ES2373341T3 - Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2373341T3
ES2373341T3 ES07815135T ES07815135T ES2373341T3 ES 2373341 T3 ES2373341 T3 ES 2373341T3 ES 07815135 T ES07815135 T ES 07815135T ES 07815135 T ES07815135 T ES 07815135T ES 2373341 T3 ES2373341 T3 ES 2373341T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
configuration
methyl
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07815135T
Other languages
English (en)
Inventor
Ingolf Macher
Andreas Berger
Martin Decristoforo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH
Nabriva Therapeutics AG
Original Assignee
Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH
Nabriva Therapeutics AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH, Nabriva Therapeutics AG filed Critical Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2373341T3 publication Critical patent/ES2373341T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de piperidinilsulfanilacetilmutilinas de fórmula en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R), y el grupo 2-amino-3-metil-butiril unido al anillo de piperidina está en la configuración (S) o en la configuración (R), que comprende las etapas de a) desproteger una piperidinilsulfanilacetilmutilina N-protegida de fórmula y aislar un compuesto de fórmula en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R), en forma libre o en forma de una sal de adición de un ácido, en forma cristalina b) acilar dicho compuesto de fórmula III con (R)- o (S)-valina protegida como una enamina y activada como un anhídrido mezclado de ácido carbónico para formar un compuesto de fórmula en la que R1 y R2 son alquilo C1-4, y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, c) desproteger el compuesto de fórmula IV y aislar el compuesto de fórmula I.

Description

Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 14-O-[(N-(3-metil-2-amino-butirilpiperidinil)sulfanil)acetil]mutilinas. La pleuromutilina, un compuesto de la fórmula
es un antibiótico de origen natural, por ejemplo, producido por los basidomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, véase, por ejemplo, The Merck Index, 12a Edición, artículo 7694.
15 Se han desarrollado varias pleuromutilinas adicionales que tiene la estructura de anillos principal de pleuromutilina y que está sustituida en el grupo hidroxi, por ejemplo, como antimicrobianos. Debido a su remarcada actividad antimicrobiana, se ha descubierto que un grupo de derivados de pleuromutilina, piperidinilsulfanilacetilmutilinas valilsustituidas, como se describe en el documento WO 02/22580 es de particular interés. Para la producción de isómeros sustancialmente puros de este grupo de compuestos, se da la necesidad de desarrollar un procedimiento
20 que sea conveniente para su uso a una escala industrial y evite la aplicación de costosos materiales de partida, reactivos peligrosos para el medio ambiente y disolvente, y también etapas que de gran duración y de difícil purificación.
En el documento EP 421 364, entre otros, se describen pleuromutilinas protegidas con sal de Dane de forma amorfa.
25 En un aspecto, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
30 en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R), y el grupo 2-amino-3-metil-butiril unido al anillo de piperidina está en la configuración (S) o en la configuración (R), que comprende las etapas de
a) desproteger una piperidinilsulfanilacetilmutilina N-protegida de fórmula
y aislar un compuesto de fórmula
en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la 10 configuración (R), en forma libre o en forma de una sal de adición de un ácido, en forma cristalina
b) acilar dicho compuesto de fórmula III con (R)- o (S)-valina protegida como una enamina y activada como un anhídrido mezclado de ácido carbónico para formar un compuesto de fórmula
en la que R1 y R2 son alquilo C1-4, y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4,
c) desproteger el compuesto de fórmula IV y aislar el compuesto de fórmula I.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula I se aísla en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización incluso más preferida, el compuesto de fórmula I se aísla en forma de un clorhidrato.
En un compuesto de fórmula I un átomo de carbono del anillo de piperidina se une a un átomo de azufre. Este enlace puede estar en cualquier posición del anillo de piperidina, por ejemplo, en la posición a, 1 o y, preferiblemente en la posición 1 con respecto al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina.
