (m), 2,85 (br), 2,22 (m), 2,05 (m), ,90 (m), 1,64 (m), 1,48 (m), 1,35 (m), 1,2 (m). ESMS m/z\ 936 (M+H)+.
o
Experiência Geral de Rênio:
Os complexos de rênio dos inibidores de SAAC são convenien- temente isolados das reações do precursor facilmente disponível [Net4MRe(CO)3Br3] com o inibidor de SAAC. Visto que os grupos doadores fornecidos pelo terminal SAAC são bem documentados como quelantes efi- cazes para o núcleo de {M(CO)3}+1 e foram designados adotarem uma dis- posição facial requerida em torno do sítio de metal, as preparações dos complexos foram irrepreensíveis.
O sistema de (Re(I)(CO)3J+ seguiu a química de reação similar àquela do Núcleo de tricarbonila de Tc-99m. O uso de [Net4]2[ReBr3(CO)3], como o material de partida induz à fácil formação do núcleo de fac- {Re(CO)3(L)3}. O [Net4MReBr3(CO)3] foi facilmente derivado do [ReBr(CO)5]. A síntese dos complexos de Re(I) foi realizada reagindo [Net4HReBr3(CO)3] com o Iigante de TEC apropriado na relação de 1: 1,2 em 10 ml de metanol. A reação foi deixada aquecer a 80°C durante 4 horas. Após resfriar todos os seguintes produtos de reação foram todos purificados usando uma pequena coluna de sílica com produções variando de 10-30%.
Θ
^N-Re(CO)3
Glu-ureia-Lis-PEG2-ReDP:
[Re(CO)3(ácido (17R,21S)-11.19-dioxo-1-(diridina-2-il)-2-(diridina-2-ilmetil)- 5,8-dioxa-2.12.18,20-tetraazatricosano-17,21,23-tricarboxílico)1 ÍBrl. (17) (MIP-1133).
O composto de dipiridila de PEG2, ácido (17R,21S)-11,19-dioxo-
1-(diridina-2-il)-2-(diridina-2-ilmetil)-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosano- 17,21,23-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema 1, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3- (5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito na experiência geral de rênio. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o pro- duto desejado (2 mg, 20%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) .58,8 (d), 8,00 (dd), 7,55 (d), 7,42 (dd), 6,45 (s), 3,95 (m), 3,4-3,6 (m), 2,45 (m), 1,25 (m), 1,1 (m), 0,8 (m). ESMS m/z: 931 (M+H)+. Glu-ureia-Lis-PEG4-ReDP: fRe(CO)a(ácido (23R,27S)-17,25-dioxo-1 -(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8, 11,14-tetraoxa-2,18,24,26-tetraazanonacosano-23.27.29-tricarboxílico ΠΓΒή. (18) (KM11-200).
O composto de dipiridila de PEG4, ácido (23R,27S)-17,25-dioxo- 1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14-tetraoxa-2,18,24,26-tetraazanona- cosano-23,27,29-tricarboxílico, foi preparado empregando o mesmo proce- dimento geral como mostrado no Esquema A, usando éster di-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente pre- parado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito na experiência geral de rênio. O com- posto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos para pro- duzir o produto desejado. (5,1 mg, 29,6%) como um sólido branco. ESMS m/z: 1019 (M+H)+. Glu-ureia-Lis-PEG8-ReDP: fRe(COk(ácido (35R,39S)-29,37-dioxo-1-(diridina-2-in-2-(diridina-2-ilmetil)- 5,8,11.14.17,20,23,26-octaoxa-2,30.36,38-tetraazaentetracontano-35.39,41- tricarboxílico)] fBrl. (19) (MIP-1132).
O composto de dipiridila de PEG8, ácido (35R,39S)-29,37-dioxo- 1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa-2,30,36,38- tetraazaentetracontano-35,39,41-tricarboxílico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema A, usando éster di- t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico pre- viamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito na experiência geral de rênio. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente des- critos para produzir o produto desejado (8,0 mg, 30,4%) como um sólido branco. ESMS m/z: 1195 (M+H)+. Glu-ureia-Lis-C11 PAMA-Re:
ÍRe(COWácido (19R.23S)-13.21-dioxo-2-(diridina-2-ilmetil)-2,14,20.22-tetra- azapentacosano-1.19,23.25-tetracarboxílicoVl (20) (MIP-1109).
O composto de C11-PAMA, ácido (19R,23S)-13,21-dioxo-2-(diri- dina-2-ilmetil)-2,14,20,22-tetraazapentacosano-1,19,23,25-tetracarboxilico foi preparado empregando o mesmo procedimento geral como mostrado no Esquema A, usando éster dí-t-butílico de ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi- pentil)-ureído]-pentanodióico previamente preparado e protegido. O complexo de éster de rênio foi preparado empregando o mesmo procedimento como descrito na experiência geral de rênio. O composto foi desprotegido usando os métodos anteriormente descritos para produzir o produto desejado (3,0 mg, 75%) como um sólido não totalmente branco. ESMS m/z: 922 (M+H)+.
OH OH
H
X = I, Br, Cl, F, H A tabela 1 abaixo é um sumário de inibidores de PSMA sinteti- zados investigados.
Tabela 1
MIP N0 X Descrição de Descrição IC50 (nM) - - PMPA 10 1033 - Glu-ureia-Lis 498 1137 2-CI 2-CI-benzila 245 1131 3-CI 3-CI-benzila 277 1135 4-CI 4-CI-benzil 2 1106 H Des-halo benzil 2960 1111 H Des-halo diureia 12 1129 4-Br 4-Br-diureia 2 1110 4-CI 4-CI-diureia 4 1108 - 2-nafila 154 1101 3-I 3-l-diureia 10 1130 4-di-l C11 4-di-iodo 300 1133 - PEG2Re 227 KM11-200 - PEG4Re NA 1132 - PEG8Re 1747 1109 - CHPAMA-Re 696 1027 4-1 4-l-benzoíla 3* 1095 4-I 4-l-diureia 10*
Tabela 1. Sumário de dados de ligação in vitro dos derivados de Glu-Ureia- Lis adicionais ou novamente testados. Análogos de β-aminoácido
Análogos de β-aminoácido de MIP-1072, MIP-1095, MIP-1027 especificamente, porém a extensão a outros análogos tais como os conjuga- dos de tecnécio bem como outros análogos de halogênio é muito desejável.
