BRPI0719096A2 - Formulação parenteral estavel contendo uminibidor de rsv de uma estrutura de benzodiazepina - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO PARENTERAL ESTÁVEL CONTENDO UM INIBIDOR DE RSV DE UMA ESTRUTURA DE BENZODIAZEPINA".
A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de 5 compostos de benzodiazepina, adequadas para administração parenteral, que são ativos contra o Vírus Respiratório Sincicial (RSV).
O RSV é a causa principal de doenças respiratórias em pacien- tes de todas as idades. Em adultos, ele tende a ocasional sintomas brandos de resfriado. Em crianças em idade escolar, ele causa um resfriado e tosse 10 brônquica. Em bebês e em crianças que estão começando a andar ele pode causar bronquiolite (inflamação nas vias aéreas mais pequenas dos pul- mões), pneumonia, infecções do ouvido médio (otite media) ou levar ao de- senvolvimento de arma durante a infância. O RSV é o patógeno respiratório mais comum em bebês e em crianças pequenas e numerosos bebês neces- 15 sitam ser hospitalizados devido a doença RSV grave, e cerca de 1 a 2% des- ses bebês morrem. Os bebês nascidos prematuramente, aqueles com doen- ça de pulmão crônica, aqueles que são imuno comprometidos, e aqueles com determinadas formas de doença cardíaca estão em um risco crescente com relação a doença RSV grave.
A WO 2004/026843 descreve determinados derivados da ben-
zodiazepina que são ativos contra o RSV. Com a finalidade de tratar de for- ma apropriada as infecções por RSV uma via parenteral de administração é desejável. Por conseqüência, existe a necessidade com relação ao desen- volvimento de formulações parenterais, e especificamente formulações para 25 a administração intravenosa, com relação aos compostos de benzodiazepina inibidores do RSV.
No entanto, a fraca solubilidade e estabilidade aquosa dos com- postos de benzodiazepina inibidores do RSV descritos na WO 2004/026843 e a necessidade de uma alta dose para o tratamento eficaz do RSV coloca 30 um desafio significativo com relação ao desenvolvimento de formulações farmacêuticas parenterais dos compostos de benzodiazepina inibidores do RSV. Foi agora descoberto de acordo com a presente invenção, que formulações farmacêuticas parenterais estáveis compreendendo um com- posto de benzodiazepina inibidor de RSV e uma beta ciclodextrina tal como a hidroxipropil beta ciclodextrina, pode ser obtido.
5 Sumário da Invenção
Em um aspecto a presente invenção proporciona uma composi- ção farmacêutica adequada para a administração parenteral compreendendo um composto de benzodiazepina inibidor de RSV, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tal como, por exemplo, o sal de besilato de (S)- 10 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia, e uma beta ciclodextrina tal como por exemplo, a hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPbCD). Em outro aspecto, a invenção proporciona um pro- cesso para a fabricação de uma torta farmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de: (a) formar uma solução que compreenda um 15 composto de benzodiazepina inibidor do RSV, um solvente aquoso, opcio- nalmente um cossolvente não-volátil e um agente de formação de volume, a referida solução sendo de preferência isenta de um solvente volátil; e (b) Iiofilizando a referida solução para a formação de uma torta farmaceutica- mente aceitável. Também é provida uma torta farmaceuticamente aceitável 20 que compreende: (a) uma quantidade efetiva de um composto de benzodia- zepina inibidor de RSV; (b) uma beta ciclodextrina compreendendo a partir de cerca de 50 até 90% em peso da torta; (c) opcionalmente, um cossolven- te não-volátil. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um uma forma de dosagem única compreendendo uma torta farmaceuticamente acei- 25 tável de acordo com a presente invenção em um recipiente adequado. Em uma modalidade é provida uma forma de dosagem única na qual a torta far- maceuticamente aceitável é reconstituída em uma solução aquosa. Em outro aspecto são providos métodos para o tratamento de uma infecção virótica, tal como, por exemplo, uma infecção por RSV em um paciente que esteja 30 necessitando do tratamento que compreende a administração por via paren- teral de uma formulação farmacêutica que compreenda um composto de benzodiazepina inibidor de RSV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma beta ciclodextrina em uma solução aquosa, á um paciente que esteja necessitando de tratamento. Em uma modalidade, a formulação é uma torta farmaceuticamente aceitável reconstituída de acordo com a pre- sente invenção. Em outra modalidade, o paciente é um recém-nascido ou uma criança pequena tendo uma infecção por RSV.
