BRPI0710110A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0710110A2
BRPI0710110A2 BRPI0710110-4A BRPI0710110A BRPI0710110A2 BR PI0710110 A2 BRPI0710110 A2 BR PI0710110A2 BR PI0710110 A BRPI0710110 A BR PI0710110A BR PI0710110 A2 BRPI0710110 A2 BR PI0710110A2
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BR
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alkyl
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heterocyclyl
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Application number
BRPI0710110-4A
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Inventor
Daniela Kaspar Baeschlin
Nils Ostermann
Francois Gessier
Finton Sirockin
Kenji Namoto
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS<D>Novos compostos da Fórmula (1): para o tratamento de diabetes melito não insulino dependente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS".
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a compostos e seu uso em terapi-a.
Antecedente à Invenção
DipeptidiIpeptidase-IV (DPP-IV) é uma serina protease que clivadipeptídeos N-terminais de uma cadeia de peptídeo contendo, em geral, umresíduo de prolina na penúltima posição. DPP-IV é amplamente expressa notecido mamífero como uma proteína de membrana integral tipo II. A proteaseé expressa na superfície das células epiteliais diferenciadas do intestino,fígado, túbulos proximais do rim, próstata, corpo lúteo, e em subconjuntos deleucócito tais como linfócitos e macrófagos. Uma forma solúvel da enzima éencontrada no soro que tem estrutura e função idênticas à forma ligada pormembrana da enzima porém necessita do domínio de transmembrana hidro-fóbico.
DPP-IV tem muitos substratos fisiologicamente relevantes inclu-indo quimiocinas (por exemplo, eotaxina e quimiocina derivada de macrófa-go), neuropeptídeos (por exemplo, neuropeptídeo Y e substância P), peptí-deos vasoativos, e incretinas (por exemplo, GLP-1 e GIP). GLP-1 (peptídeo-1 glucagon símile) é um hormônio produzido nas células L do intestino del-gado distai com respeito aos nutrientes ingeridos. Receptor de GLP-1 ligan-do-se em vários tecidos estimula a expressão de gene de insulina, biossín-tese e secreção de insulina dependente de glicose, inibe a secreção de glu-cagon, promove a saciedade, reduz o esvaziamento gástrico e promove acrescimento de células betas pancreáticas.
Embora o papel biológico de DPP-IV em sistemas mamífero nãotenha sido completamente estabelecido, acredita-se que desempenha umpapel importante no metabolismo de neuropeptídeo, ativação de célula T,ligação de células de câncer ao endotélio e a entrada de HIV em células Iin-fóides. Foi da mesma forma descrito que DPP-IV é responsável pela inativa-ção do peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1). Desde que GLP-1 é um estimu-Iador principal da secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficosdiretos sobre a disposição de glicose, inibição de DPP-IV parece representarum método atrativo para tratar, por exemplo, diabetes melito não insulinodependente (NIDDM).
DPP-IV mostrou desempenhar da mesma forma um papel naresposta imune. Expresso por linfócitos de T-CD4+, onde é sinônimo com oantígeno CD26, DPP-IV desempenha um papel importante no mecanismo derejeição ao transplante (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). Permitin-do-se a supressão mais seletiva da resposta imune, a inibição de DPP-IVrepresenta conseqüentemente um método extremamente promissor na pre-venção de rejeição ao transplante em pacientes transplantados.
Inibidores de DPP-IV são descritos inter alia em WO-A-2003/068748, WO-A-2003/068757, US-A-2006/0014764 e US-A-2005/0272765.
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da invenção é um composto da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
X é =N- ou = C(R8)-;Y é =N- ou = C(R9)-;
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado dentre R10, -OR10, -C(O)R10,
-C(O)OR10 e -S(0)|R1°;
R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio ou R13; ou R3 e R4empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados for-mam carbociclila ou heterociclila, qualquer dentre as quais é opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;R5 é arila ou heteroarila, qualquer dentre as quais é opcionalmente substituí-da com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;
R6 é selecionado dentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, oxo, R10, -OR10,
5 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)iR11, -N(R11)(R12) e -C(O)N(R11)(R12);R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado dentre hidrogê-nio, halogênio e porções que compreendem de 1 a 30 átomos valentes plu-rais selecionados dentre C, Ν, O e S; por exemplo, R7, R8 e R9 são cadaqual independentemente selecionado dentre halogênio, trifluorometila, ciano,nitro, R10,-OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O),R11, -N(R11)(R1s) e-C(O)N(R11)(R12);
R10 é hidrogênio, hidrocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13; ou -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13;
R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado dentre R10, -OR10,-C(O)R10, -C(O)OR10 e -S(O)|R1°; ou R11 e R12 empregados juntos com umátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; ou
R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado dentre R10, -OR10,-C(O)R10, -C(O)OR10, -(CH2)k-R10, -C(O)-(CH2)k-R10 e -S(O)1R10; ou R11 e R12empregados juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluorometila,ciano, nitro, oxo, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -S(O),R14,-N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 e R16;
R14 e R15 são cada qual independentemente hidrogênio ou R16;R16 é selecionado dentre hidrocarbila e -(CH2)k-heterociclila, qualquer dentreas quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes sele-cionados independentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6alquila e C1-6 alcóxi; ou
R16 é selecionado dentre um grupo espiro, hidrocarbila, -(CH2)k-hidrocarbila,-(CH2)k-heterociclila e -(CH2)k-C(O)-heterociclila, qualquer dentre as quais éopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hidróxi, -C(0)-Ci-6alquila, Cv6 alquila e Ci-6 alcóxi.j é 0,1 ou 2;
k é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; el é O1 1, ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Um segundo aspecto da invenção é um composto da invençãopara uso terapêutico.
Outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica quecompreende um composto da invenção e, opcionalmente, um diluente far-maceuticamente aceitável ou veículo.
Um outro aspecto da invenção é um produto que compreendeum composto da invenção e um agente terapêutico; como uma preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da invençãopara a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença ou condição selecionada dentre diabetes melito não insulinodependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado outolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, doenças car-diovasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto da invençãopara a fabricação de um medicamento para produzir um efeito sedativo ouansiolítico, atenuando alterações catabólicas pós-cirúrgicas ou respostashormonais ao estresse, reduzindo mortalidade e morbidez depois de infartodo miocárdio, modulando hiperlipidemia ou condições associadas, ou dimi-nuindo níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).
Outro aspecto da invenção é um método de tratar ou preveniruma doença ou condição em um paciente que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Os compostos da invenção podem existir em formas diferentes,tal como ácidos livres, bases livres, ésteres e outros pró-fármacos, sais etautomers, por exemplo, e a descrição inclui todas as formas variantes doscompostos.
A extensão da proteção inclui falsificação ou produtos fraudulen-tos que contêm ou pretendem conter um composto da invenção independen-te de se eles contêm um tal composto na realidade e independente de sequalquer tal composto está contido em uma quantidade terapeuticamenteeficaz.
Incluído no escopo de proteção estão pacotes que incluem umadescrição ou instruções que indicam que o pacote contém uma espécies ouformulação farmacêutica da invenção e um produto que é ou compreende,ou pretende ser ou compreende, uma tal formulação ou espécie. Tais paco-tes podem ser, porém necessariamente não são, falsificação ou fraudulento.
Aspectos, números inteiros, características, compostos, porçõesquímicas ou grupos descritos junto com um aspecto particular, modalidadeou exemplo da invenção devem ser entendidos ser aplicáveis a qualqueroutro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompa-tíveis com estes.
Descrição de Várias Modalidades
Hidrocarbila
O termo "hidrocarbila" quando aqui utilizado inclui referência aum porção que consiste exclusivamente em hidrogênio e átomos de carbo-no; uma tal porção pode compreender uma porção alifática e/ou uma porçãoaromática. A porção pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Exemplos de gruposhidrocarbila incluem alquila tal como Ci-e alquila (por exemplo, Ci, C2, C3 ouC4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butilaou terc-butila); C1.6 alquila substituída por arila (por exemplo, benzila) ou porcicloalquila (por exemplo, ciclopropilmetila); cicloalquila (por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila); arila (por exemplo, fenila, naftilaou fluorenila) e similares.Alquila
Os termos "alquila" e "C1-6 alquila" quando aqui utilizado incluemreferência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2,3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Este termo inclui referência aos grupos talcomo metila, etila, propila (n-propila ou isopropila), butila (n-butila, sec-butilaou terc-butila), pentila, hexila e similares. Em particular, alquila pode ter 1, 2,3 ou 4 átomos de carbono.Alquenila
Os termos "alquenila" e "C2-6 alquenila" quando aqui utilizadoincluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificadaque tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menosuma ligação dupla, de estereoquímica E ou Z onde aplicável. Este termo in-clui referência a grupos tais como etenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila,3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila e 3-hexenila e similares.
Alquinila
Os termos "alquinila" e "C2-6 alquinila" quando aqui utilizado in-cluem referência a uma porção de alquila de cadeia linear ou ramificada quetem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menos umaligação tripla. Este termo inclui referência a grupos tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila,3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila e 3-hexinila e similares.Alcóxi
Os termos "alcóxi" e "C1-6 alcóxi" quando aqui utilizado incluemreferência a -O-alquila, em que alquila é cadeia linear ou ramificada e com-preende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Em uma classe de modalida-des, alcóxi tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Este termo inclui referênciaa grupos tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, tert-butóxi, pen-tóxi, hexóxi e similares.
Cicloalquila
O termo "cicloalquila" quando aqui utilizado inclui referência aum porção alicíclica que tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. O grupopode ser um sistema de anel policíclico ou ligado com ponte. Mais freqüen-temente, grupos de cicloalquila são monocíclicos. Este termo inclui referên-cia a grupos tais como adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-cloexila, norbornila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[2.2.1]heptila e similares.
Arila
O termo "arila" quando aqui utilizado inclui referência a um sis-tema de anel aromático que compreende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou16 átomos de carbono de anel. Arila é freqüentemente fenila, porém, podeser um sistema de anel policíclico, ao mesmo tempo que tendo dois ou maisanéis, pelo menos um dos quais é aromático. Este termo inclui referência agrupos tais como fenila, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e simila-res.
Carbociclila
O termo "carbociclila" quando aqui utilizado inclui referência auma porção de anel saturada (por exemplo, cicloalquila) ou insaturada (porexemplo, arila) que tem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 áto-mos de anel de carbono. Em particular, carbociclila inclui um sistema de anelou anel de 3 a 10 membrose, em particular, um anel de 5 ou 6 membros quepode ser saturado ou insaturado. Por exemplo, um porção de carbocyclic éted de selec de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, norbornila,biciclo[2.2.2]octila, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e simi-lares.
Heterociclila
O termo "heterociclila" quando aqui utilizado inclui referência auma porção de anel heterocíclico saturado (por exemplo, heterocicloalquila)ou insaturado (por exemplo, heteroarila) que tem de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é seleciona-do dentre nitrogênio, oxigênio, fósforo, silicone e enxofre. Em particular, he-terociclila inclui um sistema de anel ou anel de 3 a 10 membros e mais parti-cularmente um anel de 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou insatura-do.Por exemplo, uma porção heterocíclica é selecionada dentre oxi-ranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetraidrofurila, pira-nila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimi-dazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila,oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidila, piperazinila,piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolino, indolizinila,isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazoli-la, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetraidroquinoli-la, tetraidroisoquinolila, decaidroquinolila, octaidroisoquinolila, benzofuranila,dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, qui-noxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromanila, cromanila, te-traidro-2H-piridopiridazinila, por exemplo, 3,5,7,8-tetraidro-2H-pirido[4,3-c]piridazina, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona e similares.
Heterocicloalquila
O termo "heterocicloalquila" quando aqui utilizado inclui referên-cia a uma porção heterocíclica saturada que tem 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos decarbono de anel e 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos de anel selecionados dentrenitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. O grupo pode ser um sistema de anelpolicíclico, porém, mais freqüentemente pode ser monocíclico. Este termoinclui referência a grupos tais como azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila,piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, piperazinila, tia-zolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila e similares.Heteroarila
O termo "heteroarila" quando aqui utilizado inclui referência a umsistema de anel heterocíclico aromático que tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15 ou 16 átomos de anel, pelo menos um dos quais é selecionado dentrenitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo pode ser um sistema de anel policí-clico, ao mesmo tempo que tendo dois ou mais anéis, pelo menos um dosquais é aromático, porém, é mais freqüentemente monocíclico. Este termoinclui referência a grupos tais como pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila,tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo[b]furanila, pirazini-la, purinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftala-zinila, 2H-cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindolila, indazolila,purinila, isoquinolinila, quinazolinila, pteridinila e similares.Halogênio
O termo "halogênio" quando aqui utilizado inclui referência a F,Cl, Br ou I. Em um particular, halogênio pode ser F ou Cl, dos quais F é maiscomum.
Espiro
O termo "espiro" quando aqui utilizado inclui grupos cicloalquilade 5 a 6 ou heterociclòalquila de 5 a 6 que podem opcionalmente ser substi-tuídos por 1, 2, 3 ou 4, R13. Exemplos não Iimitativos de grupos esipro são;
<formula>formula see original document page 10</formula>
Substituído
O termo "alcóxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
No presente pedido, os termos "N(C1-6 alquil)2" e "N(C1-6 al-quil)(C1-6 alquil)" têm o mesmo significado. Para ambas os termos, os doisgrupos alquila podem ser os mesmos ou diferentes e abrangem, por exem-pio, N(CH3)(CH2CH3) ou N(CH3)(CH3).
O termo "substituído" quando aqui utilizado em referência a umaporção significa que um ou mais, especialmente até 5, mais especialmente1, 2 ou 3, dos átomos de hidrogênio na referida porção são substituídos in-dependentemente um do outro pelo número correspondente dos substituin-tes descritos. O termo "opcionalmente substituído" quando aqui utilizado sig-nifica substituído ou não substituído.
Será, certamente, entendido que substituintes estão apenas nasposições onde eles são quimicamente possíveis, a pessoa versada na técni-ca sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforçoinapropriado se uma substituição particular é possível. Por exemplo, gruposamino ou hidróxi com hidrogênio livre podem ser instáveis se ligados aosátomos de carbono com ligações insaturadas (por exemplo, olefínicas). Adi-cionalmente, será certamente entendido que os substituintes descritos aquipodem eles próprios ser substituídos por qualquer substituinte, submetidos àrestrição acima mencionado às substituições apropriadas como reconhecidopelo homem versado.
Farmaceuticamente aceitável
o termo "farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizadoinclui referência a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas dedosagem que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequa-das para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais semtoxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou com-plicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável. Este ter-mo inclui aceitabilidade tanto para propósitos veterinários e humanos.Independentemente
Onde duas ou mais porções são descritas como sendo "cadaqual independentemente" selecionada dentre uma lista de átomos ou gru-pos, isto significa que as porções podem ser as mesmas ou diferentes. Aidentidade de cada porção é, portanto, independente das identidades deuma ou mais outras porções.Compostos
A presente invenção fornece compostos da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 12</formula>
(I)
em que Χ, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e j são como definidos aqui;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Modalidades da invenção são descritas abaixo. Será evidencia-do que os aspectos especificados em cada modalidade pode ser combinadocom outros aspectos especificados, para fornecer outras modalidades.X&Y
Na Fórmula (I), X é =N- ou =C(R8)-; e Y é =N- ou =C(R9)-. A in-venção, portanto, inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.De menção particular são compostos da Fórmula (II) e compos-tos da Fórmula (III), e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacosdestes.
Nas Fórmulas anteriores, R8 e R9 são cada qual independente-mente selecionado dentre hidrogênio, halogênio e porções que compreen-dem de 1 a 30 átomos valentes plurais selecionados de C, N, O e S. Por e-xemplo, R8 e R9 podem ser cada qual independentemente qual selecionadodentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(0)|R11, -N(R11)(R12) e -C(0)N(R11)(R12); em queR10 é hidrogênio, hidrocarbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13; ou -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13; e R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado dentre R10, -OR10,-C(O)R10,-C(O)OR10 e
-S(0)|R10; ou R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, R8 e/ou R9 é/são cada qual independentemen-te hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13.
R1 & R2
R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado dentreR10, -OR10,
-C(O)R10, -C(O)OR10 e -S(0)lR10, em que R10 é hidrogênio, hidrocarbila op-cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; ou -(CH2)k-heterociclila op-cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Onde R10 é hidrocarbila, po-de ser, por exemplo, C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila) ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila) qual-quer um dentre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.Em particular, hidrocarbila pode ser C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ouC4 alquila) ou -(CH2)k-arila (por exemplo, fenila ou benzila) qualquer um den-tre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Onde R10 é-(CH2)k-heterociclila, pode ser, por exemplo, -(CH2)k-heterocicloalquila ou -(CH2)k-heteroarila, qualquer dentre as quais é opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma modalidade, R1 e R2 são cada qual independentementeselecionado dentre hidrogênio; C-i-6 alquila opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4 ou 5 R13; e -(CH2)k-CarbocicIiIa (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em outra modalidade, R1 é hidrogênio; e R2 é hidrogênio ou C1-6alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila) opcionalmente substituído com1,2, 3, 4 ou 5 R13.
Em outra modalidade, R1 e R2 são cada qual hidrogênio. A in-venção, portanto, inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 14</formula>
(VI)
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.R3AR4
R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio ou R13; ouR3 e R4 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga-dos formam carbociclila ou heterociclila, qualquer dentre as quais é opcio-nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Onde R3 e/ou R4 é/são R13, o ou cada R13 é selecionado fre-qüentemente independentemente de halogênio (por exemplo, flúor, cloro oubromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exem-plo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1-6 alquila, -S(O)1-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, em que qualquer grupo C1-6 alqui-la presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes se-lecionados independentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6alcóxi, e em que os grupos alquila do grupo di(C1-6 alquil)amino podem seros mesmos ou diferentes.
Em uma modalidade, R3 e R4 são cada qual independentementeselecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4 ou 5 R131 e -(CH2)k-carbociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3,4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R3 e R4 empregados juntos com oátomo de carbono ao qual eles são ligados formam carbociclila opcionalmen-te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Neste caso, carbociclila é freqüente-mente cicloalquila, normalmente C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropilaou cicloexila), opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em outra modalidade, R3 e R4 são cada qual hidrogênio. A in-venção, portanto, inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.R5
R5 é arila ou heteroarila, qualquer dentre as quais é opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, o anel de arila ouheteroarila é um anel de 5 ou 6 membros.
Em uma modalidade, R5 é heteroarila, por exemplo, pirimidinila,furanila, benzo[b]tiofenila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila,benzo[b]furanila, pirazinila, purinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, fe-notiazinila, triazinila, ftalazinila, 2H-cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isoindolila, indazolila, purinila, isoquinolinila, quinazolinila ou pteridinila, e éopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em outra modalidade, R5 é arila, por exemplo, fenila ou naftila,opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. O ou cada R13 pode serselecionado independentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6alquila e C1-6 alcóxi.
