BRPI0719205A2 - Processo para a preparação de pleuromutilins - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PLEUROMUTILINAS".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a pre- paração de 14-0-[(N-(3-metil-2-amino-butiril-piperidinil)sulfanil) ace- tiljmutilinas.
Pleuromutilina, um composto de fórmula
HOw J< .rtHu /""tCHg.
A
é um antibiótico de ocorrência natural produzido, por exemplo, pelos basi- domicetos Pleurotus mutilus e P.passeckerianus, veja por exemplo, The Merck Index, 12a edição, item 7694. Um número de pleuromutilinas adicionais tendo a estrutura de
anel principal de pleuromutilina e sendo substituídos no grupo hidróxi têm sido desenvolvidos, por exemplo, como antimicrobianos. Devido a sua ativi- dade antimicrobiana acentuada, um grupo de derivados de pleuromutilina, piperidinilsulfanilacetilmutilinas substituídos por valila, como descrito em WO 02/22580, tem sido descoberto como sendo de particular interesse. Para a produção de isômeros substancialmente puros deste grupo de compostos, existe um requisito para desenvolver um processo que é conveniente para usar em uma escala industrial e que evita a aplicação de materiais de partida dispendiosos, reagentes e solventes ambientais perigosos, ou etapas de purificação laboriosa ou de perda de tempo, também.
Em um aspecto a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula CH.
H3C CHi
em que o átomo de carbono do anel de piperidina, acoplado ao átomo de enxofre, ou está na configuração (S)- ou está na configuração (R)- e o grupo 2-amino-3-metil-butiril acoplado ao anel de piperidina ou está na configura- ção (S)- ou está na configuração (R)-, que compreende as etapas de a) des- proteger um piperidinilsulfanilacetilmutilina N-protegido de fórmula
em que o átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre ou está na configuração (S)- ou na configuração (R)-, em forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido, b) acilação do dito composto de fórmula Ill com (R)- ou (S)-valina protegida como uma enamina e ativada como um anidrido misto de ácido carbônico para formar um composto de ch.
I!
e isolar um composto de fórmula fórmula
em que Ri e R2 são C-m alquila, e R3 é hidrogênio ou C-Malquila1 c) desproteger o composto de fórmula IV e isolar o composto de fórmula I.
Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula 1 é isola- do na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade ainda mais preferida, o composto de fórmula I é isolado como um cloridrato.
Em um composto de fórmula I um átomo de carbono do anel de piperidina é ligado a um átomo de enxofre. Essa ligação pode estar em qualquer posição do anel de piperidina, por exemplo, na posição α, β ou γ, preferivelmente na posição β para o átomo de nitrogênio do anel de piperidi- na.
A desproteção do composto de fórmula Il N-protegida é efetuada por clivagem acídica do grupo protetor para formar um sal de adição de áci- do como uma mistura isomérica, em relação à configuração do átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre em um com- posto de fórmula II. Preferivelmente, a configuração no anel de mutilina de um composto de fórmula Il é o mesmo que um mutilina naturalmente produ- zido. A mistura isomérica é convenientemente separada através de cristali- zação de tal maneira que os isômeros substancialmente puros, em que o átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre está na configuração (S)- ou na configuração (R)-, são obtidos. A etapa de crista- lização dá origem a um efeito de alta purificação e o composto de fórmula Ill em forma cristalina é dessa maneira muito apropriado como um intermediá- rio, particularmente também em uma escala industrial, no processo para produzir piperidinilsulfanilacetilmutilinas. Em adição, o uso do composto de fórmula Ill em forma cristalina tem a vantagem de que outras etapas de puri- ficação, tal como cromatografia, podem ser dispensadas, uma vez que a pu- reza do composto de fórmula Ill na forma cristalina é completamente sufici- ente para a produção de piperidinila sulfanilacetilmutilinas substituídas por valila.
Um ácido mineral ou um ácido orgânico pode ser usado para o efeito de desproteção de um composto de fórmula II. Em uma modalidade preferida, o ácido metanossulfônico é usado para formar o respectivo mesila- to como um sal de adição de ácido. Como um grupo protetor, o chamado Prot em um composto de fórmula Il de grupos de proteção N convencionais pode ser usado. Preferivelmente, um grupo terc. Butoxicarbonila é emprega- do.
