BRPI0719221A2 - Derivados de pirrolidina como inibidores de iap - Google Patents

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BRPI0719221A2
BRPI0719221A2 BRPI0719221-5A BRPI0719221A BRPI0719221A2 BR PI0719221 A2 BRPI0719221 A2 BR PI0719221A2 BR PI0719221 A BRPI0719221 A BR PI0719221A BR PI0719221 A2 BRPI0719221 A2 BR PI0719221A2
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methylamino
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propionamide
ethyl
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BRPI0719221-5A
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Mark G Charest
Christine Hiu-Tung Chen
Zhuoliang Chen
Miao Dai
Feng He
Huangshu Lei
Christopher Straub
Run-Ming David Wang
Leigh Zawel
Ming Chen
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INIBIDORES DE IAP".
A presente invenção refere-se em geral a novos compostos que inibem a ligação da proteína Smac ao Inibidor de Proteínas de Apoptose (I- 5 APs). Mais especificamente, a presente invenção inclui novos compostos, novas composições, métodos de seu emprego e métodos de sua fabricação, onde tais compostos são geralmente farmacologicamente úteis como agen- tes em terapias cujo mecanismo de âção depende da inibição da interação de Smac/IAP, e mais particularmente úteis em terapias para o tratamento de 10 doenças proliferativas, inclusive câncer.
ANTECEDENTES
A morte celular programada desempenha um papel crítico na regulação do número de células e na eliminação células estressadas ou da- nificadas de tecidos normais. De fato, a rede de mecanismos de sinalização 15 apoptótica inerente na maioria dos tipos de células fornece uma barreira principal ao desenvolvimento e progressão de câncer humano. Uma vez que a maioria das terapias de radiação e quimioterapias comumente emprega- das depende da ativação de séries de reações apoptóticas para matar célu- las cancerosas, as células de tumor que são capazes de escapar da morte 20 celular programada freqüentemente tornam-se resistentes a tratamento.
As redes de sinalização de apoptose são classificadas como ou intrínsecas quando mediadas por interações de ligante-receptor de morte ou extrínsecas quando mediadas por estresse celular e permeabilidade mito- condrial. Ambas as séries de reações no final das contas convergem em 25 Caspases individuais. Uma vez ativadas, as Caspases clivam vários substra- tos relacionados com morte celular, causando a destruição da célula.
As células tumorais desenvolveram várias estratégias para evitar a apoptose. Um mecanismo molecular recentemente relatado envolve a su- perexpressão de membros da família de proteína de IAP (Inibidor de Apop- 30 tose). IAPs sabotam a apoptose interagindo diretamente com e neutralizan- do Caspases. Os protótipos IAPs, XIAP e clAP têm três domínios funcionais referidos como domínios de BIR 1, 2 & 3. O domínio de BIR3 interage dire- tamente com Caspase 9 e inibe sua capacidade de ligar e clivar seu substra- to natural, Procaspase 3.
(também conhecida como DIABLO), é capaz de neutralizar XIAP e/ou clAP 5 ligante-se a uma bolsa de ligação de peptídeo (sítio de ligação de Smac) na superfície de BIR3 desse modo impedindo a interação entre XIAP e/ou clAP e Caspase 9. Também foi relatado que a ligação de peptídeos derivados de Smac causa a poliubiquitinação autocatalítica e subseqüente degradação de CIAP1 mediada por proteossoma. A presente invenção refere-se a molécu- 10 Ias terapêuticas que se ligam à bolsa de ligação de Smac desse modo pro- movendo apoptose em células em divisão rápida. Tais moléculas terapêuti- cas são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, inclusive câncer.
C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z ou R2 e R3 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados a partir de het, em que anel de alquila, alquenila, alquinila ou het podem ser não-substituídos ou substituí-
Foi relatado que uma proteína mitocondrial pró-apoptótica, Smac
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula I:
Qfnl
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que
20
dos;
Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI1 CH2F ou CH2OH;
R4 é C0-10 alquila, C0-10 alquil-C3.10 cicloalquila, C0-ioalquil-c6- 10arila, C0.i0alquil-het, em que qualquer carbono pode ser substituído com um heteroátomo ou grupo da lista N1 O, S(O)r e qualquer átomo podem ser não-substituído ou substituído;
A é um anel de heteroarila de 6 membros ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros que pode incluir um anel heterocíclico de 5 - 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S, em que qualquer posição dos anéis é não-substituída ou substituída com um ou mais Q's;
r é 0, 1, ou 2;
QeY são independentemente H, F1 Cl, Br, I, Ci-C1O alquila, C1-
Cio alcóxi, arila Ci-Ci0 alcóxi, OH1 O-Ci-Cio-alquila, (CH2)o-6-C3-C7 cicloal- quila, arila, arila C1-C10 alquila, 0-(CH2)o-6 arila, (CH2) i.6het, het, O-(CH2)1. 6het, - OR11, C(O)R11, - C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12)1 SR11l S(O)R11l S(O)2 Rn, S(O)2-N(R11)(R12), ou NR11-S(O)2-(R12), em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas, Q's independente pode ser unido
para formar um anel de 5 -10 membros;
X é arila, Ca-C1O cicloalquila, ou het, substituído ou não- substituído, em que substituintes em arila, C3-C10 cicloalquila e het são alqui- la, halo, alcóxi inferior, NR5R6, CN, NO2 ou SR5;
R5 e R6 são independentemente H1 F1 Cl, Br, I, C1-C10 alquila,
C1-Ci0 alcóxi, arila C1-C10 alcóxi, OH1 O-C1-C1CraIquiIa, (CH2)0-6-C3-C7 ciclo- alquila, arila, arila C1-Ci0 alquila, 0-(CH2)0-6 arila, (CH2) ^het, het, O- (CH2)1-Shet, - OR11, C(O)R11, - C(O)N(Rn)(R12), N(R11)(R12)1 SR11, S(O)R11, S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12)1 ou NR11-S(O)2-(R12);
cada n é independentemente O1 1,2, 3, 4, 5, 6 ou 7;
het é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros con- tendo 1 - 4 átomos de heteroanel selecionados de N1O e S ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros que inclui um anel heterocíclico de 5 - 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S que het é não-substituído ou substituído;
Rn e Ri2 são independentemente H1 C1-C10 alquila, (CH2)0-6-C3- Crcicloalquila, (CH2)o-6-(CH)o-i(aril)i.2, C(O)-C1-CioaIquiIal - C(O)-(CH2)0-6-C3- Cycicloalquila, - C(O)-O-(CH2)0-6-arila, - C(0)-(CH2)o-6-0-fluorenila, C(O)-NH- (CH2)0-6-arila, C(O)-(CH2)0-6-arila, C(O)-(CH2)0-6-het, - C(S)-C1-CioaIquiIa, - C(S)-(CH2)0-6-C3-C7cicloalquila, - C(S)-O-(CH2)0^ariIa1 - C(S)-(CH2)0-6-0- fluorenila, C(S)-NH-(CH2)0-6-arila, - C(S)-(CH2)0-6-arila ou C(S)-(CH2)0-6-het, 5 C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(0)nRn, S(O)mNR11R12, m = 1 ou 2, C(S)R11l C(S)NR11R12l C(S)OR11, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou R11 e R12 junto com o átomo de nitrogê- nio forma het;
em que os substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser não- substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C1OaIquiIal halogênio, OH1 0-C1-C6alquila, - S-C1-C6alquila, CF3 ou NR11R12;
substituintes de cicloalquila substituída de R11 e R12 são substitu- ídos por um ou mais substituintes selecionados de um C2-C10 alqueno; C1- C6alquila; halogênio; OH; 0-C1-C6alquila; S-C1-C6alquila,CF3; ou NR11R12 e
het substituído ou arila substituída de R11 e R12 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui- la, Ci-C4 alcóxi, nitro, CN 0-C(0)-CrC4alquila e C(0)-0-CrC4-alquila;
em que os substituintes em R1, R2, R3, R4, Q, e A e grupos X são
independentemente halo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, arila, alquila inferior de arila, alquila inferior de amino, amino, dialquilamino inferior, alcanoíla inferior, alcóxi infe- rior de amino, nitro, ciano, alquila inferior de ciano, carbóxi, carbalcóxi inferi- 25 or, alcanoíla inferior, ariloila, arilalcanoíla inferior, carbamoíla, carbamoíla de N-mono - ou N,N-di alquila inferior, éster de ácido carbâmico de alquila infe- rior, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzosuIfonamida1 sulfonato, alquila inferior de sulfanila, sulfo- namida de arila, sulfonato de arila substituída por halogênio, alquilsulfinila 30 inferior, arilsulfinila; aril-alquilsulfinila inferior, alquilarilsulfinila inferior, alquila inferior de sulfonila, arilsulfonila, aril-alquilsulfonila inferior, alquilarilsulfonila inferior de alquila de arila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogê- nio-alquilsulfonila inferior, fosfono (- P(sO)(OH)2), hidróxi-fosforila de alcóxi inferior ou di-alcoxifosforila inferior, (R9)NC(O)-NRi0Ri3, éster ou carbamatos ou -NR8Ru de ácido carbâmico de alquila inferior, em que Re e Ri4 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente H ou alquila inferior, 5 ou Re e R14 juntos com o átomo N formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo um átomo de heteroanel de nitrogênio e podem opcio- nalmente conter um ou dois átomos de heteroanel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo anel heterocíclico pode ser não- substituído ou substituído com alquila inferior, halo, alquenila inferior, alquini- 10 Ia inferior, hidróxi, alcóxi inferior, nitro, amino, alquila inferior, amino, amino de dialquila inferior, ciano, carbóxi, carbalcóxi inferior, formila, alcanoíla infe- rior, oxo, carbamoíla, N-inferior ou N, carbamoíla de N-dialquila inferior, mer- capto, ou alquiltio inferior, e
R9, R10. e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferi- or, alquila inferior substituída por halogênio, arila, alquila inferior de arila, ari- la substituída por halogênio, alquila inferior de arila substituída por halogê- nio.
A presente invenção também se refere a composições farma- cêuticas compreendendo quantidades terapeuticamente eficazes de com- postos de Fórmula I, como definido aqui acima, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, e um portador farmacêutico deste. Em outra modalidade, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento de um mamífero, especialmente ser humano, sofrendo com uma doença proliferativa, especi- almente aqueles dependendo da ligação da proteína smac para o Inibidor de Proteínas de Apoptose (IAPs), tal como câncer, cujo método compreende administração ao referido mamífero com necessidade de tratamento de uma quantia eficaz antiproliferativa de um composto de Fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável deste. A presente invenção também é dirigida à fabricação de compostos de Fórmula I para emprego no tratamento das refe- ridas doenças.
DESCRICÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Tal como empregado aqui, o termo "Arila" é definido como um radical aromático que tem 6 a 14 átomos de carbono de anel, e nenhum he- teroátomos de anel. O grupo arila pode ser monocíclico ou bicíclico fundido ou tricíclico. Ele pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais, de preferência um ou dois, substituintes, em que os substituintes são tais como 5 descritos aqui. Tal como definido aqui, a porção de arila pode ser completa- mente aromática independentemente de que ele seja monocíclico ou bicícli- co. Porém, se ele contém mais de um anel, tal como definido aqui, o termo arila inclui porções em que pelo menos um anel é completamente aromático enquanto o(s) outro(s) anel(is) pode(m) ser parcialmente não saturado ou 10 saturado ou completamente aromático. Preferido "arila" é fenila ou naftila. A mais preferida arila é fenila.
"Het" tal como empregado aqui, refere-se a heteroarila e com- postos heterocíclicos contendo pelo menos um heteroátomo de anel S, O ou N. Mais especificamente, "Het" é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros 15 contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S. Exemplos de het, tal como empregado aqui, incluem pirrolidila não- substituída e substituída, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, piperidila, piperazi- 20 Ia, purinila, tetraidropiranila, morfolino, 1,3-diazapanila, 1,4-diazapanila, 1,4- oxazepanila, 1,4-oxatiapanila, furila, tienila, pirrila, pirrolila, pirazolila, triazoli- la, tetrazolila, indazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolidila, pirrolidinila, tiazo- lila, oxazolila, piridila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, isoxazolila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, piridopirazinila, pirrolopiridila, furopiridila, indolila, ben- 25 zofurila, benzotiofurila, benzoindolila, benzotienila, pirazolila, piperidila, pipe- razinila, indolinila, morfolinila, benzoxazolila, pirroloquinolila, pirrolo[2,3- bjpiridinila, benzotriazolila, oxobenzo-oxazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzoi- midazolila, quinolinila, indanila e similares. Heteroarilas estão dentro do es- copo da definição de het. Exemplos de heteroarilas são piridila, pirimidinila, 30 quinolila, tiazolila e benzotiazolila. Os mais preferidos het são piridila, pirimi- dinila e tiazolila. O het pode ser não-substituído ou substituído como descrito aqui. É preferido que ele seja não-substituído ou se substituído ele seja substituído em um átomo de carbono através de halogênio, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, C1-C4 alquila, tal como metila e etila, C1-C4 alcóxi, es- pecialmente metóxi e etóxi, nitro, - 0-C(0)-Ci-C4alquila ou -C(O)-O-Cr C4alquila, SCN ou nitro ou em um átomo de nitrogênio através de Ci-C4 al- 5 quila, especialmente metila ou etila, -0-C(0)-Ci-C4alquila ou -C(O)-O-Ci- C4alquila, tal como carbometóxi ou carboetóxi.
Quando dois substituintes junto com um nitrogênio comumente ligado são het, é compreendido que o anel de heterocíclico resultante é um anel contendo nitrogênio, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, pipe- 10 razina, morfolina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazol, e similares, em que tal het pode ser não-substituído ou substituído tal como definido aqui acima.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor e
cloro.
A menos que de outra forma especificado "alquila", ou acima ou
em combinação, inclui cadeia linear ou ramificada de alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e pentila ramificada, n-hexila e hexila ramificada, e similares.