Em uma outra modalidade, R5 é fenila substituída com O, 1, 2, 3,4 ou 5 (por exemplo, O, 1,2 ou 3) R13. A invenção, portanto, inclui compostos
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que ρ é 0,1, 2, 3, 4 ou 5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Em uma outra modalidade, R5 é fenila substituída com O, 1, 2, 3,4 ou 5 (por exemplo, O, 1, 2 ou 3) substituintes independentemente selecio-nados dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6 alquila e C-i-6 alcóxi.
Em uma outra modalidade, R5 é fenila que compreende substitu-intes nas posições 2 e 4, em que os substituintes são selecionados indepen-dentemente de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), metila e metóxi.
Em uma outra modalidade, R5 e um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, R5 é 2,4-diclorofenila. Em outras mo-dalidades, um dentre um átomo de Cl ou F mostrado nos grupos anteriores étrocado pelo outro. Metila e metóxi podem similarmente ser trocados.R6
R6 está presente quando j for 1 ou 2, e é selecionado dentre ha-logênio, trifluorometila, ciano, nitro, oxo, R10, -OR101 -C(O)R101 -C(O)OR101 -OC(O)R101
-S(0)|R11, -N(R11)(R12) e -C(0)N(R11)(R12); em que R10 é hidrogênio, hidro-carbila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; ou -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; e R11 e R12são cada qual independentemente selecionado dentre R101 -OR101 -C(O)R101-C(O)OR10 e-S(0)|R10; ou R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4 ou 5 R13.
Onde presente, o ou cada R6 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi,ciano, amino, -C(O)OH, C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4alcóxi), -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)O1-6 alquila, -S(0)1-C1-6 alquila, -NH(C1-6)alquila e -N(C1-6aiquil)2l em que qualquer grupo C1-6 alquila presente é op-cionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados inde-pendentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi. Exem-plar é halogênio, metila, metóxi, hidróxi e ciano.
Em uma modalidade, j é O ou 1.Mais normalmente, j é 0. A invenção, portanto, inclui compostosdas seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.R7
R7 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio e porções quecompreendem de 1 a 30 (por exemplo, 1 a 20) átomos valentes plurais sele-cionados dentre C, N1 O e S.Tipicamente, R7 é selecionado dentre halogênio, trifluorometila,ciano, nitro, R10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O),R11, -N(R11)(R12) e
-C(O)N(R11)(R12), em que R10 é hidrogênio, hidrocarbila opcionalmente subs-tituída com t, 2, 3, 4 ou 5 R13; ou -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substi-tuída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; e R11 e R12 são cada qual independentementeselecionado dentre R101 -OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10 e -S(0),R10; ou R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eies são ligadosformam heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. OndeR10 é hidrocarbila, pode ser, por exemplo, um grupo alifático saturado ouinsaturado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e é não substituído ousubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Desse modo, R10 pode ser C1-6 alquila(por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquil) ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila) qualquer dentre as quais é opcionalmen-te substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particular, hidrocarbila podem serC1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquil) ou -(CH2)k-arila (por exem-plo, fenila ou benzila) qualquer dentre as quais é opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Onde R10 é -(CH2)k-heterociclila, pode ser, por e-xemplo, -(CH2)k-heterocicloalquila ou -(CH2)k-heteroarila, qualquer dentre asquais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma modalidade, R7 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R7 é -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4ou 5 R13. Neste caso, k é normalmente O ou 1, freqüentemente 0. Em parti-cular, carbociclila podem ser arila (por exemplo, fenila ou naftila), cicloalque-nila ou cicloalquila (por exemplo, C3.6 cicloalquila) qualquer dentre as quais éopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. O grupo carbociclila podeser mono ou bicíclico, por exemplo, C3.7 monocíclico ou C8-12 bicíclico. Maisparticularmente, R7 pode ser fenila ou cicloexila, qualquer dentre as quais éopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13.
Em uma outra modalidade, R7 é heterociclila opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. De menção particular são grupos hetero-ciclila de 5 ou 6 membros, especialmente grupo heterociclila de 6 membros,que é opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou3) R13. Em particular, R7 pode ser imidazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou tetraidropiranila qual-quer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13.
Em uma outra modalidade, R7 é -N(R11)(R12) ouC(O)N(R11)(R12)1 Em particular, R7 pode ser -N(R11)(R12). Em particular, R7pode ser C(O)N(R11)(R12)1 A invenção, portanto, inclui compostos das se-guintes Fórmulas (X) e (Xb):
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Onde R7 é -N(R11)(R12) ou -C(O)N(R11)(R12)i R11 e R12 podemser cada qual independentemente hidrogênio ou C-i-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-Ci-6 alquila,
qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13. Em particular, R11 e R12 podem ser cada qual independentemente hi-drogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substi-tuintes selecionados independentemente dentre -OR141 -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou selecionado a partir deC1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Onde R7 é -N(R11)(R12) ou -C(O)N(R11)(R12)1 R11 e R12 podemser cada qual independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), qualquer den-tre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particu-lar, R11 e R12 podem ser cada qual independentemente hidrogênio ou Ci.6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleciona-dos independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 énormalmente hidrogênio ou selecionado de C1-6 alquila opcionalmente subs-tituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em outra modalidade, R11 é um porção de R10; e R12 é -C(O)R10.Neste caso, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituí-da com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; e R12 pode ser -C(0)-Ci-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-carbociclila -C(0)-(CH2)k-heterociclila qualquer dentre as quais é opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
A invenção inclui compostos nos quais R7 é -N(R11)(R1s) ou-C(O)N(R11)(R1a) e R7 inclui dois grupos cíclicos, por exemplo, um heteroci-clo que pode ser insaturado, porém, é mais geralmente saturado, e um car-bociclo que, independentemente da identidade do heterociclo, pode ser satu-rado ou, mais normalmente, insaturado como no caso de carbociclos aromá-ticos. Em alguns tais compostos, os grupos cíclicos são monocíclicos, porexemplo, tendo membros de 5 ou 6 anéis.
A ser mencionados são quatro sub-classes dos compostos nosquais R7 é -C(0)N(R11)(R12) ou, mais particularmente, -N(R11)(R1s) e R7 incluidois grupos cíclicos, isto é:
(i) compostos em que R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam heterociclila (por exemplo, heterociclo-alquila ou heteroarila) substituída com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 dasquais pelo menos uma e freqüentemente exatamente uma é uma porção R17e quaisquer porções de R13 adicionais são tipicamente selecionadas de ha-logênio, hidróxi, amino, C1-6 alquila (por exemplo, C1-4 alquila) e C1-6 alcóxi(por exemplo, C1-4 alcóxi), em que:
R17 é selecionado dentre =NR16, -OR16, C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16,-S(O)1R16, N(R16)R15, -C(O)N(R16)R15 e R16, em que R15 é como previamentedescrito, por exemplo, é H, e R16 é selecionado dentre -(CH2)k-carbociclila e-(CH2)k-heterociclila, em que carbociclila e heterociclila são opcionalmentesubstituídas com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (por exemplo, selecionadasdentre halogênio, hidróxi, amino, alquila e alcóxi em que alquila e alcóxi têmde 1 a 6 e freqüentemente de 1 a 4 átomos de carbono) e por exemplo, sãoanéis monocíclicos saturados ou mais particularmente insaturados tendo até7 membros de anel, por exemplo, tendo 6 membros de anel, e como no casode anéis aromáticos (por exemplo, fenila);
(ii) compostos em que R11 é como previamente descrito, por exemplo, é H, eR12 é selecionado a partir de -C(O)-(CH2)t-CarbocicIiIa e -C(O)-(CH2)t-heterociclila substituídas com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 das quais pelomenos uma e freqüentemente exatamente uma é uma porção R17 comodescrito acima e quaisquer porções R13 adicionais são tipicamente selecio-nadas a partir de halogênio, hidróxi, amino, C1-6 alquila e C-i-6 alcóxi, t sendoO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
(iii) compostos em que R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam heterociclila (por exemplo, heteroci-cloalquila ou heteroarila) substituída com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 dasquais pelo menos uma e freqüentemente exatamente uma é uma porção R17e quaisquer porções R13 adicionais são tipicamente selecionadas a partir dehalogênio, hidróxi, amino, C-i-6 alquila (por exemplo, C1.4 alquila) e C-i-6 alcóxi(por exemplo, C1-4 alcóxi), em que:
R17 é selecionado dentre oxo, espiro, =NR16, -OR16, C(O)R16, -C(O)OR16,-OC(O)R16, -S(O)|R16, N(R16)R15, -C(O)N(R16)R15 e R16, em que R15 é comopreviamente descrito, por exemplo, é H, e R16 é selecionado a partir de hi-drocarila, -(CH2)k-CarbocicIiIa, -(CH2)k-heterociclila e -(CH2)k-C(O)-heterociclila, em que carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituí-das com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (por exemplo, selecionadas dentrehalogênio, hidróxi, oxo, amino, alquila e alcóxi em que alquila e alcóxi têm de1 a 6 e freqüentemente de 1 a 4 átomos de carbono) e por exemplo, são a-néis monocíclicos saturados ou mais particularmente insaturados tendo até 7membros de anel, por exemplo, tendo 6 membros de anel, e como no casode anéis aromáticos (por exemplo, fenila);
(iv) compostos em que R11 é como previamente descrito, por exemplo, é H,e R12 é selecionado a partir de -C(O)-(CH2)t-carboeiclila e -C(O)-(CH2)t-heterociclila não substituída ou substituída com porções de 1, 2, 3, 4 ou 5R13 das quais pelo menos uma e freqüentemente exatamente uma é umaporção R17 como descrito acima e quaisquer porções R13 adicionais são tipi-camente selecionadas a partir de halogênio, hidróxi, amino, oxo, -C(O)-O-(C1-6 alquil), C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, t sendo O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
Em alguns compostos do sub-parágrafo (i) acima, R17 é -C(O)OR16 e/ou k é 1 ou 2. Em alguns compostos do sub-parágrafo (ii) acima,R17 é R16 e/ou k e t são cada qual independentemente 1 ou 2.
Em uma classe de compostos em que R7 é -N(R11)(R12)1 R11 é He R12 não é H; nestes compostos, R12 pode ser como descrito nos parágra-fos anteriores. Isto aplica-se da mesma forma a uma classe de compostosem que R7 é-C(O)N(R11)(R12)Z
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados pode formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros que são opcionalmentesubstituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Em particular,R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado podem for-mar heterocicloalquila (por exemplo, piperidinila, piperazinila, morfolinila outiomorfolinila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1,2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila é freqüentemente umanel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6 membros.
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila monocíclicos de 5 ou 6membros, especialmente grupos heterociclila de 6 membros, grupos hetero-ciclila biciclicos de 9 ou 10 membros, que são opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Em particular, R11 e R12empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado podem formar hetero-cicloalquila (por exemplo, triazolopirazinila, piperidinila, piperazinila, morfoli-nila ou tiomorfolinila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por e-xemplo, 1, 2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila é freqüen-temente um anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6 membrosou grupos de heterociclila bicíclicos de 9 ou 10 membros.
Em uma outra modalidade, quando R7 é -N(R11)(R12) ou -C(0)N(R11)(R12) e quando R11 e R12 empregados juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila, a heterociclila forma-do pode ser selecionada a partir de
<formula>formula see original document page 23</formula>
e pode opcionalmente ser substituída com porções de 1, 2 ou 3 R13 preferi-velmente selecionadas de oxo, trifluorometila, halogênio, C1-6 alquila e C1-6alcóxi. Nas fórmulas anteriores de heterociclila, as setas representam o limi-te ao restante do composto, isto é, diretamente ao composto de fórmula (I)quando R7 é -N(R11)(R12) ou indiretamente através do grupo carbonila quan-do R7 é
-C(O)N(R11)(R12).
R13a é hidrogênio ou é R13. R13a é selecionado preferivelmente dentre hidro-gênio, halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo,alquila (preferivelmente C1-6 alquil), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-arila, C1-6alcóxi, -C(0)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(C1-6 alquil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila, -S(0)2-(C1-6 alquil), -NH-íC^e alquil), -N(Ci-6 alquil)(Ci-6 alquil), -C(0)NH-(C1-6 alquil), -C(0)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil). Quando R13a contém umgrupo espiro, um grupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila,ou um grupo alquila, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,oxo, amino, hidróxi, -C(0)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13acontém um grupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclicode 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila,tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (emparticular, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1-metil-1H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quan-do R13 contém um grupo cicloalquila, é em particular um grupo C3-6 cicloal-quila, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano.Quando R13a contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quan-do R13a contém um grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5membros (em particular, oxazolano ou azolan-2-ona). Quando R13a é -S(O)2-(C1-6 alquil) é em particular -S(O)2-CH3 ou -S(O)2-CH2CH3.
Em uma família de compostos, o único substituinte é R13a.
Em uma segunda família de compostos, R13a é diferente de hi-drogênio e o heterociclila é subsituído por um ou dois substituintes, selecio-nados independentemente um do outro, de metila, metóxi e oxo.
Em uma terceira família de compostos, R13a é hidrogênio e a he-terociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecionados indepen-dentemente um do outro, de metila, trifluorometila, metóxi e oxo.
Em uma outra classe de compostos, R11 pode ser hidrogênio ouC1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmen-te, R13 é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6alcóxi), e R12 pode ser hidrogênio ou Ci-6 alquila ou -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-aiila, ou
-(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquilaou
-C(0)-Ci-6 alquila, qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é selecionado independentementedentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano,amino,
-C(O)OH, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi (por exemplo, Cii C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-Ci-6 alquila, -C(0)0-Ci-6 alquila, -S(0)i.Ci-6 alquila, -NHÍC^e) alquila e -N(Ci.6alquil)2, benzila, fenila, em que qualquer grupo Ci-6 alquila ou grupoarila, presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintesselecionados independentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi eC1-6 alcóxi. Quando R12 contém um grupo heterociclila, é em particular umgrupo heterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, pipe-ridinila, morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou umgrupo heterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroarilamonocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piridinila, furanila, pirimidinila,pirazinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicí-clico de 9 ou 10 membros. Quando R12 contém um grupo cicloalquila, é emparticular um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila) ou uma C7-10 cicloalquila bicíclica (por exemplo, ada-mantila, bicicloeptila). Quando R12 contém um grupo arila, é em particular umgrupo fenila.R13
Cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio,trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14,
-S(0)iR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, e R16; em que R14 e R15 são cada qualindependentemente hidrogênio ou R16; e R16 é selecionado dentre um grupoespiro, hidrocarbila, -(CH2)k-hidrocarbila (em particular; -(CH2)k-arila ou -(CH2)k-cicloalquil), -(CH2)k-heterociclila e -(CH2)k-C(0)-heterociclila, qualquerdentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintesselecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hi-dróxi, -C(O)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
Cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR141 -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14,
-S(O)|R14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 e R16; em que R14 e R15 são cada qualindependentemente hidrogênio ou R16; e R16 é selecionado dentre hidrocar-bila e
-(CH2)k-heterociclila, qualquer dentre as quais é opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentrehalogênio, ciano, amino, hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
Tipicamente, cada R13 é selecionado independentemente dentreoxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino, - C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-6 alquila,
-C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)l-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, emque qualquer grupo C1-6 alquila presente é opcionalmente substituído com 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Quando R13 é -S(O)2-(C1-6 alquil) é em particular -S(O)2-CH3 ou -S(O)2-CH2CH3.
Para evitar dúvida, onde um grupo é substituído com mais de umR13, cada R13 é selecionado independentemente da faixa de substituinte es- pecificada. O mesmo aplica-se a compostos da invenção que compreendemmais de um substituinte de R13; cada R13 é selecionado independentementedentre qualquer outro substituinte de R13 presente no composto. Como pre-viamente indicado, onde R13 é halo, particularmente flúor, qualquer númerode hidrogênios pode ser em princípio substituído. Uma modalidade particular da invenção é um composto da Fór-
mula (XI):<formula>formula see original document page 27</formula>
em que ρ é Ο, 1, 2, 3, 4 ou 5;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Modalidades particulares de Fórmula (XI) incluem os seguintescompostos:
<formula>formula see original document page 27</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Com respeito às Fórmulas (XI) a (XV), j é normalmente 0.
Com respeito às Fórmulas (XI) a (XV), j é normalmente 0 ou 1.
Da mesma forma com respeito às Fórmulas anteriores, R7 podeser
-N(R11)(R12) ou -C(O)N(R11)(R12).
Em particular, R7 pode ser -N(R11)(R12). A invenção, portanto,inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Modalidades particulares de Fórmula (XVI) incluem os seguintescompostos:
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Com respeito às Fórmulas (XVI) a (XX), R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Neste caso, o ou cada R11 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de hidróxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou C-N6(por exemplo, C1, C2, C3 ou C4) alcóxi. Mais normalmente, R8 e/ou R9 é/sãohidrogênio.
Com respeito às Fórmulas (XVI) a (XX), R11 e R12 podem sercada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), qualquer den-tre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particu-lar, R11 e R12 podem ser cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleciona-dos independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 énormalmente hidrogênio ou selecionado de C1-6 alquila opcionalmente subs-tituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros, ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um grupo heterociclila de 9 membros que é opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Emparticular, R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligadopodem formar heterocicloalquila (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou triazolopirazinila (por exemplo,[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila)) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4ou 5 (por exemplo, 1, 2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila éfreqüentemente um anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6membros ou um anel de 9 ou 10 membros, especialmente um anel de 9membros.
Em outra modalidade, R11 é R10; e R12 é -C(O)R10. Neste caso, R11 pode serhidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;e R12 pode ser -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-CarbocicIiIa -C(O)-(CH2)k-heterociclila qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13.
Em particular, R7 pode ser -C(O)N(R11)(R12)1 A invenção, portan-to, inclui compostos das seguintes Fórmulas:
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Modalidades particulares de Fórmula (XVIb) incluem os seguin-tes compostos:<formula>formula see original document page 31</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Com respeito às Fórmulas (XVIb) a (XXb)1 R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou C-i-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Neste caso, o ou cada R11 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de hidróxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou C1-6(por exemplo, C1, C2, C3 ou C4) alcóxi. Mais normalmente, R8 e/ou R9 é/sãohidrogênio.