Descrição Detalhada da Invenção
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é adequada para a administração parenteral a seres humanos, e de forma especifica a recém-nascidos ou crianças pequenas, para o tratamento de infecções viróticas.
A formulação parenteral da presente invenção compreende uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto de benzodiazepina, ou de um sal farmacêutico do mesmo, que tenha a estrutura que se segue
(I):
na qual os substituintes são como definidos na WO 2004/026843, o teor da qual é incorporado aqui, neste pedido de patente por referência. Os compos- tos de benzodiazepina ativos contra o RSV descritos na WO 2004/026843 são indicados mais abaixo, aqui neste pedido de patente, como "compostos de benzodiazepina inibidores de RSV"
Um composto de benzodiazepina inibidor de RSV de interesse específico para a presente invenção é o S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil- 2,3-di-hidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, que também pode ser des- crito através da fórmula (Ia):
H ,O Outros compostos inibidores de RSV de preferência incluem os (S)-4-metanossulfonil-2-metóxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida ou (S)-2-cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo- 5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida.
5 Em uma modalidade de preferência da presente invenção, o
composto inibidor de RSV esta na forma do sal de besilato. O sal de besilato do composto da fórmula Ia pode estar na forma amorfa ou em forma cristali- na como descrito no pedido de patente norte-americana n° 60/802836. Os caminhos para a síntese com relação aos compostos de benzodiazepina 10 inibidores de RVS estão descritos, por exemplo, na W02004/026843, os sais de besilato e as formas cristalinas de (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia podem ser preparadas como descrito no pedido de patente U.S n° 60/802836.
A frase "quantidade farmaceuticamente efetiva" na forma usada aqui, neste pedido de patente, indica uma quantidade necessária para ser administrada a um hospedeiro para ser alcançado um resultado terapêutico, especialmente uma inibição de uma infecção virótica tal como, por exemplo, uma infecção por RSV. As expressões "formulação galênica”, ” formulação farmacêutica" ou "formulação", na forma usada aqui, neste pedido de paten- te se referem a uma composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ativo e outros excipientes tara tornar a mesma adequada apara ser aplicada a um paciente e é usualmente um produto de fármaco acabado. O termo "formulação" e a expressão "composição farmacêutica" podem ser usados de forma intercambiável aqui, neste pedido de patente, dependendo do con- texto de tal termo e expressão.
Foi descoberto agora, de acordo com a presente invenção que as formulações parenterais dos compostos inibidores do RSV que compre- endem um composto de beta ciclodextrina tem propriedades especificamen- te vantajosas com relação, por exemplo, a estabilidade e solubilidade. A ex- 30 pressão composto de beta-ciclodextrina, na forma usada aqui, neste pedido de patente, inclui a beta ciclodextrina, os derivados da beta ciclodextrina tais como, por exemplo, metil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, hidro- xipropil-beta-ciclodextrina, glicosil-beta ciclodextrina, maltosil-beta- ciclodextrina, beta ciclodextrina sulfonada, éter de alquila de beta- ciclodextrina sulfonada (como por exemplo, C1-4 alquila). Essas formulações foram descobertas como sendo apropriadas também para a administração a 5 bebês e a crianças pequenas. Por conseqüência, as formulações da presen- te invenção compreendem pelo menos uma benzodiazepina inibidora de RSV e um composto de beta ciclodextrina que é, de preferência o hidroxi- propil-beta ciclodextrina (HPbCD), o sulfobutil éter de beta ciclodextrina (SBEbCD) ou o metil beta ciclodextrina (MbCD), de mais preferência o 10 HPbCD. O HPbCD pode ser preparado, por exemplo, como descrito na U.S. 3.459.731, através da adição de oxido de propileno a beta ciclodextrina. O HPbCD também está comercialmente disponível, por exemplo da Cargill® Pharmaceutical Exipients como Cavitron 82003, Cavitron 82004 ou Cavitron (www.cargillexcipients.com). Os SBEbCD e MbCD estão, por exemplo, co- 15 mercialmente disponíveis da Shandong Xinda Fine Chemical Co., Ltd. O composto de beta ciclodextrina pode estar presente em uma quantidade, em peso, de uma formulação parenteral aquosa de 10% até 60%, de preferência de 25% até 50% ou de 15% até 30%. Em outra modalidade de preferência, o composto de beta ciclodextrina está presente em uma quantidade em peso 20 de pelo menos 10%, de pelo menos 15%, ou de pelo menos 18% na solução aquosa. No caso em que a formulação estiver na forma de uma torta Iiofili- zada, o composto de beta ciclodextrina estará presente em uma quantidade de 50% até 99%, de preferência de 60% até 99,5%, de mais preferência de 70% até 99%. De modo mais conveniente, a beta ciclodextrina está presente 25 em uma quantidade entre 90% até 99%, tal como, por exemplo, cerca de 98%.
