BRPI0719122A2

BRPI0719122A2 - Compostos orgânicos

Info

Publication number: BRPI0719122A2
Application number: BRPI0719122-7A
Authority: BR
Inventors: Natalie Dales; Zaihui Zhang
Original assignee: Novartis Ag; Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-22
Publication date: 2013-12-10
Also published as: CN101506203A; WO2008024390A2; AU2007288245A1; MX2009002019A; EP2086970B1; KR20090040478A; JP2010501567A; EP2086970A2; CN101506203B; US8314138B2; CA2661017A1; US20100239520A1; WO2008024390A3; RU2009110254A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E UTILIZAÇÃO".

A presente invenção refere-se de modo geral ao campo de inibi- 5 dores de estearoil-CoA dessaturase, tais como derivados heterocíclicos, e utilizações de tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias doen- ças humanas, incluindo aquelas mediadas por enzimas de estearoil-CoA dessaturase (SCD), preferivelmente SCD1, especialmente doenças relacio- nadas a níveis de lipídeo elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesi- 10 dade, síndrome metabólica, distúrbios dermatológicos e similares. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Enzimas de acil dessaturase catalisam a formação de uma liga- ção dupla em ácidos graxos derivados de ou fontes dietéticas ou síntese de novo no fígado. Em mamíferos, pelo menos três ácido graxo dessaturases 15 existem, cada qual com especificidade divergente: delta-9, delta-6, e delta-5, que introduzem uma ligação dupla nas posições 9-10, 6-7, e 5-6 respectiva- mente.

Estearoil-CoA dessaturases (SCDs) agem com co-fatores (ou- tros agentes) tais como NADPH, citocromo b5, citocromo b5 redutase, Fe, e molecular O2 para introduzir uma ligação dupla na posição C9-C10 (delta 9) de ácidos graxos saturados, quando conjugados à Coenzima A (CoA). Os substratos preferidos são palmitoil-CoA (16:0) e estearoil- CoA (18:0), que são convertidos em palmitoleoil-CoA (16:1) e oleil-CoA (18:1), respectiva- mente. Os ácidos graxos monoinsaturados resultantes são substratos para outro metabolismo por ácidos graxos elongases ou incorporação em fosfoli- pídeos, triglicerídeos, e ésteres de colesterol. Diversos genes SCD mamífe- ros foram clonados. Por exemplo, dois genes foram identificados em seres humanos (hSCD1 e hSCD5) e quatro genes SCD foram isolados de camun- dongos (SCD1, SCD2, SCD3, e SCD4). Ao mesmo tempo em que o papel bioquímico básico de SCD foi conhecido em ratos e camundongos desde os anos 1970 (Jeffcoat, R. e outro, Eur; J. Biochem. (1979), Vol. 101, N0 2, pp. 439-445; de Antueno, R. e outro, Lipids (1993), Vol. 28, N0 4, pp. 285-290), apenas recentemente ele foi diretamente implicado em processos de doença de humanos.

Os dois genes de SCD humanos foram anteriormente descritos: hSCD1 por Brownlie e outro, Pedido de patente publicado PCT1 WO 5 01/62954, a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência em sua totalidade, e hSCD2 por Brownlie, Pedido de patente publicado PCT, WO 02/26944, incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Até esta data, a única molécula pequena, compostos tipo fárma- co que especificamente inibem ou modulam a atividade de SCD são encon- trados nos seguintes Pedidos de patente publicados PCTs: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125178, WO 06/125179, WO 06/125180, WO 06/125181, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, e WO 07/056846. Os inibidores de SCD foram também descritos nas seguintes publicações: Zhao e outro, "Discovery of 1-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-arila- minoetanone stearoil CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391 e Liu e outro, "Discovery of potent, orally bioavai- Iable stearoil-CoA desaturase 1 inhibitors", J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100. Antes da descoberta dos compostos acima, apenas certos hi- drocarbonetos de cadeia longa, análogos do ácido esteárico de substrato, foram utilizados para estudar a atividade de SCD. Exemplos conhecidos in- cluem ácidos tia-graxos, ácidos graxos de ciclopropenóide, e certos isôme- ros de ácido Iinoleico conjugados. Especificamente, ácido Iinoleico cis-12, trans-10 conjugado é acreditado inibir a atividade de enzima de SCD e redu- zir a abundância de mRNA de SCD1, enquanto que o ácido Iinoleico cis-9, trans-11 não conjugado. Ácidos graxos de ciclopropenóide, tais como aque- Ies encontrados em estérculos e sementes de algodão, são também conhe- cidos inibir a atividade de SCD. Por exemplo, o ácido estercúlico (ácido 8-(2 octilciclopropenil)octanóico) e ácido malválico (ácido 7-(2-oclilciclopro- penil)heptanóico) são C18 e C16 derivados de ácidos graxos de esterculoíla e malvaloíla, respectivamente, tendo anéis de ciclopropeno em sua posição C9-C10. Estes agentes devem ser acoplados a CoA para agir como inibido- res, e são acreditados inibir a atividade enzimática de SCD por interação 5 direta com o complexo de enzima, desse modo inibindo a delta-9 dessatura- ção. Outros agentes que podem inibir a atividade de SCD incluem ácidos tia- graxos, tais como ácido 9-tiasteárico (também chamado ácido 8-noniltio- octanóico) e outros ácidos graxos.

Existe uma maior necessidade imprópria de inibidores de molé- 10 cuia pequena de atividade de enzima de SCD por causa da evidência obri- gatória atualmente existe de que a atividade de SCD esteja diretamente im- plicada em processos de doença humana comuns: Veja, por exemplo, Attie, A.D. e outro, "Relationship between stearoil-CoA desaturase activity and plasma triglicerídeos in human and mouse hipertrigliceridemia", J. Lipid Res. 15 (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. e outro, "Role for stearoil- CoA desaturase-1 in Ieptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. e outro, "Loss of stearoil-CoA desaturase- 1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6.

A presente invenção soluciona este problema apresentando no-

vas classes tipo fármaco de compostos que são úteis na modulação da ativi- dade de SCD e regulação dos níveis de lipídeo, especialmente níveis de Ii- pídeo de plasma, e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD tais como doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabo- 25 Iismo de lipídeo, especialmente doenças relacionadas a níveis de lipídeo elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e similares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece derivados heterocíclicos que modu- Iam a atividade de estearoil-CoA dessaturase. São também abrangidos mé- todos de utilização de tais derivados para modular a atividade de estearoil- CoA dessaturase e composições farmacêuticas compreendendo tais deriva- 10

15

20

dos.

Consequentemente, em um aspecto, a invenção fornece com- postos de Fórmula (I):

RL

R3

'W

Q

(I)

em que:

Xé N ou CH;

Yé NH, O, Sou N-CH3; Qé

N-

/

,V-R2

'Ri

OU

,V-R2

em que Q é

-N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-,

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-,

-S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(RDa)) N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alquileno ou uma liga- ção direta;

V é selecionado de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -0C(0)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(Rs) C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-,-N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5, um alquinileno, um alquenileno, uma alquinila, um alquileno ou uma ligação direta; t é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2;

>6a\ n é 1 a 6;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;

onde os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, haloalquila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;

ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano ou -N(R6)2;

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halo, - N(R6)2, haloalquila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila;

R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, hidroxial- quila, cicloalquilalquila e aralquila;

R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; e

5

ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis

em que Q é

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)- -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alqui- Ieno ou uma ligação direta;

V é selecionado de -C(O)N(Rs)-, -S(O)t-, -S(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -CR52C(O)N(Rs)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(Rs) S(O)t-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um al- quenileno, um alquileno ou uma ligação direta; t é 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; r é 0, 1 ou 2; n é 1 a 6;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,

alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila;

ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui- Ia;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,

alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano ou -N(R6)2;

R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halo, haloal- quila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila;

R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; ou como um este- reoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma composição farmacêutica destes ou um pró-fármaco destes.

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratar uma doença ou condição mediada por SCD em um mamífero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos compreendem administrar ao mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to da invenção como mencionado acima.

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos ou composi- ções farmacêuticas úteis no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de uma doença ou condição com relação à atividade biológica de SCD tal como as doenças abrangidas por distúrbios cardiovasculares e/ou síndrome metabó- Iica (incluindo dislipidemia, resistência à insulina e obesidade).

Em um aspecto, a invenção fornece métodos de prevenir ou tra- tar uma doença ou condição relacionada a níveis de lipídeo elevados, tais como níveis de lipídeo de plasma, especialmente níveis de triglicerídeo ou 25 colesterol elevados, em um paciente sofrendo com tais níveis elevados, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti- camente ou profilaticamente eficaz de uma composição como descrito aqui. A presente invenção também refere-se a novos compostos tendo capacida- de terapêutica para reduzir os níveis de lipídeo em um animal, especialmen- 30 te os níveis de triglicerídeo e colesterol.

Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuti- cas compreendendo os compostos da invenção como mencionado acima, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo, ou para tratar 5 doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, quando administrado a um animal, preferivelmente um mamífero, mais prefe- rivelmente um paciente humano. Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nível de lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou choleste- rol de plasma elevado, antes da administração do referido composto e o re- 10 ferido composto está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o refe- rido nível de lipídeo.

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratar um pa- ciente de, ou proteger um paciente de desenvolver uma doença ou condição mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD), cujos métodos compreen- 15 dem administrar a um paciente sofrendo com tal doença ou condição, ou em risco de desenvolver tal doença ou condição, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto que inibe a atividade de SCD em um paciente quando administrado a ele.

Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma 20 faixa de doenças envolvendo metabolismo de lipídeo e/ou homeostase de lipídeo utilizando compostos identificados pelos métodos descritos aqui. De acordo com eles, é descrita aqui uma faixa de compostos tendo a referida atividade, com base em um ensaio de avaliação para identificar, a partir de uma biblioteca de compostos de teste, um agente terapêutico que modula a 25 atividade biológica do referido SCD e é útil no tratamento de um distúrbio humano com relação aos níveis de soro de lipídeos, tais como triglicerídeos, VLDL, HDL, LDL, e/ou colesterol total.

É entendido que o escopo da invenção quando ele se refere a compostos de fórmula (I) não destina-se a abranger compostos que são co- nhecidos, incluindo, porém não limitados a quaisquer compostos específicos que são descritos e/ou reivindicados nas seguintes publicações:

Pedido de patente publicado PCT, WO 00/25768; Pedido de patente publicado PCT, WO 99/47507;

Pedido de patente publicado PCT, WO 01/60458;

Pedido de patente publicado PCT, WO 01/60369;

Pedido de patente publicado PCT, WO 94/26720;

Pedido de Patente Publicado Europeu, 0 438 230;

Pedido de Patente Publicado Europeu, 1 184 442;

CA 2.114.178; e Patente dos Estados Unidos n° 5.334.328;

Patente dos Estados Unidos N0 5.310.499; e

Pedido de Patente Publicado dos Estados Unidos, 2003/0127627.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

Certos grupos químicos denominados aqui são precedidos por uma notação taquigráfica indicando o número total de átomos de carbono que devem ser encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo, C7- 15 Ci2alquila descreve um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-Ci2CicloaIquiIaIquiIa descreve um grupo cicloalquilalquila, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação taquigráfica não inclui car- bonos que possam existir em substituintes do grupo descrito.

Consequentemente, como utilizado no relatório e reivindicações

anexas, a menos que de outro modo especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:

"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto li- near ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, 25 não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbo- no, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que são ligados ao restante da molécula por uma única ligação, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n- pentila, 1,1 -dimetiletila (f-butila), e similares. A menos que de outro modo 30 estabelecido no relatório, um grupo alquila pode ser opcionalmente substitu- ído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalqui- la, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, - N(R14)2, -C(O)R141 -C(O)OR141 -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR161 -N(R14)C(O)R161 - N(R14)(S(O)tR16)l -S(O)tOR16l -SR16, -S(O)tR16l e -S(O)tN(R14)2l onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arilaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hete- 5 roarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralqui- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquenila" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidro- carboneto linear ou ramificado consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze 10 átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma li- gação simples, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e similares. A menos que de outro modo especificamente estabelecido no relatório, grupo aralquenila pode ser opcionalmente substitu- 15 ído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalqui- la, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-R14-N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, e-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente 20 hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.

"Alquinila" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidro- 25 carboneto linear ou ramificado consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma li- gação simples. A menos que de outro modo especificamente estabelecido 30 no relatório, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, arila, a- ralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -OR14, -OC(O)-R14N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR161 -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidro- gênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hete- 5 rociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R16 é al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquileno" e "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia de hidro- carboneto divalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um 10 grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo um a doze átomos de carbono, preferivelmen- te tendo de um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propenileno, n-butenileno, e similares. A ca- deia de alquileno pode ser ligada ao resto da molécula e ao grupo radical por 15 meio de um carbono dentro da cadeia ou por meio de quaisquer dois carbo- nos dentro da cadeia. A cadeia alquileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14) 20 (S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui- la; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hetero- ciclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquenileno" e "cadeia alquenileno" refere-se a uma cadeia de

hidrocarboneto divalente linear ou ramificada Iigandos o restante da molécu- la a um grupo radical, consistindo apenas em carbon e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo de dois a doze átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n- 30 butenileno, e similares. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido no relatório, uma cadeia de alquenileno pode ser opcionalmente subs- tituída por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independente- mente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, 5 aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquizla; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquinileno" e "cadeia alquinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo de dois a doze átomos de carbono ou dois a seis átomos de carbono, por exemplo, propinileno, n butinileno, e simi- lares. A menos que de outro modo especificamente estabelecido no relató- rio, uma cadeia alquinileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, ciano, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)l -S-, -S(O)tOR16l -S(O)tR16, e -S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila como de modo geral definido acima. A parte alquila do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um ra- dical alquila.

"Alcoxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Ra-O-Ra onde cada Ra é independentemente um radical alquila como definido acima. O átomo de oxigênio pode ser ligado a qualquer carbono em qualquer radical alquila. Cada parte alquila do radical alcoxialquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Arila" refere-se a sistema de anel de hidrocarboneto monocícli- co ou multicíclico aromático que consiste em apenas hidrogênio e carbono e contendo de seis a dezenove átomos de carbono, preferivelmente seis a dez átomos de carbono, onde o sistema de anel pode ser parcialmente saturado. Os grupos arila incluem, porém não estão limitados a grupos tais como fluo- 5 renila, fenila e naftila. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido no relatório, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquila") entende-se incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, 10 cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16)l -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalqui- 15 lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou hete- roarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma ca- deia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, ha- loalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.

"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um

radical alquila como definido acima e Rb é um ou mais radicais arila como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. A parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte alquila do radical aralquila pode ser opcional- mente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Arilóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORb onde Rb é um grupo arila como definido acima. A parte arila do radical arilóxi pode ser op- cionalmente substituída como definido acima.

"Cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbo- no e hidrogênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente tendo de três a doze átomos de carbono ou de três a sete átomos, e que é saturado ou insaturado e preso ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decali- nila e similares. A menos que de outro modo estabelecido especificamente no relatório, o termo "cicloalquila" é entendido incluir radicais cicloalquila que 5 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15- C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15- 10 N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16)l -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15- S(O)tR16, e -R15-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogê- nio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hetero- ciclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é inde- pendentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno 15 linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou hete- roarilalquila.

"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rd é um radical cicloalquila 20 como definido acima. A parte cicloalquila do radical cicloalquila pode ser op- cionalmente substituída como definido acima para um radical cicloalquila. A parte alquila do radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquila.

"Halo" refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo.

"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, como definido acima,

que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1 -bromometil-2-bromoetila, e similares. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Heterociclila" refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o radical heterociclila pode ser um sistemasde anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sis- temas de anel fundido ou em ponte, que pode ser parcialmente insaturado; e 5 os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente alquilado/substituído; e o radical heterociclila pode ser parcialmente ou to- talmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, porém não estão limitados a, dioxolanila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imida- 10 zolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octai- droisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazoli- dinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, tiazo- lidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila, homopiperidinila, homopipera- 15 zinila, e quinuclidinila. A menos que de outro modo especificamente estabe- lecido no relatório, o termo "heterociclila" é entendido incluir radicais hetero- ciclila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, ciano, oxo, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilal- 20 quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15- OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15- C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16)l R15- SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16, e -R15-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilal- 25 quila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroa- rilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno Iinearou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalqui- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal- quila, heteroarila, ou heteroarilalquila, cada R15 é independentemente uma 30 ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, e onde cada dos substituintes acima é não-substituído.

"Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um radical alquila como definido acima e Re é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contend nitro- 5 gênio, a heterociclila pode ser presa ao radical alquila no átomo de nitrogê- nio. A parte alquila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como defini- do acima para um grupo heterociclila.

"Heteroarila" refere-se a um radical de anel aromático de 5 a 18

membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroáto- mos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o heteroarila radical pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anel 15 fundido ou em ponte, que podem ser parcialmente saturados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcio- nalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente alquila- do/substituído. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzotiadiazolila, ben- 20 zonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila, benzo[ò]tiofe- nila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, ben- zo[c][1,2,5]oxadiazolila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, carbazolila, cinolinila, di- benzofuranila, furanila, furanonila, isoquinolinila, isotiazolila, imidazolila, indo- 25 lila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, indolizinila, isoxazolila, nafti- ridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, feno- xazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila. A menos que 30 de outro modo especificamente estabelecido no relatório, o termo "heteroari- la" é entendido incluir heteroarila radicais como definido acima que são op- cionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do gru- po consistindo em alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, he- terociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, 5 -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16)l R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15- S(O)tR16, e -R15-S(O)tN(R14)2, onde cada R14 é independentemente hidrogê- nio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, hetero- ciclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R15 é inde- pendentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno 10 linear ou ramificada; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou hete- roarilalquila.

"Heteroarilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RaRf onde Ra é uma cadeia alquileno como definido acima e Rf é um radical heteroarila 15 como definido acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. A parte alquila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

"Hidroxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Ra-OH onde Ra é um radical alquila como definido acima. O grupo hidróxi pode ser preso ao radical alquila sobre qualquer carbono dentro do radical alquila. A parte alquila do grupo hidroxialquila pode ser opcionalmente substituída como de- finido acima para um grupo alquila.

"Uma estrutura de múltiplos anéis" refere-se a um sistema de 25 anel multicíclico compreendido de dois a quatro anéis, onde os anéis são independentemente selecionados de cicloalquila, arila, heterociclila ou hete- roarila como definido acima. Cada cicloalquila pode ser opcionalmente subs- tituída como definido acima para um grupo cicloalquila. Cada arila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo arila. Cada 30 heterociclila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclila. Cada heteroarila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila. Os anéis podem ser presos um ao outro por meio de ligações diretas ou alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro.

