BRPI0719112A2 - Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila - Google Patents
Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila Download PDFInfo
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS E FOR- MAS DE CRISTAL DE 2-METIL-2-[4-(3-METIL-2-OXO-8-QUINOLIN-3-IL-
2,3-DI-HIDRO-IMIDAZO[4,5-C]QUINOL!N-1-IL)-FENIL]-PROPIONITRILA".
A presente invenção refere-se a formas sólidas particulares, de 5 preferência cristalinas ou amorfas, especialmente cristalinas de 2-metil-2-[4- (3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- propionitrila (composto I, vide abaixo), seus hidratos e solvatos, seus sais e hidratos e solvatos de seus sais, certos processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo essas formas sólidas e seu uso em 10 métodos de diagnóstico ou, de preferência, para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e seu uso como um intermediário ou para a preparação de preparações farmacêuticas para uso em métodos de diagnóstico ou, de preferência, para o tratamento tera- pêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos.
Antecedentes da invenção
2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazol [4,5-c] quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila, sua inibição da atividade das lipídeo cinases, tal como a PI3-cinase e/ou membros da família proteína cinase relacionada à PI3-cinase (também chamada PIKK e incluí DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e 20 mTOR), tal como a proteína-cinase de DNA; sua preparação; e se uso, es- pecialmente como um agente antitumor, são descritos no WO 2006/122806. O composto é exemplificado aqui em forma livre (vide, por exemplo, Exem- plo 7) e como sal do ácido 4-toluenossulfônico em uma razão estequiométri- ca de 1:1. A síntese de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- 25 imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila é também descrita na parte ex- perimental como Exemplo 1.
Foi agora surpreendentemente constatado que sob certas cir- cunstâncias novas formas cristalinas particulares de 2-metil-2-[4-(3-metil-2- oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila,
seus hidratos e solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais po- dem ser encontrados, que são descritos a seguir, e que têm utilidades e pro- priedades vantajosas. Eles exibem novas propriedades físicas que podem ter diferenças substanciais em certas propriedades farmacêuticas e que po- dem ser utilizadas em desenvolvimento de substância de fármaco e produto de fármaco, por exemplo, para a dissolução de substâncias de fármaco e/ou vias facilitadas de fabricação/purificação.
Descrição detalhada da invenção
A invenção é descrita em mais detalhes a seguir com a ajuda de desenhos e outros auxílios.
A invenção refere-se especialmente a formas de cristal essenci- almente puras de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi- dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila de fórmula I (composto I),
de um hidrato ou solvato do composto de fórmula I ou de um sal do compos- to de fórmula I ou de um hidrato ou solvato de um sal do composto de fórmu- la I.
Descrição dos desenhos Nos diagramas de raios X discutidos abaixo, o ângulo de difra-
ção 2Theta é posto em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade (contagens) no vertical (eixo y).
FIGURA 1 Forma A de 2-metil-2-[4-(3-metil’2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa-
da em um ângulo de difração 2Theta de 8,4° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 7,9° e 10,5°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 7,9°, 25 8,4°, 10,5°, 10,9°, 13,3°, 17,9°, 22,0°. Dados de pó de raios X medidos com instrumento Scintag com fonte de radiação alfa Cu K; Etapa 0,020°, faixa 2.00-40,00 (Grau), Taxa de Varredura Const. 0,50 Grau/min (todos os valo- res 2Theta ±0,3).
FIGURA 2 Forma B de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa-
da em um ângulo de difração 2Theta de 6,9° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 14,2° e 17,7°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 6,9°, 10 8,7°, 10,1°, 14,2°, 17,7°, 20,5°, 21,1°. Dados de pó de raios X medidos com instrumento Scintag com fonte de radiação alfa Cu K; Etapa 0,020°, faixa
2.00-40,00 (Grau), Taxa de Varredura Const. 0,50 Grau/min (todos os valo- res 2Theta ±0,3).
FIGURA 3 Padrão de pó de raios X simulado de fórmula C de 2-metil-2- [4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-propionitrila
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 14,7° tendo uma intensidade relati- va de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensida- 20 de relativa de mais do que 10% a 11,4° e 18,6°. Mais amplamente, esta for- ma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 6,6°, 11,4°, 14,7°, 15,6°, 18,3°, 18,6°, 19,8°, 22,7°, 24,5° (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 4 Forma D de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-
2 5 hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 23,9° tendo uma intensidade relati- va de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensida- de relativa de mais do que 10% a 20,6° e 22,1°. Mais amplamente, esta for- 30 ma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 8,5°, 19,9°, 20,2°, 20,6°, 22,1°, 23,9°, 26,1°, 27,2. Dados de pó de raios X medidos com instrumento STOE Stadi Combi com fonte de radiação alfa 1 Cu K; fenda de 4 mm/2 mm; transmissão entre folha kapton; Monochrom.: Germânio Curvado (111), Radiação 1.54060 Â, Gerador: 50 kV, 30 mA, De- tector: Linear PSD/Móvel/Fixo Omega; Faixa 1: 2Theta (começo, fim, etapa) =
2.000, 39,980, 0,020; 390,00 s/etapa (todos os valores 2Theta ± 0,3).