Com respeito às Fórmulas (XVIb) a (XXb), R11 e R12 podem sercada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), qualquer den-tre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particu-lar, R11 e R12 podem ser cada qual independentemente hidrogênio ou C1.6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleciona-dos independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 énormalmente hidrogênio ou selecionado de C1-6 alquila opcionalmente subs-tituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Alternativamente, R1Ve-R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros, ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um grupo heterociclila de 9 membros que é opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Emparticular, R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligadopode formar heterocicloalquila (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou triazolopirazinila (por exemplo,[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila)) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4ou 5 (por exemplo, 1, 2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila éfreqüentemente um anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6membros ou um anel de 9 ou 10 membros, especialmente um anel de 9membros.
Em outra modalidade, R11 é R10; e R12 é -C(O)R10. Neste caso,R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13; e R12 pode ser -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-Carbociclila -C(0)-(CH2)k-heterociclila qualquer dentre as quais é opcionalmente substitu-ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Modalidades particulares de Fórmula (XI) incluem os seguintescompostos:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
(XXIII)
(XXIV)
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Com respeito às Fórmulas (XXI) a (XXIV), R13a é R13. Em umamodalidade preferida, os substituintes de R13a são independentemente umdo outro selecionado dentre halogênio (preferivelmente -CI ou -F) ou C1-6alquila (preferivelmente, metila ou etila) ou C-|.6 alcóxi (preferivelmente metó-xi ou etoxi).
Nos compostos das Fórmulas anteriores, ρ é 0, 1, 2 ou 3.
Em compostos das Fórmulas anteriores, o grupo fenila substituí-do com os substituintes de R13a é um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em outras modalidades, um dentre um átomo de Cl ou F mos-trado nos grupos anteriores é trocado pelo outro. Metila e metóxi podem sersimilarmente trocados.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13.
Em uma modalidade preferida, R8 e/ou R9 é/são hidrogênio.
Com respeito às Fórmulas (XCI) a (XXIV), R11 e R12 podem sercada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquer dentre os quais é opcionalmente substituído com1,2, 3, 4 ou 5 R13.
Em particular, R11 e R12 podem ser cada qual independentemen-te hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e-C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou selecionado de C-1-6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C-1-6alcóxi), e R12 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (porexemplo,
-(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquerdentre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipica-mente, cada R13 é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio(por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(0)1-C1-6 alquila,
-NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, benzila, fenila, em que qualquer grupo C1-6alquila ou grupo arila, presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Em particular, R11 pode ser hidrogênio e R12 pode ser cada qualindependentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre -OR141 -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou sele-cionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C-i-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e Ci-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou Ci-6 alquila ou -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila, ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-Ci-6 alquila, qualquer dentre os quais é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é selecionado in-dependentemente dentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bro-mo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C-i-6 alquila, Ci-6 alcóxi (por exemplo,Ci, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-Ci-6 alquila,
-C(O)O-Cv6 alquila, -S(0)i-Ci^ alquila, -NH(Ci-6) alquila e -N(Ci-6alquil)2,benzila, fenila, em que qualquer grupo C1-6 alquila ou grupo arila, presente éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.Quando R12 contém um grupo heterociclila que é, em particular, um grupoheterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila,morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupoheterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroarila mono-cíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piridinila, furanila, pirimidinila, pira-zinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclicode 9 ou 10 membros. Quando R12 contém um grupo cicloalquila, é em parti-cular um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila) ou uma C7.10 cicloalquila bicíclica (por exemplo, adamanti-la, bicicloeptila). Quando R12 contém um grupo arila, é em particular um gru-po fenila.
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros, ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um anel de 9 membros que é opcionalmente subs-tituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Em particular, R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado pode formar hete-rocicloalquila (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinilà, morfolinila,tiomorfolinila, ou triazolopirazinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila)) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2, ou 3)R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila é freqüentemente um anel de 5ou 6 membros, especialmente um anel de 6 membros ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um anel de 9 membros. Em particular, cada R13 éselecionado independentemente dentre halogênio, trifluorometila, ciano, ni-tro, um grupo espiro, amino, oxo, alquila (preferivelmente, C-1-6 alquila), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2VariIa, Cm alcóxi, -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila, -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(C1-6 al-quil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila,-S(0)2-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquil), -N(CM alquil)(C1-6 alquil), -C(0)NH-(C1-6alquil), -C(0)N(Ci-6 alquil)(Ci-6 alquil). Quando R13 contém um grupo espiro,um grupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, ou um grupoalquila, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin-tes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino,hidróxi, -C(0)-C1-6 alquila, C-i-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13 contém umgrupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofu-ranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particu-lar, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quando R13contém um grupo cicloalquila, é em particular, um grupo C3-6 cicloalquila porexemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano. Quando R13contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quando R13 contémum grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5 membros (emparticular, oxazolano).
Em uma outra modalidade, quando R11 e R12 empregados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila, aheterociclila formada pode ser selecionada de
<formula>formula see original document page 37</formula>
e podem opcionalmente ser substituídos com porções de 1, 2 ou 3 R13 sele-cionadas preferivelmente de oxo, trifluorometila, halogênio, C1-6 alquila e C1-6alcóxi.
R13a é hidrogênio ou é R13. R13a é selecionado preferivelmentede hidrogênio, halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, um grupo espiro, ami-no, oxo, alquila (preferivelmente, C1-6 alquila), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-arila, C1-6 alcóxi, -C(O)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(C1-6 alquil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila, -S(0)2-(C1-6 alquil),
-NH-ÍCve alquil), -N(C1-6 alquilXC^e alquil), -C(0)NH-(C1-6 alquil), -C(O)NiC1*alquil)(C1-6 alquil). Quando R13a contém um grupo espiro, um grupo heteroci-clila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, ou um grupo alquila, tal grupo éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hidróxi, -C(0)-C1-6alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13a contém um grupo heterociclila,é um grupo heterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular,piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, imidazolidinila) ouum grupo heterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroa-rila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piridinila, furanila, pirimi- dinila, pirazinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroa-rila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quando R13 contém um grupo cicloalquila,é em particular um grupo C3-6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropano, ciclo-butano, ciclopentano, cicloexano. Quando R13a contém um grupo arila, é emparticular um grupo fenila. Quando R13a contém um grupo espiro, é em parti-cular um grupo heterocíclico de 5 membros (em particular, oxazolano ouazolan-2-ona). Quando R13a é -S(O)2-(C1-6 alquil) é, em particular, -S(O)2-CH3Ou-S(O)2-CH2CH3.
Em uma família de compostos, o único substituinte é R13a.
Em uma segunda família de compostos, R13a é diferente de hi- drogênio e a heterociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecio-nados independentemente um do outro, de metila, metóxi e oxo.
Em uma terceira família de compostos, R13a é hidrogênio e a he-terociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecionados indepen-dentemente um do outro, de metila, trifluorometila, metóxi e oxo. Em outra modalidade, R11 é R10; e R12 é -C(O)R10. Neste caso,
R11 pode ser hidrogênio ou C1^ alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13; e R12 pode ser -C(O)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-carbociclila ou -C(O)-(CH2)k-heterociclila qualquer dentre as quais é opcionalmente substitu-ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Modalidades particulares de Fórmula (XVI) incluem os seguintescompostos:<formula>formula see original document page 39</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Nos compostos das Fórmulas anteriores (XXV a XXVIII), j é 0 ou1.Nos compostos das Fórmulas anteriores, R13a é R13. Em umamodalidade preferida, os substituintes de R13a são independentemente umdo outro selecionados dentre halogênio (preferivelmente -CI ou -F) ou C1-6alquila (preferivelmente metila ou etila) ou Ci-6 alcóxi (preferivelmente, metó-xi ou etoxi).
Nos compostos das Fórmulas anteriores, ρ é 0, 1, 2 ou 3.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, o grupo fenila substitu-ído com os substituintes de R13a é um dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 40</formula>
Em outras modalidades, um dentre um átomo de Cl ou F mos-trado nos grupos anteriores é trocado pelo outro. Metila e rnetóxi podem si-milarmente ser trocados.
Nos compostos das Fórmulas anteriores em um outra modalida-de R6 é selecionado dentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, amino, hi-dróxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, -(CH2)k-heterocicloalquila, -C(0)-heterocicloalquila, -C(O)-NH-heterocicloalquila, -NH-C(0)-Ci-6 alquila, -NH-(CH2)k-heterocicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -NH-C1-6 alquila, -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil), -NH-(C3-6 cicloalquil), -N(C3-6 cicloalquil)(C5-6 cicloalquil),-(CH2)k-(C3-6 cicloalquil), -(CH2)k-arila (preferivelmente fenila substituída ounão substituída),
-NH-(CH2)k-C3-6 cicloalquila ou -NH-(CH2)k-arila, em que as porções de alqui-la, cicloalquila, heterocicloalquila ou arila podem ser substituídas por 1, 2, 3ou 4 substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila,-CH2-NH2, ou amino. Em que a heterocicloalquila é preferivelmente uma he-terocicloalquila de 5 ou 6 membros (por exemplo,
Os compostos das Fórmulas anteriores em que R6 é hidrogênio.
Os compostos das Fórmulas anteriores em que R6 é amino.
Os compostos das Fórmulas anteriores em que R6 é amino, -NH-C1-6 alquila, -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil), -NH-(C3-6 cicloalquil), C1-6 alcóxi, C1-6alquila, opcionalmente substituídos por halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6alquila, ou amino.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Neste caso, o ou cada R13 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de hidróxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou Ci-6(por exemplo, C1, C2, C3 ou C4) alcóxi.
Em uma modalidade preferida, R8 e/ou R9 é/são hidrogênio.
Com respeito às Fórmulas (XXV) a (XXVIII), R11 e R12 podem sercada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2VariIa), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquer dentre os quais é opcionalmente substituído com1,2, 3, 4 ou 5 R13.
Em particular, R11 e R12 podem ser cada qual independentemen-te hidrogênio ou C1.6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e-C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou selecionado de Ci.6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exem-plo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquerdentre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipica-mente, cada R13 é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio(por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-6 alquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)l-C1-6 alquila,-NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, benzila, fenila, em que qualquer grupo C1-6alquila ou grupo arila, presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ousubstituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Em particular, R11 pode ser hidrogênio e R12 pode ser cada qualindependentemente hidrogênio ou Cv6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou sele-cionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila, ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquer dentre as quais é opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é selecionado in-dependentemente dentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bro-mo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C16 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo,C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-6 alquila,
-C(0)0-C1-6 alquila, -S(0)1-C1-6 alquila, -NHÍC^e) alquila e -NÍC^alquiOs,benzila, fenila, em que qualquer grupo C1-6 alquila ou grupo arila, presente éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.Quando R12 contém um grupo heterociclila, é em particular um grupo hetero-cicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila, mor-folinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupo hete-rocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclicode 5 ou 6 membros (em particular, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila,imidazolila, 1-metil-1H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9ou 10 membros. Quando R12 contém um grupo cicloalquila, é em particularum grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila) ou uma C7-10 cicloalquila bicíclica (por exemplo, adamantila, bici-cloeptila). Quando R12 contém um grupo arila, é em particular um grupo feni-la.
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros, ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um anel de 9 membros que é opcionalmente subs-tituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Em particular, R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado podem formar he-terocicloalquila (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolini-la, tiomorfolinila, ou tríazolopirazinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila)) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo,1, 2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila é freqüentementeum anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6 membros ou umanel de 9 ou 10 membros, especialmente um anel de 9 membros. Em parti-cular, cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluo-rometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo, alquila (preferivelmente,C-i-6 alquila), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2VariIa1 Ci-6 alcóxi, -C(0)-Ci-6 alquila,-C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(Ci-6 alquil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila,-S(0)2-(Ci_6 alquil), -NH-ÍC^e alquil), -N^-e alquil)(Cn-6 alquil), -C(0)NH-(Ci-6alquil), -C(0)N(Ci-6 alquil)(Ci-6 alquil). Quando R13 contém um grupo espiro,um grupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, ou um grupoalquila, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin-tes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino,hidróxi, -C(0)-Ci-6 alquila, Ci-6 alquila e C1^ alcóxi. Quando R13 contém umgrupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofu-ranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particu-lar, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quando R13contém um grupo cicloalquila, é em particular um grupo C3-6 cicloalquila, porexemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano. Quando R13contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quando R13 contémum grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5 membros (emparticular, oxazolano).
Em uma outra modalidade, quando R11 e R12 empregados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila, aheterociclila formada pode ser selecionada dentre
<formula>formula see original document page 44</formula>
e pode opcionalmente ser substituída com porções de 1, 2 ou 3 R13 selecio-nadas preferivelmente de halogênio, oxo, trifluorometila, C1-6 alquila e C1-6alcóxi.
R13a é hidrogênio ou é R13. R13a é selecionado preferivelmente dentre hidro-gênio, halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo,alquila (preferivelmente, C1-6 alquila), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-arila, C1-6alcóxi, -C(O)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(C1-6 alquil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila, -S(0)2-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil), -C(0)NH-(C1-6 alquil), -C(0)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil). Quando R13a contém umgrupo espiro, um grupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila,ou um grupo alquila, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,oxo, amino, hidróxi, -C(0)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13acontém um grupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclicode 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila,tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (emparticular, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1-metil-1H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quan-do R13 contém um grupo cicloalquila, é em particular um grupo C3-6 cicloal-quila, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano.Quando R13a contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quan-do R13a contém um grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5membros (em particular, oxazolan ou azolan-2-ona). Quando R13a é -S(O)2-(C1-6 alquil) é em particular -S(O)2-CH3 ou -S(O)2-CH2CH3.
Em uma família de compostos, o único substituinte é R13a.
Em uma segunda família de compostos, R13a é diferente de hi-drogênio e a heterociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecio-nados independentemente um do outro, de metila, metóxi e oxo.
Em uma terceira família de compostos, R13a é hidrogênio e a he-terociclila è subsituída por um ou dois substituintes, selecionados indepen-dentemente um do outro, de metila, trifluorometila, metóxi e oxo.
Em outra modalidade, R11 é R10; e R12 é -C(O)R10. Neste caso,R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13; e R12 pode ser -C(O)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-carbociclila -C(O)-(CH2)k-heterociclila qualquer das quais é opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particular, a carbociclila é uma C5 a C12 cicloal-quila (por exemplo, ciclopentila, cicloexila, bicicloeptila, adamantila), ou umafenila. Em particular, a heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6membros (por exemplo, piperidinila, piperazinila, tetraidropiranila) ou umahererociclila bicíclica de 9 ou 10 membros (por exemplo, tetraidro-2H-piridopiridazinila).
Modalidades particulares de Fórmula (XI) incluem os seguintescompostos:<formula>formula see original document page 46</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Nos compostos das Fórmulas anteriores (XXIX a XXXII), j é 0 ou1.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R13a é R13. Em umamodalidade preferida, os substituintes de R13a são independentemente umdo outro selecionados dentre halogênio (preferivelmente -CI ou -F) C1-6 alqui-Ia (preferivelmente, metila ou etila) ou C1-6 alcóxi (preferivelmente, metóxi ouetoxi).
Nos compostos das Fórmulas anteriores, ρ é 0, 1, 2 ou 3.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, o grupo fenila substitu-ído com os substituintes de R13a é um dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 47</formula>
Em outras modalidades, um dentre um átomo de Cl ou F mos-trado nos grupos anteriores é trocado pelo outro. Metila e metóxi podem sersimilarmente trocados.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Neste caso, o ou cada R13 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de hidróxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou Ci-6(por exemplo, C-i, C2, C3 ou C4) alcóxi.
Em uma modalidade preferida, R8 e/ou R9 é/são hidrogênio.
Com respeito às Fórmulas (XXIX) a (XXXII), R11 e R12 podem sercada qual independentemente hidrogênio ou C-i-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exemplo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-Ci-6 alquila, qualquer dentre os quais é opcionalmente substituído com1,2, 3, 4 ou 5 R13.
Em particular, R11 e R12 podem ser cada qual independentemen-te hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e-C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou selecionado de C1-6alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou Ci-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e G-i-e alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou Ci-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exem-plo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(0)-C1-6 alquila, qualquerdentre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipica-mente, cada R13 é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio(por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -0(0)-^-6 alquila, -C(O)O-C1* alquila, -S(O)1-C1-6 alquila,-NH(C1-6) alquila e -N(C1-GaIquiI)2, benzila, fenila, em que qualquer grupo C1^alquila ou grupo arila, presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ousubstituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,amino, hidróxi e C1^ alcóxi.
Em particular, R11 pode ser hidrogênio e R12 pode ser cada qualindependentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou sele-cionado de C1^ alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou C1^ alquila ou -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila, ou -(CH2)k-heterociclila, ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(O)-C1-6 alquila, qualquer dentre as quais é opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é selecionado in-dependentemente dentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bro-mo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH1 C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo,C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-9 alquila,-C(O)O-Cm alquila, -S(0)|-C1-6 alquila, -NH(C1-G) alquila e -N(C1-6alquil)2,benzila, fenila, em que qualquer grupo C1^ alquila ou grupo arila, presente éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados in-dependentemente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.Quando R12 contém um grupo heterociclila, é em particular um grupo hetero-cicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila, mor-folinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupo hete-rocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclicode 5 ou 6 membros (em particular, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila,imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9ou 10 membros. Quando R12 contém um grupo cicloalquila, é em particularum grupo C316 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila) ou uma C7-10 cicloalquila bicíclica (por exemplo, adamantila, bici-cloeptila). Quando R12 contém um grupo arila, é em particular um grupo feni-la.
Alternativamente, R11 e R12 empregados juntos com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados podem formar heterociclila (por exemplo,heterocicloalquila ou heteroarila) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou5 R13. De menção particular são grupos heterociclila de 5 ou 6 membros,especialmente grupos heterociclila de 6 membros, ou um anel de 9 ou 10membros, especialmente um anel de 9 membros que é opcionalmente subs-tituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3) R13. Em particular, R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado podem formar he-terocicloalquila (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolini-la, tiomorfolinila, ou triazolopirazinila (por exemplo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila)) opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo,1,2, ou 3) R13. Neste caso, o anel de heterocicloalquila é freqüentementeum anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 6 membros ou umanel de 9 ou 10 membros, especialmente um anel de 9 membros. Em parti-cular, cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio, trifluo-rometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo, alquila (preferivelmenteC1-6 alquil), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-arila, C1-6 alcóxi, -C(0)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-cicloalquila, -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C{0)0-(C1-6 alquil), -(CH2)k-C(0)-heterociclila, -SÍOMC^ alquil), -NH-(C1-6alquil), -N(Ci-6 alquilXC^ alquil), -C(0)NH-(C1-6 alquil),-C(0)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil). Quando R13 contém um grupo espiro, umgrupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, ou um grupo alqui-la, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintesselecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hi-dróxi, -C(O)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13 contém umgrupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclico de 5 ou 6membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila, tetraidrofu-ranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9 ou 10membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (em particu-lar, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quando R13contém um grupo cicloalquila, é em particular um grupo C3-6 cicloalquila, porexemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano. Quando R13contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quando R13 contémum grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5 membros (emparticular, oxazolano).