"Pró-fármacos" é entendido indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto bio- logicamente ativo da invenção. Desse modo, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuti- camente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo em necessidade deste, porém é convertido in vivo em um com- posto ativo da invenção. Pró-fármacos são tipicamente e rapidamente trans- formados in vivo para produzir o composto de origem da invenção, por e- xemplo, por hidrolase em sangue ou conversão no intestino ou fígado. O composto de pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilida- de, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo ma- mífero (veja, Bundgard, H., Design of Pró-fármacos (1985), pp. 7-9, 21-24 (EIsevier1Amsterdam)).

Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e outro, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui em sua totalidade, por referência.

O termo "pró-fármaco" é também entendido incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberem o composto ativo da invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um paciente mamífero. Pró- fármacos de um composto da invenção podem ser preparados modificando- 25 se grupos funcionais presentes no composto da invenção de tal maneira que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto de origem da invenção. Pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um hidróxi, amino ou mercapto ou grupo ácido está li- gado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção 30 é administrado as um paciente mamífero, cliva-se para formar um hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre ou grupo ácido, respectivamente. Exem- plos de pró-fármacos incluem, porém não estão limitados a, derivados de acetato, formiato, e benzoato de álcool ou amidas de grupos funcionais de amina nos compostos da invenção e similares.

"Composto estável" e "estrutura estável" são entendidos indicar um composto que seja suficientemente forte para sobreviver ao isolamento 5 em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz. Um técnico versado reconhecerá combinações instáveis de substituintes.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento Subse- quentemente descrito de circunstância pode ou não ocorrer, e que a descri- 10 ção inclui casos onde o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radi- cal arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila não tendo nenhuma substituição.

"Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" 15 inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, a- gente adoçante, diluente, conservante, tintura/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspen- são, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que foi apro- vado pelo United States Food e Drug Administration como sendo aceitável 20 para utilização em seres humanos e animais domésticos.

"Sal farmaceuticamente aceitável" inclui ambos os sais de adi- ção ácidos e base.

"Sal de adição ácidos farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, 25 sque não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são for- mados com ácidos inorgânicos tais como, porém não limitados a, ácido clo- rídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e simi- lares, e ácidos orgânicos tais como, porém não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido 30 aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetami- dobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, áci- do ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido eta- nossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, áci- do glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido 5 glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido málico, ácido malôni- co, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno- 1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálido, ácido palmítico, ácido 10 pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicíli- co, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacé- tico, ácido undecilênico, e similares.

"Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base or- gânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, po- rém não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manga- nês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de a- mônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases orgâni- cas incluem, porém não estão limitados a, sais de aminas primárias, secun- dárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de o- corrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais co- mo resinas de amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaí- na, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, puri- nas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etano- lamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.

Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do com- posto da invenção. Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da in- 5 venção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Desse modo, os compostos da presente in- venção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidrato, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato e similares, bem como as cor- 10 respondentes formas solvatadas. O composto da invenção pode ser solvatos autêntcos, enquanto que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a liberação do composto biologicamente ativo para mamíferos, por exemplo, seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis deste.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quanti- 20 dade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífe- ro, preferivelmente um ser humano, é suficiente para realizar o tratamento, como abaixo definido, de uma doença ou condição mediada por SCD no mamífero, preferivelmente um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará 25 dependendo do composto, da condição e sua severidade, e a idade e peso corporal do mamífero a ser tratado, porém pode ser determinada rotineira- mente por alguém versado na técnica levando em consideração seu próprio conhecimento e esta descrição.

"Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado abrange o tratamen- to da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente um ser humano, tendo a doença ou distúrbio de interesse, e inclui: (i) prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto à condição, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-a; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desen- volvimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causando a regres- são da doença ou condição.

5 Como aqui utilizados, os termos "doença" e "condição" podem

ser utilizados alternadamente ou podem ser diferentes pelo fato de que a enfermidade particular ou condição pode não ter um agente causador co- nhecido (de modo que a etiologia não tenha sido ainda descoberta) e, por- tanto, ainda não é reconhecida como uma doença, porém apenas como uma 10 condição ou síndrome indesejável, em que uma série de mais ou menos es- pecífica de sintomas tenha sido identificada pelos médicos.

Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoi- somércas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente inven- ção é entendida incluir todos os tais isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Os isômeros oticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- isômeros podem ser preparados utilizando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais tais como HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos descri- tos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, entende-se que os compostos incluem ambos os isômeros geométricos E e Z. Igualmente, to- das as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas.

Um "estereoisômero" refere-se a um composto preparado dos mesmos átomos ligados às mesmas ligações, porém tendo diferentes estru- turas tridimensionais, que não são alternáveis. A presente invenção contem- pla vários estereoisômeros e misturas destes e inclui "enantiômeros", que 30 refere-se a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra.

Também incluídos no escopo da invenção estão os compostos intermediários de fórmula (I) e todos os polimorfos das espécies anterior- mente mencionados e hábitos de cristal destas.

O protocolo de denominação química e diagramas de estrutura utilizados aqui empregam e contam com os aspectos de denominação quí- mica como utilizando por ISIS Draw versão 2.5 (disponível de MDL Informa- tion Systems, Inc.).

Modalidades da Invenção

Uma modalidade da invenção é os compostos de Fórmula (I):

R3

V^x

I —Q (I)

Y

em que,

XéNouCH;

Yé NH1 O, Sou N-CH3;

Qé

(R4)1

em que Q é

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-,

-S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,

-N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alqui- leno ou uma ligação direta;

V é selecionado de-N(R5)C(O)-, -C(0)N(R5)-, -OC(O)N(Rs)-,

-N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -O-, -N(Rs) -, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-,-N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, um alquinileno, um alquenileno, uma alquinila, um alquileno ou uma ligação direta;

t é 1 ou 2;

p é 0, 1, ou 2;

n é 1 a 6;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalqui- la;

,V-R2

OU

(R4)r

„ν—R2

em que, quando Q é

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-,

-N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a)) N(Re)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alquileno ou uma liga- ção direta;

V é selecionado de -C(O)N(Rs)-, -S(O)t-, -S(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -CRs2C(O)N(Rs)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-,

-(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alqui- leno ou uma ligação direta;

ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis onde os aneis são independentemente selecionados do grupo consistindo

15

t é 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; r é 0, 1 ou 2; n é 1 a 6;

20

ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis que tem 2 a 4 anéis em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro;

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que:

V é selecionado de arila, -N(R5)-, -O-, um alquileno ou uma Iiga-

ção direta;

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma ligação direta;

X é N ou CH;

YéS;

p é 0, 1 ou 2;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, a- ralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila;

R3 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que:

-R2

V é selecionado de arila, -N(R5)-, um alquileno ou uma ligação

direta;

W é selecionado de -N(R6)C(O)- ou -C(O)O-;

XéNouCH;

YéS;

p é 0, 1 ou 2;

R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila e heteroarilalquila;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,

hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila;

R3 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que:

-R2

V é um alquileno ou uma ligação direta;

W é -N(R6)C(O)-;

Xé N ou CH;

YéS;

p é 0, 1 ou 2;

R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- Ia, e heteroarila;

R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila;

R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que:

V-R2

V é selecionado de -(CR52)nO-, arila, alquileno ou uma ligação

direta;

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma

ligação direta;

Xé N ou CH;

YéS;

q é 0, 1, ou 2;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,

arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila;

R3 é hidrogênio ou alquila;

R5 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que:

v-R2

V é selecionado de -(CR52)nO-, arila, alquileno ou uma ligação

direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)- ou -C(O)O-;

X é N ou CH;

YéS;

q é 0, 1, ou 2;

5 R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui-

la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila e heteroarilalquila;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila;

R3 é hidrogênio ou alquila;

10 R5 é hidrogênio ou alquila; e

R6 é hidrogênio ou alquila.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

,V-R2

"Hr4) o

/

' // I

/ // —!—I-R 4

em que:

'q

Q é

V é -(CR52)nO- ou uma ligação direta;

W é-N(R6)C(O)-;

Xé N ou CH;

YéS;

q é 0, 1, ou 2;

R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- 20 Ia e heteroarila,

R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.

Uma modalidade mais preferida é um composto de fórmula (I),

em que: V é selecionado de -(CR52)nO-, arila, alquileno ou uma ligação

direta;

W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma ligação direta;

XéNouCH;

YéS;

r é 0, 1 ou 2;

R3 é hidrogênio ou alquila;

R5 é hidrogênio ou alquila; e

R6 é hidrogênio ou alquila.

Em uma modalidade, os métodos da invenção são direcionados ao tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por estearoil-CoA des- saturase (SCD), especialmente SCD humano (hSCD), preferivelmente doen- 20 ças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, e especialmente uma doença relacionada com os níveis de lipídeo de plasma elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica, distúrbios dermatológicos e similares pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.

A presente invenção também se refere à composição farmacêu-

tica contendo os compostos da invenção. Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma composição compreendendo compostos da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo ou para tratar doenças relacionadas à dislipi- 30 demia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um paciente humano. Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nível de lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou colesterol elevados, antes da ad- ministração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipí- deo.

5 Utilidade e Teste dos Compostos da invenção

A presente invenção refere-se aos compostos, composições farmacêuticdas e métodos de emprego dos compostos e composições far- macêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por es- tearoil-CoA dessaturase (SCD), especialmente SCD humano (hSCD), prefe- 10 rivelmente doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, e especialmente uma doença relacionada com os níveis elevados de lipídeo de plasma, especialmente doença cardiovascular, diabetes, obe- sidade, síndrome metabólica, distúrbios dermatológicos e similares, adminis- trando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade efi- 15 caz de um agente de modulação, especialmente inibição de SCD.

De modo geral, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente de, ou proteger um paciente de desenvolver, uma doença relacionada à dislipidemia e/ou um distúrbio de metabolismo de lipídeo, em que os níveis de lipídeo em um animal, especialmente um ser humano, es- 20 tão fora da faixa normal (isto é, nível de lipídeo anormal, tal como níveis de lipídeo de plasma elevados), especialmente níveis maiores do que o normal, preferivelmente onde o referido lipídeo é um ácido graxo, tal como um ácido graxo livre ou complexado, triglicerídeos, fosfolipídeos, ou colesterol, tal co- mo onde os níveis de LDL-colesterol são elevados ou os níveis de HDL- 25 colesterol são reduzidos, ou qualquer combinação destes, onde a referida condição ou doença relacionada a lipídeo é uma doença ou condição medi- ada por SCD, compreendendo administrar a um animal, tal como um mamí- fero, especialmente um paciente humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica com- 30 preendendo um composto da invenção em que o composto modula a ativi- dade de SCD, preferivelmente SCD1 humano.

Os compostos da invenção modulam, preferivelmente inibem, a atividade de enzimas SCD humanas, especialmente a SCD1 humana.

O valor geral dos compostos da invenção na modulação, espe- cialmente inibição, da atividade de SCD pode ser determinado utilizando o ensaio descrito abaixo no Exemplo 97.

5 Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamento de

distúrbios e doenças pode ser estabelecido em modelos animais padrão de indústria para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento de obesi- dade, diabetes ou níveis elevados de triglicerídeo ou colesterol ou para me- lhorar a tolerância à glicose. Tais modelos incluem os ratos fa/fa obesos 10 Zucker (disponibilizados por Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indi- ana)), ou o rato adiposo diabético Zucker (ZDF/GmiCrl-/a//a) (disponibilizado por Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), e ratos Sprague Dawley (Charles Rivers), quando utilizados em modelos para obesidade induzida por dieta (Ghibaudi, L. e outro, (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963). Mode- 15 Ios similares também foram desenvolvidos para camundongos e rato Lewis.

Os compostos da presente invenção são inibidores de delta-9 dessaturases e são úteis para tratar doenças e distúrbios em seres humanos e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e distúrbios humanos que são o resultado de atividade biológica de delta-9 dessaturase aberrante 20 ou que podem ser melhorados por modulação de atividade biológica de del- ta-9 dessaturase.

Como aqui definido, uma doença ou condição mediada por SCD é definida como qualquer doença ou condição em que a atividade de SCD é elevada e/ou onde a inibição de atividade de SCD pode ser demonstrada 25 realizar melhoras sintomáticas para o indivíduo desse modo tratado. Como aqui definido, uma doença ou condição mediada por SCD inclui, porém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada com, doença cardiovascular, dislipidemias (incluindo, porém não limitadas a dis- túrbios de níveis de soro de triglicerídeos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, 30 LDL, índice de Dessaturação de Ácido Graxo (por exemplo, a relação de 18:1/18:0 ácidos graxos, ou outros ácidos graxos, como definido em outro lugar aqui), colesterol, e colesterol total, hipercolesterolemia, bem como dis- túrbios de colesterol (incluindo distúrbios caracterizados por transporte de colesterol reverso defectivo)), hiperlipidemia combinada familiar, doença de artéria coronária, aterosclerose, doença cardíaca, doença cerebrovascular (incluindo, porém não limitadas a acidente vascular cerebral, acidente vascu- 5 Iar cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA)), doença vascular periférica, e retinopatia isquêmica.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui sín- drome metabólica (incluindo, porém não limitada uma dislipidemia, obesida- de e resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e 10 hipercoagulabilidade), Síndrome X, diabetes, resistência à insulina, tolerân- cia à glicose diminuída, diabetes melito não insulino dependente, Diabetes tipo II, Diabetes tipo I, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal (incluindo, porém não limitadas à obesidade, sobrepeso, cachexia e anorexi- a), perda de peso, índice de massa corporal e doenças relacionadas com 15 leptina. Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção serão uti- lizados para tratar diabetes melito e/ou obesidade.

Como aqui utilizado, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico reconhecido utilizado para descrever uma condição compreendendo combinações de Diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, resistência 20 à insulina, hipertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada, hipertrigliceridemia, baixo HDL, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e/ou mi- croalbuminemia. The American Heart Association tem publicado normas pa- ra o diagnóstico de síndrome metabólica, Grundy, S., e outro, (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui fíga-

do adiposo, esteatose hepática, hepatite, hepatite não alcoólica, esteatoepa- tite não alcoólica (NASH), hepatite alcoólica, fígado adiposo agudo, fígado adiposo de gravidez, hepatite induzida por fármaco, protoporfiria eritroepáti- ca, distúrbios de sobrecarga de ferro, hemocromatose herditária, fibrose he- pática, cirrose hepática, hepatoma e condições relacionadas a elas.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui, po- rém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada à hipertrigliceridemia primária, ou hipertrigliceridemia secundária a outro dis- túrbio ou doença, tal como hiperlipoproteinemias, reticulose histiocítica fami- liar, deficiência de lipoproteína lipase, deficiência de apolipoproteína (tal co- mo deficiência de ApoCII ou deficiência de ApoE), e similares, ou hipertrigli- 5 ceridemia de etiologia desconhecida ou não especificada.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui, um distúrbio de distúrbio de ácido graxo poliinsaturado (PUFA), ou um distúrbio de pele, incluindo, porém não limitado à eczema, acne, psoríase, formação ou prevenção de cicatriz de quelóide, doenças relacionadas à produção ou 10 secreções de membranas mucosas, tais como ácidos graxos monoinsatura- dos, ésteres de cera, e similares. Preferivelmente, os compostos da inven- ção previnirão ou atenuarão a formação de cicatriz de quelóide por redução de produção de sebo excessiva que tipicamente resulta em sua formação.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui in- flamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibrose cística, e síndrome pré-menstrual.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui po- rém não está limitada a uma doença ou condição que é, ou está relacionada a câncer, neoplasia, malignidade, metástases, tumores (benignos ou malig- nos), carcinogênese, hepatomas e similares.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma condição onde o aumento de massa corporal magra ou massa muscular magra é desejado, tal como é desejável no realce do desempenho por meio de construção muscular. Miopatias e niopatias de lipídeo tais como deficiên- 25 cia de palmitoiltransferase de carnitina (CPT I ou CPT II) são também incluí- das aqui. Tais tratamentos são úteis em humanos e em administração pru- dente e econômica a animal, incluindo para administração a animais domés- ticos bovinos, porcinos ou aviários ou qualquer outro animal para reduzir a produção de triglicerídeo e/ou fornecer produtos de carne mais magros e/ou 30 animais mais saudáveis.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é, ou está relacionada com, doenças neurológicas, distúrbios psiquiátricos, esclerose múltipla, doenças do olho, e distúrbios imunes.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui do- enças neurológicas, incluindo dano cognitivo brando, depressão, esquizofre- 5 nia, distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio bipolar.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui do- enças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, demência com corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica ou do- ença de Lou Gehrig, doença de Alpers, doença de Leigh, doença de Peliza- 10 eus-Merzbacher, atrofia olivopontocerebelar, ataxia de Friedreich, Ieucodis- trofias, síndrome de Rett, síndrome Ramsay Hunt tipo II, e síndrome de Down.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é, ou está relacionada a infecções ou doenças vi- rais, incluindo, porém não limitadas a todos os vírus de RNA de filamento positivo, coronavírus, vírus de SARS, coronavírus associado com SARS, Togavírus, Picornavírus, Coxsackievírus, vírus da Febre Amarela, Flaviviri- dae, ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo vírus da rubéola, vírus da en- cefalite de equino do Oriental, vírus da encefalite de eqüino Ocidental, vírus da encefalite de eqüino Venezuelano, vírus Sindbis, vírus Semliky forest, vírus Chikungurtya, vírus 0'nyong'nyong, vírus Ross river, vírus Mayaro, Al- phaviruses; ASTROVIRIDAE incluindo Astrovirus, Astrovírus Humanos; CA- LICIVIRIDAE incluindo exantema vesicular de vírus suíno, vírus Norwalk, Calicivirus, Calicivirus bovino, Calicivirus de porco, Hepatitis E; CORONAVI- RIDAE incluindo Coronavírus, vírus SARS, vírus de bronquite infecciosa avi- ária, coronavírus bovino, coronavírus canino, vírus da peritonite infecciosa de felino, coronavírus 299E humano, coronavírus OC43 humano, vírus da hepatite de murino, vírus da diarréia epidêmica de porcino, vírus da encefa- Iomielite hemaglutinante de porcino, Vírus de gastroenterite transmissível por porcinos, coronavírus de rato, coronavírus de peru, coronavírus de coelho, Berne vírus, Breda vírus; FLAVIVIRIDAE incluindo vírus da Hepatite C, vírus West Nile, vírus da Febre Amarela, vírus da encefalite St. Louis, Grupo de Dengue, vírus da Hepatite G, vírus da encefalite japonesa B, vírus da ence- falite Murray Valley, vírus da encefalite transportada por carrapato centro- europeu, vírus da encefalite transportada por carrapato do Extremo Oriente, vírus selvagem Kyasanur, vírus da enfermidade de Louping, Powassan ví- 5 rus, vírus da febre hemorrágica Omsk, Kumilinge vírus, vírus hypr Absetarov anzalova, ITheus vírus, vírus da encefalite de Rocio, Langat vírus, Pestivírus, diarréia biral bovina, vírus da cólera de porco, Grupo Rio Bravo, Grupo Tyu- leniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE in- cluindo Coxsackie A vírus, Rhinovírus, vírus da Hepatite A, vírus da Encefa- 10 lomiocardite, Mengovírus, ME vírus, poliovírus 1 humano, Coxsackie B; PO- CIVIRIDAE incluindo Potyvirus, Rymovirus, Bymovirus. Adicionalmente pode ser uma doença ou infecção causada por ou ligada ao vírus da hepatite, ví- rus da Hepatite B, víros da Hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e similares. Infecções virais tratáveis incluem aquelas onde o vírus 15 emprega um intermediário de RNA como parte do ciclo replicativo (hepatite ou HIV); adicionalmente pode ser uma doença ou infecção causada por, ou ligada a vírus de filamento negativo de RNA tais como vírus influenza e para- influenza.

