ES2307209T3 - Procedimiento de produccion de un enantiomero de amlodipina con una pureza optica alta. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato ópticamente puro, que comprende las etapas de tratamiento de la base de (R, S) amlodipina con ácido L-tartárico en presencia de dimetil formamida y un co-disolvente.
Description
Procedimiento de producción de un enantiómero de
amlodipina con una pureza óptica alta.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de un isómero ópticamente activo de amlodipina de
fórmula (1), con una pureza óptica alta, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se refiere, además, al procedimiento para la
preparación del solvato dimetil formamida (DMF) de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
(2a) y del solvato DMF
(R)-amlodipina-L-hemitartrato
(3a) a partir de una base libre de (RS)-amlodipina
racémica utilizando ácido L-tartárico, y a la
eficiente separación y purificación de sus sales con una pureza
óptica alta. Además, se refiere también al procedimiento de
conversión del solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
(2a) y al solvato DMF de
(R)-amlodipina-L-hemitartrato
(3a) en sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como
besilato, maleato, fumarato, succinato, oxalato, etc., con o sin
aislamiento de la base de amlodipina quiral libre después de la
resolución.
- X =
- (a) ½ solvato DMF del ácido L-(+)-tartárico; (b) ácido benceno sulfónico; (c) 1/2 ácido maleico; (d) ½ de ácido fumárico; (e) ½ de ácido succínico; (f) ½ de ácido oxálico; (g) ácido nicotínico; (h) ácido canfor sulfónico, etc.
La amlodipina y sus sales son bloqueadores de
los canales de calcio de larga duración, útiles en el tratamiento
de trastornos cardiovasculares. La amlodipina racémica se utiliza
actualmente como sus sales besilato o maleato en el tratamiento de
angina, hipertensión y fallo congestivo cardíaco. La amlodipina
tiene un centro quiral en la posición 4 del anillo dihidropiridina
y existe en dos formas enantioméricas R y S, que presentan unos
perfiles farmacológicos diferentes. El isómero S es el bloqueador
más potente de los canales de calcio, mientras que el isómero R
tiene una actividad bloqueadora de canales de calcio baja, o no
tiene actividad. La utilización de (S)-amlodipina
ópticamente pura para el tratamiento de la hipertensión y de la
angina se ha revelado en el documento US 6.057.344.
La R-(+)-amlodipina tienen una
baja actividad como bloqueadora de los canales de calcio, pero no es
farmacológicamente inerte, de hecho, es un potente inhibidor de la
migración celular del músculo liso (Patente de EE.UU. nº 6.080.761).
Por ello, los pacientes que tienen un requerimiento terapéutico
específico de (S)-amlodipina necesitan que se les
proporcione una composición farmacéutica que contenga
(S)-amlodipina que esté sustancialmente libre de
(R)-amlodipina. Actualmente, no existe ningún
producto amlodipina que contenga S(-)-amlodipina
sustancialmente libre del enantiómero R-(+).
Los isómeros enantiómericamente puros se
prepararon, primeramente, mediante la separación del éster azida
diasterotópico intermedio de
2-metoxi-2-feniletanol
[J. E. Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 29: 1696, 1986].
La separación de los isómeros amlodipina R y S
se realizó también mediante la resolución del intermedio azido
racémico de las sales de ácido de cinconidina, que posteriormente se
convirtieron eventualmente en los isómeros de amlodipina (R) y (S)
enantioméricamente puros deseados [J. E. Arrowsmith et al.,
documento EP 0331315].
El documento US 6.046.338 ha revelado que la
resolución de la base amlodipina racémica se puede llevar a cabo
utilizando ácido tartárico L o D en dimetil sulfóxido para generar
R-(+)-amlodipina-L-hemitartrato
y
S-(-)-amlodipina-D-hemitartrato,
respectivamente [documentos US2003176706; EP 1348 697]. Esta
patente menciona también explícitamente que el DMSO es esencial
para el procedimiento de separación única.
Spargo describe un procedimiento para la
preparación del mono-solvato DMSO de
(S)-amlodipina-D-hemitartrato.
También, se ejemplifica el uso de un co-disolvente
en combinación con DMSO. Las directrices de la FDA estipulan que la
concentración de DMSO residual no debería exceder del 0,5% [Guidance
for Industry impurities: residual solvents, FDA, September 1999,
page 9].
Sin embargo, el uso de DMSO en la etapa final,
esto es, en la etapa de resolución, aunque no es deseable, es
inevitable en la mayoría de los procedimientos en la
bibliografía.
Las desventajas asociadas con el procedimiento,
tal como se revelan en la técnica anterior son:
- 1)
- La utilización de ácido tartárico, que se encuentra de forma natural y es económico, para la resolución de amlodipina racémica resulta en la separación del isómero R(+) de amlodipina no deseado, mientras que el isómero S(-) deseado se excluye en el licor madre junto con otras impurezas. El isómero S(-) deseado se tiene que aislar utilizando ácido D-tartárico, más costoso, en una etapa posterior, haciendo que el procedimiento global sea más largo, no económico y complicado.