La desprotección del compuesto N-protegido de fórmula II se realiza por una escisión ácida del grupo protector para formar una sal de adición de ácidos en forma de una mezcla isomérica con respecto a la configuración del átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre en un compuesto de fórmula II. Preferiblemente, la configuración en el anillo de mutilina de un compuesto de fórmula II es la misma que en una mutilina de origen natural. La mezcla isomérica se separa convenientemente a través de la cristalización, de tal manera que se obtienen isómeros sustancialmente puros en los que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R). La etapa de cristalización conduce a un efecto de purificación alto y, por lo tanto, el compuesto de fórmula III en forma cristalina es muy adecuado en forma de un intermediario, particularmente también en una escala industrial, en el procedimiento para producir piperidinilsulfanilacetilmutilinas. Además, el uso del compuesto de fórmula III en forma cristalina tiene la ventaja de que pueden suministrarse otras etapas de purificación, tales como cromatografía, ya que la pureza del compuesto de fórmula III en forma cristalina es completamente suficiente para la producción de piperidinilsulfanilacetilmutilinas valil-sustituidas.
Pueden usarse un ácido mineral o un ácido orgánico para realizar la desprotección de un compuesto de fórmula II. En una realización preferida, el ácido metanosulfónico se usa para formar el mesilato respectivo en forma de una sal de adición de ácidos. Como grupo protector puede usarse el llamado Prot en un compuesto de grupos N-protectores convencionales de fórmula II.
Se ha mostrado que seleccionando un agente de desprotección adecuado, la solubilidad de la configuración (S) o la configuración (R) pueden mejorar selectivamente en que esta configuración (S) puede separarse de la configuración (R). Por ejemplo, usando el ácido metanosulfónico como agente de desprotección, el producto cristalizado es el isómero (S) puro, mientras que el isómero (R) se mantiene en solución (véase el Ejemplo 1F).
En una etapa posterior, la introducción del resto valil al isómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula III se realiza acilando dicho compuesto con (R)- o (S)-valina protegida como una enamina para formar un compuesto de fórmula IV. La valina protegida se produce haciendo reaccionar la (R)-o (S)-valina con un 1-ceto éster de fórmula R1-CO-CH(R3)-COOR2 en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente. Preferiblemente, se usa un éster metílico del ácido acetoacético. Preferiblemente, la valina se activa de acuerdo con un procedimiento de anhídrido de ácido carbónico mixto. El anhídrido mixto se produce in situ, por ejemplo, con la adición de cloruro del ácido piválico. Después de la adición del compuesto de Fórmula III producida en la etapa a), se obtiene un compuesto protegido de fórmula IV. Estos compuestos comprenden propiedades de cristalización superior en comparación con compuestos que tienen otros grupos protectores, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo. Los compuestos que tienen estas propiedades de cristalización superior son fáciles de manejar con respecto a la producción y el aislamiento y proporcionan mejores oportunidades para la purificación adicional, por ejemplo, con respecto a piperidinilsulfanilacetilmutilinas 3-sustituidas de acuerdo con la fórmula I, el compuesto protegido con enamina de acuerdo con la fórmula IV se aísla y se purifica a través de la cristalización, mientras que el derivado protegido por terc-butoxicarbonilo correspondiente tiene que purificarse usando etapas de cromatografía tediosas y difíciles.
El grupo protector de compuestos de fórmula IV se elimina por medio de escisión ácida. Después de la eliminación del éster del ácido acetoacético y de la extracción, el compuesto de acuerdo con la fórmula I puede aislarse en forma libre o, después de la adición de un ácido que proporciona sales farmacéuticamente aceptables y después de la liofilización de la fase acuosa respectiva, en una forma amorfa de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un clorhidrato.
En una realización preferida el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está en la posición 1 con respecto al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, es decir, una piperidinilsulfanilacetilmutilina 3-sustituida
de fórmula I. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-aminobutiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina.
La presente invención se refiere adicionalmente a una forma cristalina novedosa de clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil
5 2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina. El compuesto amorfo liofilizado de clorhidrato de 14-O-[(N(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina obtenido a través de la secuencia de reacción que se ha descrito anteriormente se convierte en una forma cristalina usando un procedimiento de cristalización en un medio acuoso. El procedimiento puede mejorarse y acelerarse mediante el uso de cristales sembrados. A través de la recristalización, el clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
10 cristalino puede llevarse a una forma de consistencia y pureza química y óptica deseadas. Se obtienen de esta manera isómeros sustancialmente puros que tienen un exceso diastereomérico de �97% con respecto a la posición 3(S).
El clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina cristalino se caracteriza
15 por un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos 2-theta en 6,2 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2 grados (2-theta, CuK-alfa). También puede caracterizarse por un espectro infrarrojo que tiene bandas características en aproximadamente 2927, 1721, 1645, 1462, 1403, 1142 cm-1.
