BRPI0718714A2 - Arilamidas substituídas por tiazol e oxazol - Google Patents
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- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR TIAZOL E OXAZOL".
A invenção refere-se a compostos úteis para tratamento de do- enças associadas com receptores purinérgicos P2X, e mais particularmente a antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3 úteis para tratamento de dor, doenças, condições e distúrbios genitourinários, gastrointestinais e respiratórios.
A bexiga urinária é responsável por duas funções fisiológicas importantes: armazenagem de urina e esvaziamento de urina. Este processo envolve duas etapas principais: (1) a bexiga enche progressivamente até a tensão em suas paredes elevar-se acima de um nível de limiar; e (2) um re- flexo nervoso, chamado o reflexo de micção, ocorre o que esvazia a bexiga ou, se este falhar, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Embo- ra o reflexo de micção seja um reflexo de medula espinhal autonômico, ele pode também ser inibido ou mediado por centros no córtex cerebral ou cére- bro.
Purinas1 agindo por meio de purinorreceptores extracelulares, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patoló- gicos. (Vide, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). ATP, e em uma menor extensão, adenosina, podem estimular terminações de nervo sensori- al resultando em dor intensa e um aumento pronunciado em descarga de nervo sensorial. Receptores de ATP foram classificados em duas famílias principais, os P2Y- e P2X-purinorreceptores, com base na estrutura molecu- lar, mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os P2Y- purinorreceptores são receptores acoplados à proteína G, enquanto os P2X- purinorreceptores são uma família de canais de cátion de entrada de ATP. Receptores purinérgicos, em particular, receptores P2X, são conhecidos formar homomultímeros ou heteromultímeros. Até esta data, cDNAs para diversos subtipos de receptores P2X foram clonados, incluindo: seis recepto- res homoméricos, P2X^ P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2Xi/5 (Vide, por exemplo, Chen, e outros (1995) Nature 377:428-431; Lewis, e outros (1995) Nature 377:432-435; e Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139). A estrutura e mapeamen- to cromossômico de subunidade de receptor P2X3 genômico de camundon- go foram também descritos (Souslova, e outros (1997) Gene 195:101-111). In vitro, co-expressão de subunidades de receptores P2X2 e P2X3 é neces- sária para produzir correntes de entrada de ATP com as propriedades vistas em alguns neurônios sensoriais (Lewis, e outros (1995) Nature 377:432- 435).
Subunidades de receptor P2X são encontradas em aferentes em urotélio de bexiga humana e de roedor. Dados existem sugerindo que ATP pode ser liberado de células epiteliais/endoteliais da bexiga urinária ou ou- tros órgãos ocos como um resultado de distensão (Burnstock (1999) J. Ana- tomy 194:335-342; e Ferguson e outros (1997) J. Physiol. 505:503-511). ATP liberado desta maneira pode servir um papel na transmissão de infor- mação a neurônios sensoriais localizados em componentes subepiteliais, por exemplo, lâmina própria suburotelial (Namasivayam, e outros (1999) BJU Intl. 84:854-860). Os receptores P2X foram estudados em vários neurônios, incluindo neurônios sensoriais, simpáticos, parassimpáticos, mesentéricos, e centrais (Zhong, e outros (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estes estu- dos indicam que receptores purinérgicos desempenham um papel em neuro- transmissão aferente da bexiga, e que moduladores de receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios de bexiga e outras doenças ou condições genitourinárias.
Evidência recente também sugere um papel de ATP endógeno e receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em camundongos (Tsu- da, e outros (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). Ativação induzida por ATP de receptores P2X em terminais de nervo de gânglio de raiz dorsal na medula espinhal foi mostrada estimular liberação de glutamato, um neuro- transmissor chave envolvido em sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Receptores P2X3 foram identificados em neu- rônios nociceptivos na polpa dentária (Cook e outros Nature 387:505-508 (1997)). ATP liberado de células danificadas pode desse modo levar à dor por ativação de P2X3 e/ou PZX2Jz contendo receptores em terminações noci- ceptivas de nervo sensorial. Isto é consistente com a indução de dor por 10
15
20
ATP intradermicamente aplicado no modelo com base em empola humano (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Antagonistas de P2X foram mostrados ser analgésicos em modelos animais (Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos em nocicepção, e que moduladores de receptores P2X são potencialmente úteis como analgésicos.
Outros pesquisadores têm mostrado que receptores P2X3 são expressos em cólon humano, e são expressos em níveis mais elevados em cólon inflamado do que em cólon normal (Yiangou e outros Neurogastroente- rol Mot (2001) 13:365-69). Outros pesquisadores têm implicado o receptor P2X3 em detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e inici- ação de contrações por reflexo (Bian e outros J Physiol (2003) 551,1:309- 22), e têm ligado este à colite (Wynn e outros Am J Physiol Gastrointest Li- ver Physiol (2004) 287:G647-57).
Inge Brouns e outros (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) descobriram que receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais pulmonares (NEBs), implicando o receptor em transmissão de dor no pul- mão. Mais recentemente, outros têm implicado receptores P2X2 e P2X3 em detecção de p02 em NEBs pulmonares (Rong e outros J Neurosci (2003) 23(36): 11315-21).
Existe consequentemente uma necessidade para compostos que agem como moduladores de receptores P2X, incluindo antagonistas de receptores P2X3 e P2X2/3, bem como uma necessidade para métodos de tratar doenças, condições e distúrbios mediados por receptores P2X3 e/ou P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessidades bem como outras.
A invenção fornece compostos da fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R1 é um grupo de fórmula A ou fórmula B; em que:
X é -S- ou -0-; e
Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio; Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; halo-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alcóxi; he- tero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarbonila; Ci-6alcoxicarbonila; ou ciano;
ou Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um grupo fenila que é opcionalmente substituído;
R2 é fenila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; pirimidinila opcionalmente substituída; piridazinila opcionalmente substituída; ou tiofenila opcionalmente substituída;
R3 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; ou ciano;
R4 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou hetero-Ci-6 alquila;
ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel C3-6 carbocíclico;
R5 é C-i-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alquila; N-C1^alqui- lamino; N,N-di-(Ci-6alquil)-amino; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heteroci- clila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; hetero- ciclil-Ci-6 alquila; heterociclilóxi; arilóxi-Ci-6 alquila; -(CRcRd)m-C(O)-R8 em que
m é O ou 1; Rc e Rd cada qual independentemente é hidrogênio; ou Ci-6 alquila; e R8 é hidrogênio; C1^ alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-7 cicloal- quila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6 alqui- la; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; heterociclilóxi; C3-7Cicloalquilóxi-Ci.6alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; Iieteroariloxi-C1.6 alquila; Iieterocicliloxi-C1.6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio; ou C1^alquila; e R10 é hidrogênio; C1^alquila; Iietero-C1-B alquila; C3-7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril- Ci.6alquila; heteroaril-Ci-6alquila; ou heterociclil-Ci-6alquila;
ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C3.6 carbocíclico que é opcionalmente substituído com hi- dróxi;
ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C4-6 heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, N e S;
ou R31 R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila de seis membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituída com halo, amino ou C-t-6 alqui- la; e
R6 é Ci-6 alquila; Ci-6 alquilóxi; halo; Ci-6 haloalquila; halo-Ci.6 alcóxi; ou ciano.
Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos da
fórmula I:
Q R3\ R4
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R1 é um grupo de fórmula A ou fórmula B;
AA:
R3lÍx b;
R N
em que:
X é -S- ou -O-; e
Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio; Ci-6 alquila; Ci-6 alcóxi; Ci.6alquilsulfonil-Ci-6alquila; halo-C^ alquila; halo-Ci-6 alcóxi; he- tero-Ci-e alquila; C3.6-cicloalquila; C3-6cicloalquil-Ci.6alquila; aminocarbonila; Ci-6 alcoxicarbonila; ou ciano;
ou Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um grupo fenila que é opcionalmente substituído; R2 é fenila opcionalmente substituída;
R3 é hidrogênio; Ci-6 alquila; ou hetero-Ci-6 alquila;
R4 é hidrogênio; C1-6 alquila; ou hetero-Ci-6 alquila; R5 é Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquila; arila; hete- roarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; heterociclilóxi; arilóxi-Ci-6 alquila; -(CRcRd)m- C(O)-R8 em que
m é O ou 1; Rc e Rd cada qual independentemente é hidrogênio; ou C1-6 alquila; e R8 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3 7 cicloal- quila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6 alqui- la; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; heterociclilóxi; C3-7Cicloalquilóxi-Ci-6alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; heteroarilóxi-Ci-6 alquila; heterociclilóxi-Ci-6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio; ou Ci-6 alquila; e R10 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7cicloalquil-Ci-6alquila; aril- Ci-6 alquila; heteroaril-Cve alquila; ou heterociclil-Ci-6 alquila; e R6 é C1-6 alquila; Ci-6 alquilóxi; halo; Ci-6 haloalquila; halo-Ci-6
alcóxi; ou ciano.
A invenção também fornece composições farmacêuticas com- preendendo os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos. A menos que de outra maneira relatado, os seguintes termos
usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve ser observado que, como usado no rela- tório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "u- ma," e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente
dite de outra maneira.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de
outro composto ou sítio receptor. "Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hi- drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é CrC6 alquila. E- xemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
"Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente li- near de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto mono- valente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
"Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente line- ar de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monova- lente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
"Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente satura- do linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto di- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados alternadamente, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila co- mo definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém não são limi- tadas a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares. "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde
Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxialquila exem- plares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil- 2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3- metoxipropila.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R'
é oxo e R" é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R' é -SO2- e R" é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R1-R11-R"' onde R' é alquileno, R" é -SO2- e R'" é alquila como definido aqui.
"Alquilamino significa uma porção da fórmula -NR-R1 em que R é hidrogênio ou alquila e R1 é alquila como definido aqui.
"Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR1 em que R é hidrogênio ou alquila e R1 é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definido aqui.
"Aminoalquila" significa um grupo -R-R1 em que R1 é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalqui- la" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoal- quila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoe- tila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilami- noetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.
"Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula -NR1SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
"Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo da fórmula -R-O-C(O)-NR1R" em que R é alquileno e R11 R" cada qual inde- pendentemente é hidrogênio ou alquila como definido aqui.
"Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R1 em que R é alquileno e R1 é alquinila como definido aqui.
11Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a ação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromática cíclica monovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem- plos de porções arila incluem, porém não são limitadas a, fenila, naftila, fe- nantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, meti- Ienodifenila1 aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilideni- Ia1 benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazini- la, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos, cada sendo opcional- mente substituído.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usadas alternadamen- te, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um gru- po arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquila tais como benzila, feni- letila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
"Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definido aqui.
"Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é arila como definido aqui.
"Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R1 é arila como definido aqui.
"Cianoalquila" " significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R1 é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila. "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono-
valente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcio- nalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substi- tuinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especifi- camente indicado. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém não são limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados dos mesmos.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R' é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui. "Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aqui em
que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um subs- tituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa, - NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendi- mento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando n for 0, Rd será hi- drogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando n for 1 ou 2, Rd será alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilami- no, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não são limi- tados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di- hidroxipropila, 1 -hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2- hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, ami- nossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossul- fonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será sobre um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções hetero- arila incluem, porém não são limitadas a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopi- ranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazo- linila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituídas e similares, incluindo derivados parci- almente hidrogenados das mesmas, cada opcionalmente substituída.
Heteroarilalquila'' ou "heteroaralquila" significa um grupo da fór- mula -R-R1 em que R é alquileno e R1 é heteroarila como definido aqui.
"Heteroarilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui. "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definido aqui.
"Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila como definido aqui.
Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados alternadamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com halogênios iguais ou diferentes. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalqui- Ia (por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluo- rometóxi.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me- nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete- roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de hetero- ciclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém não são limitadas a, piperidinila, pipe- razinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolini- la, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di- hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, di- hidrisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila opcionalmente substituídas, e similares.
"Heterociclilaiquila" significa uma porção da fórmula -R-R1 em que R é alquileno e R1 é heterociclila como definido aqui.
"Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.
"Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R1 em que R é alquileno e R1 é heterociclila como definido aqui.
"Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definido aqui.
"Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R1 em que R é hidrogênio ou alquila e R1 é hidroxialquila como definido aqui.
"Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R- NR1-R" em que R é alquileno, R1 é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquila como definido aqui.
"Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo da fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e podem ser iguais ou diferentes.
"Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definido aqui, substituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-
2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di- hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di- hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
"Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como defi- nido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloal- quila foram substituídos com um substituinte hidróxi. Exemplos representati- vos incluem, porém não são limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclo-hexila, e similares.