- 2)
- El dimetil sulfóxido es un disolvente que tiene un olor nauseabundo y es, por tanto, inadecuado para la utilización a escala industrial, debido a cuestiones medioambientales.
- 3)
- El alto punto de ebullición del dimetil sulfóxido (183ºC), que podría estar presente durante el aislamiento de la (S)-amlodipina, hace muy difícil su eliminación del producto final durante el secado, por lo que aumentaría el nivel de impurezas volátiles orgánicas en la (S)-amlodipina y le haría inadecuado para el uso farmacéutico.
Los documentos EP 1407773 y US 6608206 revelan
un procedimiento para la preparación de besilato de
(S)-amlodipina, que comprende hacer reaccionar la
base libre de (S)-amlodipina con ácido benceno
sulfónico en un disolvente orgánico.
Esta patente ilustra un procedimiento,
únicamente para la preparación de sales de adición de ácido de
(S)-amlodipina a partir de la base libre y la
purificación de estas sales por recristalización a partir de
isopropanol, pero no hace mención acerca de la resolución de la
amlodipina racémica.
Además, los documentos US 6.822.099 y WO
03/035623 describen la resolución de la base de amlodipina racémica
utilizando ácido tartárico L o D en el disolvente dimetil
acetamida.
Esta patente ilustra un procedimiento para la
resolución de la amlodipina racémica a través de la preparación del
solvato de dimetil acetamida de una sal L o D hemitartrato del
isómero de (R) o (S)-amlodipina,
respectivamente.
En esta descripción se resuelve también el
isómero (S) de la mezcla racémica con el relativamente costoso
ácido tartárico. El solvato dimetil acetamida de la sal
(D)-hemitartrato de (S)-amlodipina
se obtiene tras agitación durante 3-5 horas. El
solvato dimetil acetamida deseado se aísla y se convierte a la sal
de adición de ácido deseada a través de la formación de la base
libre después del tratamiento con una base inorgánica similar a
hidróxido sódico.
El procedimiento llevado a cabo en el documento
US 6.822.099 adolece de las siguientes desventajas:
- a)
- utilización del costoso ácido D-tartárico para la resolución de la amlodipina racémica debido a que en la técnica anterior sólo el isómero (S) de amlodipina precipita con ácido D-tartárico y no con ácido L-tartárico.
- b)
- la utilización del ácido L-tartárico, que se encuentra de forma natural y es relativamente barato, conduce a la precipitación del isómero (R) de amlodipina no deseado, mientas que el isómero (S) deseado se tiene que aislar a partir del licor madre, que lleva ya todas las impurezas del isómero (R) no deseado.
Todavía otra patente, WO 2004/024689, describe
la resolución de la base de amlodipina racémica utilizando L o D
ácido tartárico y dimetil sulfóxido como disolvente.
Esta patente ilustra un procedimiento para la
resolución de amlodipina racémica mediante la utilización de
dimetil sulfóxido y ácido L-tartárico. En este
procedimiento, el isómero (R) de amlodipina no deseado precipita
primero fuera de la sal L-hemitartrato, mientras que
el isómero (S) deseado, junto con las impurezas, se excluye en el
licor madre.
La (S)-amlodipina deseada se
precipita a partir del licor madre por la adición de un disolvente
orgánico similar a diclorometano. La sal
hemi-L-tartrato de
(S)-amlodipina se desolvata posteriormente, mediante
reflujo en un disolvente orgánico similar a metanol, y se
neutraliza por la adición de una disolución de una base
inorgánica.
Este procedimiento, aunque usa ácido
L-tartárico, relativamente barato, para la
resolución de la amlodipina racémica, tiene varias desventajas, que
hacen que el procedimiento sea inviable para la comercialización,
siendo uno de ellos el que la
S-amlodipina-L-hemitartrato
se tiene que aislar a partir del licor madre, que en sí mismo
contiene muchas impurezas.
- a)
- La (S)-amlodipina no se obtiene directamente después de la adición del ácido L-tartárico a la mezcla de amlodipina racémica y DMSO, sino que se tiene que aislar el solvato DMSO del hemi-L-tartrato de (S)-amlodipina a partir del licor madre, que además de (S)-amlodipina también contiene otras impurezas. Así, existe la posibilidad de que algunas de estas impurezas presentes en el licor madre se arrastren en la (S)-amlodipina sólida durante la precipitación con un disolvente orgánico similar a diclorometano.
- b)
- El procedimiento para la obtención de (S)-amlodipina es largo y dificultoso debido a que implica tres etapas, a saber:
- i)
- adición del ácido tartárico y filtrado del precipitado resultante.
- ii)
- precipitación del solvato DMSO del hemi-L-tartrato de (S)-amlodipina deseado junto con parte del isómero no deseado, así como de otras impurezas, que es un fallo general en la obtención del enantiómero deseado a partir del filtrado.
- iii)
- tratamiento del solvato DMSO del hemi-L-tartrato de (S)-amlodipina con una base para obtener la base libre de (S)-amlodipina.