Os compostos identificados no presente relatório inibem a des- 20 saturação de vários ácidos graxos (tais como a C9-Cio dessaturação de es- tearoil-CoA), que é realizada por delta-9 dessaturases, tais como estearoil- CoA dessaturase 1 (SCD1). Como tal, estes compostos inibem a formação de vários ácidos graxos e metabólitos a jusante destes. Isto pode induzir a um acúmulo de estearoil-CoA ou palmitoil-CoA e outros precursores a mon- 25 tante de vários ácidos graxos; o que pode possivelmente resultar em um cir- cuito de realimentação causando uma alteração total em metabolismo de ácido graxo. Quaisquer destas conseqüências podem finalmente ser respon- sáveis pelo benefício terapêutico geral fornecido por estes compostos.

Tipicamente, um agente terapêutico inibidor de SCD bem suce- dido atenderá alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve estar em ou acima de 20%. A eficácia de modelo animal é menor do que cerca de 10 mg/Kg, 2 mg/Kg, 1 mg/Kg, ou 0,5 mg/Kg e a dose humana alvo é entre 10 e 250 mg/70 Kg, embora as doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. ("mg/Kg" significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do indivíduo a quem está sendo administrado). A dosagem requerida deve preferivelmente ser não maior do que cerca de uma vez ou duas vezes ao dia ou nas horas das refeições. O índice terapêutico (ou ratio de dose tóxica para dose terapêutica) deve ser maior do que 10. A IC50 ("Concentração Inibidora - 50%") é uma medida da quantidade de composto requerida para obter 50% de inibição de atividade de SCD, durante um perí- odo de tempo específico, em um ensaio de atividade biológica de SCD. Qualquer processo para medir a atividade de enzimas SCD, preferivelmente em enzimas SCD de camundongo ou humanas, pode ser utilizado para en- saiar a atividade dos compostos úteis nos métodos da invenção na inibição da referida atividade de SCD. Os compostos da invenção demonstram uma IC50 ("Concentração Inibidora de 50%") em um ensaio microssômico de 15 minutos de preferivelmente menos do que 10 mM, menos do que 5 μΜ, me- nos do que 2,5 μΜ, menos do que 1 μΜ, menos do que 750 nM, menos do que 500 nM, menos do que 250 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, e mais preferivelmente menos do que 20 nM. Os compostos da in- venção podem mostrar a inibição reversível (isto é, inibição competitiva) e preferivelmente não inibir outras proteínas de ligação de ferro.

A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi facilmente realizada utilizando a enzima SCD e procedimento de ensaio microssômico descrito em Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514. Quando testado neste en- 25 saio, os compostos da invenção tiveram menos do que 50% restantes de atividade de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, preferi- velmente menos do que 40% restantes de atividade de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, mais preferivelmente menos do que 30% restantes de atividade de SCD em concentração de 10 μΜ do compos- 30 to de teste, e ainda mais preferivelmente menos do que 20% restantes de atividade de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, desse modo demonstrando que os compostos da invenção são inibidores potentes de atividade de SCD.

Estes resultados fornecem a base para análise da ligação estru- tura-atividade (SAR) entre os compostos de teste e SCD. Certos grupos ten- dem a fornecer compostos inibidores mais potentes. A análise de SAR é 5 uma das ferramentas que aqueles versados na técnica podem empregar para identificar as modalidades preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos. Outros métodos de testar os compostos descritos aqui são também facilmente disponíveis para aqueles versados na técnica. Desse modo, além disso, a determinação da capacidade de um 10 composto inibir SCD pode ser realizada in vivo. Em uma tal modalidade isto é realizado administrando o referido agente químico a um animal sofrendo com um distúrbio relacionado com lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) ou triglicerídeo (TG) e subsequentemente detectando uma alteração em nível de triglicerídeo de plasma no referido animal, desse modo identifi- 15 cando um agente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio relacionado com lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) ou triglicerídeo (-TG). Em tal modalidade, o animal pode ser um humano, tal como um paciente huma- no sofrendo com um tal distúrbio e em necessidade de tratamento do referi- do distúrbio.

Em modalidades específicas de tais processos in vivo, a referida

alteração em atividade de SCD1 no referido animal é um decréscimo em atividade, preferivelmente em que o referido agente de modulação de SCD1 não inibe substancialmente a atividade biológica de uma delta-5 dessatura- se, delta-6 dessaturase ou ácido graxo sintetase ou outras enzimas conten- do ferro no sítio ativo.

Os sistemas modelo úteis para avaliação do composto podem incluir, porém não estão limitados ao uso de microssomas de fígado, tais como de camundongos que foram mantidos em uma dieta de carboidrato elevado, ou de doadores humanos, incluindo pessoas sofrendo de obesida- 30 de. As linhagens de células imortalizadas, tais como HepG2 (de fígado hu- mano), MCF-7 (de câncer de mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos de camundongo) podem também ser utilizadas. As linhagens celulares primá- rias, tais como hepatócitos primários de camundongos, são também úteis no teste dos compostos da invenção. Onde animais inteiros são utilizados, ca- mundongos utilizados como uma fonte de células de hepatócido primárias podem também ser utilizados, nas quais os camundongos foram mantidos 5 em uma dieta de carboidrato elevado para diminuir a atividade de SCD em microssomos e/ou para elevar os níveis de triglicerídeos de plasma (isto é, a relação de 18:1/18:0); alternativamente camundongos em uma dieta normal ou camundongos com níveis de triblicerídeo normais podem ser utilizados. Modelos de camundongo empregando camundongos transgênicos designa- 10 dos para hipertrigliceridemia são também disponíveis. Coelhos e hamsters são também úteis como animais modelos, especialmente aqueles expres- sando CETP (proteína de transferência de éster de colesterol).

Outro método adequado para determinar a eficácia in vivo dos compostos da invenção é medir indiretamente seu impacto sobre a inibição de enzima de SCD medindo um índice de Dessaturação do paciente após a administração do composto.

"índice de Dessaturação" como empregado neste relatório signi- fica a relação do produto sobre o substrato para a enzima de SCD como medido de uma determinada amostra de tecido. Isto pode ser calculado uti- 20 Iizndo três diferentes equações 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre adido esteá- rico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); e/ou 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (medindo todos os produtos reacionais de 16:0 de dessatura- ção sobre 16:0 de substrato).

O índice de Dessaturação é primeiramente medido em fígado ou triglicerídeos de plasma, porém pode também ser medido em outras frações de lipídeo selecionadas de uma variedade de tecidos. O índice de Dessatu- ração, falando de modo geral, é uma ferramenta para representar o lipídeo de plasma.

Diversas doenças e distúrbios humanos são o resultado de ativi- dade biológica de SCD1 aberrante e podem ser melhoradas por modulação de atividade biológica de SCD1 utilizando os agentes terapêuticos da inven- ção. A inibição de expressão de SCD pode também afetar a compo- sição de ácido graxo de fosfolipídeos de membrana, bem como a produção ou níveis de triglicerídeos e ésteres de colesterol. A composição de ácido graxo de fosfolipídeos finalmente determina a fluidez da membrana, com 5 uma subseqüente modulação da atividade de múltiplas enzimas presentes dentro da membrana, ao mesmo tempo que os efeitos sobre a composição de triglicerídeos e ésteres de colesterol pode afetar o metabolismo de lipo- proteína e adiposidade.

Na realização dos procedimentos da presente invenção é rotina 10 ser entendido que a referência a tampões, veículos, reagentes, células, con- dições de cultura particulares e similares não devem ser limitantes, porém devem ser lidos de modo a incluir todos os materiais relacionados que al- guém versado na técnica reconheceria como sendo de interesse ou valor no contexto particular em que aquela descrição é apresentada.

Por exemplo, é frequentemente possível substituir um sistema

tampão ou meio de cultura por outro e ainda obter resultados similares, se não idênticos. Aqueles versados na técnica terão conhecimento suficiente de tais sistemas e metodologias de modo a ser capaz, sem experimentação indevida, de fazer substituições quando idealmente servirá a seus propósitos na utilização dos métodos e procedimentos descritos aqui.

Composições Farmacolóqicas da Invenção e Administração

A presente invenção também se refere à composição farmacêu- tica contendo os compostos da invenção descritos aqui. Em uma modalida- de, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo com- 25 postos da invenção em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para modular o nível de triglicerídeo ou para tratar doen- ças relacionadas à dislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipídeo, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, mais prefe- rivelmente um pacinte humano. Em uma modalidade de tal composição, o 30 paciente tem um nível de lipídeo elevado, tal como triglicerídeos ou coleste- rol elevados, antes da administração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lipídeo.

As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipi- ente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que sozinho não 5 induz a produção de anticorpos nocivos ao indivíduo que está recebendo a composição, e que pode ser administrada sem toxicidade indevida. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, líqui- dos, tais como água, salina, glicerol e etanol, e similares. Uma descrição completa de veículos, diluentes, e outros excipientes, farmaceuticamente 10 aceitáveis, é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIEN- CES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).

Aqueles versados na técnica são familiares com a maneira de determinar as doses adequadas dos compostos para uso no tratamento das doenças e distúrbios contemplados aqui.

Doses terapêuticas são geralmente identificadas por meio de um

estudo de variação de dose em seres humanos com base em evidência pre- liminar derivada de estudos animais. As doses devem ser suficientes para resultar em um benefício terapêutico desejado sem causar efeitos colaterais indesejados para o paciente. A faixa de dosagem preferida para um animal é 20 de 0,001 mg/Kg a 10.000 mg/Kg, incluindo 0,5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg, 2,0 mg/Kg 5,0 mg/Kg, 10 mg/Kg e 20 mg/Kg, embora as doses fora desta faixa possam ser aceitáveis. A escala de dosagem pode ser uma vez ou duas vezes por dia, embora mais frequentemente ou menos frequentemente possam ser satisfatórias.

Aqueles versados na técnica são também familiares com a de-

terminação dos métodos de administração (oral, intravenosa, inalação, sub- cutânea, transdérmica, tópica, etc.), formas de dosagem, excipientes farma- cêuticos adequados e outras substâncias relevantes para a liberação dos compostos para um indivíduo em necessidade destes.

Em uma utilização alternativa da invenção, os compostos da in-

venção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para os propósitos comparativos para encontrar outros compos- tos também úteis no tratamento de, ou proteção das várias doenças aqui descritas.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aqueles adequados para administração enteral, tais como oral ou retal, 5 transdérmica e parenteral a mamíferos, para inibir a estearoil-CoA dessatu- rase, e para o tratamento de condições associadas com a atividade de este- aroil dessaturase. De modo geral, as composições farmacêuticas compreen- dem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologi- camente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou 10 mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da invenção farmacologicamente ativos são úteis na fabricação de composições farmacêuticas compreendendo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz destes em conjunto ou mistura com excipien- tes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parenteral. Para aplica- 15 ção enteral ou parenteral, é preferido administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como comprimidos ou cápsulas de gelatina. Tais composições farmacêuticas podem compreen- der, por exemplo, o ingrediente ativo juntamente com diluentes (por exem- plo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina), Iu- 20 brificantes (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol), e para comprimidos também compreendem aglutinantes (por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinil- pirrolidona) e desintegrantes (por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou 25 seu sal de sódio) ou misturas efervescentes e absorventes, colorantes, aro- matizantes e adoçantes.

Em outro aspecto da presente invenção os compostos podem ser na forma de composições injetáveis, por exemplo, preferivelmente sus- pensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios, que podem ser 30 vantajosamene preparados de emulsões ou suspensões graxas. As compo- sições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivelmente cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.

As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitá- veis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. 10 Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma ban- dagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira contro- ladora da taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e 15 métodos para prender o dispositivo à pele.

A rotina mais adequada dependerá da natureza e severidade da condição que está sendo tratada. Aqueles versados na técnica são também familiares com a determinação dos métodos de administração, formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras substâncias rele- 20 vantes para a liberação dos compostos para um paciente em necessidade destes.

Os compostos da invenção podem ser proveitosamente combi- nados com um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento de doenças ou condições mediadas por SCD. Preferivelmente, o outro agente 25 terapêutico é selecionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmi- cos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos ou agentes inotrópi- cos.

Desse modo, um aspecto adicional da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da invenção, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, a composição pode ser formulada para compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, em combinação com outro agente terapêutico, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como repor- tado na técnica. Tais agentes terapêuticos podem, por exemplo, incluir insu- lina, derivados de insulina e miméticos; secretagogo de insulinas, tal como 5 as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida, gliburida e Amarila; Iigante de rece- por de insulinotrópicos de sulfoniluréia, tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; Iigantes de PPARy e/ou PPARy (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) tais como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 ou tiazolidinadionas tais como rosiglitazona, pioglitazona, troglita- 10 zona; sensibilizantes de insulina, tais como inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; GSK3 (glicogênio sintase cinase- 3) tais como Iigantes de SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57- 05441, NN-57-05445 ou RXR tais como GW-0791, AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose dependente de sódio, tais como T-1095, inibi- 15 dores de glicogênio fosforilase A, tais como BAY R3401; biguanidas, tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1, tais como Exendina-4, e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como LAF237 (Vildagliptina); agentes hipolipidêmicos, tais como os inibidores de 20 coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutaril (HMG-CoA) redutase, por exemplo, Io- vastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastati- na, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluin- dostatina e Rivastatina, inibidores de esqualeno sintase ou FXR (receptor de farnesóide X) e Iigantes de LXR (receptor X de fígado), colestiramina, fibra- 25 tos, ácido nicotínico e aspirina; agentes anti-obesidade, tais como orlistat, agentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipolipidêmicos, por exemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais co- mo benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodo- 30 pril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na- K-ATPase, tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; anta- gonistas de angiotensina II, tais como candersartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor β-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agenets inotrópicos, tais 5 como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio, tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipine, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil. Outros compostos antidiabéticos especí- ficos são descritos por Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33) nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporados por referência. 10 Um composto da presente invenção pode ser administrado ou simultanea- mente, antes ou após o outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.

A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có- digo (noS), nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente destes é pelo presente incorporado por referência.

Em outro aspecto é o uso da composição fasrmacêutica como descrito acima para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas por SCD.

Em outro aspecto é o uso de uma composição farmacêutica ou combinação como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições associadas com atividade de estearoil-CoA dessaturase.

Uma composição farmacêutica como descrito acima para o tra- tamento de condições associadas com a inibição de estearoil-CoA desatura- se.

Preparações de compostos

É entendido que na seguinte descrição, combinações de substi-

tuintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis. Será também apreciado por aqueles versados na técnica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários possam precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e carboxílico. Os grupos 5 de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, f-butildimetilsilila, f-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropi- ranila, benzila, e similares. Grupos de proteção adequados para amino, ami- dino e guanidino incluem f-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Tais grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R" (onde 10 R" é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquila, arila ou arilalquila.

Grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como aqui descrito.

O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Ed., Wiley. O grupo de proteção pode também ser uma resina polímera tal como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.

Será também apreciado por aqueles versados na técnica, embo-

ra tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não pos- suir atividade farmacológica no estado em que se encontram, eles podem ser administrados a um mamífero e a seguir metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais de- 25 rivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró- fármacos de compostos desta invenção são incluídos dentro do escopo da invenção.

Os seguintes esquemas reacionais ilustram métodos para prepa- rar os compostos desta invenção. É entendido que alguém versado na técni- ca seria capaz de preparar estes compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. De modo geral, com- ponentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas por aqueles ver- sados na técnica (veja, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reacti- ons, Mechanisms, e Structure, 5a edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou pre- 5 parados como descrito nesta invenção. R1, R2, R3, R41 R5, X, W e V são defi- nidos como no relatório, a menos que especificamente definido.

desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como

comercialmene disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os mé- todos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. De modo geral, os compostos da invenção são preparados no Esque- ma de reação acima como segue:

De modo geral, os compostos de uréia ciclizados de Fórmula (I)

descrito no Esquema 1 onde Q é p é Ο, X é N, Y é S, W é -N(H)C(O)- e R3 é metila.

10

Esquema 1

Reação de aco- plamento cruzado

Formação de amida

R1-NH2

(102)

Br

r^N

(104)

O

(101)

(103)

Reação de acopla- mento cruzado

(105)

(111)

hidrogenação

(110)

Fórmula (I)

(108)

Fórmula (I)

(113)

Fórmula (I)

Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são

O composto de 2-bromotiazol (101) reage com uma amina (102) sob condições de formação de amida padrão para gerar o composto (103). O composto (103) reage por meio de uma reação de acoplamento cruzado mediado por metal com o composto de pirazina (104) para formar o compos- to (105). O composto (105) pode então reagir com um nucleófilo de amina 5 (107) para formar o composto (108) de Fórmula (I), onde V é N, R5 é hidro- gênio ou alquila, e R2 é alquila. Alternativamente, o composto (105) pode reagir com um nucleófilo de álcool (109) para formar o composto (110) de Fórmula (I) onde V é O, R5 é hidrogênio ou alquila, e R2 é alquila. O compos- to (105) pode também reagir por meio de uma reação de acoplamento cru- 10 zado mediado por metal com um composto tal como (111) para formar o composto (112). O composto (110) pode ser submetido a condições de hi- drogenação padrão para fornecer o composto (113) de Fórmula (I) da inven- ção, onde V é uma ligação direta ou um alquileno e R2 é alquila ou arila.

invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como des-

Alternativamente, os compostos de pirazina de Fórmula (I) desta

crito no Esquema 2, onde Q é p é 0, X é N, Y é S, W é -N(H)C(O)- e R3 é metila.