5 FIGURA 5 Forma Ha de mono-hidrato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 17,6° tendo uma intensidade relati- va de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensida- 10 de relativa de mais do que 10% a 18,8° e 22,5. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 5,6°, 6,9°, 8,5°, 9,2°, 13,8°, 17,6°, 18,8°, 22,5°, 24,0°. Dados de pó de raios X me- didos com Bruker D8 Discover GADDS em geometria de reflexão (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 6 Forma A de monotosilato de 2-metil-2-[4~(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-fenil]-propionitrila A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 5,7° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 5,4° e 17,2°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 5,4°, 5,7°, 16,4°, 17,2°, 18,3°, 19,0°, 22,0°, 23,1°, 23,4°, 27,5°. Dados de pó de raios X medidos com instrumento Scintag com fonte de radiação alfa Cu K; Etapa 0,020°, Faixa 2,00-40,00 (Grau), Taxa de Varredura Const. 0,50 Grau/min (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 7 Forma B de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 5,8° tendo uma intensidade relativa 30 de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 17,8° e 18,7°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 5,8°, 16,4°, 17,2°, 17,8°, 18,4°, 18,7°, 22,1°, 22,7°, 23,7°. Dados de pó de raios X medidos com instrumento STOE Stadi Combi com fonte de radiação alfa 1 Cu K; fenda de 4 mm/2 mm; transmissão entre folha kapton; Monochrom.: Germânio Curvado (111), Radiação 1.54060 Â, Gerador: 50 kV, 30 mA, De- tector: Linear PSD/Móvel/Fixo Omega; Faixa 1: 2Theta (começo, fim, etapa) =
2,000, 39,980, 0,020; 390,00 s/etapa (todos os valores 2Theta ± 0,3). FIGURA 8 Padrão de pó de raios X simulado de forma Ha de mono- hidrato de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-
2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (calculado a partir da estrutura de cristal simples correspondente)5
Dados cristaloqráficos de mono-hidrato de monotosilato do composto I
Sistema de cristal Monoclínico
Grupo de espaço P2i/c
a, A 9,790(3)
b, A 12,431(3)
c, A 27,209(8)
α,β,γ 90, 92,560(16), 90
V1A3 3308,0(16)
Dcaic g cm'3 1,325 _Z_4_
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 6,5° tendo uma intensidade relativa de 100%. Quatro linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade 15 relativa de mais do que 50% a 7,8, 19,6°, 23,1° e 26,2°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difração em ângulos de difração 2Theta de 6,5°, 7,8°, 9,0°, 11,4°, 14,9°, 19,3°, 19,6°, 23,1°, 26,2° (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 9 Padrão de pó de raios X simulado de forma Hb de diidrato de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2/3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (calculado a partir da es- trutura de cristal simples correspondente) Dados cristaloaráficos de di-hidrato de monotosilato do composto I
Sistemadecristal Triclínico
Grupo de espaço P-1
a, A 7,1921(2)
b, A 13,8439(3)
c,A 17,5657(4)
α, β, γ 111,203(1), 90,980(1), 96,388(1)
V1A3 1617,33(7)
Dcaicgcm'3 1,318
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 6,9° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade 5 relativa de mais do que 10% a 19,5 e 26,6°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de 6,9°, 10,2°, 13,4°, 13,8°, 16,4°, 16,9°, 19,5°, 21,1°, 26,6° (todos os valores 2Theta ±0,3).
FIGURA 10 Padrão de pó de raios X simulado de forma Sa de solvato do ácido difórmico de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (calculado a partir da estrutura de cristal simples correspondente)
Dados cristaloqráficos de solvato do ácido fórmico de monotosilato do com- posto I _
Sistema de cristal Monoclínico
Grupo de espaço P2i/n
a, A 9,4104(3)
b, A 12,5101(5)
C1A 30,3995(11)
α,β,γ 90, 92,183(2), 90
V, A3 3576,2(2)
Dcaic g cm'3 1,547
Z 4
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa-
da em um ângulo de difração 2Theta de 5,8° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 7,6° e 20,9°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de 5,8°, 7.9°. 11.7°. 13.1°, 13,6°, 14,5°, 17,3°, 20,9°, 22,6°. 24,5° (todos os valores
2Theta ±0,3).
FIGURA 11 Forma A de ditosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
Dados cristaloqráficos de ditosilato do composto I:
da em um ângulo de difração 2Theta de 22,4° tendo uma intensidade relati- va de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensida- de relativa de mais do que 10% a 21,5° e 25,0°. Mais amplamente, esta for- ma é caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de
medidos com instrumento Bruker D8 Advance com fonte de radiação alfa Cu K; Etapa 0,017°; tempo de cnt. 0,3 s, Faixa 2,00-40,00 (Grau), fenda de divergên- cia variável 12 mm, detector VANTEC (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 12 Padrão de pó de raios X simulado de forma Ha de triidrato de ditosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (calculado a partir da es- trutura de cristal simples correspondente)
Dados cristaloqráficos de tri-hidrato de ditosilato do composto I
Sistema de cristal Grupo de espaço
Monoclinico
P2,/n
a, A
b, A
c, A
10,3246(2)
12,0935(3)
31,5031(7)
<«, p, V
V, A3
Dcaic g cm'3 Z
90. 99.416(1), 90
3880,50(15)
1,159
4
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa-
5,6°, 7,7°, 15.8°. 16,8°. 18,6°, 19.1°. 21,5°, 22.4°, 25,0°. Dados de pó de raios X
Sistema de cristal Grupo de espaço
a. A
b. A
c. A
Monoclinico
Pl-Jn
9,120(3)
12,646(4)
37.827(12)
90, 95,565(16). 90 4342(2)
1,328
4 A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 4,7° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 9,4° e 12,6°. Mais amplamente, esta forma é 5 caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de 4,7°, 7.4°. 8,4°, 9,4°, 12,6°, 13,7°, 14,7°, 18,3°, 20,8", 24,1° (todos os valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 13 Forma amorfa de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2- oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- propionitrila
Dados de pó de raios X medidos com instrumento Bruker D8 Advance com fonte de radiação alfa Cu K; Etapa 0,017°, tempo de cnt. 0,3 s, Faixa 2,00-40,00 (Grau), fenda de divergência variável 12 mm, detector VANTEC PSD.
FIGURA 14 Espectros Raman de forma amorfa de monotosilato de 2- metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino- Iin-1 -il)-fenil]-propionitrila
Espectros Raman da amostra medidos através do espectrômetro Raman dispersivo com fonte de excitação de laser de 1064 nm (Bruker RFS 100). As faixas significantes nos espectros são expressas em números de onda recíprocos (cm'1).
FIGURA 15 Espectros de FT-IR de forma amorfa de monotosilato de 2- metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)-fenil]-propionitrila
O espectro de absorção infravermelha para a amostra obtido
usando Fourier Transform Infrared Microscope (Bruker Vertex 70). As faixas significantes nos espectros são expressas em números de onda recíprocos (cm'1).