Um grupo "cicloalquila" significa C3 a Ci0 cicloalquila tendo 3 a 20 10 átomos de carbono de anel e pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila ou ciclooctila, ciclononila e similares. O grupo cicloalquila pode ser monocíclico ou bicíclico fundido. É preferido que ele seja monocíclico. Além disso, o grupo cicloalquila preferido é ciclo- pentila ou ciclo-hexila. Mais preferivelmente, cicloalquila é ciclo-hexila. O 25 grupo cicloalquila pode ser saturado completamente ou parcialmente insatu- rado, embora seja preferido que ele é saturado completamente. Tal como definido aqui, ele exclui grupos de arila. Os grupos cicloalquila podem ser não-substituídos ou substituídos com qualquer dos substituintes definidos abaixo, de preferência halo, hidróxi ou C1-C6 alquila tal como metila.
Substituintes que facilitam transporte da molécula através de
uma membrana celular são conhecidos como aqueles de versatilidade nas técnicas de química medicinais (veja, por exemplo, Gangewar S., Pauletti G. M., Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery To- day, vol. 2. p148-155 (1997) e Bundgaard H. e Muss J., Pharmaceutical Re- search, vol. 7, p 885 (1990)). Geralmente, tais substituintes são substituintes lipofílicos. Tais substituintes lipofílicos incluem uma C6-C30 alquila que é sa- 5 turada, monoinsaturada, poliinsaturada, incluindo polieno interrompido por metileno, fenila, fenila que é substituída através de um ou dois grupos Ci-Ce alquila, C5-C9 cicloalquila, C5-Cg cicloalquila que é substituída através de um ou dois grupos CrCs alquila, - Xi-fenila, - Χι-fenila que é substituída no anel de fenila através de um ou dois grupos Ci-Cs alquila, X1-C5-C9 cicloalquila ou 10 Xi-C5-C9 cicloalquila que é substituída através de um ou dois grupos Ci-C8 alquila; onde X1 é C1-C24 alquila que é saturado, monoinsaturado ou poliinsa- turado e cadeia linear ou saturada.
Não-substituído é entendido para significar que hidrogênio é o único substituinte.
Exceto como descrito aqui, quaisquer das arila, het, alquila, al-
quenila, alquinila, ou cicloalquila definidas acima, pode ser não-substituída ou independentemente substituída por até quatro, de preferência um, dois ou três substituintes, selecionados do grupo que consiste em: halo (tal como Cl ou Br); hidróxi; alquila inferior (tal como C1-C3 alquila); alquila inferior que 20 pode ser substituída com qualquer dos substituintes definidos aqui; alquenila inferior; alquinila inferior; alcanoíla inferior; alcóxi inferior (tal como metóxi); arila (tal como fenila ou naftila); arila substituída (tal como fenila de fluoro ou fenila de metóxi); alquila inferior de arila tal como benzila, amino, mono- ou di-alquila inferior (tal como dimetilamino); acetilamino de amino de alcanoíla 25 inferior; alcóxi inferior de amino (tal como etoxiamina); nitro; ciano; alquila inferior de ciano; carbóxi; carbalcóxi inferior (tal como carbonila de metóxi; carbonila de n-propóxi ou carbonila de iso-propóxi), ariloíla inferior, tal como benzoíla; carbamoíla; carbamoíla de N-mono - ou N,N di-alquila inferior; és- ter de ácido carbâmico de alquila inferior; amidino; guanidina; ureído; mer- 30 capto; sulfo; alquiltio inferior; sulfoamino; sulfonamida; benzossulfonamida; sulfonato; alquila inferior de sulfanila (tal como sulfanila de metila); sulfoami- no; sulfonamida de arila; sulfonato de arila substituído ou não-substituído por halogênio (tal como sulfonato de cloro-fenila); alquilsulfinila inferior; arilsulfi- nila; aril-alquilsulfinila inferior; alquilarilsulfinila inferior; alcanossulfonila infe- rior; arilsulfonila; aril-alquilsulfonila inferior; alquila de arila inferior; alquilaril- sulfonila inferior; halogênio-alquilmercapto inferior; halogênio-alquilsulfonila 5 inferior; tal como sulfonila de trifluorometano; fosfono(-P(=0)(OH)2); fosforila de hidróxi-alcóxi inferior ou di-alcoxifosforila inferior; ureia e ureia substituída da fórmula (Rg) N C(O) N(R10)1 (R13) em que Rg, R10 e R13 são tais como de- finidos aqui (tal como ureia ou ureia de 3-trifluoro-metil-fenila); éster de ácido carbâmico de alquila ou carbamatos (tal como etil-N-fenil-carbamato) ou - 10 NR8R14, em que R8 e R14 podem ser os mesmos ou diferentes e são inde- pendentemente H; alquila inferior (por exemplo, metila, etila ou propila); ou R8 e R14 juntos com o átomo N forma um anel heterocíclico de 3 a 8 mem- bros contendo um átomo de heteroanel de nitrogênio e opcionalmente um ou dois átomos de heteroanel adicionais selecionados do grupo que consiste 15 em nitrogênio, oxigênio e enxofre (por exemplo, piperazinila, pirazinila, alqui- la inferior -piperazinila, piridila, indolila, tiofenila, tiazolila, benzotiofenila, pir- rolidinila, piperidino ou imidazolinila) onde o anel heterocíclico pode ser substituído com qualquer dos substituintes definidos aqui acima.
De preferência os grupos alquila, cicloalquila e arila menciona- dos acima são independentemente não-substituídos ou são substituídos por alquila inferior, arila, alquila inferior de arila, carbóxi, carbalcóxi inferior e es- pecialmente halogênio, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN ou nitro.
Tal como definido aqui o termo "alquila inferior", quando empre- gado sozinho ou em combinação refere-se a alquila que contém 1 a 6 áto- mos de carbono. O grupo alquila pode ser de cadeia linear ou ramificada, e é tal como definido aqui acima.
A expressão "alquenila inferior" refere-se a um grupo alquenila que contém 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquenila é um grupo hidro- carbila que contém pelo menos ligação dupla de um carbono-carbono. Como 30 definido aqui, ele pode ser não-substituído ou substituído com os substituin- tes descritos aqui. As ligações duplas de carbono-carbono podem estar en- tre qualquer um dos dois átomos de carbono do grupo alquenila. É preferido que ele contenha 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono e mais preferi- velmente uma ligação dupla de carbono-carbono. O grupo alquenila pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos incluem etenila, 1-propenila, 2- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 2-metil-1-propenila, 1, 3-butadienila, e simi- lares. O grupo alquenila preferido é etenila.
A expressão "alquinila inferior", tal como empregado aqui, refere- se a um grupo alquinila que contém 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo al- quinila é um grupo hidrocarbila que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. A ligação tripla de carbono-carbono pode estar entre qual- 10 quer um dos dois átomos de carbono do grupo alquinila. É preferido que o grupo alquinila contenha 1 ou 2 ligações triplas de carbono-carbono e mais preferivelmente uma ligação tripla de carbono-carbono. O grupo alquinila pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos incluem etinila, 1- propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila e similares. O grupo alquinila pre- 15 .ferido é.etinila.
Tal como empregado aqui, a expressão "alquila de arila" refere- se a um grupo arila conectado à cadeia principal por um grupo alquileno ponte. Exemplos incluem benzila, fenetila, naftilmetila, e similares. A alquila de arila preferida é benzila. Similarmente, grupo alquila de ciano refere-se a um grupo ciano conectado à cadeia principal por um grupo alquileno ponte.
A expressão "arila de alquila" por outro lado, refere-se a um gru- po alquila ligado à cadeia principal por um grupo fenileno. Exemplos incluem metilfenila, etilfenila, e similares.
Tal como empregado aqui, a expressão alcanoíla inferior refere- se a uma cadeia de alquila inferior em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo C=O. O grupo C=O pode estar presente em um dos finais do substituintes ou no meio da porção. Exemplos incluem formila, acetila, 2-propanoila, 1-propanoíla e similares.
O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila tal como definido aqui, conectado à cadeia principal por um átomo de oxigênio. Exemplos in- cluem metóxi, etóxi, e similares.
A expressão "tioalquila inferior" refere-se a um grupo alquila, tal como definido aqui, conectado à cadeia principal por um átomo de enxofre. Exemplos incluem tiometila (ou metila de mercapto), tioetila (etila de mercap- to) e similares.
A expressão "carbalcóxi inferior" ou sinônimo a este refere-se a um grupo alcoxicarbonila onde a ligação à cadeia principal é através do gru- po arila (C(O)). Exemplos incluem carbonila de metóxi, carbonila de etóxi, e similares.
Será entendido que a terminologia C(O) refere-se a um grupo - C=O1 se é cetona, aldeído ou ácido ou derivado de ácido. Similarmente, S(O) refere-se a um grupo S=O.
Tal como empregado aqui, o termo que S(0)r refere-se ao nú- mero de átomos de oxigênio ligado ao átomo de enxofre. Quando r = 2, en- tão S(0)r = SO2; quando r for 1, então S(0)r é SO; e quando r = O, então S(0)r é S.
O termo "C9", tal como empregado aqui, como parte de uma de-
finição de alquila, como por exemplo, C0-10, refere-se a zero átomo de carbo- no. Por conseguinte, "alquila de C0-C10 arila" significa que o grupo arila é ligado diretamente à cadeia principal (C0) ou que há um grupo Ci-Ci0 alqui- leno Iigante a cadeia principal a um grupo arila.
O termo "(CH2)0-6" como parte da definição de um grupo maior,
por exemplo, (CH2)0-S de C3-C7 cicloalquila, refere-se a um grupo (CH2)0 que não está presente, ou um grupo que contém 1 a 6 átomos de carbono (CH2)i-6-
O termo (CH2)0-6-(CH)0.i, (arila)i_2, na definição de Rn e Ri2, pre- tende-se que signifique um dentre os seguintes (CH2)i-6-arila, arila, -CH(arila)2 ou (CH2)i.6 (CH) (arila)2.
Tal como empregado aqui, a variável n refere-se ao número de substituintes no anel de pirrolidinila (tetraidropirrolila). O termo "n" é definido como 0-7 e determina o número de substituintes de Q no anel de pirrolidinila 30 (tetraidro-pirrolila). Q pode apenas estar presente nas posições 2, 3, 4, ou 5 do anel de pirrolidinila, isto é. nos átomos de carbono do anel de pirrolidinila. Com exceção do carbono número 2 que pode permitir uma substituição, ca- da um dos outros átomos de carbono é saturado e cada um deles pode ter dois substituintes neste. Quando n for 7, então cada um dos átomos de car- bono é ligado com Q como definido aqui. Cada Q pode ser o mesmo ou dife- rente. Porém, quando n for 6, então um dos sete possíveis substituintes é H, 5 e os outros cinco são Q, que podem ser iguais ou diferentes. Além disso, quando n for 5, então dois dos possíveis substituintes são H, e os outros cin- co são independentemente Q, como definido aqui. Quando n for 4, então três dos sete possíveis substituintes são H, e os restantes são independen- temente Q como definido aqui. Onde n for 3, então quatro dos sete possíveis 10 substituintes são H, e o outros três são Q como definido aqui. Quando n for 2, então dois dos sete possíveis substituintes são Q, e os restantes são H. Quando n for 1, então apenas um dos sete possíveis substituintes é Q, e os restantes são H. Finalmente, quando n for 0, todos os sete dentre os substi- tuintes são H.
Deve ser entendido que cada um dos substituintes de Q pode
ser o mesmo ou eles podem ser diferentes.
Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R1S)-, de preferência na configuração (R)- ou (S)-. Os substituintes em um anel nos átomos com ligações saturadas ou substi- 20 tuintes nas ligações duplas de carbono-carbono podem, se possível, estar presentes na formas cis -(= Z-) ou trans (= E-). Os compostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômeros ou de preferência como isômeros puros, de preferência como diastereômeros enantiomericamente puros ou enantiômeros puros.
Modalidades Preferidas
O grupo Ri preferido é H e C1-C4 alquila especialmente metila. Ri pode ser não-substituído ou substituído e é mais preferivelmente não- substituído. Os valores mais preferidos de Ri é H, metila e etila, e especial- mente metila ou etila e mais especialmente metila.
R2 é de preferência H ou C1-C4 alquila, especialmente metila. R2
pode ser não-substituído ou substituído. É mais preferivelmente não- substituído. É preferido que R2 seja hidrogênio. F?3 e R3' são, independentemente, de preferência H ou CrC4
alquila especialmente hidrogênio, metila, ou etila e mais especialmente meti- la ou etila, e mais especialmente metila, que pode ser não-substituída ou substituída. R3 pode ser não-substituído ou substituído como definido aqui. É preferido que seja metila de não-substituída ou H. Em uma modalidade mais preferida um dentre R3 e R3' é H e o outro é metila.
R4 é de preferência C5-C7 cicloalquila,
especialmente ciclo-hexila, ou CrC4 alquila, especialmente iso- propila. R4 pode ser substituído ou não-substituídos.
Q é de preferência H.
do de 8 a 12 membros que pode incluir um anel heterocíclico de 5 a 7 mem- bros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S. A pode ser não-substituído ou substituído em qualquer posição com um ou 15 mais Q's. De preferência A é piridila, pirimidinila, indoliia, benzotiazolila, ou quinolinila. A pode ser não-substituído ou substituído. É preferido que A seja não-substituído ou substituído com alquila inferior tal como metila, ou halo.
Ia, isoquinolila, benzotiazolila, piridinila, indoliia, benzoimidazolila, naftila, 20 benzo[1,3]dioxolila, benzofurmaíla, naftiridina, pirrolo[2,3b]piridinila, indanzo- lila, benzotriazolila, indazolila, 2-oxobenzo-oxazolila, ou fenila. X pode ser não-substituído ou substituído em qualquer posição com um ou mais Y. De preferência Y é halo especialmente F ou Cl, alquila inferior, especialmente metila, etila, t- butila ou isopropila, a referida alquila inferior pode ser substi- 25 tuída tal como trifIuorometila, alcóxi inferior tal como metóxi, amino de alquila inferior tal como amino de dimetila.