"Ureia" ou "ureído" significa um grupo da fórmula -NR1-C(O)- NR11R"1 em que R', R" e R'" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR1R" em que R1 e R" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
"Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR1R1' em que R11 R" e R'" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma ari- la, fenila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila que é opcionalmente substi- tuída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilami- no, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, - COR, -SO2R (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR1R11)n- COOR (onde n é um número inteiro de O a 5, R1 e R" são independentemen- te hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR1R11)n-CONRaRb (onde n é um número inteiro de O a 5, R1 e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituintes opcionais prefe- ridos para "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfonila. Substituintes mais preferidos são metila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, amino e meta- nossulfonila.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio- nalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi opcio- nalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como definido aqui. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subsequentemente descrita pode porém não necessitar ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
5 "Doença" e "Estado de doença" significam qualquer doença,
condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa o solven- te ser inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjunção com este, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano, 10 Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, meta- nol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil na pre-
paração de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não- tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui a- quele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que pos- suem a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais incluem:
sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido 25 fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cí- trico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido lático, ácido maleico, ácido málico, ácido malô- 30 nico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanola- 5 mina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e simila- res. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais for- mados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossul- fônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceu- ticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristais (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com ele 20 em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os gru- pos protetores para bloquearem átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de 25 nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não são limi- tados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbo- benzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e similares. O versado na técnica conhecerá como 30 escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de su- portar as seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de capturar uma relação molar fixa de molé- culas solventes no estado sólido cristalino, desse modo formando um solva- to. Se o solvente for água o solvato formado será um hidrato, quando o sol- 5 vente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substân- cias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos sig- 10 nifica qualquer membro da classe de mamífero incluindo, porém não- Iimitados a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado vacum, cavalos, ovelha, cabras, e porco; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ra- 15 tos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não-mamíferos in- cluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
"Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamen- te com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no 20 trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, porém não são limitados a, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostati- te, hiper-reflexia de detrusor, obstrução de saída, frequência urinária, noctú- ria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, inconti- nência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade de bexi- 25 ga idiopática, e similares.
"Estados de doença associados com o trato urinário" ou "esta- dos de doença do trato urinário" ou "uropatia" usados alternadamente com "sintomas do trato urinário" significam as alterações patológicas no trato uri- nário, ou disfunção de músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação cau- 30 sando esvaziamento ou armazenagem urinária desordenada. Sintomas do trato urinário incluem, porém não são limitados a, bexiga superativa (também conhecida como hiperatividade de detrusor), obstrução de saída, insuficiên- cia de saída, e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga superativa" ou "hiperatividade de detrusor" inclui, porém não é limitada a, as alterações sintomaticamente manifestadas como urgên- cia, frequência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, limiar de mic-
ção, contrações de bexiga instáveis, espasticidade esfinctérica, hiper-reflexia de detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade de detrusor, e similares.
"Obstrução de saída" inclui, porém não é limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), doença de estenose uretral, tumores, taxas de fluxo baixas, dificuldade em iniciar micção, urgência, dor suprapúbica, e simi- lares.
"Insuficiência de saída" inclui, porém não é limitada a, hipermobi- Iidade uretral, deficiência esfinctérica intrínsica, incontinência mista, inconti- nência por estresse, e similares.
"Hipersensibilidade Pélvica" inclui, porém não é limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretri- te, orquidalgia, bexiga superativa, e similares.
"Distúrbio respiratório" refere-se a, sem limitação, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
"Distúrbio gastrointestinal" ("distúrbio Gl") refere-se a, sem Iimi- tação, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatória (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante por diarréia, dor associada com distensão Gl, e similares.
"Dor" inclui, sem limitação, dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a queimadu- 25 ras; hemicrânia ou cefaleias em cacho; dano de nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; dano isquêmico; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasítica ou bacteriana; dano pós-traumático; ou dor associada com síndrome do intestino irritável.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para executar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença que está sendo tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma de administração, do diagnóstico do prático médico ou veterinário assistente, e outros fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"
quando referindo-se a uma variável incorporam por referência a ampla defi- nição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e as mais preferidas, se existirem.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é fazendo com que os sin-
tomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode ser exposto a ou predisposto ao estado de doença, porém ainda não experimentou ou apresentou sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi- mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) abrandar o estado de doença , isto é, causando regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contactar" e "reagir" quando referindo-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes 20 sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou dese- jado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à 25 formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada no AUTONOM® v. 4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra- das aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência a- 30 berta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas es- truturas anexas indica a presença de um átomo de hidrogênio. Onde um centro quiral existir em uma estrutura porém nenhuma estereoquímica espe- cífica for mostrada para o centro quiral, ambos os enantiômeros associados com a estrutura quiral são abrangidos pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorpo- radas aqui por referência em sua totalidade.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila opcionalmente
substituída uma vez, duas de três vezes com qualquer um de Ci-6 alquila, Ci-
6 alquilóxi, halo, Ci-6 haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou cia- no.
Em certas modalidades R2 é fenila substituída uma vez ou duas
vezes com halo ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 2-flúor- 4-metil-fenila, 2-cloro-4-flúor-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,4-difluoro-fenila, ou 2-cloro-4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila ou 4-
cloro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila ou 4- cloro-fenila que é opcionalmente substituído na posição 2 com halo ou meti- la.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na
posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída nas posições 2 e
6 com halo.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída na posição 2 com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-flúor-4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-flúor-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-cloro-2-flúor-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-dicloro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-difluoro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-metil-fenila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é piridinila opcional- mente substituída. Piridinila exemplar inclui piridin-2-ila, e piridin-2-ona-1-ila, cada opcionalmente substituída uma vez, duas de três vezes com qualquer um de C1-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci-6 haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Piridila preferida inclui 4-metil-piridin-2-ila, 4-flúor- piridin-2-ila e 4-metil-piridin-2-ona-1 -ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5 e opcionalmente substituída com halo na posição 3.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5- cloro-piridin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3-flúor-piridin-2-ila, 5-metil-3- cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-ppiridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-cloro-piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-flúor-piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-flúor-piridin-
2-ila.
2-ila.
ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-cloro-piridin- Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-difluoro-piridin-2- Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-dicloro-piridin-2-
ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridazinila opcional-
mente substituída. Em tais modalidades R2 pode ser 6-cloro-piridazinila ou 6- metil-piridazinila, preferivelmente 6-cloro-piridazinila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é tiofenila opcionalmen- te substituída. Em tais modalidades R2 pode ser tiofen-2-ila opcionalmente substituída com Ci-6 alquila ou halo. Tiofenila preferida inclui 3-metil-tiofen-2- ila, 5-metil-tiofen-2-ila e 5-cloro-tiofen-2-ila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula I, R6 pode ser metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é C1-6 alquila. Uma C-i-6 alquila preferida em tais modalidades é metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R4 é hidrogênio.
Em muitas modalidades de fórmula I, R4 é Ci-e alquila. Uma C-i-6 alquila preferida em tais modalidades é metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 é Ci-6 alquila, preferivelmente metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
A.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
B.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
AeXéS.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
A e X é O.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
B e X é S.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é um grupo de fórmula
B e X é O.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é C1-6 alquila.
25
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é hidrogênio; Ci-6 alquila; C1-6 alcóxi; Ci- 6alquilsulfonil-Ci-6alquila; halo-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alcóxi; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarbonila; Ci-6 alcoxicarbo- nila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio; C1-6 alquila; Ci_6 alcóxi; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; halo-Ci-6 alquila; halo-Ci-β alcóxi; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3- eCidoalquil-Cvealquila; aminocarbonila; C1^alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio
e 0 outro é C1^ alquila, halo-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3-6cicloalquil-Ci-6alquila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é halo-Ci-4 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio
e o outro é trifluorometila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hetero-Ci-6 alquila selecionado de hidróxi-Ci-6 alquila, C1^alcoxi- Ci-6alquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, ou N,N-di-(C1.6alquil)-amino-C1- 6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, trifluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difIuoro- etila, 1-metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1-metil-etila, 1-hidróxi-etila, ou dimetilamino-metila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tiazolila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com C1-6 alquila, C1^ alcóxi, halo-C^ al- quila, hetero-C^ alquila, C3.6-cicloalquila, C3^cicloalquil-C1.6alquila, amino- carbonila, C1-Salcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tiazol-2-ila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com C1^alquila, C1^ alcóxi, halo- C^6 alquila, hetero-C1.6 alquila, C3.6-cicloalquila, Cs-ecicloalquil-C^ealquila, aminocarbonila, C1^alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tiazol-4-ila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- C1-6 alquila, hetero-Ci.6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila, aminocarbonila, Ci-6alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tiazol-5-ila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com C-i-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- C1^ alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3-6cicloaIquil-Ci-6alquila, aminocarbonila, Ci-6alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é oxazolila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- C1-6 alquila, hetero-Ci-β alquila, C3.6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci-6alquila, aminocarbonila, Ci-6alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é oxazol-2-ila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-e alquila, Ci_6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é oxazol-4-ila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, Cs-eCidoalquil-C^ealquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é oxazol-5-ila opcional-
mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6cicloalquil-Ci.6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isoxazolila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3.6Cicloalquil-Ci-6alquila, aminocarbonila, Ci-β alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isoxazol-5-ila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C-i-e alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isoxazol-4-ila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, C-i-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isoxazol-3-ila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-β alcóxi, halo-Ci-e alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isotiazolila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6cicloalquil-Ci.6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isotiazol-5-ila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C-i-6 alquila, hetero-Ci-β alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6Cidoalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isotiazol-4-ila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila, C3-6cicloalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é isotiazol-3-ila opcio-
nalmente substituída uma vez ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci- 6alquila, aminocarbonila, C1-6 alcoxicarbonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, Ra é hidrogênio, e Rb é hidrogênio; Ci-6 alquila; C-i-6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-e alquila; C3.6-cicloalquila; C3-6cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarboni- la; Ci-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é O, Ra é hidrogênio, e Rb é hidrogênio; Ci-6 alquila; Ci_6 alcóxi; halo-C-i-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarboni- la; Ci-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula B, X é S, Ra é hidrogênio, e Rb é hidrogênio; Cv6 alquila; Ci-6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarboni- la; C1-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula B, X é O, Ra é hidrogênio, e Rb é hidrogênio; Ci-6 alquila; Ci-6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cicloalquil-Ci-6alquila; aminocarboni- la; C1-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel C3.6 carbocíclico.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um grupo ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C3-6 carbocíclico que é op- cionalmente substituído com hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um grupo ciclo- propila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um grupo ciclo- pentila opcionalmente substituído com hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C4-6 heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, Ne S.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados formam um grupo piperidinila ou grupo de anel de oxetanila.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados formam um grupo piperidin-3-ila ou um grupo oxetan-3-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila de seis membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituí- da com halo, amino ou Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 juntamente com
o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila selecionada de 2- oxo-1,2-di-hidro-pirimidinila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou piridazinila, cada opcionalmente substituída com metila ou amino.
Em certas modalidades de fórmula I, R31 R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila selecionada de 2- oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-pirimidin-4-ila, 6-metil-piridin-3-ila, piridazin-4-ila, 6-amino- piridin-2-ila, 2-aminopirimidin-4-ila ou 2-amino-pirimidin-3-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é: Ci_6 alquila; C1. 6alquilóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Ci.6alquilsulfanil-Ci-6alquila; C1. 6alquilsulfonil-Ci-6alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Ci-6alquil-amino-Ci-6alquila; N,N-di-Ci.6alquil-amino-Ci-6alquila; C3-7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila, ou heterocíclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é N-Ci-6alquil-amino-Ci- 6alquila substituída com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é: C1^alquiloxi-C1- 6alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é C1^alquiloxi-Ci. 6alquila. Uma Cl-Balquiloxi-C1^alquila preferida é metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidróxi-CT-e alquila.
Uma hidróxi-Ci-e alquila preferida é hidroximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heteroarila.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tieni- Ia, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila, 3-oxo-2,3-di-hidro- isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imida- zo[4,5-b]piridinila, e benzimidazolila, cada das quais pode ser opcionalmente substituída um, dois ou três vezes com um grupo ou grupos independente- mente selecionados de Cv6 alquila, C1^ alcóxi, C1^alcoxi-Ci-Balquila, Iialo-C1-
6 alquila, halo, amino, N-C^ealquil-amino, ou N.N-dKCvBalquiO-amino.
Mais preferivelmente, tal heteroarila pode ser opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos independente- mente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, trifluorometila, a- mino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila ou tiazolila, cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n- propila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada das quais pode ser opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos inde- pendentemente selecionados de metila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades de fórmula I onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, oxazol-
2-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, imidazol-
1 -ila, pirazol-1 -ila, 3,5-dimetil-pirazol-1 -ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 3-(2-cloro- fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, piridazin-3- ila, 2-metil-pirazol-3-ila, tiazol-5-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 6-cloro-pirimidin-4- ila, 4-etil-[1,2,4]-triazol-3-ila, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-pirazol-4- ila, 1,3-dimetil-pirazol-4-ila, 3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-
3-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-amino-2-metil- pirimidin-5-ila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-oxo-2,3-di- hidro-isoxazol-5-ila, 3-metil-tiofen-2-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 4- metil-isoxazol-3-ila, 3-trifluorometíl-pirazol-1 -ila, 1 -metil-pirazol-3-ila, 3-metil- pirazol-1 -ila, 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 -ila, 5-ciclopropil-3-trifluorometil- pirazol-1 -ila, imidazo[2,1-b]-tiazol-6-ila, tiazol-4-ila, 2-propil-pirazol-3-ila, 2- etil-pirazol-3-ila, 5-amino-piridazin-2-ila, 3-amino-piridazin-2-ila, 3-cloro- piridazin-2-ila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 6-amino-piridin-
3-ila, 6-amino-piridazin-2-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5- ila, 6-amino-piridin-2-ila, 2-metilamino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-piridin4-ila,
3-metil-2-dimetilamino-piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 6- 5 metilamino-piridin-3-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirimidin-4- ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 2-metilamino- pirimidin-5-ila, 6-metil-piridin-3-ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 1 -etil-pirazol-3-ila, 3-metil- piridin-2-ila, 4-metil-tiazol-5-ila, 1 -etil-imidazol-2-ila, 1 -metil-pirazol-4-ila, imi- 10 dazo[4,5-b]piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 1,5- dimetil-pirazol-3-ila, 5-metil-piridin-2-ila, 6-trifluorometil-piridin-3-ila, 5-metil- isoxazol-3-ila, 5-metil-imidazol-2-ila, 5-metóxi-benzimidazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, e 8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterociclil-Ci-6 alquila. Em modalidades onde R5 é heterociclil-Ci-6 alquila, tal heteroci-
clil-C-i-6 alquila pode ser heterociclil-metila tal como morfolinometila, piperidi- nil-metila, piperazinil-metila, tiomorfolinilmetila, pirrolidinilmetila, ou azetidi- nilmetila, a porção heterociclila de cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com um grupo ou grupos independente- mente selecionados de metila, metóxi, halo, metanossulfonila, oxo ou acetila.