Não temos nenhum novo exemplo para sustentar esta reivindicação no mo- mento. Análogos de MIP-1072 β-aminoácido
10
15
20
HO'
β-lysine
β-glu
P-lys. P-glu
Análogos de MIP-1095 β-aminoácido
iXJ'
M .........
OH
β-lysine
β-lys, P-glu
25
Síntese de Complexos de Modelo de Núcleo de (Re(CO)3)+1
As propriedades do tecnécio e rênio de metais do grupo Vll são muito similares devido à sua relação periódica. Foi antecipado que os metais devem demonstrar química de reação similar, que é freqüentemente o caso para a química de tricarbonila, nitrogênio, e tiazol destes dois metais. Igual- mente, devido a seu tamanho similar que estabiliza a configuração de elé- tron d6 pareado giratório de M(I)1 perrenato e pertecnetato têm procedimen- tos de reação muito similares. A sintetização do rênio-TECs nos permitiu uma fácil rotina para estruturalmente caracterizar os produtos. A relação pe- riódica entre Tc e Re indica que radiofarmacêuticos de Tc-99m podem ser designados modelando complexos de rênio análogos.
Alguns dos novos compostos foram sintetizados com quantida- des macroscópicas de rênio para caracterização por métodos convencionais, incluindo espectrometria de massa, espectrometria de 1H e 13C RMN. Se- guinte à reação, os complexos de rênio sintetizados foram conduzidos atra- vés de uma coluna de HPLC por purificação e identificação de tempos de retenção para comparar com Produtos de reação de Tc. Os complexos de rênio-TEC foram também cristalizados.
Os complexos de rênio dos inibidores de SAAC são convenien- temente isolados das reações dos precursores facilmente disponíveis (Re(CO)3(H2O)3)+1 e [Net4MRe(CO)3Br3] com o inibidor de SAAC. Visto que os grupos doadores fornecidos pelo terminal SAAC são bem documentados como quelantes eficazes para o núcleo de (M(CO)3)+1 e foram designados adotarem uma disposição facial requerida em torno do sitio de metal, as preparações dos complexos foram irrepreensíveis. Experiência Geral
quela do Núcleo de tricarbonila de Tc-99m. O uso de [Net4HReBr3(CO)3], como o material de partida induz à fácil formação do núcleo de fac- {Re(CO)3(L)3}. O [Net4]2[ReBr3(CO)3] foi facilmente derivado do [ReBr(CO)5]. A síntese dos complexos de Re(I) foi realizada reagindo [Net4]2[ReBr3(CO)3] com o Iigante de TEC apropriado na relação de 1: 1,2 em 10 ml de metanol. A reação foi deixada aquecer a 80°C durante 4 horas. Após resfriar todos os seguintes produtos de reação foram todos purificados usando uma pequena coluna de sílica com produções variando de10-30%.
[Re(CO)3(éster 2-(3-r3-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-1-carbóxi-propin-ureído)- pentanodietílico)] [Br] (24). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,7
(dd, 4H), 7,25 (dd, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,0 (dd, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 1,5 (m, 4H), 1,25 (m, 6H). ESMS m/z\ 812-815.
[Re(CO)3(ácido 2-{3-[5-(bis-piridin-2-ilmetil-amino)-1-carbóxi-pentil1-ureído)- pentanodióico)] [Br] (25) (MIP 1029).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,63 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,3 (dd, 2H), 6,44 (d, H), 6,28 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (s, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). ESMS m/z: 770-774.
O sistema {Re(l)(CO)3}+ seguiu a química de reação similar à-
Br
Θ Br
Θ
HO
0
Ácido 2-{3-[1-carbóxi-5-(carboximetil-piridin-2-ilmetil-amino)-pentin-ureído)- pentanodióico (26).
ácido 2-[3-(5-amino-1-carbóxi-pentil)-ureído]-pentanodióico previamente pre- parado e protegido. O composto foi desprotegido usando os métodos anteri- ormente descritos (2,2 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 8,65 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,22 (m, 2H). ESMS m/z: 469 (M+H)+. M+1 469.
fRefCOHácido 2-{3-í1-carbóxi-5-(carboximetil-piridin-2-ilmetil-amino)-pentil1- ureído}-pentanodióico)1 (27).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,75 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,25 (m, 2H). ESMS m/z 779-782 (M+2Na)+.
O mesmo procedimento geral, usando o éster di-t-butílico de
O^ H--Re(CO)3
Síntese de análogos de Glu-Ureia-Lis (A/-benzil-X) (3).
Os compostos da estrutura geral 3 foram preparados em produ- ções totais variando de 20-40% usando a rotina geral descrita no Esquema A. O intermediário sintético chave (1) foi reagido com o aldeído apropriado em temperatura ambiente durante uma hora para formar o intermediário de base diridi. A base diridi não foi isolada, porém foi reduzida in situ com tria- cetoxiboroidreto de sódio. Os grupos de proteção de éster t-butílico foram removidos usando 50% de TFA em DCM durante 1 hora em temperatura ambiente. Na conclusão da desproteção, as reações foram concentradas em um evaporador giratório e purificadas por HPLC ou cromatografia flash para fornecer o produto desejado (3) em 40-80 % de produção.
Esquema A. Séries de reação gerais para a síntese de análogos de Glu- Ureia-Lis(A/-benzil-X) halogenados (3). Síntese de análogos de Glu-Ureia-Ureido (FeniI-X)
Os seguintes compostos da estrutura geral 8 foram preparados em produções totais variando de 20-60% pela rotina descrita no Esquema B. O intermediário sintético chave (4) foi reagido com o fenilisocianato apropri- ado em temperatura ambiente para fornecer os intermediários protegidos desejados (5) em boas produções. Os grupos de proteção de éster t-butílico foram removidos na presença de 50% de TFA em DCM durante 1 hora em temperatura ambiente. Na conclusão, as reações foram concentradas em um evaporador giratório purificado por HPLC ou recristalização para fornecer o produto desejado (6) em 40-90% de produção.
