BRPI0718962A2 - Derivado de pirrol, o respectivo preparo e a respectiva utilização em terapêutica - Google Patents

Derivado de pirrol, o respectivo preparo e a respectiva utilização em terapêutica Download PDF

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BRPI0718962A2
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unsubstituted
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methyl
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BRPI0718962-1A
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Francis Barth
Christian Congy
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROL, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 4,5-difenil pirrol-2- carboxamida, ao respectivo preparo e à respectivamente aplicação em tera- pêutica.
Derivados de 4,5-difenil pirrol-2-carboxamida, apresentando uma afinidade para os receptores CBi dos canabinóides, foram descritos no pe- dido de patente WO 2006/024777.
Foram descobertos novos derivados de 4,5-difenil pirrol-2-
carboxamida portando um substituinte particular sobre o nitrogênio do pirrol, que possuem propriedades antagonistas dos receptores CBi dos canabinói- des a nível central e/ou periférico.
A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes
à fórmula:
20
C-NR1R2
A-Rn
(I)
no qual:
- A representa:
. um grupo alquileno em (CrC6) não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-Ca) alquila;
. um grupo -(CH2)
//\
2'm
com m = 0, 1 ou 2 e p = 0 ou 1
(CH2)p-
- Ri representa o hidrogênio ou um (CrC4) alquila;
- R2 representa:
. um grupo (C3-C10) alquila não-substituído ou substituído por um grupo trifluoro metila; hidroxila, (C1-C4) alcóxi, um átomo de flúor ou um gru pamento CONH2;
. um radical carbocíclico não aromático em C3-Ci2, não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila, hidroxila, ciano, (CrC4) alcóxi, um grupamento CORi2 ou um átomo de flúor;
. um indanila;
. um 1,2,3,4-tetra-hidro naftalenila -1 ou -2;
. um radical heterocíclico mono-oxigenado ou mono-sulfurado, de 5 a 7 átomos, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila;
.um radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos,
não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila, o átomo de nitrogênio sendo, além disso, substituído por um grupo (CrC4) alquila, fenila, benzila, (CrC4) alcóxi carbonila ou (CrC4) alcanoíla, os grupos fenila ou benzila sendo não-substituídos ou substituídos uma ou 15 várias vezes por um átomo de halogênio, um grupo (CrC4) alquila, trifluoro metila, hidroxila, ou (CrC4)alcóxi;
. um benzotiofenila, um indolila, esses radicais sendo não- substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por grupo (CrC4) alquila;
. um grupo (CrC3) alquileno portando um radical carbocíclico não aromático em C3-Ci0 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila, hidroxila, (CrC4) alcóxi, ciano ou um grupa- mento CORi2;
. um grupo (CrC3) alquileno portando um radical heterocíclico, heteroaromático ou não, mono-oxigenado, mono-sulfurado ou mononitroge- nado de 5 a 7 átomos, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila;
. um grupo (CrC3) alquileno portando um radical indolila ou ben- zotiofenila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila e o alquileno sendo não-substituído ou substituído por um grupo hidroxila, metila ou metóxi ou por um grupamento CORi2;
. um grupo (CrC3) alquileno portando um grupo (CrC4) alquiltio; . um grupamento fenil alquileno, no qual o alquileno é em (C1- C3), não-substituído ou substituído sobre o alquileno por um ou vários gru- pos metila, hidroxila, hidróxi metila, metóxi, metóxi metila, um grupamento COR12 e não-substituído sobre a fenila ou substituído sobre a fenila por um 5 ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C4) alquila, trifluoro metila, (C1-C4) alcóxi, tri- fluoro metóxi;
. um grupo benzidrila ou benzidril metila;
. um grupamento NR10R11;
- ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constitu- em:
. seja um grupo morfolinila;
. seja um radical piperazin-1-ila ou 1,4-diazepan-1-ila não- substituído ou substituído por um grupa fenila, benzila, benzodioxolila, ben- 15 zodioxolil metila, tetra-hidro furanil carbonila ou por um grupamento COR12 ou CH2CORi2, o grupo benzila sendo ele próprio não-substituído ou substitu- ído por um ou vários átomos de halogênio ou por um ou vários grupos metó- xi ou metóxi metila;
. seja um radical piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila não-substituído ou substituído uma ou duas vezes por um substituinte esco- lhido cada um independentemente dentre:
- um átomo de flúor, um grupo (C1-C4) alquila, hidroxila, ciano, COR12, NH13R14, NHCOR-15, CH2COR12, SO2AIq; ou SO2 NR13R14-
- um grupa fenila, benzila, piridinila, esses grupos fenila, benzila ou piridinila sendo não-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um substitu- inte escolhido cada um independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo metila, trifluoro metila, hidroxila, (C1-C4) alcóxi e ciano;
- um grupo piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, esses grupos piperi- din-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila sendo não-substituídos ou substituí-
dos uma ou várias vezes por um átomo de flúor, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, hidróxi, trifluoro metila e OCF3;
- R3, R4, R5, R6, R7, Re representam, cada um, independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento CN1 S(O)nAIq, OS(O)nAIq, um grupo (CrC7) alquila não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um substituinte escolhido cada um independente- mente dentre um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq, OS(O)nAIq e 5 NHSO2AIq, ou um grupo (CrCe) alcóxi não-substituído ou não-substituído por um ou vários substituintes escolhidos cada um independentemente den- tre um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq, OS(O)nAIq e NHSO2AIq;
- R9 representa um grupo -OH, -CN, -CO2H, NR13R14, -CONR13R14, - NR1COR13, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2AIq, -S(O)nAIq, -SO2CF3, - SO2NR13R14, -NR1SO2AIq, -NR1SO2CF3, -NR1SO2NR13R14iOU um radical es- colhido dentre:
- R10 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
- R11 representa um grupo (C3-C6)alquila, fenila ou (C3-C10) cicloalquila, es- ses grupos fenila e cicloalquila sendo não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo
de halogênio ou grupo (CrC4)alquila ou trifluoro metila;
- ou R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, consti- tuem um radical heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4 a 11 átomos, pontado ou não, compreendendo ou não um carbono espirânico e contendo ou não um segundo heteroátomo escolhido dentre O ou N, esse radical sen-
do não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um substituinte escolhido cada um independentemente dentre um grupo hidroxila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi-carbonila, COR12 ou um grupa fenila não-substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos cada um indepen-
OH
Me
N-N.
OH
OH
OH
O
HO
OH dentemente dentre um átomo de halogênio e um grupo (Ci-C4) alquila;
- R12 representa um grupo (C1-C4) alquila, fenila, benzila, (C1-C4) alcóxi, um trifluoro metila, um grupamento NR13R14;
- R13 e R14 representam, cada um, independentemente um átomo de hidro- 5 gênio ou um grupo (CrC6)alquila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos OH, F ou OAIq, ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico de 4 a 7 cadeias que podem comportar um segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre;
- R15 representa um grupo (C1-C4) alquila ou trifluoro metila;
- n representa 0, 1 ou 2;
- Alq representa um grupo (C1-C4JaIquiIa não-substituído ou substituído por um ou vários átomos de flúor;
- Alq representa um grupo (CrC4) alquila;
assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô- meros, assim como suas misturas aí compreendidas as misturas racêmicas fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição dos ácidos. Esses sais são vantajosamente preparados com sais farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem também exis- tir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associa- ções ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos safem também parte da invenção.
Por grupo alquila, entende-se um radical linear ou ramificado, tal
como, em particular: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, iso-hexila, o grupo metila sendo preferi- do para um (C1-C4) alquila, os grupos terc-butila, 2-metil butila-2, 3,3-dimetil butila-2, sendo preferidos para um (C4-Ci0) alquila.
Porgrupo alquileno, entende-se um radical bivalente linear.
Por um grupo alcóxi, entende-se um radical linear ou ramificado, o grupo metóxi sendo preferido.
Por átomo de halogênio, entende-se um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo; os átomos de flúor, cloro ou bromo sendo preferidos.
Os radicais carbocíclicos não aromáticos em C3-Ci2 compreen- dem os radicais mono ou poli cíclicos, condensados ou pontados. Os radi- 10 cais monocíclicos incluem os ciclos alquilas por exemplo, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila; o ciclo-hexila e o ci- clopentila sendo preferidos. Os radicais di- ou tricíclicos condensados, pon- tados ou espirânicos, incluem, por exemplo, os radicais norbornila, bornila, isobornila, noradamantila, adamantila, espiro[5.5]undecanila, bici- 15 clo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.2.1]octanila; biciclo[3.1.1]heptanila.
Por radical heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4 a 11 áto- mos, contendo ou não um segundo heteroátomo, tal como O ou N, enten- dem-se radicais, tal como morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, pirro- lidin-1-ila, octa-hidrociclopenta [c] pirrol-2-ila, os radicais piperidin-1-ila, e morfolin-4-ila sendo preferidos.
Por radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos, en- tende-se um radical, tal como piperidin-4-ila ou pirrolidin-3-ila, o radical pipe- ridin-4-ila sendo preferido.
Por radical heterocíclico mono-oxigenado, de 5 a 7 átomos, en- tende-se um radical, tal como tetra-hidro furanila, tetra-hidro-2H-piranila, o- xepanila: o tetra-hidro furanila sendo preferido.
Por radical heterocíclico monossulfurado, de 5 a 7 átomos, en- tende-se um radical, tal como tetra-hidro tiofenila ou tetra-hidrotiopiranila.
Por radical heterocíclico heteroaromático de 5 a 7 átomos, en- tende-se um radical, tal como piridila, pirrolila, tiofenila ou furanila.