Em modalidades onde R5 é heterociclil-metila, tal heterociclilme- tila pode ser morfolin-4-il-metila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-il-metila, 4- acetil-piperazin-1 -il-metila, piperidin-1 -ila, tiomorfolin-4-il-metila, 4-metil- piperazin-1 -il-metila, 3-oxo-piperazin-1 -il-metila, 3-metóxi-piperidin-1 -il- 25 metila, 4-metóxi-piperidin-1 -il-metila, 4-hidróxi-piperidin-1 -il-metila, 1 -oxo- tiomorfolin-4-il-metila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-il-metila, azetidin-3-il-metila, 4- metanossulfonil-piperidin-1 -il-metila, 4-flúor-piperidin1 -il-metila, 4-acetil-3- metil-piperazin-1 -il-metila, 4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1 -il-metila, 2,6- dimetil-morfolin-4-il-metila, 4, 4-difluoro-piperidin1 -il-metila, 3-flúor-piperidin1- 30 il-metila, 4-metil-4-hidróxi-piperidin1 -il-metila, ou 3-flúor-4-metóxi-piperidin1- il-metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila, metoxi- metila, pirazin-2-ila ou 5-metil-pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é 5-metil-pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, e R2 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, e R6 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S,
R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, e R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S,
R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, e R5 é:
Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró-
xi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila, Ci-6alquil-sulfinil-Ci-6alquila, C-i- 6alquil-sulfonil-Ci-6alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi;
C3-7 cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila e ciclo-hexila, cada opcionalmente substituída;
arila selecionada de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pi- razinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, isoxazolila e 30 isotiazolila, cada opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1 -oxo-tiomorfoiinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidini- Ia, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ila, cada opcio- nalmente substituída;
C3-7Cicloalquil-Ci.6alquila selecionada de ciclopropil-Ci-6 alquila, ciclobutil-Ci-6 alquila, ciclopentil-Ci-6 alquila e ciclo-hexil-Ci-6 alquila, a porção cicloalquila de cada sendo opcionalmente substituída;
aril-Ci-6 alquila selecionada de fenil-Ci-6 alquila e naftil-Ci-6 alqui- la, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída;
heteroaril-Ci-6 alquila selecionada de piridinil-Ci-6 alquila, pirimi- 10 dinil-Ci-6 alquila, piridazinil-Ci-6 alquila, pirazinil-Ci-6 alquila, furanil-Ci-6 alqui- la, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci-6 alquila, oxazolil-Ci-6 alquila, tiazolil-Ci-6 alqui- la, imidazolil-Ci-6 alquila, isoxazolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-C-i-6 alquila, a por- ção heteroarila de cada sendo opcionalmente substituída;
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-e alquila, pi- 15 perazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1-oxo- tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1 ,l-dioxo-tiomorfolinil-C^-6 alquila, piranil-Ci_6 alquila, pirrolidinil-Ci-6 alquila, tetra-hidrofuranil-Ci-6 alquila, 2-oxa-8-aza- espiro[4,5]decan-8-il-Ci.6alquila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-5-il-Ci- 6alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-il-Ci-6alquila, a porção heterociclila 20 de cada sendo opcionalmente substituída;
arilóxi-Ci-6 alquila selecionada de fenóxi-Ci-6 alquila e naftilóxi-Ci-
6 alquila, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída; ou
-C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8 em que R8 é como definido aqui.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, e R5 é:
C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci.6alquila, hidró- xi-Ci-6 alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- perazinil-C-i-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-Ci-e alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio-
nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é:
C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de hidroximetila e metoximetila; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-metila, pipera-
zinil-metila, morfolinil-metila, tiomorfolinil-metila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil- metila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-e alquila, e R5 é Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci.6alquilóxi-Ci-6alquila, e hidróxi-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C-|.6 alquila, e R5 é pirazinila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é de fórmula A, X é S, R2 é fenila opcionalmente substituída, R6 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é heterociclil-Ci-
6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, piperazinil-Ci-6 alquila, morfo- linil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
mente substituída e R3 é hidrogênio os compostos objetos podem ser repre- sentados pela fórmula II:
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
R11 e R12 cada qual independentemente é hidrogênio, Ci-6 alqui- Ia, C1-6 alquilóxi, halo, halo-Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alcóxi, hetero-C-i-6 alquila, Ci-ealquilsulfonila ou ciano; e
X, R4, R5, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila opcional- mente substituída e R3 é hidrogênio os compostos objetos podem ser repre- sentados pela fórmula Ila ou fórmula Nb:
5
Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila opcional-
R
11
Ra
Ila;
R
,1’
Nb;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que X, R4, R51 R11, R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcio- nalmente substituída e R3 é hidrogênio, os compostos objetos podem ser representados pela fórmula III:
R A.
Ill
Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcio- nalmente substituída e R3 é hidrogênio, os compostos objetos podem ser representados pela fórmula Illa ou fórmula lllb:
llla;
lllb;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
em que X, R4, R5, R11, R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, llb,
Illa ou lllb, R11 é C1-Balquila ou halo, e R12 é hidrogênio ou halo.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, Illa ou lllb, X é S.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, Illaou lllb, X é O.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, Illa ou lllb, R11 é metila, cloro ou flúor.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, R12 é cloro, flúor ou hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III,
Illaou lllb, X é S.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, llb, III, Illa ou lllb, X é O.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III,
Illa ou lllb, R4 é metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, Ra é hidrogênio, e Rb é: hidrogênio; C1-6 alquila; C-i-6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3.6cicloalquil-Ci- 6alquila; aminocarbonila; C1-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é O, Ra é hidrogênio, e Rb é: hidrogênio; C1-6alquila; C-i-6alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.6-cicloalquila; C3.6cicloalquil-Ci- 6alquila; aminocarbonila; Ci-6alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III,
Illa ou lllb, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é C1-6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, R5 é:
C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci.6alquila, hidró- xi-Ci-e alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila, Ci-6alquil-sulfinil-Ci-6alquila, Ci- 6alquil-sulfonil-Ci-6alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci.6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi;
C3-7 cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-
tila e ciclo-hexila, cada opcionalmente substituída;
arila selecionada de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída; heteroarila selecionada de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pi- razinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, isoxazolila e isotiazolila, cada opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1 -oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ila, cada opcio- nalmente substituída;
C3-7Cicloalquil-Ci.6alquila selecionada de ciclopropil-C^e alquila, ciclobutil-Ci-6 alquila, ciciopentil-C^ alquila e ciclo-hexil-C^e alquila, a porção cicloalquila de cada sendo opcionalmente substituída;
aril-C-i-e alquila selecionada de fenil-Cve alquila e naítil-C^ alqui- la, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída;
heteroaril-C^ alquila selecionada de Piridinil-C1-B alquila, pirimi- dinil-C^e alquila, Piridazinil-C1^ alquila, pirazinil-C^e alquila, furanil-C^e alqui- la, tienil-C-i-6 alquila, pirrolil-C-i-6 alquila, oxazolil-C-i-6 alquila, tiazolil-C^ alqui- la, Imidazolil-C1^ alquila, Isoxazolil-Cl-B alquila e isotiazolil-Ci-6 alquila, a por- ção heteroarila de cada sendo opcionalmente substituída;
heterociclil-C^ alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- Perazinil-C1^ alquila, morfolinil-C-i-6 alquila, tiomorfolinil-C^ alquila, 1-oxo- tiomorfolinil-C^ealquila, IJ-dioxo-tiomorfolinil-C!^alquila, Piranil-C1-Balquila, Pirrolidinil-C1-B alquila, tetra-hidrofuranil-C^ alquila, 2-oxa-8-aza- espiro[4,SJdecan-S-N-C1-BaIquNa, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2, IJheptan-S-N-C1- 6alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,Ijoctan-S-Il-Cl-Balquila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída;
arilóxi-C^e alquila selecionada de fenóxi-C^ alquila e naftilóxi-Ci-
6 alquila, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída; ou
-C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8 em que R8 é como definido aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illaou lllb, R5 é:
C1-B alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
Iietero-C1-Balquila selecionada de Cl-Balquiloxi-Cl-Balquila, hidró- Xi-C1-Balquila, N.N-di-C^alquilamino-C^alquila e Iiidroxi-C1-B alquilóxi; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional-
mente substituída; e
heterociclil-C-t-B alquila selecionada de Piperidinil-C1-B alquila, pi- perazinil-Cve alquila, morfolinil-C-i-6 alquila, Iiomorfolinil-C1-B alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-Cvealquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, llb, III, Illa ou Illb1 Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-Balquila, e R5 é:
C1-B alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-C^ alquila selecionada de hidroximetila e metoximetila;
fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
Iieterociclil-Cl-B alquila selecionada de piperidinil-metila, pipera- zinil-metila, morfolinil-metila, tiomorfolinil-metila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil- metila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-Balquila, e R5 é:
C1-B alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-Balquila, e R5 é hetero-C^ alquila selecionada de Cl-Balquiloxi-Cl-Balquila, e hidróxi-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-B alquila, e R5 é pirazinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Il1 Ila, llb, III, Illa ou lllb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é heteroci- clil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, piperazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-C-i-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci- 6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III,
Illa ou lllb, X é S, R11 é C-i-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, e R5 é: C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci.6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró- xi-Ci-6 alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-C-i-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- perazinil-C-i-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é Ci-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é:
Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci.6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró- xi-C-i-e alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci.6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi;
fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- perazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-C1-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é C1-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci_6 alquila, e R5 é Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e iso- pentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, Nb, III,
Illa ou lllb, X é S, R11 é C1-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecio- nada de Ci.6alquilóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, N.N-di-C^alquilamino- C1^alquila e hidróxi-C^e alquilóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, llb, III,
Illa ou lllb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^ alquila, e R5 é heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^alquila, e R5 é Iieterociclil-C1-6 alquila se- lecionada de Piperidinil-C1^ alquila, piperazinil-C^ alquila, morfolinil-C^e al- quila, tiomorfolinil-C^alquila, e !,l-dioxo-tiomorfolinil-C^alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Na, Nb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^ alquila, e R5 é hidroximetila ou metoxime- tila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1* alquila, e R5 é pirazinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas II, Ila, llb, III, Illa ou lllb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^alquila, e R5 é piperidinil-metila, piperazi- nil-metila, morfolinil-metila, tiomorfolinil-metila ou 1,1-dioxo-tiomorfolinil- metila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são de fórmula IV:
IV;
em que R51 R111 R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são de fórmula IVa ou IVb:
em que R5, R11, R121 Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são de fórmula V:
N' s Ra-^=^Rb
em que R5, R111 R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são de fórmula Va ou fórmula Vb:
R
.11
IVa;
R
,11
IVb; R
CH3
N'' R5 H
Ra-^Ü^Rb
Va;
R
Q CH,
H
Vb;
em que R5, R111 R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são de fórmula VI:
X
N^R5
H vi;
em que R5, R111 R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção os compostos objetos são
de fórmula Vla ou fórmula Vlb:
0 ch„
H
Via;
R
1
Q CH, H
Vlb;
em que R5, R111 R12, Ra e Rb são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va1 Vb1 VI, Vla ou Vlb, R11 é C1^ alquila ou halo, e R12 é hidrogênio ou halo.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, e Rb é: hidrogênio; Cv6 alquila; C1-
6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6Cidoalquil- Ci-6alquila; aminocarbonila; Ci-6 alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, e Rb é: hidrogênio; Ci-6 alquila; C1.