O Ol OhhO
4 X = I, F, Cl, Br 5 6
Esquema B. Séries de reação gerais para a síntese de análogos de Glu- Ureia-Ureido(FeniI-X) halogenados. Preparação e Caracterização dos Complexos Radiorrotulados Rotulagem de Tecnécio-99m
Preparação dos complexos radiorrotulados complexos rotulados de 99mTc- foram obtidos por adição de 100 pL de uma solução contendo [99mTc(CO)3(H2O)3]+ a 500 μΙ_ de 10"4 M de soluções do inibidor SAAC. As misturas foram aquecidas a 70°C durante 30 minutos. Os produtos foram analisados por sua pureza radioquímica por HPLC de fase reversa.
A estabilidade dos compostos radiorrotulados em solução e em soro foi determinada como função de condições de solução e tempo. Especi- ficamente, após radiorrotulagem e isolamento, o produto foi armazenado em temperatura ambiente durante 6 horas após o que a análise de HPLC foi realizada para checar quanto ao grau de retenção de rótulo, bem como de- gradação de produto potencial. A nova formação de TCO4" e a presença do material reduzido TcO2foram analisados.
Para ajudar na predição da estabilidade in vivo, desafios de Ii- gante foram realizados. Especificamente, as estabilidades dos complexos de 99mTc foram investigadas incubando os complexos purificados por HPLC em 5% de soro de camundongo em temperatura ambiente e 37° C. A capacida- de dos Iigantes de competição, tais como cisteína e DTPA, para extrair Tc- 99m dos complexos foi estudada incubando-se os complexos purificados com soluções (PBS pH 7,2) contendo Iigantes de competição em concentra- ções finais de 0,1 M.
Os resultados dos estudos de competição de rotulagem não de- monstraram nenhuma degradação dos complexos de Tc-99m por até 6 ho- ras no soro ou no estudo de Iigantes de competição. Os resultados da incu- bação a 37°C após 6 horas são mostrados na Figura 2. lodinações de DCT
A preparação do composto rotulado por iodina-131 N-[N-[(S)-1,3- dicarboxipropil]carbamoil]-S-3-iodo-L-tirosina (1-131-DCIT) foi obtida por adi- ção de 100 ul de [1-131] Nal em 0,1 N de NaOH a uma solução de PBS (pH 7,2) contendo DCT (1mg/mL) em um tubo lodogen® (Fisher Scientific, Pier- ce). A mistura foi vortexada durante 3 minutos e armazenada em temperatu- 1 ra ambiente durante 20 minutos.
A estabilidade do composto radiorrotuiado em solução foi deter- minada como uma função de tempo. Especificamente, após radiorrotulagem e isolamento, o produto foi armazenado em temperatura ambiente durante 48 horas após a análise de HPLC que foi realizada para checar quanto ao grau de retenção de rótulo, bem como a degradação de produto potencial. A nova formação de Nal e a presença dos iodatos reduzidos foram analisadas. Os resultados do estudo de estabilidade de rotulagem não demonstraram nenhuma degradação do 1-131 DCIT por até 2 dias em temperatura ambien- te. Os resultados do estudo são mostrados na Figura 3.
A preparação do composto rotulado por iodina-131 ácido 2-{3-[1- carbóxi-5-(4-iodo-benzoilamino)-pentil]-ureído}-pentanodióico (1-131-MIP 1072) foi obtida por adição de 100 ul de [1-131] Nal em 0,1 N de NaOH com μΙ de metanol com 0,5% de ácido acético a uma solução de PBS (pH 7,2) contendo MIP 1072 (1mg/mL) em um tubo IODOGEN (Fisher Scientific). A mistura foi vortexada durante 3 minutos e armazenada em temperatura am- biente durante 20 minutos.
A estabilidade do composto radiorrotuiado em solução foi deter- minada como uma função de tempo. Especificamente, após radiorrotulagem e isolamento, o produto foi armazenado a 37°C durante 3 dias após o que análise de HPLC foi realizada para checar quanto ao grau de retenção de rótulo, bem como degradação de produto potencial. A nova formação de Nal e a presença dos iodatos reduzidos foram analisadas. Os resultados do es- tudo de estabilidade de rotulagem não demonstraram nenhuma degradação significante do 1-131 1072 por até 3 dias em temperatura ambiente em DM- SO1 10% de etanol/salina, PBS pH 7,2, e 6% de ascorbato/3% de solução de ácido gentísico. Os resultados do estudo são mostrados na Figura 4. Caracterização Biológica de Conjugados de SAAC-Ureia-GIutamato
Os conjugados de SAAC-ureia-GIu recentemente preparados foram analisados em um ensaio de ligação de célula de câncer de próstata humano usando células LnCap, positivas de PSMA, e células PC3, negati- vas de PSMA. Compostos demonstrando captação específica ou ligação às células positivas de PSMA serão estudos para a localização de tumor in vi- vo.
Ensaios de avaliação fria in vitro versos 1-131 DCIT. As células câncer de próstata humano LnCap e PC3 foram obtidas de American Type Culture Collection, Rockville, MD. Ás células LnCap foram mantidas em meio de RPMI-1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS). As célu- las PC3 foram desenvolvidas em meio de F12K suplementado com 10% de FBS. A ligação do composto radiorrotulado e competição com derivados frios de células LnCap e PC-3 foram realizadas de acordo com os métodos de Tang e outro. (Tang, H.; Brown, M.; Ye1 Y.; Huang, G.; Zhang1 Y.; Wang1 Y.; Zhai1 H.; Chen1 X.; Shen1 T.Y.; Tenniswood1 M., Prostate targeting Iigands based on N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidade, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 307, 8-14) com modificações apropriadas. As células foram semeadas em placas de 12 cavidades em aproximadamente 4 χ 105 células/cavidades e incubadas durante 48 horas em um incubador umidifica- do a 37°C/5% de dióxido de carbono antes da adição do composto. Cada conjugado de SAAC-ureia-GIu único foi preparados e diluído em meio de cultura celular livre de soro contendo 0,5% de albumina de soro bovino (BSA) em combinação com 3nM de 1-131 DCIT (inibidor conhecido). A Iiga- ção total foi determinada incubando-se 1-131 DCIT sem composto teste. As placas foram incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora. As células foram removidas das placas pipetando-se suavemente e transferidas para tubos Eppendorff. As amostras foram microcentrifugadas durante 15 segun- dos a 10K χ g. O meio foi aspirado e a pélete foi lavada duas vezes por dis- persão em meio de ensaio fresco seguido por microcentrifugação. A ligação celular de 1-131 DCIT foi determinada por contagem da pélete celular em uma contadora gama automatizada. A ligação não específica foi determina- da como as contas associadas com as células após incubação com 2 uM de composto não radiorrotulado ou ácido 2-fosfonometil-pentanodióico (PMPA). Os compostos de controle são descritos abaixo. COOH
COOH
Compostos de Controle
Os dois compostos chave para os ensaios de ligação, são mos- trados acima: o I-DCIT (Kozikowski e outro) e ácido 2-fosfonometil- pentanodióico (PMPA - direita), um inibidor potente com IC50 = 6 nM.