Por radical heterocíclico nitrogenado de 5 a 7 cadeias podendo comportar um segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de nitrogê- nio, de oxigênio ou de enxofre, entende-se, em particular, um radical azetidi- nila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila ou azepinila, morfolinila, tiomorfoli- nila ou piperazinila;
De acordo com a presente invenção, distinguem-se:
- os compostos de fórmula IA, na qual -A- representa um grupo alqui- leno em (CrC6) não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por uma (CrC3) alquileno;
- os compostos de fórmula IB, na qual -A- representa um fenileno;
- os compostos de fórmula IC, na qual -A- representa um grupo
- os compostos de fórmula ID, na qual -A- representa um grupo
-CfL-
- os compostos de fórmula IE, na qual -A- representa um grupo
-CH2-CH2-^
- os compostos de fórmula IF, na qual -A- representa um grupo
-CH2-CH2-^CH2- ;
os substituintes Ri a R9 sendo tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
De acordo com a presente invenção, preferem-se os compostos
de fórmula (I), na qual:
- Ri representa o hidrogênio e R2 representa um grupo NR10Rn, no qual R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclico saturado de 5 a 11 átomos de carbono,
não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um (C1-C4) alquila;
- ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são liga- dos, constituem radical piperidin-1-ila, substituído por um grupa fenila, benzi- la, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-iía, 4,4-difluoro piperiuin-1-i! e por um grupo ciano, (CrC3) alcanoíla, annino carbonila, metano- sulfonila, N-metil sulfonila ou Ν,Ν-dimetil sulfonila;
- ou Ri e R2 juntos representam um grupo piperazin -1-ila substi- tuído em -4- por um grupo benzodioxolila ou benzodioxolil metila ou por um
grupo benzila ele próprio não-substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogênio ou por um ou vários grupos metóxi ou metóxi metila;
- e/ou R3, R4, R5, R6, R7, Re representam cada um independen- temente um do outro um átomo de hidrogênio, de halogênio ou um grupo metóxi;
- A-R9 tem um dos valores indicados para (I);
assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
Distinguem-se, em particular, os compostos de fórmula I, na
qual:
- Ri representa o hidrogênio e R2 representa um radical piperi-
din-1-ila ou um (CrC3) alquileno substituído por um fenila e por um grupo
metóxi ou metóxi carbonila;
- ou Ri representa 0 hidrogênio e R2 representa um grupamento fenil alquileno, no qual o alquileno é em (C1-C3), não-substituído sobre o al- quileno ou substituído sobre o alquileno por um grupo metila, hidroxila, hi-
dróxi metila, metóxi, metóxi metila, e não-substituído sobre a fenila ou substi- tuído uma ou várias vezes sobre a fenila por um átomo de halogênio, um grupo metila, trifluoro metila, hidroxila, metóxi;
- ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga- dos representam um radical piperidin-1-ila gem-di-substituído em -4 por um
grupa fenila, piperidin-1-ila e por um grupo acetila, amino carbonila ou ciano;
- ou Ri e R2 juntos representam um grupo piperazin-1-ila substi- tuído em -4- por um benzodioxolil metila ou um benzila ele próprio não- substituído ou substituído por um átomo de halogênio;
- R6 é um 4-cloro ou um 4-metóxi e R3 e R4 representam 2,4-
dicloro ou 2-cloro, R5, R7, Rs representando um átomo de hidrogênio;
- A representa um grupo (CH2)q com q = 2, 3, 4 ou 5;
- R9 representa um grupo escolhido dentre: -CO2H, -NHSO2CF3, -NHSO2CH3, -SO2CH3; assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
Em particular, preferem-se os compostos de fórmula (I), na qual:
- NRiR2 representa:
N ) CH2-OMe
-N /\ ; —N N-CH2 ; -NH-CH-CH.
C-NH7
I I ^
'/ \
F .CH3
NK ,_ /N
F ./ \/ N-' CH
N K · . -N V
C-NH, C-NH2
Il 2 N
O O
- R3, R4 e Re representam, cada um, um átomo de halogênio;
- R5, R7 e Re representam, cada um, um átomo de hidrogênio;
- A representa um benzila ou um grupo (C2-C5) alquileno não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um metila;
- R9 representa um grupo CN, CO2H, SO2CH3, NHSO2CH3 ou
NHSO2CF3;
assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
Distinguem-se os compostos de fórmula (I), na qual:
- NRiR2 representa um grupo escolhido dentre:
n - R3, R4 e R6 representam, cada um, um átomo de halogênio;
- R5, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogênio;
- A-R9 representa um grupamento escolhido dentre: -(CH2)S-CO2, -(CH2)3-NHSO2CF3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(CH2)3-SO2Me;
assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
Dentre os compostos, de acordo com a invenção, podem-se no- tadamente citar os seguintes compostos:
- Ácido 6-[5-(4'-carbamoila-[1,4']bipiperidin-1-ila-carbonil)-2-(4- cloro fenil)-3-(2,4-dicloro fenil)-1 H-pirrol-1 -il] -hexanóico;
- 1-({5-(4-bromo fenil) -A- (2,4-dicloro fenil) -1- [2-(metil sulfonil)
etil] -1 H-pirrol-2-il} carbonil) -A- fenil piperidina -A- carboxamida;
- 1-(1,3-benzodioxol -5-ila-metil) -4-({5-(4-bromo fenil) -4-(2,4- dicloro fenil) -1-[2-(metil sulfonil) etil]-1 H-pirrol-2-il} carbonil) piperazina;
- N-(1-benzila-2-metóxi etil)-5- (4-bromo fenil) -4-(2,4-dicloro fe- nil) -1 -[2-(metil sulfonil) etil] -1 H-pirrol-2- carboxamida;
- 1’-{[5-(4-cloro fenil) -A- (2,4-dicloro fenil)-1- {3-[(metil sulfonil) amino] propil}-1 H-pirrol-2-il] carbonil}-1,4' -bipiperidina-4'- carboxamida;
- 1'-{[5-(4-cloro fenil) -4-(2,4-dicloro fenil) -1- {3-[trifluoro metil sulfonil) amino] propil}-1 H- pirrol-2-il] carbonil}-1,4'- bipiperidina-4' -
carboxamida;
- 1'-[5-(4-cloro-fenil) -4-(2,4-dicloro-fenil) -1- (3-metano sulfonil amino -propil)-1 H-pirrol -2-carbonil]-4,4- difluoro-[1,4’] bipiperidinila-4'- carboxamida;
- 1’-[5-(4-cloro-fenil)-4- (2,4-dicloro-fenil)-1-(3-metano sulfonil amino -propil) -1 H-pirrol-2-carbonil]-4,4-dimetila-[1,4']bipiperidinila-4'-
carboxamida;
- 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1- (3-metano sulfonil amino -propil)-1 H-pirrol-((S)-1-hidróxi metila-3-metil -butil)-2- carboxamida;
- 1'-[5-(4-cloro -fenila)-4- (2,4-dicloro -fenila)-1-(3-metano sulfonil -propil)-1H- pirrol-2- carbonil]-4,4-dimetila-[1,4'] bipiperidinila-4'
carboxamida;
- os outros compostos apresentados na tabela 1; assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
A presente invenção tem também por objeto um processo de preparo dos compostos, de acordo com a invenção.
Esse processo é caracterizado pelo fato de:
- se tratar o ácido de fórmula (II) ou um derivado funcional desse ácido de fórmula:
COOH
(II)
na qual R3, R4, R5 R6- R7 e Rs são tais como definidos para (I) e Y representa seja um átomo de hidrogênio, seja o grupo A-R9, seja um precursor do grupo A-R9, com uma amina de fórmula HNRiR2 (III), na qual Ri e R2 são tais como definidos para (I):
- se for o caso, se transforma o substituinte Y em grupamento A-
R9-
Eventualmente, transforma-se assim o composto obtido em um de seus sais ou solvatos.
Por precursor do grupo A-R9, entende-se um grupo que pode ser
transformado posteriormente em um grupo A-R9, aplicando-se métodos co- nhecido do técnico.
Como derivado funcional do ácido (II), pode-se utilizar o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico em C1-C4, no qual 20 alquila é reto ou ramificado, um éster benzílico, um éster ativado, por exem- plo, o éster de p-nitrofenila, ou o ácido livre oportunamente ativado, por e- xemplo, com o Ν,Ν-diciclo-hexil carbodiimida ou com o hexa-fluoro fosfato de benzotriazol-1-iloxotris(dimetil amino) -fosfônio (BOP) ou hexa-fluoro fos- fato de benzotriazol-1-iloxotris- (pirrolidino) fosfônio (PyBOP) ou hexa-fluoro 25 fosfato de N-[N-(dimetil amino)-1-1,2,3-triazol[4,5-b]pírídín-1-il metileno]-N- metil metanamínio N-óxido] (HBTU). Assim, no processo, de acordo com a invenção, pode-se fazer reagir o cloreto de ácido 1,3-oxazol -3-carboxílico, obtido por reação do clo- reto de tionila sobre o ácido de fórmula (II), com uma amina HNRiR2, em um solvente inerte, tal como um solvente clorado (o dicloro metano, o dicloro 5 etano, o clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidro furano, dioxano, por exemplo), ou uma amida (Ν,Ν-dimetil formamida, por exemplo) sob uma at- mosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 0C e a temperatu- ra, em presença de uma amina terciária, tal como a trietil amina, N-metil morfolina ou a piridina.