- c)
- Utilización de un disolvente similar al dimetil sulfóxido, que tiene un olor nauseabundo y que no es adecuado para el uso industrial.
El documento US 6.646.131 revela la utilización
del dimetil sulfóxido hexadeuterio (DMSO-d_{6})
junto con el D o L ácido tartárico para la separación de los
isómeros (R) y (S) en amlodipina.
Este procedimiento no es adecuado para el uso
industrial, debido a que el dimetil sulfóxido hexadeuterio es muy
costoso. Además, debido a que el dimetil sulfóxido hexadeuterio es
de naturaleza muy higroscópica, tiene tendencia a degradarse a
dimetil sulfóxido no deuterado, bien durante el almacenamiento o
bien durante el uso. Además, en este caso también se requiere el,
relativamente costoso, ácido D-tartárico para la
precipitación del isómero (S) de amlodipina deseado.
La principal desventaja de la técnica anterior
es el uso de, bien agentes de resolución caros tales como el ácido
D-tartárico sintético o el ácido canfor sulfónico, o
bien la falta de adecuación para la aplicación industrial.
Además, el uso del ácido
L-tartárico se ha revelado también para la
preparación de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
[documento US 2003176706 y EP 1348697]. Sin embargo, la pureza
enantiomérica de la (S)-amlodipina obtenida por
este procedimiento es sólo de aproximadamente el 97%, exceptuando
errores. Además, este procedimiento implica el uso de la cantidad
requerida total de ácido tartárico (0,5 equivalentes) en el comienzo
de la reacción y en el aislamiento posterior del
(R)-amlodipina-L-hemitartrato
precipitado, seguido por el aislamiento del
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
precipitado a partir del filtrado por filtración secuencial.
Así, mediante el uso del disolvente dimetil
acetamida o dimetil sulfóxido, no se puede evitar la precipitación
inicial del isómero (R). El que la precipitación del isómero (R) se
realice en primer lugar y el que su eliminación al 100% sea una
tarea complicada, obteniéndose la precipitación del isómero (R)
restante en una cristalización eventual, da lugar a un pureza
enantiomérica del isómero (S) insuficiente. Así, el uso de este
procedimiento para la resolución de la base de amlodipina en sus
enantiómeros a gran escala proporciona unas resultados
insatisfactorios en términos, tanto de rendimiento como de pureza
enantiomérica. Por ello, existe una necesidad, percibida hace
tiempo, de desarrollar un procedimiento de resolución económico y
aplicable industrialmente, en el que el solvato de
S-amlodipina se aísle preferentemente con una pureza
enantiomérica alta.
El principal objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento industrialmente viable para la
preparación de solvato S-amlodipina y de solvato de
R-amlodipina con una pureza enantiomérica alta
mediante el uso de un reactivo más económico y fácilmente
accesible.
Otro objetivo de la invención es aislar
preferentemente el solvato S-amlodipina, después de
la adición de ácido L-tartárico a la amlodipina
racémica en lugar de tener que aislar el solvato
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
a partir del licor madre.
Todavía otro objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento rentable e industrialmente viable para
la preparación de (S)-amlodipina de alta pureza
reduciendo el tiempo de procesamiento y, por tanto, el ciclo de
cada lote, la mano de obra, los recursos, la ocupación del reactor,
etc.
Aún otro objetivo de la invención es
proporcionar un único enantiómero del solvato DMF de
amlodipina-L-hemitartrato.
Un objetivo adicional de esta invención es
proporcionar un procedimiento para la conversión de la base de
(S)-amlodipina quiralmente pura, o de su tartrato,
en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
con una pureza óptica alta y con un buen rendimiento, mediante el
tratamiento de la base de amlodipina (R, S) con un ácido tartárico
seleccionado entre ácido D-tartárico y ácido
L-tartárico, en presencia de dimetil formamida y un
co-disolvente.
Además, la adición del ácido tartárico D o L en
exceso a la mezcla de reacción anterior genera el solvato DMF de
R-amlodipina-L-hemitartrato.
Así, la invención proporciona un procedimiento
sencillo, económicamente viable y eficiente para la preparación de
un solvato de amlodipina y de sus sales farmacéuticamente aceptables
con un buen rendimiento y con una alta pureza enantiomérica (>
99% de). De acuerdo con esto, la invención proporciona una
herramienta excelente para la producción industrial de los solvatos
y sales de S-amlodipina.
Para obtener la resolución de la amlodipina
racémica con ácido L- tartárico para generar
(S)-amlodipina, los inventores trataron con varios
disolventes que pertenecían a diferentes clases, tales como cetonas
(acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona); alcoholes
(metanol, etanol, isopropanol, n-butanol); ésteres
(acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo);
éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano);
hidrocarburos clorados (diclorometano, cloroformo); hidrocarburos
(tolueno, ciclohexano); amidas (dimetil formamida, dimetil
acetamida) y acetonitrilo.