A é uma heteroarila de 6 membros ou um sistema de anel fundi-
X é arila, C3-Cio cicloalquila, ou het. De preferência X é quinolini-
Outra modalidade do composto de Fórmula I em que:
Qín)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Ri é H, CrC4 alquila, o qual Ri pode ser não-substituído ou
substituído;
R2 é H, C1-C4 alquila, o qual R2 pode ser não-substituído ou
substituído;
R3 e R3' são independentemente H, ou C1-C4 alquila;
R4 é C5-C7 cicloalquila, especialmente ciclo-hexila, ou C1-C4 al- quila, especialmente isopropila;
A é um anel de heteroarila de 6 membros ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membros que pode incluir um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S em que qualquer posição dos anéis é não-substituídos ou substituídos com um ou mais Q's;
QeY são independentemente H, F1 Cl, Br, I, C1-C10 alquila, Cr
C10 alcóxi;
X é arila, C3-Cio cicloalquila, ou het, que podem ser substituídos
ou não-substituídos.
Uma modalidade preferida é o composto de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Ri é H, ou metila;
R2 é H, ou metila;
um dentre R3 e R3' um é H e o outro é metila;
R4 é ciclo-hexila, ou isopropila;
A é piridila, pirimidinila, indoliia, benzotiazolila, ou quinolinila que podem ser não-substituídas ou substituídas com alquila inferior tal como me- tila, ou halo;
QeY são independentemente H, F ou Cl, alquila inferior, espe- cialmente metila, etila, t- butila ou isopropila, a referida alquila inferior pode ser substituída tal como trifluorometila, alcóxi inferior tal como metóxi, amino de alquila inferior tal como amino de dimetila; e X é quinolinila, isoquinolila, benzotiazolila, piridinila, indoliia,
benzoimidazolila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, benzofurnaíla, naftiridina, pirro- lo[2,3b]piridinila, indanzolila, benzotriazolila, indazolila, 2-oxobenzo-oxazolila, ou fenila que podem ser substituídas ou não-substituídas.
Procedimento Geral
Os compostos ativos desta invenção podem ser preparados tais
como descritos nos seguintes esquemas de reação. A menos que de outra forma indicado, R1, R2 nos esquemas e discussão de reação que seguem, são tais como definidos acima.
Esauema A
da fórmula 3 por meio de reação de um composto da fórmula 1 (Pedido de 10 Patente Int. W02005097791A1), em que R1' é ou flúor ou metila, nitrogênio poderia estar em qualquer posição do anel, com um composto excessivo de fórmula 2. A reação é executada na presença de um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3, um Iigante tal como 2-(diciclo-hexilfosfinono)-bifenila e uma base tal como ferc-butóxido de potássio em tolueno a uma faixa de 15 temperatura de 70°C a 100°C, mas de preferência ao redor 80°C. A reação é executada tipicamente durante um período de 3 horas até 15 horas mas de preferência entre 3 e 5 hora Esquema B
da fórmula 5 por meio de reação de um composto da fórmula 1 (Pedido de Patente Int. W02005097791A1), em que R11 é ou flúor ou metila, nitrogênio poderia estar em qualquer posição do anel, com um composto de fórmula 4. A reação tipicamente executada na presença de uma base tal como carbo-
Y* nPdn, base Hgantel I aquecimento
MeO
X1 * (C=O)c
»0-1
O Esquema A ilustra um método para preparação de compostos
Cul, K2CO3, NMP, aquecimento
MeO
4 Xt = CH, N Y* = CH, N
O Esquema B ilustra um método para preparação de compostos nato de potássio ou carbonato de césio. Cul foi empregado como catalisador na reação. O solvente empregado pode ser NMP. A temperatura da reação pode variar de 180°C a 220 0C durante um período de 25 minutos a 60 minu- tos em um aquecedor de reação de microondas, de preferência em torno de 30 minutos.
Esquema C
O Esquema C ilustra um método de acoplamento de Suzuki para preparação de compostos da fórmula 7 por meio de reação de um composto da fórmula 1 (Pedido de Patente Int. W02005097791A1), em que R'1 é ou 10 flúor ou metila, nitrogênio poderia estar em qualquer posição do anel, com um composto de fórmula 6. A reação executada tipicamente na presença de Pd(O) tal como Pd(Ph)4 e base tal como carbonato de sódio, e em uma mis- tura de solvente de tolueno, etanol e água. A temperatura da reação tipica- mente é 80°C. Alternativamente, os compostos de fórmula 1 podem ser 15 transformado a ácido borônico/ éster e acoplar para brometos heterocíclico similar à fórmula 6.
Tabela I
Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ ■rxC>0 1 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2- 411,56 \ N i o (1H-indol-3-il)-pirrolidin- » 1-il]-2-oxo-etil}-2- a o « r"·' metilamino- propionamida ^ J « 2 /V-{1-Ciclo-hexil-2-[2- 411,56 N JJ H 'v___N (1/-/-indol-3-il)-pirrolidin- H O H \ 1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ O 3 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2- 411,56 .Ov (1 H-indol-2-il)-pirrolidin- VVy1O 1-il]-2-oxo-etil}-2- ' 0 metilamino- propionamida (XÔ 4 Λ/-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 490,67 'AvX' (2,3-diidro-indol-l-il)- '0 piridin-4-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida cLq 5 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 490,67 (2,3-diidro-indol-1-il)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Qo 6 Λ/-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 490,67 (2,3-diidro-indol-1 -il)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Ç-YY1.' 7 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 504,69 jòO’ (3,4-diidro-2H-quinolin- 9)" 1-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida G-1Y1Y1.' 8 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 491,65 AO- (2,3-d iíd ro-pirrolo[2,3- /"^N N ò]piridin-1 -il)-piridin-4- / N il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- \J etil)-2-metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ 9 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5- 488,65 indol-1 -il-piridin-3-il)- pirrolidin-1-il]-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida 10 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 504,69 (3,4-diidro-2H-quinolin- 1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida \ 11 N-(1-Ciclo-hexil-2-oxo- 518,68 ZX 2-{2-[2-(2-oxo-3,4- J^-o diidro-2H-quinolin-1 -il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1 - il}-etil)-2-metilamino- propionamida \ 12 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2- 508,66 ZX (6-fluoro-2,3-diidro- Im indol-1 -il)-piridin-4-il]~ 0rpCO' pirrolidin-1 -il>-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida OjY1Y1-,' 13 N-( 1 -{2-[2-(6-Fluoro- 468,59 hI /k 0 2,3-diidro-indol-1-il)- N piridin-4-il]-pirrolidina-1 - F carbonil}-2-metil- propil)-2-metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ \ 14 N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2- 500,66 ZZ isoquinolin-4-il-piridin- 4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino- propionamida \ 15 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 500,66 ZZ isoquinolin-4-il-piridin- 4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino- propionamida ^rN Ν\_I 16 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 508,66 \_J (5-fluoro-2,3-diidro- F indol-1 -il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida \ I 17 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 489,64 ZZ indazol-1 -il-piridin-4-il)- jO_ pirrolidin-1-il]-2-oxo- ^DD etil}-2-metilamino- propionamida cLQ 18 N-{2-[2-(5-Benzofuran- 489,64 ,.-KiV<5 3-il-pirid in-3-il)- pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ O1T1Yi-=' 19 Ν-{2-[2-(2- 489,64 2)0’ Benzoimidazol-1 -il- Õ piridin-4-il)-pirrolidin-1 - il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida \ 20 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2- 502,68 ZZ (3-metil-indol-1-il)- OrQ piridin-4-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida O-V1Yl=' 21 2-Metilamino-N-(2- 462,61 Hfl ° metil-1 -{2-[2-(3-metil- ~~~~~^^ι^ v^n indol-1 -il)-piridin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}- propil)-propionamida ° 4«-Οη 22 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5- 488,65 (1 H-indol-3-il)-piridin-3- il]-pi rrol id in-1 -i l}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida \ 23 N-{2-[2-(2-Benzotriazol- 490,63 ZZ 1 -il-piridin-4-il)- ^=O pirrolidin-1-il]-1-ciclo- JK) hexil-2-oxo-etil}-2- ■πΟ metilamino- Z propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ ^rN Ν\ I 24 Ν-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 506,64 F (5-fluoro-indol-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1- i(}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida OVrV 25 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 522,68 ΛΟ' (6-fluoro-3,4-diidro-2H- F quinolin-1 -il)-piridin-4- il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida Jfiif 26 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 488,65 JySL (1 H-indol-2-il)-piridin-4- il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida \ ,H 0 27 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 508,66 N---( (5-fluoro-2,3-diidro- Η \ indol-1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida <$$* 28 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2- 488,65 N " (1 H-indol-3-il)-piridin-4- H il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamída Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ F 29 Ν-( 1 -{2-[2-(6-Fluoro- 466,58 indol-1 -il)-piridin-4-il]- pirrolidina-1 -carbonil}- 2-metil-propil)-2- metilamino- propionamida OVr1V 30 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{-2- 506,64 2)0' [2-(6-fluoro-indol-1 -il)- Ν piridin-4-il]-pirrolidin-1 - F i I }-2-oxo-eti I )-2- metilamino- propionamida \ 31 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 506,64 ZX (6-fluoro-indol-1-il)- Ί- piridin-4-il]-pirrolidin-1- QO il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida SAvA 32 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 506,62 ,=-(= 4V1Hi 2-{2-[5-(2-oxo- benzooxazol-3-il)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-etil)-2-metilamino- propionamida \ 33 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 490,67 ZX (1,3-diidro-isoindol-2-il)- JK> piridin-4-il]-pirrolidin-1 - <ò il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ Ss-' 34 Ν-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 504,69 S' (3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il)-piridin- 4-il]-pirrolidin-1 -il}-2- oxo-etil)-2-metilamino- propionamida WxtS- 35 N-{2-[2-(5- 489,64 \ r~w 0 Benzoimidazol-1 -il- N-( piridin-3-il)-pirrolidin-1- Η \ il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida ΓΛ Q 36 N-{2-[2-(5-Benzotriazol- 490,63 P^' 1 -il-piridin-3-il)- XnT-B 0 pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Λ, P1 37 N-{ 1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5- 489,64 \ /“Η 0 Ν indazol-1 -il-piridin-3-il)- N-( pirrolidin-1 -il]-2-oxo- Η \ etil}-2-metilamino- propionamida p-SV·' 38 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 520,67 ---Ν (5-fluoro-3-metil-indol- F 1-il)-piridin-4-il]- pirrolid in-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ F 39 N-(1 -{2-[2-(5-Fluoro-3- 480,6 metil-indol-1 -il)-piridin- 4-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil- propil)-2-metilamino- propionamida -cLcVvO 40 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 490,71 ,Φ O-vQ (3,4-diidro-2H-quinolin- 1 -il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2- metilamino- propionamida <>'τ/ϊρ 41 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5- 502,68 N 0 A 0 (3-metil-indol-1-il)- HN^ piridin-3-il]-pirrolidin-1- / ^ NH il}-2-oxo-etil)-2- \ metilamino- propionamida -&χβΡ> 42 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 520,67 HN^ (5-fluoro-3-metil-indol- / ~ NH 1-il)-piridin-3-il]- \ pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida -<Ρ'χ/ίρ 43 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 506,64 N 0 \ O (5-fluoro-indol-1-il)- HN^ piridin-3-il]-pirrolidin-1- NH il}-2-oxo-etil)-2- \ metilamino- propionamida (S1--CrcIp 44 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 489,64 N 0 \ 0 2-[2~(5-pirrolo[2,3- HN^ b]piridin-1 -il-piridin-3-il)- /^NH pirrolidin-1 -íl]-etil}-2- \ metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ JJ 45 N-{2-[2-(2- 507,63 6 Benzoimidazol-1-il-3- fluoro-piridin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida H^r ^ ο 46 N-{1-[2-(2- 449,57 b Benzoimidazol-1 -il- piridin-4-il)-pirrolidina-1- carbonil]-2-metil-propil}- 2-metilamino- propionamida v»/ 47 3-(5-{1-[2-Ciclo-hexil-2- 559,73 /---\ /-~ Jr ^ (2-metilamino- ftívyp propionilamino)-acetil]- ° " pirrolidin-2-il}-piridin-3- / \ il)-indol-1 -carboxílico dimetilamida ácido ftPürP) 48 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 516,7 /P " ° N (1 -etila-1 H-indol-3-il)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida S-fWi 49 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5- 499,67 iJç* ° N naftalen-1 -il-piridin-3-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida η "1X 50 N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[4- 508,66 QjV1 (6-fluoro-2,3-diidro- \ Pk 0 indol-1 -il)-piridin-2-il]- N-( pirrolidin-1-il}-2-oxo- H \ etil)-2-metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ 85^ 51 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[4- 508,66 \ /“ H 0 (5-fluoro-2,3-diidro- N-( indol-1-il)-piridin-2-il]- Η \ pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida Cl 52 N-(2-{2-[5-(5-Cloro-2- 514,09 VUxOTL metóxi-fenil)-piridin-3- /Λ 8 ° Ν il]-pirrolidin-1-il}-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida \ ζ 53 N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo- 463,64 OAr 2-[2-(5-o-tolil-piridin-3- ZZ il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- X metilamino- propionamida ?~Λο 54 N-{2-[2-(5- 493,62 S-Px^ Benzo[1,3]dioxol-5-il- piridin-3-il)-pirrolidin-1 - il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida F 55 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 517,61 FvI^F 2-{2-[5-(3-trifluorometil- QOvrO fenil)-piridin-3-il]- v/W X J pirrolidin-1-il}-etil)-2- μ-7"« 0 Ν metilamino- / \ propionamida S-Pox^r 56 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 491,69 vJç* ° (3-isopropil-fenil)- piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ ΟΟγγΟΟ 57 Ν-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5- 499,67 HT ' ■ naftalen-2-il-piridin-3-il)- pirrolidin-1-il]-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida „ Sft1 η 58 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 509,3 η IT 2-[2-(7-fenil-4,5,6,7- tetraidro-benzotiazol-2- il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida ο 59 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 499,67 Q-i 2-[2-(1-fenil-isoquinolin- Η ' \_/ 7-il)-pirrolidin-1 -il]-etil}- 2-metilamino- propionamida Ra^ 60 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 489,68 2-[2-(7-fenil-6,7-diidro- 5H-[2]pirindin-4-il)- pirrolidin-1-il]-etil}-2- metilamino- propionamida .RAl Q 61 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 503,71 β3~|Μ (Υ\ 2-[2-(5-fenil-5,6,7,8- 7 «Λ Μ_) tetraidro-quinolin-3-il)- pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida ■rC^ 62 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[7- 523,69 , // \\___CO (4-fluoro-fenil)- "Π benzotiazol-2-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida F 63 N-(2-{2-[2-Cloro-5-(3- 551,24 F'J/F trifluorometil-fenil)- 95VrV piridin-3-il]-pirrolidin-1 - <φΗ· ” il}-1-ciclo-hexil-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ F 64 N-(2-{2-[5-(3,5-bis- 585,27 trifluorometil-fenil)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida QqJÍQ 65 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 517,28 2-{2-[5-(2-trifluorometil- fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2- metilamino- propionamida QOjyòk 66 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5~ 477,32 ° (3,5-dimetil-fenil)- piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida QovrOji 67 N-(2-{2-[5-(4-terc-Butil- 505,35 fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1 -il}-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida aO 68 N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 467,28 \Λ (4-fluoro-fenil)-piridin-3~ τι il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida SxxO^ 69 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 Jt-Çi 0 " 2-[2-(5-p-tolil-piridin-3- il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida QpvJa 70 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 qQí x-j 2-[2-(5-m-tolil-piridin-3- il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ 71 N-[2-(2-[2,3] Bipiridinil- 450,29 5'-il-pirrolidin-1-il)-1- ciclo-hexil-2-oxo-etil]-2- metilamino- propionamida ,^v3 72 N-[2-(2-[3,3]Bipiridinil- 450,29 5-il-pirrolidin-1-il)-1- ciclo-hexil-2-oxo-etil]-2- metilamino- propionamida QQrJO 73 N-[2-(2-[3,4]Bipiridinil- 450,29 V 5-il-pirrolidin-1-il)-1- ciclo-hexi l-2-oxo-eti l]-2- metilamino- propionamida QÇs^v 74 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6- 523,32 vH nTn (6-fluoro-2,3-diidro- \ 0 indol-1 -il)-2-metil- N-( pirimidin-4-il]-pirrolidin- H \ 1-il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida QCVr0 75 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 523,32 •ΓΗ nTn (5-fluoro-2,3-diidro- \ _y~tl 0 indol-1-il)-2-metil- K pirimidin-4-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Q.A. ^ 76 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(6- 503,21 ,Φ "Htb indol-1-il-2-metil- pirimidin-4-il)-pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ RA 77 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(6- 489,3 indol-1-il-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida ^Vr1? 78 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 478,32 ,φΗ Ύ metil-6-o-tolil-pirimidin- 4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino- propionamida 8?