Tem sido mostrado que através da seleção de um agente de desproteção apropriado, a solubilidade da configuração (S)- ou da configura- ção (R)- pode seletivamente ser intensificada pelo fato de que a configura- ção isomérica (S) pode ser separada da configuração (R)-. Por exemplo, usando ácido metanossulfônico como agente de desproteção o produto cris- talizado é o isômero (S)- puro, enquanto que o isômero (R)- fica em solução (veja Exemplo 1 F).
Em uma etapa subsequente, a introdução da porção de valila para o isômero substancialmente puro do composto de fórmula Ill é efetuada pela acilação do dito composto com (R)- ou (S)- valina protegida como uma enamina para formar um composto de fórmula IV. A valina protegida é pro- duzida reagindo a valina (R)- ou (S)- com um éster de ceto β- de fórmula Rr CO-CH(R3)- COOR2 em que R-i, R2, e R3 são como definido acima. Preferi- velmente, metil éster de ácido acetoacético é usado. Preferivelmente, a vali- na é ativada de acordo com um procedimento de anidrido de ácido carbônico misturado. O anidrido misturado é produzido in situ, por exemplo, com a adi- ção de cloreto de ácido piválico. Depois da adição do composto de Fórmula Ill produzido na etapa a) um composto protegido de fórmula IV é obtido. Es- ses compostos compreendem propriedades de cristalização superior em comparação com os compostos que têm outros grupos de proteção, por e- xemplo, terc- butoxicarbonila. Os compostos que têm essas propriedades de cristalização superior são fáceis de manipular no que refere-se à produção e isolamento, e provêm melhores oportunidades para purificação adicional, por exemplo, com respeito a piperidinilsulfanilacetilmutilinas 3-substituída de a- cordo com a fórmula I, o composto de enamina protegido de acordo com a fórmula IV é isolado e purificado através de cristalização, enquanto que o derivado protegido de terc. -butoxicarbonila correspondente tem que ser pu- rificado usando etapas de cromatografia tediosas e laboriosas. O grupo protetor de compostos de fórmula IV é removido por cli-
vagem acídica. Após a remoção do éster de ácido acetoacético e da extra- ção do composto de acordo com fórmula I, ele pode ser isolado em forma livre ou, depois da adição de um ácido que provê sal farmaceuticamente a- ceitável e depois da liofilização da respectiva fase aquosa, em uma forma amorfa de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um cloridrato.
Em uma modalidade preferida, o átomo de carbono do anel de piperidina ligado ao átomo de enxofre está na posição β- em relação ao á- tomo de nitrogênio do anel de piperidina, que é um piperidinil- sulfanilacetilmutilina 3-substituído de fórmula I. Mais preferivelmente, a pre- sente invenção está relacionada ao cloridrato de 14-0- [(N-3-metil-2-(R)- amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina.
A presente invenção ainda se refere a uma nova forma cristalina de cloridrato de 14-0-[(N-3-Metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina. O composto amorfo Iiofilizado de cloridrato de 14-0- [(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il) sulfanil)acetil]mutilina, obtido através da seqüência de reações descrita acima, é convertido para uma for- ma cristalina usando um processo de cristalização em um meio aquoso. O processo pode ser intensificado e acelerado através do uso de cristais de sementes. Através da recristalização cristalina o cloridrato 14-0-[(N-3-metil- 2-(R)-amino-butiril-piperidina-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina pode ser levado para uma forma de consistência desejada e pureza química e óptica. Isôme- ros substancialmente puros tendo um excesso diastereomérico de > 97% com relação à posição 3-(S)- são dessa maneira obtidos.
O cloridrato cristalino de 14-0-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril- piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina é caracterizado por um padrão de di- fração de pó de raio X com picos 2-teta a 6,2 ±0,2, 10,9 ±0,2, 12,3 ±0,2, 13,4 ±0,2, 14,1 ±0,2, 20,8 ±0,2 graus (2-teta, CuK- alfa). Ele pode também ser caracterizado por um espectro infravermelho tendo ligações características em cerca de 2927, 1721, 1645, 1462, 1403, 1142 cm-1.
A Figura I descreve um difractograma de pó de cloridrato de 14- 0-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil] mutilina Em uma forma cristalina, o cloridrato de 14-0-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril- piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil] mutilina provê pureza mais alta e melhor es- tabilidade do que a forma Iiofilizada amorfa, o que é uma vantagem na pre- paração de composições farmacêuticas contendo cloridrato de 14-0-[(N-3- metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil] mutilina cristalino co- mo um ingrediente ativo.