FIGURA 16 Padrão de pó de raios X simulado de formas Sc de mono- hidrato do solvato do ácido difórmico de monotosilato de 2-metil-2-[4- (3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-H)- fenil]-propionitrila (calculado a partir da estrutura de cristal simples correspondente)
Dados cristaloqráficos de mono-hidrato de solvato de ácido fórmico de mo- notosilato do composto I:
da em um ângulo de difração 2Theta de 5,6° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 207° e 22,2°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de 5,6°,
valores 2Theta ± 0,3).
FIGURA 17 Padrão de pó de raios X simulado de forma Sb de solvato do ácido diacético de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila (calculado a partir da estrutura de cristal simples)
Dados cristaloqráficos de solvato do ácido acético de monotosilato do com- posto I: ________________________
Sistema de cristal Grupo de espaço
Monoclinico
P2,/n
9,304(3)
12.421(4)
31.500(10)
90, 91,571(18), 90 3639(2)
1,372
4
a, A
b, A
c, A
«. I*. 7 V, A3
Dcalc g cm'3 Z
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa-
7,6°, 12,9°, 13,3°, 14,3°, 20,7°, 22,2°, 24,5°, 25,2°, 26,2°, 29,3° (todos os
a, A
b, A
c, A
Sistema de cristal Grupo de espaço
Monoclinico
P2,ln
9,590(2)
12.372(3)
31,220(8)
90, 91,487(11), 90 3702.9(15)
1,367
4
A linha mais forte no diagrama de difração de raios X é observa- da em um ângulo de difração 2Theta de 5,7° tendo uma intensidade relativa de 100%. Duas linhas adicionais foram observadas tendo uma intensidade relativa de mais do que 10% a 7,7° e 22,3°. Mais amplamente, esta forma é caracterizada por picos de difrações em ângulos de difração 2Theta de 5,7°, 7,7°, 12,7°, 13,4°, 14,3°, 14,6°, 20,1°, 20,5°, 20,7°, 22,3°, 23,7°, 24,0°, 24,2, 24,9, 26,0° (todos os valores 2Theta ± 0,3).
O termo "essencialmente puro" é compreendido no contexto da
presente invenção significar especialmente que pelo menos 90, de preferên- cia pelo menos 95 e com mais preferência pelo menos 99 por cento em peso dos cristais do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais estão presentes na forma de cristal es- pecificada de acordo com a invenção.
O termo "forma sólida" de acordo com a presente invenção inclui formas cristalinas e formas amorfas. Formas sólidas preferidas são formas cristalinas.
No contexto com a declaração que uma forma de cristal do com- 15 posto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou seus hidratos ou solvatos de seus sais exibem um diagrama de difração de raios X essenci- almente conforme mostrado em uma das figuras, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do diagrama mostrado na dita figura, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do 20 que 20%, especialmente mais do que 30%, conforme comparado com a li- nha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.
Em uma modalidade preferida, a forma cristal do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou seus hidratos ou solvatos de seus sais exibem um diagrama de difração de raios X essencialmente conforme mostrado em uma das figuras.
De preferência particularmente grande são forma sólida, de pre- ferência cristalina, do composto da fórmula I, seus hidratos e solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais obteníveis conforme descrito nos Exemplos.
Uma das vantagens de ter acesso a formas de cristal diferentes
do composto da fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais é o fato de que formas de cristal distintas são pro- pensas a incorporar impurezas distintas quando da cristalização, isto é, uma impureza incorporada em forma de cristal AA não é necessariamente tam- bém incorporada na forma de cristal BB ou na forma de cristal CC. Em ou- tras palavras, preparação de formas de cristal consecutivamente distintas do 5 mesmo material aumenta a pureza da substância finalmente obtida. Ainda, as formas de cristal distintas mostram propriedades físicas diferentes tal co- mo pontos de fusão, higroscopicidades, solubilidades, propriedades de fluxo ou estabilidades termodinâmicas, e, então formas de cristal distintas permi- tem a escolha da forma mais adequada para um certo uso ou aspecto, por 10 exemplo, o uso como um intermediário no processo de fabricação de fárma- co ou em formas de administração distintas tal como comprimidos, cápsulas, unguentos ou soluções.
As formas sólidas, de preferência cristalinas, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus
sais possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem, por exemplo, ser usados no tratamento de condições que são mediadas pela ativação das enzimas PI3 cinases, tal como condições proliferativas, inflamatórias ou a- lérgicas, por exemplo, ou distúrbios geralmente acontecendo em conexão com transplante.
As formas sólidas, amorfas ou cristalinas, de preferência cristali-
nas, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidra- tos ou solvatos de seus sais podem de preferência ser usados no tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma cerebral, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, 25 tumores gástricos, ovários, colo, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointesti- nal, especialmente carcinoma de colo ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um 30 carcinoma mamário ou uma leucemia. Outras doenças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan-Zonana ou doenças onde o curso de PI3K/PKB é aberrantemente ativado. A presente invenção refere-se especialmente à forma A de mo- notosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila no tratamento de uma das ditas doen- ças mencionadas aqui ou na preparação de um agente farmacológico para o 5 tratamento das mesmas.
A invenção refere-se também a um método para o tratamento de animais de sangue quente sofrendo das ditas doenças, onde uma quantida- de da forma sólida, de preferência cristalina, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais que é 10 eficaz contra a doença em questão, especialmente uma quantidade com efi- cácia antiproliferativa, é administrada a animais de sangue quente com ne- cessidade de tal tratamento. A invenção refere-se ainda ao uso de formas sólidas, de preferência cristalinas, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais para a preparação 15 de composições farmacêuticas para uso no tratamento do corpo humano ou animal, especialmente para o tratamento de doença proliferativa, tal como tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adre- nal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, colo, reto, prósta- ta, pâncreas, pulmão, vagina ou tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma 20 múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colo ou a- denoma colorretal ou um tumor do pescoço ou cabeça, uma hiperprolifera- ção epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neo- plasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma Ieucemi-
a.