Uma variante consiste em preparar o anidrido misto do ácido de
fórmula (II) por reação do cloro formiato de etila com o ácido de fórmula (II), em presença de uma base, tal como a trietil amina, e em fazê-lo com uma amina HNRiR2, em um solvente, tal como o dicloro metano, sob uma atmos- fera inerte, à temperatura ambiente, em presença de uma base tal como a trietil amina.
De acordo com uma variante, pode-se preparar um composto de fórmula (I), na qual um dos substituintes R3 a R3 representa um hidróxi - feni- la por reação de um composto de fórmula (I), na qual esse substituinte re- presenta um metóxi fenila com BBr3, em um solvente, tal como o dicloro me- 20 tano e a uma temperatura compreendida entre -20 0C e a temperatura ambi- ente.
De acordo com uma outra variante, pode-se preparar um com- posto de fórmula (I), na qual um dos substituintes R3 a R8 representa um AIkS(O)nOfeniIa por uma reação de um composto de fórmula (I), na qual 25 esse substituinte representa um hidróxi fenila com um halogeneto de fórmu- la, HaI-S(O)nAIq, na qual Hal representa um átomo de halogênio de prefe- rência o cloreto, em presença de uma base, tal como a trietil amina, em um solvente, tal como o dicloro metano e uma temperatura compreende entre - 20 0C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser posteri-
ormente separados do meio reacional e purificados segundo os métodos clássicos, por exemplo, por cristalização ou cromatografia. Os compostos de fórmula (II) e seus precursores podem ser preparados, segundo o esquema apresentado ou abaixo:
Esquema 1
1) SOCl2/AlkOH
HC = C-CH2-CHNH2
(a)
CO2H
2) TsCl/NEt
(III)
HC = C-CH2-CHNH-Ts
CO2Alk
(IV)
Alk-(C1-C4)alPuila
Ts = tosila
U \
-Me
O
L
(IV)+ -j-X Cl^d(0>tetrakis/Et3N
R6 R R8
7
(V)
C = C-CH2-CH-NH-Ts
r6~r7 Rs
CO1Alk
(VI)
(VI)
VK2CO3
(C)
R6 R R
7
N CO2Alk Ts
(VII)
R,
--. Pd/catalisador/base
(yH)+ Ϊ 'Vb(OH)2-—
R^Kr. <d)
4
Rc
(VIII)
ΛTs
R,^T R0
N CO2Alk
6 R7 8
(ix)
(IX) +
DBU
(e) O preparo do derivado de di-hidro pirrol de fórmula (VII) pelas etapas a), b) e c) é feita segundo J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622- 628.
A substituição do núcleo de di-hidro pirrol por um grupa fenila 5 substituído é feita na etapa d) por ação de um ácido fenil borônico substituí- do de fórmula (VIII) em presença de um catalisador ao paládio, tal como o tetrakis(trifenil fosfina) Pd (0), o paládio (O)bisdibenzilideno acetona [Pd(dba)2], o tris (dibenzilideno acetona) dipaládio(O), o acetato de paládio Pd(ll)[Pd(OCOCH3)2], o dicloro (difenil fosfino ferroceno) Pd(II) [PdCI2dppf], e 10 em presença de uma base.
Na etapa e), a proteção do nitrogênio pelo grupo tosila é retirada por ação de uma diamina, tal como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0] undeceno) e simultaneamente o núcleo pirrol é aromatizado.
De acordo com um processo geral, o composto de fórmula (X) é, em seguida, tratado por um iodeto de fórmula R9-A-I para dar um composto de fórmula:
CO2Alk
(XI) = éster do ácido de fórmula (II)
O éster de fórmula (XI) é, em seguida, hidrolisado em meio bási- co e o ácido assim formado (II) é tratado pela amina HNRiR2(III) para formar
o composto (I), de acordo com a invenção.
De acordo com os diferentes valores do grupamento -A-Rg, po-
dem ser aplicados diferentes métodos, conhecidos do técnico, para preparar os compostos de fórmula (II) e os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção.
Assim, quando se prepara um composto de fórmula (I), na qual - A-R9 representa o grupamento (CH2)3 NHSO2 Alq, pode-se proceder, segun- do o esquema 2 apresentado abaixo: Esquema 2
(X) + ;acritonitrila
NaBH4 / CoCl2(H2O)6 MeOH
N CO2Alk
R6 R7 rS (CH2)2
CN
(xn)
N CO2Alk
R6 R7 R8 (CH2)3 (XIII) NH2
ClSO2Alk / Et3N
DCM
(XIV)
O
Io) KOH or LiOH
2°)aquosos HCl
(XV)
O
(XIV)
O
NHR1R2
(XV)
O
O
(I, A-R9 = (CH2)3NHSO2Alk) Prepara-se um composto de fórmula (I), na qual -A-Rg1 repre-
senta um grupamento -(CH2)2NHCORi3, a partir do composto ((XIII) e de R13CO2H em presença de um agente de acoplamento (ex.: HBTU, BOP, Py- Bop) e de uma base (ex.: N(Et)3).
representa um grupamento -(CH2)2SO2AIq1 pode-se proceder segundo o esquema 3 abaixo.
Esquema 3
OK O
I '
SO2-Alk
(XVI)
Quando se prepara um composto de fórmula (I)1 na qual A-Rg representa um grupamento -(CH2)2SO2AIq com k = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, pode- se proceder, de acordo com o esquema 4 abaixo.
Esquema 4
5
Quando se prepara um composto de fórmula (I), na qual -A-Rg
HO
/
S_-ALK
DEAD/PPh3
R(. R7 rS (CH2)k S-Alk
CO2Alk
R
I
R/. D RS
R6 R7 rS (CH2)k
SO2-Alk
(XVI')
0 R7 “8 (CH2)k
S-Alk 10
A partir do composto de fórmula (XVI) ou de fórmula (XVI'), pro- cede-se conforme no esquema reacional 2 por saponificação, depois aco- plamento com o composto de fórmula NR1R2 para se obter o composto de fórmula (I), no qual A-R9 = (CH2)2-AIq ou A-R9 = (CH2)k-Alq
Quando se prepara um composto de fórmula (I) na qual R9 representa um grupamento -COOH, pode-se proceder de acordo com o esquema 5 a seguir:
Esquema 5
R
R
R R.
// ^
R
Io) KOH R.
N'
(X)
R
R
CO2Alk 2°) aquosos HCl
R
// ^
R7
N
R
CO9H
(XVII)
Rc R.
R
& R7 8
NHRlR2
R
R5
N
H
'CO2H
(XVII) R.
'/ %
R,
N
H
'CONRlR2
& R.
(XVIII)
(XVIII)
AlkOOC-A-I ou acrilato
K2CO3 ou Triton B
(XIX)
Io/KOHou LiOH
2o/aquosos HCl
(I, R9 = -COOH) 10
15
As aminas de fórmula HNRiR2 (III) são conhecidas ou prepara- das por métodos conhecidos, por exemplo, aquele descrito em J. Med. Chem.; 7; 1964; 619, 622.
A presente invenção tem também por objeto os compostos de
fórmula:
O
(II bis)
na qual:
- X representa um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, (C1- C4)alcóxi ou benzilóxi;
- A representa:
. um grupo alquileno em (CrC6) não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC3)alquila;
um grupo
-(CH3)
2'm
com m = 0, 1 ou 2 e p = 0 ou 1;
'(CH2)p-
- R3, R4, R5, R6, R7, Re representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC6) alcóxi, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou um grupo (CrC7)alquila não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- R9 representa um grupo -OH, -CN, -CO2H, NRi3Ri4, -CONRi3Ru, - CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2AIq, -S(O)nAIq, -SO2CF3i -SO2NR13R14, - NHSO2AIq, NHSO2CF3 -NHSO2NR13R14 ou um radical escolhido dentre:
OH V6
-N JH λ
> ; “VN ; : ”t>
H \ \
OH OH
N - n representa Ο, 1 ou 2; - Alq representa um grupo (C-|-C4)alquila não-substituído ou substituí- do por um ou vários átomos de flúor;
- Alq representa um grupo (C1-C4) alquila.
Mais particularmente, a presente invenção tem por objeto os compostos de fórmula:
O
Il
(II bis)
na qual:
- X representa um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, (C1- C4)alcóxi ou benzílóxi;
- Rg representa um átomo de cloro ou de bromo;
- A representa um grupo (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5;
. R9 representa um grupo -CN, CO2H, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -
NHSO2CF3.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos- tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
Nos exemplos, são utilizadas as seguintes abreviações: AcOEt: acetato de etila DCM: dicloro metano DIPEA: diisopropil etil amina DMF: Ν,Ν-dimetil formamida F: ponto de fusão
(HBTU): hexa-fluoro fosfato de N-[N-(dimetil amino)-1,2,3- tria- zol[4,5-b] piridin-1-il metileno] -N-metil metanamínio N-óxido]
HOBt: 1-hidróxi benzotriazol MeOH: metanol
PyBOP: hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-iloxotris-
(pirrolidino)fosfônio
TA: temperatura ambiente
TBTU: tetraflúor borato de 2-(1H-benzo triazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametil urônio
THF: tetra-hidrofurano
Os espectros de ressonância magnética nuclear são registrados a 200 MHz no DMSO-d6- Para a interpretação dos espectros, utilizam-se as seguintes abreviações: s: singular, d: dobro, t: triplo, m: maciço, MT: múltiplo, se: singular ampliado, dd: dobro do dobro.
Os compostos, de acordo com a invenção, são analisados por
acoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquida/detecção UV/espectrometria de massa). Medem-se o pico molecular (MH+) e o tempo de retenção (tr) em minutos (min).
Condições A
Utiliza-se uma coluna Symmetry C18 de 2,1 x 50 pm, 3,5 pm, a
30°C, vazão 0,4 mL/minuto.