Em uma modalidade de preferência, a formulação parenteral é adequada apara a administração intravenosa. A resposta imediata dessa forma de administração é altamente desejável em situações de emergência, 30 e especificamente para bebês e crianças pequenas com uma infecção por RSV. Além disso, como não está envolvido um processo de absorção, a do- se ou a concentração no sangue do agente ativo pode ser obtida com maior precisão e velocidade. O termo "bebês" na forma usada aqui, neste pedido de patente se refere a crianças ou bebês a partir do nascimento até dois a- nos de idade. A expressão "crianças pequenas" na forma usada aqui, neste pedido de patente de refere a crianças a partir de 2 até 10 anos, de prefe- 5 rência abaixo de 10, 8 ou 6 anos de idade.
As formulações parenterais da presente invenção podem estar, por exemplo, na forma de soluções aquosas. Por "soluções aquosas" é en- tendido que uma solução com o ingrediente ativo, beta ciclodextrina e exci- pientes farmacêuticos opcionais foi dissolvida com a utilização de água co- 10 mo o solvente principal. A água pode ser tamponada para a estabilização do pH com um tampão adequado tal como, por exemplo, um tampão de fosfato, ou um tampão de acetato, citrato, Iactato ou maleato. O tampão está presen- te de preferência em uma quantidade adequada para o ajuste do pH para um valor desejado, como por exemplo, em uma concentração de 10 mM até 15 100 mM. A "solução aquosa" pode conter também um solvente ou solventes orgânicos miscíveis em água. Quando é empregado um cossolvente, é de preferência que ele seja usado em quantidades de até 10% em peso do total da solução, como por exemplo, de 0,5 até 10%. Os solventes adequados são aqueles solventes miscíveis em água comumente usados na técnica, 20 por exemplo, o propileno glicol, polietileno glicol 300, polietileno glicol 400, glicerol, tween 20, tween 80 e etanol.
As formulações parenterais adequadas para a administração intravenosa são frequentemente formuladas como tendo aproximadamente a mesma pressão osmótica como a de um fluido corporal, tal como por exem- 25 pio, o sangue. Por conseqüência, uma formulação parenteral da invenção pode compreender um agente isotônico que tenha o efeito de tornar a pres- são osmótica da formulação a mesma daquela do fluido corporal. Em um aspecto da presente invenção é provida uma formulação parenteral que compreende como o agente ativo um composto de benzodiazepina inibidor 30 de RSV, como por exemplo, o (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di- hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, a beta-ciclodextrina e, por exem- plo, HPbC ou SBEbCD, em uma solução aquosa com base em água, um tampão e um agente isotônico. O agente isotônico pode ser selecionado a partir de qualquer um daqueles comumente usados na técnica, como por exemplo, a sacarose, manitol, trealose, glicina, cloreto de sódio, dextrano e glicose. Os agentes isotônicos podem ser usados em quantidades que confi- 5 ram à formulação parenteral a mesma pressão osmótica como a de um flui- do corporal. A quantidade precisa necessária para alcanças o efeito deseja- do pode depender de fatores tais como a concentração do agente ativo na formulação parenteral, e é uma matéria de experimentação de rotina que a pessoa versada pode determinar sem exercer qualquer pensamento inventi- 10 vo e usando somente o conhecimento geral comum. A seleção do agente isotônico é feita de preferência levando em consideração as propriedades, como por exemplo, a estabilidade do agente ativo.
O pH da formulação parenteral da presente invenção é mantido tipicamente na faixa de cerca de 4 a 9, ou de mais preferência na faixa de cerca de 6 a 8, Em outra modalidade, o pH está em uma faixa de cerca de 4 até cerca de 6.
As formulações parenterais de acordo com a invenção podem conter outros excipientes comumente empregados nas formulações parente- rais adequadas para a administração intravenosa, com o propósito de prover 20 a estabilidade exigida e a eficácia terapêutica. Os excipientes podem incluir o EDTA como o agente de quelação ou antioxidantes, tais como, por exem- plo, alfa tocoferol, BHT, BHA e qualquer outro excipiente comumente usado na preparação de formulações parenterais para a administração intravenosa. Os antioxidantes podem ser selecionados a partir de qualquer um daqueles 25 compostos conhecidos na técnica. A quantidade de outros excipientes ade- quados empregados pode ser determinada com a utilização somente de ex- perimentação de rotina.