(H) Avaliação de dose in vitro. 1-131 DCIT especificamente ligado às células LnCap e não às células PC3 como é evidente pelas contas remo- víveis por composto não radiorrotulado ou PMPA em células LnCap apenas (figura 5). As ligações constantes foram determinadas incubando-se células LnCap com várias quantidades de DCIT não radiorrotulado na presença de uma quantidade constante de 1-131 DCIT e dividindo-se pela atividade espe- cífica de cada solução para determinar o número de fmols da ligação de composto (figura 6). O KD foi determinado ser 264 nm e bmax foi 254 fmols. Os compostos MIP-1008 e MIP-1033 que a 2 uM competiram com 1-131 DCIT para ligação às células LnCap1 foram testados novamente em várias doses para determinar os valores de IC-50 (as figuras 7 e 8). Enquanto MIP- 1072, MIP-1095, e MIP-1097 exibiram valores de IC50 <50 nm os compos- tos MIP-1008 e MIP-1033 exibiram IC-50s de 98 nm e 497 nm, respectiva- mente. Os compostos MIP-1025, MIP-1028, e MIP-1029 não competem para a ligação (tabela 1).
A fim de confirmar os resultados da análise Scatchard da Figura 7 indicando a internalização de MIP-1072 nas células LnCap, a taxa de cap- tação de MIP-1072 em células LnCap foi monitorada. Cada célula foi dosada com 100 nM de MIP-1072 (2 uCi/cavidade) a 4°C e 37°C. A ligação ao PS- MA alcançou equilíbrio após 15 minutos como evidenciado pelo platô na cur- va a 4°C. As células incubadas a 37°C continuaram internalizar MIP-1072 após o equilíbrio ter sido alcançado. Este resultado, Figura 10, confirma a Scatchard e indica que MIP-1072 é realmente internalizado. (iii) Experiência de Ensaio de Microssoma
Microssomas de fígado de rato macho agrupados (1 mg/mL, BD Biosciences), sistema de regeneração de NADPH (1,3 mM de NADP, 3,3 mM de desidrogenase de 6-fosfato de glicose e 0,4 U/mL de 6-fosfato de glicose, BD Biosciences) e composto teste (50 μΜ de MIP-1072, 50 μΜ de DCT, e 100 μΜ de fenacetina) foram adicionados a um tampão de fosfato de potássio de 0,1 M (pH 7,4) a fim de monitorar a degradação catastrófica dos compostos teste. A mistura foi incubada a 37°C e no tempo indicado (0, 15, 60 min) a reação foi interrompida pela adição de um volume igual de metanol gelado (500 μΙ_). A suspensão resultante foi em seguida centrifugada a 21,OOOxG durante 10 minutos e o sobrenadante foi coletado e injetado em um MSD SL modelo Agilent LCMS usando um gradiente 95:5 á- gua:acetonitrilo (com 0,1% de ácido fórmíco) para 40:60 água:acetonitrilo (com 0,1% de ácido fórmico) e monitorando o íon origem apenas modo de íon simples. Os resultados, mostrados nas Figuras 11A e 11B, são expres- sos como a degradação do íon origem com respeito ao ponto de tempo mí- nimo.
A estabilidade de MIP-1072 foi avaliada usando microssomas de fígado de rato. MIP-1072 (50 μΜ) e Fenacetina (100 μΜ) foram incubados com microssomas de fígado de rato a 37°C durante o tempo indicado. Fena- cetina foi usada como uma substância de controle que é conhecida metabo- lizar-se. MIP-1072 não foi degradado pelos microssomas de fígado de rato durante o período de incubação. Entretanto, fenacetina foi degradada por 22% após uma incubação de 60 minutos. O composto de chumbo, MIP 1072, foi rotulado por 1-131 para
estudos de distribuição de tecido em camundongos tanto com tumores de LnCap (positivos de PSMA) quanto PC3 (negativos de PSMA) implantados. O composto foi radiorrotulado pela rotina mostrada abaixo.
2 MIP-1072 Os resultados de biodistribuição de tecido foram consistentes com os dados in vitro, e demonstraram captação significante nos tumores de LnCap (positi- vos de PSMA). Os resultados também exibiram um grau elevado de especi- ficidade com muito pouca atividade nos tumores de PC3 (negativos de PS- MA). Um gráfico descrevendo a distribuição de camundongos é mostrado abaixo (figura 12).
As avaliações biológicas usando N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil] carbamoil]-S-3-iodo-L-tirosina (Ι-131-DCIT) versos complexos "frios" prova- ram ser uma rápida primeira avaliação, seguida por curvas de dose para de-
terminar os valores de IC50 precisos. A série de compostos de chumbo que exibiram valores de IC50 < 50nM. Dados in vivo da série de chumbo de- monstraram alta afinidade, com acúmulo de 3% ID/g nos tumores de LnCap1 e alta especificidade com a relação LNCaP para 0-PC3 excedendo 15 para 1.
Protocolo de Lise de Célula LNCaP
2 Frascos T75 confluentes
Retirar as células da placa por pipetagem ascendente e descen- dentemente com retirada das células por meio de pipetagem ascendente- mente e descendentemente.