Esquema 2

Reação de aco- nlamento c.ruzadn

Reação de aco- ^Br(I) nlamento r.rii7ario

(HO)2B/^'R

(111)

'=V^r2

(201)

"N'

(202)

(204)

(104)

R2-NHR5

(107)

Deslocamento

Hidrogenação i

O

(203)

(205)

Hidrólise e for- mação de amida

R1-NH2

(102)

(108)

Fórmula (I)

(113)

Fórmula (I) Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com méto- dos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de 5 reação acima como segue:

O composto de 2-bromotiazol (201) reage por meio de uma rea- ção de acoplamento cruzado mediado por metal com o composto de pirazina (104) para formar o composto (202). O composto (202) pode então reagir com um nucleófilo, 1 amina (107) para formar o composto (203), que sob 10 condições padrão de formação de ligação de amina fornece o composto (108) de Fórmula (I), onde V é -N(R5)-, R5 é hidrogênio ou alquila e R2 é al- quila. Alternativamente, o composto (202) pode reagir por meio de uma se- gunda reação de acoplamento cruzado mediado por metal com um compos- to tal como (109) para formar o composto (204). O composto (204) pode ser 15 submetido à condições de hidrogenação padrão para fornecer o composto (205) que sob condições padrão de formação de ligação de amida fornece o composto (111) de Fórmula (I) da invenção, onde V é uma ligação direta ou um alquileno e R2 é alquila ou arila.

Em geral, os compostos de pirazol de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Es-

V—R2

quema 2, onde Q é , X é N, Y é S, e R3 é metila. Esquema 3

Reação de aco- plamento cruzado

HO-

(101)

R1-NH

(102)

(301)

R

-NH

alquilação

R2-Br

(303)

(302)

AS alquilação (305) '

(304) Formula (I)

(306)

Formula (I)

Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com méto- dos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos 5 aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação acima como segue:

O composto de 2-bromotiazol (101) reage com uma amina (102) sob condições de formação de amida padrão para gerar o composto (103). O composto (103) reage por meio de uma reação de acoplamento cruzado 10 mediado por metal com o composto de pirazol (301) para formar o composto (302). O composto (302) reage com um reagente de alquilação, (303), para formar o composto (304) um composto de Fórmula (I) da invenção, onde V é uma ligação direta ou um alquileno e R2 é alquila ou arila. Alternativamente, o composto (302) pode reagir com um agente de alquilação, tal como epóxi- 15 do (305), para gerar o composto (306) de Fórmula (I) da invenção, onde V é um alquileno, R2 é alquila ou arila e R4 é hidrogênio, alquila ou haloalquila.

Alternativamente, os compostos de pirazol de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como des- crito no Esquema 5, onde Q é , X é N, Y é S, W é -N(H)C(O)-,

e R3 é metila.

Esquema 4

Reação de aco- plamento cruzado ;v.

,Α-Λ”

·, N^mu Alquilação

_// INn

R2-Br

(201) V (401) <303>

(301) R4

Λ Hidrolase JTV-/Y de amida H

^ R4 R4 R1-NH2

(402) (403) (102) (404)

Fórmula (I)

Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com méto- dos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação acima como segue:

O composto de 2-bromotiazol (201) reage por meio de uma rea- ção de acoplamento cruzado mediado por metal com o composto de pirazol (301) para formar o composto (401). O composto (401) reage com um rea- 10 gente de alquilação, tal como brometo (303), para formar o composto (402), que sofre hidrólise padrão para gerar o composto (403). O composto (403) reage com uma amina (102) sob condições de formação de amida padrão para fornecer o composto (404), um composto de Fórmula (I), onde V é uma ligação direta ou um alquileno, R2 é alquila ou arila e R4 é hidrogênio, alquila 15 ou haloalquila. Esquema 5

Reação de aco- plamento cruzado

_,r2 Hidrolase

Br

1 or B(C w R2

(201)

(502)

R2 Formação de amida HO.

R1-NH2

(102)

R

(403)

(404)

Fórmula (I)

Os materiais de partida para o Esquema de reação acima são

comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com méto- dos conhecidos por alguém versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação acima como segue:

ção de acoplamento cruzado mediado por metal com o composto de pirazol (501) para formar o composto (502). Hidrólise de composto (502) fornece um 10 composto tal como (403), que sofre a formação de ligação de amida padrão para gerar o composto (404) um composto de Fórmula (I), onde V é uma ligação direta ou um alquileno, R2 é alquila ou arila, e R4 é hidrogênio, alquila ou haloalquila.

O composto de 2-bromotiazol (201) reage por meio de uma rea- 10

15

Esquema 6

Alquilação

HOr^( ) ''Br n

(606)

Alquilação

Ativação e deslocamento

NHBoc

(602)

Kjffr

(608) Formula (I)

NHR2

Desproteçâo

OR

NH,

(603)

(609) Formula (I)

N^R2

H

O composto de tiazol-pirrazol (302) pode ser alquilado por um brometo (601) para fornecer o composto (602). O composto (602) pode ser desprotegido sob condições padrões para fornecer o composto de amina (603). O composto (603) pode ser submetido às condições padrões de for- mação de ligação de amida para fornecer o composto (604), um composto de Fórmula (I) onde V é um alquileno, R2 é alquila ou arila e R4 é hidrogênio, alquila ou haloalquila. Alternativamente, o composto (603) pode ser converti- do por meio de métodos padrões no composto de sulfonamida (605) que é um composto de fórmula (I) onde V é uma ligação direta ou um alquileno, R2 é alquila ou arila e R4 é hidrogênio, alquila ou haloalquila. De um modo simi- lar, o composto (302) pode também ser alquilado por um brometo tal como (606) para fornecer o composto (607). O composto (607) pode ser ativado por meio de um mesilato, ou química similar, para fornecer um eletrófilo que 5 pode reagir com um nucleófilos de amina ou um nucleófilos de álcool para produzir os compostos (608) ou (609) que são compostos de Fórmula (I), onde V é um alquileno, R2 é alquila ou arila e R4 é hidrogênio, alquila ou ha- loalquila.

EXEMPLOS Exemplo 1

Síntese de benzilamida de ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4- metil-tiazol-5-carboxílico

Cl

O

Parte A. A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10,0 g, 45,0 mmois, 1,0 equiv) e diisopropiletilamina (15,6 ml_, 90,0 mmols, 2,0 equiv) em diclorometano anidroso (400 ml_) foram adicionados hexafluo- rofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfônio (Reagente de BOP, 22,0 g, 49,5 mmols, 1,1 equiv) e benzilamina (5,4 ml_, 49,5 mmols, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna [SiO2, acetato de etila/hexanos, 10:90 a 35:65, v/v]. Outra purificação por agitação em pentano em seguida filtração forneceu benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (9,0 g, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (bs, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 4,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H); MS (M+H)+ = 312,1, Rt = 1,32 min.

Parte B. A uma solução de benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil- tiazol-5-carboxílico (350 mg, 1,13 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (4 mL) foram adicionados Na2CO3 (240 mg, 2,26 mmols, 2,0 equiv), éster de pinacol de ácido 6-cloropirazina-2-borônico (680 mg, 2,82 mmols, 2,5 equiv), Pd- CI2(Clppf) (83 mg, 0,11 mmol, 0,1 equiv) e água (1 mL) em um tubo selado. A reação foi imerso em um banho de óleo preaquecido para 50°C. Após 3 dias, a reação foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluo- 5 roacético) para fornecer benzilamida de ácido 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico (90 mg, 23% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- cfe) δ 9,27 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,23-7,30 (m, 1H), 4,46 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (M+H)+ = 345,1, Rt= 1,46 min.

Exemplo 2

Síntese de benzilamida de ácido 2-(6-benzil-pirazin-2-il)-4-

metil-tiazol-5-carboxílico

Parte A. Uma mistura de 2,6-dicloropirazina (2,5 g, 16,8 mmols,

1,0 equiv), ácido p-toluenossulfônico (6,4 g, 33,6 mmols, 2,0 equiv), iodeto de sódio (20,0 g, 133,3 mmols, 8,0 equiv), 15-coroa-5 (2,0 mL) e sulfolano 15 (40 mL) foi aquecida a 150°C e agitada em um tubo selado durante 2 horas. Após resfriamento, água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional. A mis- tura foi em seguida neutralizada com uma solução saturada de hidrogeno- carbonato de sódio, e lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi extraída com éter dietílico (5 x 100 mL). Os extratos de 20 éter foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. 2,6-Diiodopirazina foi precipitado com 10 mL de água, filtrado, lavado com água e pentano para fornecer um pó amarelo pálido após liofilização (2,1 g, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 2H); MS (M+H)+ = 332, Rt= 1,29 min.

Parte B. Um tubo selado no forno foi carregado com benzilamida 25 de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (800 mg, 2,57 mmols, 1,0 e- quiv). O tubo selado foi purgado com nitrogênio e Zinco Rieke (10 mL, 10 g de zinco em 100 mL de tetraidrofurano) foi adicionado. A reação foi aquecida no forno de micro-ondas durante 15 minutos a 100°C. Agitação foi interrom- pida e o zinco restante foi deixado estabelecer. O sobrenadante contendo o reagente de zinco foi transferido por meio de seringa a uma solução de 2,6- diiodopirazina (680 mg, 2,1 mmols, 0,8 equiv), Pd(PPh3)4 (236 mg, 0,2 mmol, 7% em mol) em tetraidrofurano (5 mL) e dimetil formamida (0,2 mL). A mistu- ra reacional foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, em seguida agi- 5 tada a 160 0C durante 16 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, acetato de etila/heptano, 10:90 a 40:60, v/v] para fornecer benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (140 mg, 13%). MS (M+H)+ = 436, Rt= 1,51 min.

Parte C. A uma solução de benzilamida de ácido 2-(6-iodo-

pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (70 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2CO3 (34 mg, 0,32 mmol, 2,0 equiv), éster de pinacol de ácido benzil borônico(87 μί, 0,40 mmol, 2,5 equiv), Pd- Cl2(dppf) (11 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv) e água (0,1 mL) em um tubo selado. 15 A reação foi imersa em um banho de óleo preaquecido a 100 0C. Após agi- tação durante 4 horas, a reação foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, me- tanol/diclorometano, 0:100 a 10:90, v/v] e recristalização (metanol/pentano) para fornecer benzilamida de ácido 2-(6-benzil-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5- 20 carboxílico (41 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,17 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,22-7,37 (m, 10H), 6,23 (bs, 1H), 4,59 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H),

2,72 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 401,14.

Exemplo 3

Síntese de benzilamida ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin- 2-il]-tiazol-5-carboxílico

O

A uma solução de benzilamida de ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4- metil-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (0,6 mL) foram adicionados Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol, 2,0 equiv), ácido fra/is-2-fenilvinilborônico (43 mg, 0,29 mmol, 2,5 equiv), Combifos Pd-6 (6,0 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv) e água (0,2 mL) em um tubo selado. A reação foi aquecida no forno de micro-ondas a IOO0C durante 25 minutos. Após resfri- amento, o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, metanol/diclorometano, 0:100 a 5:95, v/v] pa- 5 ra fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5- carboxílico (32 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,17 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 8H), 7,19 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,25 (bs, 1H), 4,61 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 413,14.

Exemplo 4

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-(6-fenetil-pirazin- 2-il)-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-((£)-estiril)- pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (32 mg, 0,08 mmol, 1,0 equiv.) em acetato de 15 etila foi adicionado Pd/C (15 mg, 10%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e monitorada por LCMS. Na conclu- são, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato- 20 grafia de coluna [SiO2, metanol/diclorometano, 0:100 a 5:95, v/v] e recristali- zação (metanol) para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-(6-fenetil- pirazin-2-il)-tiazol-5-carboxílico (18 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ

9,15 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,14-7,37 (m, 10H), 6,21 (bs, 1H), 4,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,09-3,16 (m, 4H), 2,73 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 415,16.

Exemplo 5

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)- pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico Parte A. A uma solução de benzilamida de ácido 2-(6-iodo- pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (80 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2CO3 (38 mg, 0,36 mmol, 2,0 equiv), ácido írans-3-fenilpropen-1-ilborônico (73 mg, 0,45 mmol, 2,5 equiv), Pd- 5 Cl2(dppf) (13 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv) e água (0,1 mL) em um tubo selado. O vaso de reação foi imerso em um banho de óleo preaquecido a 60°C. A- pós agitação durante 3 horas, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, metanol/diclorometano, 0:100 a 10:90, v/v] para fornecer benzi- 10 Iamida de ácido 4-metil-2-[6-((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carbo- xílico (39 mg, 50%); MS (M+H)+ = 427,1, Rt= 1,70 min.

Parte B. A uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-[6- ((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (39 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv) em acetato de etila foi adicionado Pd/C (15 mg, 10%). O frasco foi 15 primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas e monitorada por LCMS. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) 20 para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]- tiazol-5-carboxílico (19 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,14 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,14-7,36 (m, 10H), 6,23 (bs, 1H), 4,59 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,69-2,72 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 2H); HRMS (M+H)+= 429,17.

Exemplo 6

Síntese de benzilamida de ácido 2-{6-[(£)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin- 2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico A uma solução de benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4- metil-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2COs (49 mg, 0,46 mmol, 2,0 equiv), ácido trans-2- (4-fluorofenil)vinilborônico (95 mg, 0,57 mmol, 2,5 equiv), PdCI2(dppf) (17 5 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv) e água (0,1 mL) em um tubo selado. O vaso de reação foi imerso em um banho de óleo preaquecido a 100 0C. Após agita- ção durante 1 hora, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removi- do em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [Si- O2, metanol/diclorometano, 0:100 a 5:95, v/v] e recristalização (meta- 10 nol/pentano) para fornecer benzilamida de ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)- vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (59 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,17 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,09-7,13 (m, 3H), 6,23 (bs, 1H), 4,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 431,13.

Exemplo 7

Síntese de benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de benzilamida de ácido 2-{6-[(£)-2-(4-fluoro- fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol, 1,0 20 equiv) em acetato de etila/etanol (1:1) foi adicionado Pd(OH)2 (10 mg, 20%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LCMS. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com a- cetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)- etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (24 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,15 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,13-7,17 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,25 (bs, 1H), 4,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,07-3,16 (m, 4H),

2,73 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 433,15.

Exemplo 8

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[(£)-2-(4-trifluorometil- fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico

F F

A uma solução de benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-

metil-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2CO3 (49 mg, 0,46 mmol, 2,0 equiv), ácido trans-2- (4-trifluorometilfenil)vinilborônico (123 mg, 0,57 mmol, 2,5 equiv), PdCI2(dppf) (17 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv) e água (0,1 mL) em um tubo selado. O vaso 15 de reação foi imerso em um banho de óleo preaquecido a 100 0C. Após agi- tação durante 2 horas, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi re- movido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, metanol /diclorometano, 0:100 a 10:90, v/v] e recristalização (meta- nol/pentano) para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4- 20 trifluorometil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (77 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,28 (d,J = 16,0 Hz, 1H), 6,25 (bs, 1H), 4,62 (d, J =

4,0 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 481,13.

Exemplo 9

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico A uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4- trifluorometil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,08 mmol,

1,0 equiv) em acetato de etila/etanol (1:1) foi adicionado Pd(OH)2 (10 mg, 20%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidro- 5 gênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LCMS. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[2-(4- 10 trifluorometil-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (20 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,16 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,28-7,37 (m, 7H), 6,25 (bs, 1H), 4,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,19 (s aparente, 4H), 2,72 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 483,14.

Exemplo 10

Síntese de benzilamida de ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5- carboxílico

O

Parte A. A uma solução de 5-bromopirazinamina (3,0 g, 17,2 mmols, 1,0 equiv) em Hl (11,1 mL, 57% em água) a 0 0C foi lentamente adi- cionado I2 (3,0 g, 24,1 mmols, 0,7 equiv) durante 1 hora, seguido por adição 20 de NaNO2 (5,0 g, 145 mmols, 4,2 equiv) durante um período de 3 horas a O0C. A mistura reacional foi tornada alcalina primeiro adicionando 10% de solução de Na2S2O5 (150 mL), em seguida solução de Na2CO3 saturada (90 mL). A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 250 mL). A camada orgâni- ca foi lavada com 10% de solução de Na2S2O5 , secada (Na2SO4), filtrada e 25 concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, acetato de etila/hexanos, 0:100 a 10:90, v/v] para fornecer 2- bromo-5-iodo-pirazina (1,6 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,62 (s, 1Η), 8,51 (s, 1 Η).

Parte Β. Um tubo selado no forno foi carregado com benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 equiv).

O tubo selado foi purgado com nitrogênio e Zinco Rieke (4 mL, 10 g de zinco em 100 mL de tetraidrofurano) foi adicionado. A reação foi aquecida no forno de micro-ondas durante 15 minutos a 100 0C. Agitação foi interrompida e o zinco restante foi deixado assentar. O sobrenadante contendo o reagente de zinco foi transferido por meio de seringa a uma solução de 2-bromo-5-iodo- 10 pirazina (292 mg, 1,0 mmol, 0,8 equiv), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,05 mmol, 4% em mol) em tetraidrofurano (3 mL). A mistura reacional foi purgada com ni- trogênio durante 10 minutos, em seguida agitada a 160 0C durante 20 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroa- 15 cético) para fornecer benzilamida de ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico (35 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,12 (s, 1H),

8,63 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 6,22 (bs, 1H), 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 389,01.

Exemplo 11

Síntese de benzilamida de ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico

•0"f

Parte A. A uma solução de benzilamida de ácido 2-(5-bromo- pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (35 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol, 2,0 equiv), 25 ácido fra/is-2-(4-fluorofenil)vinilborônico (37 mg, 0,22 mmol, 2,5 equiv), Pd- Cl2(dppf) (3,0 mg, 5 mol %) e água (0,1 mL) em um tubo selado. A reação foi aquecida em forno micro-ondas a 100 0C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo.

O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, metanol/diclorometano, 0:100 a 15:85, v/v] para fornecer benzilamida de áci- do 2-{5-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (25 mg, 64%). MS (M+H)+ = 431,1, Rt =1,66 min.