^ 79 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 464,3 \ n^n ' 2-[2-(6-o-tolil-pirimidin- MTt ° 4-il)-pirrolidin-1 -il]-etil}- 2-metilamino- propionamida (^'O1Ip 80 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 517,33 I HN-^ metil-6-(3-metil-indol-1- /"NH il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida F 81 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 532,29 FU/F metil-6-(3-trifluorometil- t fenil)-pírimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida ΓΛ Q 82 N-{2-[2-(6- 504,31 QÇvr"^" Benzoimidazol-1 -il-2- yH T metil-pirimidin-4-il)- \ Jr-B 0 pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ JIV 83 N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2- 514,32 Sr metil-6-naftalen-1 -il- XZ pirimidin-4-il)-pirrolidin- \ 1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida Ρ"\ 84 N-{2-[2-(6- 508,29 ffrrA Benzo[1,3]dioxol-5-il-2- ,φΗ· T metil-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida qcvxv 85 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 506,35 ; Jh Ύ· (3-isopropil-fenil)-2- metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida .Ja 86 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 505,33 R' · ρ-^ι (2,3-diidro-indol-1-il)-2- metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida OpvXX) 87 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 504,32 Jm τ metil-6-naftalen-2-il- pirimidin-4-il)-pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida JJxi-J)-, 88 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 509,3 \_Vti ° (5-fluoro-2,3-diidro- η-\ indol-1 -il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida _/ί^ΗιΛτ”'^\ 89 N-(1-{2-[6-(5-Fluoro- 483,29 νΗ "Τ" 2,3-diidro-indol-1-il)-2- \ JN 0 metil-pirimidin-4-il]- N-( pirrolidina-1-carbonil}- Η \ 2-metil-propil)-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ 90 N-{2-[2-(6-Benzofuran- 504,3 3-il-2-metil-pirimidin-4- il)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2- metilamino- propionamida RA ■ 91 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 503,31 η0 ν /MA (1 H-indol-3-il)-2-metil- / \ A U pirimidin-4-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Qo - 92 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 489,3 (1 H-indol-3-il)-pirimidin- 4-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-2-metilamino- propionamida .jArAi 93 N-( 1 -{2-[6-( 1H-I ndol-3- 463,28 / \ A U il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1 -carbonil}- 2-metil-propil)-2- metilamino- propionamida I HN--- 94 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 535,32 Vnh (5-fluoro-3-metil-indol- 1 -il)-2-metil-pirimidin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida t 95 N-( 1 -{2-[6-(5-Fluoro-3- 495,29 xb metil-indol-1 -il)-2-metil- Li- pirimidin-4-il]- pirrolidina-1 -carbonil}- 2-metil-propil)-2- metilamino- propionamida Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ HN-^0 96 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 521,3 /-NH (5-fluoro-3-metil-indol- 1-il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida T HÇp 97 N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 521,3 (5-fluoro-indol-1 -il)-2- metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida F/ \ 98 N-(1-{2-[6-(5-Fluoro- 481,27 F N^N indol-1 -il)-2-metil- T 0 ' .0 pirimidin-4-il]- I HN---Λ pirrolidina-1 -carbonil}- /^NH 2-metil-propil)-2- ^ \ metilamino- propionamida jS^LP 99 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6- 507,29 n^n o^\o (5-fluoro-indol-1-il)- HN^ pirimidin-4-il]-pirrolidin- /""NH 1-il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida V{ 100 dimetilamida de ácido 574,35 cIiWb de 3-(6-{1 -[2-ciclo- hexil-2-(2-metilamino- propionilamino)-acetil]- pirrolidin-2-il}-2-metil- pirimidin-4-il)-indol-1 - carboxílico XX) 101 Dimetilamida de ácido 534,32 ~p- 3-(2-metil-6-{1 -[3-metil- 12 2-(2-metilamino- \ propionilamino)-butiril]- pirrolidin-2-il}-pirimidin- 4-il)-indol-1 -carboxílico Exem¬ Nome MS ESI plo (M+H)+ Vn7 102 Dimetilamida ácido 3- 560,33 /---\ ΓΛ X (6-{1-[2-ciclo-hexil-2-(2- \\ t/\ metilamino- propionilamino)-acetil]- pirrolidin-2-il}-pirimidin- 4-il)-indol-1 -carboxílico .^lPyy^Ò 103 N-( 1 -{2-[6-(6-Fluoro- 483,29 /G^-rí T 1 2,3-diidro-indol-1-il)-2- metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}- 2-metil-propil)-2- metilamino- propionamida Tabela 2
Estrutura Exem¬ nome MS ESI plo (M+H)+ 104 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 449,29 2-[2-(5-fenil-piridin-3-il)- pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida Cl 105 N-(2-{2-[5-(3-Cloro- 483,25 ° N fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida 106 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 479,3 (2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-2-metilamino- propionamida h_A~ÍI 0 N 107 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 491,34 / \ (2-isopropil-fenil)- piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida η 0 N 108 N-(2-{2-[5-(2-terc-Butil- 505,35 fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Estrutura Exem¬ nome MS ESI plo (M+H)+ iJç* o ~ 109 N-(1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 517,28 2-{2-[5-(4-trifluorometil- fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2- metilamino- propionamida ° 110 N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 531,29 (2-metil-3,-trifluorometil- fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida RixCr^ 111 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5- 531,29 H /---íj O N (2-metil-5-trifluorometil- / ~\ fenil)-piridin-3-il]- pirroltdin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-etilamino- propionamida ,.^< · Y 112 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 478,32 metil-6-p-tolil-pirimidin- 4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino- propionamida 113 N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(2- 478,32 metil-6-m-tolil-pirimidin- 4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino- propionamida .qcvA 114 N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 492,33 Ν^Ν (3,5-dimetil-fenil)-2- /Τ" ° T metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida .qpXsx. 115 N-(2-{2-[6-(5-Cloro-2- 528,27 ,φ · Y metóxi-fenil)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin- 1 -il}-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etila)-2-metilamino- propionamida Estrutura Exem¬ nome MS ESI plo (M+H)+ Vvr 116 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[6- 482,29 (4-fluoro-fenil)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida QOcrOr 117 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2- 467,28 H B 0 (4-fluoro-fenil)-piridin-4- / \ il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida .cXaOxr 118 N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[4- 467,28 V-mv n^J (4-fluoro-fenil)-piridin-2- .■-f" il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etil)-2-metilamino- propionamida V-Λ 1^n 119 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 H / H υ 2-[2-(2-p-tolil-piridin-4- / \ il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida -cXVi 120 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 /X 2-[2-(2-m-tolil-piridin-4- il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2- metilamino- propionamida /---N o 121 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 H / H 2-[2-(2-o-tolil-piridin-4- / \ il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- metilamino- propionamida -cXcVor 122 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 v-/\ 2-[2-(4-p-tolil-piridin-2- H / H u il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2- /"Λ metilamino- propionamida -cXV0 123 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 η JN ° 2-[2-(4-m-tolil-piridin-2- / \ il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2- metilamino- propionamida Estrutura Exem¬ nome MS ESI plo (M+H)+ .q<V° 124 N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 463,31 ν/ Λ n^j 2-[2-(4-o-tolil-piridin-2- H ° il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2- /Λ metilamino- propionamida ,Φ ° 125 N-(1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 517,28 2-{2-[4-(2-trifluorometil- fenil)-piridin-2-il]- pirrolidin-1 -il}-etil)-2- metilamino- propionamida ,Φ ° ^ 126 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-oxo- 517,28 2-{2-[2-(2-trifluorometil- fenil)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2- metilamino- propionamida s?cA 127 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2- 477,32 H 0 (3,5-dimetil-fenil)- /-\ piridin-4-il]-pirrolidin -1 -il}-2- oxo-etil)-2-metilamino- propionamida .c^vA 128 N-( 1 -Ciclo-hexil-2-{2-[4- 477,32 V-N^" (3,5-dimetil-fenil)- M " ° piridin-2-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida H _/~B 0 129 N-(2-{2-[2-(5-Cloro-2- 513,26 / \ metóxi-fenil)-piridin-4- il]-pirrolidin-1-il}-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida .Vo. 130 N-(2-{2-[4-(5-Cloro-2- 513,26 VnM, metóxi-fenil)-piridin-2- H / H U il]-pirrolidin-1-il}-1-ciclo- / \ hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida Estrutura Exem¬ nome MS ESI plo (M+H)+ O^O 131 N-{2-[2-(2- 493,28 \) Benzo[1,3]dioxol-5-il- \ ) piridin-4-il)-pirrolidin-1 - Cir il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo- XZ etil}-2-metilamino- \ propionamida O^O 132 N-{2-[2-(4- 493,28 XZ Benzo[1,3]dioxol-5-il- \ piridin-2-il)-pirrolidin-1 - il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo- etil}-2-metilamino- propionamida F F 133 N-(2-{2-[6-(3,5-bis- 600,28 F. trifluorometil Ma ° T -fenil)-2- metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-1 -ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2- metilamino- propionamida f ^F 134 N-(2-{2-[2-(3,5-bis- 585,27 F. I^F trifluorometil-fenil)- QoJ F piridin-4-il]-pirrolidin-1- H /“Ν o ^ il}-1 -ciclo-hexil-2-oxo- / \ etil)-2-metilamino- propionamida f -F 135 N-(2-{2-[4-(3,5-bis- 585,27 F. Ί p trifluorometil-fenil)- LnM n^J Í^F piridin-2-il]-pirrolidin-1- H /“Ν o F il}-1 -ciclo-hexil-2-oxo- / \ etil)-2-metilamino- propionamida A estereoquímca preferida do composto dos Exemplos 1 a 103
são:
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(R)-2-(1/-/-indol-3-il)-pirrolidin-1-il]-2-
oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2-
oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(R)-2-(1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-3- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((R)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-3-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-ii)-
piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(2,3-diidro-pirrolo[2,3-
b]piridin-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino- propionamidal;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(5-indol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-
1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(3,4-diidro-2H-quinolin-1 -il)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{(S)-2-[2-(2-oxo-3,4-diidro-2H-
quinolin-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[2-(6-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]-
pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(R)-2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-
piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(2-indazol-1-il-piridin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(5-Benzofuran-3-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-
ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-
il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-4-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-2-Metilamino-N-((S)-2-metil-1 -{(S)-2-[2-(3-metil-indol-1 -il)-
piridin-4-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-( 1 H-indol-3-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzotriazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]- 1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(6-fluoro-3,4-diidro-2H- quinolin-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(1H-indol-2-il)-piridin-4-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(5-fluoro-2,3-diidro-indol'1-il)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[2-(6-Fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidina-
1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(R)-2-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{(S)-2-[5-(2-oxo-benzooxazol-3-
il)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(1,3-diidro-isoindol-2-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-
il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(5-Benzoimidazol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-
il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(5-Benzotriazol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-
1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1 -Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(5-indazol-1 -il-piridin-3-il)-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-
piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[2-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(3-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -il)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-3-
il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(5-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il- piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzoimidazol-1-il-3-fluoro-piridin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidina-1-
carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida;
dimetilamida de ácido 3-(5-{(S)-1-[(S)-2-Ciclo-hexil-2-((S)-2-
metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-indol-1- carboxílico;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(1 -etila-1 H-indol-3-il)-piridin-3- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1 -Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(5-naftalen-1 -il-piridin-3-il)-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[4-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)- piridin-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-
piridin-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-2-{(S)-2-[5-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(5-o-tolil-piridin-3-il)-
pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-il)-pirrolidin-
1 -il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{(S)-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(3-isopropil-fenil)-piridin-3-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(5-naftalen-2-il-piridin-3-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(7-fenil-4,5,6,7-tetraidro-
benzotiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(1-fenil-isoquinolin-7-il)-
pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(7-fenil-6,7-diidro-5H-
[2]pirindin-4-il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(5-fenil-5,6,7,8-tetraidro-
quinolin-3-il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[7-(4-fluoro-fenil)-benzotiazol-2- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-2-{(S)-2-[2-Cloro-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-
pirrolidin-1-il}-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-2-{(S)-2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-
pirrolidin-1-il}-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{(S)-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-
piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-2-{(S)-2-[5-(4-terc-Butil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-
1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(5-p-tolil-piridin-3-il)-
pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(5-m-tolil-piridin-3-il)-
pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-[(S)-2-((S)-2-[2,3] Bipiridinil-5'-il-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclo-hexil-
2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-[(S)-2-((S)-2-[3,3] Bipiridinil-5-il-pirrolidin-1-il)-1 -ciclo-hexil-
2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-[(S)-2-((S)-2-[3,4] Bipiridinil-5-il-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclo-hexil- 2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1 -il)-
2-metil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-
2-metil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1 -Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(6-indol-1 -il-2-metil-pirimidin-4-
il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(6-indol-1-il-pirimidin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(2-metil-6-o-tolil-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(6-o-tolil-pirimidin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-metil-6-(3-metil-indol-1-il)-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(6-Benzoimidazol-1-il-2-metil-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(2-metil-6-naftalen-1-il-pirimidin-
4-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(3-isopropil-fenil)-2-metil-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-{(S)-1-Ciclo-hexil-2-[(S)-2-(2-metil-6-naftalen-2-il-pirimidin-
4-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(5-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino- propionamida;
(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(6-Benzofuran-3-il-2-metil-pirimidin-4-il)-
pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-( 1 H-indol-3-il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(1H-indol-3-il)-pirimidin-4-il]-
pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(1 H-lndol-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -il)-2-
metil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1 -{(S)-2-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1 -il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilannino- propionamida;
(S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -il)-
pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(5-Fluoro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]-
pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida;
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[6-(5-fluoro-indol-1-il)-pirimidin- 4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
3-(6-{(S)-1-[(S)-2-Ciclo-hexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-
acetil]-pirrolidin-2-il}-2-metil-pirimidin-4-il)-indol-1-carboxílico dimetilamida ácido;
propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-il}-pirimidin-4-il)-indol-1 -carboxílico dimeti- lamida ácido;
pirimidin-4-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino- propionamida.