As piperidinilsulfanilacetilmutilinas N-protegidas de fórmula Il po- dem ser preparadas reagindo 14-O-mercaptoacetil-mutilina com uma hidro- xipiperidina N-protegida que tem um grupo de saída na posição α, β ou γ do átomo de nitrogênio do anel de piperidina, por exemplo, N-BOC-3(R)- metil- sulfonilóxi-piperidina, como descrito em WO 02/22580. Mais conveniente- mente, e como outro aspecto da presente invenção, as piperidinilsulfanilace- tilmutilinas N-protegidas podem ser preparadas reagindo um sulfonato de pleuromutilina-22-Ο (por exemplo, mesilato, besilato ou tosilato) com piperi- dina tiol N-protegida. Os grupos de proteção incluem grupos de proteção, por exemplo, grupos de proteção como convencional.
Preferivelmente, um grupo terc-butoxicarbonila é usado como grupo de proteção N- e em outra modalidade preferida, é usada a piperidina N-protegida tendo o grupo tiol na posição 3- do anel de piperidina. Piperidina tiol racêmica ou enantiomericamente pura N-protegida tendo a configuração (R)- ou a (S)-no átomo de carbono portando o grupo tiol pode ser usada.
Preferivelmente, a piperidina tiol N-protegida é usada como um racemato para evitar o uso de materiais de partida quirais dispendiosos. A piperidina tiol N-protegida pode ser preparada começando com a hidroxipi- peridina apropriada, adicionando um grupo de proteção N- (por exemplo, terc. butoxicarbonila) e reagindo com um cloreto ou anidrido de ácido sulfô- nico (por exemplo, cloreto de metanossulfonila). O grupo tiol é introduzido através de reação com um enxofre contendo nucleófilo, por exemplo, um tioacetato, e clivagem básica do tioéster correspondente (por exemplo, N- BOC-3-(R,S)-acetiltio-piperidina).
Se a hidroxipiperidina é usada na forma de um enantiômero úni- co (por exemplo, 3-(R)- hidroxipiperidina), a seqüência da reação esboçada acima, incluindo a substituição nucleofílica usando um tioacetato, tem lugar de uma maneira controlada (inversão de Walden) para produzir a piperidina tiol correspondente N-protegida em que o átomo de carbono do anel de pipe- ridina acoplado ao átomo de enxofre está ou na configuração (S)- ou na con- figuração (R)- (por exemplo, 3-(S)-piperidina tiol). Reação adicional com um sulfonato de pleuromutilina-22-Ο pro-
vê mutilinas de piperidienila sulfanilacetila N-protegidos de fórmula Il em que o átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre está ou na configuração (S)- ou na configuração (R)-.
Nos exemplos a seguir que ilustram as referências da invenção à temperatura, estão em graus Celsius. As abreviaturas a seguir são usadas: N-BOC = N-butoxicarbonila TA = temperatura ambiente MTBE = éter de metila terc-butila A numeração dos ciclos de mutilina referidas nos exemplos é
dada na fórmula a seguir: Exemplos Exemplo 1
cloridrato de 14-0-[(N-3-Metil-2-(R)-amino-butiril-piperidina-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina A. N-B0C-3-(R,S)-Hidróxi-piperidina
202,4 g de 3-(R,S)-hidroxipiperidina são dissolvidos em 4,5 I de água desionisada em um reator a 10 I. 336 g de hidrogenocarbonato de só- dio, dissolvidos em 1,1 I de água, são adicionados. Para uma solução vigo- rosamente agitada, 534 g de di-terc-butil-dicarbonato são adicionados à temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a mistura é extraída com CH2CI2 (3 vezes). Os extratos combinados são lavados com água desi- onizada e o solvente é destilado. O resíduo é dissolvido outra vez em CH2CI2 e a solução é evaporada para secagem. 423 g de N-BOC-3(R,S)- hidróxi- piperidina são obtidos que podem ser usadas na próxima etapa sem purification adicional.