Parte B. A uma solução de benzilamida de ácido 2-{5-[(E)-2-(4- fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (20 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv) em acetato de etila/etanol (1:1) foi adicionado Pd(OH)2 (10 mg, 20%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidro- gênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e monitorada por LCMS. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer benzilamida de ácido 2-{5-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (13 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,12-7,15 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,19 (bs, 1H), 4,58 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,05-3,16 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 433,15.

Exemplo 12

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]- tiazol-5-carboxílico

o

Parte A. A uma solução de benzilamida de ácido 2-(5-bromo- 20 pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (1 mL) foram adicionados Na2CO3 (21 mg, 0,20 mmol, 2,0 equiv), ácido frans-3-fenilpropen-1-ilborônico (41 mg, 0,25 mmol, 2,5 equiv), Pd- Cl2(dppf) (3,6 mg, 5% em mol) e água (0,1 mL) em um tubo selado. A reação foi imersa em um banho de óleo preaquecido a 100°C. Após agitação duran- 25 te 3 horas, a reação foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, metanol/dicloro- metano, 0:100 a 10:90, v/v] para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-[5- ((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (20 mg, 46%)

Parte B. A uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-[5- ((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (20 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv) em acetato de etila foi adicionado Pd/C (15 mg, 10%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas e monitorada 5 por LCMS. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]- tiazol-5-carboxílico (12 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,25 (s, 1H), 10 8,38 (s, 1H), 7,14-7,35 (m, 10 H), 6,20 (bs, 1H), 4,58 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,07-2,13 (m, 2H); HRMS (M+H)+ = 429,17.

Exemplo 13

Síntese de benzilamida de ácido 2-(6-dimetilamino-pirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico

I

O

A um tubo selado foi adicionado benzilamida de ácido 2-(6-iodo- pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Veja Exemplo 2, 50 mg, 0,11 mmol,

1,0 equiv) e dimetil formamida (1 mL). A mistura reacional foi agitada a 100 0C. Após 18 horas, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambi- 20 ente e diluída com diclorometano, lavada com NaHC03 saturada, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi puri- ficado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacéti- co) para fornecer benzilamida de ácido 2-(6-dimetilamino-pirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico (32 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,51 (s, 1H), 25 8,06 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 5H), 6,21 (bs, 1H), 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,71 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 354,13.

Exemplo 14

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil- amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico ο

Parte A. A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5- carboxílico (10 g, 45,0 mmols, 1,0 equiv) e diisopropiletilamina (15,6 mL,

90.0 mmols, 2,0 equiv) em diclorometano anidroso (400 mL) foram adiciona- dos hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino)fosfônio (Re-

5 agente de BOP, 22 g, 49,5 mmols, 1,1 equiv) e 4-fluorobenzilamina (5,7 mL, 49,5 mmols, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 12 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com água em seguida salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada e concen- trada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna 10 [SiO2, acetato de etila/hexanos, 10:90 a 40:60, v/v], seguido por agitação em pentano e filtrando o sólido para fornecer 4-fluoro-benzilamida de ácido 2- bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (8,5 g, 57% de produção). MS (M+H)+ = 330,1, Rt= 1,36 min.

Parte B. Um tubo selado no forno foi carregado com 4-fluoro- benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (1,0 g, 3,03 mmols,

1.0 equiv). O tubo selado foi purgado com nitrogênio e Zinco Rieke (10 mL, 10 g de zinco em 100 mL de tetraidrofurano) foi adicionado. A reação foi a- quecida no forno de micro-ondas durante 15 minutos a 100 0C. Agitação foi interrompida e o zinco restante foi deixado assentar. O sobrenadante con-

tendo o reagente de zinco foi transferido por meio de seringa a uma solução de 2,6-diiodopirazina (704 mg, 2,1 mmols, 0,7 equiv), Pd(PPh3)4 (175 mg, 0,2 mmol, 5% em mol) em tetraidrofurano (2 mL) e dimetil formamida (0,1 mL). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, em seguida agitada a 140°C durante 20 horas. Após resfriamento, o solvente foi 25 removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna [SiO2, acetato de etila/heptano, 10:90 a 40:60, v/v] para fornecer 4- fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 7%). MS (M+H)+ = 455,1, Rt= 1,53 min.

Parte C. A um tubo selado foi adicionado 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol,

1,0 equiv), 4-fluoro-N-metil-benzilamina (58 μΙ_, 0,44 mmol, 2,0 equiv), diiso- propiletilamina (17 μί, 0,44 mmol, 2,0 equiv) e dimetil acetamida (1 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C. Após 5 horas, a mistura reacional foi 5 resfriada para temperatura ambiente e diluída com diclorometano, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna [SiO2, acetato de etila/heptano, 10:90 a 70:30, v/v] e recristalização de éter/pentano para for- necer 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]- 10 pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (45 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 4H), 6,98-7,05 (m, 4H),

6,18 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 466,15.

Exemplo 15

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(3-

fenetil-pirrolidin-1-il)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-A/-metil-benzilamina com 3- fenetil-pirrolidina para reagir com 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-iodo- 20 pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 75% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 3H), 7,00-7,09 (m, 2H),

6,18 (bs, 1H), 4,55 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 2H), 2,27- 2,38 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,64-1,86 (m, 3H); MS (ES+) m/z 502,3 (M+1), Rt= 1,78 min.

Exemplo 16

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[metil- (3-fenil-propil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-N-metil-benzilamina com metil- (3-fenil-propil)-amina para reagir com 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6- 5 iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 70% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,49 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,09-7,28 (m, 5H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,17 (bs, 1H),

4,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,64-

2,71 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 476,2 (M+1), Rt= 1,69 min.

Exemplo 17

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-difIuoro- metóxi-benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-N-metil-benzilamina com (4- difluorometóxi-benzil)-metil-amina para reagir com 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 80% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,58 (s, 1H),

8,07 (s, 1H), 7,26-7,37 (m, 4H), 7,00-7,11 (m, 4H), 6,51 (bt, J = 76, 64 Hz, 1H, CH-F signal), 6,16 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 514,2 (M+1), Rt = 1,63 min.

Exemplo 18

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-{[2-(4-metóxi- fenóxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-A/-metil-benzilamina com [2-(4- metóxi-fenóxi)-etil]-metil-amina para reagir com 4-fluoro-benzilamida de áci- do 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi 5 obtido em 80% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,50 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H), 6,72-6,82 (m, 4H), 6,25 (bs, 1H), 4,55-4,59 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 508,2 (M+1), Rt = 1,57 min.

Exemplo 19

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[metil-

(2-piridin-2-il-etil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico

I —/ N -y

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-/\/-metil-benzilamina com metil- (2-piridin-2-il-etil)-amina para reagir com 4-fluoro benzilamida de ácido 2-(6- 15 iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 75% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,40-8,52 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,11-7,35 (m, 3H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,55 (d,J =

4,0 Hz, 2H), 4,00-4,15 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,12 (bs, 3H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 463,1 (M+1), Rt = 1,39 min.

Exemplo 20

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(metil- piridin-3-ilmetil-amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico ο

Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-/V-metil-benzilamina com metil- piridin-3-ilmetil-amina para reagir com 4-fluoro benzilamida de ácido 2-(6- iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido 5 em 78% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,58-8,65 (m, 2H), 8,45- 8,49 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 2H), 6,35 (bs, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449,2 (M+1), Rt = 1,32 min. Exemplo 21

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(metil-

piridin-4-ilmetil-amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico

fTCu

_ N N=K

LsM >

O

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-A/-metil-benzilamina com metil- piridin-4-ilmetil-amina para reagir com 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6- iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 78% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J =

8,0 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 6,99-7,08 (m, 2H), 6,18 (bs, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,54 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449,2 (M+1), Rt = 1,30 min.

Exemplo 22

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-metóxi- benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico o-

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-N-metil-benzilamina com (4- metóxi-benzil)-metil-amina para reagir com 4-fluoro benzilamida de ácido 2- (6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obti- 5 do em 72% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,80-6,87 (m, 2H), 6,20 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478,2 (M+1), Rt= 1,58 min.

Exemplo 23

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(3-metóxi-

benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, fazendo vari- ações como requerido para substituir 4-fluoro-/V-metil-benzilamina com (3- metóxi-benzil)-metil-amina para reagir com 4-fluoro benzilamida de ácido 2- 15 (6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obti- do em 75% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 1H), 6,90-7,08 (m, 2H), 6,70-6,88 (m, 3H), 6,21 (bs, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478,2 (M+1), Rt = 1,58 min.

Exemplo 24

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico F

Parte A. A uma solução de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6- iodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (250 mg, 0,55 mmol, 1,0 equiv) em éter dimetílico (3 mL) foram adicionados Na2CO3 (175 mg, 1,65 mmol,

3,0 equiv), ácido frans-2-(4-fluorofenil)vinilborônico (274 mg, 1,65 mmol, 3,0 5 equiv), PdCI2(dppf) (40 mg, 0,06 mmol, 0,1 equiv) e água (0,4 mL) em um tubo selado. O vaso de reação foi imerso em um banho de óleo preaquecido a 100 0C. Após agitação durante 12 horas, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna [SiO2, metanol/diclorometano, 0:100 a 10:90, v/v] para 10 fornecer 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(£)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pira- zin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (160 mg, 65%). MS (M+H)+ = 449,1, Rt = 1,64 min.

Parte B. A uma solução de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{6- [(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (150 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv) em acetato de etila/etanol (1:1) foi adicionado Pd/C (70 mg, 10%). O frasco foi primeiro purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio em um aparelho Parr. A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 12 horas a 3,51 km/cm2 (50 psi). Na conclusão por LCMS, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC pre- parativa (acetonitrila/água, 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer 4- fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil- tiazol-5-carboxílico (113 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 9,15 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,20 (bs, 1H), 4,56 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,08-3,14 (m, 4H),

2,72 (s, 3H); HRMS (M+H)+= 451,15.

Exemplo 25

Síntese de benzilamida de ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)- etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

ri

O

Parte A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte B), fazendo variações como requerido para substituir benzilamida de ácido

2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico com éster etílico de ácido 2-bromo-4- metil-tiazol-5-carboxílico para fornecer éster etílico de ácido 2-(6-cloro-pira- zin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico em 20% de produção.

Parte B. A um tubo selado foram adicionados éster etílico de á- cido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (250 mg, 0,88 mmol,

1,0 equiv), 2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amina (298 mg, 1,76 mmol, 2,0 equiv), 10 diisopropil etilamina (0,3 mL, 1,76 mmol, 2,0 equiv) e dimetil acetamida (2,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C. Após 6 horas, a mistura rea- cional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 15 éster etílico de ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)- 4-metil-tiazol-5-carboxílico (220 mg, 60%).

Parte C. A uma solução de éster etílico de ácido 2-(6-{[2-(4- fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (220 mg, 0,53 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado 1N de NaOH (8 mL). A 20 mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo durante 14 horas. O sol- vente foi removido em vácuo, e o resíduo foi neutralizado para pH 4 ~ 5 com 10% de HCI. O precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer áci- do 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-car- boxílico em 92% de produção.

Parte D. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte

A), fazendo variações como requerido para substituir ácido 2-bromo-4-metil- tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amino}-pi- razin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 75% de produção. 1H RMN (400 MHz1 CD2CI2) δ 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,27-7,35 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,18 (bs, 1H), 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17-4,22 (m, 2H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478,2 (M+1), Rt = 1,60 min.

Exemplo 26

Síntese de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-{[2-(4- fluoro-fenóxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

O

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte A), fa- 10 zendo variações como requerido para substituir benzilamina com 3-(ami- nometil)-piridina para reagir com ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-metil- amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 85% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,51 (s, 1H), 8,47-8,62 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 6,90-6,96 (m, 15 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,31 (bs, 1H), 4,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,16-4,21 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 479,2 (M+1), Rt = 1,36 min.

Exemplo 27

Síntese de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-{6-[(4-fluoro- benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

Parte A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 25 (Par- te B), fazendo variações como requerido para substituir 2-(4-fluoro-fenóxi)- etil]-metil-amina com 4-fluoro-/V-metil-benzilamina para fornecer éster etílico de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-car- boxílico em 66% de produção.

Parte B. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 25 (Par- te C), fazendo variações como requerido para substituir éster etílico de ácido 5 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-rnetil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carbo- xílico com éster etílico de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]-pirazin-2- il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico para fornecer ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil- amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico em 90% de produção.

Parte C. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte 10 A), fazendo variações como requerido para substituir benzilamina com 3- (aminometil)-piridina para reagir com ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil- amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 82% de produção. 1H RMN (400 MHz1 CD2CI2) δ 8,55-8,60 (m, 2H), 8,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 3H), 6,95- 15 7,02 (m, 2H), 6,25 (bs, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,56 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449,2 (M+1), Rt = 1,33 min.

Exemplo 28

Síntese de ciclopropilmetil-amida de ácido 2-{6-[(4-fluoro- benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte A), fa-

zendo variações como requerido para substituir benzilamina com ciclopropa- no-metil-amina para reagir com ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]- pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 75% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 25 7,25-7,31 (m, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H), 5,95 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,00-1,10 (m, 1H), 0,50-0,57 (m, 2H), 0,22-0,28 (m, 2H); MS (ES+) m/z 412,3 (M+1), Rt = 1,52 min.

Exemplo 29 Síntese de benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil- amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

\

N

O

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (Parte A), fa- zendo variações como requerido para substituir ácido 2-bromo-4-metil-tiazol- 5 5-carboxílico com ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4- metil-tiazol-5-carboxílico, o composto do título foi obtido em 75% de produ- ção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,22-7,31 (m, 2H), 6,94-7,04 (m, 2H), 6,18 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,57 (d,J =

4,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 448,2 (M+1), Rt = 1,59 min.

Exemplo 30

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-benzilóxi- pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico

fOlk

o

A uma solução de álcool benzílico (25 μΙ_, 0,24 mmol) em dimetil 15 acetamida (0,5 mL) no tubo selado foi adicionado NaH (10,4 mg, 0,26 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-iodo-pirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) e diisopropil etilamina (96 μί, 0,55 mmol) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada a 20 100°C. Após 12 horas, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, saciada com metanol, diluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título em 60% de produção. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) δ 8,92 (s, 1H), 8,29 (s, 1 Η), 7,47-7,51 (m, 2Η), 7,31-7,40 (m, 5Η), 7,02-7,08 (m, 2Η), 6,20 (bs, 1 Η), 5,44 (s, 2Η), 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); MS (ES+) m/z

435,2 (M+1), Rt = 1,65 min.

Exemplo 31

Síntese de benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-

carboxílico

A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3,00 g, 13,5 mmols) em cloreto de metileno (20 mL) foram adicionados ben- zil amina (1,60 mL, 14,9 mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris 10 (dimetilamino)fosfônio (Reagente de BOP, 6,57 g, 14,86 mmols) e N,N- dii- sopropiletilamina (4,71 mL, 27,02 mmols) e a mistura foi agitada sob nitrogê- nio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluí- da com cloreto de metileno (100 mL), lavada com água (100 mL) e salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo 15 foi purificado por cromatografia instantânea (hexanos.acetato de etila, 1:1) para fornecer benzil amida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3,50 g, 83% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,47-7,55 (m, 5H), 6,25 (bs, 1H), 4,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H); MS (M+H)+= 312,1; Rt= 1,31 min.

Exemplo 32

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)- tiazol-5-carboxílico

A uma solução de benzil amida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol- 5-carboxílico (2,0 g, 6,43 mmols) em tolueno (30 mL), água (10 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados ácido 1H-pirazol-5-borônico (1,44 g, 12,9 mmols), Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,643 mmol), e carbonato de potássio (2,67 g, 19,3 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura 5 ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (a- cetato de etila.hexano, 1:1) para fornecer benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (1,25 g, 66% de produção) como um só- 10 lido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (d,

tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,33 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 mL) foi tratada com 2-(2-bromo-etil)-piridina (0,089 g, 0,33 mmol) e carbonato de 20 potássio (0,140 g, 1,0 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 90°C du- rante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), e lavada com salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel eluindo com (5% 25 de metanol, 95% de cloreto de metileno) para fornecer benzilamida de ácido

4-metil-2-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico (56 mg, 43% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,56 (d, J

J = 4,0 Hz, 1 H), 7,31-7,36 (m, 4H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); MS (M+H)+ = 299,1; Rt = 1,06 min; HRMS (M+H)+= 299,10.

15

Exemplo 33

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-piridin-2-il- etil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

Uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)- = 4,0 Hz, 1 Η), 7,50-7,57 (m, 1Η), 7,29-7,42 (m, 5Η), 7,21 (s, 1 Η), 7,12-7,19 (m, 1 Η), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 1Η), 6,68 (s, 1Η), 6,01 (bs, 1Η), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 404,2; Rt= 1,25 min; HRMS (M+H)+= 404,15.

Exemplo 34

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-(1-fenetil-1H- pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico

νλ

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-etil)-benzeno como descrito 10 no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (55 mg, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,22-7,39 (m, 8H), 7,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,07- 7,09 (m, 2H), 6,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 403,2; Rt = 1,52 min; HRMS (M+H)+ = 403,16.

Exemplo 35

Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]- 1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benzeno como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (62 mg, 44% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,31-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92-7,03 (m, 4H), 6,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 2Η), 4,34 (t, J = 8,0 Hz, 2Η), 3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2Η), 2,76 (s, 3H); MS (Μ+Η)+ = 421,1; Rt= 1,49 min; HRMS (Μ+Η)+= 421,15.

Exemplo 36

Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]- 1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-3-fluoro-benzeno como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (56 mg, 41% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,19-7,39 (m, 6H), 7,18 (d, J = 4,0 10 Hz, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,62 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+= 421,1; Rt= 1,52 min; HRMS (M+H)+ = 421,15. Exemplo 37

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(3-fenil-propil)- 1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-3-fluoro-benzeno como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido amarelo (65 mg, 46% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,28-7,42 (m, 8H), 7,18-7,24 (m, 3H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H), 4,64 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,17 (t, J =

8,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,23-2,30 (m, 2H); MS (M+H)+= 417,2; Rt= 1,58 min; HRMS (M+H)+= 417,17.

Exemplo 38 Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]- 1tf-pirazol-3-il}-4~metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-4-metóxi-benzeno co- 5 mo descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (45 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,31-7,38 (m, 5H), 7,14 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,96-6,99 (m, 2H), 6,79-6,81 (m, 2H), 6,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 433,2; R, = 1,47 min; HRMS 10 (M+H)+= 433,17.