As formas sólidas, de preferência cristalinas, do composto de
fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais descritos aqui podem ser utilizados para preparar formas de dosa- gem farmacêutica estáveis. Então, a invenção refere-se também a prepara- ções farmacêuticas que contêm uma quantidade, especialmente uma quan- 30 tidade terapeuticamente eficaz para prevenção ou tratamento de uma das doenças mencionadas aqui, da forma sólida, de preferência cristalina, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais, junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, enteral, por exemplo, oral ou re- tal, ou parenteral e que podem ser inorgânicos ou orgânicos e sólidos ou líquidos.
5 As presentes preparações farmacêuticas que, se desejado, po-
dem conter substâncias farmacologicamente ativas adicionais são prepara- das de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização convencio- nais, e conter de a partir de cerca de 1% a 100%, especialmente de a partir de cerca de 1% a cerca de 20%, da substância ou substâncias ativas.
A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende mistura de uma forma sólida, de preferência cristalina, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais da in- 15 venção junto com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
O termo "composição farmacêutica" pretende compreender um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), excipientes farmaceuti- camente aceitáveis que formam o veículo, bem como qualquer produto que 20 resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou a- gregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição feita pela mistura 25 de ingrediente ativo, opcionalmente ingrediente(s) ativo(s) adicional(ais) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "excipiente" significa um componente de um produto farmacêutico que não é o ingrediente ativo, tal como carga, diluente e veícu-
lo. Os excipientes que são úteis na preparação de uma composição farma- cêutica são de preferência geralmente seguros, não-tóxicos e nem biologi- camente nem de outro modo indesejáveis, e são aceitáveis para uso veteri- nário, bem como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmacêutica- mente aceitável", conforme usado no relatório e reivindicações, inclui ambos um e mais de um tal excipiente.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado para tratamento ou prevenção de 5 uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento ou prevenção para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" vai variar dependendo do composto, da doença e da sua severidade e da idade, peso, etc, do paciente a ser tratado.
A presente invenção refere-se também a um processo para a 10 preparação de formas sólidas, de preferência cristalinas, do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais. As condições precisas sob as quais cristais são formados podem agora ser determinadas empiricamente e vários métodos são adequados na práti- ca, incluindo as condições de cristalização conforme descrito nos Exemplos 15 3 a 17.
Condições de indução de cristalização normalmente envolvem o uso de um solvente de indução de cristalização apropriado, tal como t- butilmetiléter (TBME), metanol, etanol, isopropanol ou água ou misturas dos mesmos. Convenientemente, o composto amorfo é dissolvido no solvente em uma temperatura de normalmente pelo menos 10°C. A solução pode ser produzida dissolvendo em um solvente qualquer uma ou mais de formas amorfas do composto, e solvatos do mesmo, tal como hidratos, metanolatos, etanolatos, isopropanolatos ou formiatos. Cristais podem ser então formados através de conversão a partir de solução, cristalização acontecendo em uma temperatura entre cerca de O0 C e o ponto de ebulição do solvente. A disso- lução e a cristalização podem ser realizadas de vários modos convencionais. Por exemplo, composto amorfo pode ser dissolvido em um solvente ou uma mistura de solventes onde ele é prontamente solúvel em temperaturas ele- vadas, mas onde ele é apenas ligeiramente solúvel em temperaturas meno- res. Dissolução em temperatura elevada é seguida por resfriamento durante
o que os cristais desejados cristalizam da solução. Uma etapa de esfriamen- to e reaquecimento pode ser realizada várias vezes, por exemplo, pelo me- nos uma vez, pelo menos duas vezes, pelo menos 3x, pelo menos 5x. As temperaturas de esfriamento e reaquecimento são, por exemplo, pelo menos 5°C, pelo menos 10°C ou pelo menos 15°C. A temperatura baixa dos ciclos de esfriamento/aquecimento pode, por exemplo, ser menos do que 15°C, 5 menos do que 10°C, menos do que 5°C ou menos do que 0°C, enquanto a temperatura alta pode ser, por exemplo, pelo menos 15°C, pelo menos 20°C, pelo menos 25°C ou pelo menos 30°C.
Solventes mistos compreendendo um bom solvente onde o composto é prontamente solúvel, de preferência em quantidades de pelo 10 menos 1% em peso a 30°C, e um solvente pobre onde ele é mais ligeira- mente solúvel, de preferência em quantidades de não mais do que cerca de 0,01% em peso a 30°C, podem ser também empregados contanto que a cristalização a partir da mistura em uma temperatura reduzida, de normal- mente pelo menos cerca de O0 C, seja possível usando a mistura de solvente 15 selecionada.
Alternativamente, a diferença em solubilidade dos cristais em solventes diferentes pode ser usada. Por exemplo, o composto amorfo pode ser dissolvido em um bom solvente onde ele é altamente solúvel tal como um onde ele é solúvel em quantidades de pelo menos 1 % em peso a cerca 20 de 30°C e a solução subsequentemente misturada com um solvente pobre onde ele é mais ligeiramente solúvel, tal como um onde ele é solúvel em quantidades de não mais do que cerca de 0,01% em peso a cerca de 30°C. Então, a solução do composto no solvente bom pode ser adicionada ao sol- vente pobre, enquanto mantendo normalmente uma temperatura em exces- 25 so de cerca de O0 C, ou o solvente pobre pode ser adicionado à solução do composto no solvente bom, novamente enquanto normalmente mantendo uma temperatura em excesso de cerca de O0 C. Exemplos de solventes bons podem incluir álcoois inferiores, tal como metanol, etanol e isopropanol, áci- do fórmico, ácido acético ou acetona. Um exemplo de um solvente pobre é, 30 por exemplo, água. De preferência, cristalização é realizada em uma tempe- ratura na faixa de cerca de O0C a cerca de 40°C.