20 Figura 1: Difractograma de polvo de clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)il)sulfanil)acetil]mutilina
En una forma cristalina, el clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
25 proporciona una mayor pureza y mejor estabilidad que la forma liofilizada amorfa, que es una ventaja en la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butirilpiperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina cristalino como principio activo.
Las piperidinilsulfanilacetilmutilinas N-protegidas de fórmula II pueden prepararse haciendo reaccionar una 14-O30 mercaptoacetil-mutilina con una hidroxipiperidina N-protegida que tiene un grupo saliente en la posición a, 1 o y del
átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, por ejemplo N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina, como se describe en el documento WO 02/22580.
Más convenientemente, y como otro aspecto de la presente invención, las piperidinilsulfanilacetilmutilinas Nprotegidas pueden prepararse haciendo reaccionar un pleuromutilin-22-O-sulfonato (por ejemplo; mesilato, besilato o tosilato) con una piperidin tiol N-protegido. Los grupos de protección incluyen grupos de protección adecuados, por ejemplo grupos de protección como los convencionales.
Preferiblemente, se usa un grupo terc-butoxicarbonilo como un grupo N-protector, y en otra realización preferida se usa la piperidina N-protegida que tiene el grupo tiol en la posición 3 del anillo de piperidina. Puede usarse la piperidin tiol N-protegida pura racémica o enantiomérica que tiene la configuración (R) o la (S) en el átomo de carbono que lleva el grupo tiol.
Preferiblemente, el piperidin tiol N-protegido se usa en forma de un racemato para evitar el uso de materiales de partida quirales costosos. El piperidin tiol N-protegido puede prepararse partiendo con la hidroxipiperidina adecuada añadiendo un grupo N-protegido (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo) y haciéndola reaccionar un cloruro o anhídrido de ácido sulfónico (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo). El grupo tiol se introduce a través de la reacción con un nucleófilo que contiene azufre, por ejemplo, un tioacetato, una escisión básica del tioéster correspondiente (por ejemplo, N-BOC-3-(R,S)-acetiltio-piperidina).
Si la hidroxipiperidina se usa en forma de un enantiómero individual (por ejemplo, 3-(R)-hidroxipiperidina), tiene lugar la secuencia de reacción que se ha descrito anteriormente, incluyendo una sustitución nucleófila que usa un tioacetato de manera controlada (inversión de Walden) para producir el piperidin tiol N-protegido correspondiente en el que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está en la configuración (S) o en la configuración (R) (por ejemplo, 3-(S)-piperidin tiol).
Una reacción adicional con un pleuromutilin-22-O-sulfonato proporciona piperidinilsulfanilacetil mutilinas Nprotegidas de fórmula II en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está en la configuración (S) o en la configuración (R).
En los siguientes ejemplos que ilustran la invención, las referencias a la temperatura están en grados Celsius.
Se usan las siguientes abreviaturas:
N-BOC = N-butoxicarbonilo TA = temperatura ambiente MTBE = metil terc-butil éter
La numeración del ciclo de mutilina a la que se refiere en los ejemplos se da en la siguiente fórmula:
Ejemplos
Ejemplo 1
Clorhidrato de 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
A. N-BOC-3-(R,S)-Hidroxi-piperidina
Se disuelven 202,4 g de 3-(R,S)-hidroxipiperidina en 4,5 I de agua desionizada en un reactor de 10 I. Se añaden 336 g de carbonato ácido sódico, disueltos en 1,1 I de agua. A la solución agitada vigorosamente se le añaden 534 g de dicarbonato de di-terc-butilo a temperatura ambiente. Después de la agitación durante una noche, la mezcla se extrae con CH2Cl2 (3 x). Los extractos combinados se lavan con agua desionizada y el solvente se retira por destilación. El residuo se disuelve de nuevo en CH2Cl2 y la solución se evapora a sequedad. Se obtienen 423 g de N-BOC-3-(R,S)-hidroxi-piperidina que pueden usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. N-BOC-3-(R,S)-Metilsulfoniloxi-piperidina
A una solución de 216 g de N-BOC-3-(R,S)-hidroxipiperidina en 5 I de CH2Cl2 se le añaden 222 ml de trietilamina a 0-5 ºC. Se añaden gota a gota 137 g de cloruro de metanosulfonilo en 300 ml de CH2Cl2 durante un periodo de 45 min, manteniendo la temperatura a 0-5 ºC. Después de la agitación adicional durante 70 minutos, se añaden 2 I de agua desionizada y el pH se ajusta a 5,9 por la adición de aproximadamente 90 ml de HCl 2 N. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava con agua. La solución se evapora a sequedad y se obtienen 270-280 g de un residuo oleoso. Después del tratamiento con 1 I de n-heptano sucede la cristalización. Los cristales se aíslan y secan al vacío. Se obtienen 250 g de N-BOC-3(R,S)-metilsulfoniloxi-piperidina. P.f.: 69 ºC 1H RMN (CDCl3): 4,71 (m, 1H, CHOSO2CH3), 3,2-3,6 (m, 4H, CHN), 3,05 (s, 3H, CH3SO2), 194 (M, 2H, H4), 1,83, 1,54 (2 x M, 2H, H5), 1,46 (m, 9H, terc-butilo).