O purificador é composto, conforme a seguir:
- solvente A: 0,005% de ácido trifluoro acético (TFA) na água com pH 3,15;
- solvente B: 0,005% de TFA em acetonitrila.
Gradiente: Tempo (min) % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Temperatura da coluna: 30 °C, vazão 0,4 ml/minutos.
A detecção UV é feita a λ = 210 nM e a detecção de massa em modo ionização química ESI positivo.
A detecção UV é feita por um detector com barra de iodo entre
210 e 400 nm e a detecção de massa em modo ESI positivo.
Preparos Preparo 1
A) 2-(((4-metil fenil) sulfonil) amino) pent-3-inoato de metila.
2,5 g de ácido 2-amino but-3- inóico são colocados em suspen-
são em 45 ml de metanol a 0 0C. Derramam-se gota a gota 1,8 ml de cloreto de tionila a essa temperatura, depois a mistura é levada ao refluxo durante 3 horas. A solução é concentrada e o resíduo é secado sob pressão reduzida. Este é solubilizado em 60 ml de acetonitrila seguido de 5,4 ml de trietil ami- 15 na, depois são acrescentados 4,6 g de cloreto de tosila. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 19 horas, depois 50 0C durante uma hora suplementar. Após concentração, o bruto é solubilizado no dicloro metano e a fase orgânica é lavada sucessivamente por uma solução aquosa saturada de KHSO4, depois K2CO3. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag- 20 nésio, depois filtrada e, enfim, concentrada para se obterem 5,18 g do com- posto esperado.
RMN1H: & (ppm): 2,35: s: 3H; 2,45: m: 2H; 3,45: s: 3H; 3,9: dd: 1H; 7,35: d: 2H; 7,65: d: 2H; 8,4: d: 1H.
B) 5-(4-cloro fenil) -2- (4-tosil sulfonil amino) pent-4- inoato de
metila
1 g do composto da etapa precedente e 0,57 g de 4-cloro iodo benzeno são solubilizados em 20 ml de DMF anidro. A solução é desgaseifi- cada sob vácuo durante 30 minutos. Depois 0,64 ml de trietil amina são a- crescentados seguidos de 0,28 g de tetracis (trifenil fosfina paládio(O)) e 0,1 g de iodeto do cobre. A mistura é agitada à temperatura ambiente sob at- mosfera de argônio durante 19 horas. O bruto reacional é concentrado e pu- 5 rificado por cromatografia sobre sílica-gel ciclo-hexano/acetato de etila (80/20; v/v). Recupera-se 1 g de composto.
RMN1H: & (ppm): 2,35: s: 3H; 2,70-2,80: m: 2H; 3,45: s: 3H; 4,05: dd: 1H; 7,35: m: 4H; 7,4: d:2H; 7,65: d: 2H; 8,51: d: 1H.
C) 5-(4-cloro fenil -4- iodo-1- (4-tosil sulfonil)-2,3- di-hidro-1H- pirrol-2-carboxilato de metila.
Dissolve-se 1 g do composto obtido na etapa precedente em 5 ml de acetonitrila anidro, em presença de 1 g de carbonato de potássio a O0C. Sob agitação a essa temperatura, são acrescentados 2 g de iodo sólido em várias pequenas frações. A mistura é deixada voltar à temperatura ambi- 15 ente durante 24 horas. A reação é parada com uma solução de tio-sulfato de sódio até descoloração e a fase orgânica é extraída ao dicloro metano. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e concentração, é obtido 1,27 g do composto esperado.
LC/MS (condições A): M = 517, tr = 10,8 minutos.
D) 5-(4-cloro fenil) -4- (2,4-dicloro fenil)-1- tosil sulfonila-2,3-di-
hidro-1H-pirrol-2-carboxilato de metila
15 g do composto obtido na etapa precedente e 6,8 g de ácido 2,4-diclora fenila borônico são solubilizados em uma mistura de 150 ml de metanol, 710 ml de tolueno, em presença de 48 ml de uma solução de car- 25 bonato de sódio (2N). Deixa-se o meio reacional sob argônio durante 30 mi- nutos, depois são acrescentados 4,7 g de tetrakis (trifenil fosfina) paládio (0). A solução é aquecida a 60 0C durante 4 horas sob atmosfera inerte. Após resfriamento, o bruto é concentrado e purificado por cromatografia sobre síli- ca-gel no tolueno. É obtido 9,7 g do composto esperado sob a forma de um 30 pó branco.
RMN1H: & (ppm): 2,4: s: 3H; 2,75-2,95: m: 1H; 3,8: s: 3H; 5,15:d: 1H; 6,7: d: 1H; 7,1-7,7: m: 6H. E) 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de
metila.
9,7 g do composto obtido na etapa precedente são solubilizados em 60 ml de Ν,Ν-dimetil formamida anidro. Depois 5,4 ml de DBU (1,8- 5 diaza- biciclo[5.4.0]undeceno) são acrescentados e a mistura é aquecida a 100 °C durante 24 horas. O bruto é concentrado, depois, após acréscimo do etanol, o precipitado branco aparece. Este é filtrado, coletam-se 6 g do com- posto esperado.
RMN1H: & (ppm): 3,8: s: 3H; 6,9: s: 1H; 7,2: s: 1H; 7,25: s: 2H; 7,3-7,4: m: 3H; 7,65: dd: 1H; 12,4: s: 1H.
F) Éster metílico do ácido (4-cloro fenil)-1- (2-ciano etil) -4-(2,4- dicloro fenil) -1 H-pirrol -2-carboxílico.
2,5 g do composto obtido na etapa precedente são solubilizados em 24 ml de dioxano em presença de 0,5 ml (0,53 g) de Triton B. A mistura é 15 agitada durante 1 hora à T.A, depois 2 ml de acrilonitrila são adicionados e a mistura é levada ao refluxo durante 3 dias. O bruto é concentrado a seco, depois cromatografado sobre sílica-gel. É obtido 1,4 g do composto espera- do.
LC/MS: M = 432; tr = 12.02 min G) Éster metílico do ácido 1-(3-amino propil) -5-(4-cloro fenil) -4-
(2,4-dicloro fenil) -1 H-pirrol-2-carboxílico
1 g do composto obtido na etapa precedente é solubilizado em 20 ml de metanol, depois 1,06 g de CoCI2, (H2O)6 é acrescentado e a mistu- ra é agitada à T.A durante 5 minutos. Em seguida, 0,43 g de NaBH4 é adi- 25 cionado em pequena fração e a mistura é agitada durante 1 hora à TA. O meio é acidificado por 4 ml de HCI (0,5 N). O composto é extraído ao AcOEt para se obter após a secagem sobre MgSO4, filtragem e concentração 1 g do composto esperado sob a forma de uma espuma branca.
LC/MS: M = 437; tr = 8.13 min H) Éster metílico do ácido 5-(4-cloro fenil) -4-(2,4-dicloro fenil) -1-
(3-metano sulfonil amino propil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
1 g da amina obtida na etapa precedente é colocada em solução em 20 ml de DCM em presença de 0,61 ml (0,45 g) da trietil amina, depois à TA, 0,17 ml de cloreto de metil sulfona são acrescentados e a mistura é dei- xada agitada durante 48 horas. O bruto reacional é colocado a seco, depois purificado por cromatografia sobre sílica-gel. São obtidos 0,54 g de uma es- puma branca correspondente ao composto esperado.
LC/MS: M = 515; tr = 11.60 min.l)
I) ácido 5-(4-cloro fenil) -4- (2,4-dicloro fenil)-1-(3- metano sulfonil a- mino - propil) -1 H-pirrol -2-carboxílico
0,63 g do éster obtido na etapa precedente são saponificados 10 em 10 ml de uma mistura THF/água (9/1; v/v) em presença de 5,4 ml de Liti- na H2O. A solução é levada ao refluxo durante 19 horas, depois colocada a seco. O bruto é acidificado por uma solução aquosa de HCI (10%) e o produ- to é extraído ao DCM. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, depois filtra- da e concentrada. São obtidos 0,62 do composto esperado sob a forma de 15 uma espuma branca.
LC/MS: M = 501; tr = 10.27 min
Preparo 2
Éster etílico do ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1-(2- metano sulfonil etila)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Operando-se conforme descrito no preparo 1 etapa AaE, pre-
para-se o 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila.
0,8 g desse éster é solubilizado em 20 ml de DMF, depois 0,32 g de NaH são acrescentados à TA. A mistura é agitada durante 30 minutos, depois 0,88 g de metano vinil sulfona são acrescentados. A solução é levada 25 ao refluxo durante 19 horas. O meio é colocado a seco e o resíduo é purifi- cado por cromatografia sobre sílica-gel. Coletam-se 0,2 g de uma goma cor- respondente ao composto esperado.
LC/MS: M = 499; tr = 11,87 min
Preparo 3
A) ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
7,8 g do éster obtido no preparo 1, a etapa E são solubilizados em 100 ml de uma mistura THF/água (90/10; v/v) depois 4,3 g de Litina. LiOH1 H2O são adicionados e a mistura é levada ao refluxo durante 19 horas. A mistura é colocada a seco, depois o resíduo sólido é lavado várias vezes com HCI aquoso (10%). O sólido recuperado é secado na estufa para dar 8,3 g do composto esperado (sólido branco).
LC/MS: M = 365; tr = 10,57 min.
B) 1'-[5-(4-cloro fenil) -4-(2,4-dicloro fenil) -1 H-pirrol- 2-carbonil]- [1,4']bipiperidinil -4'-carboxamida.