6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-6-cicloalquila; C3-6cicloalquil- 10 Ci-6alquila; aminocarbonila; C1^ alcoxicarbonila; ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R5 é:
C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-
butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci.6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró- xi-Ci-6 alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci.6alquila, Ci-6alquil-sulfinil-Ci-6alquila, C1. 6alquil-sulfonil-Ci-6alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci^alquilamino-Cl-Galquila, N,N-di-C1-6alquilamino-C1-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi;
C3.7 cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila e ciclo-hexila, cada opcionalmente substituída;
arila selecionada de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pi-
razinila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, isoxazolila e isotiazolila, cada opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada de piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidini- Ia, tetra-hidrofuranila, 2-oxa-8-aza-espiro[4,5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ila, cada opcio- nalmente substituída; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila selecionada de ciclopropil-Ci-6 alquila, ciclobutil-Ci-6 alquila, ciclopentil-Ci-6 alquila e ciclo-hexil-Ci-6 alquila, a porção cicloalquila de cada sendo opcionalmente substituída;
aril-Ci-6 alquila selecionada de fenil-Ci-6 alquila e naftil-C-|.6 alqui- 5 Ia, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída;
heteroaril-Ci-6 alquila selecionada de piridinil-Ci-6 alquila, pirimi- dinil-Ci-6 alquila, piridazinil-Ci-e alquila, pirazinil-C-i-6 alquila, furanil-Ci-6 alqui- la, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci-6 alquila, oxazolil-Ci-6 alquila, tiazolil-Ci_6 alqui- la, imidazolil-Ci-6 alquila, isoxazolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-Ci-6 alquila, a por- 10 ção heteroarila de cada sendo opcionalmente substituída;
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- perazinil-Ci-e alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1-oxo- tiomorfolinil-Ci-6alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinil-Ci-e alquila, tetra-hidrofuranil-Ci-6 alquila, 2-oxa-8-aza- 15 espiro[4,5]decan-8-il-Ci-6alquila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-5-il-Ci- 6alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-il-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída;
arilóxi-Ci-6alquila selecionada de fenóxi-Ci-6 alquila e naftilóxi-Ci-
6 alquila, a porção arila de cada sendo opcionalmente substituída; ou 20 -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8 em que R8 é como definido aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R5 é:
C1-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-C-i-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró-
xi-Ci-e alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci.6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi-
perazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-Ci.6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é:
Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-
butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de hidroximetila e metoximetila; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-metila, pipera- zinil-metila, morfolinil-metila, tiomorfolinil-metila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil- metila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é C-i-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, e hidróxi-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é pirazinila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb,
V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, piperazinil- C-i-6 alquila, morfolinil-C-i-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1-dioxo- tiomorfolinil-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é Ci-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, e R5 é:
Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidró- xi-Ci-e alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci.6alquila e hidróxi-Ci-ealquilóxi; fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-e alquila, pi- 10 perazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é Ci-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é:
Ci-6 alquila selecionada de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci.6alquila, hidró- xi-Ci-6 alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi;
fenila opcionalmente substituída;
heteroarila selecionada de pirazinila, e furanila, cada opcional- mente substituída; e
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, pi- perazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-C-i-6 alquila, e 1,1- 25 dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila, a porção heterociclila de cada sendo opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é Ci-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é Ci-β alquila seleciona- da de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é Ci-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é hetero-C^ alquila selecionada de Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, N,N-di-Ci- 6alquilamino-Ci-6alquila e hidróxi-Ci-6 alquilóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb,
V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é C1-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R5 é heteroarila seleciona- da de pirazinila, e furanila, cada opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, R11 é C1-6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é heterociclil-Ci-6 alquila selecionada de piperidinil-Ci-6 alquila, piperazinil-Ci-6 alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, X é S, R11 é Ci.6 alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1-6 alquila, e R5 é hidroximetila ou metoximetila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^alquila, e R5 é pirazinila op- cionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, Vla ou Vlb, X é S, R11 é C1^alquila ou halo, R12 é hidrogênio ou halo, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio ou C1^ alquila, e R5 é piperidinil- 25 metila, piperazinil-metila, morfolinil-metila, tiomorfolinil-metila ou 1,1-dioxo- tiomorfolinil-metila, a porção heterociclila de cada sendo opcionalmente substituída.
Onde qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, e Rd é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila é pre- ferivelmente alquila inferior, isto é C1-Cealquila, e mais preferivelmente C1-C4 alquila.
A invenção também fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por ou de outra maneira associada com um antagonista de receptor P2X3l um antagonista de receptor P2X2/3, ou ambos, 0 método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
5 A doença pode ser doença genitourinária ou doença do trato
urinário. Em outros casos a doença pode ser uma doença associada a dor. Uma doença do trato urinário pode ser: capacidade da bexiga reduzida; mic- ção freqüente; incontinência de urgência; incontinência por estresse; hiper- reatividade da bexiga; hipertrofia prostática benigna; prostatite; hiper-reflexia 10 de detrusor; frequência urinária; noctúria; urgência urinária; bexiga superati- va; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; síndrome de dor pélvica; prostatodinia; cistite; ou hipersensibilidade de bexiga idiopática.
A doença associada a dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúrgi- ca; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido a 15 queimaduras; hemicrânia ou cefaleias em cacho; dano de nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; dano isquêmico; cistite intersticial; dor de cân- cer; infecção viral, parasítica ou bacteriana; dano pós-traumático; ou dor as- sociada à síndrome do intestino irritável.
A doença pode ser um distúrbio respiratório, tal como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, ou broncoespasmo, ou um dis- túrbio gastrointestinal (GI) tal como Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Do- ença do Intestino Inflamatória (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante por diarréia, dor associada a distensão Gl.
Compostos representativos de acordo com os métodos da in- venção são mostrados na Tabela 1.
TABELA 1
# Nome (Autonom®) M+H 1 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida 517 de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 2 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'- 463 metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 3 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-2- 367 il-bifenil-3-carboxílico # Nome (Autonom®) M+H 4 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-oxazol- 351 5-il-bifenil-3-carboxílico 5 (2-metóxi-1-metiI-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-oxazol- 351 2-il-bifenil-3-carboxílico 6 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-5- 367 il-bifenil-3-carboxílico 7 (2-metóxi-1-metil-etii)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-4- 367 il-bifenil-3-carboxíiico 8 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ii)-1 -metii-etil]-amida 499 de ácido 4,-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 9 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida 499 de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-isotiazol-5-il-4'- 367 metil-bifenil-3-carboxílico 11 [2-(4-metanossulfonii-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida 517 de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 12 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ii)-1 -metil-etil]-amida 517 de ácido 2l-flúor-4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 13 (1-metil-2-morfolin-4-il-etii)-amida de ácido 2'-flúor-4'- 440 metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 14 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4’-metil-5- 422 tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico (1-metil-2-morfolin-4-il-etii)-amida de ácido 4'-metil-5- 422 tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 16 (1-metii-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4‘- 460 flúor-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 17 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metii-etil]-amida 537 de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 18 [2-(4-metanossulfonii-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida 537 de ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 19 [2-(4-acetii-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 4'- 463 metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2'-cloro-4'- 460 flúor-5-tiazol-2-ii-bifenil-3-carboxílico 21 (2-metóxi-1-metil-etii)-amida de ácido 5-benzotiazol-2-il- 417 4'-metil-bifenil-3-carboxílico # Nome (Autonom®) M+H 22 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il- 401 bifenil-3-carboxílico 23 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 2'-flúor-4'-metil-5- 419 tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 24 [2-(4-acetii-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2'- 481 flúor-4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(4-metil- 381 tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 26 (2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5- 380 tiazol-2-il-bifenii-3-carboxíiico 27 sec-butilamida de ácido 4,-metil-5-tiazol-2-ii-bifenil-3- 351 carboxíiico 28 [1-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 4'-metii-5-tiazol- 429 2-il-bifenil-3-carboxílico 29 (1-metii-1-fenil-etil)-amida de ácido 4'-metii-5-tiazol-2-il- 413 bifenii-3-carboxílico (1,1-dimetil-propil)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il- 365 bifenil-3-carboxílico 31 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2,-flúor-4'-metil-5- 371 tiazol-2-il-bifenii-3-carboxílico 32 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(4-metil- 415 tiazol-5-il)-bifenii-3-carboxílico 33 [(R)-2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de áci¬ 477 do 4'-metil-5-(4-metil-tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 34 éster etílico de ácido 2-[5-(2-metóxi-1-metil- 439 etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-tiazol-5-carboxílico metilamida de ácido 2-[5-(2-metóxi-1-metil- 424 etilcarbamoiO^-metil-bifenil-S-ilJ-tiazol-S-carboxílico 36 dimetilamida de ácido 2-[5-(2-metóxi-1 -metil- 438 etilcarbamoiO^-metii-bifenil-S-ilJ-tiazol-S-carboxílico 37 isopropilamida de ácido 2-[5-(2-metóxi-1 -metil- 452 etilcarbamoil)-4'-metil-bifenil-3-il]-tiazol-5-carboxílico 38 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metii-5-tiazol-5-il- 401 bifenil-3-carboxílico 39 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2’,4'-difluoro-5- 389 tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico # Nome (Autonom®) M+H 40 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-Metil-5-tiazol-4- 367 il-bifenil-3-carboxílico 41 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-isoxazol-5-il-4'- 351 metil-bifenil-3-carboxílico 42 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(4-metil- 365 isoxazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 43 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (fí)-4'-metil- 436 5-(4-metil-tiazol-5-il)-bifenii-3-carboxílico 44 [2-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]- 484 amida de ácido (/=?)-4,-metil-5-(4-metil-tiazol-5-il)-bífeníl- 3-carboxílico 45 (2-hidróxi-1 -metil-etil)-amida de ácido (S)-4'-metil-5-(4- 367 metil-tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 46 (2-hidróxi-1-metii-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(4-metil- 367 tiazol-5-íl)-bifenil-3-carboxílico 47 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido (S)-4'-metil-5-(4- 381 metil-tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 48 (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido (/?)-4,-metil-5-(4- 381 metil-tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico 49 [2-(4-acetii-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 463 (/^-4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 50 (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido (fl)-4'-metil-5- 353 tiazoi-2-il-bifenii-3-carboxílico 51 [2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol- 383 2-il-bifenil-3-carboxílico 52 (1-furan-2-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il- 389 bifenil-3-carboxílico 53 N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(4- 428 propii-oxazol-5-il)-benzamida 54 (5-metii-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(4-etii-tiazol- 429 S-iO^-metil-bifenii-S-carboxílico 55 3-(4-isopropil-tiazol-5-il)-N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5- 444 (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 56 N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-3-(4-isopropil-tiazol-5-il)-5- 396 (5-metil-piridin-2-il)-benzamida Compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintéticos ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des- tes compostos geralmente são disponibilizados por fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos
5 por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos mencionados em referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd1S Chemistry of Car- bon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suple- mentos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1- 10 40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéti- cos podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de
reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando téc- nicas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteri- zados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e 25 mais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ou ambiente) (RT), por exemplo, cerca de 20°C.
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usável para preparar compostos específicos de fórmula I, em que Y é um grupo de saída, Z é N ou C, e X, R3, R4, R5, R6, R11, R12, Ra e Rb são como definidos aqui. CK . OH
Etapa 1
R §
Etapa 3
Ov .O
Etapa 6
O. .OH
Etapa 7
H2N^Rs .
3 D4
R3 R
' RaXNX
10
15
ESQUEMA A
Na etapa 1 do Esquema A, ácido nitrobenzóico a é submetido à iodinação sob condições de ácido sulfúrico para fornecer ácido iodo- nitrobenzóico b. O composto ácido benzóico b é reagido com o composto
ácido arilborônico ç_na presença de catalisador tetracis-
(trifenilfosfina)paládio para fornecer o composto ácido bifenílico d. O grupo ácido de ácido bifenílico d é protegido por esterificação na etapa 3 para for- mar éster metílico de ácido bifenílico e. Éster bifenílico e é em seguida sub- metido à redução para formar bifenilamina f na etapa 4. Uma reação de iodi- nação é realizada na etapa 5 por tratamento de bifenilamina f com iodeto de metileno ou reagente de iodinação similar para fornecer o composto iodo çj. Na etapa 6 o grupo éster de composto çj é hidrolisado para fornecer o com- posto ácido h. Na etapa 7 uma formação de amida é alcançada por reação do composto bifenil iodo h com amina | na presença de carbodi-imida, para fornecer o composto j. Composto i é em seguida reagido com reagente de tiazol ou oxazol k, para produzir o composto m, que é um composto de fór- mula I de acordo com a invenção.
Muitas variações do Esquema A são possíveis e sugerirão por si próprias àqueles versados na técnica. Por exemplo, o éster metílico formado na etapa 3 pode ser substituído por outros ésteres de alquila inferior por uso do álcool apropriado na etapa 3. Em certas modalidades de etapa 8, o rea- gente k pode ser um bromotiazol ou bromooxazol (de modo que Y = bromo), 5 com a reação prosseguindo na presença de catalisador de zinco. Em outras modalidades Y pode ser hidrogênio, e a reação do reagente k pode ser rea- lizada na presença de um catalisador de paládio. Em muitas modalidades composto amina ] pode ser uma amina secundária com estereoquímica es- pecífica que é preservada no acoplamento de etapa 7.
Em muitas modalidades, a etapa 8 é realizada antes das etapas
6 e 7, a fim de que o composto iodobifenila a seja reagido com reagente tia- zol ou oxazol k. O composto tiazolila ou oxazolila resultante (não-mostrado) em seguida passa por hidrólise de éster como na etapa 6, seguida por for- mação de amida como na etapa 7, para fornecer o composto m.
Detalhes específicos para produção de compostos da invenção
são descritos na seção de Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são usáveis para o tratamento de uma ampla faixa de doenças, condições e distúrbios genitourinários, incluin- do estados de doença do trato urinário associados a obstrução de saída da 20 bexiga e condições de incontinência urinária tais como capacidade da bexiga reduzida, frequência de micção, incontinência de urgência, incontinência por estresse, hiper-reatividade da bexiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia de detrusor, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, 25 síndrome de dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade de bexiga idiopática, e outros sintomas relacionados à bexiga superativa.
Os compostos da invenção são esperados encontrar utilidade como analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas com dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, porém não limitadas a, 30 dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, hemicrânia ou cefaleias em cacho, dano de nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, dano isquêmico, cistite inters- ticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, danos pós- traumáticos (incluindo fraturas e danos de espostes), e dor associada a dis- túrbios do intestino funcionais tais como síndrome do intestino irritável.