Em uma outra modalidade, quando R11 e R12 empregados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila, aheterociclila formada pode ser selecionada dentre
<formula>formula see original document page 50</formula>
e pode opcionalmente ser substituída com porções de 1, 2 ou 3 R13 selecio-nadas preferivelmente de oxo, trifluorometila, halogênio, C1-6 alquila e C1-6alcóxi.
R13a é hidrogênio ou é R13. R13a é selecionado preferivelmente dentre hidro-gênio, halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo,alquila (preferivelmente C1-6 alquil), -(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-arila, C1-6alcóxi, -C(O)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(O)O-(CH2)k-arila, -C(O)O-(C1-6 alquil), -(CH2)k-C(O)-heterociclila, -S(O)2-(C1-6 alquil), -NH-(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil), -C(O)NH-(C1-6 alquil), -C(O)N(C1-6 alquilKCve alquil). Quando R13a contém umgrupo espiro, um grupo heterociclila, um grupo cicloalquila, um grupo arila,ou um grupo alquila, tal grupo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou5 substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano,oxo, amino, hidróxi, -C(O)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi. Quando R13acontém um grupo heterociclila que é um grupo heterocicloalquila monocíclicode 5 ou 6 membros (em particular, piperidinila, morfolinila, tetraidropiranila,tetraidrofuranila, imidazolidinila) ou um grupo heterocicloalquila bicíclico de 9ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros (emparticular, piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, 1-metil-1H-piridinil-2-ona) ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10 membros. Quan-do R13 contém um grupo cicloalquila, é em particular um grupo C3-6 cicloal-quila, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano.Quando R13a contém um grupo arila, é em particular um grupo fenila. Quan-do R13a contém um grupo espiro, é em particular um grupo heterocíclico de 5membros (em particular, oxazolano ou azolan-2-ona). Quando R13a é -S(O)2-(C1-6 alquil), é em particular, -S(O)2-CH3 ou -S(O)2-CH2CH3.
Em uma família de compostos, o único substituinte é R13a.
Em uma segunda família de compostos, R13a é diferente de hi-drogênio e a heterociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecio-nados independentemente um do outro, de metila, metóxi e oxo.
Em uma terceira família de compostos, R13a é hidrogênio e a he-terociclila é subsituída por um ou dois substituintes, selecionados indepen-dentemente um do outro, de metila, trifluorometila, metóxi e oxo.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(CH2)k-carbociclila (por exem-plo, -(CH2)k-cicloalquila ou -(CH2)k-arila), qualquer dentre os quais é opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é sele-cionado independentemente dentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloroou bromo), hidróxi, ciano, amino,
-C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1-6 alquila, -S(0)1-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, em que qualquer grupo C1-6 alquila presente é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemen-te dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Em particular, R11 pode ser hidrogênio e R12 pode ser cada qualindependentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre -OR14, -C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é normalmente hidrogênio ou sele-cionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
Em uma outra modalidade, R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 al-quila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 (preferivelmente, R13é, em seguida, selecionado de halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),e R12 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila ou -(cicloalquila de CH2)k-C3-6 ou -(CH2)k-fenila, qualquer dentre os quais é opcionalmente substituído com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Tipicamente, cada R13 é selecionado independentemente den-tre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino,-C(O)OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(0)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1-6 alquila, -S(0)1.C1-6 alquila, -NH(C1-G) alquila e -N(C1-6alquil)2, em que qualquer grupo C1-6 alquila presente é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemen-te dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Em outra modalidade, R11 é R10; e R12 é -C(O)R10. Neste caso,R11 pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13; e R12 pode ser -C(0)-C1-6 alquila, -C(0)-(CH2)k-carbociclila -C(0)-(CH2)k-heterociclila qualquer dentre as quais é opcionalmente substitu-ída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particular, a carbociclila é uma C5 a C12 ci-cloalquila (por exemplo, ciclopentila, cicloexila, bicicloeptila, adamantila), ouuma fenila. Em particular, a heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 5ou 6 membros (por exemplo, piperidinila, piperazinila, tetraidropiranila) ouuma hererociclila bicíclica de 9 ou 10 membros (por exemplo, tetraidro-2H-piridopiridazinila). Tipicamente, cada R13 é selecionado independentementedentre oxo, halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano,amino, -C(O)OH, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcó-xi), -C(O)-C1-6 alquila, -C(0)0-C1-6 alquila, -S(0)l-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alqui-la e -N(C1-6alquil)2, em que qualquer grupo C1-6 alquila presente é opcional-mente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi.
Modalidades particulares de Fórmula (XI) incluem os seguintes15 compostos:
<formula>formula see original document page 53</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te.
Nos compostos das Fórmulas anteriores (XXXIII para XXXVI), j é0 ou 1.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R13a é R13. Em umamodalidade preferida, os substituintes de R13a são independentemente umdo outro selecionados dentre halogênio (preferivelmente, -CI ou -F) ou C1-6alquila (preferivelmente, metila ou etila) ou C1-6 alcóxi (preferivelmente, me-tóxi ou etoxi).
Nos compostos das Fórmulas anteriores, p é 0, 1, 2 ou 3.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, o grupo fenila substitu-ído com os substituintes de R13a é um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em outras modalidades, um dentre um átomo de Cl ou F mos-trado nos grupos anteriores é trocado pelo outro. Metila e metóxi podem sersimilarmente trocados.
Nos compostos das Fórmulas anteriores em uma outra modali-dade R6 é selecionado dentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro, amino,hidróxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, C1^ alquila, C1-6 alcóxi, -NH-C1-6 alquila,
- alquil)2 de N(C1-6, -NH-(C5-6 cicloalquil), -(CH2)k-C3-6 cicloalquila ou -(CH2)k-arila (preferivelmente fenila substituída ou não substituída), -NH-(CH2)k-C3-6cicloalquila ou -NH-(CH2)k-arila, em que as porções de alquila, cicloalquila ouarila podem ser substituídas por halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila,ou amino.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R8 e/ou R9 é/são fre-qüentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4 ou 5 R13. Neste caso, o ou cada R13 é selecionado freqüentemente in-dependentemente de hidróxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou C1-6(por exemplo, C1, C2, C3 ou C4) alcóxi.
Ém uma modalidade preferida, R8 e/ou R9 é/são hidrogênio.
Nos compostos das Fórmulas anteriores, R7 é um grupo hetero-ciclila de 5 ou 6 membros, especialmente um grupo heteroarila de 5 ou 6membros, opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13. Em particular,R7 pode ser imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila qual- quer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13. Tipica-mente, cada R13 é selecionado independentemente dentre oxo, halogênio(por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH, C1-6alquila, C1-6 alcóxi (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi), -C(O)-C1-6 alquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)|-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alquila e -N(C1-6alquil)2, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -(CH2)k-C(O)-heterociclila, ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros (em particular,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidropiranila), em que qualquer gru-po C1-6 alquila presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, ami- no, hidroxila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, e em que o grupo heterociclila (que éem particular um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros tal como imidazolila,piridinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfo-linila ou tetraidropiranila) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
Exemplos de compostos da invenção incluem aqueles mostra-dos abaixo. Ficará evidenciado que onde um sal é mostrado, este é somenteum exemplo ilustrativo e não Iimitante e outras formas podem ser considera-das. Portanto, cada composto pode, portanto, estar na forma de composto livre, um sal de adição de ácido ou base, ou um pró-fármaco.<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>Compostos da invenção podem ser na forma de sais farmaceuti-camente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção po-dem ser sintetizados do composto de origem que contém uma porção básicoou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podemser preparados reagindo-se o ácido livre ou formas base destes compostoscom uma quantidade estequiométrica da base apropriada ou ácido em águaou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, mei-os não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetoni-trilo são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Reming-toris Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton,Pa., US, 1985, pág. 1418, a descrição de qual está por este meio incorpora-da por referência; veja da mesma forma Stahl e outro, Eds, "Handbook ofPharmaceuticai Salts Properties Seleetion and Use", Verlag Helvetica Chimi-ca Acta e WiIey-VCH, 2002.
A descrição desse modo inclui sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos descritos em que o composto de origem é modificadopreparando-se sais base ou ácidos destes. Por exemplo, os sais não tóxicosconvencionais ou os sais de amônio quaternário que são formados, por e-xemplo, de bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais saisde adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumara-to, glicoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, clo-ridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidrixietanossulfonato, lactato, maleato,metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pec-tinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato,tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Sais de base incluem sais deamônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio e potássio, sais demetal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com basesorgânicas tais como sais de dicicloexilaamina, N-metil-D-glicamina, e saiscom aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Da mesmaforma, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados comtais agentes como haletos de alquila inferior, tais como iodetos, brometos ecloretos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como dimetila,dietila, dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa tais como iode-tos, brometos e cloretos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de a-ralquila como brometos de fenetila e benzila e outros.
A invenção inclui pró-fármacos para as espécies farmacêuticasativas da invenção, por exemplo, em que um ou mais grupos funcionais sãoprotegidos ou derivados, porém, podem ser convertidos in vivo ao grupo fun-cional, como no caso de ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis in vivoao ácido livre, ou no caso de aminas protegidas, ao grupo amino livre. Otermo "pró-fármaco," quando aqui utilizado, representa em particular com-postos que são transformados rapidamente in vivo ao composto de origem,por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecidaem T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 deA.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers inDrug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e Judkins, eoutro. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996) cada dos quaisestá aqui incorporado por referência.
Pró-fármacos, portanto, incluem fármacos que têm um grupofuncional que foi transformado em um derivado reversível deste. Tipicamen-te, tais pró-fármacos são transformados à droga ativa por hidrólise. Comoexemplos podem ser mencionados os seguintes:
Grupo funcional Derivado reversível
Ácido Carboxilico ésteres, incluindo por exemplo, ésteres de aci-
loxialquila, amidasÁlcool Ésteres, incluindo por exemplo, sulfatos e fosfa-
tos bem como ésteres de ácido carboxílicoAmina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,
Carbonila (aldeído, Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteres de enol,cetona) oxazolidinas e tiazoxolidinas
Pró-fármacos da mesma forma incluem compostos conversíveisao fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos po-dem ser mencionados:
Ativação oxidativa
• N- e O- desalquilação
• Desaminação oxidativa
• N-oxidação
• Epoxidação
Ativação redutiva
• Redução de Azo
• Redução de Sulfóxido
• Redução de dissulfeto
• Alquilação Biorredutiva
• Redução de Nitro.
Da mesma forma a ser mencionados como ativações metabóli-cas de pró-fármacos são ativação de nucleotídeo, ativação de fosforilação eativação de descarboxilação. Para informação adicional, veja "The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente,Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado aqui por referência.
O uso de grupos protetores é descrito completamente em 'Pro-tective Groups in Organic Chemistry', editado por JWF McOmie, PlenumPress (1973), e 'Proteective Groups in Organic Synthesis', 2- edição, T WGreene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Desse modo, será evidenciado por aqueles versados na técnicaque, embora derivados protegidos de compostos da descrição possam nãopossuir atividade farmacológica como tais, eles podem ser administrados,por exemplo, parenteralmente ou oralmente, e depois disso metabolizadosno corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamenteativos. Tais derivados são, portanto, exemplos de "pró-fármacos". Todos ospró-fármacos dos compostos descritos são incluídos dentro do escopo dadescrição.
Muitos grupos referidos ou caracterizados aqui (especialmenteaqueles contendo heteroátomos e ligações conjugadas) podem existir emformas tautoméricas e todos estes tautômeros são incluídos no escopo dadescrição. Mais geralmente, muitas espécies podem existir em equilíbrio,como por exemplo, no caso de ácidos orgânicos e seus ânions de contrapar-te; uma referência aqui a uma espécie conseqüentemente inclui referência atodas as formas em equilíbrio destes.
Os compostos da descrição podem da mesma forma conter umou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir diastere-oisomerismo e/ou ótico. Todos os diastereoisomêros podem ser separadosutilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristaliza-ção fracionária. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separa-ção de uma mistura racêmica ou outra dos compostos que utilizam técnicasconvencionais, por exemplo, cristalização fracionária ou HPLC. Alternativa-mente, os isômeros óticos desejados podem ser feitos por reação dos mate-riais de partida oticamente ativos apropriados sob condições que não causa-rão racemização ou epimerização, ou por derivação, por exemplo, com umácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos pormeios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia em silica). Todosos estereoisômeros são incluídos dentro do escopo da descrição.
Isômeros geométricos podem da mesma forma existir nos com-postos da presente descrição. A descrição presente considera os vários i-sômeros geométricos e misturas destes que resultam da disposição de subs-tituintes ao redor de uma ligação dupla de carbono-carbono e designam taisisômeros a partir da configuração Z ou E, em que o termo "Z" representasubstituintes no mesmo lado da ligação dupla de carbono-carbono e o ter-mo "E" representa substituintes em lados opostos da ligação dupla de car-bono-carbono.
A descrição, portanto, inclui todas as formas variantes dos com-postos definidos, por exemplo, qualquer tautômero ou qualquer sal farma-ceuticamente aceitável, éster, ácido ou outra variante dos compostos defini-dos e seus tautômeros bem como substâncias que, na administração, sãocapazes de fornecer diretamente ou indiretamente um composto como defi-nido acima ou fornecer uma espécie que é capaz de existir em equilíbriocom um tal composto.Síntese
No Esquema A, ilustra um método geral de preparar compostosda invenção:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Legenda:
- redução- proteção
- halogenação
- ciclização
- acoplamento de suzuki
- desproteção
EsquemaA
No Esquema A, a redução do grupo ciano pode ser realizada porhidrogenólise utilizando Pd/C e hidrogênio ou utilizando um complexo deBH3-TF. Boc-proteção seletiva da amina benzílica pode ser realizada portratamento com Boc2O em MeOH a O°C na presença de trietilamina. Halo-genação seletiva do sistema heteroaromático pode ser realizada utilizando-se procedimentos padrões tal como NBS em DMF1 a temperatura inferior ouRT. A ciclização de 2-amino-piridinas adequadamente funcionalizadas podeser realizada por condensação do reagente adequado incluindo, porém nãolimitada por cloracetaldeído, 1-cloro-4-metoxi-butan-2-ona, etil éster de ácido2-cloro-3-oxo-propiônico, ou um reagente gerado pela condensação de ben-zotriazol, glioxal, e qualquer amina secundária apropriada, por exemplo, co-mo descrito por Katritzky e outro (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937 e J.Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213). O acoplamento de Suzuki pode serrealizado utilizando um ácido borônico apropriado e Pd(PPh3)4 como umcatalisador em uma mistura de DME e Na2COa aquoso sob condições derefluxo ou por aquecimento em um forno de microondas. Finalmente, ogrupo protetor Boc pode ser removido por métodos padrões conhecidos natécnica, tal como utilizando TFA em DCM ou HCI em dioxano.
Esquema B ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Legenda:
- halogenação
- ciclização
- acoplamento de Suzuki
- reduçção
- proteção- halogenação
- desproteçãoEsquemaB
No Esquema B1 bromação seletiva pode ser realizada utilizando- se procedimentos padrões tal como NBS em DMF em temperatura inferior.Como exemplificado no contexto do Esquema A, a porção de imidazolo[1,2-a]piridina pode ser obtida por ciclização de 2-amino-piridina apropriado como reagente adequado incluindo, porém não limitado a cloracetaldeído, 1-cloro-4-metóxi-butan-2-ona, ou um reagente gerado pela condensação debenzotriazol, glioxal, e qualquer amina secundária apropriada como descritopor Katritzky e outro (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937 e J. Org. Chem.,1990, 55, 3209-3213). O acoplamento de Suzuki pode ser realizadoutilizando o ácido borõnico apropriado e Pd(PPh3)4 como um catalisador emuma mistura de DME e Na2C03 aquoso sob condições de refluxo ou por aquecimento em um forno de microondas. O grupo ciano pode ser reduzidoutilizando um complexo de BH3-TF e a amina benzílica pode ser Boc-protegida como descrito no Esquema A. Halogenação seletiva da parte deimidazol, seguido por acoplamento de Suzuki e Boc-desproteção pode serrealizada utilizando condições similares como aquelas descritas em relação ao Esquema A.
Esquema C ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Legenda:
- acoplamento de Suzuki - ciclização
- desproteção
EsquemaC
No Esquema C, o acoplamento de Suzuki nas 5-bromo-2-amino-piridinas apropriadas pode ser realizado antes da ciclização e Boc-desproteção, para produzir as imidazolo[1,2-a]piridinas funcionalizadas. Ostermos utilizadas são tipicamente idênticos àqueles descritos no Esquema B.
Esquema D ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 73</formula>
Legenda:
- acoplamento de Suzuki- Reação de Sandmeyer- hidrazinação- ciclização- redução
EsquemaD
No Esquema D, o acoplamento de Suzuki pode ser realizadoutilizando-se um ácido borônico apropriado e Rd(PPh3)4 como um catalisa-dor em uma mistura de DME e Na2COs aquoso sob condições de refluxo oupor aquecimento em um forno de microonda. A reação de Sandmeyer podeser realizada com NaNO2 e HCl em temperatura inferior ou RT, ou comtBuONO e CuCl2 com exclusão de luz. Hidrazinação pode ser realizada utili-zando-se procedimentos padrões com hidrazina em EtOH ou dioxano sobcondições de refluxo. A ciclização de 2-hidrazino-piridinas adequadamentefuncionalizados pode ser realizada por condensação do reagente adequadoincluindo, porém não limitado a ácido fórmico ou brometo de cianogênio. Aredução do grupo ciano pode ser realizada utilizando-se um complexo deBH3-TF.73
Esquema E ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Legenda:
- Reação de Sandmeyer- hidrazinação
- ciclização
- desproteçãoEsquema E
No Esquema E, as condições utilizadas são tipicamente idênti-cas àquelas descritas no Esquema D para a reação de Sandmeyer1 hidrazi-nação e ciclização, e no Esquema A para a desproteção.
Esquema F ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Legenda:- formação de amina- desproteçãoEsquema F
No Esquema F, ligação de amida pode ser formada de ácidoscarboxílicos por métodos padrões conhecidos na técnica, tal como utilizandoHATU como um reagente de acoplamento. A Boc-desproteção pode serrealizada utilizando-se condições similares àquelas descritas em relação aoEsquema A.
Esquema G ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Legenda:
- halogenação
- substituição
- redução
Esquema G
No Esquema G, a cloração seletiva pode ser realizada utilizan-do-se procedimentos padrões tal como NCS em DMF a 50°C. Substituiçãodo cloro por amina primária ou secundária pode ser realizada em temperatu-ra alta, líquida ou em um solvente apropriado. A redução do grupo ciano po-de ser realizada utilizando-se condições similares àquelas descritas em rela-ção ao Esquema D.