C. N-BOC-3-(R,S)-acetiltio-piperidina
Se ponen 2,7 de dimetilformamida en un rector en una atmósfera inerte. Se añaden 251,4 g de N-BOC-3(R,S)metilsulfiniloxi-piperidina con calentamiento. A una temperatura interna de 50 ºC, se añaden de una vez 256,8 g de tioacetato potásico. Después de agitar durante 90 minutos a 95 ºC, la mezcla de reacción se transfiere a un reactor cargado con 4 litros de agua. Se añaden 4,2 litros de éter de petróleo. Después de la agitación vigorosa durante 5 minutos, la fase acusa se elimina. Después de la añadir de nuevo agua, el pH se ajusta a >8 con hidróxido sódico. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se trata con carbón activo. La solución se evapora a sequedad. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre sílice con petróleo, éter, tolueno y acetato de etilo y la concentración del producto que contiene la solución, sucede la cristalización en refrigeración y se obtienen 110 g de N-BOC3(R,S)-acetiltio-piperidina. P.f.: 46-48 ºC (n-heptano)1H RMN (CDCl3): 3,79 (dd, 1H, H2), 3,5-3,6 (m, 2H, H3, H6); 3,17-3,27 (m, 2H, H2, H6), 2,32 (s, 3H, CH3SO2), 1,99 (m, 1H, H4), 1,55-1,72 (m, H4, H5), 1,47 (s, 9H, terc-butilo).
D. N-BOC-piperidina-3-(R,S)-tiol
Se ponen 200 g de N-BOC-3(R,S)-acetiltio-piperidina en un rector de 10 litros con 3,4 l de metanol en una atmósfera inerte. A esta solución se le añaden 42 g de metóxido sódico en metanol durante un período de 15 minutos. Después de la agitación adicional, se añaden 170 ml de HCl 5 N, alcanzando el valor del pH a 2,6-3. La solución se concentra en un evaporador. La mezcla bifásica resultante se recoge con 1,7 litros de metil terc-butil éter (MTBE) y 1,7 litros de agua. Después de la agitación, la separación de la fase acuosa y el lavado, la fase MTBE se aísla y evapora, produciendo 170 g de un aceite. 1H RMN (CDCl3): 3,92 (a, 1H, H6), 3,69 (d, 1H, H2), 2,7-2,9 (m, 3H, H2, H3, H6), 2,61 (d, 1H, SH), 2,00 (m, 1H, H4), 1,64 (m, 1H, H5), 145-1,31 (m, 2H, H4, H5), 1,39 (s, 9H, terc-butilo).