2 g do ácido obtido acima são colocados em solução em 40 ml 10 de dicloro metano em presença de 1,38 g (1,89 ml) de trietil amina, depois 1,27 g de [1,4']bipiperidin-4'-carboxamida são acrescentados seguidos de 3,4 de PyBoP. A mistura é deixada agitada à T.A durante 24 horas. 2,3 g de um precipitado branco correspondente ao composto esperado são coletados por filtragem.
LC/MS: M = 559; tr= 7,99 min.
Preparo 4
A) Éster etílico do ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1-(3- metano sulfonil propila) -1 H-pirrol -2-carboxílico
Operando-se conforme descrito no preparo 1, etapa AaE, pre- para-se o 5-(4-cloro fenil) -4-(2,4-dicloro fenil)- 1 H-pirrol -2-carboxilato de etila.
2 g desse éster são solubilizados em 30 ml de THF anidro, de- pois 2,2 g de 3-Metil sulfanil -propan-1-ol são acrescentados seguidos de 3,9 g de trifenil fosfina. A 0°C, 3,6 g de DEAD são adicionados e a mistura é dei- 25 xada agitada à T.A durante 19 horas. O meio é colocado a seco, depois o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel. Coletam-se 2,4 g de um óleo correspondente ao composto esperado.
LC/MS: MH + = 482; tr = 13.54 min
B) Éster etílico do ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1-(3- metano sulfonil propil)-1 H-pirrol -2-carboxílico
2,4 g do éster obtido na etapa precedente são solubilizados em 70 ml de dicloro metano. A 0 °C, 6 g de mCPBA são acrescentados em fra- ção, depois a mistura é estar sob agitação à T.A durante 2 horas. O meio é basificado com uma solução de NaOH (10%) aquoso e o produto é extraído ao DCM. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, depois filtrada e concen- trada. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel. Coletam-se 1,6 g de uma espuma amarelada correspondente ao composto esperado.
C) Ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2,4-dicloro fenil)-1-(3-metano sulfonil -propil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
1,6 g do éster obtido na etapa precedente B) é solubilizado em
24 ml de MeOH. 1,7 g de KOH é acrescentado em pequena fração à TA até 10 a dissolução total de pastilhas de potassa seguida de 4 ml de H20. A mistu- ra é levada ao refluxo durante 3 horas. Uma vez resfriado, o meio é acidifi- cado por uma solução HCI (10%) aquosa de HCI a 10% e o produto é extraí- do ao DCM. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, depois filtrada e con- centrada. São obtidos 1,5 g de uma espuma amarelo claro correspondente 15 ao produto esperado.
LC/MS: MH + = 486; tr = 10,27 min
Preparo 5
A) 1'-benzila-4,4- difluoro [1,4'] bipiperidinil -4'-carboxamida.
1,2 g do 1'-benzil -4,4-difluoro [1,4'] bipiperidinila-4'-carbonitrila sintetizados segundo o método descrito em J. Med. Chem.; 7; 1964; 619- 622, a partir da 1-benzila- piperidin-4-ona e da 4,4-difluoro -piperidina co- mercial são colocados em suspensão em 15 ml de ácido sulfúrico concen- trado.
O meio é levado a 60 0C durante 3 horas. O bruto é resfriado a 0°C, depois basificado por uma solução aquosa de NH4OH. A fase aquosa é extraída ao clorofórmio e a fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois concentrada. São obtidos 0,8 g de um sólido branco purificado por cromatografia sobre sílica-gel.
LC/MS: MH+ = 338; tr = 6.59 min B) 4,4-difluoro[1,4']bipiperidinila-4'-carboxamida
3,3 do composto benzilado obtido acima na etapa A) do preparo 5 são solubilizados em 30 ml de dicloro etano, depois, após resfriamento a 0 °C, 1,57 g (1,19 ml) de cloro etil cloro formato são adicionados. Deixa-se, em seguida, a temperatura subir à TA e agita-se a mistura durante 3 horas. A- pós evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo obtido é solubilizado no metanol e a mistura é levada ao refluxo durante 1 hora, depois evaporada de 5 novo a seco. São obtidos 3,3 g de um sólido correspondente ao produto es- perado.
Exemplo 1: Composto A) éster etílico do ácido 6-[5-(4'- carbamoila- [1,4']bipiperidinil -1-carbonil) -2-(4-cloro fenil)-3- (2,4-dicloro fe- nil) -pirrol-1-il] -hexanóico.
0,9 g do composto obtido no preparo 3, etapa B) é solubilizado
em uma mistura de 8 ml de acetona e 3 ml de DMF. 0,66 g de carbonato de potássio é acrescentado seguido de 0,32 ml de éster etílico do ácido 6- bromo -hexanóico. A mistura é levada ao refluxo durante 19 horas. O bruto é filtrado e o filtrado é concentrado. São obtidos 1,7 g de um sólido branco cor- 15 respondente ao produto esperado, utilizado tal qual na etapa de saponifica- ção.
LC/MS: M = 702; tr = 8,90 min.
B) Ácido 6-[5-(4'-carbamoila- [1,4']bipiperidinil -1'-carbonil) -2-(4- cloro fenil)-3- (2,4-dicloro fenil) -pirrol-1-il]-hexanóico.
1,1 g de éster precedente são saponificados em presença de
0,66 g de Litina, H2O em 10 ml de uma mistura THF/água (9/1; v/v). Após 24 horas de refluxo, a mistura é colocada a seco, depois acidificada por uma solução de HCI (10%). O produto é extraído com AcOEt. Após secagem so- bre MgSO4, filtragem, depois concentração da fase orgânica, obtém-se um 25 bruto que é cromatografado sobre sílica-gel. São obtidos 0,9 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.
LC/MS: M = 674; tr = 8,13 min
Exemplo 2: Composto 11
1'-[5-(4-cloro fenil)-4- (2,4-dicloro fenil)-1-(3-metano -sulfonil - propil)-1 H-pirrol -2-carbonil]-4,4'-dimetila-[1,4'] bipiperidinila-4’ -carboxamida
0,5 g do ácido obtido na etapa C) do preparo 4 são colocados em solução em 15 ml de DMF, em presença de 0,39 g (0,54 ml) de DIPEA, depois 0,37 g de 4,4-dimetila-[1,4'] bipiperidinila-4' -carboxamida são acres- centados, seguido do acréscimo de 0,58 g de HBTU e de 0,07 g de HOBt. A mistura é deixada agitada durante 24 horas à TA. Uma vez concentrado, o bruto é cromatografado sobre sílica-gel. São obtidos 0,39 g de um sólido cristalizado no éter isopropílico correspondente ao produto esperado.
LC/MS: MH+ = 707; tr = 8 min
Exemplo 3: Composto 10
1’-[5-(4-cloro fenil)-4- (2,4-dicloro fenil)-1-(3-metano- sulfonil a- mino -propil)-1 H-pirrol-2-carbonil]-4,4'-difluoro-[1,4']bipiperidinila-4'-
carboxamida
0,4 g do ácido obtido na etapa C) do preparo 4 é colocado em solução em 15 ml de DMF em presença de 0,31 g (0,42 ml) de DIPEA, de- pois 0,29 g de 4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinila-4'-carboxamida são acrescen- tados, seguido do acréscimo de 0,58 g de HBTU e de 0,05 g de HOBt. A 15 mistura é deixada agitada durante 19 horas à TA. Uma vez concentrado, o bruto é cromatografado sobre sílica-gel. São obtidos 0,3 g de um sólido cor- respondente ao produto esperado.
LC/MS: MH+ = 730; tr = 10.36 min.