A formulação parenteral resultante podem ser mantidas sob uma atmosfera inerte é transferida para recipientes adequados, por exemplo, a- través de um sistema de cânulas também sob a atmosfera inerte. Os outros solventes que não a água, quando necessários, e os outros reagentes po- dem ser escolhidos a partir de reagentes e de solventes de qualidade médi- ca bem conhecidos na técnica. As formulações parenterais de acordo com a invenção podem ser embaladas em recipientes. Podem ser escolhidos reci- pientes que sejam feitos de material. Os recipientes de vidro podem ser usa- dos embora seja de preferência a utilização de recipientes de plástico, como 5 por exemplo, bolsas de plástico para infusão. Em uma modalidade da pre- sente invenção, é provida uma forma de dosagem única adequada para uso parenteral tal como, por exemplo, a administração intravenosa, que compre- ende uma quantidade efetiva do composto de benzodiazepina inibidor do RSV e uma beta ciclodextrina tal como, por exemplo, HPbCD, SBEbCD ou 10 MbCD e, opcionalmente, outros excipientes comumente usados em compo- sições farmacêuticas como, por exemplo, os descritos acima aqui, neste pe- dido de patente. A forma de dosagem única contem pelo menos 0,5 mg/ml, de preferência pelo menos 1 mg/ml, de mais preferência pelo menos 2mg/ml do composto de benzodiazepina inibidor do RSV. Em uma única dose são 15 administrados convenientemente 10mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg ou 250mg a um paciente que esteja necessi- tando da mesma.
Em outro aspecto da invenção, é provido um processo para a preparação de uma formulação parenteral de acordo com a invenção. O pro- 20 cesso compreende a etapa de adicionar ou de misturar uma solução aquosa, como por exemplo, uma solução isotônica, a um composto de benzodiazepi- na inibidor do RSV e uma beta ciclodextrina e opcionalmente outros excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, um antioxidan- te em um frasco adequado de um material que não seja reativo ou substan- 25 cialmente não reativo com a formulação parenteral.
Em um aspecto da presente invenção, a formulação galenica é liofilizada, A liofilização ou mais comumente conhecida como "secagem por congelamento", é um processo que extrai a água a partir de uma solução para a formação de um pó ou de um sólido granular. O processo é executa- 30 do através do congelamento da solução e em seguida extraindo qualquer água ou umidade através de sublimação sob vácuo. A liofilização é especifi- camente útil para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos de fármacos que são reconstituídos e administrados a um paciente através de injeção, por exemplo produtos de fármacos parenterais. De acordo com uma modali- dade da presente invenção, o composto de benzodiazepina inibidor do RSV é Iiofilizado na presença de um agente de formação de volume e/ou um cos- solvente não-volátil em uma torta farmaceuticamente aceitável.
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, "agente de for- mação de volume" se refere a um ingrediente que proporciona volume à composição farmacêutica. Os exemplos de agentes de formação de volume incluem, sem limitação, manitol, trealose, lactose, sacarose, polivinil pirroli- 10 dona, sacarose, glicina, ciclodextrinas, dextrano, os PEG sólidos e derivados e misturas dos mesmos. São especificamente úteis como agentes de forma- ção de volume de acordo com a presente invenção as beta ciclodextrinas, como por exemplo, HPbCD, MbCD ou SBEbCD.
Como será observado pela pessoa versada na técnica, alguns componentes da formulação podem servir em mais do que uma função. O manitol, por exemplo, pode ser usado como um agente isotônico, mas tam- bém pode atuar como um agente de formação de volume para a liofilização.
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, um cossolvente não-volátil se refere a uma substância que tenha uma pressão de vapor mais 20 baixa do que 0,5 mm de Hg à 25°C. A finalidade do cossolvente não-volátil é a de facilitar a dissolução de um composto terapêutico pouco solúvel em á- gua com a finalidade de formar uma solução. Os exemplos de um cossolven- te não-volátil incluem, sem limitação, alquileno glicóis tais como, PEG MW200-800 líquido, propileno glicol, alcoóis poli-hidricos, como por exemplo, 25 manitol, sorbitol e xilitol; polioxietilenos; polióis lineares, como por exemplo, etileno glicol, 1,6-hexanodiol, neopentil glicol e metoxipolietileno glicol; e as misturas dos mesmos.