Exemplo 39

Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-hidróxi-fenil)-etil]- 1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- 15 (2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-4-hidróxi-benzeno co- mo descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (25 mg, 18% de produção). 1HRMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,30-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 6,71-6,74 (m, 3H), 6,01 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS 20 (M+H)+ = 419,1; Rt = 1,30 min; HRMS (M+H)+= 419,15.

Exemplo 40

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenóxi-etil)- 1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

o S-"\_N

Cn

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-etóxi)-benzeno como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (75 mg, 54% de produção).

1HRMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 7H), 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H), 4,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,0 Hz, 2H),

2,74 (s, 3H); MS (M+H)+= 419,2; Rt= 1,48 min; HRMS (M+H)+= 419,15. Exemplo 41

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(3-metil-butil)-

1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1 bromo-3-metil-butano como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (62 mg, 53% de produção).

1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 5H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,04 (bs, 1H), 4,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 6H); MS (M+H)+= 369,2; Rt= 1,58 min; HRMS (M+H)+= 369,17.

Exemplo 42

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenil-propil)-

1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico XJ

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e l-bromo-3-metil-butano como descrito no Exemplo 33 e isolado como um sólido branco (56 mg, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,20-7,39 (m, 8H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,04 (d, 5 J = 4,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz1 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,19-4,30 (m, 2H), 3,37-3,42 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H); MS (M+H)+= 417,2; Rt= 1,60 min; HRMS (M+H)+= 417,18.

Exemplo 43

Síntese de benzilamida de ácido 2-[1-(2-cicloexil-etil)-1H- pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromo-3-metil-butano como descrito no Exemplo 33 isolado como um sólido amarelo (35 mg, 27% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 5H), 6,82 15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,07 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,68-1,83 (m, 7H), 1,18-1,29 (m, 4H), 0,96-0,99 (m, 2H); MS (M+H)+ = 409,2; Rt = 1,73 min; HRMS (M+H)+ = 409,21.

Exemplo 44

Síntese de benzilamida de ácido 2-[1-((R)-2-hidróxi-2-fenil- etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico A uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3- il)-tiazol-5-carboxílico (0,15 g, 0,50 mmol) em trifluorotolueno (5 mL) foram adicionado óxido de ft-(f)-estireno (0,1 mL, 1,01 mmol), carbonato de césio (0,08 g, 0,25 mmol) e a mistura foi refluxada a 100°C durante 16 horas. Após 5 resfriamento, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi extraído com clo- reto de metileno (50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer benzilamida de ácido 2-[1 -((R)-2-hidróxi-2-fenil-etil)-1 H- pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carbo- 10 xílico (17 mg, 10% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Qf6 δ 8,77 (bt, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 8H), 7,23-7,28 (m, 2H), 6,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,94-5,06 (m, 1H), 4,46 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (M+H)+= 419,2; Rt = 4,19 min; HRMS (M+H)+= 419,15.

Exemplo 45

Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[(/?)-2-(4-fluoro-fenil)-2- hidróxi-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e R-2-(4-fluoro-fenil) como descrito aci- ma no Exemplo 44 e isolado como um sólido branco (21 mg, 21% de produ- ção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6 δ 8,78 (bt, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J =

4,0 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 6H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 6,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,80 (bs, 1H), 5,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 4,0 Hz, 2Η), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (M+H)+= 437,1; Rt= 1,36 min; HRMS (M+H)+= 437,14.

Exemplo 46

Síntese de benzilamida de ácido 2-[1-((S)-2-hidróxi-2-fenil- etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O

O composto do título foi feito de benzilamida de ácido 4-metil-2- (2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e óxido de S-(t)-estireno como descrito acima no Exemplo 44 e isolado como um sólido branco (15 mg, 21% de pro- dução). 1H RMN (400 MHz, DMSO-^6 δ 8,76 (bt, J = 4,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 8H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H),

5,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,44 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); MS (M+H)+ = 419,2; Rt = 4,19 min; HRMS (M+H)+= 419,16.

Exemplo 47

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-

fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

Y^~F

Parte A. Síntese de éster etílico de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3- il)-tiazol-5-carboxílico.

A uma solução de éster etílico de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5- carboxílico (2,0 g, 7,99 mmols) em tolueno (60 mL), água (20 mL) e etanol (20 mL) foram adicionados ácido 1/-/-pirazol-5-borônico (1,79 g, 15,99 mmols), Pd(PPh3)4 (0,92 g, 0,80 mmol), e carbonato de potássio (3,30 g, 23,98 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para tempera- tura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo 5 foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hexanos:acetato de etila, 1:1) para fornecer éster etílico de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-

5-carboxílico (1,5 g, 83% de produção) como um sólido amarelo. MS (M+H)+ = 238; Rt = 1,2 min.

Parte B. Síntese de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)- etil]-1 /-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

Uma solução de éster etílico de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)- tiazol-5-carboxílico (2,5 g, 10,54 mmols) em sulfóxido de dimetila (50 mL) foi tratada com 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benzeno (2,10 g, 10,54 mmols) e car- bonato de potássio (4,30 g, 31,64 mmols), e a mistura reacional foi aquecida 15 a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hexanos: acetato de eti- la, 1 : 1) para fornecer éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H- 20 pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (1,57 g, 45% de produção) como um sólido branco. MS (M+H)+ = 360; Rt = 1,65 min.

Parte C. Síntese de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-

3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]- 1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,5 g, 1,39 mmol) e NaOH (0,22 g,

5,57 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) e água (5 mL) foi aquecida ao reflu- xo durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura am- biente e neutralizada com 5% de HCI para pH 6. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4- 30 metil-tiazol-5-carboxílico (0,40 g, 87 %) como um sólido amarelo. MS (M+H)+ = 332; Rt = 1,04 min.

Parte D. Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4- fluoro-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

A uma solução de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3- il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,30 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foram adicionados 4-fluoro benzil amina (0,04 g, 0,33 mmol), hexafluoro- fosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfônio (Reagente de BOP, 0,146 g, 0,33 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,60 mmol) e a mis- tura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina prepa- rativa sobre sílica-gel (hexanos:acetato de etila, 1:1) para fornecer 4-fluoro- benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tia- zol-5-carboxílico (83 mg, 62% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92-7,07 (m, 6H), 6,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,06 (bs, 1H), 4,58 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,34 (t, J =

8,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 439,1; Rt =

1,55 min; HRMS (M+H)+ = 439,14.

Exemplo 48

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-1 tf-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de éster etílico de ácido 2-bromo-4- metil-tiazol-5-carboxílico e piridin-3-il-metilamina como descrito acima no Exemplo 47 e isolado como um sólido branco (55 mg, 42% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,59 (s, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 4H), 6,72 (d, J =

4,0 Hz, 1H), 6,33 (bs, 1H), 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H),

3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 422,1; Rt = 1,31 min; HRMS (Μ+Η)+ = 422,14.

Exemplo 49

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1 -(4-cloro- benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

Parte A. Síntese de (piridina-3-ilmetil)-amida de ácido 2-bromo-

4-metil-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10,0 g, 45,0 mmols) em cloreto de metileno (200 mL) foram adicionados 3- (aminometil)piridina (5,05 mL, 49,5 mmols), hexafluorofosfato de benzotria- 10 zol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfônio (Reagente de BOP, 21,9 g, 49,5 mmols) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (15,7 mL, 90,1 mmols). A mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida diluída com cloreto de metileno (300 mL), lavada com água (300 mL) e salmoura (2 x 200 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi 15 purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (cloreto de metile- no:metanol, 95:5) para fornecer (piridina-3-ilmetil)-amida de ácido 2-bromo- 4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo (13,5g, 96% de produ- ção). MS (M+H)+= 313; Rt= 1,01 min.

Parte B. Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de (piridina-3-ilmetil)-amida de ácido 2-bromo-4- metil-tiazol-5-carboxílico (5,0 g, 16,0 mmols) em tolueno (30 mL), água (10 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados ácido 1/-/-pirazol-5-borônico (2,15 g,

19,2 mmols), Pd(PPh3)4 (1,85 g, 1,60 mmol), e carbonato de potássio (6,64 g, 48,1 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila para fornecer (piridina-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco 5 (4,20 g, 85% de produção).

Parte C. Síntese de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-[1-(4- cloro-benzil)-1 W-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

A uma solução de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2- (2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0,2 g, 0,67 mmol) em sulfóxido de dime- tila (5 mL) foram adicionados brometo de 4-clorobenzila (0,14 g, 0,67 mmol) e carbonato de potássio (0,30 g, 2,0 mmols). A mistura reacional foi aqueci- da a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para tempera- tura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), e lavada com salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (clo- reto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-cloro-benzil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um só- lido branco (0,071 g, 51% de produção). 1H RMN (400MHz, CDCb δ 8,60 (s, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H) 7,26-7,33 (m, 3H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,18-6,21 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,62 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). MS (M+H)+ = 423,9; Rt = 1,29 min; HRMS (M+H)+= 424,10.

Exemplo 50

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-cloro-2- fluoro-benzil)-1W-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-4-cloro-2- fluoro-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,075g, 51 % de produção). 1H RMN (400MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,26-7,31 5 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H). MS (M+H)+ = 442,1; Rt = 1,35 min; HRMS (M+H)+ = 442,09.

Exemplo 51

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-etil- benzil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-4-etil- benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,056 g, 42 % de produção). 1H RMN (400MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,52- 15 8,58 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,48 (m, 6H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 2H), 1,13-1,26 (m, 3H); MS (M+H)+ = 418,2; Rt = 1,38 min; HRMS (M+H)+ = 418,17.

Exemplo 52

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-ciano-

benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 4-bromometil-benzo- nitrila como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,065g, 46 % de produção). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3 δ 8,60 (s, 1H), 8,55- 8,57 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H),

7,26-7,31 (m, 3H), 6,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,11-6,16 (m, 1H), 5,41 (s, 2H),

4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 415,2; Rt = 1,15 min; HRMS (M+H)+ = 415,14.

Exemplo 53

Síntese de (piridin-3-ilmetil) amida de ácido 2-[1-(3-cloro-

benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e brometo de 3-clorobenzila como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido amarelo (0,07 g, 15 50% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,54-8,58 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,09- 7,14 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,08-6,14 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 424,1; Rt = 1,36 min; HRMS (M+H)+ = 424,10.

Exemplo 54

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4- pirrol-1 -il-benzil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(4-bromometil-fenil)- 1H-pirrol como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,08 g, 52 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,60 (s, 1H), 8,54-

8,57 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,35 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,18-6,25 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 455,2; Rt = 1,38 min; HRMS (M+H)+= 455,17.

Exemplo 55

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4- [1,2,4]triazol-1 -il-benzil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(4-bromometil-fenil)- 15 1H-[1,2,4]-triazol como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (76 mg, 51 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,62 (s, 1H), 8,53-8,57 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,05-6,12 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 457,2; Rt = 1,08 min; HRMS (M+H)+ = 457,16.

Exemplo 56

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4- pirazol-1-il-benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de

ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(4-bromometil-fenil)-

1 Η-pirazol como descrito no Exemplo 49 e isolado como sólido branco (0,075 g, 50 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,55-

8,58 (m, 1H), 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H) 7,65-7,73 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,09-6,14 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 456,2; Rt= 1,19 min; HRMS (M+H)+= 456,16.

Exemplo 57

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3-ciano- benzil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 3-bromometil-benzo- nitrila como descrito no Exemplo 49 e isolado como sólido branco (0,054 g, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2Η), 6,89 (s, 1Η), 6,17-6,21 (m, 1 Η), 5,38 (s, 2Η), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2Η),

2,75 (s, 3H); MS (M+H)+= 415,2; Rt= 1,16 min; HRMS (M+H)+ = 415,13. Exemplo 58

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-fluoro- benzil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-4-fluoro- benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,072 g, 51% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,54- 10 8,57 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,02-7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,12-6,15 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 408,3; R, = 1,22 min; HRMS (M+H)+ = 408,13.

Exemplo 59

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4-

trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e bromometil-4-trifluo- rometil-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como sólido amare- Io (0,075 g, 50 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 458,1; Rt = 1,35 min; HRMS (M+H)+= 458,13.

Exemplo 60

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(3- trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxíiico

O composto do título foi feito de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido

4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e bromometil-3-trifluorometil- 10 benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido amarelo (0,073 g, 48 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,28-7,33 (m, 3H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,06-6,12 (bm, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 457,9; Rt = 1,35 min; 15 HRMS (M+H)+ = 458,12.

Exemplo 61

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4- trifluorometóxi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

F

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e bromometil-4-trifluoro- metóxi-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido amarelo (0,078 g, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,26-7,31 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,10-6,16 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 474,1; Rt = 1,38 min; HRMS (M+H)+= 474,12.

Exemplo 62

Síntese de éster etílico de ácido 4-{3-[4-metil-5-(2-piridin-3~il- acetil)-2,5-diidro-tiazol-2-il]-pirazol-1-ilmetil}-benzóico

o

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de

ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e éster etílico de ácido 4- bromometil-benzóico como descrito no Exemplo 49 e isolado como óleo a- marelo (0,210 g, 70 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 15 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 6,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,10-6,16 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,38 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (M+H)+ = 462,2; Rt = 1,30 min; HRMS (M+H)+ = 462,16.

Exemplo 63

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-terc-butil-

benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-4-terc- butil-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido ama- relo (0,080 g, 53% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 5 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,09-6,14 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS (M+H)+ = 445,9; Rt = 1,47 min; HRMS (M+H)+ = 446,20.

Exemplo 64

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3,5-difluoro-

benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-3,5-di- fluoro-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,071 mg, 51% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,28-7,34 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,70-6,79 (m, 3H), 6,12-6,18 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 425,9; Rt = 1,25 min; HRMS (M+H)+= 426,12.

Exemplo 65 Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3-fluoro- benzil)-1AV-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-3-fluoro- 5 benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como sólido branco (0,068 mg, 49 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,05-6,13 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 10 408,2; Rt= 1,25 min; HRMS (M+H)+= 408,13.

Exemplo 66

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-meta- nossulfonil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de 15 ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-bromometil-4-meta- nossulfonil-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,058 mg, 45 % de produção). 1HRMN (400MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz1 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, J = 20 4 Hz, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,03 (s, 3Η), 2,75 (s, 3H); MS (Μ+Η)+ = 468,1; Rt = 0,99 min; HRMS (Μ+Η)+ =

468,12.

Exemplo 67

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

w°\

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etil)-4-me- tóxi-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,030 mg, 21% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,55-8,63 (bm, 10 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,12-6,19 (m, 1H), 4,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 433,9; Rt = 1,25 min; HRMS (M+H)+ =

434,16.

Exemplo 68

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2- metil-2-fenil-propil)-1/V-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-cloro-1,1-dimetil- etil)benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,025 mg, 20% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,65 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,49 (m, 6H) 6,69 (d, J = 2 Hz1 1 Η), 6,63 (d, J = 2 Hz1 1Η), 6,12-6,18 (bm, 1H), 4,64 (d, J = 4 Hz1 2H),

4,28 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); MS (M+H)+ = 432,2; Rt = 1,39 min; HRMS (M+H)+ = 432,19.

Exemplo 69

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2- fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-1-metil-etil) benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco 10 (0,120 mg, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,16-6,24 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,18-4,31 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,29 (d, J =

4 Hz, 3H); MS (M+H)+= 418,2; Rt= 1,31 min; HRMS (M+H)+= 418,17.

Exemplo 70

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1 -((R)-

2-fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi feito de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-1 -metil-etil)benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado por separação quiral (80/20 hepta- no/etanol) (0,0033 mg, 15% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,12-6,19 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,17-4,32 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (M+H)+= 418,3; Rt = 1,32 min; HRMS (M+H)+ = 418,17.

Exemplo 71

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-((S)-

2-fenil-propil)-1W-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-1-metil-etil) 10 benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado por separação quiral (80/20 heptano/etanol) (0,0033 mg, 15% de produção). 1HRMN (400MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,18-7,34 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,12- 6,20 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,18-4,38 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 1H), 15 2,75 (s, 3H), 1,30 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (M+H)+ = 418,4; Rt = 1,31 min; HRMS (M+H)+ = 418,17.

Exemplo 72

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[(2-fenóxi)- etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

P

-o

O composto do título foi feito de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido

4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-etóxi)-benzeno co- mo descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,0032 mg, 15% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4 Hz, 1 Η), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1 Η), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1 Η), 7,22-7,30 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,23-

6,30 (m, 1H), 4,61 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H); MS (M+H)+ = 420,2; Rt = 1,35 min; HRMS (M+H)+ = 420,15.

Exemplo 73

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenóxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

O composto do título foi feito de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 10 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 1-(2-bromo-etóxi)-4-fluoro- benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,0032 mg, 15% de produção). 1H RMN (400 MHz1 CDCbfJ 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,76-6,84 (m, 3H), 6,10-6,17 (m, 1H), 15 4,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); MS (M+H)+= 438,0; Rt= 1,27 min; HRMS (M+H)+= 438,14.

Exemplo 74

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-{1-[2-(4- trifluorometóxi-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico

V\ r°ir

F O composto do título foi feito de piridin-3-ilmetil)-amida de ácido

4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (e 1 -(2-bromo-etil)-4-trifluoro- metóxi-benzeno como descrito no Exemplo 49 e isolado como um sólido branco (0,0032 mg, 15% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (bs, 5 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,07-6,13 (m, 1H), 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 488,2; Rt =1,45 min; HRMS (M+H)+= 488,14.

Exemplo 75

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(2-hidróxi-

etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

-OH

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 2-iodo-etanol como descrito no Exemplo 49 e isolado como um óleo amarelo (0,11 g, 55 % de

produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24-6,28 (bm, 1H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4 Hz1 2H), 4,04 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,89-2,95 (bm, 1H), 2,74 (s, 3H); MS (M+H)+ = 344,1; Rt = 0,85 min; HRMS (M+H)+= 344,12.

Exemplo 76

Síntese de éster de 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)-carba- moil]-tiazol-2-il}-pirazol-1-il)-etila de ácido metanossulfônico

-O-S0 / "

' O A uma solução de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido -[1 -(2-hidróxi-

etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-tiazol-5-carboxílico (0,16 g, 0,46 mmol) em piridina (2 mL), sob nitrogênio a O0C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,04 ml_, 0,51 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 5 durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com NaHCO3 (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. Este material, éster de 2-(3- {4-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-irazol-1 -il)-etila de ácido metanossulfônico, foi utilizado sem outra purificação como um óleo amarelo 10 (0,15 g, 79 %). MS (M+H)+= 422.