Além disso, compostos da invenção são úteis para tratar distúr- 5 bio respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
Adicionalmente, compostos da invenção são úteis para tratar distúrbios gastrointestinais, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatória (IBD), cólica biliar e outros distúrbios bilia- res, cólica renal, IBS dominante por diarréia, dor associada com distensão Gl, e similares.
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não-racêmica de isômeros ou um sai farmaceuticamen- 15 te aceitável ou solvato deste, juntamente com pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 -500 mg diariamente, preferivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mg diariamente, depen- dendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser trata- da, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicação com respeito ao que a adminis- tração é direcionada, e as preferências e experiência do prático médico en- volvido. Alguém versado na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, de verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Compostos da invenção podem ser administrados como formu- lações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou pa- renteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intra- venosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oral usando 5 um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podem ser colo- cados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As 10 composições farmacêuticas e formas de dosagem única podem ser compre- endidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos ou princípios adicionais, e as formas de dosagem única podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empre- 15 gada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formula- ções de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções 20 injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de uma (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem única representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am- 25 pia variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, 30 comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, a- gentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo geralmente é um sólido bem dividido que é uma mistura com o componente ativo bem dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com 5 o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequa- das e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pec- 10 tina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metiIceIuIose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" é pretendido incluir a formulação do composto ativo com mate- rial encapsulante como veículo, fornecendo uma cápsula em que o compo- nente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está em 15 associação com ele. Similarmente, selos e lozangos são incluídos. Compri- midos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e lozangos podem ser como formas só- lidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre- parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que são pre- tendidas ser convertidas concisamente antes do uso em preparações de forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifi- cantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo bem dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetil- celulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Prepa- rações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aromatizantes, esta- bilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessan- tes, solubilizantes, e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção em bolo ou 5 infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose única em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou em reci- pientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composi- ções podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, por exemplo soluções em polietileno glicol a- 10 quoso. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes preser- vantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou 15 dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solu- ção para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formu- lados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessan- tes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formulações ade- quadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreenden- do agentes ativos em uma base aromatizada, habitualmente sacarose e a- cácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépti- cos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido ade- quado. Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração como supositórios. Uma cera de fusão baixa, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação.
5 A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar-se.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou s- prays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica ser apropriados.
Os compostos objetos podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou de 15 múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, este pode ser obtido pelo paciente administrando um volume predeterminado, apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, este pode ser obtido por exemplo por meio de uma bomba de spray atomizante de medição.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administra- ção intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pe- queno por exemplo da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tama- nho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou dicloro- tetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula medidora. Alternati- vãmente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidróxi- propilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose única por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exemplo, gela- tina ou pacotes de empola dos quais o pó pode ser administrado por meio de 5 um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re- vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta- da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição de fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando liberação sustentada do composto for necessária e quando concordância do paciente com um regime de tratamento for crucial. Compostos em sistemas de distribuição transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, A- zona (1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por ci- rurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel a lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses úni- cas contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem única pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo 25 quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos empacotados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosa- gem única pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou lozango propriamen- te dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma empacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações
são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19§ edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um com- posto da presente invenção são descritas abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para per- 5 mitir aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e represen- tativos desta.
A menos que de outra maneira relatado, todas as temperaturas 10 incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Celsius (°C). Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais interme- diários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do 15 produto indicado e/ou desejado.
As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos: DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometa- no/cloreto de metileno; DIPEA: diisopropil etilamina; DMF: N,N- dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; ECDI: 1-etil-3-(3'- 20 dimetilaminopropil)carbodi-imida; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; Ge: cromatografia de gás; HMPA: hexametilfosforamida; HOBt: N- Hidroxibenzotriazol; Hplc: cromatografia líquida de desempenho elevado; mCPBA: ácido m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrila; NMP: N-metil pirroli- dinona; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; LDA: diisopropilamina de 25 lítio; TLC: cromatografia de camada fina.
Preparação 1: ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado abaixo no Esquema C. ESQUEMA C
Etapa 1 Ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico
A uma solução agitada de iodo (137,95 g , 0,5436 mmol ) em ácido sulfúrico fumegante (250 ml) foi adicionado ácido m-nitrobenzóico 5 (64,6 g , 0,3866 mmol) em RT. A mistura reacional foi lentamente aquecida para 85°C durante 2 h e agitada na mesma temperatura durante mais 12 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em gelo, e a solução aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com água, 2,0 M de solução de Na2S2O3 e salmoura, e 10 em seguida secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão re- duzida para produzir ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico como sólido amarelo claro 111 g, rendimento de 98%. MS (M+H) = 294.
Etapa 2 Ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
A uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (15,48 g, 52,83 mmols) e Pd(Ph3P)4 (1,84 g , 1,69 mmol) em 300 ml de tolueno e 50 ml de etanol foi adicionado ácido p-tolilborônico (7,87 g, 58,11 mmols) e uma solução de Cs2CO3 (18,89 g, 58,11 mmols) em 20 ml de água em RT. A rea- ção foi trazida para refluxo durante 18 h e em seguida resfriada para RT. À solução foram adicionados 2 N de NaOH, e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi ajustada para PH < 4 usando 12 N de HCI. O precipitado sólido resultante foi filtrado e lavado com tolueno para fornecer 13,2 g de ácido 4'-Metil-5-nitro-bifenil-3- carboxílico como sólido amarelo claro (97,2 %). MS (M+H) = 258.
Etapa 3 Éster metílico de ácido 4l-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
A uma solução de ácido 4'-Metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (10,00 g, 0,039 mol) em metanol foi adicionado SOCI2 (5,09 g, 0,043 mol) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a RT e foi em seguida a- 10 quecida ao refluxo durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo para for- necer éster metílico de ácido 4'-Metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (9,72 g, 92%) como sólido amarelo claro. MS (M+H) = 273.
Etaoa 4 Éster metílico de ácido S-amino^-metil-bifenil-S-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 4'-Metil-5-nitro-bifenil- 3-carboxílico (10,00 g, 36,9 mmols) em metanol foi adicionado SnCI2 (27,98
g, 147,6 mmols) em RT. A mistura reacional foi refluxada durante 3 h, em seguida resfriada. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvi- do em H2O, em seguida basificado por adição de Na2CO3 para pH=9. A mis- tura foi extraída por CH2CI2, e a fase orgânica foi lavada com água seguida 20 por salmoura, e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer éster metílico de ácido õ-amino^-metil-bifenil-S-carboxílico (8,48 g, 95%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 242.
Etaoa 5 Éster metílico de ácido S-iodo^-metil-bifenil-S-carboxílico
Uma mistura de éster metílico de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3- 25 carboxílico (10,9 g, 45,2 mmols), nitrito de isoamila (36,5 ml, 271,4 mmols) e di-iodometano (23 ml, 271,4 mmols) foi agitada em RT durante 1 h. A mistu- ra foi em seguida aquecida para 65°C com agitação durante 8 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e adicionada a uma so- lução agitada de piperidina/acetonitrila (180 mL, 1/1). Uma reação exotérmi- 30 ca vigorosa seguiu-se, após o que voláteis foram removidos por evaporação giratória a 80°C. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com ácido clorídrico a 10%, água, salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea de coluna, eluindo com hexanos, seguidos por hexanos/ EtOAC = 20:1, fornecendo éster metílico de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo esbranquiçado (10,5 g, 66 %). MS (M+H) = 353.
5 Etapa 6 Éster metílico de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico
A uma suspensão agitada de pó de zinco (3,06 g, 46,86 mmols) em THF (15 ml) foi adicionado 1,2-dibromoetano (0,327 ml, 3,83 mmols). A mistura reacional foi aquecida até a evolução de etileno ser completada. Clo- reto de trimetilsilila (0,013 ml), THF (5 ml) e 2-bromotiazol (1,39 ml, 15,62 10 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante 20 min em RT. Éster metílico de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (5,0 g, 14,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (492,3 mg, 0,462 mmol) foram adicionados, e a mis- tura foi refluxada durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada em um ba- nho gelado e extraída com EtOAc, lavada com NH4CI aquoso saturado, sal- 15 moura, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de coluna sobre sílica- gel, eluindo com hexanos - acetato de etila (1:6), fornecendo éster metílico de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico como um sólido amarelo claro (0,42 g, 80%). MS (M+H) = 310.
Etapa 7 Ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il- bifenil-3-carboxílico (0,310 g, 1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de LiOH-H2O (1,2 mmol) em H2O (15 mL) a 0°C. A reação foi deixa- da aquecer para a RT e foi agitada até o desaparecimento do éster ser con- 25 firmado por TLC. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi acidificada para pH = 2 por adição de gota a gota de HCI aquoso a 10%. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado para produzir ácido 4'-Metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico (0,22 g, 75%). MS (M+H) = 296.
Similarmente preparados, usando o ácido borônico apropriado
na etapa 2, foram:
ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 314; e ácido 2'-cloro-4'-flúor-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H)
= 334.
Preparação 2: ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 5 O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado
abaixo no Esquema D.
ESQUEMA D
Etapa 1 Éster metílico de ácido 2'-flúor-4l-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3- carboxílico
A uma solução agitada de éster metílico de ácido 2'-flúor-5-iodo-
4'-metil-bifenil-3-carboxílico (50 mg, 0,135 mmol) e 4-metiltiazol (57,4 mg, 0,675 mmol) em 10 ml de dimetilacetamida foram adicionados Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,00675 mmol) e CH3COOK (20 mg, 0,2 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 100°C e agitada durante a noite. Após resfriamento para a 15 RT, a mistura foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (he- xanos/EtOAC = 1:5) para fornecer 30 mg (68 %) de éster metílico de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 328.
Etapa 2 Ácido 2'-flúor-4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico 20 A uma solução de éster metílico de ácido 2'-flúor-4'-metil-5-
tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico (0,327 g, 1 mmol) em THF (10 mL) foi adicio- nada uma solução de LiOH-H2O (1,2 mmol) em H2O (15 mL) a 0°C. A rea- ção foi deixada aquecer para a RT e THF foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi acidificada para pH = 2, e o sólido foi coletado por fil- 25 tração e secado para produzir ácido 2,-Flúor-4’-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3- carboxílico como um sólido branco (75%), MS (M+H) = 314.
Similarmente preparados foram:
ácido 4'-metil-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 296; = 334; e
318.
ácido 2'-cloro-4,-flúor-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H)
ácido 2',4'-difluoro-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) =
Preparação 3: Éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-ih-5-(4.4.5.5- tetrametil-Γ 1.3.21dioxaborolan-2-i0-benzóico
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado
abaixo no Esquema E.
CU ,OH
„ O.
CH3 etapa 2
Bis(pinacolato)
diborano
PdCI2(dbf)2 .O.
H,C
H,C
ESQUEMA E
Etapa 1 Éster metílico de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico
A uma solução de ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (20,00 g, 0,068 mol) em metanol (50 mL) foi adicionado SOCI2 (5,45 mL, 0,075 mol) a O0C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a RT e foi em seguida aquecida ao refluxo durante 2 h. A reação foi resfriada e o solvente foi removido em 15 vácuo para fornecer éster metílico de ácido 3-lodo-5-nitro-benzóico como sólido amarelo claro (20,67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
Etapa 2 Éster metílico de ácido 3-nitro-5-(4.4.5.5-tetrametil- Γ1.3.21dioxaborolan-2-in-benzóico
Uma solução de éster metílico de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóic< (10 g, 0,0326 mol), bis(pinacolato)diboro (9,1 g, 0,0358 mol), KOAC (9,5 9g 0,098 mol) e PdCI2(dppf) (798 mg, 0,98 mmol) em DMSO (40 ml) foi aqueci 5 da para 80°C durante 4 h sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada para c temperatura ambiente e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida e o éster metílico de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico bruto resultante foi usado sem 10 purificação na próxima etapa.
Etapa 3 Éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-i0-5-nitro-benzóico
A uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (1,24 g, 7 mmols), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0,2 mmol) e K3PO4 (2,76 g, 13 mmols) em DME/H20 (5 ml/1 ml) foi adicionado éster metílico de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 15 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,00 g, 6,5 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi submetida à radiação por micro-ondas a 130°C durante 0,5 h. A mistura reacional foi resfriada e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH) para fornecer éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico 20 como um sólido branco (700 mg, 40%).
Etapa 4 Éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)- 5-nitro-benzóico (4 g, 14,7 mmols) em metanol/acetato de etila foi adicionado SnCI2 (11,15 g, 58,8 mmols) em RT. A mistura reacional foi refluxada duran- 25 te 3 h e em seguida resfriada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificado por adição de Na2CO3 para pH=9. A mistura foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pres- são reduzida para fornecer éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin- 30 2-il)-benzóico (3,2 g, 90%) como sólido branco.
Etapa 5 Éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-i0-benzóico
Éster metílico de ácido 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico foi tratado com iodeto de metileno e nitrato de isoamila usando o procedimento de eta- pa 5 de preparação 6, para fornecer éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 353.