Preparação do Exemplo 4 - (S)-N-((S)-Ciclo-hexil-2-((S)-2-(2-r2.3-diidro-
indol-1-il)-piridin-4-in-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-
propionamida.
2-Bromo-N-metóxi-N-metil-isonicotinamida (1)
A uma solução de ácido 2-bromo-piridina-4-carboxílico (11,83 g, 58,56 mmols) em DMSO (100 ml_) é adicionado HOBt (9,49 g, 70,30 mmols)
3-(2-metil-6-{(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-
3-(6-{(S)-1-[(S)-2-Ciclo-hexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)- acetil]-pirrolidin-2-il}-pirimidin-4-il)-indol-1 -carboxílico dimetilamida ácido;
(S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(6-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil-
3 (não isolada)
O
NaBH(OAc),,OCM, AcOH, -78®C.
O
I) TFA. DCM e HBTU (26,70 g, 70,30 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida HCI de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (6,28 g, 64,41 mmols) e diisopropiletilamina (22,72 g, 175,68 mmols) são adiciona- dos à mistura. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a 5 mistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCC>3 saturado, salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas abaixo. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (EtO- Ac/Hexano: 10% ~ 40%) para fornecer 2-Bromo-N-metóxi-N-metil- 10 isonicotinamida (12,4 g, 86%) como um sólido branco. M/Z = 245,0.
1-(2-Bromo-piridin-4-il)-4.4-dimetióxi-butano-1-ona (2)
A uma suspensão de Mg (3,67 g, 153,01 mmols) em THF (40 ml_) é adicionado catalisador de iodo, seguido por uma solução de 3-bromo- 1,1-dimetóxi-propano (21,47 g, 117,30 mmols) em THF (40 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida o reagente de Grignard preparado fresco é resfriado em um banho gelado, e adicionado a uma solução de 2-bromo-N-metóxi-N-metil-isonicotinamida (12,50 g, 51,00 mmols) em THF (50 mL) a 0°C. A mistura é aquecida até a temperatura am- biente e agitada a esta temperatura durante 2 horas. Em seguida a mistura reacional é resfriada em um banho gelado, NH4CI saturado e água são adi- cionados e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura, secadas sobre IV^SO4, filtradas e con- centradas abaixo. O produto bruto é purificado através de cromatografia ins- tantânea em sílica-gel (EtOAc/Hexano: 10%) para fornecer 1-(2-Bromo- piridin-4-il)-4,4-dimetióxi-butano-1-ona (12,1 g, 82%) como um óleo amarelo claro. M/Z = 288,14
2-Bromo-4-((S)-1-f(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etin-pirrolidin-2-il)-piridina (4)
A uma solução de 1-(2-Bromo-piridin-4-il)-4,4-dimetióxi-butano-
1-ona (1,34 g, 4,65 mmols) em acetona (15 mL) é adicionado resina de Am- berlyst 15 (1 g) e água (0,5 mL). Após agitação mecânica durante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura é filtrada. As contas de resina são lavadas com acetona e diclorometano. O filtrado é concentrado abaixo para produzir 4-(2-bromo-piridin-4-il)-4-oxo-butilaldeído (3), que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
Uma solução de 4-(2-bromo-piridin-4-il)-4-oxo-butilaldeído em diclorometano (50 mL) é resfriada a -78°C, em seguida trietoxiboroidreto de sódio (2,96 g, 13,95 mmols) e ácido acético (0,5 mL) são adicionados. De- pois que a mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, R(+) - α - metilbenzilamina (0,67 g, 4,42 mmols) é adicionado e a mistura foi aque- cida até a temperatura ambiente durante a noite. NaHCOa saturado é adicio- nado à mistura e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre NaaSO4, filtradas e concentradas abaixo. O produ- to bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (E- tOAc/Hexano: 5% - 20%) para fornecer 2-Bromo-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi- fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina como um sólido branco (1,12 g, 67%). M/Z = 361,28.
1-(4-((S)-1-f(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etin-pirrolidin-2-ilVpiridin-2-il)-2,3-diidro-1H- indol (5)
A uma solução de 2-Bromo-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridina (0,15 g, 0,41 mmol) em tolueno (30 mL) é adicionado 20 indolina (0,10 g, 0,83 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfinono)-bifenila (14 mg, 0,04 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,11 g, 1,04 mmol). A mistura reacional é agitada a 85°C durante 3 horas e resfriada à temperatura ambiente. Água e EtOAc são adicionados à mistura. As ca- madas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As cama- 25 das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre NaaSO4, filtradas e concentradas abaixo. O produto bruto é purificado atra- vés de cromatografia instantânea em sílica-gel (EtOAc/Hexano: 5% ~ 25%) para fornecer (1-(4-{(S)-1-[(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-2- il)-2,3-diidro-1 H-indol (140 mg, 84%) como um óleo. M/Z = 400,2 [M+1]
Éster de terc-butila de ácido ((S)-1-ciclo-hexil-2-í(SV2-f2-(2.3-diidro-indol-1- iO-pridin-4-il1-pinOlidin-1-il)-2-oxo-etil)-carbâmico (7)
Uma solução de (1-(4-{(S)-1-[(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin- 2-il}-piridin-2-il)-2,3-diidro-1 H-indol (140 mg, 0,35 mmol) em TFA (10 mL) é aquecida em microonda a 100°C durante 30 minutos e concentrada abaixo para produzir 1-((S)-4-pirrolidin-2-il-piridin-2-il)-2,3-diidro-1 H-indol bruto (6), que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
Uma solução de ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil-
acético (99 mg, 0,39 mmol), HOBt (57 mg, 0,42 mmol) e HBTU (160 mg, 0,42 mmol) em DMF (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de 1-((S)-4-pirrolidin-2-il-piridin-2-il)-2,3- diidro-1 H-indol (6) em DMF (10 mL) é adicionada, seguida através de diiso- 10 propilamina (226 mg, 1,75 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional é diluída com água e extraída com E- tOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCO3 saturado, salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas abaixo.
O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica- gel (EtOAc/Hexano: 5% ~ 40%) para fornecer éster de terc-butila de ácido ((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-pridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-carbâmico como sólido branco (120 mg, 68%). M/Z = 505,3 [M+1] (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-((S)-2-f2-(2.3-diidro-indol-1-in-pridin-4-ill-pirrolidin-
1-il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Exemplo 4)
Uma solução de Éster de terc-butila de ácido ((S)-1-ciclo-hexil-2-
{(S)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-pridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-carbâmico (120 mg, 0,24 mmol) em DCM (5 mL) é adicionado TFA (6 mL). Após agita- ção à temperatura ambiente durante 1 hora a mistura reacional é concentra- da abaixo para produzir o produto bruto (S)-2-Amino-2-ciclo-hexil-1-{(S)-2-[2- 25 (2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-etanona, que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
Uma solução de Boc-N-metil-L-a-alanina (53 mg, 0,26 mmol), HOBt (39 mg, 0,29 mmol) e HBTU (108 mg, 0,29 mmol) em DMF (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Então uma solução de (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-{(S)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]-
pirrolidin-1-il}-etanona em DMF (10 mL) é adicionada, seguida através de diisopropiletilamina (153 mg, 1,19 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com água e extraída com E- tOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCOs saturado, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O produto bruto é dissolvido em diclorometano (5 mL). TFA (5 mL) é adiciona- 5 do. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada abaixo para produzir um produto bruto, que é purificado por HPLC de fase reversa preparatória (Coluna: Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 μΜ 30x100 mm; Gradiente: AcCN/água com TFA a 0,1%: 10% ~ 70%) para fornecer (S)-N-((S)-1 -Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(2,3-diidro-indol-1 -il)-pridin-4-il]- 10 pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (72 mg, 42%) como um sal de TFA. M/Z = 490,2 [M+1],
Preparação do Exemplo 19 - (S)-N-f(S)-2í(S)-2-(2-Benzoimidazol-1-il-pridin-
4-il)-pirrolidin-1-il1-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida.
pirrolidin-2-il}-piridina (0,15 g, 0,41 mmol) em NMP (1 mL) é adicionado ben- zomidazol (98 mg, 0,83 mmol), iodeto de cobre(l) (8 mg, 0,04 mmol) e car- bonato de potássio (143 mg, 1,04 mmol). A mistura está aquecida em micro- 20 onda a 190°C durante 30 minutos e resfriada abaixo, água e EtOAc são adi- cionados. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O pro- duto bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (EtOAc/Hexano: 5% ~ 15%) para fornecer 2-(4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-
O
2-(4-((SV1-f(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etin-pirrolidin-2-il)-piridin-2-in-1H- benzomidazol (9)
A uma solução de 2-Bromo-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-2-il)-1 H-benzomidazol como um sólido amarelo (88 mg, 53%). M/Z = 399,2 [M+1]
Éster de terc-butila de ácido ((S)-2-r(S)-2-(2-benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)- pirrolidin-1-in-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-carbâmico (11)
5 Uma solução de 2-(4-{(S)-1-[(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-
2-il}-piridin-2-il)-1 H-benzomidazol (88 mg, 0,21 mmol) em TFA (5 mL) é a- quecida em microondas a 100°C durante 30 minutos e concentrada abaixo para produzir o produto bruto 1-((S)-4-pirrolidin-2-il-piridina-2-il)-1H- benzoimidazol (10) que é empregado na próxima etapa sem purificação adi- cional.
Uma solução de ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil- acético (51 mg, 0,21 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) e HBTU (88 mg, 0,23 mmol) em DMF (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minu- tos. Então uma solução de -((S)-4-pirrolidin-2-il-piridina-2-il)-1 H- 15 benzoimidazol (10) em DMF (5 mL) é adicionada, seguida através de diiso- propiletilamina (135 mg, 1,05 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional é diluída com água e extraída com E- tOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O 20 produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (EtOAc/Hexano: 5% ~ 40%) para fornecer éster de terc-butila de ácido {(S)-
2-[(S)-2-(2-benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo- etil}-carbâmico (71 mg, 67%) como um sólido branco. M/Z = 504,2 [M+1] (S)-N-((S)-2f(S)-2-(2-Benzoimidazol-1-il-pridin-4-il)-pirrolidin-1-in-2-oxo-etil)- 2-metilamino-propionamida (Exemplo 18)
Uma solução de éster de terc-butila de ácido {(S)-2-[(S)-2-(2- benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}- carbâmico (70 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) é adicionado TFA (2 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora a mistura reacional é 30 concentrada abaixo para produzir o produto bruto (S)-2-amino-1-[(S)-2-(2- benzoimidazol-1-il-piridin-4-i!)-pirrolidin-1-il]-2-ciclo-hexil-etanona que é em- pregado na próxima etapa sem purificação adicional. Uma solução de Boc-N-metil-L-a-alanina (27 mg, 0,14 mmol)
10
15
HOBt (21 mg, 0,15 mmol) e HBTU(58mg, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) é agi- tada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Então uma solução de (S)-
2-amino-1 -[(S)-2-(2-benzoimidazol-1 -il-piridin-4-il)-pirrolidin-1 -il]-2-ciclo-hexil- etanona em DMF (5 mL) é adicionado, seguido através de diisopropiletilami- na (90 mg, 0,69 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCOs saturado, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O produto bruto é dissolvido em diclorometano (2 mL) e TFA (2 mL) é adicionado. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e con- centrada a baixo para produzir um produto bruto que é purificado através de HPLC de fase reversa preparatória (Coluna: Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 uM 30x100 mm; Gradiente: AcCN/água com TFA a 0,1%: 10% ~ 70%) para fornecer (S)-N-{(S)-2[(S)-2-(2-Benzoimidazol-1 -il-pridin-4-il)-pirrolidin-1 -il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida (87 mg, 87%) como um sal de TFA. Massa M/Z = 489,36 [M+1]).