E. 14-O-[(N-BOC-Piperidin-3-(R,S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina
Se suspenden 359,7 g de 22-O-pleuromutilintosilato en 3,2 litros de MTBE. Se añaden 1350 ml de hidróxido sódico 1 N y 21,1 g de cloruro de bencil-tributilamionio. La mezcla se enfría a 15 ºC y se añade gota a gota una solución de 161,6 g N-BOC-piperidin-3(R,S)-tiol en 800 ml de MTBE. La mezcla de reacción bifásica se agita durante 1 hora a 20 ºC. Después de la finalización de la reacción, las fases se separan. La fase orgánica se seca y evapora para producir 521,5 g de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(R,S)-il)sulfanilacetil]-mutilina en forma de un aceite que se utiliza en la
siguiente etapa sin una purificación adicional. 1H RMN (CDCl3): 6,48 (dd, 1H, H19, J = 17,4 Hz, J = 11,2 Hz), 5,77 (d, 1H, H14, J = 8,4 Hz), 5,34, 5,20 (2 x dd, 2H, H20, J = 11,2 Hz, J = 1,2 Hz, J= 1,3 Hz; J = 17,4 Hz, J = 1,3 Hz), 4,0, 3,75, 2,96, 2,01 (a, 6H, piperidina), 3,37 (dd, 1H, H11, J = 10,5 Hz, J = 6,6 Hz), 3,19 (m, 2H, SCH2), 2,85 (m, 1H, CHS), 2,36 (dc, 1H, H10, J = 6,6 Hz, J = 6,5 Hz), 2,11 (a, 1H, H4) 1,47 (s, 12H, (CH3)3, (CH3)15), 1,18 (S, 3H, (CH3)18), 0,889 (d, 3H, (CH3)17, J = 6,9 Hz), 0,75 (d, 3H, (CH3)16, J = 6,5 Hz).
F. Metanosulfonato de 14-O-[(piperidin-3-(S)-tioacetil)]-mutilina
Se disuelven 521 g de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(R,S)-il)sulfanilacetil]-mutilina en 4 l de 2-propanol y se calientan a 55 ºC. Después de la adición de 165 ml de ácido metanosulfónico, la solución se agita durante 5 horas a esta temperatura. Después de la finalización de la escisión del grupo BOC, la mezcla de reacción se enfría a 0 ºC y se agita durante 2 horas más. El producto cristalizado se retira por filtración, se lava con 2-propanol y se seca al vacío. Se obtienen 159,8 g de metanosulfonato de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-tioacetil)]-mutilina. P.f.: 250-255 ºC 1H RMN (CDCl3): 8,58 (m, 2H, NH2+), 6,15 (dd, 1H, H19, J = 17,2 Hz, J = 11,5 Hz), 5,57 (d, 1H, H14, J = 8,2 Hz), 5,07 (m, 2H, H20), 4,5 (a, 1H, OH), 3,41 (s, 2H, SCH2), 2,4 (a, 1H, H4), 2,32 (s, 32 (s, 3H, CH3SO3), 1,37 (s, 3H, (CH3)15), 1,07 (s, 3H, (CH3)18), 0,83 8 d, 3H, (CH3)17, J = 7,0 Hz), 0,64 (d, 3H, (CH3)16, J = 6,6 Hz).
G. N-(3-Metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)-R-valina, sal potásica (sal de Dane de R-valina)
Se disuelven 36,6 g de KOH sólido en 1250 ml de 2-propanol con un ligero calentamiento. Se añaden 65 g de Rvalina y 65,9 ml de acetoacetato de metilo. La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 2 horas. El condensador de reflujo se reemplaza por un condensador Claisen y una columna corta y el agua forma durante la reacción de condensación se elimina por destilación de aproximadamente 1 l de 2-propanol. A partir de entonces, se añaden 500 ml de 2-propanol y se retiran por destilación de nuevo 500 ml. La solución caliente se vierte en 3 l de MTBE y se agita con refrigeración con hielo durante aproximadamente 3 h. La suspensión resultante se deja durante una noche a 4 ºC (humedad excluida), se filtra, se lava con 500 ml de MTBE y se seca para producir una sal potásica de N-(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)-R-valina.