Al realizar ciertos experimentos de rutina, los
inventores encontraron, sorprendentemente, que el uso de dimetil
formamida, un disolvente, generaba solvato de
(S)-amlodipina con una pureza óptica superior al
76%, mientras que la dimetil acetamida, que se ha descrito en la
técnica anterior, rinde (S)-amlodipina con una
pureza óptica del 49,39%. El mencionado descubrimiento de los
presentes inventores, en el caso de la dimetil acetamida, fue muy
sorprendente y completamente contrario a lo descrito en la técnica
anterior.
Por tanto, se llevó a cabo trabajo adicional con
dimetil formamida con la intención de mejorar la pureza óptica de
la (S)-amlodipina. Los inventores,
sorprendentemente, encontraron que el uso de un
co-disolvente en combinación con dimetil formamida
genera solvato de (S)-amlodipina en una pureza muy
alta, al menos superior al 95%. Por ello, se llevó a cabo la
resolución de la amlodipina racémica con DMF en combinación con un
co-disolvente.
De acuerdo con esto, la base libre de la
(RS)-amlodipina racémica se trató con ácido
L-tartárico en dimetil formamida (DMF) o en
combinación con un co-disolvente. El
co-disolvente se podría seleccionar entre el grupo
que comprende agua, alcoholes, ésteres, amidas, disolventes
halogenados, hidrocarburos, etc. El alcohol preferido es un alcohol
saturado de cadena lineal. El alcohol preferido es metanol. El
disolvente clorado preferido es diclorometano y el hidrocarburo
alifático preferido es hexano.
Además, durante el desarrollo de las
investigaciones, se apreció que cuando se añadió ácido
L-tartárico, disuelto en una mezcla de dimetil
formamida y un co-disolvente, a la mezcla de
amlodipina racémica, en la mezcla de dimetil formamida y el
co-disolvente, el resultado fue completamente
sorprendente. Fue la sal hemitartrato de
(S)-amlodipina la que precipitó primeramente, en
lugar del hemitartrato de (R)-amlodipina, que es lo
esperado y lo que se ha descrito generalmente en la técnica
anterior. Además, dicha sal hemitartrato de
(S)-amlodipina, aislada como un solvato DMF se
obtuvo con una pureza óptica alta (superior al 98%).
La principal ventaja es que ahora, en virtud del
procedimiento inventado, el compuesto solvato del hemitartrato de
(S)-amlodipina se podría obtener de una sola vez, lo
que es económico y no utiliza procedimientos complicados. Además,
no hay pérdida del producto tampoco pues se obtiene como primer
producto.
Además, cuando se usa dimetil formamida junto
con agua, el rendimiento del besilato de
(S)-amlodipina es del 80-95%.
\newpage
La adición de 0,20 a 0,30 equivalentes,
preferentemente, 0,25 a 0,3 equivalentes de ácido
L-tartárico, bien como tal o bien como una mezcla
con dimetil formamida sola o en una mezcla de dimetil
formamida/co-disolvente, asegura que se forme
preferentemente el solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
Se observa que la pureza quiral del solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
es farmacéuticamente aceptable. Así, el licor madre se enriquece
con el isómero R, a partir del cual se aísla el solvato DMF de
(R)-amlodipina-L-hemitartrato
mediante el uso adicional de 0,2 a 0,25 equivalentes de ácido
L-tartárico. La alta pureza diastereomérica del
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
se puede obtener mediante el uso opcional de un
co-disolvente apropiado para generar el solvato
DMF del hemi-L-tartrato enriquecido
en el isómero S a partir de los disolventes orgánicos referidos
anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables de amlodipina,
por ejemplo, la sal besilato de amlodipina se obtiene por la
adición del ácido bencenosulfónico al solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
en un medio acuoso o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua
para dar lugar al besilato de (S)-amlodipina
(hidrato)_{n}, en el que n = ½, 1 a 3, preferentemente,
hemi-pentahidrato o dihidrato de la sal besilato de
(S)-amlodipina.
Alternativamente, la adición de 0,25 a 0,3
equivalentes de ácido D-tartárico asegura que se
forme, preferentemente, sólo el solvato DMF de
(R)-amlodipina-D-hemitartrato.
Se ha encontrado que la pureza quiral de
(R)-amlodipina-D-hemitartrato
es >99% de. Así, el licor madre se enriquece con el isómero S, a
partir del cual se aísla la sal del solvato DMF de
(S)-amlodipina-D-hemitartrato
(90% de) por el uso adicional de 0,2 a 0,25 equivalentes de ácido
D-tartárico. La alta pureza diastereomérica
(<99% de), por ejemplo, de
R-amlodipina-D-hemitartrato
se alcanza por una cristalización secuencial dependiente de la
temperatura del solvato DMF hemitartrato enriquecido, a partir de
disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol y una mezcla de los mismos,
etc., preferentemente, metanol y/o etanol.
La cantidad de la mezcla DMF/agua para la
resolución de amlodipina podría ser de 9-13
veces.
La cantidad del disolvente orgánico en la mezcla
DMF/co-disolvente podría ser del
14-16%. La cantidad preferida de
co-disolvente es el 15%.