Preparação do Exemplo 28 - (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-((S)-2-f2-í2-(1H-indol-
3-il)-piridin-4-il1-pirrolidin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida·
Éster de terc-butila de ácido 3-(4-((S)-1-r(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil1-pirrolidin-
A
Br
Bis(ptnaeoUto)t>iboro PdCMPPh,),, K1CO,. THF1 «8»C
13. Pd(PPhj)*, Ni Etanot, Iohiw
MeO
O
2-il}-piridin-2il)-indol-1 -carboxílico (14)
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-bromoindol-1- carboxílico (200 mg, 0,67 mmol) em THF(10 mL) é adicionado bis(pinacolato)dibóro (257 mg, 1,01 mmol), PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0,03 mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 2,36 mmols). A mistura reacional é agitada durante a noite a 85°C, resfriada para temperatura ambiente, filtrada por um 5 bloco de celita e concentrada abaixo para produzir o produto bruto éster de terc-butila de ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-1- carboxílico (13) que é empregado na próxima etapa sem purificação adicio- nal.
A uma solução de 2-Bromo-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridina (160 mg, 0,44 mmol) em uma mistura de tolueno (9 mL) e etanol (3 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido 3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-1-carboxílico (228 mg, 0,66 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (2N) (0,7 mL, 1,40 mmol). A mistura reacional é agitada durante a noite a 85°C, resfriada para temperatura ambiente. Água e EtOAc são adicionados à mistura. As cama- das são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtrada e concentradas abaixo. O produto bruto é purificado através de cro- matografia instantânea em sílica-gel (EtOAc/Hexano: 10% ~ 90%) para for- necer Éster de terc-butila de ácido 3-(4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridin-2il)-indol-1-carboxílico como um sólido amarelo (175 mg, 79%). M/Z = 498,32 [M+1]
Éster de terc-butila de ácido ((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-í2-(1H-indol-3-il)- piridin-4-il1-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-carbâmico (16)
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-{(S)-1-[(R)-1-
(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-2il)-indol-1-carboxílico (160 mg, 0,31 mmol) em TFA (5 mL) é aquecida em microondas a 100°C durante 30 minu- tos e concentrada abaixo para produzir o produto bruto 3-((S)-4-pirrolidin-2-il- piridina-2-il)-1 H-indol (15) que é empregado na próxima etapa sem purifica- ção adicional.
Uma solução de ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil- acético (75 mg, 0,29 mmol), HOBt (46mg, 0,33 mmol) e HBTU (127mg, 0,33 mmol) em DMF (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minu- tos. Em seguida uma solução de 3-((S)-4-pirrolidin-2-il-piridina-2-il)-1 H-indol (15) em DMF (5 mL) é adicionada, seguida através de diisopropiletilamina (198 mg, 1,50 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 ho- 5 ras, a mistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCO3 saturado, sal- moura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel (EtO- Ac/Hexano: 5% ~ 40%) para fornecer Éster de ferc-butila de ácido ((S)-1- 10 ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2 - (1 H-indol-3-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)- carbâmico como um sólido amarelo (120 mg, 78%). Massa M/Z = 503,34 [M+1]
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-((S)-2-f2-r2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-in-pirrolidin-1-il)-
2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Exemplo 28)
A uma solução de Éster de terc-butila de ácido ((S)-l-ciclo-hexil-
2-{(S)-2-[2 - (1 H-indol-3-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-carbâmico (120 mg, 0,24 mmol) em DCM (2 mL) é adicionado TFA (2 mL). Após agita- ção à temperatura ambiente durante 1 hora a mistura reacional é concentra- da abaixo para produzir o produto bruto (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-{(S)-2-[2- 20 (1H-indol-3-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-if}-etanona que é empregado na próxi- ma etapa sem purificação.
Uma solução de Boc-N-metil-L-a-alanina (46 mg, 0,22 mmol), HOBt (35 mg, 0,26 mmol) e HBTU (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, uma solu- 25 ção de (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-{(S)-2-[2-(1H-indol-3-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-etanona em DMF (5 mL) é adicionada, seguida através de dii- sopropiletilamina (154 mg, 1,19 mmol). Após agitação à temperatura ambi- ente durante 2 horas, a mistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHCO3 30 saturado, salmoura, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada abaixo. O produto bruto é dissolvido em diclorometano (2 mL) e TFA (2 mL) é adicio- nado. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada abaixo para fornecer um produto bruto que é purificado atra- vés de HPLC de fase reversa preparatória (Coluna: Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 uM 30x100 mm; Gradiente: AcCN/água com TFA A 0,1%: 10% ~ 70%)) para fornecer (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-[2-(1H-indol-3-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (91 mg, 56%) como um sal de TFA. Massa M/Z = 488,33 [M+1],
Preparação do Exemplo 24 - (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-f(S)-2-f2-(5-fluoro- indol-1-il)-piridin-4-il1-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida
Exemplo 24
Éster de benzila ácido r(S)-1-((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-r2-(5-fluoro-indol-1-il)- piridin-4-iri-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilcarbamoil)-etin-metil-carbâmico (19)
Uma solução de Éster de benzila ácido [(S)-1-((S)-1-ciclo-hexil-
2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-pridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo- etilcarbamoil)-etil]-metil-carbâmico (18) (50 mg, 0,08 mmol, preparado com um procedimento similar de 7) em benzeno (2 mL) é adicionado o MnO2 ati- 15 vado (72 mg, 820 mmol) e peneiras moleculares 4 A moídas (0,1g). Após agitação a 45°C durante 1 hora a mistura reacional é concentrada abaixo para produzir o produto bruto Éster de benzila ácido [(S)-1-((S)-1-Ciclo-hexil-
2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilcarbamoil)- etil]-metil-carbâmico (19) (39 mg, 78%) que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional. M/Z = 640,1 [M+1],
(S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-((S)-2-r2-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il1-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Exemplo 24)
A uma solução de Éster de benzila ácido [(S)-1-((S)-1-ciclo-hexil-
2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilcarbamoil)- 25 etil]-metil-carbâmico (19) (23 mg, 0,04 mmol) em 2 ml de metanol, são adi- cionados 23 mg de Pd/C a 10%. O balão de gás de hidrogênio é conectado com o frasco de reação e a reação é agitada à temperatura ambiente duran- te 60 minutos. O catalisador é filtrado e o solvente orgânico é concentrado abaixo sob uma pressão reduzida. O produto bruto é purificado através Co- Iuna de Analogix preparatória (Gradiente: acetato de Etila /MeOH=I :0 para 1:9) para fornecer (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[2-(5-fluoro-indol-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Exemplo 24) como uma base livre (9,9 mg, 55%). M/Z = 506,1 [M+1].
Preparação do Exemplo 22 - (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-f(S)-2-f5-(1H-indol-3- il)-piridin-3-il1-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida
300 mL de éter a -70°C, foi adicionado BuLi lentamente (30,4 mL, 75,96 mmoles, 2,5 M em hexano) (mantendo T interna < -65°C). Após agitação a - 70°C durante 1 hora, y-butiroactona (10,9 g, 126,6 mmoles) foi adicionado lentamente (mantendo T interna < -65°C). Após agitação a -70°C durante duas horas, a mistura reacional foi aquecida a O0C, e extinguida com 100 mL 15 de água e extraída com 2 x 150 mL de éter. As camadas orgânicas combi- nadas foram concentradas e purificada através de cromatografia (95% de CH2CI2, 5% de EtOAc) para fornecer 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-
1-ona 1 (14,7 g, produção 79%) como líquido amarelo pálido.
Como sal de dtrato
Etapa 1.
n
O
+
1-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona (1)
A uma solução de 3,5-bibromopiridina (20,0 g, 84,4 mmoles) em
Etapa 2. O
O
Br
N 1
OH
Dess Martin
CH2CI2
Br
H
Nenhuma purificação
4-(5-Bromo-piridin-3-iO-4-oxo-butiraldeído (2)
A uma solução de 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona
1 (5,0 g, 20,5 mmoles) em 90 mL de CH2Cb a 25°C, foi lentamente adiciona- da uma solução de periodinano de Dess-Martin (9,6 g, 22,5 mmoles) em 70 mL de CH2CI2. Após agitação a 25°C durante 20 minutos, a mistura reacional foi diluída com 200 mL de éter e resfriada por banho de gelo seco - acetona.
O sólido precipitante foi filtrado e descartado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com 100 mL de éter e resfriado através de banho de gelo seco - acetona e o precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi 10 concentrado para fornecer 6,2 g de 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-oxo- butiraldeído 2 como um líquido oleoso marrom / claro que tornou-se como um sólido marrom claro, depois sendo resfriado a O0C que foi empregado sem purificação adicional para próxima etapa de reação.
3-Bromo-5-{(S)-1-r(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etin-Pirrolidin-2-il)-piridina (3)
(produto bruto da etapa 2, 20,5 mmoles) em 150 mL de CH2CI2 a -70°C, foi adicionado 3,5 mL de ácido acético e boroidreto de sódio de triacetoxila (10,2g, 48,0 mmoles) e em seguida R-(+)-1-(4-metoxifenil)etilamina (3,9 g, 20 26,0 mmoles) com agitação. Após agitação a -70°C durante 1 hora, a mistu- ra reacional foi aquecida para temperatura ambiente. Após agitação à tem- peratura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi diluída com 200 ml de CH2CI2, e lavada com uma solução de 50 mL de água e 20 mL de bi- carbonato de sódio saturado, e 2 X 100 mL de água. Após a concentração, o 25 produto bruto (dr = 86: 14 por análise de HPLC) foi purificado através de cro-
Etapa 3.
Br
O
H
+
O NH.
NaBH(OAc)3 65,1% em duas etapas
AcOH / CH2CI2
O
Br
A uma solução de 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-oxo-butiraldeído 2 10
15
20
matografia de coluna de instantânea (CH2CI2 95%, EtOAc 5%) para fornecer
3-Bromo-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridina 3 (3,2 g, produção de 44% em duas etapas) como um líquido viscoso marrom claro. Etapa 4
'0, ,0^ B-B -O O'
3-{(S)-1-f(RH-(4-Metóxi-fenil)-etin-pirrolidin-2-il)-5-(4.4,5.5-tetrametil- Γ1.3.21dioxaborolan-2-in-piridina (4)
A mistura de 3-Bromo-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-il}-piridina 3 (2,5 g. 6,93 mmoles), bis(pinacolato)dibóro (2,46 g, 9,67 mmoles), dicloro-bis(trifenilfosfinona)paládio(ll) (1,05g, 1,5 mmoles) e acetato de potássio (4,9 g, 50 mmoles) em 40 mL de THF foi desgaseificado a vácuo. Após agitação a 80°C em uma garrafa de vidro selada com nitrogê- nio durante 2 horas, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambi- ente e diluída com 150 mL de EtOAc. Após a filtragem, o filtrado foi lavado com 2 X 100 mL de água e secado sobre Na2SO4, e concentrado para for- necer 3-{(S)-1-[(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina 4 (4,99 g) como uma goma marrom intensa, como produto bruto sem purificação adicional para a próxima etapa de rea- ção.
Etapa 5
25
Éster de terc-butila de ácido 3-(5-f(S)-1-f1-(4-metóxi-fenil)-etill-pirrolidin-2-il)- piridin-3-in-indol-1 -carboxílico (5)
Uma mistura de 3-{(S)-1-[(R)-1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2- il}-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina 4 (produto bruto, 6,93 mmoles), éster de terc-butila de ácido 3-bromo-indol-1-carboxílico (2,46 g, 8,32 mmoles), Na2CO3 (35 mL, 35 mmoles, 1 M aquoso) em uma solução misturada de 50 mL de tolueno e 20 mL de etanol foi desgaseificado a vá- cuo. Após aquecimento a 80°C durante 1,5 hora, a mistura reacional foi res- friada para temperatura ambiente e diluída com 150 mL de EtOAc, e lavada por 2 X 100 mL de água. A camada orgânica foi filtrada e concentrada. O 5 produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea (Hexanos 70% de 30% de EtOAc) para fornecer Éster de terc-butila de ácido 3-(5-{(S)-
1-[1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico 5 (2,02 g, 59% em duas etapas) como uma goma marrom clara.
metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico 5 (300 mg, 0,63 mmol) 4 mL de TFA foi aquecido a 100°C em um reator de microondas du- rante 20 minutos. A solução do resultado foi concentrada para remover TFA 15 tanto quanto possível. O resíduo foi purificado por HPLC (Coluna: Waters Sunfire, 30 X 30 mm; fase Móvel: 15% de CH3CN, 85% de H2O com 0,1% de TFA para 60% de CH3CN 40% de H2O com 0,1% de TFA por gradiente em
11 minutos; taxa de Fluxo 45 mL/minuto; Detector: 215 nm UV) para fornecer
3-((S)-5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-1 H-indol 6 (78 mg, produção 49%) como sólido branco.