Em uma modalidade alternativa do processo da invenção, com- posto amorfo sólido é suspenso em uma temperatura de normalmente pelo menos cerca de O0C em um solvente onde ele é incompletamente solúvel, de preferência apenas ligeiramente solúvel, nesta temperatura. Uma sus- pensão resulta onde partículas de sólido são dispersas, e permanecem in- 5 completamente dissolvidas no solvente. De preferência os sólidos são man- tidos em um estado de suspensão através de agitação, por exemplo, sacu- dindo ou agitando. A suspensão é mantida em uma temperatura de normal- mente cerca de O0C ou mais a fim de efetuar uma transformação dos sólidos de partida em cristais. O composto sólido amorfo suspenso em um solvente 10 adequado pode ser um solvato, por exemplo, hidrato, metanolato, etanolato, acetato ou formiato. O pó amorfo pode ser derivado através de secagem de um solvato.
É preferido adicionar "sementes" de material cristalino à solução a fim de induzir cristalização.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção,
as formas cristalinas de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hi- dratos ou solvatos de seus sais têm uma alta cristalinidade. Uma forma de cristal é definida aqui como tendo uma "alta cristalinidade" ou sendo "crista- Iograficamente pura" quando ela contém no máximo cerca de 0,5% (p/p), por 20 exemplo, no máximo cerca de 0,1% (p/p) de outra forma. Então, por exem- plo, "Forma AA cristalograficamente pura" contém cerca de 0,5% (p/p) ou menos, por exemplo, cerca de 0,1% (p/p) ou menos de Forma BB e/ou outra forma cristalina. Com relação ao teor de forma amorfa uma forma "cristalo- graficamente pura" contém menos do que cerca de 5% de forma amorfa ou 25 uma quantidade abaixo do limite de detecção (isto é, nenhuma quantidade detectável) de forma amorfa.
Os Exemplos que seguem ilustram a invenção se limitar o esco- po da mesma. Temperaturas são dadas em graus Celsius (0C).
Exemplos Exemplo 1:
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]qui-
nolin-1-il)-fenil]-propionitrila Em um reator de vidro de laboratório adequado são postos 45,0 g de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil] 2-metil-propionitrila partindo junto com 2,25 g de dicloreto de bistrifenilfosfino paládio em 445 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Esta mistura é aquecida para 5 95°C e então uma solução de 22,2 g de ácido 3-quinolino borônico em uma mistura de 225 ml de DMF, 300 ml de H2O e 60 g de KHCO3 é adicionada. Esta mistura é aquecida por 2 horas a 95°C. Então 1080 ml de H2O sao adi- cionados. O produto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]propionitrila precipita. A mistura é esfriada 10 dentro de 1,5 hora para 0 - 5°C. Após agitar nesta temperatua por 2 horas o produto bruto é filtrado e lavado com 300 ml de H2O. Este produto é seco a vácuo a 60°C por 18 horas para dar produto bruto.
40 g deste produto bruto são dissolvidos em 200 ml de ácido fórmico a 60°C. 8 g de carvão ativo e Smopex 234 são adicionados. A mistu- 15 ra é agitada a 60°C por 1 hora, o carvão é filtrado, o resíduo lavado com 80 ml de ácido fórmico e então 175 ml de ácido fórmico são destilados a vácuo. Então 320 ml de metanol são adicionados e a mistura é aquecida em refluxo por 3 horas. O produto purificado precipita da mistura de reação. A mistura é esfriada para 0 - 5°C dentro de 1 hora, então agitada 2 horas nesta tempera- 20 tura e finalmente filtrada e lavada com 80 ml de metanol frio. Este procedi- mento de cristalização é repetido novamente. Finalmente, o material duas vezes cristalizado é seco a vácuo a 60°C para dar 2-metil-2-[4-(3-metil-2- oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]propionitrila. Exemplo 1a:
Ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico OH
benzóico (Fluka, Buchs, Suíça) em H2O-HCI (37%) (10:1) é agitada por 8 horas e então filtrada (solução A). 8,17 g (255 mmols) de nitrometano (Fluka, Buchs, Suíça) são adicionados durante 10 minutos a uma mistura esfriada 5 em banho gelado de 35 g de gelo e 25,3 g (382 mmols) de NaOH. Após agi- tar por 1 hora a O0 C e 1 hora em temperatura ambiente, a solução é adicio- nada a O0 C para 28 g de gelo e 42 ml de HCI (37%) (solução B). Soluções A e B são combinadas e a mistura de reação é agitada por 18 horas em tem- peratura ambiente. O precipitado amarelo é filtrado, lavado com H2O e seco 10 in vacuo a 40°C para dar o composto do título. ES-MS: 287, 289 (M + H)+, padrão Br; 1H RMN (DMSO-d6): δ 13,7-14,6/s amplo (1H), 12,94/d (1H),
zóico (Exemplo 1a) e 11,9 g (121 mmols) de acetato de potássio em 129 ml (152 mmols) de anidrido acético são agitados por 1,5 hora a 120°C. O preci- pitado é filtrado e lavado com ácido acético até que o filtrado fique incolor, então é lavado com H2O e seco in vacuo para dar o composto do título. ES- 20 MS: 269, 271 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica; tret=2,70 min (Grau 1). Exemplo 1c:
6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
8,07/d (1H), 8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H), 6,76/d (1H). Exemplo 1b:
6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
15
29 g (101 mmols) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-ben-
g (74,3 mmols) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Exemplo 1b) em 150 ml (1,63 mol) de POCIssão agitados por 45 minutos a 120°C. A mis- tura é esfriada para temperatura ambiente e vertida lentamente em água gelada. O precipitado é filtrado, lavado com água gelada e dissolvido em CH2Cb. A fase orgânica é lavada com salmoura fria e a fase aquosa é des- 5 cartada. Após secar em MgSO4, o solvente orgânico é evaporado até seca- gem para prover o composto do título. 1H RMN (CDCI3): δ 9,20/s (1H), 8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H); HPLC analítica: tret = 4,32 min (Grau 1). Exemplo 1d:
2-Metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrila
A 15 g (92,5 mmols) de (4-nitro-fenil)-acetonitrila (Fluka, Buchs,
Suíça), 1,64 mg (5,09 mmols) de brometo de tetrabutilamônio (Fluka, Buchs, Suíça) e 43,3 g (305 mmols) de iodometano em 125 mL de CH2CI2 são adi- cionados 10 g (250 mmols) de NaOH em 125 ml de água. A mistura de rea- ção é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Após este momento, a
camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e evaporada até secagem. O resíduo é dissolvido em éter dietílico tratado com carvão preto por 30 minu- tos, filtrado em Celite e evaporado in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo-pálido. HPLC analítica: tret= 3,60 minutos (Grau 1). Exemplo 1e:
(2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionitrila
16 g (84,1 mmols) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrila (Exem- plo 1d) e 4,16 g de Níquel de Raney são agitados em 160 ml de THF-MeOH (1:1) sob 0,1 mPa (1,1 bar) de H2 por 12 horas em temperatura ambiente. Após o término da reação, 0 catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado até 25 secagem. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:1) para prover o composto do título como um óleo. ES-MS: 161 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,13 minutos (Grau 1). Exemplo 1f:
2-r4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenill-2-metil-propionitrila
18 g (62,6 mmols) de 6-bromo-4-cloro-3-quinolina (Exemplo 1c) 5 e 11 g (68,9 mmols) de (2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrila (Exemplo 1e) são dissolvidos em 350 ml de ácido acético e agitados por 2 horas. Após este momento, água é adicionada e o precipitado amarelo é filtrado e lavado com H2O. O sólido é dissolvido em EtOAc-THF (1:1), lavado com NaHCO3 aquoso saturado e seco em MgSO4. A fase orgânica é evaporada até seca- 10 gem para dar o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,69 min (Grau 1).