Las sales amlodipina R y S
-L-hemitartrato quiralmente puras se podría
convertir, opcionalmente, en sus respectivas bases libres mediante
el tratamiento de bases, tales como una disolución acuosa de amonio,
e hidróxidos de metales alcalinos, tales como NaOH y KOH a
20-35ºC. Las sales farmacéuticamente útiles de
amlodipina R y S se preparan, a partir bien de sus respectivas
sales tartrato, o bien de sus bases libres con ácidos, tales como
ácido benceno sulfónico, ácido nicotínico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido
canfor-10-sulfónico, etc.
De acuerdo con la presente invención, el
procedimiento para la preparación de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
y
(R)-amlodipina-L-hemitartrato
quiralmente puras comprende las etapas de:
- i)
- preparación de la mezcla de ácido L-tartárico o ácido D-tartárico y (RS)-amlodipina en DMF con un co-disolvente;
- ii)
- filtrado del sólido obtenido de solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato o solvato DMF de (R)-amlodipina-D-hemitartrato;
- iii)
- adición opcional de un exceso del enantiómero, añadido previamente, del ácido tartárico al licor madre de la etapa (ii) y filtrado del solvato DMF de (R)-amlodipina-L-hemitartrato o del solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato.
El co-disolvente referido
anteriormente podría ser un disolvente inorgánico o un disolvente
orgánico. El co-disolvente inorgánico es agua.
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Se encontró que la resolución de la amlodipina
racémica se alcanzó cuando se utilizó una disolución acuosa de
dimetil formamida como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores durante el curso de la
investigación encontraron que la dimetil formamida, cuando se
empleaba sola, no conducía a la resolución completa de la amlodipina
racémica.
La resolución de la amlodipina racémica se
llevaba a cabo sólo cuando se añadía agua (uno de los
co-disolventes), en el intervalo del 2 al 50%
(v/v), a la dimetil formamida.
La cantidad preferida de agua está entre el 8 y
el 20% (v/v) en el volumen total de la mezcla de dimetil
formamida/agua.
La cantidad más preferida de agua añadida a la
dimetil formamida para la resolución, fue entre el 10% y el 15%,
para obtener una pureza enantiomérica alta.
También, la pureza de la (S) amlodipina obtenida
depende de la dilución de la mezcla de reacción. La dilución de la
mezcla de reacción es, preferentemente, de 9 a 13 veces la base de
amlodipina racémica.
La resolución se puede llevar a cabo a una
temperatura de entre 24ºC y 40ºC, preferentemente de entre 24ºC y
28ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también un
procedimiento en el que la resolución de la amlodipina racémica se
puede alcanzar también cuando se usa dimetil formamida junto con
otros disolventes orgánicos, como el
co-disolvente.
El co-disolvente se seleccionó
entre el grupo que comprende alcoholes, ésteres, amidas, disolventes
halogenados, hidrocarburos, etc.
El efecto del co-disolvente en
la mezcla de dimetil formamida sobre la resolución de la sal
amlodipina recémica-L-hemitartrato
se ha descrito en la Tabla I para una mejor comprensión.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que la pureza óptica del solvato DMF
de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
depende también de la cantidad de disolvente orgánico.
La cantidad de co-disolvente
orgánico en la mezcla DMF/co-disolvente que se
requirió para obtener pureza óptica en una cristalización única, o
en una posterior, estuvo entre el 3 y el 30% en volumen en el
volumen total de la mezcla DMF/co-disolvente.
El volumen preferido de los disolventes
orgánicos estuvo, sin embargo, entre el 12 y el 18% (v/v) del
volumen total de la mezcla de dimetil
formamida/co-disolvente.
Para la obtención de la pureza deseada, los
diferentes parámetros, que se pueden variar, son la temperatura de
la mezcla, el tiempo de cristalización, la concentración de la
mezcla, la siembra de la mezcla, etc.
El solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato,
que se aisló de esta forma, se confirmó mediante un espectro de
^{1}H RMN (presencia de dos señales metilo de la DMF) y,
posteriormente se convirtió a su sal de adición farmacéuticamente
aceptable, preferentemente a la sal besilato y sus hidratos, por
cualquiera de los procedimientos descritos más adelante. El
espectro de ^{1}H RMN del solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
mostró los siguientes valores, que confirmaron su identidad como
solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (s, 1H, CHO);
7,04-7,41 (m, 4H); 5,40 (s, 1H); 4,72 (qq, 2H); 4,36
(s, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,28 (m, 2H);
3,0 (s, 3H; DMF); 2,8 (s, 3H; DMF); 2,31 (s, 3H); 1,15 (t, 3H).
La sal hemi-pentahidrato de
besilato de (S)-amlodipina se preparó a partir del
solvato dimetil formamida de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
por tratamiento con ácido benceno sulfónico en una mezcla de un
disolvente orgánico y agua.
Se añadió el solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
al agua.
A la mezcla se le añadió un disolvente orgánico,
que es preferentemente un alcohol.