Exemplo 77

carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1-il)-etila de ácido metanossulfônico (0,19 g, 0,45 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada anilina (0,91 mL, 9,93 mmols). A mistura reacional foi aquecida sob nitrogênio a 85°C durante

16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com NaHCO3 (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgâni- 20 ca foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metile- no.metanol, 95:5) para fornecer (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2-[1- (2-fenilamino-etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,052 g, 52 %).

1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4 Hz, 1H),

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2- fenilamino-etil)-1 H-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico

HN

A uma solução de éster 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)-

7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 HZ, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 2Η), 6,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,18-6,23 (m, 1H), 4,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H); MS (M+H)+ = 419,2; Rt = 1,23 min; HRMS (M+H)+ =

419,17.

Exemplo 78

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenil)amino-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil -tiazol-5-carboxílico

HN

0

F

O composto do título foi preparado de éster de 2-(3-{4-metil-5- [(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1-il)-etila de ácido metanossul- fônico e 4-fluoro-fenilamina como descrito no Exemplo 77 e isolado como um sólido branco (0,032g, 53% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCb δ 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,28-7,34 (m, 1H), 6,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,51-6,56 (m, 2H), 6,09 (bs, 1H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,58-3,63 (m, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (M+H)+ = 436,9; Rt = 1,20 min; HRMS (M+H)+ =

437,12.

Exemplo 79

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-{1-[2- (metil-fenilamino)-etil]-1H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico

N

Ò O composto do título foi preparado de éster de 2-(3-{4-metil-5- [(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1-il)-etila de ácido metanossul- fônico e metil-fenil amina como descrito no Exemplo 77 e isolado como um sólido branco (0,043g, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3 δ 8,63 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H),

7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,06-6,13 (bm, 1H), 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H),

4,34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); MS (M+H)+ = 432,9; Rt = 1,28 min; HRMS (M+H)+ = 433,17.

Exemplo 80

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico

H

— N

0^°

A uma solução de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-metil-2- (2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0,5 g, 1,67 mmol) em acetonitrila (10 15 mL) foram adicionados brometo de 2-(boc-amino)etila (0,37 g, 1,67 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g, 3,34 mmols). A mistura reacional foi aquecida sob nitrogê- nio a 85°C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL), água (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi se- cada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de 20 camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer (piridin-3-ilmetil) de ácido 2-{1-[2-(2-boc-amino-etil)-1/-/-pirazol-

3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido castanho (0,35 g, 47 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,62 (bs, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,09-6,13 (bm, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,64 (d, J= 4 Hz, 2H), 4,28 (bt, J= 5 Hz, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,43 (s, 9 H); MS (M+H)+ = 443,2; Rt = 1,17 min; HRMS (M+H)+= 443,19.

Exemplo 81

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- benzoilamino)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil -tiazol-5-carboxílico

Parte A. Síntese de (piridin-3-ilmetil)-amida) de ácido 2-[1-(2-

amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-{1-[2-(2- boc-amino-etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4 metil-tiazol-5-carboxílico (0,48 g, 1,08 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1mL). A mis- 10 tura reacional foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (100 mL), água (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e eva- porada. Este material, (piridin-3-ilmetil)-amida) de ácido 2-[1-(2-amino-etil)- 1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico, foi utilizado sem outra purificação 15 como um sólido amarelo (0,35 g, 95%).

Parte B. Síntese de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-{1-[2-(4- fluoro-benzoilamino)-etil]-1/-/-pirazol-3-il]-4-metil -tiazol-5-carboxílico

A uma solução de piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-[1-(2-amino- etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,29 mmol) em cloreto 20 de metileno (5 mL) foram adicionados cloreto de 4-fluoro-benzoíla (0,07 mL, 0,44 mmol) e trietil amina (0,08 mL, 0,58 mmol). A mistura reacional foi agi- tada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), água (100 mL) e sal- moura (100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resí- 25 duo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica- gel (hexanos:acetato de etila, 1:1) para fornecer (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-benzoilamino)-etil]-1 /-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-car- boxílico como um sólido branco (0,56 g, 43 %). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3 δ 8,63 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70-7,81 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84- 6,88 (m, 1H), 6,10-6,15 (bm, 1H), 4,65 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,42 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3,89-3,97 (m, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 464,8; Rt = 1,04 min; HRMS (M+H)+= 465,15.

Exemplo 82

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- benzenossulfonilamino)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

H

N'S'°

O composto do título foi preparado de (piridin-3-ilmetil)-amida)

de ácido 2-[1-(2-amino-etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico e clo- reto de 4-fluoro-benzenossulfonila como descrito no Exemplo 81 e isolado como um sólido branco (0,052g, 37% de produção). 1H RMN (40 0MHz, CDCI3 δ 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8 15 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,09-6,14 (bm, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 3,47 (bs, 2H), 2,74 (s, 3H); MS (M+H)+= 500,8; Rt = 1,08 min; HRMS (M+H)+= 501,12.

Exemplo 83

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-

fenóxi-etil)-1 W-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico -ο

Parte A. Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil- tiazol-5-carboxílico

A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10,0 g, 45,0 mmols) em cloreto de metileno (200 mL) foram adicionados 4- 5 fluoro-benzilamina (6,19 g, 49,5 mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (21,9 g, 49,5 mmols) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (15,7 mL, 90,1 mmols) e a mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (300 mL), lavada com água (300 mL) e salmoura (2 x 200 mL). A 10 fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5- carboxílico como um sólido bege (13,5g, 90 % de produção). MS (M+H)+ = 330; Rt= 1,36 min.

Parte B. Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-

pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-bromo-4- metil-tiazol-5-carboxílico (5,0 g, 15,0 mmols) em tolueno (30 mL), água (10 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados ácido 1H-pirazol-5-borônico (1,70 g, 20 15,0 mmols), Pd(PPh3)4 (1,75 g, 1,52 mmol), e carbonato de potássio (6,3 g, 45,6 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi 25 purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (acetato de eti- la: hexano, 50:50) para fornecer 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H- pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico como sólido amarelo (3,25 g 68%) MS (M+H)+= 317; Rt= 1,13 min; HRMS (M+H)+= 317.

Parte C. Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[1- (2-fenóxi-etil)-1/-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico Uma solução de 4 fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-

pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,33 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 mL) foi tratada com (2-bromo-etóxi)benzeno (0,11 g, 0,50 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien- 10 te, diluída com acetato de etila (50 mL), e lavada com salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-

2-[1-(2-fenóxi-etil)-1/-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico como um sólido casta- nho (0,061 g, 43% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,46 (s, 1H), 7,07-7,19 (m, 5H), 6,78-6,93 (m, 3H), 6,70-6,73 (m, 2H), 5,82-5,88 (bm, 1H), 4,38-4,44 (m, 4H), 4,20 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H); MS (M+H)+ = 437,1; Rt = 1,51 min; HRMS (M+H)+= 437,14.

Exemplo 84

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-

metil-2-fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

A-O

O composto do título foi preparado de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)tiazol-5-carboxílico e (2-cloro-1,1-dimetil-etil)- benzeno como descrito no Exemplo 83 e isolado como um sólido branco 25 (0,046 g, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,22-7,35 (m, 7H), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,96-6,03 (bm, 1H), 4,57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); MS (Μ+Η)+ = 449,2; Rt = 1,64 min; HRMS (Μ+Η)+ = 449,18.

Exemplo 85

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-[1-(2-ciclopropil- etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de 4-fluoro-benzilamida de

ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)tiazol-5-carboxílico e (2-bromo-etil) ciclopro- pano como descrito no Exemplo 83 e isolado como um sólido branco (0,045 g, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,29-7,35 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,96-6,01 (bm, 1H), 4,57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,78 (q, J= 7 Hz, 2H), 0,58-0,68 (m, 1H), 0,40-0,48 (m, 2H), 0,0-0,04 (m, 2H); MS (M+H)+= 385,2; Rt= 1,48 min; HRMS (M+H)+= 385,15.

Exemplo 86

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(1H-indol-3- il)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

O composto do título foi preparado de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)tiazol-5-carboxílico e 3-(2-bromo-etil)-1H-indol como descrito no Exemplo 83 e isolado como um sólido amarelo (0,056g, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,01 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 8 20 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 6,81 (d,J = 2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,99-6,04 (m, 1H), 4,59 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 7 Hz, 2Η), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2Η), 2,76 (s, 3H); MS (Μ+Η)+ = 460,2; Rt = 1,47 min; HRMS (Μ+Η)+ = 460,16.

Exemplo 87

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-

fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

\

O composto do título foi preparado de 4-fluoro-benzilamida de ácido

4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)tiazol-5-carboxílico e 1 -(2-bromo-etil)-4-metóxi-benze- no como descrito no Exemplo 83 e isolado como um sólido branco (0,045 g, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,30-7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J

Parte A. Síntese de éster etílico de ácido 4-metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)- tiazol-5-carboxílico

A uma solução de éster etílico de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5- carboxílico (2,0 g, 7,99 mmols) em tolueno (60 mL), água (20 mL) e etanol (20 mL) foram adicionados ácido 1H-pirazol-5-borônico (1,79 g, 15,99 mmols),

= 2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H) 6,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,03-6,09 (m, 1H), 4,57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,32 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H); MS (M+H)+ = 451,2; Rt= 1,49 min; HRMS (M+H)+ = 451,16.

15

Exemplo 88

Síntese de (2-piridin-3-il-etil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Pd(PPh3)4 (0,92 g, 0,80 mmol), e carbonato de potássio (3,30 g, 23,98 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (2 x 5 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hexanos- acetato de eti- la, 1:1) para fornecer éster etílico de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5- carboxílico como um sólido amarelo (1,5 g, 83% de produção). MS (M+H)+ = 238; Rt = 1,2 min.

Parte B. Síntese de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-

etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

Uma solução de éster etílico de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)- tiazol-5-carboxílico (2,5 g, 10,54 mmols) em sulfóxido de dimetila (50 mL) foi tratada com 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benzeno (2,10 g, 10,54 mmols) e car- 15 bonato de potássio (4,30 g, 31,64 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hexanos: acetato de eti- 20 Ia, 1:1) para fornecer éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (1,57 g, 45% de produção). MS (M+H)+ = 360; Rt = 1,65 min.

Parte C. Síntese de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-

3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Uma mistura de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-

1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,5 g, 1,39 mmol) e NaOH (0,22 g, 5,57 mmols) em tetraidrofurano (10mL) e água (5 mL) foi aquecida ao re- fluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e neutralizada com 5% de HCI para pH = 6. O precipitado foi fil- 30 trado e secado para fornecer ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3- il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo (0,40 g, 87 %) MS (M+H)+ = 332; Rt= 1,04 min. Parte D. Síntese de (2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2-{1-[2-(4- fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3- il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,30 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) 5 foram adicionados 2-piridin-3-il-etilamina (0,04 g, 0,33 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (0,146 g, 0,33 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,60 mmol) e a mistura foi agitada sob nitro- gênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmou- 10 ra (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel eluindo com 50% de acetato de etila, 50% de hexano para fornecer (2- piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4- metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,095 g, 73%). 1H RMN 15 (400 MHz, CDCI3 δ 8,50 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,90-7,03 (m, 4H), 6,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,96-6,03 (m, 1H), 4,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,95 (t,J = 7 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). MS (M+H)+ = 436,2; Rt = 1,28 min; HRMS (M+H)+ = 436,16.

Exemplo 89

Síntese de pirídin-3-ilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)- etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico e piridina-3-ilamina co- 25 mo descrito no Exemplo 88 e isolado como um sólido amarelo (0,085 g, 71% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,63 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,91-7,05 (m, 4H), 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7 Hz, 2Η), 3,19 (t, J = 7 Hz, 2Η), 2,81 (s, 3H); MS (Μ+Η)+ = 408,1; Rt = 1,32 min; HRMS (Μ+Η)+= 408,13.

Exemplo 90

Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenóxi)- etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

F

-O

Parte A. Síntese de benzilamida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-

5-carboxílico.

A uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3,00 g, 13,51 mmols) em cloreto de metileno (20 mL) foram adicionados 10 benzil amina (1,60 mL, 14,86 mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (6,57 g, 14,86 mmols) e A/,A/-diisopropiletila- mina (4,71 mL, 27,02 mmols) e a mistura foi agitada sob nitrogênio em tem- peratura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com clo- reto de metileno (100 mL), e lavada com água (100 mL) e salmoura (2 x 100 15 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia instantânea (eluente hexanos-acetato de etila, 1:1) para fornecer benzil amida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico co- mo um sólido amarelo (3,50 g, 83% de produção). MS (M+H)+ = 312; Rt =

1,31 min.

Parte B. Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-

3-il)-tiazol-5-carboxílico

A uma solução de benzil amida de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-

5-carboxílico (2,0 g, 6,43 mmols) em tolueno (30 mL), água (10 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados ácido 1/-/-pirazol-5-borônico (1,44 g, 12,86 mmols), Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,643 mmol), e carbonato de potássio (2,67 g,

19,29 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada três vezes e aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel elu- indo com 1:1 acetato de etila:hexano para fornecer benzilamida de ácido 4- metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (1,25 g, 66% de produção) como um sólido branco. MS (M+H)+ = 299; Rt = 1,06 min; HRMS (Μ + H)+ = 299.

Parte C. Síntese de benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenóxi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

Uma solução de benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)- tiazol-5-carboxílico (0,2 g, 0,67 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 mL) foi 10 tratada com brometo de 4-fluorofenoxietila (0,14 g, 0,67 mmol) e carbonato de potássio (0,30 g, 2,0 mmols), e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien- te, diluída com acetato de etila (50 mL), e lavada com salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado 15 por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 95:5) para fornecer benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenóxi)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,071 g, 51% de pro- dução) como um sólido branco.

Exemplo 91

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-((/?)-2-fenil-

propil)1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

/~\J

O composto do título foi preparado de benzilamida de ácido 4- metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 2-(bromo-1 -metil-etil)-benzeno como descrito no Exemplo 90 e isolado por separação quiral (90/10, hepta- no/álcool isopropílico). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,35-7,41 (m, 5H), 7,20-

7,35 (m, 3H), 7,14 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,75-6,82 (bs, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,20-4,32 (m, 2H), 3,38- 3,46 (m, 1 Η), 2,73 (s, 3Η), 1,30 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (Μ+Η)+= 417,2; Rt =

1,32 min; HRMS (Μ+Η)+= 417,17.

Exemplo 92

Síntese de benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-((S)-2-fenil- propil)1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

metil-2-(2/-/-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico e 2-(bromo-1 -metil-etil)-benzeno como descrito no Exemplo 90 e isolado por separação quiral (90:10, hepta- no:álcool isopropílico). 1H RMN (400 MHz, CDCb δ 7,20-7,39 (m, 8H), 7,13

água (500 mL), foi tratada com brometo de hexadeciltrimetilamônio (1,10 g, 3,04 mmols), NaOH (9,74 g, 243,6 mmols), e iodo (153 g, 609 mmols). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo a IOO0C durante 16 horas. A mistu- ra reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de celi- te. O resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL), e lavado com tiossul-

O composto do título foi preparado de benzilamida de ácido 4-

(d, J = 4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,98-6,04

(bm, 1H), 4,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,17-4,32 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,29 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (M+H)+ = 417,2; Rt = 1,32 min; HRMS (M+H)+= 417,17.

15

Exemplo 93

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-f Iuoro- fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

Parte A. Síntese de 3,4-diiodo-5-metil-1H-pirazol.

Uma solução de 3-metil -1H-pirazol (10,0 g, 121,8 mmols) em fato de sódio (200 mL), água (300 mL), e salmoura (300 mL). A fase orgâni- ca foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi triturado com n-pentano para fornecer 3,4-diiodo-5-metil-1H-pirazol como um sólido marrom (38,5 g, 96%). MS (M+H)+ = 334; Rt =1,21.

Parte B. Síntese de 3-iodo-5-metil-1H-pirazol

A uma solução de 3,4-diiodo-5-metil-1/-/-pirazol (6,0 g, 18,01 mmols) foi adicionado triidrofluoreto de trietil amina (10 mL, 54,05 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (300 10 mL) e lavada com NaHCO3 (2 x 200 mL), e salmoura (200 mL). A fase orgâ- nica foi secada (Na2SO4) e evaporada. Este material, 3-iodo-5-metil-1/-/- pirazol, foi utilizado sem outra purificação (3,50 g, 95% de produção) como um sólido amarelo.

Parte C. Síntese de 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-iodo-5-metil-1H-

pirazol

Uma solução de 3-iodo-5-metil-1H-pirazol (1,45 g, 6,97 mmols) em sulfóxido de dimetila (10 mL) foi tratada com 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro- benzeno (1,41 g, 6,97 mmols) e carbonato de potássio (2,89g, 20,91 mmols), e a mistura reacional foi aquecida a 95°C durante 16 horas. A mistura rea- 20 cional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (hexanos:acetato de etila, 1:1) para fornecer

1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-iodo-5-metil-1H-pirazol como um óleo amarelo. MS (M+H)+ = 331.

Parte D. Síntese de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)- etil]-5-metil-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

A uma suspensão agitada de pó de zinco (1,30 g, 1,99 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foram adicionados 1,2-dibromoetano (0,05 mL, 0,54 mmol), cloreto de trimetilsilila (0,03 mL, 0,24 mmol) e uma solução de éster etílico de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,50 g, 1,99 mmol) em tetraidrofurano (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 67°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e uma solução de 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-iodo-5-metil-1/-/-pirazol (1,0 g, 2,99 mmols) em tetraidrofurano (2mL) e Pd (PPh3)4 (0,05 g, 0,04 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacio- 5 nal foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salmoura (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (hexanos:acetato de etila, 1:1) para fornecer éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-4- 10 metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo (0,32 g, 74% de produ- ção). MS (M + H)+ = 251.

Parte E. Síntese de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]- 15 5-metil-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,32 g, 0,86 mmol), NaOH (0,17 g, 4,29 mmols) em tetraidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi neutralizado com 5% de HCI para pH 5-6. O sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3- 20 il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,21 g, 70 % de pro- dução). Este material foi utilizado sem outra purificação.