Esquema H ilustra um método alternativo para preparar os com-postos da invenção:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Legenda:
- halogenação- ciclização
- substituição
- redução
Esquema H
No Esquema H, cloração seletiva pode ser realizada utilizando-se procedimentos padrões tal como NCS em DMF a 50°C. A ciclização de 2-amino-piridinas adequadamente funcionalizados pode ser realizada utilizan-do-se condições similares àquelas descritas em relação ao Esquema A. Asubstituição do cloro por amina primária e secundária ou álcoois pode serrealizada em temperatura alta em um solvente apropriado, utilizando-se res-pectivamente a a amina livre e o alcoolato. A redução do grupo ciano podeser realizada utilizando-se condições similares como aquelas descritas emrelação ao Esquema D.
A menos que de outra maneira notado, todas as reações nãoaquosas nos Esquemas anteriores são normalmente realizadas sob umaatmosfera de argônio com solventes secos comerciais.
Será entendido que os processos detalhados acima e em outrolugar aqui são somente para o propósito de ilustrar a invenção e não deveri-am ser interpretados como limitantes. Um processo utilizando-se condiçõese/ou reagentes análogos ou similares conhecido por alguém versado na téc-nica pode da mesma forma ser utilizado para obter um composto da inven-ção.
Quaisquer misturas de produtos finais ou intermediários obtidospodem ser separadas com base nas diferenças fisico-químicas dos compo-nantes, de uma maneira conhecida, nos produtos finais puros ou intermediá-rios, por exemplo, por cromatografia, destilação, cristalização fracionária, oupela formação de um sal se apropriado ou possível sob as circunstâncias.Administração e Formulações Farmacêuticas
Os compostos da invenção serão normalmente administradosoralmente, intravenosamente, subcuteaneamente, bucalmente, retalmente,dermicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por qualqueroutra rotina parenteral, como um spray oral ou nasal ou por meio de inala-ção. Os compostos podem ser administrados na forma de preparações far-macêuticas que compreendem pró-fármaco ou composto ativo como umcomposto livre ou, por exemplo, um sal de adição de base ou ácido orgânicoou inorgânico não-tóxico farmaceuticamente aceitável ou, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e pacientea ser tratado e da rota de administração, as composições podem ser admi-nistradas em doses variadas.
Tipicamente, portanto, os compostos farmacêuticos da invençãopodem ser administrados oralmente ou parenteralmente ("parenteralmente" quando aqui utilizado, refere-se a modos de administração que inclui infusãoe injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutâneae intraarticular e infusão) a um hospedeiro para obter um efeito inibidor deprotease. No caso de animais maiores, tais como humanos, os compostospodem ser administrados sozinhos ou como composições em combinação com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos.
Níveis de dosagem atuais de ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados para obter umaquantidade do(s) composto (s) ativo(s) que é/são eficaz(s) para alcançar aresposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições, e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da ati-vidade do composto particular, da rotina de administração, da gravidade dacondição a ser tratada e da condição e história médica anterior do paciente aser tratado. Entretanto, está dentro da experiência da técnica iniciar dosesdo composto em níveis mais baixos do que requeridos para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar a dosagem gradualmente até que o efeitodesejado seja obtido.
No tratamento, prevenção, controle, melhora ou redução de riscode condições que requerem inibição de atividade enzima DPP-IV, um nívelde dosagem apropriada geralmente será cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrada em únicas oumúltiplas doses. Preferivelmente, o nível de dosagem será cerca de 0,1 acerca de 250 mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequada pode ser cerca de 0,01a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são forneci-das preferive Imente na forma de comprimidos que contêm 1,0 a 1000 mili-gramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0,50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomá-tico da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser admi-nistrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferiveImente algumasvezes por dia. O regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a res-posta terapêutica ideal.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é desse modofornecido uma composição farmacêutica incluindo um composto da inven-ção, em mistura com um adjuvante farmaceuticamente aceitável, diluente ouveículo.
Composições farmacêuticas desta invenção para injeção paren-teral adequadamente compreendem soluções não aquosas ou aquosas es-téreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsõesbem como pós estéreis para reconstituição em dispersões ou soluções inje-táveis estéreis somente antes do uso. Exemplos de veículos não aquosos eaquosos adequados, diluente, solventes ou veículos incluem água, etanol,polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e mis-turas adequadas destes, óleos vegetais (tal como azeite de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis tal como oleato de etila. A própria fluidez pode ser man-tida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina,pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersõese pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem da mesma forma conter adjuvantestal como preservativo, agentes de umectação, agentes emulsificantes e a-gentes dispersantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser ga-rantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, porexemplo, parabeno, clorobutanol ou ácido sórbico de fenol. Pode ser damesma forma desejável incluir os agentes isotônicos tais como açúcares oucloreto de sódio, por exemplo. Absorção prolongada da forma farmacêuticainjetável pode ser provocada pela inclusão de agentes (por exemplo, mono-estearato de alumínio e gelatina) que retarda a absorção.
Em alguns casos, para prolongar o efeito do fármaco, é desejá-vel reduzir a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular.Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cris-talino ou amorfo com solubilidade à água inferior. A taxa de absorção dofármaco depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, podedepender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a ab-sorção impedida de uma forma de fármaco parenteralmente administrado érealizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo deóleo.
Formas de depósito injetáveis são feitas adequadamente for-mando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegra-dáveis, por exemplo, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação defármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, ataxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polí-meros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formula-ções injetáveis de depósito podem da mesma forma ser preparadas captu-rando-se o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveiscom tecidos corpóreos. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas,por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriano ou in-corporando-se os agentes esterilizantes na forma de composições sólidasestéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outrasmeios injetáveis estéreis somente antes do uso.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluemcápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagemsólidas, o composto ativo é tipicamente misturado com pelo menos um veí-culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato desódio ou fosfato de dicálcio e/ou um ou mais: a) cargas ou extensores taiscomo amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) agiuti-nantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,sacarose e acácia; c) umectante tal como glicerol; d) agentes desintegrantestais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes de retardo de so-lução tal como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostosde amônio quaternários; g) agentes de umectação tais como álcool cetílico emonoestearato de glicerol; h) absorventes taisl como caulim e argila de ben-tonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas destes.No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode damesma forma compreender os agentes de tamponamento. Composiçõessólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas comocargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras utilizando-setais excipientes como Iactose(Iactose) ou lactose(milk sugar) bem como poli-etileno glicol de alto peso molecular, por exemplo.
Adequadamente, formulações orais contêm um auxiliar de disso-lução. O auxiliar de dissolução não está limitado quanto a sua identidadecontanto que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem agentestensoativos não tônicos, tais como ésteres de ácido graxo de sacarose, éste-res de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitano (por e-xemplo, trioleato de sorbitano), polietileno glicol, óleo de rícino hidrogenadode polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, alquiléteres de polioxietileno, alquil éteres de metoxipolioxietileno, alquilfenil éte-res de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, alquilami-nas de polioxietileno, alquil tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polio-xietileno polioxipropileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno glicerol,ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, ésteres de ácido monograxo de pro-pilene glicol, ésteres de ácido monograxo de polioxietileno propileno glicol,ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitol, alquilolamidas de ácido gra-xo e óxidos de alquilamina; ácido biliar e sais destes (por exemplo, ácidoquenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido desidrocólico esais destes, e glicina ou conjugado de taurina destes); agentes tensoativosiônicos, tais como Iaurilsulfato de sódio, sabões de ácido graxo, alquilsulfo-natos, alquilfosfatos, fosfato de éter, sais de ácido graxo de aminoácidosbásicos; sabão de trietanolamina, e sais de amônio quaternário de alquila; eagentes tensoativos anfotéricos, tais como betaínas e sais de ácido amino-carboxílico.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsu-las, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascastais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidosna técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conteragentes de opacificação e podem ser da mesma forma de uma composiçãotal que elas libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencial-mente, em uma certa parte do trato intestinal, e/ou em aspecto atrasado.Exemplos de embutir composições incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos ativos podem da mesma forma ser em forma mi-cro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes supracita-dos.
Os compostos ativos podem ser em forma finamente dividida,por exemplo, pode ser micronizada.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluememulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes eelixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podemconter diluentes inartes geralmente utilizados na técnica tal como água ououtros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores tais como álco-ol etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzí-lico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil forma-mida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho,germe, azeite de oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes.Além de diluente inertes, as composições orais podem da mesma forma in-cluir adjuvantes tais como agentes de umectação, emulsificação e suspen-são, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. Suspensões, alémdos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão tais como àlco-ois isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitano e sorbitol de polioxietile-no, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar etragacant e misturas destes.
Composições para administração retal ou vaginal são preferi-velmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compos-tos desta invenção com excipientes não irritantes adequados ou veículos talcomo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório quesão sólidos em temperatura ambiente, porém, líquidos na temperatura cor- poral e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o compostoativo.
Compostos da presente invenção podem da mesma forma seradministrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, Iipos-somas geralmente são derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídio. Lipossomas são formados por cristais de líquido hidratados mono emulti-lamelares que são espalhado em um meio aquoso. Qualquer lipídiometabolizável e fisiologicamente aceitável, não tóxico capaz de formar lipos-somas pode ser utilizado. As composições presentes em forma de Iipossomapodem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizadores, preservativos, excipientes e similares . Os lipídios preferidos são os fosfoli-pídeos e as fosfatidil colinas (lecitinas), ambos naturais e sintéticos. Métodospara formar lipossomas são conhecidos na técnica, por exemplo, Prescott,Ed., Methods ín Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), pág. 33 e seguintes. Formas de dosagem para administração tópica de um compostodesta invenção incluem pós, sprays, ungüentos e inalantes. O composto ati-vo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamenteaceitável e quaisquer preservativos necessários, tampões ou propelentesque podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, ungüentos de olho, pós e soluções são da mesma forma considerados como estando dentro do es-copo desta invenção.
Vantajosamente, os compostos da invenção podem ser oralmen-te ativos, têm início rápido de atividade e toxicidade inferior.
Os compostos da invenção podem ter a vantagem que eles sãomais eficazes, menos tóxicos, de ação mais longa, têm uma faixa mais am-pla de atividade, mais potentes, produzir menos efeitos colaterais, mais fa-cilmente absorvidos que, ou têm outras propriedades farmacológicas úteissobre, compostos conhecidos na técnica anterior.Terapias de Combinação
Compostos da invenção podem ser administrados em combina-ção com um oü mais agentes terapêuticos. Conseqüentemente, a invençãofornece uma composição farmacêutica que compreende um agente adicio-nal. A invenção da mesma forma fornece um produto que compreende umcomposto da invenção e um agente; como uma preparação combinada parauso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia.
Em particular, uma composição ou produto da invenção podetambém compreender um agente terapêutico selecionado dentre agentesanti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, anti-obesidade ou agentes regula-dores do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL,moduladores de absorção de colesterol, análogos de Apo-Al e miméticos,inibidores de trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agregação deplaquetas, estrogênio, testosterona, moduladores de receptor de estrogênioseletivos, moduladores de receptor de androgênio seletivos, agentes quimio-terapêuticos, e moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4; ou sais farma-ceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Exemplos de agentes anti-diabéticos incluem insulina, derivadode insulina e miméticos; secretagogos de insulina, por exemplo, sulfoniluréi-as (por exemplo, glipizida, gliburida ou amarila); Iigandos de receptor de sul-foniluréis insulinotrópicos, por exemplo meglitinidas (por exemplo, nateglini-da ou repaglinida); sensibilizadores de insulina, por exemplo, inibidores deproteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo, PTP-112); inibidoresde GSK3 (glicogênio sintase cinase-3), por exemplo, SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 ou NN-57-05445; Iigandos de RXR, porexemplo, GW-0791 ou AGN-194204; inibidores co-transportadores de glico-se dependente de sódio, por exemplo, T-1095; inibidores de glicogênio fosfo-rilase A, por exemplo, BAY R3401; biguanidas, por exemplo, metformina;inibidores de alfa-glicosidase, por exemplo, acarbose; GLP-1 (peptídeo-1glucagon-símile), GLP-1 análogos e miméticos, por exemplo, exendina-4;
inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por exemplo, DPP728, LAF237(vildagliptina), MK-0431, saxagliptina ou GSK23A; desmembradores de A-GE; e derivados de tiazolidona, por exemplo, glitazona, pioglitazona, rosigli-tazona ou ('/?j-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico acid (composto 4 do E-xemplo 19 de WO 03/043985) ou um agonista de PPAR tipo glitazona (porexemplo, GI-262570); ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacosdestes.
Os Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem inibidores de reductase decoenzima A de 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA), por exemplo Iovastati-na, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, ve-lostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou rivastati-na; inibidores de esqualeno sintase; Iigandos de FXR (receptor de farnesóideX); Iigandos de LXR (receptor de fígado X); colestiramina; fibratos; ácido ni-cotínico; e aspirina; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacosdestes.
Os Exemplos de agentes anti-obesidade/reguladores de apetite incluem fen-termina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina,dexfenfluramina, sibutramina, orlistate, dexfenfluramina, mazindol, fentermi-na, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietil-propiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina e antagonistas de receptor do canabinóide (rimonabana); ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.Os Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem diuréticos de alça, porexemplo ácido etacrínico, furosemida ou torsemida; diuréticos, por exemplo,derivado de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida ou amilorida; inibidores deenzima conversora de angiotensina (ACE), por exemplo, benazeprila, capto-prila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila,ramiprila ou trandolapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase, por exemplo, digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP)1por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano ou SQ29072; inibidores de ECE, porexemplo, SLV306; inibidores de ACE/NEP duais, por exemplo, omapatrilate,sampatrilate ou fasidotril; antagonistas de angiotensina II, por exemplo, can-desartana, eprosartana, irbesartana, losartana, telmisartana ou valsartana;inibidores de renina, por exemplo, alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO-66-1132 ou RO-66-1168; bloqueadores de receptor b-adrenérgico, por e-xemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pro-pranolol, sotalol ou timolol; agentes inotrópicos, por exemplo, digoxina, dobu-tamina ou milrinona; bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, amlodi-pina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, ni-soldipina ou verapamila; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibido-res de aldosterona sintase; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de moduladores de absorção de colesterol incluem Zetia® eKT6-971, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.Os Exemplos de inibidores de aldosterona incluem anastrazol, fadrazol eeplerenona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos.Os Exemplos de inibidores de agregação de plaqueta incluem aspirina oubissulfato de clopidogrel, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
Os Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem compostos que dimi-nuem a atividade de proteína cinase, por exemplo, inibidores de tirosina ci-nase de receptor de PDGF (por exemplo, imatinibe ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.Os Exemplos de moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4 incluem tega-serode, maleato de hidrogênio de tegaserode, cisaprida ou cilansetrona, ousais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos.
A relação em peso do composto da presente invenção para os outros ingre-diente ativos (s), pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada in-grediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada qual será utilizada. Dessemodo, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combina-do com outro agente, a relação em peso do composto da presente invençãopara o outro agente, geralmente variará a partir de cerca de 1000 : 1 a cercade 1 : 1000, preferivelmente cerca de 200 : 1 a cerca de 1 : 200.
Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientesativos geralmente estarão da mesma forma dentro da faixa acima mencio-nada, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deveser utilizada.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentesativos pode ser administrados separadamente ou juntos. Além disso, a ad-ministração de um elemento pode ser antes, simultânea à ou subseqüente àadministração de outro(s) agente(s).
Uso
Os compostos da invenção podem ser úteis na terapia de uma variedade dedoenças e condições.
Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ouprevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de diabetes me-Iito não insulino-dependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, osteoporose, parada cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado ou tole-rância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas (por exemplo,doença de Alzheimer ou doença de Parkinson), doenças cardiovascularesou renais (por exemplo, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular es-querda ou direita, espessamento mediai hipertrófico nas artérias e/ou em vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica ou hipertrofia mesan-glial), distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resistênciaà insulina, distúrbios de lipídio, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceride-mia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, ateros-clerose, reestenose vascular, síndrome do intestino irritável, doença inflama- tória de intestino (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa), pan-creatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, sindrome X, hiperandrogenismoovariano (síndrome do ovários policístico), diabetes tipo 2, deficiência dohormônio do crescimento, neutropenia, transtornos neuronais, metástase detumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporose.
Os compostos podem ser da mesma forma úteis na produção deum efeito sedativo ou anxiolítico, atenuação de alterações catabólicas pós-cirúrgicas ou respostas hormonais ao estresse, redução de mortalidade emorbidez depois de infarto miocárdico, modulação de hiperlipidemia ou con-dições associadas; e diminuição dos níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).
Exemplos
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção.
Abreviações:
<table>table see original document page 87</column></row><table>HPLC cromatografa líquida de alta press H2SO4 ácido sulfúrico KOH hidróxido de potássio LiBH4 boroidreto de lítio LiOH hidróxido de lítio mCPBA ácido 3-cloroperbenzóico MeCN acetonitrilo MeOH Metanol MnO2 óxido de manganês(IV) MS espeçtroscopia de massa MW Microondas Na2CO3 carbonato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 hidrogenocarbonato de sódio NaIO4 (meta)periodato de sódio NaNO2 nitrito de sódio NaOH hidróxido de sódio NaOMe metóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS /V-bromossucinimida NCS /V-clorossucinimida NH3 amônia NH4CI cloreto de amônio Pd/C paládio em carvão PdCI2(PPh3)2 dicloro-bis-trifenilfosfinapaládio(ll) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio Rf fator de retenção RT temperatura ambiente SiO2 sílica SnCI2 cloreto de estanho(ll) TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBME terc-butil-metiletertBuOH terc-butanol
tBuONO terc-butil nitrito
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia em camada fina
ZnBr2 brometo de zinco
prep-HPLC cromatografa líquida de alta pressão preparativa; Waters svs-tem. Coluna: SunFire™ Prep de fase reversa (100 χ 30 mm), C18 OBD, 5μΜ. Eluição de gradiente (CH3CN / água com 0,1% de TFA), produto geral-mente obtido como um sal de TFA depois da liofilização.Condições de HPLC:
AtRet. tempo de retenção [min] para o Sistema A: Gradiente linear 5-100% deCH3CN e H2O (0,1% de TFA) em 4 minutos + 0,5 minuto 100% de CH3CN;detecção por MaxPIot de PDA (210,0 nm a 400,0 nm), taxa de fluxo 3ml/minuto a 35°C. Coluna: Sunfire™ (4,6 χ 20 mm) C18, 3,5 μm.
Exemplo 1: C-(6-Fenil-imidazori[2-a1]piridin-7-il)-metilaminaO Composto 1 foi preparado de acordo com o Esquema 1:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa- refluxoEsquema 1
Etapa 1.1: 4-Aminometil-piridin-2-ilamina.