El alcohol se seleccionó entre el grupo que
comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, butanol secundario, butanol terciario,
etc. El alcohol preferido fue isopropanol.
El volumen de isopropanol añadido fue entre 0,90
volúmenes y 1,5 volúmenes por gramo de solvato DMF del hemitartrato
de (S)-amlodipina.
Se añadió ácido benceno sulfónico disuelto en
agua al solvato DMF del hemitartrato de
(S)-amlodipina. La cantidad en moles de ácido
benceno sulfónico añadió fue entre 2,0 y 2,3 moles equivalentes
molares por mol de solvato dimetil formamida de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
La cantidad de agua utilizada para disolver el
ácido benceno sulfónico estuvo entre 0,90 volúmenes y 1,50
volúmenes por gramo de solvato DMF de hemitartrato de
(S)-amlodipina.
La mezcla resultante después de la adición de la
disolución acuosa del ácido benceno sulfónico se agitó a
temperatura ambiente durante 10-30 minutos. Se
añadió agua adicionalmente a la mezcla para completar la
precipitación de la sal besilato de
(S)-amlodipina.
La cantidad de agua fue de cinco volúmenes por
gramo de solvato DMF de hemitartrato de
(S)-amlodipina. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 15 a 60 minutos para completar la
precipitación de la sal besilato de
(S)-amlodipina.
El análisis por calorimetría diferencial de
barrido de la sal besilato hemi-pentahidrato de
(S)-amlodipina preparada de esta forma, mostró una
endoterma a 71,9ºC y tiene un contenido en humedad de entre el 7,0%
y el 8.0%. El análisis por difracción de rayos X de cristal único
indicó que el besilato de (S)-amlodipina tenía
cinco moléculas de agua compartidas con dos moléculas de besilato de
(S)-amlodipina, lo que significa que hay 2,5
moléculas de agua por una molécula de besilato de
(S)-amlodipina, lo que indica que se obtuvo el
solvato hemi-pentahidrato de la sal besilato de
(S)-amlodipina. Lo mismo se muestra en la figura
1.
Los valores 2\theta para el espectro de
cristal único del solvato hemipentahidrato de besilato de
(S)-amlodipina son como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La sal solvato hemipentahidrato de besilato de
(S)-amlodipina preparada de esta forma se puede
convertir también a su sal dihidrato besilato por un procedimiento
sencillo como se menciona a continuación.
La sal hemi-pentahidrato de
besilato de (S)-amlodipina se añadió al agua. La
cantidad de agua en volumen fue entre 20 veces y 25 veces en
volumen por gramo de la sal hemi-pentahidrato de
besilato de (S)-amlodipina.
La mezcla se calentó a una temperatura entre
55ºC y 65ºC durante 15-30 minutos.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y
el producto se dejó cristalizar completamente a lo largo de un
tiempo de 8-12 horas.
Posteriormente, la mezcla se filtró y se
secó.
La sal besilato de
(S)-amlodipina obtenida de esta forma tenía un
contenido en humedad de entre el 5,85% y el 6,0%, que corresponde
al dihidrato de besilato de (S)-amlodipina.
El dihidrato de besilato de
(S)-amlodipina se puede preparar también a partir
del solvato dimetil formamida (DMF) de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
por el siguiente procedimiento.
Se añadió el solvato dimetil formamida (DMF) de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
a agua.
La cantidad de agua utilizada por gramo de
solvato dimetil formamida (DMF) de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
fue de entre 20 volúmenes y 25 volúmenes por gramo de solvato
dimetil formamida (DMF) de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
Se añadió ácido benceno sulfónico disuelto en
agua al solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
La cantidad en moles de ácido benceno sulfónico
añadida fue de entre 2,0 y 2,3 moles por mol de solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
La cantidad de agua utilizada para disolver el
ácido benceno sulfónico fue de entre 1,25 y 1,50 volúmenes por
gramo de solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato.
La mezcla obtenida de esta forma se calentó a
una temperatura de entre 55ºC y 65ºC. La temperatura preferida fue
de 60 \pm 2ºC.
La disolución se enfrió para la cristalización
completa de la sal dihidrato de besilato de
(S)-amlodipina.
La sal besilato se filtró, se lavó con agua y se
secó para generar la sal besilato de (S)-amlodipina
que tiene un contenido de humedad de entre el 5,85% y el 6,00%.
El procedimiento de la presente invención se
describe en está memoria a continuación en referencia a los
ejemplos, que son sólo ilustrativos y no se debe interpretar para
limitar el ámbito de la presente invención de ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Difracción de rayos X del
hemi-pentahidrato de besilato de
S-Amlodipina
- \quad
- La fórmula molecular del besilato de S (-) Amlodipina es C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{5}.C_{6}H_{6}SO_{3}. El cristal único unido aquí muestra C_{40}H_{50}Cl_{2}N_{4}O_{6}.C_{12}H_{12}S_{2}O_{6}. 5 H_{2}O. Esto indica claramente que las cinco moléculas de agua son compartidas por dos moléculas de besilato de S (-) Amlodipina.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y agua
(15% de agua en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + agua (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 7,8 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 82,62%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,00%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y agua
(20% de agua en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + agua (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 9,0 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 95,3%.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 98,86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 220 ml de una mezcla de dimetil formamida y agua
(10% de agua en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + agua (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 9,0 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 95,3%.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 98,69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y agua
(15% de agua en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + agua (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 8,0 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 84,74%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y
metanol (15% de metanol en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + metanol (proporción como la
referida anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente después de la adición. La suspensión se filtró
y el sólido residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar
lugar al compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 4,0 g (peso/peso).