H. 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-N-(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil-amino)-butiril)-piperidin-3-(S)-il)sulfanilacetil]mutilina (Compuesto Dane)
A una suspensión de 88,2 g de sal de Dane de R-valina en 2175 ml de MTBE se le añaden 14,5 ml de agua y la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0 ºC y se añaden 3,5 ml de 4metilmorfolina y 41 ml de cloruro de pivaloílo y se agita durante 1 hora. Se añaden 2175 ml de agua enfriada previamente (de 0 a 4 ºC) y se añaden 166,4 g de metanosulfonato de 14-O-[(piperidin-3(S)-tioacetil)]-mutilina. El valor de pH de la mezcla se mantiene a 7,0 mediante la adición de aproximadamente de 210 ml de NaOH 2 N. La mezcla enfriada (0 ºC) se agita durante 30 minutos, por lo que sucede la cristalización del compuesto Dane. Para finalizar la reacción, la suspensión se calienta a 30 ºC y se agita durante 1 hora. Después de esto, el valor de pH se ajusta a 9,5 mediante la adición de aproximadamente 85 ml de NaOH 2 N. Después de la refrigeración a 0 ºC y la agitación durante 2 horas más, los cristales se retiran por filtración, se lavan con agua fría y MTBE y se secan al vacío. Se obtienen 195,4 g del compuesto Dane en forma de un solvato de MTBE. P.f.: 136-142 ºC 1H RMN (DMSO-d6, 1:1 de mezcla de dos rotámeros estables): 8,87, 8,83 (2 x d, 1H, NH, J = 9,3 Hz), 6,15 (m, 1H, H19), 5,60, 5,56 (2 x d, 1H, H14, J = 8,3 Hz), 5,04 (m, 2H, H20), 4,50 (m, 1H, a-H-Val), 4,37 (s, 1H, CH-enamina), 350 (s, 3H, OCH3), 2,42 , 2,40 (2 x a, 1H, H4), 1,87, 1,85 (2 x s, 3H, CH3-enamina), 1,36 (2 x s, 3H, (CH3)15), 1,07 (s, 3H, (CH3)18), 0,96-0,77 (m, 9H, (CH3)17, (CH3)2Val), 0,64 (m, 3H, (CH3)16).
I. Clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
Se suspenden 145 g de compuesto Dane en una mezcla de 1,8 l de MTBE y 1,8 l de agua. La mezcla se calienta aproximadamente a 50 ºC y se agita vigorosamente. El valor de pH se mantiene a 1,0 mediante la adición gota a gota de HCl 2 N. La finalización de la escisión del grupo protector enamina se sigue de HPLC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con MTBE (1,6 l cada vez) para eliminar el acetoacetato de metilo. A la fase acuosa agitada se le añaden 1,6 l de MTBE y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de NaOH 10 N. Las fases se separan y la fase de MTBE se extrae dos veces con 1,6 l de porciones de agua. Después de la adición de 1,5 l de agua, el pH se ajusta a 3,2 mediante la adición de aproximadamente 100 ml de HCl 2 N. La fase acuosa se concentra en un evaporador rotatorio. La liofilización de la solución restante produce 117,4 g del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, ~1:1 de mezcla de dos rotámeros estables): 7,95 (a, 3H, NH3+), 6,15 (dd, 1H, H19, J = 17,6 Hz, J 0 11,2 Hz), 5,6 (d, 1H, H14, J = 8,2 Hz), 5,05 (m, 2H, H20), 4,53 (m, 1H, OH), 4,24, 4,30 (2 x d, 1H, a-H-Val, J = 4,8 Hz), 4,08 (dd, 0,5H, H2-piperidina, J = 13,7 Hz, J = 3,3 Hz), 3,08 (dd, 0,5 Hz, H2-piperidina, J = 13,7 Hz, J = 9,8 Hz), 3,89 (dd, 0,5H, H2-piperidina, J = 13,1 Hz, J = 3,2 Hz), 3,41 (m, 0,5H, H2-piperidina), Sistema AB: JA = 3,44, JB = 3,33 (2H, SCH2, J =14,9 Hz), 3,42 (m, 1H, H11), 2,83, 2,96 (2 x m, 1H, CHS), 2,4 (a, 1H, H4), 1,34 (s, 3H, (CH3)15), 1,05 (s, 1H, (CH3)18), 0,9, 1,0 (2 x m, 6H, (CH3)2Val), 0,81(d, 3H, (CH3)17, J = 6,9 Hz), 0,63 (m, 3H, (CH3)16).
Ejemplo 2
Forma cristalina de clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-mino-butiril-piperidin-3-(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
Se ponen 3,0 l de agua en un reactor y se calientan a 40 ºC. Se añade 1 kg de clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)mino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]-mutilina liofilizado y el dispositivo de adición se aclara con 1,0 l de agua. Después de aproximadamente 10 minutos, se obtiene una solución de color amarillo pálido. La solución se siembra y se agita lentamente a 40 ºC durante 6 horas. Después, el calentamiento se detiene y la suspensión de cristal se agita a temperatura ambiente durante 64 horas más. El producto se filtra, se lava con 1,5 litros de agua fría y se recristaliza sin secar, o el producto húmedo se seca a 40 ºC al vacío, produciendo 819 g del compuesto del título cristalino.