Em um frasco selado, uma mistura bem agitada de 2-amino-isonicotinonitrilo (12,6 g, 106,0 mmols), Et3N (98 ml_) e Pd/C 10% (15,0 g)em EtOH (400 ml_), foi colocada sob uma atmosfera de H2 (3,51 kg/cm2) ehidrogenada em RT durante 12 h. O catalisador foi filtrado através de umaalmofada de Celite e lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado até a se-cura para produzir o composto título (11,6 g, 94,2 mmol, 89%), como um só-lido branco que foi utilizado sem outra purificação. MS: 122 [M-1]+; HPLC:Vr= 0,16.
Etapa 1.2: terc-Butil éster de ácido (2-amino-piridin-4-ilmetil)-carbâmico.
Em uma solução de 4-aminometil-piridin-2-ilamina (11,36 g, 92,2mmols) e Et3N (16,7 ml_, 120,0 mmols) em MeOH (150 mL), foi adicionadauma solução de Boc2O (20,2 g, 92,2 mmols) em MeOH (20 mL) a 0°C. Amistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h e concentrada sob vácuo. Oresíduo foi dissolvido em AcOEt (800 mL) e lavado com água (200 mL) esalmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e e-vaporada até a secura, para produzir o composto título cru (17,55 g) comouma espuma amarela que foi utilizada sem outra purificação. MS: 224[M+1]+; HPLC: aW =0,88.
Etapa 1.3: terc-Butil éster de ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-ilmetil)-carbâmico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido (2-amino-piridin-4-ilmetil)-carbâmico cru (17,55 g) em DMF (50 mL) foi resfriada a -18°C (banhode gelo / MeOH), tratada com NBS (12,6 g, 70,7 mmols), e agitada a -18°Cdurante 1 h. A mistura reacional foi diluída em AcOEt (800 mL) e lavada comágua (2 χ 100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, hexa-no / DCM / TBME 10:10:1 -> (TBME 100%) para produzir o composto título(13,95 g, 46,2 mmols, 50% durante 2 etapas) como um sólido amarelo páli-do. MS: 303 [M+1]+; HPLC: aW= 1,10; TLC: Rf 0,18 (hexano / DCM / TBME1:1:2).
Etapa 1.4: terc-Butil éster de ácido (6-bromo-imidazo[1,2-alpiridin-7-ilmetil)-carbàmico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-ilmetil)-carbâmico (1,0 g, 3,3 mmols), NaHCO3 (474 mg, 5,6 mmols)e cloracetaldeído (2,2 mL, 15,0 mmol) foi agitada vigorosamente e refluxadadurante 14 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, concentrada sob vá-cuo e o resíduo restante foi suspenso em DCM e salmoura. A camada aquo-sa foi separada e extraída com DCM (5 x), e as frações orgânicas combina-das foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si-O2; eluição gradiente, hexano / DCM / TBME 10:10:1 (1:1:18) para produzir ocomposto título (860 mg, 2,6 mmols, 79%) como um sólido amarelo pálido.MS: 327 [M+1]+; HPLC: Atfíef = 1,07; TLC: Rf 0,16 (hexano / DCM / TBME1:1:2).
Etapa 1.5
(1) Em um tubo selado, uma mistura de terc-butil éster de ácido (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil)-carbâmico (40 mg, 0,12 mmol), ácidofenilborônico (22 mg, 0,18 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) e Na2CO3(solução de 2,0 M em água, 0,21 mL) em DME (0,50 mL) foi aquecida a150°C durante 20 minutos em um forno de microondas. A mistura reacionalfoi resfriada em RT, filtrada através de uma almofada Florisil e a massa fil-trante foi lavada com AcOEt. O filtrado foi secado em Na2SO4, filtrado e eva-porado.
(2) O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL), e a solu-ção foi agitada em RT durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada até asecura e o resíduo restante purificado por prep-HPLC de fase reversa (Wa-ters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 15 mg, 0,033mmol, 28% durante 2 etapas) como um sólido branco. MS: 224 [M+1]+; H-PLC: Atref = 0,44.
Exemplo 2Os Compostos 2a a 2e foram obtidos analogamente ao Exemplo1, utilizando-se vários derivados de ácido fenilborônico na Etapa 1.5. Oscompostos são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 92</formula>
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 3: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-3-m-tolil-imidazon[1,2-a1piridin-7-il]-metilamina
O Composto 3 foi preparado de acordo com o Esquema 2:<formula>formula see original document page 93</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- refluxoEsquema 2
Etapa 2.1: 2-Amino-5-bromo-isonicotinonitrilo.
Uma solução de 2-amino-isonicotinonitrilo (10,0 g, 83,9 mmols)em DMF (20 mL) foi resfriada a -18°C (banho de gelo / MeOH), tratada comNBS (16,5 g, 92,3 mmols), e agitada a -18°C durante 1 h. A mistura reacio-nal foi diluída em AcOEt (500 mL) e lavada com água (200 mL). A fase a-quosa foi separada e extraída com AcOEt (2 χ 500 ml). As frações orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (IscoInc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 98:2 (6:4) paraproduzir o composto título (13,0 g, 65,6 mmols, 78%) como um sólido amare-lo pálido. MS: 199 [M+1]+; HPLC: aW= 1,13; TLC: Rf 0,39 (hexano / DCM /TBME 1:1:2).
Etapa 2.2: 6-Bromo-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrilo (5,0 g, 25,3mmols), NaHCO3 (3,6 g, 42,9 mmols) e cloracetaldeído (17,0 mL, 114,0mmols) em EtOH (160 mL) foi agitada vigorosamente e refluxada durante 14h. A mistura reacional foi resfriada em RT, concentrada sob vácuo e o resí-duo restante foi suspenso em DCM (500 mL) e salmoura (100 mL). A cama-da aquosa foi separada e extraída com DCM (5 x), e as frações orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (IscoInc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 -> 3:7) paraproduzir o composto título (2,97 g, 13,4 mmols, 53%) como um sólido Iaran-ja. MS: 223 [M+1 ]+; HPLC: AtRET = 0,54; TLC: Rf 0,17 (hexano / DCM / TBME1:1:2).
Etapa 2.3: 6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo(1,5 g, 6,8 mmols), ácido 2,4-dicloro-benzenoborônico (1,9 g, 10,1 mmols),Pd(PPh3)4 (390 mg, 0,34 mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 12mL) em DME (30 mL), foi refluxada durante 14 h sob uma atmosfera inertede argônio. A mistura reacional foi resfriada em RT, diluída em AcOEt (200mL) e lavada com água (200 mL). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [he-xano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ->1:1) para produzir o composto título (750mg, 2,6 mmols, 39%) como uma espuma laranja. MS: 289 [M+1]+; HPLC:AtRET= 1,50; TLC: Rf 0,16 ([hexano / DCM 1:1]/TBME 3:7).Etapa 2.4: terc-Butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico.
(1) Em um frasco selado, uma solução de 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (750 mg, 2,6 mmols) em THF (20 mL),foi cuidadosamente adicionada a complexo de BH3THF bem agitado (solu-ção de 1,0 M em THF, 13 mL, 13,0 mmols) a 0°C. A mistura reacional foiaquecida a 40°C durante 1 h e resfriada em RT. MeOH (grande excesso), eAmberlyst 15 (35 g) foram adicionados sucessivamente e a mistura resultan-te foi agitada em RT durante 30 min. A resina foi filtrada, lavada com MeOH(500 mL), e o composto desejado foi liberado com amônia (solução de 1,0 Mem MeOH1 1,2 L). A fração de NH3-MeOH foi evaporada para produzir o C-[6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metilamina cru (778 mg) comoum óleo amarelo.
(2) Em uma solução do cru (778 mg) e Et3N (0,47 mL, 3,4 mmols)em MeOH (20 mL), foi adicionada uma solução de Boc2O (599 mg, 2,7mmols) em MeOH (2 mL) em RT. A mistura reacional foi agitada em RT du-rante 1 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (125mL) e lavado com uma solução de 0,5 M de HCI aquosa (2 χ 50 mL) e sal- moura (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evapo-rada até a secura para produzir o composto título cru (671 mg, 1,7 mmol,66%) como uma espuma castanha que foi utilizada sem outra purificação.MS: 393 [M+1 ]+; HPLC: AtRet = 1,70.
Etapa 2.5: [3-Bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazof1,2-a1piridin-7-ilmetil1- carbâmico terc-butil éster de ácido.
Uma solução de te/r-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (543 mg, 1,38 mmol) em DMF (5mL), foi resfriada a 0°C, tratada com NBS (222 mg, 1,25 mmol), e agitada a0ºC durante 1 h. A mistura reacional foi diluída em AcOEt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Compani-on™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1]/ TBME 95:56:4) para produzir o composto título (435 mg, 0,92 mmol, 67%) como umaespuma bege. MS: 472 [M+1]+; HPLC: aW = 1,93; TLC: Rf 0,50 (hexano / DCM/TBME 1:1:2).
Etapa 2.6
(1) Em um tubo selado, uma mistura de terc-butil éster de ácido [3-
bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (40 mg,0,08 mmol), ácido m-tolilborônico (17 mg, 0,13 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 0,15 mL) em DME (0,50mL), foi aquecida a 150°C durante 20 minutos em um forno de microondas.A mistura reacional foi resfriada em RT, filtrada através de uma almofadaFlorisil e a massa filtrante foi lavada com AcOEt. O filtrado foi secado emNa2SÓ4, filtrado e evaporado até a secura.
(2) O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e a solu-ção foi agitada em RT durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada até asecura e o resíduo restante purificado por prep-HPLC de fase reversa (Wa-ters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 24 mg, 0,039mmol, 49% durante 2 etapas) como um sólido branco. MS: 383 [M+1]+; H-PLC: AtRet= 1,45.
Exemplo 4
Os compostos 4a a 4k foram obtidos analogamente ao Exemplo3, utilizando-se vários derivados de ácido fenilborônico na Etapa 2.6. Oscompostos são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 96</formula>
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>Exemplo 5: C-r6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazori ,2-alpiridin-7-ill-metilamina
Uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (30 mg, 0,07 mmol) em DCM (2mL) e TFA (1 mL), foi agitada em RT durante 30 min, em seguida concentra-5 da até a secura. O resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC defase reversa (Waters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA,19 mg, 0,037 mmol, 52%) como um sólido branco. MS: 293 [M+1]+; HPLC:aW =0,84.Exemplo 6: r7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridin-3-il1-etil-metil-amina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- refluxoEsquema 3
Etapa 3.1: 1,2-Bis-benzotriazoH -il-N,N'-dietil-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina.
De acordo com o procedimento publicado por Katritzki e outro (J.Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213), uma mistura de etil-metil-amina (0,10mL, 1,2 mmol) e 1/-/-benzotriazol (144 mg, 1,2 mmol) em EtOH (2 mL) foiagitada em RT durante 5 min. Glioxal (40% em peso em água, 0,07 mL, 0,6mmol) foi em seguida adicionado, a mistura foi agitada em RT durante 14 h eevaporada até a secura para produzir o composto título cru como um óleomarrom que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 3.2: ferc-Butil éster de ácido r2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetill-carbâmico.
Em um tubo selado, uma mistura de terc-butil éster de ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-ilmetil)-carbâmico (4,48 g, 14,8 mmols, preparadode acordo com o Exemplo 1, Etapa 1.3), ácido 2,4-dicloro-benzenoborônico(4,24 g, 22,2 mmols), Pd(PPh3)4 (855 mg, 0,74 mmol) e Na2CO3 (solução de2,0 M em água, 26 mL, 52,0 mmols) em DME (50 mL), foi aquecida a 150°Cdurante 17 minutos em um forno de microondas. A mistura reacional foi res-friada em RT, diluída em AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foisecada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gra-diente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 -> 100% de TBME) para produzir ocomposto título (3,2 g, 8,7 mmol, 59%) como um sólido branco. MS: 368 [M-1]+; HPLC: aW= 1,69.Etapa 3.3
(1) Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (50 mg, 0,14 mmol) e 1,2-bis-benzotriazol-1-il-N,N'-dietil-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (51 mg, 0,14 mmol) em DCE (1,5mL) foi refluxada durante 2 h, em seguida resfriada em RT. KOH em pó(29,2 mg, 0,45 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada em RT durante 30minutos e filtrada. O sólido foi lavado com CHCI3 e o filtrado foi concentradoaté a secura. O resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fasereversa (Waters system) para produzir o intermediário protegido por Boc (salde TFA) como um sólido branco. MS: 450 [M+1]+; HPLC: aW= 2,00.
(2) O composto protegido por Boc foi dissolvido em DCM (2 mL) eTFA (1 mL), e a solução foi agitada em RT durante 1 h. A mistura reacionalfoi concentrada até a secura e o resíduo restante purificado por prep-HPLCde fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (sal de2TFA, 23 mg, 0,040 mmol, 29% durante 2 etapas) como um sólido branco.
MS: 350 [M+1]+; HPLC: aW = 1,27.Exemplo 7: [7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazori[2-a]piridin-3-il1-(2-metóxi-etiQ-metil-amina.
(1) O sal de TFA foi obtido analogamente ao Exemplo 6 a partir deterc-butil éster de ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (50 mg, 0,14 mmol) e 1,2-bis-benzotriazol-1-il-N,N'-bis-(2-metóxi-etil)-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (59,5 mg, 0,14 mmol) e desproteção porBoc subseqüente e purificação por prep-HPLC de fase reversa (Waterssystem).
(2) O sal de TFA foi dissolvido em HCI (solução de 2,0 M em dioxa-no), agitado durante 5 minutos em RT, e evaporado até a secura (a seqüên-cia foi realizada duas vezes). O resíduo restante foi dissolvido em t-BuOH eIiofilizado para produzir o sal de HCI do composto título (sal de 2HCI, 34 mg,0,075 mmol, 55% durante 2 etapas) como um sólido quase branco. MS: 380[M+1]+; HPLC: atRet= 1,19.
Exemplo 8
Os compostos 8a a 8c' foram obtidos como TFA ou sal de HCI,utilizando-se procedimentos análogos àqueles dos Exemplos 6 e 7. Ácidoborônico adequado foi utilizado para o acoplamento de Suzuki e bis-benzotriazol-1,2-diamina recentemente preparado adequado foi utilizado pa-ra a etapa de ciclização.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Legenda das figuras:
- Acoplamento de Suzuki
- Ciclização<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 9: 2-{[7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazon ,2-a1piridin-3-il]-metil-amino}-etanol
O composto 9 foi obtido pelo seguinte procedimento.
(1) Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (100 mg, 0,27 mmol) e 1,2-bis-benzotriazol-1 -il-N.N^bis-^-f/erc-butil-difenil-silanilóxO-etilJ-N,N'-dimetil-etano-l,2-diamina(241 mg, 0,27 mmol) em DCE (3 mL), foi refluxada durante 2 h, em seguidaresfriada em RT. A mistura reacional foi diluída em DCM (40 mL) e lavadacom uma solução de 2,0 M de KOH aquosa (10 mL). A camada orgânica foisecada em Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo restante foi purificadoatravés de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o in-termediário protegido por Boc (sal de TFA, 43 mg, 19%) como um sólidobranco. MS: 704 [M+1]+; HPLC: aW = 2,92.
(2) O composto protegido por Boc (43 mg, 0,053 mmol) foi dissolvi-do em THF (0,1 mL), e TBAF (solução de 1,0 M em THF, 0,11 mL, 0,11mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h eevaporada até a secura. O resíduo restante foi dissolvido em DCM (2 mL) eTFA (1 mL) e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A mistura reacio-nal foi concentrada até a secura, e o resíduo purificado por prep-HPLC defase reversa (Waters system) para produzir o composto título como um sóli-do branco (sal de 2TFA, 22 mg, 0,037 mmol, 70%). MS: 366 [M+1]+; HPLC: AtRET= 0,96.
Exemplo 10 : r7-Aminometil-6-(2-cloro-4-metil-fenil)-imida2ori.2-alpiridin-3-in-(2-metóxi-etil)-metil-amina
O composto 10 foi preparado de acordo com o Esquema 4:
<formula>formula see original document page 106</formula>
Legenda das figuras:- Etapa- refluxo- dioxanoEsquema 4
Etapa 4.1: terc-Butil éster de ácido r(6-bromo-3-r(2-metóxi-etil)-metíl-amino1-imidazori,2-a1piridin-7-ilmetil)-carbâmico.
A ciclização foi realizada como descrito para o Exemplo 6, apartir de terc-butil éster de ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-ilmetil)-carbâmico (600 mg, 2,0 mmols, preparado de acordo com o Exemplo 1,Etapa 1.3) e 1,2-bis-benzotriazol-1-il-N,N,-bis-(2-metóxi-etil)-N,N,-dimetil-etano-1,2-diamina (871 mg, 2,0 mmols, preparado de acordo com o Exemplo6, Etapa 3.1). Depois da preparação, o cru foi purificado por cromatografiade coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente,[hexano / DCM 1:1] 7 TBME (contendo 0,5% de uma solução de 7,0 M deNH3 em MeOH) 1:0 0:1) para produzir o composto título (546 mg, 1,32mmol, 67%) como um óleo castanho. MS: 414 [M-1]+; HPLC: Atflef = 1,40;TLC: Rf 0,15 (hexano / DCM / TBME (contendo 0,5% de uma solução de 7,0Mde NH3 em MeOH) 1:1:2).Etapa 4.2
(1) O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito para oExemplo 1, a partir de terc-butil éster de ácido {6-bromo-3-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil}-carbâmico (60 mg, 0,15 mmol),ácido 2-cloro-4-metilfenilborônico (29,7 mg, 0,17 mmol), Pd(PPh3)4 (8,4 mg,0,007 mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 0,25 mL, 0,5 mmol) emDME (0,5 mL). Depois da preparação, o resíduo restante foi purificado atra-vés de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o interme-diário protegido por Boc (sal de TFA). MS: 459 [M+1 ]+; HPLC: AtRet = 1,89.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em uma soluçãode 2,0 M de HCI em dioxano (2 mL), agitado em RT durante 1 h, e evapora-do até a secura. O resíduo restante foi dissolvido em t-BuOH e Iiofilizadopara produzir o composto título (sal de 2HCI, 29 mg, 0,067 mmol, 45% du-rante 2 etapas) como um sólido avermelhado. MS: 359 [M+1]+; HPLC: aW =1,13.