Os tensoativos também podem ser usados opcionalmente na composição farmacêutica. Os exemplos de tensoativos incluem os sulfona- tos de ácidos graxos e de alquila, cloreto de benzetânio, como por exemplo, o HYAMINE 1622 da Lonza, Inc. (Fairlawn, NJ); ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos graxos, como por exemplo, a série TWEEN da Uniqema (Wilmington, DE); e tensoativos naturais tais como o ácido taurocólico de sódio, 1-palmitoil-2-Sn-glicero-3-fosfocolina, Iecitina e outros fosfolipídios. Esses tensoativos, por exemplo, minimizam a agregação de partículas Iiofili- zadas durante a reconstituição do produto. Esses tensoativos podem com- 5 preender a partir de cerca de 0,001 % até cerca de 5% em peso por volume.
Com a finalidade de prepara uma torta Iiofilizada farmaceutica- mente aceitável dos compostos de benzodiazepina inibidores de RSV, uma quantidade apropriada, como por exemplo, uma quantidade terapeuticamen- te efetiva do composto de benzodiazepina inibidor de RSV é conveniente- 10 mente misturada com água ou um solvente com base aquosa, um cossol- vente não-volátil (opcional) e um agente de formação de volume para a for- mação de uma solução. A solução contem, por exemplo, uma concentração de agente de formação de volume a partir de cerca de 1 % até cerca de 60% (peso/volume), como por exemplo, de 20% até cerca de 50% ou de 30 até 15 50%, por exemplo, 40%. Um agente de formação de volume de preferência de acordo com a presente invenção e a beta ciclodextrina, tal como as HPbCD, SBEbCD ou MbCD. Além disso, a solução contem opcionalmente, por exemplo, uma concentração do cossolvente não-volátil a partir de cerca de 0,01% até cerca de 30% (p/v), por exemplo de cerca de 0,1% até cerca 20 de 20%, por exemplo de cerca de 1% até cerca de 10%. Opcionalmente também pode ser adicionado um tensoativo. A solução resultante é tipica- mente homogênea e oticamente transparente. A solução não compreende nenhum solvente que tenha uma pressão de vapor relativamente alta, como por exemplo, os alcoóis inferiores tais como o etanol, isopropanol ou terc- 25 butanol. A concentração do composto de benzodiazepina inibidor de RSV na solução é de preferência de pelo menos 0,1 mg/ml, de preferência pelo me- nos 0,5 mg/ml, de mais preferência de pelo menos 1 mg/ml. Tipicamente, a concentração do composto de benzodiazepina inibidor de RSV é de entre 1 mg/ml e 50 mg/ml, por exemplo, entre 2 mg/ml e 8 mg/ml. Em outra modali- 30 dade de preferência, a solução antes de ser Iiofilizada contem de 1 mg/ml até 10 mg/ml, TAM como, por exemplo, 4 mg/ml até 7 mg/ml do composto de benzodiazepina inibidor de RSV (equivalente em base livre) em 10% até 60%, tal como, por exemplo, de 30% até 50% de beta ciclodextrina. Embora possam existir presentes excipientes adicionais, tais como, por exemplo o cossolvente não-volátil ou um tensoativo, em uma modalidade de preferên- cia, a solução não contem excipientes adicionais.