Exemplo 1a:
2-[4-(3-Amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrila
24 g (58,4 mmols) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)- 15 fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1e) são agitados em 300 ml de MeOH- THF (1:1) sob 0,1 mPa (1,1 bar) de H2 na presença de 8,35 g de Níquel de Raney por 1 hora. Após o término da reação, o catalisador é filtrado e o fil- trado é evaporado até secagem para dar o composto do título como uma espuma amarela. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 20 3,21 min (Grau 1).
Exemplo 1h:
2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-
metil-propionitrila Uma solução de 5 g (13,1 mmols) de 2-[4-(3-amino-6-bromo- quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo 1g) e 1,59 g (15,7 mmols) de trietilamina em 120 ml de CH2CI2 é adicionada durante 40 minutos a uma solução de 2,85 g (14,4 mmols) de cloroformato de triclorometila (Fluka, Bu- 5 chs, Suíça) em 80 ml de CH2CI2 a O0 C com um banho frio. A mistura de rea- ção é agitada por 20 minutos nesta temperatura então é resfriada brusca- mente com NaHCC>3 aquosa saturada, agitada por 5 minutos e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é seca em Na2SO4, filtrada e evaporada in va- cuo para dar composto do título bruto como um sólido amarronzado. ES-MS: 10 407, 409 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret = 3,05 min (Grau 1). Exemplo 1i:
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-2-metil-propionitrila
A uma solução de 3,45 g (8,74 mmols) de 2-[4-(8-bromo-2-oxo- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrila (Exemplo
1 h), 1,8 g (12,7 mmols) de iodometano (Fluka, Buchs, Suíça) e 273 mg (0,847 mmol) de brometo de tetrabutilamônio (Fluka, Buchs, Suíça) em 170 ml de CH2CI2 é adicionada uma solução de 508 mg (12,7 mmols) de NaOH (Fluka, Buchs, Suíça) em 85 ml de H2O. A mistura de reação é agitada por 2 20 dias e 900 mg (6,53 mmols) de iodometano e 254 mg (6,35 mmols) de Na- OH em 5 ml de H2O são adicionados. A mistura de reação é agitada por 1 dia em temperatura ambiente. Após este momento, a reação é resfriada bruscamente com H2O e extraída com CH2CI2 (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar o composto do título como um sólido bege. ES-MS: 421, 423 (M + H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret=3,15 min (Grau 1).
5 Exemplo 2:
Sal de p-toluenossulfonato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]propionitrila
26,5 g de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]propionitrila são postos juntos com 55 ml de ácido fórmico em um reator de vidro. Esta mistura é aquecida para 60°C pa- ra dar uma solução clara. Esta solução é filtrada para ficar transparente "cle- arfiltered" e lavada com 36 ml de ácido fórmico. Então ácido fórmico é desti- lado até que o volume da solução residual seja 55 ml. Então uma solução de 11,3 g de ácido p-toluenossulfônico em 228 ml de acetona é adicionada a 50°C, seguido por mais adição de 822 ml de acetona com 30 minutos. O sal precipita da mistura de reação. A mistura é esfriada para O0 C dentro de 2 horas, agitada nesta temperatura por 3 horas, é então filtrada e lavada com 84 ml de acetona. O produto é seco a 60°C a vácuo por 18 horas para dar 29,8 g (82,4%) do sal de p-toluenossulfonato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]propionitrila (forma cristalina A).
As formas cristalinas da presente invenção são sintetizadas de acordo com os exemplos que seguem que são ilustrativos sem limitar o es- copo da presente invenção.
Exemplo 3:
Preparação de forma A de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
A forma A de composto I pode ser fabricada da seguinte manei- ra: 241 g de base livre são dissolvidos 2,4 I de ácido acético a 50°C. A solu- ção é filtrada para ficar transparente "clearfiltered", lavada com 250 ml de ácido acético e então a 50°C 7,2 I de água são adicionados. A base livre começa a precipitação. A mistura é esfriada dentro de 1 hora para 25°C, é então filtrada e lavada com 10 I de H2O. A base livre é então seca a vácuo a 50°C da noite para o dia para dar 204 g de base livre.