Exemplo 11Os compostos 11a e 11b foram obtidos analogamente ao Exem-plo 10, utilizando-se vários derivados de ácido fenilborônico na Etapa 4.2. Oscompostos são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 108</formula>
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 12: C[r6-(2.4-Dicloro-fenil)-2-(2-metóxi-etil)-imidazon .2-a]piridin-7-il]-metilamina
O composto 12 foi preparado de acordo com o Esquema 5:
<formula>formula see original document page 108</formula>
Legenda das figuras:
- refluxo
- dioxano
Esquema 5(1) Em um tubo selado, uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (50 mg, 0,14 mmol,preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.2), 1-cloro-4-metóxi-butan-2-ona (37,1 mg, 0,27 mmol, preparado de acordo com um procedimentopublicado: M. Okahara e outro, J. Org. Chem., 1988, 53, 2737-2740), eNaHCO3 (19,4 mg, 0,23 mmol) em EtOH (1 mL), foi aquecida a 75°C durante14 h. A mistura reacional foi resfriada em RT e concentrada, em seguida oresíduo foi diluído em DCM (20 mL) e lavado com salmoura (10 mL). A ca-mada aquosa foi extraída com DCM (2 x) e as frações orgânicas combina-das foram secadas em NaaSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo restantefoi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) paraproduzir o intermediário protegido por Boc (sal de TFA). MS: 450 [M+1]+;HPLC: AtRET= 1,79.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em uma soluçãode 2,0 M de HCI em dioxano (2 mL), agitado em RT durante 1 h, e evapora-do até a secura. O resíduo restante foi dissolvido em t-BuOH e Iiofilizadopara produzir o composto título (sal de 2HCI, 21 mg, 0,050 mmol, 36% du-rante 2 etapas) como um sólido quase branco. MS: 351 [M+1]+; HPLC: aW =0,96.
Exemplo 13: C-r6-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(1 -oxo-1 lambda*4*-tiomorfolin-4-in-imidazon,2-alpiridin-7-il]-metilamina
O Composto 13 foi obtido pelo seguinte procedimento.
(1) Uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (50 mg, 0,10 mmol,preparada de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.3) em uma mistura de EtOH(5 mL) e água (1 mL), foi resfriada a O0C (banho de gelo), em seguida NaIO4(22,7 mg, 0,105 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida len-tamente em RT e agitada durante 14 h. A suspensão foi diluída em AcOEt(30 mL), em seguida lavada sucessivamente com água (10 mL) e salmoura(10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporadapara produzir o intermediário protegido por Boc cru.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em DCM (2 mL)e TFA (1 mL), e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A mistura rea-cional foi concentrada até a secura, e o resíduo restante purificado por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (salde 2TFA, 29,5 mg, 0,046 mmol, 46% durante 2 etapas) como um sólidobranco. MS: 410 [M+1 ]+; HPLC: AtRet = 0,95.
Exemplo 14: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-imidazor[1,2-a]piridin-7-in]-metilaminaO Composto 14 foi obtido pelo seguinte procedimento.
(1) Uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (50 mg, 0,10 mmol,preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.3) em DCM (7 mL), foiresfriada a 0°C (banho de gelo), em seguida mCPBA (52,5 mg, 0,30 mmol)foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida lentamente em RT, agitadadurante 14 h, e diluída em DCM (20 mL). A mistura foi lavada sucessivamen-te com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) e salmoura (10mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada paraproduzir o intermediário protegido por Boc cru.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em DCM (2 mL)e TFA (1 mL), e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A mistura rea-cional foi concentrada até a secura, e o resíduo restante purificado por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o composto titulo (salde 2TFA, 13,5 mg, 0,021 mmol, 21% durante 2 etapas) como um solidobranco. MS: 426 [M+1]+; HPLC: AtRet=0,70.
Exemplo 15: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-metilamina
O composto 15 foi preparado de acordo com o Esquema 6:<formula>formula see original document page 111</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- refluxoEsquema 6
Etapa 6.1: 2-Amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo.
Uma mistura de 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrilo (1,0 g, 5,1mmols, preparado de acordo com o Exemplo 3, Etapa 2.1), ácido 2,4-dicloro-benzenoborônico (1,45 g, 7,6 mmols), Pd(PPh3)4 (292 mg, 0,25 mmol) eNa2CO3 (solução de 2,0 M em água, 8,8 ml_) em DME (10 mL), foi refluxadadurante 2 h sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi res-friada em RT, diluída em AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foisecada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gra-diente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 3:7) para produzir o compostotítulo (880 mg, 3,3 mmols, 66%). MS: 264 [M+1]+; HPLC: aW = 1,73; TLC:Rf 0,31 (hexano / DCM / TBME 1:1:2).
Etapa 6.2: 2-Cloro-5-(2,4-dicloro-feniO-isonicotinonitrilo.
Uma mistura de 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo(880 mg, 3,3 mmols) em HCI conc. (15 ml_), foi agitada vigorosamente e resfriada a -15°C (banho de gelo / MeOH). NaNO2 (4,6 g, 66,7 mmols) foiadicionado cuidadosamente, em seguida a mistura reacional foi aquecidalentamente em RT e agitada durante 24 h. O precipitado formado foi filtrado,lavado com água e purificado por cromatografia de coluna Combi-FlashCompanion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TB- ME 95:5 5:95) para produzir o composto título (453 mg, 1,6 mmol, 48%).MS: 284 [M+1]+; HPLC: aW= 2,70.
Etapa 6.3: 5-(2,4-Dicloro-fenil)-2-hidrazino-isonicotinonitrilo.
Uma solução de 2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo(453 mg, 1,6 mmol) e monoidrato de hidrazina (7,76 mL, 160 mmols) em dioxano (9 mL), foi aquecida a 90°C e agitada durante 14 h. A misturareacional foi resfriada em RT, derramada em água (50 mL) e extraída comAcOEt (3 χ 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer o composto título cru (520 mg,quant.) como um sólido amarelo que foi utilizado sem outra purificação. MS: 279 [M+1 ]+; HPLC: aW = 1,44.
Etapa 6.4: 6-(2.4-Dicloro-fenilH1.2,41triazoloí4.3-a1piridina-7-carbonitrilo.
Uma solução do cru 5-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidrazino-isonicotinonitrilo (520 mg) em ácido fórmico (15 mL) foi agitada e refluxadadurante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, em seguida o resíduo restante foi diluído em AcOEt (50 mL) e lavado com uma solução de2,0 M de NaHCO3 aquosa (2 χ 25 mL). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM(DCM / MeOH 7:3) para produzir o composto título (397 mg, 1,37 mmol, 86%durante 2 etapas). MS: 289 [M+1]+; HPLC: aW = 1,79; TLC: Rf 0,41 (DCM /MeOH 95:5).Etapa 6.5.Em um frasco selado, uma solução de 6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbonitrilo (50 mg, 0,164 mmol) em THF (0,5mL) foi resfriada a 0°C (banho de gelo), em seguida tratada com complexode BH3THF (solução de 1,0 M em THF, 0,82 mL, 0,82 mmol). A mistura rea-cional foi aquecida a 40°C durante 1 h, resfriada em RT, e diluída em MeOH(grande excesso). A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo restantefoi suspenso em 2,0 M de HCI, e agitado durante 15 min. Depois de evapo-ração até a secura, o resíduo restante foi purificado através de prep-HPLCde fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (sal de10 2TFA, 1,9 mg, 0,004 mmol, 2%) como um sólido branco. MS: 293 [M+1]+;HPLC: AtRET = 0,95.
Exemplo 16: 7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenilH1,2,41tria2olor4,3-alpiridin-3-ilamina
O Composto 16 foi preparado de acordo com o Esquema 7:
<formula>formula see original document page 113</formula>
Legenda das figuras:- dias
- dioxano
- Etapa
Esquema 7
Etapa 7.1: terc-Butil éster de ácido [2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (1,78 g, 4,82 mmols, preparada de acordocom o Exemplo 6, Etapa 3.2), tBuONO (1,05 mL, 8,0 mmols) e CuCI2 (1,01g, 7,51 mmols) em CHCl3 (6 mL), foi agitada em RT durante 3 dias comexclusão de luz. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, em seguidao resíduo restante foi suspenso em uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquo-sa (200 mL) e extraído com AcOEt (2 χ 100 mL). As frações orgânicas com-binadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.)(SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 4:6) para pro-duzir o composto título (1,17 g, 3,0 mmols, 62%) como um sólido incolor.MS: 388 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2,89; TLC: Rf 0,36 ([hexano / DCM 1:1]/ TB-ME 95:5).
Etapa 7.2: terc-Butil éster de ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidrazino-piridin-4-ilmetil]-carbâmico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-4-ilmetil]-carbâmico (1,17 g, 3,0 mmols) e monoidrato dehidrazina (14,6 mL, 300 mmols) em dioxano (8 mL), foi aquecida a 90°C eagitada durante 3 dias. A mistura reacional foi resfriada em RT, derramadaem AcOEt (200 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquosa(2 χ 100 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evapora-da para fornecer o composto título cru (1,66 g, quant.), que foi utilizado semoutra purificação. HPLC: AtRet = 1,61.
Etapa 7.3: ferc-Butil éster de ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico.
Uma mistura do terc-butil éster de ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-2-
hidrazino-piridin-4-ilmetil]-carbâmico cru (1,66 g) e BrCN (638 mg, 6,0mmols) em EtOH (40 mL), foi aquecida a 65°C e agitada durante 2h 30. Amistura reacional foi resfriada em RT1 derramada em AcOEt (100 mL) elavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquosa (2 χ 50 mL). A cama-da orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si-O2; eluição gradiente, DCM / MeOH 95:5 4:6) para produzir o compostotítulo (908 mg, 2,22 mmols, 74% durante 2 etapas) como um sólido casta-nho. MS: 408 [M+1]+; HPLC: aW= 1,62; TLC: Rf 0,16 (DCM/MeOH 95:5).
Etapa 7.4.
terc-Butil éster de ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (17 mg, 0,042 mmol), foi dis-solvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL), e a solução foi agitada em RT durantemin. A mistura reacional foi concentrada até a secura e o resíduo restantepurificado por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir ocomposto título (sal de 2TFA, 5,7 mg, 0,011 mmol, 26%) como um sólidobranco. MS: 308 [M+1]+; HPLC: aW = 0,77.
Exemplo 17: [7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenilH)-[1,2,4]triazolo[4,3-alpiridin-3-il]-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico
O composto 17 foi preparado de acordo com o Esquema 8:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Esquema 8
(1) Em uma solução de terc-butil éster de ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (30 mg, 0,073mmol, preparada de acordo com o Exemplo 16, Etapa 7.3), ácido tetraidro-piran-4-carboxílico (15,3 mg, 0,118 mmol) e DIPEA (0,031 mL, 0,220 mmol)em DMF (0,5 mL), foi adicionado HATU (41,9 mg, 0,110 mmol) em RT. Amistura reacional foi aquecida a 50°C durante 2 h, em seguida derramadaem AcOEt (10 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquosa(2x5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4,filtrada e evaporada para produzir o intermediário protegido por Boc cru.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em DCM (2 mL)e TFA (1 mL), e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A mistura rea-cional foi concentrada até a secura e o resíduo restante purificado por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (salde 2TFA, 21,4 mg, 0,033 mmol, 45% durante 2 etapas) como um sólidobranco. MS: 420 [M+1]+;HPLC: aW= 1,11.Exemplo 18
Os compostos 18a a 18i foram obtidos analogamente ao Exem-plo 17, utilizando-se vários derivados de ácido carboxílico. Os compostossão da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 116</formula>
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Exemplo 19: C-r6-(2.4-Dlcloro-fenil)-3-morfolin-4-il-n ,2,41triazolor4.3-alpiridin-7-in-metilamina
O composto 19 foi preparado de acordo com o Esquema 9:
<formula>formula see original document page 118</formula>
Legenda das figuras:
- EtapaEsquema 9
Etapa 9.1: [3-Cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-n ,2.41triazolor4,3-a1piridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbonitrilo (397 mg, 1,37 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 15,Etapa 6.4) e NCS (275 mg, 2,06 mmols) em DMF (8 mL), foi aquecida a50°C e agitada durante 7 h. A mistura reacíonal foi diluída em AcOEt (50 mL)e lavada com água (2 χ 25 mL). A camada orgânica foi secada em IN^SO4,filtrada e evaporada para produzir o composto título cru (466 mg, quant.).MS: 323 [M+1]+; HPLCiaW= 2,11.Etapa 9.2.
(1) Uma solução do [3-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbonitrilo cru (50 mg, 0,148 mmol) em morfolina (1,2 mL), foiaquecida a 110°C e agitada durante 5 h. A mistura reacional foi concentradaem vácuo, o resíduo restante foi suspenso em água (10 mL) e extraído comAcOEt (3x5 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e evaporadas para produzir o 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbonitrilo cru que foi utilizadosem outra purificação. MS: 374 [M+1]+; HPLC: atRET= 1,94.
(2) Em um frasco selado, uma solução do 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbonitrilo cru em THF (1 mL) foiresfriada a O0C (banho de gelo), em seguida tratada com complexo deBH3THF (solução de 1,0 M em THF, 0,73 mL, 0,73 mmol). A mistura reacio-nal foi aquecida a 40°C durante 1 h, resfriada em RT, e diluída em MeOH(grande excesso). A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo restantefoi suspenso em 2,0 M de HCI, e agitado durante 15 min. Depois de evapo-ração até a secura, o resíduo restante foi purificado através de prep-HPLCde fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (sal de2TFA, 5 mg, 0,008 mmol, 5%) como um sólido branco. MS: 378 [M+1]+; H-PLC: atRET= 1,15.
Exemplo 20 : r6-(2,4-Dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazori,2-alpiridin-7-ilmetill-metil-amina.
O composto 20 foi preparado de acordo com o Esquema 10 :
<formula>formula see original document page 119</formula>
Legenda das figuras:- em seguida Mel
Esquema 10
(1) Uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (20 mg, 0,042 mmol,preparada de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.3) em DMF (0,5 mL) foi tra-tada com NaH (60% em óleo mineral, 2,0 mg, 0,050 mmol) e agitada em RTdurante 30 min. Mel (0,003 mL, 0,050 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada em RT durante 2 h. A mistura reacional foi derramada em água (10mL) e extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir o intermediário pro-tegido por Boc cru.
2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em DCM (1 mL),TFA (1 mL) foi adicionado e a solução foi agitada em RT durante 30 min. Amistura reacional foi concentrada até a secura e o resíduo restante purifica-do por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o compos-to título como um sal de TFA.
(3) O sal de TFA foi dissolvido em HCI (solução de 1,25 M em Me-OH), agitado durante 5 minutos em RT, e evaporado até a secura (a se-qüência foi realizada 3 vezes). O resíduo restante foi dissolvido em água eIiofilizado para produzir o sal de HCI do composto título (sal de 2HCI, 13 mg,0,028 mmol, 70%). MS: 392 [M+1]+; HPLC: %et= 1,26.Exemplo 21
Os compostos 21a a 21 e foram obtidos analogamente ao Exem-plo 20, utilizando-se vários haletos de alquila. Os compostos são da seguintefórmula geral:
<formula>formula see original document page 120</formula>
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
Exemplo 22: N-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazor[1,2-a]píridin-7-ilmetil]-acetamida.
O composto 22 foi preparado de acordo com o Esquema 11 :
<formula>formula see original document page 121</formula>
Legenda das figuras:
- actilcloreto
- piridina
Esquema 11
1) Uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (30 mg, 0,063 mmol,preparada de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.3) em DCM (1 mL) e TFA (1mL), foi agitada em RT durante 30 min. A mistura reacional foi concentradaaté a secura, o resíduo restante foi diluído em AcOEt e lavado com uma so-lução de 2,0 M de Na2C03 em água (2 χ). A camada orgânica foi secada emNa2S04, filtrada e evaporada para produzir o intermediário de amina benzíli-ca crua que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.(2) Em uma solução do amina benzílica previamente obtida emDCM (0,5 mL), foram adicionados piridina sucessivamente (0,015 mL, 0,189mmol), DMAP (0,8 mg, 0,006 mmol) e cloreto de acetila (0,005 ml, 0,075mmol) em RT. A mistura reacional foi agitada durante 14 h, em seguida con-centrada até a secura e o resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o composto título (salde TFA1 11,7 mg, 0,022 mmol, 35% durante 2 etapas). MS: 420 [M+1]+; H-PLC:atRet= 1,34.
Exemplo 23: [7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imida2ori [1,2-a]piridin-8-il]-isobutil-amina.
O composto 23 foi preparado de acordo com o Esquema 12:
<formula>formula see original document page 122</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- 3-pentanol
Esquema 12
Etapa 12.1: 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo.
Uma mistura de 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo(300 mg, 1,14 mmol, preparada de acordo com o Exemplo 15, Etapa 6.1) eNCS (159 mg, 1,19 mmol) em DMF (4 mL), foi agitada e aquecida a 50°Cdurante 3 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, derramada em AcOEt(40 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, hexa-no / TBME 95:5 100% de TBME) para produzir o composto título (310 mg,0,99 mmol, 87%) como um sólido amarelo. MS: 296 [M-1]+; HPLC: AtRet =2,43; TLC: Rf 0,33 (hexano / TBME 1:1).
Etapa 12.2: 8-Cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Em um tubo selado, uma mistura de 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo (285 mg, 0,96 mmol) e 1,2-dicloro-1-etóxi-etano (0,64 mL, 5,25 mmols), foi aquecida a 150°C durante 17 minutos sobirradiação de microondas. A mistura reacional foi resfriada em RT, derrama-da em AcOEt (75 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 emágua (2 χ 25 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e eva-porada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Combi-FlashCompanion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TB-ME 95:5 3:7) para produzir o composto título (185 mg, 0,57 mmol, 60%)como um sólido castanho. MS: 322 [M+1]+; HPLC: aW= 2,17; TLC: Rf 0,13(hexano / DCM / TBME 1:1:2).
Etapa 12.3: 6-(2,4-Dicloro-feniD-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo.
Em um tubo selado, uma mistura de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (20 mg, 0,062 mmol) e isobutilamina(0,037 mL, 0,37 mmol), foi aquecida a 150°C durante 14 h. A mistura reacio-nal foi resfriada em RT, derramada em AcOEt (5 mL) e lavada com uma so-lução de 2,0 M de Na2COs em água (2x2 mL). A camada orgânica foi seca-da em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente,[hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 8:2) para produzir o composto título(19,1 mg, 0,053 mmol, 85%) como um sólido avermelhado. MS: 359 [M+1]+;HPLC: AtRef = 2,61; TLC: Rf 0,64 (hexano/DCM/TBME 1:1:2).Etapa 12.4.
Em um frasco selado, uma solução de 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutilamino-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (19,1 mg, 0,053 mmol) emTHF (0,5 mL) foi resfriada a 0°C (banho de gelo), tratada com complexo deBH3THF (solução de 1,0 M em THF, 0,48 mL, 0,48 mmol) e aquecida a40°C. Depois de 1 h, a reação não foi concluída de acordo com HPLC. 4,0 Mde HCl em dioxano (2 gotas) e complexo de BH3THF adicional (solução de1,0 M em THF, 0,16 mL, 0,16 mmol) foram adicionados, em seguida a mistu-ra reacional foi aquecida a 40°C durante 14 h, resfriada a 0°C, e diluída emMeOH (grande excesso). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e oresíduo restante foi dissolvido em TFA. Depois de evaporação até a secura,o resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Wa-ters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 7,6 mg, 0,013mmol, 24%). MS: 363 [M+1]+; HPLC: aW= 1,47.