Lavar com 0,32 M de sacarose, recentrifugar
Ressuspender a pélete celular em 1 mL de 50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 0,5% de Triton X-100
Centrifugar a 14000 rpm durante 1 minuto para precipitar os nú- cleos
Remover o sobrenadante e dividir em alíquotas de 50 uL
Armazenar a -80C Ensaio de Proteína:
Proteína Bio-Rad Padrão Il - 1,44 mg/ml
Visto que usando detergente na etapa de lise, preparar o rea-
gente de trabalho, A' adicionando 20 uL de reagente S a cada 1 mL de rea- gente A que será necessário para a realização. (Se um precipitado forma-se, aquecer e centrifugar) Preparar 5 diluições de proteína - O1 0,2, 0,4, 0,8, 1,6 mg/mL Também preparar diluições de 1/10, 1/100, e 1/1000 do desco- nhecido
Combinar 25 μ[_ padrão/desconhecido, 100 pL de A', 800 μ!_ de reagente B em duplicata. Misturar.
Após -15 minutos avaliar a absorvência a 750 nM Ensaio de NAALADase:
Tampão Rxn: 50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 20 mM de CoCI2, 32 mM de NaCI
Fazer NAAG frio (100 mM de matéria prima) diluir 1/100 em Tampão de Rxn para 1 mM
Combinar 600 uL de tampão e Iisado de célula LnCap (200 pg) Pré-incubar durante 3 minutos a 37°C
Pré-incubar o tampão de Rxn e Iisado de célula LnCap durante 3 minutos a 37°C
Adicionar 6 pL de 1 mM de NAAG (para 1 μΜ de concentração final) reforçado com 1,000,000 CPM de 3H-NAAG (100 μί de 1 mM de NA- AG + 10μί de 3H-NAAG (10 pCi)). Para competição adicionar PMPA. Incubardurante 30 minutos
No tempo indicado, interromper a reação removendo 100 uL da mistura reacional e adicionando um volume igual de 0,25 M de KH2PO4 ge- lado, pH 4,3 para interromper o rxn
Aplicar 1/2 de mistura a 250 mg de coluna de permuta de cátion AG 50W-X4 (200-400 malhas, forma H+, dilatar a resina com Dl H20 antes de usar). Salvar a outra 1/2 para contagem.
Lavar a coluna com 500 pL 1:1 tampão Rxn /0,25MKH2PO4 Eluircom 3M de KCI (1,5 mL)
Contar 100 uL da carga, eluição e reação (diluídos 1:6) para mi- nimizar a extinção OBSERVAÇÕES:
Tempo = Os valores de controle serão subtraídos de pontos de tempo expe- rimentais Resultados expressos como pmol 3H-glutamato formado/min/mg
de proteína
Grant diz apenas 10 minutos para assegurar a linearidade, em- bora Luthi-Carter, e outro (J Pharm Exp Therap 1998 286(2)) digam 2 horas ainda nenhum efeito na linearidade, e menos do que 20% do substrato con- sumido.
Tratamentos Terapêuticos
Os compostos da presente invenção podem ser usado para inibir NAALADase para tratamentos terapêuticos. Doenças que podem ser recep- tivas ao tratamento de NAALADase incluem neuropatia diabética dolorosa e sensória, dano neuronal e câncer de próstata, esquizofrenia, câncer colorre- tal, inflamação, esclerose lateral amiotrófica, ou neuropatia diabética. Os presentes compostos podem também ser usados como um analgésico. A orientação para a modelagem de tais tratamentos terapêuticos pode ser en- contrada em Goodman & GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeu- tics, McGraw Hill1 10a Edição, 2001, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide of Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, CRC, 2001 e Handbook of Pharmaceutical Excipients, AphA Publicações, 5a Edição, 2005. Ligação Competitiva de Análogos (figura 16)
A capacidade dos análogos não radioativos competirem com 131I-DCIT para ligação ao PSMA foi testada nas células LnCap, linhagem celular de câncer de próstata humano positivas de PSMA. As células LnCap (300,000 células/cavidade) foram incubadas durante 1 hora com 3 nM [131I]- DCIT na presença de 1-10,000 nM de MIP-1072 em meio de RPMI-1640 suplementado com 0,5% de albumina de soro bovino, em seguida lavadas e contadas em uma contadora gama. Todos os documentos citados nesta es- pecificação incluindo Pedidos de Patente são incorporados por referência em suas totalidades. Internalização e Ligação Direta de MIP-1072
A ligação direta de 123I-MIP-1072 às células de câncer de prósta- ta foi examinada (figura 17). As células LnCap, ou as células PC3, linhagem celular negativa de PSMA, foram incubadas em meio de RPMI-1640 suple- mentado com 0,5% de albumina de soro bovino durante 1 hora com 3 nM de 123I-MIP-1072 sozinho, ou na presença de 10 μΜ de MIP-1072 não rotulado, ou 10 μΜ de ácido 2-(fosfonometil)-pentanodióico (PMPA), um inibidor de NAALADase estruturalmente não relacionado. As células foram lavadas e contadas em uma contadora gama.
A afinidade constante (Kd) de MIP-1072 foi determinada por aná- lise de ligação de saturação (figura 18). As células LnCap foram incubadas durante 1 hora com 30-100,000 pM de 131I-MIP-1072 em HBS (50 mM de Hepes, pH 7,5, 0,9% de cloreto de sódio) a 4°C ou 37°C na ausência ou presença de 10 μΜ de MIP-1072 não rotulado (para determinar ligação não específica). As células foram em seguida lavadas e a quantidade de radioa- tividade foi avaliada em uma contadora gama. A ligação específica foi calcu- lada como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica. A afi- nidade constante (Kd) da interação de MIP-1072 com PSMA nas células Ln- Cap foi determinada por análise de ligação de saturação realizada titulando- se 123I-MIP-1072 (3 pM - 1,000 nM) na presença e ausência de um excesso de MIP-1072 não radiorrotulado (10 μΜ). Um Kd de 4,8 nM, e Bmax de 1,490 fmoles/106 de células 4°C foi determinado por análise de regressão não Iine- ar usando software Graph Pad Prism (figura 18). O Kd não foi significante- mente diferente a 37°C, 8,1 nM. O Bmax, entretanto, foi maior a 37°C do que a 4°C; 1,490 vs. 4,400 fmol/106 de células, respectivamente, indicando inter- nalização de MIP-1072. Os resultados abaixo são representativos de duas análises independentes. A capacidade de MIP-1072 internalizar em células LnCap foi
confirmada por um ensaio de lavagem de ácido (figura 19). As células LnCap foram incubadas em HBS com 100 nM de 123I-MIP-1072 durante 0-2 horas a 4 e 37°C. No tempo indicado os meios foram removidos e as células foram incubadas em tampão de ácido brando (50 mM de glicina, 150 mM de NaCI1 pH 3,0) a 4°C durante 5 minutos. Após a breve incubação as células foram centrifugadas a 20,000 χ g durante 5 minutos. O sobrenadante e a pélete celular foram contada em uma contadora gama. A fim de confirmar os resul- tados da análise de ligação de saturação indicando a internalização de MIP- 1072 em células LnCap1 monitoramos a taxa de captação de MIP-1072 em célula LnCap. Cada cavidade foi dosada com 100 nM de MIP-1072 (2 u- Ci/cavidade) a 4°C e 37°C. A ligação ao PSMA alcançou equilíbrio após 15 minutos como evidenciado pelo platô na curva a 4°C. As células incubadas a 37°C continuaram internalizar MIP-1072 após o equilíbrio ter sido obtido. Os resultados mostraram um aumento insensível do ácido, dependente do tem- po em radioatividade associada com as péletes a 37°C, porém não a 4°C, indicando que 123I-MIP-1072 é internalizado a 37°C porém, não a 4°C (figura 19).