As tabelas que se seguem ilustram as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
Nessa tabela, Me significa metila. Tabela 1
ο
Compostos A-R9 Re Rs -NR·] R2 Caracterização (Sal) F0C LC/MS 1 -(CH2)5- Cl Cl -O0 MH+ = 675 CO2H N-/ C-NH7 Rt = 8,13 Il 2 102°C O 2 -(CH2)2- Cl Cl -CX0 MH+ = 631 CO2H N-' C-NH7 Rt = 7,54 Il 2 137°C O 3 -(CH2)2-CN Cl Cl -O0 125°C CF3CO2H x7 C-NH, Il 2 O 4 -(CH2)2- Cl Cl -CX"0 MH+ = 665 SO2Me N-/ C-NH7 Rt = 7,65 Il 2 O 5 -(CH2)2- Br Cl ---N /\ MH+ = 702 SO2Me ^' C-NH- Rt= 10,80 Il 2 O 6 -(CH2)2- Br Cl ry> 135°C SO2Me ---,Qi-CH2 Compostos A-R9 Re Rs -NR1R2 Caracterização (Sal) F0C LC/MS 7 -(CH2)2- Br Cl OMe <f 7 MH+ = 665 SO2Me KK H Rt= 11,76 ^CH-CH2 -NH^ 8 -(CH2)3- Cl Cl λ' C-NH9 110°C NHSO2Me Il 2 O 9 -(CH2)3- Cl Cl -CX"° 2310C (HCI) NHSO2CF3 N-/ C-NH9 Il 2 O 10 -(CH2)3- Cl Cl -CxvX MH+ = 730 NHSO2Me N-/ C-NH9 Rt= 10,36 Il 2 O 11 -(CH2)3- Cl Cl 'X-7C-NH2 MH+ = 707 SO2Me Il 2 Rt = 8 O 12 -(CH2)3- Cl Cl /-\ CHo MH+ = 722 NHSO2Me -OnCX3 Rt = 8,06 X-7 C-NH9 Il 2 O 13 -(CH2)3- Cl Cl P MH+ = 632 SO2Me ^CH-CH2 Rt = 10,33 -nh' 14 -(CH2)2- SMe Cl /-\ ChL MH+ = 705 SO2Me -OcO^ Rt = 7,93 N-7 C-NH9 Il 2 O Compostos A-R9 Re Rs -NR1R2 Caracterização (Sal) F0C LC/MS 15 -(CH2)3- Cl Cl & MH+ = 702 NHSO2Me ---\|---CH2 Rt = 8,07 16 -(CH2)3- OMe Cl -cx-o: MH+ = 726 NHSO2Me N7 C-NH7 Rt = 9,88 Il 2 O 17 -(CH2)3- OMe H oO<: MH+ = 692 NHSO2Me X7 C-NH7 Rt = 9,2 Il 2 O 18 -(CH2)3- Cl H O1CX MH+ = 696 NHSO2Me N7 C-NH7 Rt= 15,16 Il 2 O 19 -(CH2)3- Cl Cl H3C MH+ = 585 SO2Me h3c--- Rt= 10,77 - H OH 20 -(CH2)3- OMe Cl OMe y MH+ = 696 NHSO2Me Kh2 >=/ Rt = 11 ^CH---CH2 -NH 21 -(CH2)3- OMe Cl O MH+ = 701 NHSO2Me Rt= 10,08 22 -(CH2)3- Cl Cl O MH+ = 721 NHSO2Me Rt= 10,96 23 -(CH2)3- Cl Cl OMe <f y MH+ = 648 NHSO2Me CH2 W Rt = 11,47 ^CH-CH2 -nh" Compostos A-R9 r6 Rs -NR-] R2 Caracterização (Sal) F0C LC/MS 24 -(CH2)3- Cl Cl O MH+ = 705 NHSO2Me Rt= 10,61 25 -(CH2)3- F Cl O-Ck' MH+ = 714 NHSO2Me N7 C-NH, Rt = 9,89 Il 2 O 26 -(CH2)3- F Cl ---N\ MH+ = 645 NHSO2Me '-' OH Rt = 8,55 27 -(CH2)3- F Cl O MH+ = 689 NHSO2Me Rt = 10,08 28 -(CH2)3- Cl Cl H3C MH+ = 600 NHSO2Me -N Rt= 10,82 H j OH Os compostos de fórmula (I) possuem uma afinidade muito boa in vitro (IC5o £ 5.1 (T7M) para os receptores aos canabinóides CB1, nas condi- ções experimentais descritas por M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
A natureza antagônica dos compostos de fórmula (IO foi de-
monstrada pelos resultados obtidos nos modelos da inibição do adenilato - ciclase conforme descritos em M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 e M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 22330-22339).
A interação de um composto, de acordo com a invenção, com os
receptores CB1 presentes no cérebro é determinada no rato com o teste de binding ex vivo do [3H]-CP55940, após injeção intravenosa ou uma adminis- tração orai, conforme descrito em M Rinaidi-Carmona et ai., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244) e M Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., Pharmacol Exp. Ther., 2004, 310, 905-914 e Rinaldi-Carmona et al., JPET 2004, 310, 905-914.
A interação de um composto, de acordo com a invenção, com os 5 receptores CB1 presentes na periferia é determinada no rato com o teste de reversão do efeito inibidor do CP55940 sobre o trânsito gastrointestinal após uma administração oral conforme descrito em M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914).
A toxicidade dos compostos de fórmula (I) é compatível com sua utilização como medicamento.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invenção tem assim por objeto medicamentos para a medicina humana ou veterinária que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um solvato ou um hidrato do composto de fórmula (I).
Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem ser uti- lizados no homem ou no animal (notadamente nos mamíferos, incluindo de forma não Iimitativa os cães, os gatos, os cavalos, os bovinos, os carneiros) no tratamento ou na prevenção de doenças implicando os receptores aos canabinóides CB1.
Por exemplo, e de maneira não limitativa, os compostos de fór- mula (I) são úteis como medicamentos psicotrópicos, notadamente para o tratamento dos distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade, a depressão, as alterações do humor, a insônia, os distúrbios delirantes, obsessionais, as
psicoses em geral, a esquizofrenia, os transtornos do déficit da atenção e da hiperatividade (TDAH) nas crianças hiperquinéticas, assim como para o tra- tamento dos distúrbios ligados à utilização de substâncias psicotrópicas, no- tadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou de dependência de uma substância, aí incluídas a dependência alcoólica e a dependência nico- 30 tínica.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento da enxaqueca, do es- tresse, das doenças de origem psicossomática, das crises de ataque de pâ- nico, da epilepsia, dos distúrbios do movimento, em particular das disquiné- sias ou do Mal de Parkinson, dos tremores e da distonia.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem 5 também ser utilizados como medicamentos no tratamento dos distúrbios mnésicos, cognitivos, em particular no tratamento das demências senis, do Mal de Alzheimer, assim como no tratamento dos distúrbios da atenção ou do sono.
Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis como neuroprotetores, no tratamento da isquemia, dos traumatismos cranianos e no tratamento das doenças neurodegenerativas ou crônicas: incluindo a co- réia, a coréia de Huntington, a síndrome de Tourrette.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos no tratamento da dor: as dores neuropáti- cas, as dores agudas periféricas, as dores crônicas de origem inflamatória, as dores induzidas por um tratamento anti-cancerígeno.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos na medicina humana ou veterinária na prevenção e no tratamento das alterações do apetite, da apetência (para os 20 açúcares, carbo-hidratos, drogas, álcool ou qualquer substância apetitosa) e/ou dos comportamentos alimentares, notadamente para o tratamento da obesidade e da bulemia, assim como para o tratamento do diabetes de tipo Il ou diabetes não insulino dependente e para o tratamento das dislipidemias, da síndrome metabólica. Assim, os compostos de fórmula (I), de acordo com 25 a invenção, são úteis no tratamento da obesidade e dos riscos associados à obesidade, notadamente os riscos cardiovasculares.
Além disso, os compostos de fórmula (I), de acordo com a in- venção, podem ser utilizados como medicamentos no tratamento e na pre- venção das doenças gastrointestinais, diarréias, úlceras, vômitos, da bexiga 30 e urinárias, do fígado, tais como a cirrose crônica, a fibrose, a esteatose he- pática, a esteato-hepatite; assim como as doenças de origem endocriniana, cardiovasculares, da hipotensão, aterosclerose, do choque hemorrágico, séptico, da asma, da bronquite crônica, das doenças pulmonares crônicas obstrutivas, da síndrome de Raynaud, do glaucoma, das alterações da ferti- lidade, do parto pré-maturo, da interrupção da gravidez, dos fenômenos in- flamatórios, das doenças do sistema imunitário, em particular autoimunes e 5 neuroinflamatórias, tal como a artrite reumatóide, a artrite reacional, as do- enças que acarretam uma desmielinização, a esclerose em placa, as doen- ças infecciosas virais, tais como as encefalites, os acidentes vasculares ce- rebrais, assim como medicamentos para a quimioterapia anticancerígena, para o tratamento da síndrome de Guillain-Barré e para o tratamento das 10 doenças dos ossos e da osteoporose. Além disso, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podendo ser utilizados por seus efeitos prote- tores contra a cardiotoxicidade induzida pelos medicamentos.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula
(I) são particularmente úteis para o preparo de medicamentos úteis para a 15 prevenção e o tratamento dos distúrbios psiquiátricos, em particular da es- quizofrenia, dos distúrbios da atenção e da vigilância, do déficit da atenção e da hiperatividade (TDAH) nas crianças hiperquinéticas; para a prevenção e o tratamento dos déficits mnésicos e dos distúrbios cognitivos; da dependência e da extinção da dependência de uma substância, em particular da depen- 20 dência alcoólica, nicotínica, da extinção da dependência alcoólica e tabági- ca; das doenças neurodegenerativas agudas ou crônicas.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção, são úteis no preparo dos medicamentos úteis no tratamento e na prevenção das alterações do apetite, da apetência, do me- 25 tabolismo, na obesidade, no diabetes de tipo II, na síndrome metabólica, na dislipidemia, nos distúrbios gastrointestinais, nos fenômenos inflamatórios, nas doenças do sistema imunitário, nos distúrbios psicóticos, na dependên- cia alcoólica e na dependência nicotínica.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção é re- Iativa à utilização de um composto de fórmula (I), de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis e de seus solventes ou hidratos para o tratamento dos distúrbios e doenças indicadas acima. De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas, compreendendo como princípio ativo um composto de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo 5 com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou um hidrato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in- venção, podem conter ao lado de um composto de fórmula (I) um (ou vários) outro(s) princípio(s) ativo(s) útil(eis) no tratamento dos distúrbios e doenças indicadas acima.
Assim, a presente invenção tem também por objeto composi-
ções farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I), de acordo com a presente invenção, associado a um (ou vários) outro(s) princípio(s) ativo(s) escolhido(s) dentre uma das seguintes classes terapêuticas:
- um outro antagonista ou moduladores alostéricos dos recepto- res CBi aos canabinóides;
- um modular dos receptores CB2 aos canabinóides;
- um antagonista dos receptores ATi da angiotensina II;
- um inibidor da enzima de conversão;
- um antagonista cálcico;
- um diurético;
- um beta-bloqueador;
- um anti-hiperlipemiante ou um anti-percolesterolemiante;
- um antidiabético;
- um outro agente antiobesidade ou que age sobre as alterações dos metabolismo;
- um agonista nicotínico, um agonista nicotínico parcial;
- um antidepressivo, um antipsicótico, um ansiolítico; - um anticancerígeno ou um agente antiproliferativo;
- um antagonista dos opióides;
assim como:
- um agente que melhora a memória;
- um agente útil no tratamento do alcoolismo e dos sintomas da
liberação da dependência;
- agente útil para tratar a osteoporose;
- um anti-inflamatório não esteroidiano ou esteroidiano;
- um anti-infeccioso;
- um analgésico;
- um antiasmático.