Recristalización
Se ponen 1,5 l de agua en un reactor y se calientan a 50 ºC. Se añade el producto húmedo de la primera cristalización y el dispositivo de adición se aclara con 1,0 l de agua. La suspensión se calienta de 70 a 75 ºC hasta que el producto se disuelve. La solución se enfría, se siembra y se agita lentamente a 40 ºC durante 6 horas. Después, el calentamiento se detiene y la suspensión de cristal se agita a temperatura ambiente durante 24 horas más. El producto se filtra, se lava con 1,3 l de agua fría y se seca a 40 ºC al vacío, produciendo 765 g del compuesto del título cristalino. P.f.: 150-155 ºC

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de piperidinilsulfanilacetilmutilinas de fórmula
    en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R), y el grupo 2-amino-3-metil-butiril unido al anillo de piperidina está en la configuración (S) o en la configuración (R), que comprende las etapas de
    10 a) desproteger una piperidinilsulfanilacetilmutilina N-protegida de fórmula
    15 y aislar un compuesto de fórmula
    en la que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R), en forma libre o en forma de una sal de adición de un ácido, en forma cristalina
    b) acilar dicho compuesto de fórmula III con (R)- o (S)-valina protegida como una enamina y activada como un anhídrido mezclado de ácido carbónico para formar un compuesto de fórmula
    en la que R1 y R2 son alquilo C1-4, y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, 10 c) desproteger el compuesto de fórmula IV y aislar el compuesto de fórmula I.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se aísla en
    forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 15
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula I se aísla en forma de un clorhidrato.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula III es una 20 sal de adición con ácido metanosulfónico.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo N-protector es un grupo terc-butoxi-carbonilo.
    25 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha piperidinilsulfanilacetilmutilina Nprotegida se prepara haciendo reaccionar un pleuromutilin-22-O-sulfonato (por ejemplo, mesilato, besilato o tosilato) con un piperidin tiol N-protegido.
  6. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la piperidinilsulfanilacetilmutilina N
    30 protegida se prepara haciendo reaccionar un pleuromutilin-22-O-sulfonato con un piperidin tiol N-protegido en el que el átomo de carbono del anillo de piperidina unido al átomo de azufre está o en la configuración (S) o en la configuración (R).
  7. 8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto aislado de la 35 fórmula I es una piperidinilsulfanilacetilmutilina 3-substituida.
  8. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1-8, en el que dicho piperidinilsulfanilacetilmutilina 3sustituido es clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina.
    40 10. Un compuesto de fórmula IV como se define en la reivindicación 1.
  9. 11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R1 y R2 son metilo y R3 es hidrógeno.
  10. 12. El compuesto de la reivindicación 11 en forma cristalina.
  11. 13. La sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula III en forma cristalina.
    5 14. Clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina cristalino.
  12. 15. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene un exceso 3-(S)-diastereomérico de �97%.
  13. 16. El compuesto de la reivindicación 14, con picos XRD 2-theta de 10 Ángulo [2-Theta] 6,2 ± 0,2 10,9 ± 0,2 12,3 ± 0,2 13,4 ± 0,2 14,1 ± 0,2 20,8 ± 0,2
  14. 17. Un procedimiento para la preparación del compuesto cristalino de la reivindicación 14, que comprende las etapas de 15 - disolver y calentar clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina en un medio acuoso - opcionalmente sembrar la solución y agitarla a temperatura elevada 20 - enfriar la suspensión obtenida y agitarla a temperatura ambiente
    -
    aislar el producto cristalino y repetir opcionalmente el procedimiento.
  15. 18. Composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de 14-O-[(N-3-metil-2-(R)-amino-butiril25 piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina cristalino.