Parte F. Síntese de (piridin-3-ilmetil-amida) de ácido 2-{1-[2-(4- fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

A uma solução de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]~5-metil-1H- 25 pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,15 g, 0,43 mmol) em cloreto de me- tileno (10 mL) foram adicionados 2-piridin-3-il-etilamina (0,05 g, 0,48 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfônio (0,21 g, 0,48 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,87 mmol). A mistura rea- cional foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. 30 A mistura reacional foi diluída com cloreto de metileno (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina prepa- rativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol, 98:2) para fornecer (piri- din-3-ilmetil-amida) de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3- il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,052 g, 29% de pro-

fenil)-etil]-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-5-trifluorometil-1 fY-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico e 2-piri- din-3-il-etilamina como descrito no Exemplo 93 e isolado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe δ 8,99 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2

min; HRMS (M+H)+ = 490,13.

Exemplo 95

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[5-me- til-1-(4-trifluorometil-benzil)-1W-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico

dução). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,73

(d, J = 4 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,05- 6,11 (bm, 1H), 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,56 (s, 3H); MS (M+H)+ = 435,9; Rt = 1,31 min; HRMS (M+H)+= 436,16.

Exemplo 94

10

Síntese de (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-

Hz, 1H), 8,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H); MS (M+H)+ = 489,9; Rt = 1,57 O composto do título foi preparado de ácido 4-metil-2-[5-metil-1- (4-trifluorometil-benzil)-1 /-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico e 2-piridin-3-il-eti- Iamina como descrito no Exemplo 93 e isolado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,21 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H) 6,08-6,14 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4 Hz1 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS (M+H)+ = 472,1; Rt = 1,41 min; HRMS (M+H)+ = 472,14.

Exemplo 96

Síntese de 4-fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-

fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico

O composto do título foi preparado de 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[5-metil-2H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico e 1-[2-(4-fluoro- fenil)-etil]-3-iodo-5-metil-1H-pirazol como descrito no Exemplo 93 e isolado 15 como um sólido branco (0,035 g, 14% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 δ 7,23-7,27 (m, 2H), 6,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,82-6,90 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,92-6,00 (bm, 1H), 4,50 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); MS (M+H)+ = 452,9; Rt = 1,56 min; HRMS (M+H)+ = 453,16.

Método LCMS Geral

Solvente B: 1% Acetonitrila em 5 mM de Formiato de

Amônio

Solvente D: Acetonitrila

Fluxo (mL/min): 4,0

Tempo de interrupção (mins): 2,2 Pressão mín. (bar): 0,0

Pressão máx. 40 mPa (400 bar) Esquerda da Temp. de Forno (0C) 50,0 Direita da Temp. de Forno (0C) 50,0 Gradiente de Bomba HP1100 LC com Tempo Controlável

Tempo (min) A% B% c% D% 0,00 0,0 90,0 0,0 10,0 1,70 0,0 10,0 0,0 90,0 1,85 0,0 10,0 0,0 90,0 1,86 0,0 0,0 0,0 0,0 2,10 0,0 0,0 0,0 0,0 2,15 0,0 90,0 0,0 10,0 EXEMPLO 97

5 Avaliação da Atividade de Inibição de EstearoiI-CoA Dessa-

turase de um Composto de teste Utilizando Microssomos de Fígado de Camundongo

A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi facilmente realizada utilizando o procedimento de ensaio microssô- mico de SCD descrito em Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514, que é aqui incorporado por Refe- rência em sua totalidade.

Preparação de Microssomos de Fígado de Camundonqo:

Camundongos "outbread" ICR machos, em uma dieta com alto teor de carboidrato, baixo teor de gordura, sob anestesia de halotano leve (15% em óleo mineral) são sacrificados por exsanguinação durante períodos de atividade de enzima elevada. Os fígados são imediatamente enxaguados com solução de NaCI a 0,9% fria, pesados e picados com tesouras. Todos os procedimentos são realizados a 4 0C a menos que de outro modo especi- ficado. Os fígados são homogeneizados em uma solução (1/3 p/v) contendo 0,25 M de sacarose, 62 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,0), 0,15 M KCI, 15 mM de /V-acetilcisteína, 5 mM de MgCI2, e 0,1 mM de EDTA utili- zando 4 ciclos de um homogeneizador de tecido Potter-Elvehjem. O homo- geneizado é centrifugado a 10.400 x g durante 20 minutos para eliminar mi- tocôndria e resíduos celulares. O sobrenadante é filtrado por meio de uma gaze grosseira de algodão de 3 camadas e centrifugado a 105.000 x g du- rante 60 minutos. O pélete microssômico é suavemente ressuspenso na mesma solução de homogeneização com um pequeno homogeneizador de vidro/teflon e armazenado a -70 °C. A ausência de contaminação mitocon- drial é enzimaticamente avaliada. A concentração de proteína é medida utili- zando albumina de soro bovino como o padrão.

Incubação de Microssomas de Fígado de Camundongo com Compostos de teste:

A atividade de dessaturases é medida como a liberação de 3H2O de [9,10-3H]estearoil-CoA. As reações por condições de ponto de ensaio são 10 como segue: 2 μΙ_ de 1,5 mM de estearoil-CoA, 0,25 μΙ_ de 1 mCi/mL 3H es- tearoil CoA, 10 μί de 20 mM de NADH, 36,75 μ1_ de 0,1 M de tampão de PK (K2HPO4ZNaH2PO4, pH 7,2). O composto de teste ou solução de controle é adicionado em um volume de 1 μΙ_. As reações são iniciadas adicionando-se 50 μ!_ de microssomos (1,25 mg/mL). As places são misturadas e após 15 15 minutos de incubação em um bloco de aquecimento (25°C), as reações são interrompidas pela adição de 10 μΙ_ de 60% de PCA. Uma alíquota de 100 μι. é então transferida para uma placa é então transferida para uma placa filtrante pré-tratada com carvão vegetal e a placa centrifugada a 4000 rpm durante 1 minuto. O fluxo contendo o 3H2O liberado pela reação de dessatu- 20 ração de SCD1 é adicionado ao fluído de cintilação e a radioatividade medi- da em uma Packard TopCount. Os dados são analisados para identificar a IC50 para os compostos de teste e compostos de referência. Compostos re- presentativos da invenção mostraram atividade como inibidores de SCD quando testados neste ensaio. A atividade foi definida em termos de % de 25 atividade de enzima SCD que permanence na concentração desejada do composto de teste ou como a concentração IC50· A IC50 (afinidade) dos compostos exemplos com relação à estearoil-CoA dessaturase é compreen- dida entre cerca de 20 μΜ e 0,0001 μΜ ou entre cerca de 5 μΜ e 0,0001 μΜ ou entre cerca de 1 μΜ e Ο,.ΟΟΟΙ μΜ. Dados de Atividade Exemplo

Exemplo Nome do composto IC50 microssômica (MM) 37 Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(3-fenilpropil)-1H- 0,071 pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico 87 4-fluorobenzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metoxifenil) 0,096 etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico 85 4-fluorobenzilamida de ácido 2-[1-(2-ciclopropil-etil)- 0,147 1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico 52 (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-ciano-benzil)- 0,074 1H-pirazol-3-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico 79 (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-{1-[2-(me- 0,049 tilfenilamino)-etil]-1H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxilico 4 benzilamida de ácido 4-metil-2-(6-fenetilpirazin-2-il)- 0,042 tiazol-5-carboxílico 29 Benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluorobenzil) metilami- 0,124 no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico 16 4-fluorobenzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[metil-(3- 0,164 fenilpropil)-amino]pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico. 22 4-fluorobenzilamida de ácido 2-{6-[(4-metoxibenzil) 0,098 metilamino]-pirazin-2-il}-4-metiltiazol-5-carboxílico 66 (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-metanos- 0,172 sulfonilbenzil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metiltiazol-5-carbo- xílico Aqueles versados na técnica são cientes de uma variedade de modificações para este ensaio que podem ser úteis para medir a inibição de atividade de estearoil-CoA dessaturase em microssomos ou em células por compostos de teste.

Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedido de patente dos Estados Unidos, pedidos de patente dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeira e publicações de não- patente referidas nesta relatório e/ou listadas na Folha de Dados do Pedido são incorporados aqui por referência, em sua totalidade.

A partir dos anteriores será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritos aqui para os propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem desviar do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada exce- to pelas reivindicações anexas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- <formula>formula see original document page 125</formula> em que, quando Q é W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)r, -N(R6)S(O),-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alqui- Ieno ou uma ligação direta; V é selecionado de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -0C(0)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(Rs) C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-,-N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((RSa)N=)C-, -C(=N(RSa))N(R5)-, -(CRs)nCR5=CR5-, an -, um alquinileno, um alquenileno, uma alquinila, um alquileno ou uma ligação direta; t é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; n é 1 a 6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano e -N(R6)2; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halo, -N(R6)2, haloalquila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, hidroxialqui- la, cicloalquilalquila e aralquila; R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; e <formula>formula see original document page 126</formula> em que quando Q é (R ^ W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma hete- rociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alquileno ou uma ligação direta; V é selecionado de -C(O)N(Rs)-, -S(O)t-, -S(O)2N(Rs)-, -C(O)-, 5 -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -CR52C(O)N(Rs)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)r, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenile- no, um alquileno ou uma ligação direta; é 1 ou 2; é 0, 1, ou 2; é 0, 1or 2; é 1 a 6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxil, ciano e -N(R6)2; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, hidroxialqui- la, cicloalquilalquila e aralquila; R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; ou como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um sal farmaceuticamente aceitável destses, uma composição farmacêutica destes ou um pró-fármaco destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que: <formula>formula see original document page 128</formula> V é selecionado de arila, -N(R5)-, um alquileno ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -C(O)O- ou uma ligação direta; X é N ou CH; Yé S; p é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, a- ralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: <formula>formula see original document page 129</formula> V é selecionado de arila, -N(R5)-, um alquileno ou uma ligação W é selecionado de -N(R6)C(O)- ou -C(O)O-; Xé N ou CH; YéS; p é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila; R3 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato que <formula>formula see original document page129</formula> V é um alquileno ou uma ligação direta; W é-N(R6)C(O)-; Xé N ou CH; YéS; p é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- la e heteroarila; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: <formula>formula see original document page 130</formula> Vé selecionado de -(CR52)nO-, arila, alquileno ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- ou uma ligação direta; X é N ou CH; YéS; Q é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, a-ralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R5 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 130</formula> Vé selecionado de -(CR52)nO-, arila, alquileno ou uma ligação direta; W é selecionado de -N(R6)C(0)- ou -C(0)0-; X é N ou CH; YéS; q é 0, 1, ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila e heteroarilalquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R5 é hidrogênio ou alquila; e R6 é hidrogênio ou alquila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que <formula>formula see original document page 131</formula> V é -(CR52)nO- ou uma ligação direta; W é-N(R6)C(O)-; X é N ou CH; YéS; q é 0, 1, ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, aralqui- la e heteroarila, R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila e aralquila; R3 é alquila; e R6 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: Benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-car- boxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-(6-fenetil-pirazin-2-il)-tiazol-5-car- boxílico; Benzilamida de ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[(£)-2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4- metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-(6-benzil-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-car- boxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tia- zol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-car- boxilico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]- tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4- metil-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-ami-1 no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-(6-dimetilamino-pirazin-2-il)-4-metil-tia- zol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin- 2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(3-fenetil-pirrolidin-1- il)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[metil-(3-fenil-propil)- amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxilico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-metóxi-benzil)-metil-ami- no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzílamida de ácido 2-{6-[(3-metóxi-benzil)-metil-ami- no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-{6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]- pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi-etil]-metil-amino}- pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenóxi-etil]-me- til-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(metil-piridin-3-ilmetil- amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[6-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 4- metil-2-{6-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]- pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-ami- no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Ciclopropilmetilamida de ácido 2-{6-[(4-fluoro-benzil)-metil-ami- no]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-benzilóxi-pirazin-2-il)-4-metil- tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{6-[(4-difluorometóxi-benzil)-me- til-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-(6-{[2-(4-metóxi-fenóxi-etil]-me- til-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carbo- xílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-pirazol-3- il]-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-(1-fenetil-1H-pirazol-3-il)-tiazol-5- carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-[1-((R)-2-hidróxi-2-fenil-etil)-1/-/-pirazol-3- il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[(/?)-2-(4-fluoro-fenil)-2-hidróxi-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenóxi-etil]-1H-pirazol-3-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(3-fenil-propil)-1/-/-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-[1-((S)-2-hidróxi-2-fenil-etil)-1/-/-pirazol-3- il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenóxi-etil)-1/-/-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(3-metil-butil)-1/-/-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-((R)-2-fenil-propil)-1/-/-pirazol- 3-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenóxi-etil)-1/-/-pira- zol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenóxi-etil)-1H- pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-((S)-2-fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(1H-lndol-3-il)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1/-/- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico;4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-[1-(2-ciclopropil-etil)-1H-pirazol- .3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-metil-2-fenil-pro- pil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridina-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenóxi-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico ácido (piridina-3-ilmetil)amida; (Piridina-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (2-Piridin-3-il-etil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H- pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenil-propil)-1/-/- pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol- 3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-((R)-2-fenil-propil)-1/-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-((S)-2-fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(3-trifluorometil- benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2-metil-2-fenil- propil)-1/-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-Metil-2-[1-(4-trifluorometóxi- benzil)-1 /-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4-trifluorometil- benzil)-1/-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-Metil-2-{1-[2-(4-trifluorometóxi- fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3- il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico ácido (piridin-3-ilmetil)amida; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenilamino-etil)- .1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)amino-etil]-1 /-/-pirazol-3-il}-4-metil -tiazol-5- carboxílico ácido (piridin-3-ilmetil)amida; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-{1-[2-(metil-fenilamino)- etil]-1 H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico; 4-Fluoro-benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil- 1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3,5-difluoro-benzil)-1H- pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-terc-butil-benzil)-1H- pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-cloro-benzil)-1/-/-pirazol- 3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-Cloro-2-fluoro-benzil)-1H- pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-etil-benzil)-1H-pirazol-3- il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-Ciano-benzil)-1/-/-pirazol- 3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3-fluoro-benzil)-1/-/-pirazol- 3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(4-metanossulfonil-benzil)- 1/-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4-pirazol-1-il- benzil)-1 /-/-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3-ciano-benzil)-1/-/-pirazol- 3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1-(4-[1,2,4]triazol-1-il- benzil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[1 -(4-pirrol-1 -il-benzii)- 1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(3-cloro-benzil)-1H-pirazol- .3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-[1-(2-(íerc-butoxicarbonila- mino)etil)-1/-/-pirazol-3-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5- metil-1 /-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-benzoilamino)- etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico ácido (piridin-3-ilmetil)amida; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-benzenesul- fonilamino)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5- trifluorometil-1/-/-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Éster de 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-tiazol-2-il}- pirazol-1 -ii)etila de ácido metanossulfônico; Éster etílico de ácido 4-{3-[4-metil-5-(2-piridin-3-il-acetil)-2,5- diidro-tiazol-2-il]-pirazol-1 -ilmetilj-benzóico; Benzilamida de ácido 4-metil-2-[1-(2-fenil-propil)-1H-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico; Benzilamida de ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1/-/-pirazol-3-il}- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; (Piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-metil-2-[5-metil-1-(4-trifluoro- metil-benzil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; e Benzilamida de ácido 2-[1-(2-cicloexil-etil)-1H-pirazol-3-il]-4-me- til-tiazol-5-carboxílico.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: o composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Método de inibir atividade de estearoil-CoA dessaturase (hSCD) humana, caracterizado pelo fato de que compreende contatar uma fonte de hSCD com um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 138</formula> X é N ou CH; Yé NH1 O, Sou N-CH3; Qé <formula>formula see original document page 138</formula> em que quando Q é W é selecionado de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -0-, -N(Re)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a)) N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alquileno ou uma liga- ção direta; V é selecionado de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -OC(O)N(Rs)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CR5C(O)N(R5)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(Rs) C (0)0-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-,-N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, um alquinileno, um alquenileno, uma alquinila, um alquileno ou uma ligação direta; alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, t é 1 ou 2; p é 0, 1, ou 2; n é 1 a 6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, Cianoe-N(R6)2; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halo, -N(R6)2, haloalquila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, hidroxialqui- Ia, cicloalquilalquila e aralquila; R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; e <formula>formula see original document page 139</formula> em que, quando W é selecionado de-N(R6)C(O)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(Re)-, -O-, -N(Re)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O)tN(Re)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a)) N(Re)-, -N(Re)((Rea)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, um alquileno ou uma liga- ção direta; V é selecionado de -C(O)N(Rs)-, -S(O),-, -S(O)2N(Rs)-, -C(O)--C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -CR52C(O)N(Rs)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Re)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-, uma arila, uma heteroarila, uma heterociclila, um alquinileno, um alquenileno, ou uma ligação direta; t é 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; r é 0, 1 ou 2; n é 1 a 6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila ou R1 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou R2 é uma estrutura de múltiplos anéis tendo 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionados do grupo consistindo em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos um ao outro; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano e -N(R6)2; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, -N(R2)2, cicloalquilalquila e aralquila; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, hidroxialqui- la, cicloalquilalquila e aralquila; R5a e R6a são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila e ciano; ou como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma composição farmacêutica des- tes ou um pró-fármaco destes.

11. Método de tratar uma doença ou condição mediada por es- tearoil-CoA dessaturase (SCD) em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao mamífero em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe- lo fato de que a doença ou condição é síndrome metabólica, Síndrome X, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose diminuída, diabetes meli- to não-dependente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal, perda de peso, índice de massa cor- poral ou doenças relacionados com leptina.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pe- lo fato de que a síndrome metabólica é dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabili- dade.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pe- lo fato de que o distúrbio de peso corporal é obesidade, sobrepeso, caquexia e anorexia.

15. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe- lo fato de que a doença ou condição é um distúrbio da pele.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe- lo fato de que o distúrbio da pele é eczema, acne, psoríases, ou formação ou prevenção de formação de cicatriz de quelóide.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co- mo definido na reivindicação 1, em combinação com uma quantidade tera- peuticamente eficaz de insulina, derivado ou mimético de insulina; secreta- gogos de insulina; Iigandos de receptor de sulfoniluréia insulinotrópico; li- gando de PPAR; sensibilizante à insulina; biguanida; inibidores de alfa- glucosidase; GLP-1, análogo ou mimético de GLP-1; inibidor de DPPIV; ini- bidor de HMG-CoA redutase; inibidor de esqualeno sintase; Iigante de FXR ou LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; ou aspirina.

18. Utilização de um composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente mediada pela inibição de estearoil-CoA dessaturase.

19. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

20. Utilização de um composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente, mediada pela inibição de estearoil-CoA dessaturase.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 17, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.

22. Utilização de uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 9 ou 17, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente, mediada pela inibição de estearoil-CoA dessaturase.