Captação de Tumor e Distribuição de Tecido de 123I-MIP-1072
Uma análise quantitativa da distribuição de tecido de 123I-MIP- 1072 foi realizada em grupos separados de camundongos NCr nus"7" machos transportando xenoenxertos de LnCap positivos de PSMA (aproximadamen- te 100-200 mm3) administrado por meio de veia da cauda como uma injeção de bolo (aproximadamente 2 pCi/camundongo) em um volume constante de 0,05 ml. Os animais (n=5/ponto de tempo) foram eutanizados por asfixiação com dióxido de carbono a 0,25, 1, 2, 4, 8, e 24 horas após injeção. Tecidos (sangue, coração, pulmões, fígado, baço, rins, glândulas suprarrenais, estô- mago, intestinos grossos ou delgados (com teores), testes, músculo esque- letal, ossos, cérebro, adiposo, e tumor) foram dissecados, excisados, pesa- dos úmidos, transferidos para tubos plásticos e contados uma γ-contadora automatizada (Modelo LKB 1282, Wallac Oy, Finlândia). Para comparar a captação de 123I-MIP-1072 em LnCap versos tumores de PC3, e para de- monstrar que o composto foi no mecanismo por meio de competição com ácido 2-(fosfonometil)-pentanodióico (PMPA), alguns camundongos trans- portando xenoenxertos de LnCap ou PC3 foram pré-tratados com 50 mg/kg de PMPA 5 minutos antes da injeção com 123I-MIP-1072 e tecidos seleciona- dos foram colhidos em 1 hora após injeção. Captação e exposição de MIP- 1072 foram maiores no xenoenxerto de LnCap e rim que expressam níveis elevados de PSMA. O pico de captação no rim foi de 158 ± 46 %ID/g em 2 horas e do enxerto de LnCap foi 17 ± 6 %ID/g em 1 horas (figura 20). A cap- tação nestes tecidos alvos foi rápida, ao passo que o desgaste foi mais lento no enxerto de LnCap. 123I-MIP-1072 foi demonstrado ser no mecanismo in vivo como evidenciado pela localização para tumores de LnCap expressan- do PSMA porém não tumores de PC3 que não expressam PSMA (figura 21).
Além disso, tanto o tumor e os rins foram bloqueados por pré-tratamento dos camundongos com PMPA, um inibidor potente de PSMA.

Claims (65)

1. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 51</formula> em que R é uma C6-Ci2 arila substituída ou não-substituída, uma C6-C12 he- teroarila substituída ou não-substituída, uma CrC6 alquila substituída ou não-substituída ou -NR1R', Q é C(O), O, NR", S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Y é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Z é H ou C1-C4 alquila, m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ρ é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 R' é H, C(O), S(O)2, C(O)2, uma C6-C12 arila substituída ou não- substituída, uma C6-C12 heteroarila substituída ou não-substituída ou uma C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, quando substituídas, arila, heteroarila e alquila são substituídas com halogênio, C6-C12 heteroarila, -NR'R' ou COOZ também em que (i) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 arila ou C6-C12 hete- roarila substituída com um halogênio ou (ii) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 heteroarila ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o halo- gênio é um radiohalogênio, 1-123, 1-125, 1-131, 1-124, Br-75, Br-77, ou F-18.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que né 0 ou 1 m é O, 1, 2, 3 ou 4 Q é NR1 Y é C(O) ou CH2 e R é uma C6-Ci2 arila substituída ou não-substituída
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é uma porção fenila substituída com um halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o com- posto é: <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> ou em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com CrC4 alquila e X é selecionado do grupo que consiste em halogênio, radiohalo- gênio, 1-123, 1-125, 1-131, 1-124, Br-75, Br-77, e F-18.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o com- posto é: <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula> <formula>formula see original document page 57</formula> <formula>formula see original document page 58</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é O ou 1 m é O, 1, 2, 3 ou 4 Q é NR' Y é C(O) ou CH2 e R é uma -Ch2(CH2)1^CHNR1R' e R1 é uma CrC2 alquila substituída com um grupo diridina ou
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- <formula>formula see original document page 58</formula> em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com CrC4 alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0 ou 1 m é 0 Q é CH2 Y é CH2 e R é -NR'R’ e R' é uma C1-C2 alquila substituída com um grupo diridina ou carbóxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o composto é <formula>formula see original document page 59</formula> ou em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com C1-C4 alquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é: <formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> em que os grupos carbóxi dos compostos acima podem ser substituídos com C-1-C4 alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é da Fórmula (II): <formula>formula see original document page 60</formula> (II).
13. Complexo de quelato de radionuclídeo que compreende o composto ou sal como definido na reivindicação 1.
14. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 13, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo de imageamento.
15. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 13, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo terapêutico.
16. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 14, em que o radionuclídeo é um complexo de quelato de (tecné- cio-99m)Tc(CO)3 ou completo de quelato de (rênio-186/188)Re(CO)3.
17. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- ndicação 16, em que o radionuclídeo é <formula>formula see original document page 61</formula <formula>formula see original document page 62</formula> ou <formula>formula see original document page 62</formula> em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com CrC4 alquila.