5 Uma vez que misturada, a solução é enchida em um recipiente
que seja adequado para a liofilização, como por exemplo, um frasco de vi- dro. A ciclo de liofilização inclui tipicamente as seguintes etapas: uma etapa de congelamento, uma etapa de secagem primaria e uma etapa de secagem secundária. Na etapa de congelamento, a solução é resfriada. A temperatura 10 e a duração da etapa de congelamento são escolhidas de tal forma que os ingredientes na composição fiquem completamente congelados. Por exem- plo, uma temperatura de congelamento adequada é de aproximadamente - 40°C. A água na formulação se torna gelo cristalino. O restante da formula- ção no estado de congelamento pode virar cristalina, amorfa ou uma combi- 15 nação dos mesmos. Na etapa primaria de secagem, o gelo formado durante o congelamento é removido através de sublimação em temperaturas sub ambiente (embora maiores do que a temperatura de congelamento), sob vácuo. Por exemplo, a pressão da câmara usada apara a sublimação pode ser a partir de cerca de 40 miliToor até 400 miliToor, e a temperatura entre - 20 30°C até -5°C. Durante a etapa primaria de secagem, a formulação deve ser mantida no estado solido abaixo da temperatura de colapso ("Tc") da formu- lação. A Tc é a temperatura acima da qual a torta secada por congelamento perde a estrutura macroscópica e entra em colapso durante a secagem por congelamento. Para os produtos amorfos a temperatura de transição para 25 vidro ("Tg") ou para produtos cristalinos a temperatura eutética ("Te") são a- proximadamente as mesmas como a Tc. Além disso, a Tg com relação à so- lução maximamente concentrada em congelamento ("T’g") é importante com relação ao desenvolvimento dos ciclos de liofilização devido a que isso re- presenta a temperatura mais alta que seja segura com relação à composição 30 para a secagem primaria. Depois da secagem primaria, quaisquer quantida- des residuais de líquido que não possam ser removidas através da sublima- ção é removida através da secagem secundária, isto é, a desabsorção.A temperatura durante a secagem secundaria é próxima ou maior do que a temperatura ambiente. Depois da liofilização, a composição farmacêutica se torna em uma torta. Essa torta deve ser farmaceuticamente aceitável. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, "torta farmaceuticamente aceitá- 5 vel" se refere a um produto de fármaco sólido que não se desmancha, per- manecendo depois da liofilização que tenha determinadas características, como por exemplo, farmaceuticamente aceitável, estabilidade em longo pra- zo, um tempo curto de reconstituição, uma aparência elegante e a manuten- ção das características as solução original na ocasião da reconstituição. A 10 torta farmaceuticamente aceitável pode ser um material sólido, em forma de pó ou granular. A torta farmaceuticamente aceitável pode conter também até cinco por cento em peso de água da torta.
Durante o processo de liofilização, tanto o cossolvente como o agente de formação de volume não irão se sublimar a partir da composição farmacêutica. Na torta farmaceuticamente aceitável final, a torta, compreen- de, por exemplo, a partir de cerca de 0% até cerca de 90% (em peso) de cossolvente não-volátil, como por exemplo, a partir de cerca de 5% até cerca de 80% em peso, por exemplo, a partir de cerca de 10% até cerca de 70% em peso, por exemplo a partir de cerca de 20% até cerca de 60% em peso. Além disso, a torta compreende, por exemplo, a partir de cerca de 10% até cerca de 99% em peso do agente de formação de volume, por exemplo, par- tir de cerca de 20% até cerca de 70% em peso; por exemplo, partir de cerca de 30% até cerca de 60% em peso. Quando o agente de formação de volu- me for uma ciclo dextrina, a torta compreende, de forma conveniente da ciclo dextrina a partir de cerca de 50% até cerca de 99,5% em peso, por exemplo, a partir de cerca de 80% até cerca de 99,5% em peso; por exemplo, a partir de 95% até 99,6% em peso. A composição farmacêutica ou a torta farma- ceuticamente aceitável irá conter de forma adequada entre 0,1 mg e 100 mg do composto terapêutico por unidade de dosagem, por exemplo, de 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg por unidade de dosa- gem. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, uma "torta farmaceuti- camente aceitável" se refere a um produto de fármaco sólido que não se desmancha, permanecendo depois da liofilização que tenha determinadas características, como por exemplo, farmaceuticamente aceitável, estabilida- de em longo prazo, um tempo curto de reconstituição, uma aparência ele- gante e a manutenção das características as solução original na ocasião da
5 reconstituição. A torta farmaceuticamente aceitável pode ser um material sólido, em forma de pó ou granular. A torta farmaceuticamente aceitável po- de conter também até cinco por cento em peso de água da torta.
A torta farmaceuticamente aceitável, por exemplo, pode ser re- constituída para uso instantâneo. Se todos os componente necessários esti- 10 verem presentes na torta (como por exemplo, o tampão, o agente isotônico), pode ser usada água esterilizada deionizada para a reconstituição. De forma alternativa, uma solução isotônica tal como, por exemplo, a Plasma-Lyte A ® da Baxter ou Ringer Acetate Solution da Baxter podem ser usadas para a reconstituição. A solução reconstituída contem tipicamente cerca de 0,5 15 mg/ml até cerca de 10 mg/ml, tal como, por exemplo, 1 mg/ml até 4 mg/ml do composto de benzodiazepina inibidor do RSV (equivalente em base livre). De preferência, a solução reconstituída contem pelo menos 0,5 mg/ml, pelo menos 1 mg/ml ou pelo menos 2 mg/ml do composto de benzodiazepina ini- bidor do RSV (equivalente. A solução reconstituída contem tipicamente de 20 5% até 50%, como por exemplo, de 10% até 40%, como por exemplo, de 20% até 30% de uma beta ciclodextrina, tal como por exemplo, HPbCD, MbCD ou SBEbCD. O pH da solução reconstituída é de preferência entre 4 até 8, por exemplo, 4,5 até 7, por exemplo cerca de 5.