B. N-BOC-3-(R,S)-Metilsulfonilóxi-piperidina
Para uma solução de 216 g de N-BOC-3(R,S)-hidroxipiperidina em 5 I de CH2CI2, são adicionados 222 ml de trietilamina a 0-5°C. 137 g de cloreto de metanossulfonila em 300 ml de CH2CI2 são adicionados em gotas durante um período de 45 min, mantendo a temperatura a 0-5°C. Após a agitação adicional por 70 minutos, 2 I de água desionizada são adicionados e o pH é ajustado para 5,9 pela adição de cerca de 90 ml de 2 η HCI. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é lavada com água. A solução é eva- porada para secagem e 270 - 280 g de um resíduo oleoso são obtidos. De- pois de tratar com 1 I de n-heptano, ocorre a cristalização. Os cristais são isolados e secados a vácuo. 250 g de N-BOC-3(R,S)-metilsulfonilóxi- piperidina são obtidos. P.f.: 69°C
1H RMN(CDCI3): 4,71 (m, I H1CHOSO2CH3), 3,2-3,6 (m,4H,CHN), 3,05 (s,3H, CH3SO2), 1,94 (m,2H,H4), 1,83, 1,54 (2xm,2H,H5), 1,46 (m,9H, terc,- butila).
C. N-BOC-3-(R,S)-Acetiltio-piperidina
2,7 I de dimetilformamida são colocados em um reator sob at- mosfera inerte. 251,4 g de N- BOC-3(R,S)-metilsulfonilóxi-piperidina são adi- cionados com aquecimento. Em uma temperatura interna de 50°C 256,8 g de tioacetato de potássio são adicionados de uma vez. Depois de agitar du- rante 90 minutos a 95°C, a mistura de reação é transferida para dentro de um reator preenchido com 4 I de água. 4,2 I de éter de petróleo são adicio- nados. Após vigorosa agitação durante 5 minutos, a fase aquosa é removi- da. Depois de repetir a adição de água, o pH é ajustado para >8 com hidró- xido de sódio. A fase orgânica é separada, lavada com água e tratada com carvão vegetal ativo. A solução é evaporada para secagem. Depois da cro- matografia instantânea em sílica com éter de petróleo, tolueno, e acetato de etila e a concentração do produto que contém a solução, ocorre a cristaliza- ção em refrigeração e 110 g de N-BOC-3(R,S)-acetiltio-piperidina são obti- das.
P.f.: 46-48°C (n-heptano) 1H RMN(CDCI3): 3,79 (dd, 1 Η, H2), 3,5-3,6 (m, 2H, H3, H6), 3,17-3,27 (m, 2H, H2, H6), 2,32 (s, 3H, CH3SO2), 1,99 (m, 1 H, H4), 1,55-1,72 (m, H4, H5), 1,47 (s, 9H, terc-butila). D, N-BOC-Piperidina-3-(R,S)-tiol
200 g de N-BOC-3(R,S)-acetiltio-piperidina são colocados em um reator a 10 I com 3,4 I de metanol em uma atmosfera inerte. Para esta solução, 42 g de metóxido de sódio em metanol são adicionadas durante um período de 15 min. Depois da agitação adicional, 170 ml de 5 η HCI são adicionados, tra- zendo o valor de pH para 2,6 - 3. A solução é concentrada em um evapora- dor. A mistura bifásica resultante é absorvida com 1,7 I de metil éter de terc- butila (MTBE) e 1,7 I de água. Depois de sacudir, a separação da fase aquo- sa e lavagem, a fase de MTBE é isolada e evaporada, rendendo 170 g de um óleo.
1H RMN(DMSO-d6): 3,92 (b, 1 Η, H6), 3,69 (d, 1 Η, H2), 2,7-2,9 (m, 3H, H2, H3, H6), 2,61 (d, 1 H, SH), 2,00 (m, 1 Η, H4), 1,64 (m, 1 Η, H5), 1,45-1,31 (m, 2H, H4, H5), 1,39 (s, 9H, terc- butila).