Etapa 6 Éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-in-5-(4.4.5.5-tetrametil- 5 Γ1.3.21dioxaborolan-2-ilVbenzóico
Éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (1,76 g, 5 mmols) foi dissolvido em 15 ml de sulfóxido de dimetila, e acetato de potássio anidroso (1,443 g, 15 mmols) foi adicionado, seguido por bis(pinacol)diborano (1,617 g, 6 mmols). A mistura reacional foi purgada com 10 nitrogênio, e PdCI2dppf (0,14 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agita- da a 80°C durante 2,5 h, em seguida resfriada, diluída com éter dietílico e vertida em água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa res- tante foi extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pres- 15 são reduzida para fornecer éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico, que foi usado direta- mente sem purificação adicional.
Preparação 4: (S)-2-Metóxi-1-metil-etilamina
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado 20 abaixo no Esquema F.
Etapa 1 H,C. ^ E,aPa 2 HXvv 9Ha Etapa 3 HC.
P-alanina -■- OH -;; O -► O
1. LAH NHBoc A92°> NHBoc HCI NH, ch
2. (Boc)2O Mel MeOH 3
ESQUEMA F
Etapa 1 (SVBoc^-amino-propanol
D-Alanina (3,5 g, 39,3 mmols) foi adicionada em pequenas por- ções a uma suspensão de LiAIH4 (2,89 g, 76,26 mmols) em THF em refluxo. 25 O refluxo continuou durante 12 h, em seguida a mistura reacional foi resfria- da para 0°C, e reagente em excesso foi resfriado bruscamente por adição cuidadosa de uma solução de NaOH a 15% aquosa (3 ml) e água (9 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 10 min, uma solução de (Boc)2O (8,31 g, 38,13 mmols) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionada. A mistura 10
15
20
reacional foi agitada a 60°C durante 6 h, resfriada para a temperatura ambi- ente, filtrada através de uma almofada de NasSO4 anidroso, e o filtrado con- centrado sob vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel forneceu (S)-Boc-2-amino-propanol como um sólido branco, rendi- mento: 63%. MS (M+H) = 176.
Etapa 2 (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina
A uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (2,00 g, 11,4 mmols) foram sucessivamente adicionados Ag2O (5,89 g, 25,4 mmols) e io- deto de metila (16,00 g, 112,7 mmols) em RT. A mistura reacional foi agitada em RT durante 2 dias. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação.
Etaoa 3 (S)-2-metóxi-1-metil-etilamina
(S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina foi dissolvido em MeOH (40 mL) e 3 M de HCI (10 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite em RT1 em seguida o solvente foi removido sob pressão re- duzida e o resíduo foi coevaporado com EtOH adicional (20 mL) para forne- cer (S)-2-metóxi-1-metil-etilamina como óleo marrom claro em forma de clo- ridrato (1,42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
Similarmente preparado foi (S)-2-etóxi-1-metil-etilamina. Similarmente preparados de 1-alanina foram (R)-2-metóxi-1- metil-etilamina e (/?)-2-etóxi-1-metil-etilamina.
Preparação 5: (5)-1-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado abaixo no Esquema G.
etapa 1
NHBoc
MsCI1 Et3N
NHBoc
morf olina K2CO3
etapa 3 ESQUEMA G
Etapa 1 Éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico de ácido metanossulfôni- co
A uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (4,91 g, 0,028 mol), 5 Et3N (1,5 equiv.) em CH2CI2 a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,1-1,2 equiv). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min. Água (5 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, e secada com MgSO4. O solvente foi removido sob vá- cuo para fornecer éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico de ácido meta- 10 nossulfônico como um sólido branco, rendimento: 98%. MS (M+H) = 254. Etapa 2 Éster terc-butílico de ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico
A uma solução de éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propílico de ácido metanossulfônico (23 mmols) em CH3CN (20 mL) foram adicionados morfolina (28 mmols) e K2CO3 (23 mmols) em RT. A mistura reacional foi 15 trazida para 50°C e mantida na mesma temperatura durante a noite. A mis- tura reacional foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com CH2CI2 (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgâni- ca combinada foi secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pres- 20 são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para fornecer éster terc-butílico de ácido (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)- carbâmico como líquido viscoso, rendimento: 62%. MS (M+H) = 245.
Etapa 3 (S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (1-metil-2-morfolin- 25 4-il-etil)-carbâmico (0,30 g, 1,22 mmol) em metanol (10 mL) foram adiciona- dos 2 N de HCI (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para for- necer (S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-etilamina como um sólido amarelo claro (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
Similarmente preparados foram (S)-1-Metil-2-tiomorfolin-4-il-
etilamina, (S)-1 -[4-(2-Amino-propil)-piperazin-1 -il]-etanona, (S)-1 -(2-Amino- propil)-piperidin-4-ol, (S)-1 -(2-Amino-propil)-piperidin-3-ol, (S)-1 -Metil-2-(4- metil-piperazin-1 -il)-etilamina, (S)-1 -Metil-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)- etilamina, (S)-4-(2-Amino-propil)-piperazin-2-ona, 1 -Metil-2-piperidin-1 -il- etilamina, 1 -(2-Amino-propil)-pirrolidin-3-ol, (S)-2-(4-Metóxi-piperidin-1 -il)-1 - metil-etilamina, (S)-2-( 3-Metóxi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etilamina, (S)-2-(4- 5 Metanossulfonil-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina, e outros 2-amino-1- heterociclil propanos.
Preparação 6: (S)-2-l 1.1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etilamina O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado abaixo no Esquema H.
ESQUEMA H
Etapa 1 Éster terc-butílico de ácido (1 -metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etiD- carbâmico
A uma solução de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-propiônico (3,5 g, 18,5 mmols), HOBt (22,2 mmols), NMP (22,2 mmols) e EDCI (22,2 15 mmols) em CH2CI2 foi adicionada tiomorfolina (2,29 g, 22,2 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante a noite, em seguida lavada com NaOH aquoso a 2%, água, salmoura, e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido (1-Metil-2-oxo-
2-tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g), rendimento de 98%. MS (M+H) = 275.
Etapa 2 Éster terc-butílico de ácido Γ2-Π.1 -dioxo-1 -lambda*6*-tiomorfolin-4- ih-1-metil-2-oxo-etin-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (1-metil-2-oxo-2- tiomorfin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g, 18,2 mmols) em CH2CI2 foi adicionado m-CPBA (11,4 g, 46,25 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi lava- do por Na2S2O3 e secado sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido [2-( 1,1 -Dioxo-1 lambda*6*- 5 tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g), rendimento de 100%. MS (M+H) = 307.
Etapa 3 2-Amino-1 -(1.1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1 -ona
1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g, 18,2 mmols) 10 em CH2CI2 (70 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C. A mis- tura reacional foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante 3 h. Após remoção de CH2CI2 e ácido trifluoroacético em excesso sob pressão reduzi- da, 2-Amino-1 -(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-propan-1 -ona (6,0 g, produção 100%) foi obtido como um sólido branco. MS (M+H) = 207.
15 Etapa 4 (S)-2-( 1.1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etilamina
il)-propan-1-ona (6,0 g, 18,2 mmols) e BH3 (1 M em THF, 110 mL) foi aque- cida ao refluxo durante 48 h, em seguida resfriada para a temperatura ambi- ente e resfriada bruscamente por MeOH. O volátil foi removido sob vácuo.
HCI a 2 N (100 mL) foram adicionados ao resíduo e aquecidos ao refluxo durante 18 h. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer (S)-2-(1,1- Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina (4,5 g) como sólido bran- co, rendimento de 90%. MS (M+H) = 193.
Preparação 7: 1 -Tiofen-3-il-etilamina
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado
abaixo no Esquema I.
ESQUEMA I
A uma solução de 3-Acetiltiofeno (2,0 g, 15,85 mmols) e acetato de amônio (12,2 g, 158,5 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado ciano- boroidreto de sódio (0,7 g, 11,1 mmols) em uma porção. A mistura reacional
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [2-(1,1-Dioxo-
Uma mistura de 2-Amino-1 -(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4- NH.
O foi agitada durante a noite em RT. Após remoção de metanol, água (20 mL) foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi basificada por adição de hidróxido de sódio para pH =13. A solução aquosa foi extraída com dicloro- metano e a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio. Re- 5 moção do solvente sob pressão reduzida forneceu 1,5 g de 1-tiofen-3-il- etilamina, rendimento de 75%. MS (M+H) = 128.
fenil metil cetonas apropriadas foram: 1 -Piridin-2-il-etilamina, 1 -Piridin-3-il- etilamina, 1 -Piridin-4-il-etilamina, 1-(2-Flúor-fenil)-etilamina, 1 -(3-Flúor-fenil)- etilamina, 1-(4-metanossulfonil-fenil)-etilamina, 1-furan-2-il-etilamina, 1-(5- metil-furan)-2-il-etilamina, 1 -tiazol-2-il-etilamina, 1-tien-2-il-etilamina, 1-
mo descrito em Org. Syn. Coll. 6:193 (1988)) foi adicionado a uma suspen- são em agitação de tioureia (4,601 g, 60 mmol) em 20 mL de EtOH. A mistu- ra reacional foi aquecida ao refluxo durante 90 min, em seguida resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, e a
Similarmente preparados a partir das heteroaril metil cetonas ou
Pirazin-2-il-etilamina, 1 -Pirimidin-2-il-etilamina, 1 -Piridazin-4-il-etilamina, e outras 1 -heteroaril etilaminas e 1 -aril etilaminas.
Preparação 8: 5-Bromo-4-isopropil-tiazol
15
O procedimento sintético usado nesta preparação é delineado abaixo no Esquema J
CH
Etapa 2
S
S
2
ESQUEMA J
Etaoa 1 4-lsopropil-tiazol-2-ilamina
1 -Bromo-3-metil-butan-2-ona (10,5 g, 64 mmols, preparado co- solução resultante foi diluída com NaOH aquoso concentrado até o pH ser ajustado para cerca de 12. A mistura foi extraída com éter dietílico, e os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Mg- SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4- 5 isopropil-tiazol-2-ilamina (7,8 g) como um óleo.
Etapa 2 5-Bromo-4-isopropil-tiazol-2-ilamina
Uma solução de 4-isopropil-tiazol-2-ilamina (2,0 g, 14 mmols) em 30 mL de CHCI3 foi adicionada gota a gota a uma solução em agitação de bromo (2,697 g, 17 mmol) em 15 mL de CHCI3. A mistura reacional foi agita- 10 da durante 60 h em RT. A mistura reacional foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 2,05 g de 5-bromo-4-isopropil-tiazol-2-ilamina como um óleo.
Etapa 3 5-Bromo-4-isopropil-tiazol
Ácido nítrico concentrado (4 mL) foi lentamente adicionado a 5- bromo-4-isopropil-tiazol-2-ilamina (2,05 g, 9 mmols), e ácido fosfórico con- centrado (14 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura foi res- friada para -5°C, e uma solução de nitrito de sódio (0,768 g, 11 mmol) em 5 mL de água foi adicionada gota a gota durante um período de 15 min. A mis- tura reacional foi agitada a -5°C durante 30 min, e uma solução aquosa de H3PO2 (6 mL, 50% em peso em água) foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi agitada a -5°C durante 2,5 h, em seguida agitada em RT duran- te 18 h. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e resfriada bruscamente por adição de NaOH aquoso (30% em peso de solução). A mistura foi extra- ída com cloreto de metileno, e os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pres- são reduzida. O óleo resultante foi cromatografado (10% de EtOAC em he- xanos) para fornecer 236 mg de 5-bromo-4-isopropil-tiazol como um óleo, MS (M+H) = 207.
Exemplo 1: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2'-οΙθΓθ-4'-ίΙύθΓ-5-ΐΐ3ζοΙ-5- il-bifenil-3-carboxílico O procedimento sintético usado neste exemplo é delineado a- baixo no Esquema K.
ESQUEMA K
EDCI (293 mg, 1,53 mmol) foi adicionado em uma porção a uma 5 solução agitada de ácido 2'-Cloro-4'-flúor-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico (300 mg, 1,02 mmol), HOBt (207 mg, 1,53 mmol), 2-Amino-1-metóxi-1- propano (1,53 mmol) e NMP (0,5 ml, 4,08 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e DMF (1 ml) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi extraída com EtOAC e as camadas 10 orgânicas combinadas foram lavadas com 2 N de NaOH aquoso, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentra- das em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 2,-Cloro-4'- flúor-5-tiazol-5-il-bifenil-3-carboxílico (0,347 g, 86 %). MS (M+H) = 405.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento de Exem-
plo 1, usando a amina e ácidos tetrazol-bifenil carboxílicos apropriados são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 2: (1-Metil-2-morfolin-4-il-etih-amida de ácido (R)- 4‘-metil-5-tiazol-
2-il-bifenil-3-carboxilico O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai-
xo no Esquema L.
ESQUEMA L EDCI (54,0 mg, 0,282 mmol) foi adicionado em uma porção a O0C a uma solução de ácido 4'-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico (63 mg, 0,214 mmol), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmol) e NMP (101,5 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (3 mL). Após a reação ser agitada a O0C durante 1 h, (S)-1-Metil-2- 5 morfolin-4-il-etilamina (50,0 mg, 0,230 mmol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante a noite. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (EtOAc) para fornecer (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de á- cido (/I^-4,-metil-5-tiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico como um sólido branco (72 10 mg, 81%). MS (M+H) = 422.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento de Exem- plo 2, usando a amina e ácidos tetrazol-bifenil carboxílicos apropriados, são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 3: (2-Metóxi-t-metil-etil)-amida de ácido 5-benzotiazol-2-il-4'-metil- bifenil-3-carboxílico
O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai- xo no Esquema M.