Éster de terc-butila de ácido f(S)-1-((S)-1-ciclo-hexil-2-l’(S)-2-f5-(1H-indol-3- il)-piridin-3-in-Pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-etil1-metil-carbâmico (7)
A uma solução de 3-((S)-5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-1 H-indol 6 (78 mg, 0,30 mmol) e Ácido (S)-[(S)-2-(íerc-butoxicarbonil-metil-amino)-
Etapa 6
N
3-((SV5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-ih-1 H-indol (6)
Uma solução de Éster de terc-butila ácido 3-(5-{(S)-1-[1-(4-
Etapa 7 propionilamino]-ciclo-hexil-acético (111,6 mg, 0,33 mmol) em 5 ml de THF a O0C, foi adicionado Hidrato de cloreto 4-(4,6-dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4- metil-morfolinínio (98,6 mg, 0,36 mmol) em uma porção. Após agitação a 20°C durante 2 horas, a mistura reacional foi diluída com 30 mL de EtOAc, 5 lavada com 3 X 10 mL de água e concentração para fornecer éster de terc- butila de ácido 7 (143,5 mg, bruto) como sólido amarelo claro sem purifica- ção adicional para a próxima etapa.
(S)-N-((SV1-Ciclo-hexil-2-((S)-2-f5-(1H-indol-3-il)-piridin-3-il1-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (8)
duto bruto) em 2 mL de CH2CI2 a -20°C, foi adicionado 5 mL de TFA (pré- resfriado a -20°C) lentamente. Após agitação a O0C durante 20 minutos, a mistura reacional foi concentrada para remover TFA tanto quanto possível à 15 temperatura ambiente sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado a- través de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters Sunfire, 30 X 30 mm; Fase móvel: 15% de CH3CN 85% de H2O com 0,1% de TFA para 60% de CH3CN 40% de H2O com 0,1% de TFA por gradiente em 11 minutos; taxa de fluxo 40mL/ minuto; Detector: 215 nm UV) para produzir o produto como sal de 20 TFA que foi dissolvido em 30 mL de diclorometano e basificado através de bicarbonato de sódio saturado para pH 8. A solução foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer (S)-N-((S)-1-ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(1H- indol-3-il)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida Exemplo 22 (17,4 mg) como base livre sólida branca que foi dissolvida em 5 25 mL de água com 6,86 mg de ácido cítrico e secada em secadora por conge- lamento para fornecer (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(1H-indol-3-il)- piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida Exemplo 22 (22,2 mg, produção de 12% em três etapas) como sal de citrato branco.
Etapa 8
H
A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 7 (143 mg, pro- Preparação do Exemplo 54 - (S)-N-{(S)-2-f(S)-2-(5-Benzof1,31dioxol-5-il-
pirídin-3-il)-pirrolidin-1-in-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida.
300 mL de éter a -70°C, foi adicionado BuLi (30,4 mL, 75,96 mmoles, 2,5 M em hexano) lentamente (mantendo Temperatura interna < -65 °C). Após agi- tação a -70°C durante 1 hora, y-butiroactona (10,9 g, 126,6 mmoles) foi adi- cionado lentamente (mantendo Temperatura interna < -65 0C). Após agita- 10 ção a -70°C durante duas horas, a mistura reacional foi aquecida a O0C, e extinguida com 100 mL de água e extraída com 2 x 150 mL de éter. As ca- madas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas através de cromatografia (CH2CI2 a 95%, EtOAc a 5%) para fornecer 1-(5-bromo-piridin-
3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona 1 (14,7 g, produção de 79%) como líquido amare- Io claro.
nenhuma purificação
V
N—< n / i
/ \ 6 ' Exemplo 54
OH
Etapa 1.
n
O
+
5
1 -(5-Bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1 -ona (1)
A uma solução de 3,5-bibromopiridina (20,0 g, 84,4 mmoles) em Etapa 2.
ο
ο
Br
Dess Martin
Br
H
N
OH
CH2CI2
Nenhuma purificação
4-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-oxo-butiraldeído (2)
A uma solução de 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-hidróxi-butan-1-ona
1 (5,0 g, 20,5 mmoles) em 90 mL de CH2CI2 a 25 °C, foi adicionado Ienta- 5 mente uma solução de periodinano de Dess-Martin (9,6 g, 22,5 mmoles) em 70 mL de CH2CI2. Após agitação a 25 0C durante 20 minutos, a mistura rea- cional foi diluída com 200 mL de éter e resfriada através de banho de aceto- na em gelo seco. O precipitante sólido foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com 100 mL de éter, resfriado em um 10 banho de acetona em gelo seco e o precipitante foi removido através de fil- tragem. O filtrado foi concentrado para fornecer 6,2 g de 4-(5-Bromo-piridin-
3-il)-4-oxo-butiraldeído 2 como um líquido oleoso marrom pálido que tornou- se um sólido marrom pálido após resfriar a 0°C, sem purificação adicional para a próxima etapa de reação.
Etapa 3.
3-Bromo-5-((S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil1-pirrolidin-2-il>-piridina (3)
(produto bruto da etapa 2, 20,5 mmoles) em 150 mL de CH2CI2 a -70°C, foi adicionado 3,5 mL de ácido acético e boroidreto de sódio de triacetoxila (10,2 g, 48,0 mmoles) e em seguida R-(+)-1-(4-metoxifenil)etilamina (3,9 g,
26,0 mmoles) lentamente com agitação. Após agitação a -70 °C durante 1 hora, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente. Após agita- ção à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi diluída com 200 ml de CH2CI2, e lavada com uma solução de 50 mL de água e 20
A uma solução de 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-4-oxo-butiraldeído 2 mL de bicarbonato de sódio saturado, e 2 X IOOmL de água. Depois da con- centração, o produto bruto (dr = 86: 14 por análise de HPLC) foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (CH2CI2 a 95%, EtOAc a 5%) para fornecer 3-Bromo-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}- 5 piridina 3 (3,2 g, produção de 44% em duas etapas) como um líquido viscoso marrom-claro.
pirrolidin-2-il}-piridina 3 (3,64 g, 10,0 mmoles) em 5 mL de TFA foi aquecida a 120°C em um reator de microonda durante 30 minutos. A solução resultan- te foi concentrada para remover TFA. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de CH2CI2 e basificado por 5 mL de NaHCO3 saturado. A solução foi lavada por
2 x 10 mL de água, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 3- ((S)-5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-1 H-indol 4 (2,4 g, bruto) como goma marrom intenso sem purificação adicional para a próxima etapa de reação.
Éster de terc-butila de ácido ((S)-1-((S)-2-f(S)-2-(5-Bromo-piridin-3-il)- pirrolidin-1 -M-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etilcarbamoil)-etil)-metil-carbâmico (5)
(2,4 g, bruto) e ácido (S)-[(S)-2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)- propionilamino]-ciclo-hexil-acético (3,42 g, 10,0 mmoles) em 100 ml de THF a 0°C, foi adicionado hidrato de cloreto de 4-(4,6-Dimetóxi-[1,3,5]triazin-2-il)-
4-metil-morfolínio (3,04 g, 11,0 mmoles) em uma porção. Após agitação a 20°C durante 2 horas, a mistura reacional foi diluída com 100 mL de EtOAc,
Etapa 4
0
1
Br
THA
4 N
Br
3-((S)-5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-1 H-indol (4)
Uma solução de 3-Bromo-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-
Etapa 5
OH
DMTMM/THF
Br
20
A uma solução de 3-((S)-5-Pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-1 H-indol 4 e lavada com 3 X 50mL de água. Depois da concentração, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (CH2CI2 a 95%, MeOH a 5%) para fornecer éster de terc-butila de ácido ((S)-1-{(S)-2-[(S)-2- (5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etilcarbamoil}-etil)- 5 metil-carbâmico 5 (2,47 g, produção de 45% em duas etapas) como um sóli- do amarelo.
Etapa 6
Éster de terc-butila de ácido ((S)-1-((S)-2-r(S)-2-(5-benzof1,31dioxol-5-il- pÍridin-3-il)-pirrolidin-1-in-1-ciclo-hexil-2-oxo-etilcarbamoilVetil)-metil- carbâmico (6)
A mistura de éster de terc-butila de ácido ((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(5- Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etilcarbamoil}-etil)-metil- carbâmico 5 (168 mg, 0,31 mmol), ácido 3,4-(metileno dioxi)fenilborônico (60,7 mg, 0,37 mmol), Na2CO3 (1,8 mL, 1,8 mmol, 1 M aquoso) em uma so- 15 lução misturada de 8 mL de tolueno e 3 mL de etanol foi desgaseificada sob vácuo. Depois de aquecer a 80CC durante 1,5 hora, a mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com 30 mL de EtOAc, e lavada por 3X15 mL de água. A camada orgânica foi filtrada e concentrada para fornecer éster de terc-butila de ácido 3-(5-{(S)-1-[1-(4-Metóxi-fenil)-etil]- 20 pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico 6 como produto bruto sem purifi- cação adicional para a próxima etapa de reação.
Etapa 7
(S)-N-f(S)-2-r(S)-2-(5-BenzoH.31dioxol-5-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-in-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (Exemplo 54)
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [(S)-1-((S)-1- Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-( 1 H-indol-3-il)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo- etilcarba-moil)-etil]-metil-carbâmico 6 (bruto) em 2 mL de CH2CI2 a -20°C, foi adicionado 5 mL de TFA lentamente (pré-resfriada a -20°C). Após agitação a O0C durante 20 minutos, a mistura reacional foi concentrada para remover 5 TFA tanto quanto possível à temperatura ambiente sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (Coluna: Wa- ters Sunfire, 30 X 30 mm; fase Móvel: CH3CN a 15%/H20 a 85% com TFA a 0,1% para CH3CN a 60%/H20 a 40% com TFA a 0,1% por gradiente em 11 minutos; taxa de fluxo 40 mL/minuto; Detector: 215 nm de UV) e concentra- 10 do para fornecer (S)-N-((S)-1-Ciclo-hexil-2-{(S)-2-[5-(1H-indol-3-il)-piridin-3- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino~propionamida Exemplo 54 (96,1 mg, produção de 52% em duas etapas) como sal de TFA branco.
A fim de medir a capacidade dos compostos inventivos de se ligarem à bolsa de ligação de peptídeo de BIR3, um ELISA e um ensaio com base em células são utilizados.
Exemplo 136 ELISA
Os compostos são incubados com proteína de fusão de GST- BIR3 e peptídeo de SMAC biotinilado (AVPFAQK) em placas de 96 cavida- des revestidas com estreptavidina. Para Elisa de XIAP BIR3 Smac, uma fu- são de GST-BIR3 que contém os aminoácidos 248-358 de XIAP é emprega- da. Para Elisa de CIAP1 BIR3 Smac, uma fusão de GST-BIR3 que contém os aminoácidos 259-364 de CIAP1 é empregada. Em seguida à uma incuba- ção de 30 minutos, as cavidades são extensivamente lavadas. A proteína de fusão GST-BIR3 restante é monitorada pelo ensaio ELISA envolvendo pri- meiro, incubação com anticorpos de anti-GST de cabra seguida por lavagem e incubação com anticorpos anticabra conjugados com fosfatase alcalina. O sinal é ampliado empregando-se Attophos (Promega) e lido com Cytoflour Ex 450 nm/40 e Em 580 nm. IC5o's correspondem a concentração de com- posto que desloca metade do sinal de GST-BIR3. O ICs0 para Smac não bio- tinilado é 400 NM. Os valores de IC50 de compostos dos Exemplos 1-103 nos ensaios ELISA descritos variaram de < 0,001 -10 μΜ. Exemplo 137
Ensaio de Proliferação Celular
A capacidade dos compostos de inibir crescimento de célula de tumor in vitro é monitorada empregando-se o Ensaio de Proliferação Celular Não radioativo Aquoso CeIITiter 96® (Promega). Este ensaio é composto de soluções de um novo composto de tetrazólio [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3- carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno; MTS] e um rea- gente de acoplamento de elétron (metossulfato de fenazina) PMS. MTS é biorreduzido através de células em um produto de formazana, cuja absor- vência é medida a 490 nm. A conversão de MTS no produto de formazana solúvel aquoso é realizada por enzimas de desidrogenase encontradas em células metabolicamente ativas. A quantidade de produto de formazana co- mo medida pela quantidade de absorvência a 490 nm é diretamente propor- cional ao número de células vivas em cultura. Os valores de IC5o dos com- postos descritos nos Exemplos 1-103 nestes ensaios celulares variou de < 0,001 -50 μΜ.
Exemplo 138
Comprimidos 1 compreendendo compostos da fórmula (I) Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 50 mg de qualquer um dos compostos de fórmula (I) mencionados nos Exemplos 1
- 103 precedentes da composição seguinte são preparados empregando método rotineiro:
Composição: Ingrediente ativo 50 mg Amido de trigo 60 mg Lactose 50 mg Sílica coloidal 5 mg Talco 9 mg Estearato de magnésio 1 mg Total 175 mg Fabricação: O ingrediente ativo é combinado com parte do ami- do de trigo, a Iactose e a sílica coloidal e a mistura prensada através de uma peneira. Uma parte adicional do amido de trigo é misturada com quantia de 5 vezes de água em um banho de água para formar uma pasta e a mistura feita primeiro é misturada com esta pasta até uma massa de plástico fraca ser formada.
Os grânulos secos são prensados através de uma peneira que tem um tamanho de malha de 3 mm, misturado com uma mistura pré- peneirada (1 mm de peneira) do amido de milho restante, estearato de mag- nésio e talco e prensado para formar comprimidos ligeiramente biconvexos. Exemplo 139
Comprimidos 2 compreendendo compostos da fórmula (I)
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg
de qualquer um dos compostos de fórmula (I) dos Exemplos 1-103 são preparados com os procedimentos padrões seguintes:
Composição: Ingrediente ativo 100 mg Lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 5 mg Total 447 mg Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais de
portador e prensados por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch E- KO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Exemplo 140
Cápsulas, compreendendo como ingrediente ativo, 100 mg de
qualquer um dos compostos de fórmula (I) dados nos Exemplos 1 - 103, da composição seguinte são preparadas de acordo com procedimentos padrões
Composição: Ingrediente ativo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Total 318,5 mg Fabricação é feita misturando os componentes e os enchendo em cápsulas de gelatina duras, tamanho 1.