ES07815135T 2006-10-05 2007-10-03 Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas. Active ES2373341T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121852A EP1908750A1 (en) 2006-10-05 2006-10-05 Process for the preparation of pleuromutilins
EP06121852 2006-10-05
PCT/AT2007/000468 WO2008040043A1 (en) 2006-10-05 2007-10-03 Process for the preparation of pleuromutilins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2373341T3 true ES2373341T3 (es) 2012-02-02

Family

ID=37781773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07815135T Active ES2373341T3 (es) 2006-10-05 2007-10-03 Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8334389B2 (es)
EP (3) EP1908750A1 (es)
JP (1) JP5557530B2 (es)
KR (1) KR101577675B1 (es)
CN (1) CN101595090B (es)
AT (1) ATE523490T1 (es)
AU (1) AU2007304867B2 (es)
BR (1) BRPI0719205B8 (es)
CA (1) CA2665347C (es)
ES (1) ES2373341T3 (es)
HR (1) HRP20090192B1 (es)
IL (1) IL197970A (es)
MX (1) MX2009003681A (es)
MY (1) MY146357A (es)
NO (1) NO341868B1 (es)
NZ (1) NZ576034A (es)
RU (1) RU2512591C2 (es)
TW (1) TWI432416B (es)
UA (1) UA96775C2 (es)
WO (1) WO2008040043A1 (es)
ZA (1) ZA200902159B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011115069A1 (ja) * 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 結晶の網羅的探索
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN104803911B (zh) * 2014-01-23 2018-01-05 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
DE60317208T2 (de) * 2002-07-24 2008-08-07 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
UA96775C2 (en) 2011-12-12
BRPI0719205A2 (pt) 2014-02-04
NO20091261L (no) 2009-06-30
US8624033B2 (en) 2014-01-07
ZA200902159B (en) 2010-06-30
TWI432416B (zh) 2014-04-01
CN101595090B (zh) 2014-12-24
ATE523490T1 (de) 2011-09-15
EP1908750A1 (en) 2008-04-09
CA2665347C (en) 2017-02-14
EP2069301A1 (en) 2009-06-17
EP2272829A2 (en) 2011-01-12
EP2272829A3 (en) 2011-02-09
JP2010505771A (ja) 2010-02-25
MX2009003681A (es) 2009-07-16
KR101577675B1 (ko) 2015-12-15
AU2007304867B2 (en) 2013-02-07
US20130053571A1 (en) 2013-02-28
HRP20090192A2 (en) 2009-08-31
HRP20090192B1 (hr) 2016-05-06
NZ576034A (en) 2011-07-29
JP5557530B2 (ja) 2014-07-23
MY146357A (en) 2012-08-15
BRPI0719205B8 (pt) 2021-05-25
IL197970A0 (en) 2009-12-24
RU2009116945A (ru) 2010-11-10
NO341868B1 (no) 2018-02-12
EP2069301B1 (en) 2011-09-07
KR20090086203A (ko) 2009-08-11
AU2007304867A1 (en) 2008-04-10
CN101595090A (zh) 2009-12-02
IL197970A (en) 2014-09-30
TW200831461A (en) 2008-08-01
WO2008040043A1 (en) 2008-04-10
US20090253748A1 (en) 2009-10-08
BRPI0719205B1 (pt) 2020-04-28
RU2512591C2 (ru) 2014-04-10
US8334389B2 (en) 2012-12-18
HK1139135A1 (en) 2010-09-10
CA2665347A1 (en) 2008-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2229382T3 (es) Derivados de amina ciclica.
ES2282916T3 (es) Derivados de n-(fenil(alquilpiperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2880354T3 (es) Procesos para la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína y diarilhidantoína
ES2201674T3 (es) Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
ES2393692T3 (es) Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios
ES2847239T3 (es) Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas
ES2373341T3 (es) Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas.
ES2234272T3 (es) Proceso para preparar bencenosulfonato de amlodipina.
ES2345983T3 (es) Indazolamidas con actividad analgesica.
ES2307209T3 (es) Procedimiento de produccion de un enantiomero de amlodipina con una pureza optica alta.
ES2235844T3 (es) Agentes antibacterianos.
JP5858917B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
ES2226884T3 (es) Derivados de benzofurano.
Scheunemann et al. High regiocontrol in the nucleophilic ring opening of 1-aralkyl-3, 4-epoxypiperidines with amines—a short-step synthesis of 4-fluorobenzyltrozamicol and novel anilidopiperidines
ES2271652T3 (es) Proceso de preparacion de derivados de aminopirrolidina.
ES2335488T3 (es) Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas.
ES2428632T3 (es) Procedimiento para la obtención de derivados de 4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
HK1119170A (en) Process for the preparation of pleuromutilins
ES2392782T3 (es) Proceso de obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina
HK1139135B (en) Process for the preparation of pleuromutilins
KR20090031250A (ko) 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법