õ-iodo^-metil-bifenil-S-carboxílico (150 mg, 0,37 mmol) em 1 ml de DMF seco foram adicionados Cul (15,24 mg, 20% eq), Pd(OAc)2 (4,2 mg, 5% eq), PPh3 (19,5 mg, 20% eq) e benzotiazol (63,5 mg, 1,5 eq) em RT. A mistura reacional foi aquecida para 150°C por irradiação de micro-ondas durante 45 min. A mistura reacional foi resfriada e extraída com EtOAc, lavada com 25 salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (2-metóxi-1-metil-etil)- amida de ácido 5-benzotiazol-2-il-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (150 mg, 60
ESQUEMA M
A uma solução agitada de (2-metóxi-1 -metil-etil)-amida de ácido %). MS (M+H) = 417.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento de Exem- plo 3, usando a amina e ácidos tetrazol-bifenil carboxílicos apropriados são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 4: (2-Metóxi-1-metil-etih-amida de ácido 4'-metil-5-(4-metil-tiazol-5- il)-bifenil-3-carboxílico
O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai- xo no Esquema N.
H’c^ ^o"Ch3 h3C^^0^ch3
ESQUEMA N
A uma solução agitada de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido
5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (0,41 g, 1 mmol) e 4-metiltiazol (5 mmols) em 4 ml de DMF foram adicionados Pd(PPh3)4 (0,03 mmol) e CH3COOK (0,198 g, 2 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 100°C e agitada durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e 15 extraída com EtOAC. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de coluna sobre sílica-gel, eluindo com n-hexanos/acetato de etila (1:6) para fornecer (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-Metil-5-(4-metil-tiazol-5-il)-bifenil-3- 20 carboxílico (30 mg, 80%) como um sólido amarelo claro, MS (M+H) = 381.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento de Exem- plo 4, usando a amina e ácidos tetrazol-bifenil carboxílicos apropriados são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 5: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4l-metil-5-oxazol-4-il- bifenil-3-carboxílico
O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai- xo no Esquema O. ESQUEMA O
Etaoa 1 (2-Metóxi-1-metil-etih-amida de ácido 5-acetil-4'-metil-bifenil-3- carboxílico
A uma solução em RT, agitada de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida 5 de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (1,0 g, 2,4 mmols)) em 3 ml de DMF anidroso foram adicionados LiCI (520 mg, 5 eq), Pd2(dba)3 (18,34 mg, 1,3% eq), DIPEA (0,8545 ml, 2 eq) e anidrido acético (1,1636 ml, 5 eq). A mistura reacional foi aquecida por irradiação de micro-ondas para 150°C du- rante 1 h, em seguida resfriada e diluída com EtOAC. As camadas orgânicas 10 combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtra- das, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de coluna sobre sílica-gel com hexanos - acetato de etila 8:1 a 2:1, fornecendo(2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-acetil-4'-metil-bifenil- 3-carboxílico (538 mg , 75 %). MS (M+H) = 326.
Etapa 2 (2-Metóxi-1 -metil-etiP-amida de ácido S-te-bromo-acetilM^metil- bifenil-3-carboxílico
Uma solução de bromo (0,074 ml, 1,5 mmol) dissolvida em CCI4 (2,0 ml) foi adicionada lentamente a uma solução agitada de (2-metóxi-1- metil-etil)-amida de ácido 5-acetil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (325 mg, 1 20 mmol) em 3,0 ml de CCI4 em RT. A mistura foi em seguida aquecida para 45°C durante 14 h. A solução foi resfriada e extraída com EtOAc, e as ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 aquoso saturado, salmoura, secadas (NaaSO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O (2- metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(2-bromo-acetil)-4'-metil-bifenil-3- carboxílico bruto resultante foi usado para a próxima etapa diretamente sem outra purificação.
Etaoa 3 (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-oxazol-4-il-bifenil-3- carboxílico
formiato de amônio (221 mg, 3,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2 h, em seguida resfriada e
extraída com EtOAC. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 aquoso saturado, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas, e concen- tradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para forne- cer 262 mg de(2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-oxazol-4-il- bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 351.
Exemplo 6: (2-Metóxi-1-metil-etin-amida de ácido 5-isoxazol-5-il-4'-metil- bifenil-3-carboxílico
ESQUEMA P
Etapa 1 (2-Metóxi-1-metil-etilVamida de ácido 5-(3-dimetilamino-acriloiO-4'- metil-bifenil-3-carboxílico
O resíduo de etapa 2 foi dissolvido em 5 ml de ácido fórmico, e
O procedimento sintético deste exemplo é mostrado abaixo no
Esquema P.
H3C^^^CH3
[ O Etapa 1
h3c^^o^ch3
Uma solução de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-acetil- 4'-metil-bifenil-3-carboxílico (648 mg, 2 mmols) em dimetil acetal de N1N- dimetilacetamida (0,8 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada e os voláteis foram removidos em vácuo. Os 188 mg resultantes de (2-metóxi-1 -metil-etil)-amida de ácido 5-(3-dimetilamino- 5 acriloil)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico bruto foram usados diretamente na eta- pa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2 (2-Metóxi-l-metil-etih-amida de ácido 5-isoxazol-5-il-4'-metil-bifenil- 3-carboxílico
(3-dimetilamino-acriloil)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (180 mg, 0,4737 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado ácido hidroxil-amina-O-sulfônico (3 eq.) em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 40 min, durante cujo tempo a temperatura foi deixada aumentar para RT. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a H- 15 PLC preparativa para fornecer 83 mg, (50%) de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-isoxazol-5-il-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 351. Exemplo 7: (2-Metóxi-1 -metil-etil)-amida de ácido 5-isotiazol-5-il-4'-metil- bifenil-3-carboxílico
A uma solução a O0C de (2-metóxi-1 -metil-etil)-amida de ácido 5-
O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai-
xo no Esquema Q.
1. POCl3, CH2CI2
2. NaCIO41 HpO
3. DMF/H20, Na2S
Etapa 1
CH3 H3C
ácido hidroxil-é O-sulfônic
Etapa 2
.NH
ESQUEMA Q Etapa 1 (2-Metóxi-1 -metil-etiD-amida de ácido 5-(3-dimetilamino-tioacriloil)- 4l-metil-bifenil-3-carboxílico
A uma solução a O0C de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5- (S-dimetilamino-acriloiO^-metil-bifenil-S-carboxílico (500 mg, 1,32 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de POCI3 (1,58 mmol, 150 uL) em cloreto de metileno (1 mL). A mistura reacional foi aquecida para a RT e agitada durante 20 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura concentrada foi resfriada para 0°C. Uma solu- ção gelada de NaCIO4 H2O aquoso (3,95 mmols, 554,5 mg) em 1,5 ml de água foi adicionada, e a mistura foi vigorosamente agitada a 0°C durante 20 min. A camada superior aquosa foi decantada e a camada orgânica foi no- vamente lavada com uma solução gelada de NaCIO4-H2O em água (100 mg/mL, 5 mL). A camada de água foi decantada, e DMF (2 mL) foi adiciona- do e a mistura reacional foi resfriada para 0°C. Uma solução de Na2S-9H20 (1,6 mmol, 384,5 mg) em 1,5 ml de água foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 2 h, durante cujo tempo a mistura foi deixada aquecer para a RT. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (150 mL), la- vada com água, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo para 200 mg de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(3-dimetilamino- tioacriloil)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico bruto.
Etapa 2 (2-Metóxi-1-metil-etiD-amida de ácido 5-isotiazol-5-il-4'-metil-bifenil-
3-carboxílico
A uma solução a O0C de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5- (S-dimetilamino-tioacriloilH^metil-bifenil-S-carboxílico (200 mg, 0,505 mmol) 25 em uma mistura de piridina (80 uL), etanol (3 mL) e MeOH (1 mL) foi adicio- nado ácido hidroxil-amina-O-sulfônico (0,76 mmol, 85,7 mg) em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 2 h, durante cujo tempo a mistura foi deixada aquecer para a RT. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi submetido a HPLC preparativa durante separação para fornecer 92 mg 30 (50%) de (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-isotiazol-5-il-4'-metil-bifenil-
3-carboxílico, MS (M+H) = 367.
Exemplo 8: 3-(5-lsopropil-tiazol-4-in-N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(5-metil- piridin-2-ih-benzamida
O procedimento sintético usado neste exemplo é mostrado abai- xo no Esquema R.
CH3
ESQUEMA R
Etapa 1 Éster metílico de ácido 3-(5-isopropil-tiazol-4-il)-5-(5-metil-piridin-2- iB-benzóico
A uma solução de 5-bromo-4-isopropil-tiazol (0,131 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (0,196 g, 1 mmol) em DME/H20 (5 ml/2 ml) foi adicionado éster metílico de ácido 3-(5-metil-piridin- 2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (0,250 g, 1 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 3
h, em seguida resfriada e agitada em RT durante 18 h. A mistura reacional foi vertida em EtOAc, e a fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A 15 mistura reacional foi resfriada e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (15% de EtOAC em hexanos) para fornecer 85 mg de éster metílico de ácido 3-(5-isopropil- tiazol-4-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico.
Etapa 2 Ácido 3-(5-isopropil-tiazol-4-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico Uma solução de hidrato de LiOH (20 mg) em H2O (5 mL) foi adi-
cionada gota a gota a uma suspensão de éster metílico de ácido 3-iodo-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzóico (85 mg, 0,2 mmol) em THF (1 mL) a 0°C. A mistu- ra reacional foi deixada aquecer para a RT e foi agitada até a solução rea- cional tornar-se clara. O solvente foi removido sob vácuo e a solução resul- tante aquosa foi acidificada por HCI a 10% para pH = 6-7. O precipitado re- sultante foi coletado e secado para fornecer ácido 3-iodo-5-(5-metil-piridin-2- il)-benzóico (68 mg, 95%), MS (M+H) = 339.
Etapa 3 3-(5-lsopropil-tiazol-4-iO-N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-5-(5-metil- piridin-2-ilVbenzamida
Ácido 3-(5-isopropil-tiazol-4-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico foi reagido com C-(6-metil-piridazin-3-il)-metilamina usando o procedimento de Exemplo 2 para fornecer 3-(5-isopropil-tiazol-4-il)-N-(6-metil-piridazin-3- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 444.
Exemplo 9: Formulações
Preparações farmacêuticas para distribuição por várias rotinas são formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos compostos de fórmula I.
Composição para Administração oral
Ingrediente % peso/peso Ingrediente ativo . 20,0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5% Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas con- tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria de uma dosagem diária total.
Composição para Administração oral
Ingrediente % peso/peso Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol- vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máqui- na de comprimido apropriada. Composição para Administração oral
Ingrediente Quantidade Composto ativo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Vitamina K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Água destilada q.s. a 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa- ra administração oral.
Formulação Parenteral
Ingrediente % peso/peso Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para tornar isotônica Água para injeção 100 ml O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio- nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
Ingrediente % peso/peso Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho a vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total. Formulação Tópica
Ingredientes Gramas Composto ativo 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100 Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci- dos em torno de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em torno de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi- 5 ficar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de 100 g. Formulações em Sprav Nasais
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025-0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações em spray nasais. As formulações opcionalmente contêm ingrediente inativos tais co- 10 mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações em spray nasais podem ser distribuídas por meio de uma bomba medidora de spray nasal tipicamente distribuindo cerca de 50-100 microlitros de formulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é 15 2-4 sprays a cada 4-12 h.
Exemplo 10: Ensaio de FUPR (Leitora de Placa de Imaaeamento Fluoromé- trico) de P2XrVP2X?a
Células CHO-K1 foram transfectadas com subunidades clonados de receptor P2X3 de rato ou P2X2/3 humano e passadas em frascos. 18-24 h 20 antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas de seus frascos, centrifugadas, e ressuspensas em meio de nutriente em 2,5 x 105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 cavidades de paredes pretas em uma densidade de 50.000 células/cavidade e incubadas durante a noite em CO2 a 5% a 37°C. No dia do experimento, as células foram lavadas em tampão de FLIPR (solução de sal balanceada de Hank livre de cálcio e mag- nésio, HEPES a 10 mM, CaCI2 a 2 mM, probenecida de 2,5 mM; FB). Cada cavidade recebeu 100 μΙ de FB e 100 μΙ do pigmento fluorescente Fluo-3 AM 5 [2 μΜ de concentração final]. Após uma incubação de carga de pigmento de
1 h a 37°C, as células foram lavadas 4 vezes com FB, e uma FB de 75 μΙ/cavidade final foi deixada em cada cavidade.
Compostos de teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e serial- mente diluídos com FB) ou veículo foram adicionados a cada cavidade (25 μΙ 10 de uma solução de 4X) e permitidos equilibrar durante 20 min em RT. As placas foram em seguida colocadas na FLIPR e uma medição de fluores- cência de referência (excitação a 488 nm e emissão a 510-570 nm) foi obtida durante 10 segundos antes de uma adição de agonista ou veículo de 100 μΙ/cavidade. O agonista foi uma solução de 2X de α,β-meATP produzindo 15 uma concentração final de 1 μΜ (P2X3) ou 5 μΜ (P2X2/3). A fluorescência foi medida durante um adicional de 2 min em intervalos de 1 segundo após adi- ção de agonista. Uma adição final de ionomicina (5 μΜ, concentração final) foi feita a cada cavidade da placa de teste de FLIPR para estabelecer a via- bilidade celular e fluorescência máxima de cálcio citosólico ligado a pigmen- 20 to. Fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença de compostos de teste) foi medida e curvas de inibição geradas usando regressão não linear. PPADS, um antagonista de P2X padrão, foi usado como um controle positivo.