- \quad
- Rendimiento en %: 42,37%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y
diclorometano (15% de diclorometano en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + diclorometano (proporción como la
referida anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente después de la adición. La suspensión se filtró
y el sólido residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar
lugar al compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 5,0 g (peso/peso).
- \quad
- Rendimiento en %: 52,9%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,38%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y hexano
(15% de hexano en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + hexano (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 3,0 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 31,77%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,97%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y
acetato de etilo (15% de acetato de etilo en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido L-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + acetato de etilo (proporción como
la referida anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente después de la adición. La suspensión se filtró
y el sólido residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar
lugar al compuesto del
título.
título.
- \quad
- Rendimiento = 2,0 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 21,18%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,37%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvió (RS)-amlodipina (16
g, 0,04 moles) en 140 ml de una mezcla de dimetil formamida y agua
(15% de agua en DMF).
A esta mezcla se le añadió, gota a gota durante
30 minutos, una disolución de ácido D-tartárico,
preparada por disolución del ácido tartárico (1,47 g, 0,01 moles)
en 20 ml de una mezcla de DMF + agua (proporción como la referida
anteriormente). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente después de la adición. La suspensión se filtró y el sólido
residual se lavó con acetona (10 ml) y se secó para dar lugar al
compuesto del título.
- \quad
- Rendimiento = 7,4 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 78,38%.
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC.
- \quad
- Pureza óptica por HPLC quiral: 99,50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añadió solvato DMF de
(S)-amlodipina-L-hemitartrato
(1000 g, 1,034 moles) a agua destilada (5500 ml). Se añadió alcohol
isopropílico (1000 ml) a la mezcla y se agitó durante 10 minutos. Se
disolvió ácido benceno sulfónico (327 g, 2,068 moles) en agua
destilada (1000 ml) y se añadió a la mezcla a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos
para la completa formación de la sal besilato. Se añadió agua
destilada (5000 ml) a la mezcla en 15-30 minutos y
se agitó adicionalmente durante 30 minutos para la precipitación
completa de la sal besilato. El besilato de
(S)-amlodipina se filtró y se lavó con agua
destilada y, posteriormente, con ciclohexano (1000 ml). El producto
se secó a 35-40ºC.
- \quad
- Rendimiento = 1000 g.
- \quad
- Pureza química: 99,5%.
- \quad
- Pureza óptica: >99%.
- \quad
- Contenido en agua: 7,0%-8,0%. Lo mismo se confirma mediante análisis elemental.
- \quad
- Espectro I.R.: 3347-3521 (estiramiento -NH), 2898-3057 (estiramiento -OH), 1684 (estiramiento -C=O), 1603 (-NH, amina primaria), 1481 (-NH, amina secundaria), 1198 (-CH_{2}-O-CH_{2}-, enlace éter).
- \quad
- análisis DSC: 71,9ºC.
\newpage
Ejemplo
11
Se mezcló solvato DMF de hemitartrato de
(S)-amlodipina (200 g) con agua (4500 ml). Se le
añadió ácido benceno sulfónico (65,4 g) en agua (300 ml) y se
agitó, se calentó a 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno, la disolución
se enfrío hasta temperatura ambiente y se cristalizó durante toda la
noche. El sólido se recuperó por filtración, se lavó con agua (1000
ml) para generar besilato de (S)-amlodipina, que se
secó a temperatura ambiente hasta un peso constante.
- \quad
- Rendimiento: 264 g.
- \quad
- Contenido en agua: 5,85% a 6,0%.
- \quad
- Pureza óptica: \geq 99%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se mezclo el hemi-pentahidrato
de (S)-amlodipina (200 g) con agua (4800 ml). La
mezcla se calentó a 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante
15-30 minutos. Posteriormente, la mezcla de enfrió
gradualmente hasta temperatura ambiente y, posteriormente, se dejó
que cristalizara completamente el dihidrato de
(S)-amlodipina, a lo largo de un tiempo de
8-12 horas. El producto separado se filtró y se secó
a temperatura ambiente.
- \quad
- Rendimiento:180 g.
- \quad
- Contenido en agua: 5,85% a 6,0%.
- \quad
- Pureza óptica: \geq 99%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se añadió ácido L-tartárico
(1,47 g; 0,01 moles) al licor madre obtenido a partir del Ejemplo 1
y se agitó a temperatura ambiente durante 240-300
minutos, hasta que se completó la precipitación del producto.