As formulações da presente invenção são úteis para o tratamen- 25 to das infecções virais. Em uma modalidade de preferência a infecção é a infecção viral descrita na WO 2004/026843, especificamente um vírus de RSV ou da influenza, um metapneumovirus, vírus do sarampo, para influen- za ou paroidite. Por consequencia, a presente invenção proporciona um mé- todo para o tratamento de uma infecção viral, especificamente uma infecção 30 por RSV em um paciente que esteja necessitando do tratamento, e especifi- camente em um bebê ou uma criança pequena tendo uma infecção por RSV, que compreende a administração por via parenteral (por exemplo, in- travenosa) de uma formulação compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de benzodiazepina inibidor do RSV em uma solução reconsti- tuída que compreenda de 5 até 50%, de preferência de 10 até 40% ou de 20% até 30% de uma Berta ciclodextrina (por exemplo, HPbCD ou SBEbCD) Em outra modalidade, é provido o uso de uma composição far-
macêutica adequada para a administração parenteral compreendendo um composto de benzodiazepina inibidor do RSV e uma beta ciclodextrina, de preferência a HPbCD, para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma infecção viral e especificamente de uma infecção por RSV. 10 Em uma modalidade de preferência, a presente invenção proporciona um medicamento pediátrico, isto é, um medicamento útil para o tratamento de bebês ou de crianças pequenas que tenham, por exemplo, uma infecção por RSV.
Os exemplos que se seguem estão destinados a ilustrar a invenção e de nenhuma forma devem ser considerados como sendo limita- ções da mesma.
Exemplo 1
6 mg/ml (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia (equivalente em base livre) são dissolvidos em 40% HPbCD da maneira que se segue:
a. Em um recipiente de composição limpo, carregar WFI a 90% da quanti- dade necessária calculada.
b. Carregar lentamente a ciclodextrina em (a), misturar com um mistura- dor de hélice, agitar até que toda a ciclodextrina esteja dissolvida.
c. Carregar lentamente o monoídrato do benzenossulfonato de (S)-1-(2- flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia em b), misturar com um agitador de hélice durante pelo menos 1 hora ou até que seja obtida uma solução transparente, d. "Qs" o tamanho da batelada com o restante do WFI.
e. Filtrar a solução com a utilização de um filtro de 0,22 microns. Encher a solução em um frasco 6R à 2,2 ml.
f. Inserir parcialmente as tampas de borracha "lyo" nos frascos. g. Carregar os frascos dentro de um liofilizador.
h. Iniciar o ciclo de liofilização seguindo as etapas da tabela 1.
i. No final do ciclo, cair a prateleira para fechar totalmente as tampas, j. Descarregar os frascos, para o capeamento.
Com o enchimento total até 2,2 ml cada frasco contem um alvo
de 19,19 mg de monoidrato do benzenossulfonato de (S)-1-(2-Flúor-fenil)-3- (2-oxo-5-feníl-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia.
Tabela 1. Ciclo de liofilização
Etapa Operação Tem- Prateleira Pressão da po/[hh:mm] Temperatu¬ câmara ra 1 Carga dos frascos Como necessᬠ20°C Ambiente rio 2 Resfriando para 00:15 20°C até Ambiente 5°C 3 compartimento de 01:00 5°C Ambiente 5°C 4 Rampa de conge¬ 00:10 5°C até -5°C Ambiente lamento Compartimento de 01:00 -5°C Ambiente congelamento 6 Rampa de conge¬ 00:45 -5°C até - Ambiente lamento 50°C 7 Compartimento de Min. 03:00 -50°C Ambiente congelamento Max. 70:00 8 Câmara de vácuo 00:10 -50°C 14,5 Pa (0,145 mbara) 9 Rampa congela¬ 06:40 -50°C até - 14,5 Pa (0,145 mento primário 10°C mbar3) Compartimento de 25:00 -10°C 14,5 Pa (0,145 secagem primaria mbar3) 11 Rampa congela¬ 07:30 -10°C até 14,5 Pa (0,145 mento secundário 35°C mbar3) 12 Compartimento de 04:00 35°C 14,5 Pa (0,145 secagem primaria mbar3) a A pressão da câmara é controlada com a utilização de nitrogênio estéril filtrado. A pressão é determinada pela capacitância dos manômetros.