Por antagonista dos receptores ATi da angiotensina II, entende- se um composto, tal como candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, Iosar- tan potássio, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, cada um desses compostos podendo ser ele próprio associado a um diurético, tal como hi- droclorotiasida.
Por inibidor da enzima de conversão, entende-se um composto tal como o alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espira- 20 pril, temocapril, trandolapril, zefenopril, cada desses compostos podendo ele próprio ser associado a um diurético, tal como o hidro-clorotiazida ou inda- pamida ou a um antagonista cálcico, tal como o amlodipina, o diltiazem, o felodipina ou o verapamil.
Por antagonista cálcico, entende-se um composto tal como amlodipi- na, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina diltiazem, efonidipina hidroclo- rídeo etanol, fasudil, felodipina, isradipina, lacidipina, Iercanidipina hidroclorí- deo, manídipina, mibefradil hidroclorídeo, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisolpina, nitrendipina, terodilina, verapamil.
Por beta-bloqueador, entende-se um composto, tal como acebu- tolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevan- tolo, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, cara- zolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetatol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, pro- pranolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol, xibenolol.
5 Por anti-hiperlipemiante ou anti-hipercolesterolemiante, entende-
se um composto escolhido dentre os fibratos, tais como alufibrato, beclobra- to, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, as estatinas (inibidores de HMG-CoA reductase), tais como a atorvastatina, flu- vastatina sódio, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ou um 10 composto, tal como acipimox, alumínio nicotinato, azacosterol, colestiramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoglonato, ácido nicotínico, beta- sitosterol, tiadenol.
Por antidiabético, entende-se um composto pertencente a uma das seguintes classes: as sulfonil ureias, as biguanidinas, os inibidores de 15 alfa glicosidade, as tiasolidinadionas, os metiglinídeos, tal como acarbose, aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurídeo, glicasida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibusol, glimidina, meta-hexamida, metformin, miglitrol, nateglinida, pioglitasona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona, voglibose, assim como a 20 insulina e os análogos da insulina.
Por outro agente antiobesidade ou que age sobre as alterações do metabolismo, entende-se um composto, tal como amfepramona, benfluo- rex, benzfetamina, indanorex, mazindol, mefenorex, metanfetamina, D- norpseudoefedrina, sibutramina, topiramato, um inibidor de lípase (orlistat 25 cetilistat), um agonista PPAR (do inglês Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), um agonista da dopamina, um agonista dos receptores de leptina, um inibidor do reuptake da serotonina, um beta-3-agonista, um CCK-A agonista, um inibidor de NPY, um agonista dos receptores MC 4 (do inglês melanocortina 4), um antagonista dos receptores MCH (do inglês Me- 30 Ianin Concentrating Hormone), um antagonista da orexina, um inibidor de fosfodiesterase, um inibidor de ΙΙβΗθϋ (11 β-hidróxi esteróide desidrogena- se), um inibidor de DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), um agonista (ou agonis- ta inverso da histamina H3, um derivado CNTF (do inglês Ciliary Neurotro- phic Factor), um agonista dos receptores GHS (do inglês Growth Hormone Secretagogue, um modulador da grelina, um inibidor de diaciglicerol acil- transferase (DGAT), um inibidor de fosfodiesterase (PDE)1 um agonista de 5 hormônio tiroidiano, um antagonista dos receptores glicocorticóides, um ini- bidor de estearoila-CoO- desaturase (SCD), um modulador dos transporta- dores de fosfato, de glicose, de ácido graxo, de dicarboxilato, um antagonis- ta 5HT2, um antagonista 5HT6, um agonista da bombesina.
Por antagonista dos opióides, entende-se um composto tal como a naltrexona, naloxona, ou nalmefeno.
Por agente útil no tratamento do alcoolismo, assim como dos sintomas de liberação de dependência, entende-se por acamprosato, as benzodiazepinas, os beta-bloqueadores, a glonidina, a carbamazepina.
Por agente útil, para tratar a osteoporose, entendem-se, por e- xemplo, os bifosfonatos, tais como etidronato, clodronato, tiludronato, rise- dronato.
De acordo com a presente invenção podem também ser associ- ados outros compostos que têm propriedades anti-hiperlipemiantes, anti- hipercolesterolemiantes, anti-diabéticos ou antiobesidade. Mas particular- 20 mente, podem ser associados compostos pertencentes a uma das seguinets classes: inibidores de PTP 1 B (do inglês Protein Tyrosine Phosphase - 1B), os agonistas dos receptores VPAC 2, os moduladores de GLK, os modula- dores retinóides, os inibidores de glicogenfosforilase (HGLPa), os antagonis- ta dos glucagon, os inibidores de glicose-6 fosfato, os ativadores de piruvato 25 desidrogenase cinase (PKD), os moduladores RXR, FXR, LXR, os inibidores de SGLT (do inglês Sodium Dependant Glucose Tranporter), os inibidores de CETP (do inglês Cholesterylester Transfer Protein), os inibidores de escale- no sintetase, os inibidores de escaleno epoxidase, os inibidores de síntese dos triglicerídeos, os indutores de receptores LDL (do inglês Low Density 30 Lipoprotein), os inibidores de IBAT, os inibidores de FBPase (fluctose-1,6- bifosfatase), os moduladores de CART (do inglês Cocame-Amphétamine- Regulated Transcript), os antagonistas dos receptores da orexina. De acordo com um outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I), um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um de seus solvatos e o outro princípio ativo associado podem ser administrados de ma- neira simultânea, separada ou aferida no tempo.
5 Entende-se por “utilização simultânea”, a administração dos
compostos da composição, de acordo com a invenção, compreendidos em uma única e mesma forma farmacêutica.
Entende-se por “utilização separada”, a administração, ao mes- mo tempo, dos dois compostos da composição, de acordo com a invenção, cada um compreendido em uma forma farmacêutica distinta.
Entende-se por “utilização aferida no tempo”, a administração sucessiva do primeiro composto da composição da invenção, compreendido em uma forma farmacêutica, depois do segundo composto da composição, de acordo com a invenção, compreendido em uma forma farmacêutica dis- 15 tinta. Nesse caso, o lapso de tempo decorrido entre a administração do pri- meiro composto da composição, de acordo com a invenção, e a administra- ção do segundo composto da mesma composição, de acordo com a inven- ção, não excede geralmente 24 horas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a 20 administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia 25 ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- 30 lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes, para a aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode
compreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção:.........50,0 mg
Manitol:......................................................223,75 mg
Croscarmelose sódica:....................................6,0 mg
Amido de milho:.............................................15,0 mg
Hidroxipropila-metil celulose:.........................2,25 mg
Estearato de magnésio:...................................3,0 mg
Por via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia pode atingir 0,01 a 100 mg/kg, em uma ou várias ingestões, preferencialmente
0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais fracas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, de acordo com o modo de administra- ção, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu- ticamente aceitável ou hidratos ou solvatos.