E. 14-0-[(N-B0C-Piperidin-3-(R,S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina
359,7 g de 22-O-pleuromutilinatosilato são suspensos em 3,2 I de MTBE. 1350 ml de 1 η hidróxido de sódio e 21,1 g de cloreto de benzil-tributilamonio são adicionados. A mistura é resfriada para 15°C e uma solução de 161,6 g de N-BOC-piperidina-3(R,S)-tiol em 800 ml de MTBE é adicionada em gotas. A mistura de reação bifásica é agitada por uma hora a 20°C. Após a conclusão da reação, as fases são separadas. A fase orgânica é se- cada e evaporada para render 521,5 g de 14-0-[(N-B0C-piperidin-3(R,S)-il)- sulfanilacetilj-mutilina como um óleo que é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
1H RMN(CDCI3): 6,48 (dd, 1 Η, H19, J=17,4Hz, J=1 1,2Hz), 5,77 (d, 1H, H14, J=8,4Hz), 5,34, 5,20 (2xdd, 2H, H20, J=11,2Hz, J=1,3Hz; J=17,4Hz, J=1,3Hz), 4,0, 3,75, 2,96, 2,01 (b, 6H, piperidina), 3,37 (dd, 1 Η, H11, J=10,5Hz, J=6,6Hz), 3,19 (m, 2H, SCH2), 2,85 (m, 1H, CHS), 2,36 (dq, 1 H, H10, J=6,6Hz, J=6,5Hz), 2,11 (b, 1 Η, H4) 1,47 (S1 12Hi (CH3)Si (CH3)(S)1 1,18 (s, SH1 (CH3)18), 0,89 (d, 3H, (CH3)17, J=6,9Hz), 0,75 (d, 3H, (CH3)16, J=6,5Hz).
F. metanossulfonato de 14-0-[(Piperidina-3-(S)-tioacetil)]-mutilina
521 g de 14-0-[(N-B0C-piperidin-3(R,S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina são dissol- vidos em 4 I de 2- propanol e aquecidas até 55°C. Depois da adição de 165 ml de ácido metanossulfônico, a solução é agitada durante 5 horas a essa temperatura. Depois da conclusão da clivagem do grupo BOC-, a mistura de reação é resfriada até 0°C e agitada por outras 2 horas. O produto cristaliza- do é filtrado, lavado com 2-propanol e secado a vácuo. 159,8 g de metanos- sulfonato de 14-0-[(Piperidina-3(S)- tioacetil)]-mutilina são obtidos. P.f.: 250- 255°C
1H RMN(DMSOd6): 8.58 (m, 2H, NH2+), 6,15 (dd, 1 Η, H19, J=17,2Hz, J=11,5Hz), 5,57 (d, 1 H1 H14, J=8,2Hz), 5,07 (m, 2Ητ H20), 4,5 (b, 1 Hi OH), 3,41 (s, 2H, SCH2), 2,4 (b, 1 Η, H4), 2,32 (s, 3H, CH3SO3"), 1 -37 (s, 3H, (CH3)15), 1,07 (s, 3H, (CH3)18), 0,83 (d, 3H, (CH3)17, J=7,0Hz), 0,64 (d, 3H, (CH3)16, J=6,6Hz).
G. N-(3-Metóxi-1 -metil-3-oxo-1 -propenil)-R-valina, sal de potássio (sal de R- valina Dane)
36,6 g de KOH sólido são dissolvidos em 1250 ml de 2-propanol com ligeiro aquecimento. 65 g de R-valina e 65,9 ml de acetoacetato de me- tila são adicionados. A mistura é agitada e refluxada por 2 horas. O conden- sador de refluxo é substituído por um condensador Claisen, e uma pequena coluna e a água formadas durante a reação de condensação são removidas por destilação de cerca de 1 1 2-propanol. Depois disso, 500 ml de 2- propanol são adicionados e novamente 500 ml são destilados. A solução aquecida é despejada em 3 I de MTBE e agitada com resfriamento por gelo durante cerca de 3 horas. A suspensão resultante é deixada durante a noite a 4°C (umidade excluída), filtrada, lavada com 500 ml de MTBE e secada para render o sal de potássio de N-(3-metóxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)-R- valina.
H. 14-0-[(N-(3-metil-2-(R)-N-(3-metóxi-1 -metil-3-oxo-1 -propenil-amino)- buti- ril)-piperidin-3-(S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina (composto de Dane)
Para uma suspensão de 88,2 g de sal de Dane R-valina em 2175 ml de MTBE 14,5 ml de água são adicionados e a mistura é agitada por 10 minutos a temperatura ambiente. A mistura é resfriada até 0°C e 3,5 ml de 4-metilmorfolina e 41 ml de cloreto de pivaloíla são adicionados e agi- tados por 1 hora.