Exemplo 4:
Preparação de forma B de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
0,47 g de base livre (composto I) é posto em um reator junto com 2 ml de ácido fórmico. A mistura é aquecida para 60°C para dar uma solução transparente. Então 5,2 ml de metanol são adicionados. A mistura é aquecida a 65°C por 2 horas. O composto I começa a precipitar (o ácido 10 fórmico é esterificado para o metiléster correspondente sob essas condi- ções). A mistura é esfriada para temperatura ambiente e é agitada em tem- peratura ambiente por mais 2 horas. Então o precipitado é filtrado, lavado com 2 ml de metanol e seco a vácuo a 60°C por 17 horas para dar forma B do composto I.
Exemplo 5:
Preparação de forma C de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
O composto I muda sua forma polimórfica após equilíbrio em solventes diferentes (experimento com pasta fluida com aproximadamente 20 mg de amostra e 0,5 ml de solvente a 25°C por 24 horas de tempo de equilíbrio (com agitação)). Em metanol, metanol/água, DMF, etanol, acetato de etila e THF da forma nova C podem ser observados.
O composto I (0,94 g) é adicionado a 14 ml de etanol e aquecido para 62°C. Então 3 ml de ácido fórmico são adicionados para dar uma solu- 25 ção clara. A mistura é agitada 2 horas a 62°C, com o que a base livre come- ça a precipitação. A mistura é esfriada para temperatura ambiente, é agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas e é então filtrada. A torta do filtro é então lavada com 5 ml de etanol gelado e então seca a vácuo a 60°C da noite para o dia, para obter a forma C de composto I.
Alternativamente, o composto I é dissolvido em ácido fórmico a
60°C, filtrada até ficar transparente "clearfiltered" e então metanol é adicio- nado. Após agitar por 2 horas a 65°C, a mistura é esfriada para temperatura ambiente, o sal é filtrado e lavado com metanol gelado para dar forma C de composto I.
Exemplo 6:
Preparação de forma D de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
O composto I muda sua forma polimórfica após equilíbrio em solventes diferentes (experimento de pasta fluida com aproximadamente 20 mg de amostra e 0,5 ml de solvente a 25°C por 24 horas de tempo de equilí- brio (com agitação)). Em isopropanol como solvente a nova forma de D pode ser observada.
Exemplo 7:
Preparação de forma Ha de mono-hidrato de 2-metil-2-[4<(3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
Este composto é obtido após cristalização através de evapora- ção lenta de solvente a partir da solução de DMF em temperatura ambiente. Exemplo 8:
Preparação de forma A de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo 20 [4,5-c] quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila (composto de fórmula I) é dissolvida em ácido fórmico a 56°C e a solução resultante é filtrada até ficar transpa- rente "clearfiltered". O filtrado é então concentrado e uma solução de ácido p-toluenossulfônico (0,15 eq.) em acetona é adicionada dentro de 30 minu- tos. Após 25% e 50% do volume de adição, a mistura é semeada para iniciar 25 cristalização. Uma quantidade adicional de acetona é adicionada e a sus- pensão é esfriada para O0 C. O produto cristalizado (forma A de monotosilato de composto I) é coletado através de centrifugação e seco a 60°C sob vá- cuo.
Exemplo 9:
Preparação de forma B de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
Uma transformação de fase de forma A preparada de acordo com o Exemplo 8 em outra forma cristalina, mais tarde chamada forma B, pode ser observada em temperaturas acima de 70°C (isto pode ser também detectado na DSC correspondente. A transformação é reversível conforme verificado através de experimentos DSC. A Forma Aea Forma B têm uma relação enantiotrópica.
Exemplo 10:
Preparação de forma Ha de mono-hidrato de monotosilato de 2-metil-2-
[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-
fenil]-propionitrila
Uma solução saturada de ditosilato de composto I em etanol/
acetona (1:1) pode ser usada em um experimento de evaporação de solven- te lenta a 25°C. A formação de cristais simples de mono-hidrato de monoto- silato de composto 1 (forma Ha) foi observada e a estrutura de cristal simples poderia ser calculada.
Exemplo 11:
Preparação de forma Hb de diidrato de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3- metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- propionitrila
Através de experimento de equilíbrio do ditosilato do composto I em água (após um tempo de 3 dias) a 25°C a formação de cristais simples foi observada. A estrutura do cristal poderia ser determinada e foi calculada ser di-hidrato de monotosilato de composto I (forma Hb).
Exemplo 12:
Preparação de forma Sa de solvato do ácido difórmico de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
A estrutura de cristal simples do solvato do ácido difórmico de monotosilato do composto I foi determinada através de difração de raios X (modificação SA). Cristais simples adequados foram obtidos através de equi- 30 líbrio de monotosilato do composto I em mistura solvente de acetona/ácido fórmico (1:1 (v/v)) a 50°C após esfriamento para temperatura ambiente. A estequiometria deste sal poderia ser determinada ser 1:1,7 (sal de p-tolue- nossulfonato/ácido fórmico do composto I). A estequiometria foi calculada ser 1:1,7 mas como uma molécula de solvato está desordenada parece que uma estequiometria de 1:2 é provável. Devido á possibilidade do ácido fór- mico deixar a estrutura razões estequiométricas abaixo de 1:2 são observa- das.
Exemplo 13:
Preparação de forma A de ditosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- qumolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrila
Quando uma solução de composto I em ácido fórmico é tratada com uma solução de acetona de ácido p-tolueno sulfônico (1,25 eq.) o sal de ditosilato do composto I pode ser isolado como uma segunda parte da crista- lização do licor-mãe após filtragem do sal de monotosilato.
O sal de ditosilato do composto I tem perda inicial em secagem de 0,4% (até 140°C). Dados de DSC mostraram um ponto de fusão em a- proximadamente 262°C com uma entalpia de fusão de aproximadamente 93 J/g.
Exemplo 14:
Preparação de forma Ha de tri-hidrato de ditosilato de 2-metil-2-[4-(3- metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]- propionitrila
De uma solução saturada de sal de ditosilato do composto I em mistura de diclorometano/metanol (1:1 (v/v)) a forma tri-hidrato de ditosilato do composto I (modificação Ha) poderia ser observada e cristais simples fo- ram verificados.