Claims (15)

1. Composto correspondente à fórmula (I): <formula>formula see original document page 43</formula> na qual: - A representa: . um grupo alquileno em (CrC6) não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-C3) alquila; . um grupo <formula>formula see original document page 43</formula> com m = 0, 1 ou 2 e p = O ou 1 - R1 representa o hidrogênio ou um (C1-C4) alquila; - R2 representa: .um grupo (C3-Ci0) alquila não-substituído ou substituído por um grupo trifluoro metila; hidroxila, (C1-C4) alcóxi, um átomo de flúor ou um gru- pamento CONH2; . um radical carbocíclico não aromático em C3-C12, não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4) alquila, hidroxila, ciano, (C1-C4) alcóxi, um grupamento COR12 ou um átomo de flúor; . um indanila; . um 1,2,3,4-tetra-hidro naftalenila -1 ou -2; . um radical heterocíclico mono-oxigenado ou mono-sulfurado, de 5 a 7 átomos, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4) alquila; . um radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4) alquila, o átomo de nitrogênio sendo, além disso, substituído por um grupo (CrC4) alquila, fenila, benzila, (CrC4) alcóxi carbonila ou (CrC4) alcanoíla, os grupos fenila ou benzila sendo não-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um átomo de halogênio, um grupo (CrC4) alquila, trifluoro metila, hidroxila, ou (CrC4)alcóxi; . um benzotiofenila, um indolila, esses radicais sendo não- substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por grupo (CrC4) alquila; . um grupo (CrC3) alquileno, portando um radical carbocíclico não aromático em C3-Ci0 não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila, hidroxila, (CrC4) alcóxi, ciano ou um grupa- mento COR12; . um grupo (CrC3) alquileno portando um radical heterocíclico, heteroaromático ou não, mono-oxigenado, mono-sulfurado ou mononitroge- nado de 5 a 7 átomos, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila; .um grupo (CrC3) alquileno portando um radical indolila ou ben- zotiofenila, esse radical sendo não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila e o alquileno sendo não-substituído ou substituído por um grupo hidroxila, metila ou metóxi ou por um grupamento COR12; . um grupo (CrC3)alquileno portando um grupo (CrC4)alquiltio; . um grupamento fenil alquileno, no qual o alquileno é em (Cr C3), não-substituído ou substituído sobre o alquileno por um ou vários gru- pos metila, hidroxila, hidróxi metila, metóxi, metóxi metila, um grupamento COR-I2 e não-substituído sobre a fenila ou substituído sobre a fenila por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo (CrC4) alquila, trifluoro metila, (CrC4) alcóxi, tri- fluoro metóxi; . um grupo benzidrila ou benzidril metila; . um grupamento NRi0Rn; - ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constitu- em: . seja um grupo morfolinila; . seja um radical piperazin-1-ila ou 1,4-diazepan-1-ila não- substituído ou substituído por um grupa fenila, benzila, benzodioxolila, ben- zodioxolil metila, tetra-hidro furanil carbonila ou por um grupamento COR12 ou CH2COR12, o grupo benzila sendo ele próprio não-substituído ou substitu- ído por um ou vários átomos de halogênio ou por um ou vários grupos metó- xi ou metóxi metila; . seja um radical piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila não-substituído ou substituído uma ou duas vezes por um substituinte esco- lhido cada um independentemente dentre: - um átomo de flúor, um grupo (C1-C4) alquila, hidroxila, ciano, COR12, NH13R14, NHCOR·^, CH2COR12, SO2AIq; ou SO2 NR13R14; - um grupa fenila, benzila, piridinila, esses grupos fenila, benzila ou piridinila sendo não-substituídos ou substituídos uma ou várias vezes por um substitu- inte escolhido cada um independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo metila, trifluoro metila, hidroxila, (C1-C4) alcóxi e ciano; - um grupo piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, esses grupos piperi- din-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila sendo não-substituídos ou substituí- dos uma ou várias vezes por um átomo de flúor, um grupo (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, hidróxi, trifluoro metila e OCF3; - R3, R4, R5, R6, R7, Re representam, cada um, independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento CN, S(O)nAIq, OS(O)nAIq, um grupo (C1-C7) alquila, não-substituído ou substituí- do uma ou várias vezes por um substituinte escolhido cada um independen- temente dentre um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq, OS(O)nAIq e NHSO2AIq, ou um grupo (C1-C6) alcóxi não-substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos cada um independentemente dentre um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq, OS(O)nAIq e NHSO2AIq; - R9 representa um grupo -OH, -CN, -CO2H, NR13R14, -CONR13R14, - NR1COR13, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2AIq, -S(O)nAIq, -SO2CF3, - SO2NR13R14, -NR1SO2AIq, -NR1SO2CF3, -NR1SO2NR13R14, ou um radical es- colhido dentre: <formula>formula see original document page 46</formula> - R10 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; -R11 representa um grupo (C3-C6)alquila, fenila ou (C3-C10) cicloalquila, es- ses grupos fenila e cicloalquila sendo não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio ou grupo (C1-C4)SlquiIa ou trifluoro metila; - ou R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados consti- tuem um radical heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4 a 11 átomos, pontado ou não, compreendendo ou não um carbono espirânico e contendo ou não um segundo heteroátomo escolhido dentre O ou N, esse radical sen- do não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um substituinte escolhido cada um independentemente dentre um grupo hidroxila, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi-carbonila, COR12 ou um grupa fenila não-substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos cada um indepen- dentemente dentre um átomo de halogênio e um grupo (C1-C4) alquila; - R12 representa um grupo (C1-C4) alquila, fenila, benzila, (C1-C4) alcóxi, um trifluoro metila, um grupamento NR13R14; - R13 e R14 representam, cada um independentemente, um átomo de hidro- gênio ou um grupo (CrC6)alquila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos OH, F ou OAIq, ou Ri3 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico de 4 a 7 cadeias que podem comportar um segundo heteroátomo escolhido dentre um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre; - R15 representa um grupo (C1-C4) alquila ou trifluoro metila; - n representa Ο, 1 ou 2; - Alq representa um grupo (CrC4)alquila não-substituído ou substituído por um ou vários átomos de flúor; - Alq representa um grupo (CrC4) alquila; assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I), no qual: - Ri representa o hidrogênio e R2 representa um grupo NR10Rn, no qual R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, constituem um radical heterocíclico saturado de 5 a 11 átomos de carbono, não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um (C1-C4) alquila; - ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio, ao qual são liga- dos constituem um radical piperidin-1-ila, substituído por um grupa fenila, benzila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4,4-difluoro piperidin-1-il, um grupo ciano, (CrC3) alcanoíla, amino carbonila, metano- sulfonila, N-metil sulfonila ou Ν,Ν-dimetil sulfonila; - ou R1 e R2 juntos representam um grupo piperazin -1-ila substi- tuído em -4- por um grupo benzodioxolila ou benzodioxolil metila ou por um grupo benzila ele próprio não-substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogênio ou por um ou vários grupos metóxi ou metóxi metila; - e/ou R3, R4, R5, R6, R7, Rs representam, cada um independen- temente um do outro, um átomo de hidrogênio, de halogênio ou um grupo metóxi; - A-R9 tem um dos valores indicados para (I); assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I), na qual: - R1 representa o hidrogênio e R2 representa um radical piperi- din-1-ila ou um (C1-C3) alquileno substituído por um fenila e por um grupo metóxi ou metóxi carbonila; - ou R1 representa 0 hidrogênio e R2 representa um grupamento fenil alquileno, no qual 0 alquileno é em (C1-C3), não-substituído sobre 0 al- quileno ou substituído sobre o alquileno por um grupo metila, hidroxila, hi- dróxi metila, metóxi, metóxi metila, e não-substituído sobre a fenila ou substi- tuído uma ou várias vezes sobre a fenila por um átomo de halogênio, um grupo metila, trifluoro metila, hidroxila, metóxi; - ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são liga- dos representam um radical piperidin-1-ila gem-dissubstituído em -4 por um grupa fenila, piperidin-1-ila e por um grupo acetila, amino carbonila ou ciano; - ou Ri e R2 juntos representam um grupo piperazin-1-ila substi- tuído em -4- por um benzodioxolil metila ou um benzila ele próprio não- substituído ou substituído por um átomo de halogênio; - R6 é um 4-cloro ou um 4-metóxi e R3 e R4 representam 2,4- dicloro ou 2-cloro, R5, R7, R8 representando um átomo de hidrogênio; - A representa um grupo (CH2)q com q = 2, 3, 4 ou 5; - Rg representa um grupo escolhido dentre: -CO2H1 -NHSO2CF3, -NHSO2CH3i-SO2CH3; assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I)1 na qual: - NRiR2 representa: <formula>formula see original document page 48</formula> - R3l R4 e R6 representam, cada um, um átomo de halogênio; - R5, R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogênio; - A representa um benzila ou um grupo (C2-C5) alquileno não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um metila; - R9 representa um grupo CN, CO2H, SO2CH3, NHSO2CH3 ou NHSO2CF3; assim como seus sais, seus solvatos e seus hidratos.
5. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), de acor- do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: - se tratar o ácido de fórmula (II) ou um derivado funcional desse ácido de fórmula: <formula>formula see original document page 49</formula> (II) na qual R3, R4, R5 R6, R7 e R8 são tais como definidos para (I) e Y representa seja um átomo de hidrogênio, seja o grupo A-R9, seja um precursor do grupo A-R9, com uma amina de fórmula HNRiR2(III), na qual Ri e R2 são tais como definidos para (I): - se for o caso, se transforma o substituinte Y em grupamento A- R9.
6. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 49</formula> (II bis) na qual: - X representa um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, (C1- C4)alcóxi ou benzilóxi; - A representa: . um grupo alquileno em (C1-C6) não-substituído ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC3)alquila; . um grupo <formula>formula see original document page 50</formula> com m = 0, 1 ou 2 e p = 0 ou 1; - R3, R4, R5, R6l R7, Re representam, cada um, independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo (CrC6) alcóxi, um grupamento S(O)nAIq, OS(O)nAIq ou um grupo (CrC7)alquila não- substituído ou substituído uma ou várias vezes por um átomo de flúor, um grupo OAIq, S(O)nAIq ou OS(O)nAIq; - Rg representa um grupo -OH, -CN, -CO2H, NR13Ri4, -CONR13R14,. CONHNH2, -C0NH0H, -CONHSO2AIq, -S(O)nAIq, -SO2CF3j -SO2NR13R14, - NHSO2AIq, NHSO2CF3 -NHSO2NR13R14 ou um radical escolhido dentre <formula>formula see original document page 50</formula> - n representa O1 1 ou 2; - Alq representa um grupo (C1-C4JaIquiIa não-substituído ou substituí- do por um ou vários átomos de flúor; - Alq representa um grupo (C1-C4) alquila.
7. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações1 a 4, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou solvato do composto de fórmula (I).
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compre- ender um composto de fórmuia (I), de acordo com quaiquer uma das reivin- dicações 1 a 4, ou um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Utilização de um composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento para o trata- mento ou a prevenção das doenças, nas quais os receptores CBi são impli- cados.
10. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem os distúrbios psiquiátricos a dependência de uma substância e a liberação dessa dependência, os distúrbios cognitivos, os déficits da atenção e do sono, as doenças neurodegenerativas agudas e crônicas.
11. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem as alterações do metabolismo, da apetência, do apetite, a obesidade, os diabetes de tipo II, a síndrome metabólica, a dis- lipidemia.
12. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem a dor, a dor neuropática, a dor induzida pelo tratamento anti-cancerígeno.
13. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem as alterações gastrointestinais, os vômitos, as diarréias, a úlcera, as doenças do fígado.
14. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem as doenças do sistema imunitário, a artrite reumatóide, a desmielinização, a esclerose em placa, as doenças inflamató- rias.
15. Utilização, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de as doenças serem o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson1 a esquizofrenia, os distúrbios cognitivos, o diabetes, a obesidade, a síndrome metabólica e a liberação da dependência tabágica.
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