18. Ligação PSMA de glutamato-ureia-lisina cuja inibição de IC5o de PSMA é menor do que 20 nM, em que a porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina é um heterodímero de glutamato-ureia-α ou β-amino- ácido acoplado por meio dos a-NH2 ou β-ΝΗ2 grupos.
19. Composto como definido na reivindicação 18, em que a por- ção de ligação de PSMA e a porção de radioimageamento são conjugadas por meio de uma ligação de amida, éster, amina, ou éter.
20. Método de imagear um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos de um mamífero compreendendo administrar a um mamífero uma quantida- de eficaz de uma porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina con- jugada a uma porção de radioimageamento e obter uma imagem de um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do mamífero, em que a porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina é um heterodímero de glutamato-ureia-a ou β-aminoácido acoplado por meio dos grupos a-NH2 ou β-ΝΗ2.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos incluem tecido de próstata, tecido de rim, tecido de cérebro, tecido vascular, ou tecido de tumor.
22. Kit compreendendo: (i) composto compreendendo uma por- ção de ligação PSMA de glutamato-ureia-lisina conjugada a uma porção de quelação de metal, e (ii) radionuclídeo.
23. Kit de acordo com a reivindicação 21, em que o radionuclí- deo é selecionado de tecnécio-99m, rênio-186, rênio-188 ou combinações dos mesmos.
24. Método de adaptar uma condição patológica associada com um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos de um mamífero compreendendo: (i) administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto com- preendendo uma porção de ligação PSMA de glutamato-ureia-lisina conju- gada a uma porção de radioimageamento, (ii) obter uma imagem de um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do referido mamífero; (iii) determinar a partir da referida imagem a quantidade de PSMA que está presente em um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do referido mamífero, e (iv) utilizar a quantidade determinada e uma quantidade de controle para chegar em um estágio da condição patológica, em que a porção de ligação de PSMA glu- tamato-ureia-lisina é um heterodímero de glutamato-ureia-α ou β-aminoácido acoplado por meio dos grupos a-NH2 ou P-NH2.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a condi- ção patológica é selecionada do grupo que consiste em câncer, câncer de próstata, angiogênese, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, doença de pulmão, disfunção dos rins, insuficiência renal, inflamação, aterosclerose, placas arteriais vulneráveis ou neoplasma.
26. Método de monitorar uma resposta do mamífero à terapia para uma condição patológica associada com um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do mamífero compreendendo (i) administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto compreendendo uma porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina conjugada a uma porção de radioimage- amento, (ii) obter uma imagem do um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do mamífero, (iii) determinar a partir da referida imagem a quantidade de peptidase que está presente em um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do mamífero, e (iv) utilizar a quantidade determinada e uma quantidade de con- trole para estimar a resposta do mamífero, se existir, a uma terapia, em que a porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina é um heterodímero de glutamato-ureia-α ou β-aminoácido acoplado por meio dos grupos a-NH2 OUp-NH2.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a quanti- dade de controle é obtida de uma quantidade encontrada em um grupo de indivíduos normais.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a quanti- dade de controle é obtida de uma quantidade de referência encontrada em um ou mais órgãos do referido mamífero.
29. Um método de quantificar a expressão de uma peptidase em um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos de um mamífero compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto que in- clui uma porção de ligação de peptidase conjugada a uma porção de radioi- mageamento, obter uma imagem de um ou mais órgãos ou tecidos ou am- bos do mamífero; quantificar a partir da imagem e uma série de imagens padrões uma quantidade de expressão da peptidase em um ou mais órgãos ou tecidos ou ambos do mamífero.
30. Um método de tratar um paciente com neuropatia diabética dolorosa e sensória, dano neuronal e câncer de próstata, esquizofrenia, cân- cer colorretal, inflamação, esclerose lateral amiotrófica, ou neuropatia diabé- tica compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia-lisina, em que a porção de ligação de PSMA glutamato-ureia-lisina é um heterodí- mero de glutamato-ureia-α ou β-aminoácido acoplado por meio dos grupos Ci-NH2 ou P-NH2.
31. Método de tratar um paciente em necessidade de um anal- gésico compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de uma porção de ligação de PSMA de glutamato-ureia- lisina, em que a porção de ligação de PSMA glutamato-ureia-lisina é um he- terodímero de glutamato-ureia-α ou p-aminoácido acoplado por meio dos grupos Oi-NH2 ou β-ΝΗ2.
32. Composto de Fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 65</formula> (Ia) em que R é uma C6-Ci2 arila substituída ou não-substituída, uma Ce-Ci2 he- teroarila substituída ou não-substituída, uma CrC6 alquila substituída ou não-substituída ou -NR1R', Q é C(O), O, NR', S1 S(O)2i C(O)2 (CH2)p Y é C(O)1 O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Z é H ou C1-C4 alquila, m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n' é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ρ é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 R' é H, C(O), S(O)2, C(O)2, uma C6-C12 arila substituída ou não- substituída, uma C6-C12 heteroarila substituída ou não-substituída ou uma C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, quando substituídas, arila, heteroarila e alquila são substituídas com halogênio, C6-C12 heteroarila, -NR'R' ou COOZ também em que (i) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 arila ou C6-C12 hete- roarila substituída com pelo menos um halogênio ou (ii) pelo menos um de R ou R' é uma C6-C12 heteroarila substitu- ída ou não-substituída ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I)·
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que o ha- logênio é um radiohalogênio, 1-123, 1-125, 1-131, 1-124, Br-75, Br-77, ou F-18.
34. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que η é 0 ou 1 n' é O ou 1 méO, 1,2, 3 ou 4 Q é NR' Y é C(O) ou CH2 e R é uma C6-Ci2 arila substituída ou não-substituída
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que R é uma porção fenila substituída com um halogênio.
36. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que η é 0 ou 1 n' é O ou 1 m é O, 1, 2, 3 ou 4 Q é NR1 Y é C(O) ou CH2 e R é uma -CH2(CH2)1.4CHNR,R' e R1 é uma CrC2 alquila substituída com um grupo diridina ou carbóxi.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que o composto é <formula>formula see original document page 67</formula ou em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com CrC4 alquila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que η é 0 ou 1 n' é O ou 1 m é O, 1, 2, 3 ou 4 Q é CH2 Y é CH2 e R é -NR'R' e R' é uma C1-C2 alquila substituída com um grupo diridina ou carbóxi.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que o composto é <formula>formula see original document page 68</formula <formula>formula see original document page 69</formula ou em que os grupos carbóxi de qualquer dos compostos acima podem ser substituídos com CrC4 alquila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que o com- posto é da Fórmula (lia): <formula>formula see original document page 69</formula (lia).
41. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo o composto ou sal como definido na reivindicação 31.
42. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 44, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo de imageamento.
43. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 44, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo terapêutico.
44. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 45, em que o radionuclídeo é um complexo de quelato de (tecné- cio-99m)Tc(CO)3 ou completo de quelato de (rênio-186/188)Re(CO)3.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é de Fórmula lib:<formula>formula see original document page 70</formula> em que -Y—R é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 70</formula> em que X é selecionado do grupo que consiste em: I, Br, Cl, F, e H.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, em que o com- posto é da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 70</formula> em que X é definido como na reivindicação 49.
47. Composto de acordo com a reivindicação 45, em que o com- posto é da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 71</formula em que X é definido como na reivindicação 49.
48. Composto de acordo com a reivindicação 45, selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 71</formula Ácido (S)-2-(3-((S)-5-amino-1-carboxipentil)ureido)pentanodióico, <formula>formula see original document page 71</formula Ácido (S, S)-2-{3-[1-carbóxi-5-(2-cloro-benzilamino)-pentil]-ureído}- pentanodióico, <formula>formula see original document page 71</formula Ácido (S, S)-2-{3-[1-carbóxi-5-(3-cloro-benzilamino)-pentil]-ureído}- pentanodióico, <formula>formula see original document page 72</formula> Ácido (S, S)-2-{3-[1 -carbóxi-5-(4-cloro-benzilamino)-pentil]-ureído}- pentanodióico, <formula>formula see original document page 72</formula> Ácido (S)-2-(3-((R)-5-(benzilamino)-1-carboxipentil)ureído)pentanodióico, <formula>formula see original document page 72</formula> Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-[3-(fenil)-ureído]-pentil}-ureído)-pentanodióico, <formula>formula see original document page 72</formula> Ácido 2-(3-{1 -carbóxi-5-[3-(4-bromo-fenil)-ureído]-pentil}-ureído)- pentanodióico; <formula>formula see original document page 73</formula> Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureído]-pentil}-ureído)- pentanodióico; <formula>formula see original document page 73</formula> Ácido (S)-2-(3-((R)-1 -carbóxi-5-(Ddiridina-1 -ilmetilamino)pentil)ureído) pentanodióico; e <formula>formula see original document page 73</formula> Ácido 2-(3-{1-carbóxi-5-[3-(3-iodo-benzil)-ureído]-pentil}-ureído)- pentanodióico.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 73</formula>
50. Composto de acordo com a reivindicação 32, selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 74</formula>
51. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo o composto ou sal como definido na reivindicação 45.
52. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 57, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo de imageamento.
53. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 57, em que o radionuclídeo é um radionuclídeo terapêutico.
54. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 51, em que o radionuclídeo é um complexo de quelato de (tecné- cio-99m)Tc(CO)3 ou completo de quelato de (rênio-186/188)Re(CO)3.
55. Composto de Fórmula III: <formula>formula see original document page 75</formula> Fórmula Ill em que L é uma ligação, uma alquila opcionalmente substituída, alqueni- la, ou alquinila de C1-C15, ou -[(CH2)qO]s--, em que q e s são independente- mente um número inteiro de 1 a 10; E é -NR'R\ Q é C(O), O, NR', S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Y é C(O), O, NR11 S, S(O)2, C(O)2 (CH2)p Z é H ou CrC4 alquila, m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 η é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n' is O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ρ é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 R' é independentemente H, C(O)1 S(O)2, C(O)2l uma C6-Ci2 arila substituída ou não-substituída, uma Ce-C12 heteroarila substituída ou não- substituída ou uma Ci-C14 alquila substituída ou não-substituída, quando substituídas, arila, heteroarila e alquila são substituídas com halogênio, C6- C12 heteroarila, -NR'R' ou COOZ1 ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
56. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo o composto ou sal como definido na reivindicação 55.
57. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que o com- posto é da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 76</formula> em que η é um número inteiro de 0 a 9.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que η é 9 e o composto é ácido (19S,23S)-2-(4-iodobenzil)-1-(4-iodofenil)-13,21-dioxo- 2,14,20,22-tetraazapentacosano-19,23,25-tricarboxílico.
59. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que o com- posto é da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 76</formula> em que n é 2,4,ou 8
60. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo composto como definido na reivindicação 59, da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 77</formula> em que η é 2, 4 ou 8 ou a sal do mesmo.
61. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com a rei- vindicação 60, da seguinte estrutura: [Re(CO)3{ácido (17R,21S)-11,19-dioxo-1-(diridina-2-il)-2- (diridina-2-ilmetil)-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosano-17,21,23- tricarboxílico}] [Br]; [Re(CO)3{ácido (23R,27S)-17,25-dioxo-1 -(piridin-2-il)-2-(piridin- 2-ilmetil) -5,8,11,14-tetraoxa-2,18,24,26-tetraazanonacosano-23,27,29- tricarboxílico}][Br]; e [Re(CO)3{ácido (35R,39S)-29,37-dioxo-1 -(diridina-2-il)-2- (diridina-2-ilmetil)-5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa-2,30,36,38- tetraazaentetracontano-35,39,41-tricarboxílico}][Br] ou um sal do mesmo.
62. Composto de acordo com a reivindicação 55, da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 78</formula>
63. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo uma forma de sal de composto como definido na reivindicação 62, da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 78</formula> [Re(CO)3{ácido (19R,23S)-13,21-dioxo-2-(diridina-2-ilmetil)-2,14,20,22-tetraazapentacosano-1,19,23,25-tetracarboxílico}].
64. Complexo de quelato de radionuclídeo de acordo com as reivindicações 13, 41 ou 51, em que o radionuclídeo é um radio cobre.
65. Complexo de quelato de radionuclídeo compreendendo o composto ou sal como definido na reivindicação 32, selecionado das seguin- tes estruturas: <formula>formula see original document page 79</formula>
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