Exemplo 15:
Preparação de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3- il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila amorfa
Material amorfo foi produzido através de secagem por pulveriza- ção de monotosilato do composto I. A transição vítrea, Tg, foi observada a- través de DSC em aproximadamente 128°C. Após recristalização em apro- ximadamente 175°C a substância derreteu em aproximadamente 279°C com uma entalpia de fusão de aproximadamente 65 J/g. Exemplo 16:
Preparação de forma Sc de mono-hidrato do solvato do ácido difórmico de monotosilato de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hi- dro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
A estrutura de cristal simples do mono-hidrato do solvato do áci-
do difórmico de monotosilato do composto I foi determinada através de difra- ção de raios X (modificação Sc). Cristais simples adequados foram obtidos através de equilíbrio do monotosilato do composto I em mistura solvente de metilisobutilcetona/ácido fórmico (1:1 (v/v)) a 50°C após esfriamento para temperatura ambiente.
Exemplo 17:
Preparação de forma Sb de solvato do ácido diacético de monotosilato de 2-ιτΐ6ΐΝ-2-[4-(3-ηΓΐβϋΙ-2-οχο-8^ιιϊηοΗη-3-Η-2,3-*Ιί-ΙιίάΓθ-ϊηΉά3ζο[4,5-ο] quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
A estrutura de cristal simples do solvato do ácido diacético de
monotosilato do composto I foi determinada através de difração de raios X (modificação Sc). Cristais simples adequados foram obtidos através de equi- líbrio de monotosilato do composto I em mistura solvente de metilisobutilce- tona/ácido acético (1:1 (v/v)) a 50°C após esfriamento para temperatura am- biente.
Claims (39)
1. Forma cristalina do composto de fórmula I <formula>formula see original document page 29</formula> (i), ou de um hidrato ou solvato do composto de fórmula I ou de um sal do com- posto de fórmula I ou de um hidrato ou solvato de um sal do composto de fórmula I.
2. Composto I de acordo com a reivindicação 1 em forma A cris- talina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 8,4°± 0,3°.
4. Composto I de acordo com a reivindicação 1 em forma crista- lina B.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 6,9° ± 0,3°.
6. Composto I de acordo com a reivindicação 1 em forma crista- Iina C.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 14,7° ± 0,3°.
8. Composto I de acordo com a reivindicação 1 em forma crista- Iina D.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 23,9° ± 0,3°.
10.Mono-hidrato de composto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina Ha-
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 17,6° ± .0,3°.
12. Sal de monotosilato de composto I como definido na reivindi- cação 1 em forma cristalina.
13. Sal de monotosilato de composto I de acordo com a reivindi- cação 12 em forma cristalina A.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13 que mostra em difra- ção de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 5,7° ± 0,3°.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, 13 ou 14 que mostra em difração de raios X picos em um ângulo de difração 2Theta de 5,4° ± 0,3°; 5,7° ± 0,3° e 17,2° ± 0,3°.
16. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13 que mos- tra um diagrama de difração de raios X essencialmente conforme mostrado na figura 6.
17. Sal de monotosilato de composto I de acordo com a reivindi- cação 12 em forma cristalina B.
18. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 17 que mos- tra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 5,8° ±0,3°.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12, 17 ou 18 que mostra em difração de raios X picos em um ângulo de difração 2Theta de 5,8° ± 0,3°; 17,8° ± 0,3° e 18,7° ± 0,3°.
20. Mono-hidrato do sal de monotosilato de composto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina Ha.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 6,5° ± 0,3°.
22. Di-hidrato do sal de monotosilato do composto I como defini- do na reivindicação 1 em forma cristalina Hb-
23. Composto de acordo com a reivindicação 22 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 6,9° ± 0,3°.
24. Solvato de ácido difórmico do sal de monotosilato do com- posto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina SA.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 5,8° ± 0,3.
26. Sal de ditosilato do composto I como definido na reivindica- ção 1 em forma cristalina.
27. Sal de ditosilato do composto I de acordo com a reivindica- ção 26 em forma cristalina A.
28.Composto de acordo com a reivindicação 26 ou 27 que mos- tra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 22,4° ±0,3°.
29. Tri-hidrato do sal de ditosilato do composto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina Ha-
30. Composto de acordo com a reivindicação 29 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 4,7° +/- 0,3°.
31. Sal de monotosilato amorfo do composto I como definido na reivindicação 1.
32. Mono-hidrato do solvato do ácido difórmico do sal de mono- tosilato do composto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina Sc.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 5,6° ± 0,3°.
34. Solvato do ácido diacético do sal de monotosilato do com- posto I como definido na reivindicação 1 em forma cristalina SB.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34 que mostra em difração de raios X um pico em um ângulo de difração 2Theta de 5,7° ± 0,3°.
36. Forma sólida do composto de fórmula I ou de um hidrato ou solvato do composto de fórmula I ou de um sal do composto de fórmula I ou de um hidrato ou solvato de um sal do composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, que está presente em forma essencialmente pura.
37. Composição farmacêutica compreendendo uma forma sólida do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
38. Uso de uma forma sólida do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais e hidratos ou solvatos de seus sais como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ová- rios, colo, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireóide, sarcoma, gli- oblastoma, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente car- cinoma de colo ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma ne- oplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia, e outras doenças que incluem síndrome de Cowden, do- ença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannayan-Zonana ou doenças on- de o curso de PI3K/PKB é aberrantemente ativado.
39. Método de tratamento de uma doença selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adre- nal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, colo, reto, prósta- ta, pâncreas, pulmão, vagina ou tireóide, sarcoma, glioblastoma, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colo ou a- denoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia, e outras doenças que incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte- Dudos e síndrome de Bannayan-Zonana ou doenças onde o curso de PI3K/PKB é aberrantemente ativado em um animal de sangue quente com necessidade do mesmo compreendendo administrar ao animal uma forma cristalina do composto de fórmula I, seus hidratos ou solvatos, seus sais ou hidratos ou solvatos de seus sais de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 35 em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz contra a respectiva doença.
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