2175 ml de água pré resfriada (0-4°C ) e 166,4 g de metanossul- fonato de 14-0-[(Piperidina-3(S)-tioacetil)]-mutilina são adicionados. O valor do pH da mistura é mantido a 7,0 pela adição de cerca de 210 ml de 2n Na- OH. A mistura resfriada (O0C ) é agitada por 30 min, e dessa maneira a cris- talização do composto de Dane ocorre. Para a concluir a reação, a suspen- são é aquecida até 30 0C e agitada por 1 hora. Depois disso o valor de pH- é ajustado para 9,5 através da adição de cerca de 85 ml de 2n NaOH. Depois do resfriamento até O0C e agitação por outras 2 horas, os cristais são filtra- dos, lavados com água resfriada e MTBE e secados a vácuo. 195,4 g do composto de Dane como MTBE- solvato são obtidos. P.f.: 136-142°C
1H RMN (DMSO-d6, 1:1 mistura de dois rotâmeros estáveis):
8,87, 8,83 (2xd, 1 Η, NH, J=9,3Hz), 6,15 (m, 1 H1 H19), 5,60, 5,56 (2xd, 1 H, H14, J=8,3Hz), 5,04 (m, 2H, H20), 4,50 (m, 1H, a -H-VaI), 4,37 (s, 1H, CH- enamina), 3,50 (s, 3H, OCH3), 2,42, 2,40 (2xb, 1 Η, H4), 1,87, 1,85 (2xs, 3H, CHs-enamina), 1,36 (2xs, 3H, (CH3)15), 1,07 (s, 3H, (CH3)18), 0,96-0,77 (m, 9H, (CH3)17, (CH3)2VaI), 0,64 (m, 3H, (CH3)16).
I. cloridrato de 14-0-[(N-3-Metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina
145 g de composto de Dane são suspensos em uma mistura de 1,8 I de MTBE e 1,8 I de água. A mistura é aquecida até cerca de 50°C e vigorosa- mente agitada. O valor do pH- é mantido a 1,0 através da adição em gotas de 2n de HCI. A conclusão da clivagem do grupo de proteção enamina é seguida pela HPLC. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com MTBE (1,6 I cada) para remover o acetoacetato de metila. Para a fase aquosa agitada, 1,6 I de MTBE são adicionados e o pH é ajusta- do para 10 através da adição de 10n NaOH. As fases são separadas e a fase de MTBE é extraída duas vezes com 1,6 I porções de água. Após a a- dição de 1,5 I de água, o pH é ajustado para 3,2 através da adição de cerca de 100 ml de 2n HCI. A fase aquosa é concentrada em um evaporador rota- tivo. A liofilização da solução remanescente rende 1 17,4 g do composto do título.
1H RMN (DMSO-dp, -1:1 mistura de dois rotâmeros estáveis):
7,95 (b, 3H, NH3+), 6,15 (dei, 1H, H19, J=17,6Hz, J=11,2Hz), 5,6 (d, 1 H,
H14, J=8,2Hz),
5,05 (m, 2H, H20), 4,53 (m, 1 Η, OH), 4,24, 4,30 (2xd, 1 H, a -H-VaI1 J=4,8Hz), 4,08 (dd, 0,5H, H2-piperidina, J=13,7Hz, J=3,3Hz), 3,08 (dd, 0,5Hz, H2- piperidina, J=13,7Hz, J=9,8Hz), 3,89 (dd, 0,5H, H2-piperidina, J=13,1 Hz1 J=3,2Hz), 3,41 (m, 0,5H, H2-piperidina), Sistema AB: Erro! não é possível criar o objeto através do procedimento de funções de campo a=3,44, Erro! não é possível criar objeto através do procedimento de funções de campo.b=3,33 (2H, SCH2, J=14,9Hz), 3,42 (m, 1 H1 H11), 2,83, 2,96 (2xm, 1 H, CHS), 2,4 (b, 1 Η, H4), 1,34 (s, 3H, (CH3)15), 1,05 (s, 1 H1 (CH3)18), 0,9, 1,0 (2xm, 6H, (CH3)2VaI), 0,81 (d, 3H, (CH3)17, J=6,9Hz), 0,63 (m, 3H, (CH3)16). Exemplo 2
Forma cristalina de cloridrato de 14-0-[(N-3-Metil-2-{R)-amino- butiril-piperidin-3-(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina 3,0 I de água são colocados em um reator e aquecidos até 40°C. 1 kg de cloridrato Iiofilizado de 14-0-[(N-3- metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina é adicionado e o dispositivo de adição é enxaguado com 1,0 I de água. Depois de aproximadamente 10 minutos, uma solução amarelo-pálido é obtida. A solução é cultivada e lentamente agitada a 40°C por 6 horas. Depois o aquecimento é interrompido e a suspensão de cristal é agitada a temperatura ambiente por outras 64 horas. O produto é filtrado, lavado com 1,5 I de água fria e recristalizado sem secagem, ou o produto úmido é secado a 40°C a vácuo, rendendo 819 g do composto do título cris- talino. Recristalização
1,5 I de água são colocados em um reator e aquecidos até 50°C. O produto úmido da primeira cristalização é adicionado e o dispositivo de adição é enxaguado com 1,0 I de água. A suspensão é aquecida até 70 a 75°C até o produto estar dissolvido. A solução é resfriada, cultivada e Ienta- mente agitada a 40°C por 6 horas. Depois o aquecimento é interrompido e a suspensão de cristal é agitada a temperatura ambiente por outras 24 horas. O produto é filtrado, lavado com 1,3 I de água fria e secado a 40°C a vácuo, rendendo 765 g do composto do título cristalino. P.f.: 150 - 155°C.