O termo "ingrediente ativo" tal como empregado aqui refere-se a um composto de Fórmula I - Vll ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te, tal como definido aqui.
As modalidades preferidas acima são dadas para ilustrar o es- copo e espírito da presente invenção. As descrições fornecidas aqui tornam evidentes, para aqueles versados na técnica, outras modalidades e exem- plos. Estas outras modalidades e exemplos estão dentro da contemplação 10 da presente invenção. Por conseguinte, a presente invenção deve ser limita- da apenas pelas reivindicações anexas.

Claims (10)

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 69</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Ri é H, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila ou C3-C10 cicloalquila, em que Ri pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C10 cicloalquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; Ri e R2 podem ser considerados juntos para formar um anel ou het; R3 e R31 são independentemente H, CF3, C2F5, C1-C4 alquila, C2- C4 alquenila, C2-C4 alquinila, CH2-Z ou R2 e R3 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam het, em que anel de alquila, alquenila, alquinila ou het pode ser não-substituído ou substituído; Z é H, OH, F, Cl, CH3, CH2CI, CH2F ou CH2OH; R4 é C0-10 alquila, C0-10 alquil-C3.i0 cicloalquila, CcMoalquil-Ce- ioarila, Co-ioalquil-het, em que qualquer carbono pode ser substituído com um heteroátomo ou grupo da lista N, O, S(O)r e qualquer átomo pode ser não-substituído ou substituído; A é um anel de heteroarila de 6 membros ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros que pode incluir um anel heterocíclico de 5 - 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S, que qualquer posição dos anéis é não-substituída ou substituída com um ou mais Q's; r é 0, 1, ou 2; QeY são independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-C10 alquila, C1- C10 alcóxi, arila C1-C10 alcóxi, OH, O-Ci-Ci0-alquila, (CH2)0-6-C3-C7 cicloalqui- la, arila, arila C1-C10 alquila, 0-(CH2)o-6 arila, (CH2) i-6het, het, 0-(CH2)i-6het, - OR11, C(O)R11, - C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12)1 ou NR11-S(O)2-(R12)1 em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas, Q's independente pode ser ligado para formar um anel de 5 a 10 membros; X é arila, C3-C10 cicloalquila, ou het, substituído ou não- substituído, em que substituintes em arila, C3-C1O cicloalquila e het são alqui- la, halo, alcóxi inferior, NR5Re, CN, NO2 ou SR5; R5 e Rô são independentemente H, F, Cl, Br, I, Ci-C1O alquila, C1-C1O alcóxi, arila C1-C10 alcóxi, OH, O-C1-C1O^IquiIa, (CH2)0^-C3-C7 ciclo- alquila, arila, aril C1-C10 alquila, O-(CH2)0-6 arila, (CH2) ^het, het, O-(CH2)1. 6het, - OR11, C(O)R11, - C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), ou NR11-S(O)2-(R12), cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; het é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros con- tendo 1-4 átomos de heteroanel selecionados de N,0 e S ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros que inclui um anel heterocíclico de 5 - 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S, em que het é não-substituído ou substituído; Ri1 e R12 são independentemente H, C1-C1O alquila, (CH2)0.6-C3- C7cicloalquila, (CH^Q-e-íCHJo.^aril)^, C(O)-C1-C1OaIquiIa, - C(O)-(CH2)0-6-C3- C7cicloalquila, - C(O)-O-(CH2)0-6-arila, - C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila, C(O)-NH- (CH2)0-6-arila, C(O)-(CH2)0-6-arila, C(O)-(CH2)0.6-het, - C(S)-C1-C1OaIquiIa, - C(S)-(CH2)o-6-C3-C7cicloalquila, - C(S)-O-(CH2)0.6-arila, - C(S)-(CH2)0.6-O- fluorenila, C(S)-NH-(CH2)0^-arila, - C(S)-(CH2)0.6-arila ou C(S)-(CH2)0-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 ou 2, C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11, em que alquila, cicloalquila e arila são não-substituídas ou substituídas; ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitro- gênio formam het; em que o substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser não- substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C-Ioalquila, halogênio, OH, O-C1-Cealquila, - S-C1-Cealquila, CF3 ou NR11R12; substituintes de cicloalquila substituída de R11 e R12 são substitu- idos por um ou mais substituintes selecionados de um C2-Cio alqueno; Cr Cealquila; halogênio; OH; O-Ci-Cealquila; S-Ci-Cealquilal CF3; ou NRhRi2 e het substituído ou arila substituída de Rh e Ri2 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, Ci-C4 alqui- Ia, C1-C4 alcóxi, nitro, CN 0-C(0)-CrC4alquila e C(0)-0-Ci-C4-alquila; em que os substituintes em R1, R2, R3, R4, Q, e grupos AeX são independentemente halo, hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, arila, alquila inferior de arila, alquila inferior de amino, amino, dialquilamino inferior, alcanoíla inferior, alcóxi infe- rior de amino, nitro, ciano, alquila inferior de ciano, carbóxi, carbalcóxi inferi- or, alcanoíla inferior, ariloíla, arilalcanoíla inferior, carbamoíla, N-mono - ou N, Carbamoíla de N-dialquila inferior, éster de ácido carbâmico de alquila inferior, amidino, guanidina, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoa- mino, sulfonamida, benzossulfonamida, sulfonato, alquila inferior de sulfani- Ia, sulfonamida de arila, sulfonato de arila substituída por halogênio, alquil- sulfinila inferior, arilsulfinila; aril-alquilsulfinila inferior, alquilarilsulfinila inferi- or, alquila inferior de sulfonila, arilsulfonila, aril-alquilsulfonila inferior, alquila- rilsulfonila inferior de alquila de arila inferior, halogênio-alquilmercapto inferi- or, halogênio-alquilsulfonila inferior, fosfono (- P(=0)(0H)2), fosforila de hi- dróxi-alcóxi inferior ou di-alcóxi fosforila inferior, (R9)NC(O)-NRioRi3, éster ou carbamatos ou -NRsRi4 de ácido carbâmico de alquila inferior, em que R8 e Ri4 podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente H ou al- quila inferior, ou Rs e Ri4 juntos com a átomo N formam um anel heterocícli- co de 3 a 8 membros contendo um átomos de heteroanel de nitrogênio e podem opcionalmente conter um ou dois átomos de heteroanel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, halo, alquenila inferi- or, alquinila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, nitro, amino, alquila inferior, ami- no, dialquil amino inferior, ciano, carbóxi, carbalcóxi inferior, formila, alcanoí- Ia inferior, oxo, carbamoíla, N-inferior ou N, carbamoíla de N-dialquila inferi- or, mercapto, ou alquiltio inferior, e R9, R1Q, e Ri3 são independentemente hidrogênio, alquila inferi- or, alquila inferior substituída por halogênio, arila, alquila inferior de arila, ari- la substituída por halogênio, alquila inferior de arila substituída por halogê- nio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é H, C1-C4 alquila, em que R1 pode ser não-substituído ou substituído; R2 é H, C1-C4 alquila, em que R2 pode ser não-substituído ou substituído; R3 e R3' são independentemente H, ou C1-C4 alquila; R4 é C5-C7 cicloalquila, especialmente ciclo-hexila, ou C1-C4 al- quila, especialmente isopropila; A é um anel de heteroarila de 6 membros ou um sistema de anel fundido de 8 - 12 membros que pode incluir um anel heterocíclico de 5 - 7 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de heteroanel selecionados de N, O e S, em que qualquer posição dos anéis é não-substituída ou substituída com um ou mais Q's; QeY são independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-C1O alquila, C1- C1O alcóxi; X é arila, C3-C10 cicloalquila, ou het, que podem ser substituídos ou não-substituídos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é H, ou metila; R2 é H, ou metila; um dentre R3 e R3' é H e o outro é metila; R4 é ciclo-hexila, ou isopropila; A é piridila, pirimidinila, indolila, benzotiazolila, ou quinolinila que pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior tal como metila, ou halo; QeY são independentemente H, F ou Cl, alquila inferior, espe- cialmente metila, etila, t - butila ou isopropila, a referida alquila inferior pode ser substituída tal como trifluorometila, alcóxi inferior tal como metóxi, alquil amino inferior tal como dimetil amino; e X é quinolinila, isoquinolila, benzotiazolila, piridinila, indolila, benzoimidazolila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, benzofurnaíla, naftiridina, pirro- lo[2,3b]piridinila, indanzolila, benzotriazolila, indazolila, 2-oxobenzo-oxazolila, ou fenila, que pode ser substituída ou não-substituída.
4. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
5. Método para tratar um mamífero que sofre de uma doença proliferativa que compreende administrar ao referido mamífero com necessi- dade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to como definido na reivindicação 1.
6. Método de modulação de proliferação celular compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto como definido na rei- vindicação 1 para modular a proliferação celular para uma célula ou mamífe- ro com necessidade deste.
7. Método de inibição de proliferação celular compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, para inibir a proliferação celular para uma célula ou mamífe- ro com necessidade deste.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a prolifera- ção celular que é inibida é proliferação de células de câncer.
9. Método de tratamento de um mamífero sofrendo de câncer compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
10. Composto selecionado de: N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(1 H-indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-2- metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(1H-indol-3-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2- metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(2,3-diidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamidal; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(5-indol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo- etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Cicl0-hexil-2-0X0-2-{2-[2-(2-0X0-3,4-diidr0'2H-quin0lin-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-{2-[2-(6-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-Í2-[2-(2-isoquinolin-4-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1 -il]- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2-indazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(5-Benzofuran-3-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo-hexil- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(2-Benzoimidazol-1-il-piridin-4-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; 2-Metilamino-N-(2-metil-1-{2-[2-(3-metil-indol-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-propil)-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(1H-indol-3-il)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(2-Benzotriazol-1 -il-piridin-4-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(6-fluoro-3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)- piridin-4-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[2-(1 H-indol-2-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1 -il}-2- oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(1H-indol-3-ii)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-{2-[2-(6-Fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidina-1-carbonil}- 2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(6-fluoro-indol-1-il)-piridin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{2-[5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piridin-3- il]-pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(5-Benzoimidazol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(5-Benzotriazol-1-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5-indazol-1 -il-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1 -{2-[2-(5-Fluoro-3-metil-indol-1 -il)-piridin-4-il]-pirrolidina-1 - carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1 -Ciclo-hexil-2-{2-[5-(3-metil-indol-1 -il)-piridin-3-il]-pirrolidin-1 - il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(5-fluoro-indol-1-il)-piridin-3-il]-pirrolidin- 1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(5-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-piridin-3-il)- pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(2-Benzoimidazol-1 -il-3-fluoro-piridin-4-il)-pirrolidin-1 -il]-1 - ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1 -[2-(2-Benzoimidazol-1 -il-piridin-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2- metil-propil}-2-metilamino-propionamida; dimetilamida de ácido 3-(5-{1-[2-Ciclo-hexil-2-(2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-piridin-3-il)-indol-1-carboxílico; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(1-etila-1H-indol-3-il)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(5-naftalen-1 -il-piridin-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[4-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-2-il]- pirrolidin-1-il>-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-piridin-2-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(2-{2-[5-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}-1- ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(5-o-tolil-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]- etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(3-isopropil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(5-naftalen-2-il-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(7-fenil-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol - 2-il)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(1-fenil-isoquinolin-7-il)-pirrolidin-1-il]- etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1 -Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(7-fenil-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-4-il)- pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(5-fenil-5,6,7,8-tetraidro-quinolin-3-il)- pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[7-(4-fluoro-fenil)-benzotiazol-2-il]-pirrolidin -1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(2-{2-[2-Cloro-5-(3-trifluoromeíil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}- 1-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(2-{2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il} -1- ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-{2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]- pirrolidin-1-il}-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(2-{2-[5-(4-terc-Butil-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-ií}-1-ciclo- hexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-pirrolidin-1-il}- 2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(5-p-tolil-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]- etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(5-m-tolil-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]- etil}-2-metilamino-propionamida; N-[2-(2-[2,3'] Bipiridinil-5'-il-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil]- 2-metilamino-propionamida; N-[2-(2-[3,3'] Bipiridinil-5-il-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclo-hexil-2-oxo-etil]- 2-metilamino-propionamida; N-[2-(2-[3,4'] Bipiridinil-5-il-pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil]- 2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(6-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-rnetil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1 -Ciclo-hexil-2-[2-(6-indol-1 -il-2-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin- 1 -il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(6-indol-1-il-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1-il]-2- oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2-metil-6-o-tolil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-oxo-2-[2-(6-o-tolil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1-il]- etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-metil-6-(3-metil-indol-1-il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[2-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(6-Benzoimidazol-1-il-2-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1-il]- 1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2-metil-6-naftalen-1-il-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1- il]-1-ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(3-isopropil-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-{1-Ciclo-hexil-2-[2-(2-metil-6-naftalen-2-il-pirimidin-4-il)- pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-pirimidin-4- il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-{2-[6-(5-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-{2-[2-(6-Benzofuran-3-il-2-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-1-il]-1- ciclo-hexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(1H-indol-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(1H-indol-3-il)-pirimidin-4-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1 -{2-[6-(1 H-lndol-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il]-pirrolidina-1 - carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil- pirimidin-4-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-{2-[6-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-{2-[6-(5-Fluoro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; N-(1-Ciclo-hexil-2-{2-[6-(5-fluoro-indol-1-il)-pirimidin-4-il]- pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida; dimetilamida de ácido 3-(6-{1-[2-Ciclo-hexil-2-(2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-2-metil-pirimidin-4-il)-indol-1-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(2-metil-6-{1-[3-metil-2-(2-metilamino- propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-il}-pirimidin-4-il)-indol-1-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(6-{1-[2-Ciclo-hexil-2-(2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-pirimidin-4-il)-indol-1-carboxílico; N-(1-{2-[6-(6-Fluoro-2,3-diidro-indol-1-il)-2-metil-pirimidin-4-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-2-metilamino-propionamida; e sais far- maceuticamente aceitáveis destes.
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