Usando 0 procedimento acima, compostos da invenção exibiram 25 atividade para 0 receptor P2X3. O composto (2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido (S)-4'-Metil-5-(4-metil-tiazol-5-il)-bifenil-3-carboxílico, por exemplo, exi- biu uma PIC50 de aproximadamente 8,24 para o receptor P2X3, e 0 composto (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (fí)-4'-Metil-5-(4-metil-tiazol-5-il)- bifenil-3-carboxílico mostrou um pKi de aproximadamente 7,30 para o recep- 30 tor P2X2/3, usando 0 ensaio acima.
Exemplo 11: Ensaio In vivo para Asma e Funcão Pulmonar
Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo de imunização-padrão. Resumidamente, camundongos (N = 8/grupo) são imu- nizados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 μg) em alume nos dias 0 e 14. Os camundongos são em seguida desafiados com OVA aerosolizada (5%) nos dias 21 e 22. Animais receberam veículo (p.o.) ou um composto da invenção 5 (100 mg/kg p.o.) todos começando no dia 20.
Função pulmonar é avaliada no dia 23 usando o sistema Buxco para medir PenH em resposta a um desafio de metacolina por aerosol. Os camundongos são em seguida eutanizados e amostras de plasma coletadas no final do estudo.
Exemplo 12: Ensaio de Contração de Bexiaa Induzida oor Volume
Ratos Sprague-Dawley fêmeas (200-300 g) foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueostomizados, e uma ar- téria carótida e veia femoral foram canuladas para medição de pressão san- guínea e administração de fármaco, respectivamente. Uma Iaparotomia foi 15 realizada e os ureteres foram ligados e transectados proximal à ligação. O meato uretral externo foi ligado com sutura de seda e a bexiga urinária foi canulada por meio da cúpula para infusão salina e medição de pressão de bexiga.
Seguindo um período de estabilização de 15-30 min a bexiga foi infundida com solução salina em RT em 100 μΙ/min até contrações de bexiga induzidas por volume contínuas (VIBCs) serem observadas. A taxa de infu- são foi em seguida reduzida para 3-5 μΙ/min durante 30 min antes da bexiga ser drenada e deixada descansar durante 30 min. Todas as infusões subse- quentes foram realizadas como indicado exceto que a taxa de infusão inferi- or foi mantida durante apenas 15 min em vez de 30 min. Enchimento de be- xiga e ciclos de drenagem foram repetidos até os volumes de limiar (TV; o volume necessário para disparar a primeira contração de bexiga de micção) variarem por menos do que 10% durante duas referências consecutivas e a frequência de contração foi dentro de 2 contrações durante um período de 10 min seguindo a taxa de infusão mais lenta. Uma vez que TVs reproduzí- veis e VIBCs foram estabelecidos, a bexiga foi drenada e o animal foi dosa- do com fármaco ou veículo (0,5 ml/kg, i.v.) 3 min antes do início da próxima infusão escalada.
Exemplo 13: Ensaio de Dor de Formalina
Ratos Sprague Dawley machos (180-220 g) são colocados em cilindros Plexiglas individuais e deixados aclimarao ambiente de teste duran- 5 te 30 min. Veículo, fármaco ou controle positivo (2 mg/kg de morfina) é ad- ministrado subcutaneamente em 5 ml/kg. 15 min após a dosagem, formalina (5% em 50 μΙ) é injetada na superfície plantar da pata traseira direita usando uma agulha de 26 calibres. Os ratos são imediatamente recolocados na câ- mara de observação. Espelhos colocados em torno da câmara permitem 10 observação desembaraçada da pata injetada por formalina. A duração de comportamento nocifensivo de cada animal é registrada por um observador oculto usando um cronômetro de comportamento automatizado. Lambida e agitação / levantamento de pata traseira são registrados separadamente em 5 minutos, durante um total de 60 minutos. A soma de tempo gasto para 15 lambida ou agitação em segundos do tempo 0 a 5 minutos é considerada a fase inicial, enquanto a fase tardia é tomada como a soma de segundos gas- tos para lambida ou agitação de 15 a 40 minutos. Uma amostra de plasma é coletada.
Exemplo 14: Ensaio de Dorde Cólon Ratos Sprague-Dawley machos adultos (350-425 g; Harlan, Indi-
anápolis, IN) são hospedados 1-2 por gaiola em uma facilidade de cuidado de animal. Os ratos são intensamente anestesiados com pentobarbital sódi- co (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Eletrodos são colocados e prendidos na musculatura oblíqua externa para registro eletromiográfico 25 (EMG). Condutores de eletrodo são tunelados subcutaneamente e exteriori- zados na nuca para acesso futuro. Após cirurgia, os ratos são hospedados separadamente e deixados recuperar-se durante 4 a 5 dias antes do teste.
O cólon descendente e reto são distendidos por inflação contro- lada por pressão de um balão de látex flexível longo de 7-8 cm amarrado em torno de um tubo flexível. O balão é Iubrificado, inserido no cólon por meio do ânus, e ancorado amarrando-se o catéter de balão à base da cauda. Dis- tensão colorretal (CRD) é alcançada abrindo-se uma passagem de solenoide em um reservatório de ar de pressão constante. Pressão intracolônica é con- trolada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle de pres- são. A resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), uma contração da musculatura abdominal e de membro traseiro. Atividade de 5 EMG produzida por contração da musculatura obliqua externa é quantificada usando software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada experiência de distensão dura 60 segundos, e atividade de EMG é quantificada durante 20 segundos antes da distensão (referência), durante distensão de 20 se- gundos, e 20 segundos após distensão. O aumento em número total de con- 10 tas registradas durante distensão acima da referência é definido como a res- posta. Respostas de referência estáveis para CRD (10, 20, 40 e 80 mmHg, 20 segundos, 4 min à parte) são obtidas em ratos não sedados, conscientes antes de qualquer tratamento.
Os compostos são avaliados quanto aos efeitos sobre respostas 15 à distensão de cólon inicialmente em um modelo de nocicepção visceral a- guda e um modelo de hipersensibilidade de cólon produzidos por tratamento intracolônico com zimosan (1 mL, 25 mg/mL) instilado no cólon com uma agulha de gavagem inserida em uma profundidade de cerca de 6 cm. Gru- pos experimentais consistirão de 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: para efeitos de teste de fármaco so-
bre nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administradas após respostas de referência serem estabelecidas; respostas à distensão são acompanhadas durante os próximos 60-90 min.
Hipersensibilidade visceral: para efeitos de teste de fármaco ou
veículo após tratamento intracolônico com zimosan, tratamento intracolônico é fornecido após respostas de referência serem estabelecidas. Antes do tes- te de fármaco em 4 h, respostas à distensão são estimadas para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Em ratos tratados por zimosan, adminis- 30 tração de 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é fornecida 4 h após tratamento por zimosan e respostas à distensão acompanhadas durante os próximos 60-90 min. Exemplo 15: Alodinia gelada em Ratos com um Dano de Constriccão Crôni- co do Nervo Ciático
Os efeitos de compostos desta invenção sobre alodinia gelada são determinados usando o modelo de dano de constricção crônico (CCI) de dor neuropática em ratos, onde alodinia gelada é medida em um banho de água gelada com um fundo de placa de metal e água em uma profundidade de 1,5-2,0 cm e uma temperatura de 3-4°C (Gogas e outros, Analgesia 1997, 3:1-8).
Especificamente, CCI, ratos são anestesiados; a trifurcação do nervo ciático é localizado e 4 ligaduras (4-0, ou 5-0 de intestino crômico) são colocadas circunferencialmente em torno do nervo ciático proximal à trifurca- ção. Os ratos são em seguida deixados recuperar da cirurgia. Nos dias 4-7 após a cirurgia, os ratos são inicialmente estimados quanto à alodinia indu- zida por gelado individualmente colocando-se os animais no banho de água gelada e registrando os levantamentos totais da pata danificada durante um período de tempo de 1 min: a pata danificada é levantada para fora da água. Levantamentos de pata associados com locomoção ou reposicionamento corporal não são registrados. Os ratos que exibiram 5 levantamentos por min ou mais nos dias 4-7 após a cirurgia são considerados exibir alodinia gelada e são usados em estudos subsequentes. Nos estudos agudos, veículo, composto de referência ou compostos desta invenção são administrados subcutaneamente (s.c.) 30 min antes do teste. Os efeitos de administração repetida dos compostos desta invenção sobre alodinia gelada são determi- nados 14, 20 ou 38 h após a última dose oral do seguinte regime: adminis- tração oral (p.o.) de veículo, composto de referência ou um composto desta invenção em intervalos de -12 h (BID) durante 7 dias. Exemplo 16: Dor Óssea de Câncer em Camundonaos C3H/HeJ
Os efeitos de compostos desta invenção sobre dor óssea são determinados entre o dia 7 e o dia 18 seguindo injeção intramedular de célu- Ias de sarcoma 2472 no fêmur distai de camundongos C3H/HeJ.
Especificamente, células de tumor NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), previamente mostradas formar lesões líticas em osso após injeção intramedular, são cultivadas e mantidas de acordo com recomendações de ATCC. Aproximadamente 105 células são injetadas dire- tamente na cavidade medular do fêmur distai em camundongos C3H/HeJ anestesiados. Começando em torno do dia 7, os camundongos são estima- dos quanto aos comportamentos nocifensivos espontâneos (recuar & prote- ger-se), comportamentos nocifensivos evocados por palpação (recuar & pro- teger-se), uso de membro e proteção ambulatória forçada. Os efeitos de compostos desta invenção são determinados seguindo uma administração aguda única (s.c.) no dia 7 - dia 15. Além disso, os efeitos de administração repetida (BID) de compostos desta invenção do dia 7 - dia 15 são determi- nados dentro de 1 h da primeira dose nos dias 7, 9, 11, 13 e 15.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe- rência às modalidades específicas desta, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem afastar-se do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito objetivo e escopo da presente invenção. Todas as tais modificações destinam-se a ser inclusas no escopo das reivin- dicações anexas sobre este assunto.
Claims (13)
1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 91</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é um grupo de fórmula A ou fórmula B; <formula>formula see original document page 91</formula> em que: X é -S- ou -O-; e Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio; Ci-6 alquila; C1-6alcóxi; Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila; halo-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alcóxi; he- tero-Ci-e alquila; C3.6-cicloalquila; C3.6cicloalquil-Ci.6alquila; aminocarbonila; C-i-6 alcoxicarbonila; ou ciano; ou Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um grupo fenila que é opcionalmente substituído; R2 é fenila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; pirimidinila opcionalmente substituída; piridazinila opcionalmente substituída; ou tiofenila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio; Ci-6alquila; hetero-Ci-6 alquila; ou ciano; R4 é hidrogênio; Ci-6alquila; ou hetero-Ci-6alquila; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel C3.6 carbocíclico; R5 é Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; halo-Ci-6 alquila; N-Ci-6 alqui- lamino; N,N-di-(Ci.6alquil)-amino; C3-? cicloalquila; arila; heteroarila; heteroci- clila; C3-7cicloalquil-Ci-6alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; hetero- ciclil-Ci-6 alquila; heterociclilóxi; arilóxi-CT-e alquila; -(CR0Rd)m-C(O)-R8 em que m é O ou 1; Rc e Rd cada qual independentemente é hidrogênio; ou Ci.6alquila; e R8 é hidrogênio; Ci.6alquila; hetero-Ci-6alquila; C3.7cicloal- quila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci.6alquila; aril-Ci-6 alqui- Ia; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; heterociclilóxi; C3-7Cicloalquilóxi-Ci-6alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; heteroarilóxi-Ci-6 alquila; heterociclilóxi-Ci-6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio; ou Ci-6 alquila; e R10 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7Cicloalquil-Ci-6alquila; aril- C1-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; ou heterociclil-Ci-6 alquila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C3.6 carbocíclico que é opcionalmente substituído com hi- dróxi; ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C4-6 heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado de O, N e S; ou R3, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila de seis membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituída com halo, amino ou C1-6 alqui- Ia; e R6 é hidrogênio, Ci-6 alquila; Cv6 alquilóxi; halo; Ci-6 haloalquila; halo-Ci-6alcóxi; ou ciano.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é feni- Ia substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída na posição 2 com halo ou R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é hi- drogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hi- drogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hi- drogênio ou metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo de fórmula A.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é Ci-6 alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é Ci- 6alquilóxi-Ci-6alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; heteroarila, ou heterociclil-Ci-6 alqui- la.
10. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far- maceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método para tratar uma doença do trato urinário selecionada de capacidade da bexiga reduzida, micção freqüente, incontinência de ur- gência, incontinência por estresse, hiper-reatividade da bexiga, hipertrofia prostática benigna, prostatite, hiper-reflexia de detrusor, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, ure- trite, prostatite, síndrome de dor pélvica, prostatodinia, cistite, ou hipersensi- bilidade de bexiga idiopática; ou uma condição de dor selecionada de dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, hemicrânia ou cefaleias em cacho, dano de nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, dano isquêmico, cistite inters- ticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, dano pós- traumático, ou dor associada a síndrome do intestino irritável; ou um distúr- bio respiratório selecionado de distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, e broncoespasmo, o referido método compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença do trato urinário, uma condição de dor ou um distúrbio respiratório.
13. Invenção como anteriormente descrita.
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