Claims (18)
1. Processo para a preparação de piperidinilsulfanilacetilmutili- nas de fórmula <formula>formula see original document page 15</formula> em que o átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre está ou na configuração (S)- ou na configuração (R) e o grupo 2- amino-3-metil-butirila acoplado ao anel de piperidina está ou na configuração (S)- ou na configuração (R)- compreendendo as etapas de a) desproteger uma piperidinilsulfanilacetilmutilina N-protegida de fórmula <formula>formula see original document page 15</formula> e isolar um composto de fórmula em que o átomo de carbono do anel de piperidina acoplado ao átomo de enxofre está ou na configuração (S) ou na configuração (R), em forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido, em forma cristalina, b) acilação do dito composto de fórmula Ill com (R)- ou (S)- valina protegido como uma enamina e ativado como um anidrido misto de ácido carbônico para formar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 16</formula> em que Ri e R2 são C-m alquila, e R3 é hidrogênio ou C-1-4 alquila, c) desproteger o composto de fórmula IV e isolar o composto de fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de fórmula I é isolado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto de fórmula I é isolado como um cloridrato.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto de fórmula Ill é um sal de adição com ácido metanossulfônico.
5. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o grupo de proteção N- é um grupo terc-butóxi- carbonila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a dita pi- peridinilsulfanilacetilmutilina N-protegida é preparada reagindo um pleuromu- tilina-22-O-sulfonato (por exemplo, mesilato, besilato ou tosilato) com uma piperidina tiol N-protegida.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a piperidi- nilsulfanilacetilmutilina N-protegida é preparada reagindo um pleuromutilina-22-O-sulfonato com piperidina tiol N-protegida em que o átomo de carbono do anel de piperidina, acoplado ao átomo de enxofre, está ou na configura- ção (S) ou na configuração (R).
8. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, em que o composto de fórmula I isolado é uma piperidinilsulfanilacetilmutilina 3- substi- tuída.
9. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que a di- ta piperidinilsulfanilacetilmutilina 3- substituído é cloridrato de 14-0-[(N-3- metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina.
10. Composto de fórmula IV como definido na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ri e R2 são metiIa e R3 é hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11 na forma crista- lina.
13. Sal de adição de ácido de um composto de fórmula Ill na forma cristalina.
14. Cloridrato de 14-0-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin- 3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina cristalino.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 tendo um 3-(S)- diastereomérico em excesso de >97 %.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, com XRD pi- cos 2-teta de Ângulo [2- Teta] 6,2 ±0,2 10,9 ±0,2 12,3 ±0,2 13,4 ±0,2 14,1 ±0,2 20,8 ±0,2
17. Processo para a preparação do composto cristalino de acor- do com a reivindicação 14, compreendendo as etapas de - dissolver e aquecer o cloridrato de 14-0-[(N-3-Metil-2-(R)- amino-butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil] mutilina em um meio aquoso - opcionalmente cultivar a solução e agitar à temperatura eleva- da - resfriar a suspensão obtida e agitar à temperatura ambiente - isolar o produto cristalino e opcionalmente repetir o procedi- mento.
18. Composições farmacêuticas contendo cloridrato de 14-0- [(N-3-metil-2-(R)-amino- butiril-piperidin-3(S)- il)sulfanil)acetil]mutilina- cristalno.
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