Posteriormente, el compuesto del título se filtró y se secó.
- \quad
- Rendimiento: 6,4 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 67,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se añadió ácido D-tartárico
(1,47 g; 0,01 moles) al licor madre obtenido a partir del Ejemplo 1
y se agitó a temperatura ambiente durante 240-300
minutos, hasta que se completó la precipitación del producto.
Posteriormente, el compuesto del título se filtró y se secó.
- \quad
- Rendimiento: 6,4 g.
- \quad
- Rendimiento en %: 67,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ventajas del procedimiento de la presente
invención son:
- A)
- El solvato DMF de (S)-Amlodipina-L-hemitartrato se precipita en primer lugar y no se requiere su precipitación a partir del licor madre, evitando de esta forma la presencia del isómero no deseado y de otras impurezas;
- B)
- La resolución se realiza utilizando el menos caro y natural ácido tartárico, esto es, ácido L-tartárico, para la obtención de (S)-amlodipina, para hacer el procedimiento más económico y realizable a escala industrial;
\newpage
- C)
- Se evitan el tiempo de procesamiento, mano de obra, recursos, etc. que, de otra forma, se necesitarían para obtener el enantiómero (S) a partir del filtrado o del licor madre, al desarrollar un procedimiento en el que se obtiene la sal deseada mediante la primera filtración, en lugar de obtenerla a partir del licor madre;
- D)
- La pureza óptica obtenida es alta con una probabilidad mínima de contaminación con el R-isómero no deseado;
- E)
- El aislamiento del isómero deseado es preferente y durante la primera filtración misma;
- F)
- El tiempo del ciclo, esfuerzos, recursos, ocupación del reactor, etc., son deseables para los propósitos industriales:
- G)
- El procedimiento de purificación ofrece el isómero S, con una pureza enantiomérica alta en una única cristalización.
Claims (20)
-
\global\parskip0.920000\baselineskip
1. Un procedimiento para la preparación del solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato ópticamente puro, que comprende las etapas de tratamiento de la base de (R, S) amlodipina con ácido L-tartárico en presencia de dimetil formamida y un co-disolvente. - 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de adición de ácido L-tartárico, después de eliminar el solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato, para obtener el solvato DMF de R-amlodipina-L-hemitartrato.
- 3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el co-disolvente se selecciona entre el grupo que comprende agua, alcohol, éster, disolvente halogenado e hidrocarburo.
- 4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el alcohol es metanol.
- 5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente halogenado es diclorometano.
- 6. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el éster es acetato de etilo.
- 7. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en el que el ácido L-tartárico se añade como una disolución en dimetil formamida.
- 8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la disolución de dimetil formamida comprende dimetil formamida o dimetil formamida en combinación con un co-disolvente.
- 9. El solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemi-tartrato.
- 10. El solvato DMF de (R)-amlodipina-L-hemi-tartrato.
- 11. El solvato dimetilformamida de S-amlodipina-L-hemitartrato preparado según la reivindicación 1 y caracterizado por ^{1}H RMN como sigue:^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (s, 1H, CHO); 7,04-7,41 (m, 4H); 5,40 (s, 1H); 4,72 (qq, 2H); 4,36 (s, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,0 (s, 3H; DMF); 2,8 (s, 3H; DMF); 2,31 (s, 3H); 1,15 (t, 3H).
- 12. Un procedimiento para la preparación de la sal hemi-pentahidrato de besilato de (S)-amlodipina que comprende las etapas de mezclado del solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato con una mezcla agua y un disolvente orgánico, y adición de una disolución acuosa de ácido benceno sulfónico.
- 13. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 12, que comprende adicionalmente la adición de agua a la mezcla de reacción y el filtrado del hidrato.
- 14. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico es un alcohol.
- 15. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 14, en el que el alcohol se selecciona entre el grupo que comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butanol secundario y butanol terciario.
- 16. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 15, en el que el alcohol es isopropanol.
- 17. Un procedimiento para la preparación de la sal dihidrato de besilato de (S)-amlodipina que comprende la etapa de mezclado del solvato DMF de (S)-amlodipina-L-hemitartrato en agua, y adición de una disolución acuosa de ácido benceno sulfónico y calentamiento de la muestra.
- 18. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 17, que comprende adicionalmente la etapa de enfriamiento de la mezcla y aislamiento de la sal dihidrato de besilato de (S)-amlodipina.
- 19. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 17, en el que la temperatura a la que se calienta la mezcla está entre 55ºC y 65ºC.
- 20. Un procedimiento para la preparación de la sal dihidrato de besilato de (S)-amlodipina, que comprende las etapas de,
- a)
- mezclado del hemi-pentahidrato de la sal besilato de (S)-amlodipina en agua,
- b)
- calentamiento de la mezcla,
- c)
- enfriamiento de la mezcla, dejando cristalizar al dihidrato de la sal besilato de (S)-amlodipina, y
- d)
- aislamiento de los cristales del dihidrato de besilato de (S)-amlodipina.
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| INMU11232004 | 2004-10-20 | ||
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