São obtidos grânulos brancos ou uma torta Iiofilizada ligeiramente amarela- da.
Exemplo 2
A torta Iiofilizada do exemplo 1 é reconstituída com 3,8 ml de
solução de acetato de Ringer ou solução de Plasma-Lyte A (pH 6 a 8, co- mercialmente disponível de Baxter) para serem obtidos 4,4 ml de 3 mg/ml de 4,4 ml de 3 mg/ml (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia em 20% HPbCD. Com uma técnica assépti- 10 ca, retirar 3,8 ml da solução reconstituída (usando uma seringa) e introduzir dentro de um frasco que contem a torta liofilizada. Agitar ou sacudir o frasco até que todo o solido fique dissolvido. A solução reconstituída é transparen- te, incolor para ligeiramente amarelada. A solução reconstituída está pronta para a infusão intravenosa. O pH da solução reconstituída é de cerca de 5.
Exemplo 3:
6 mg/ml de (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia (equivalente em base livre) são dissolvidos em 40% de HPbCD, com a adição de 15 mM tampão de fosfato, pH 7. A tor- ta liofilizada dessa solução é reconstituída com 3,8 ml de solução de dextro- 20 se à 5% para serem obtidos 4,4 ml de 3 mg/ml (S)-1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo- 5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia em 20% de HPbCD.
Claims (18)
1. Formulação parenteral compreendendo um composto de ben- zodiazepina inibidor de RSV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma beta ciclodextrina em uma solução aquosa.
2. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de benzodiazepina inibidor de RSV é o (S)-1-(2-flúor-fenil)- 3-(2-oxo-5- fenil-2,3-di-hidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia.
3. Formulação parenteral de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que a beta ciclodextrina é HPbCD, SBEbCD ou MbCD.
4. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 3, que compreende entre de 10 a 50% de HPbCD, e pelo menos 0,5 mg/ml do composto de benzodiazepina inibidor de RSV.
5. Torta farmaceuticamente aceitável compreendendo: (a) um composto de benzodiazepina inibidor de RSV; (b) uma beta ciclodextrina, a referida beta ciclodextrina compre- endendo a partir de cerca de 10 até 99,5% em peso da torta; (c) opcionalmente, um cossolvente não-volátil.
6. Processo para a fabricação de uma torta farmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de: (a) formando uma solução que compreenda um composto de benzodiazepina inibidor do RSV, um solvente aquoso, opcionalmente um cossolvente não-volátil e um agente de formação de volume, a referida solu- ção sendo de preferência isenta de um solvente volátil; e (b) Iiofilizando a referida solução para a formação de uma torta farmaceuticamente aceitável.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente de formação de volume é uma beta ciclodextrina
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agente de formação de volume é uma HPbCD, SBEbCD ou MbCD.
9. Forma de dosagem única que compreenda pelo menos uma torta farmaceuticamente aceitável como definidas nas reivindicações 6, 7 ou 8 em um recipiente adequado.
10. Forma de dosagem única de acordo com a reivindicação 9, em que pelo menos uma torta farmaceuticamente aceitável é reconstituída em uma solução aquosa.
11. Forma de dosagem única de acordo com a reivindicação 10, em que a solução aquosa é uma solução isotônica.
12.Forma de dosagem única de acordo com as reivindicações 10 ou 11, em que a solução aquosa é uma solução de Acetato de Ringer ou de Plasmalyte A.
13. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de benzodiazepina inibidor do RSV e uma beta ciclodextrina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral.
14. Uso de uma composição farmacêutica adequada para a ad- ministração parenteral de acordo com a reivindicação 13, em que o medica- mento é um medicamento pediátrico para o tratamento de uma infecção por RSV.
15. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com as rei- vindicações 13 ou 14 em que o medicamento está na forma de uma torta farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de uma composição farmacêutica, em que o medica- mento é pelo menos uma torta farmaceuticamente aceitável reconstituída como definida na reivindicação 15.
17. Método para o tratamento de uma infecção viral em um paci- ente compreendendo a administração de forma parenteral de uma formula- ção como definida na reivindicação 1, 2, 3 ou 4, ou pelo menos uma torta farmaceuticamente reconstituída como definida na reivindicação 5.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o vírus é o RSV e o paciente é um bebê ou uma criança pequena que tenha uma in- fecção por RSV.
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