Exemplo 24
Os compostos 24a a 24n foram obtidos analogamente ao Exem-pio 23, utilizando-se várias aminas na Etapa 12.3. Os compostos são da se-guinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 124</formula>
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 25: 7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazori ,2-alpiridin-8-ilamina.
O composto 25 foi preparado de acordo com o Esquema 13:
<formula>formula see original document page 126</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:- Etapa- refluxoEsquema 13
Etapa 13,1: 8-Azido-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (80 mg, 0,25 mmol, preparada de acordo com o E-xemplo 23, Etapa 12.2) e azida de sódio (81 mg, 1,24 mmol) em DMF (1mL), foi agitada e aquecida a 60°C durante 3 h. A mistura reacional foi resfri-ada em RT1 derramada em AcOEt e lavada sucessivamente com água esalmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporadapara produzir o composto título cru (77,4 mg, 0,24 mmol, 95%) como um só-lido castanho que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS:329 [M+1 ]+; HPLC: AtRet = 2,56.
Etapa 13.2: 8-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazof1,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 8-azido-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru (68 mg, 0,21 mmol) e trifenilfosfina (83,7 mg, 0,32mmol) em MeOH (2,5 mL), foi agitada e refluxada durante 1 h. 2 M de HCIem água (1 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi também refluxa-da durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, concentrada sobvácuo e o resíduo restante foi dissolvido em água. A solução aquosa foi ba-sificada em pH 12 pela adição de 2 M de NaOH em água. A suspensão re-sultante foi extraída com DCM (2 x), e as frações orgânicas combinadas fo-ram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo restante foi dis-solvido em MeOH quente, em seguida a solução foi resfriada lentamente emRT e o precipitado formado foi filtrado e lavado com MeOH gelado para pro-duzir o composto título (32,5 mg, 0,11 mmol, 52%) como um sólido casta-nho. MS: 303 [M+1 ]+; HPLC: AtRet = 1,72.
Etapa 13.3.
Em uma solução de 8-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (32,5 mg, 0,11 mmol) em THF (1 mL), foi adicionadoum complexo de BH3THF (solução de 1,0 M em THF, 0,43 mL, 0,43 mmol)seguido por 4 M de HCI em dioxano (2 gotas). A mistura reacional foi agitadae refluxada durante 4 h, em seguida resfriada a 0°C (banho de gelo) e der-ramada em MeOH. A mistura foi concentrada sob vácuo, em seguida o resí-duo restante foi dissolvido em TFA, evaporado até a secura e purificado a-través de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o com-posto título (sal de 2TFA, 35,7 mg, 0,067 mmol, 62%). MS: 307 [M+1]+; H-PLC:aW=0,99.
Exemplo 26: 1 -(4-r7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazori ,2-a1piridina-3-carbonin-piperazin-1-il}-etanona.LEGENDA DAS FIGURAS:
- dioxano
- Etapa
Esquema 14
Etapa 14.1: Etil éster de ácido 6-bromo-7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-imidazo[1,2-alpiridina-3-carboxílico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido (2-amino-5-bromo-piridin-4-ilmetil)-carbâmico (3,5 g, 11,6 mmols, preparada de acordo com oExemplo 1, Etapa 1.3) e etil éster de ácido 2-cloro-3-oxo-propiônicorecentemente preparado (8,97 g, 59,6 mmols, preparado de acordo com umprocedimento patenteado US5559158-A1) em dioxano (60 mL), foi agitadaem RT durante 14 h. A mistura reacional foi diluída em AcOEt (400 mL) elavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquosa (2 x 200 mL). A ca-mada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.)(SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 -> 2:8) para pro-duzir o composto título (1,31 g, 4,83 mmol, 41%) como um sólido amareloclaro. MS: 398 [M+1]+; HPLC: A^t^Ret = 1,85; TLC: R^f 0,47 (hexano / DCM /TBME 1:1:2).
Etapa 14.2: Etil éster de ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-alpiridina-3-carboxílico.
Em um tubo selado, uma mistura de etil éster de ácido 6-bromo-7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (1,4 g,3,52 mmols), ácido 2,4-dicloro-benzenoborônico (1,01 g, 5,29 mmols),Pd(PPh3)4 (203 mg, 0,18 mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 6,2mL) em DME (20 mL), foi aquecida a 150°C durante 17 minutos sobirradiação de microondas. A mistura reacional foi resfriada em RT1 diluídaem AcOEt (400 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M de Na2CO3 aquosa(2 x 200 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evapora-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Com-panion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME95:5 -> 2:8) para produzir o composto título (1,39 g, 2,81 mmols, 80%). MS:464 [M+1]+; HPLC: aW = 2,31; TLC: Rf 0,47 (hexano / DCM / TBME 1:1:2).Etapa 14.3: Ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1.2-alpiridina-3-carboxílico.
Em uma suspensão de etil éster de ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-
carboxílico (1,39 g, 2,99 mmols) em MeOH (24 mL) e água (12 ml_), foi adi-cionado LiOH-H2O (377 mg, 8,98 mmols) em uma porção. A suspensão foiagitada em RT durante 14 h, em seguida a solução clara foi acidificada empH 5 pela adição de 2,0 M de HCI em água. O precipitado resultante foi TiI-trado, o sólido lavado com água e secado sob vácuo para produzir o com-posto título (1,25 g, 2,76 mmol, 92%) como um sólido incolor que foi utilizadona próxima etapa sem outra purificação. MS: 436 [M+1]+; HPLC: aW = 1,76.Etapa 14.4.
(1) Em uma mistura de ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (50 mg, 0,115 mmol),
1 -piperazin-1 -il-etanona (16,2 mg, 0,126 mmol) e DIPEA (0,040 mL, 0,229mmol) em DMF (0,8 mL), foi adicionado HATU (47,9 mg, 0,126 mmol) emRT. A mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 3 h e 30, em seguidaderramada em AcOEt (20 mL) e lavada sucessivamente com uma solução20 de 2,0 M de Na2CO3 aquosa (2x10 mL) e salmoura (10 mL). A camada or-gânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir o interme-diário protegido por Boc cru.
(2) O intermediário protegido por Boc foi dissolvido em DCM (2 mL),TFA (1 mL) foi adicionado e a solução foi agitada em RT durante 30 min. Amistura reacional foi concentrada até a secura e o resíduo restante purifica-do por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o compos-to título como um sal de TFA.(3) O sal de TFA foi dissolvido em HCI (solução de 1,25 M em Me-OH), agitado durante 5 minutos em RT, e evaporado até a secura (a seqüên-cia foi realizada 3 vezes). O resíduo restante foi dissolvido em água e Iiofiliza-do para produzir o sal de HCI do composto título (sal de 2HCI, 39,8 mg, χmmol, 67%) como um sólido amarelo. MS: 446 [M+1 ]+; HPLC: aW = 1,06.Exemplo 27
Os compostos 27a a 27I' foram obtidos como sais de TFA ouHCl, analogamente ao Exemplo 26, utilizando-se vários ácidos borônicos naEtapa 14.2 e várias aminas na Etapa 14.4. Os compostos são da seguintefórmula geral:
<formula>formula see original document page 130</formula>
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo 28:1-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridin-7-il]-etilamina.
O composto 28 foi preparado de acordo com o Esquema 15:<formula>formula see original document page 138</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- Etapa
- refluxo
- em seguida 50°C
Esquema 15
Etapa 15.1: Metil éster de ácido 2-amino-5-bromo-isonicotinico.Uma solução de metil éster de ácido 2-amino-isonicotínico (5,58g, 36,7 mmols) em DMF (56 mL), foi resfriada a -18°C (banho de gelo / Me-OH), tratada com NBS (7,21 g, 38,5 mmols), e agitada a -18°C durante 1 h.A mistura reacional foi diluída em AcOEt (500 mL) e lavada com água (2 χ250 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporadapara produzir o composto título cru (3,0 g, 13,0 mmols, 35%) como um sólidoamarelo que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS: 231<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 15.2: Metil ésterde ácido 6-bromo-imidazof1.2-alpiridina-7-carboxílico.
Uma mistura de metil éster de ácido 2-amino-5-bromo-isonicotínico (500 mg, 2,16 mmols), NaHCO3 (309 mg, 3,68 mmols) e clora-cetaldeído (1,16 mL, 9,8 mmols) em EtOH (15 ml_), foi agitada vigorosamen-te e refluxada durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, concen-trada sob vácuo e o resíduo restante foi suspenso em AcOEt (100 mL). Afração orgânica foi lavada com água (2 χ 50 mL), em seguida secada emNaaSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [he-xano / DCM 1:1] / TBME 95:5 → 100% de TBME) para produzir o compostotítulo (505 mg, 1,98 mmol, 91%). MS: 255 [M+1]+; HPLC: AtRef = 0,58; TLC:Rf 0,16 (hexano / DCM / TBME 1:1:2).
Etapa 15.3: Metil éster de ácido 6-(2.4-dicloro-feni)-imidazo[1.2-a1piridina-7-carboxílico.
Em um tubo selado, uma mistura de metil éster de ácido 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (505 mg, 1,98 mmol), ácido 2,4-diclorobenzenoborônico (416 mg, 2,18 mmols), Pd(PPh3)4 (114 mg, 0,10mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 3,5 mL) em DME (5 mL), foiaquecida a 150°C durante 17 minutos em um forno de microondas. A mistu-ra reacional foi resfriada em RT1 derramada em AcOEt e lavada com água. Acamada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduorestante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Compani-on™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, [hexano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ->100% de TBME) para produzir o composto título (488 mg, 1,52 mmol, 77%).MS: 321 [M+1]+; HPLC: AtRef = 1,43; TLC: Rf 0,16 (hexano / DCM / TBME1:1:2).
Etapa 15.4: [6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazof1,2-a]piridin-7-il1-metanol.
Uma solução de metil éster de ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (394 mg, 1,23 mmol) e MeOH (0,15 mL,3,68 mmols) em THF (8 mL), foi resfriada a O°C (banho de gelo) em seguidaLiBH4 (solução de 2 M em THF, 1,8 mL, 3,6 mmols) foi adicionado gota agota, e a mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada durante 4 h. A mis-tura reacional foi resfriada em RT1 extinguida pela adição de uma solução deNH4CI saturada em água, diluída em água e extraída com AcOEt (2 x). Asfrações orgânicas combinadas foram secadas em NaaSO4, filtradas e evapo-radas até a secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia decoluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM /MeOH 99:1 8:2) para produzir o composto título (156 mg, 0,53 mmol,43%). MS: 293 [M+1]+; HPLC: aW= 1,20; TLC: Rf 0,20 (DCM / MeOH 95:5).Etapa 15.5: 6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbaldeído.
Uma mistura de [6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metanol (125 mg, 0,43 mmol) e MnO2 (371 mg, 4,27 mmols) em CHCI3 (2mL), foi agitada a 60°C durante 2 h, em seguida foi resfriada em RT e filtradaatravés de uma almofada de Celite. O sólido foi lavado com AcOEt e o filtra-do foi evaporado até a secura para produzir o composto título cru (104 mg,0,36 mmol, 84%) que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.HPLC: aW= 1,22.
Etapa 15.6: 1-r6-(2,4-Dicloro-fenilHmidazoH .2-a1piridin-7-il1-met-(EVilidenoamida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico.
Em uma solução de 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbaldeído (104 mg, 0,36 mmol) em DCM (5 mL), foram adicionados suces-sivamente 2-metil-2-propano-sulfinamida (47,6 mg, 0,39 mmol) e tetraiso-propóxido de titânio (0,21 mL, 0,72 mmol), em seguida em RT, a mistura foiaquecida a 45°C e agitada durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada emRT, extinguida pela adição sucessiva de MeOH (2 mL) e várias gotas deuma solução de NaHCO3 saturada em água. O precipitado resultante foi fil-trado através de uma almofada de Na2SO4, o sólido foi lavado com AcOEt eo filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo restante foi purificado porcromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluiçãogradiente, [hexano/ DCM 1:1]/TBME 95:5 -> 100% de TBME) para produziro composto título (101 mg, 0,26 mmol, 72%). MS: 394 [M+1]+; HPLC: aW =1,58; TLC: Rf 0,33 (hexano / DCM / TBME 1:1:6).
Etapa 15.7.(1) Em uma solução de 1-[6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-met-(E)-ilidenoamida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (20 mg, 0,045mmol) em THF anidroso (0,5 ml_), foi adicionado brometo de metilmagnésio(solução de 3 M em Et2O, 0,045 mL, 0,14 mmol) em RT. A mistura reacional foi agitada por 3h e 30 em seguida derramada em uma solução saturada deNH4CI em água e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir o intermediário {1-[6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-etil}-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico cru. (2) O intermediário previamente obtido foi dissolvido em uma solu-ção de HCI de 1,25 M em MeOH (2 mL) em RT, a solução resultante foi agi-tada durante 30 minutos, em seguida evaporada até a secura. O resíduorestante foi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Waters sys-tem) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 8,6 mg, 0,016 mmol, 36% durante 2 etapas). MS: 306 [M+1]+; HPLC: aW = 0,75 e 0,92 (dois confôrme-ros diferentes).
Exemplo 29: 1[6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazoH .2-a1piridin-7-in-propilamina.
O composto título foi obtido analogamente ao Exemplo 28 a par- tir de 1-[6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-met-(E)-ilidenoamidade ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (101 mg, 0,26 mmol, preparado deacordo com o Exemplo 28, Etapa 15.6) e brometo de etilmagnésio (soluçãode THF de 1M, 0,77 mL, 0,77 mmol), seguido por desproteção desulfonamida subseqüente e purificação por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) (58,2 mg, 0,158 mmol, 62% durante 2 etapas). MS: 320[M+1]+; HPLC: AtRet=0,87 e 1,05 (dois confôrmeros diferentes).Exemplo 30 : [7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazori,2-a1piridin-8-in-isobutil-amina.
O composto 30 foi preparado de acordo com o Esquema 16:<formula>formula see original document page 142</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- refluxo
- Etapa
- dioxano
Esquema 16
Etapa 16.1: 8-Cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura bem agitada de 2-amino-3-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinonitrilo (312 mg, 1,05 mmol, preparada de acordo com oExemplo 23, Etapa 12.1), ZnBr2 (588 mg, 2,61 mmols) e (1,2-bis-benzotriazol-1-iM,2-bis-morfolin-4-il-etil)-1,2-diamina (1,14 g, 2,62 mmols,recentemente preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.1) em DCE (6mL), foi refluxada durante 14 h, em seguida resfriada em RT e diluída emDCM (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofadade Celite e a massa filtrante lavada com DCM. O filtrado foi lavado com umasolução de KOH de 2M em água (3 χ 50 mL), secado em Na2SO4, filtrado eevaporado até a secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografiade coluna Combi-Flash Compànion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente,[hexano / DCM 1:1]/ [TBME / MeOH-NH3 98:2] 95:5 -> 4:6) para produzir ocomposto título (167 mg, 0,41 mmol, 39%). MS: 407 [M+1]+; HPLC: Atfíeí =2,40; TLC: Rf 0,24 (DCM / hexano / MeOH contendo 1% de MeOH-NH31/1/2).Etapa 16.2.
(1) Em um tubo selado, uma solução de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-
3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (30 mg, 0,074 mmol) eisobutilamina (0,044 mL, 0,44 mmol) em dioxano (1 mL), foi aquecida a110°C durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, em seguidacongelada a -44°C (gelo seco) e Iiofilizada para produzir o intermediário de6-(2J4-dicloro-fenil)-8-isobutilamino-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru. HPLC: aW= 2,77.
(2) Em uma solução do intermediário cru previamente obtido em
THF (1 mL), foi adicionada lentamente uma solução de BH3 de 1M em THF(0,29 mL, 0,29 mmol) seguida por 2 gotas de uma solução de HCI de 4M emdioxano. A mistura reacional foi em seguida refluxada durante 2 h, resfriadaem RT e solução de 1M de BH3 adicional em THF (0,29 mL, 0,29 mmol)seguida por 2 gotas de uma solução de 4M de HCI em dioxano, foramadicionadas. A mistura reacional foi refluxada durante mais 3 h e 30, emseguida resfriada em RT e derramada cuidadosamente em MeOH a 0°C. Asolução resultante foi concentrada até a secura, o resíduo restante foidissolvido em TFA, e evaporado sob vácuo. O resíduo restante foi purificadoatravés de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir ocomposto título (sal de 2TFA, 20 mg, 0,030 mmol, 40%). MS: 448 [M+1]+;HPLC: aW= 1,38.
Exemplo_31j_7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-
imidazori,2-alpiridin-8-ilamina.
O composto 31 foi preparado de acordo com o Esquema 17:
<formula>formula see original document page 143</formula>
Legenda das figuras:- Etapa- refluxoEsquema 17
Etapa 17.1: 8-Azido-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazon .2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (135 mg, 0,33 mmol, preparado de acor-do com o Exemplo 30, Etapa 16.1) e azida de sódio (108 mg, 1,66 mmol) emDMF (1 mL), foi aquecida a 60°C e agitada durante 4 h. A mistura reacionalfoi resfriada em RT, derramada em AcOEt e lavada sucessivamente comágua e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SCXl, filtrada e eva-porada até a secura, para produzir o composto título cru (144 mg, 0,33mmol, quant.) como um sólido castanho que foi utilizado na próxima etapasem outra purificação. HPLC: atRET= 2,77.
Etapa 17.2: 8-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Uma mistura de 8-azido-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru (144 mg, 0,33 mmol) e trifenilfosfina(133 mg, 0,51 mmol) em MeOH (4 mL) foi agitada e refluxada durante 1 h.2M de HCl em água (1 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi tam-bém refluxada durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada em RT, concen-trada sob vácuo e o resíduo restante foi dissolvido em água. A solução a-quosa foi basificada em pH 12 pela adição de uma solução de 2M de NaOHem água. A suspensão resultante foi extraída com DCM (3 x) e as fraçõesorgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. Oresíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-FlashCompanion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM / MeOH 99:1 -> 92:8)para produzir o composto título (112 mg, 0,29 mmol, 87%). MS: 388 [M+1]+;HPLC: AtRET, = 1,91; TLC: Rf 0,56 (DCM / MeOH 95:5).
Etapa 17.3.
Em uma solução de 8-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (112 mg, 0,29 mmol) em THF (4 mL), foiadicionado um complexo de BH3THF (solução de 1,0 M em THF, 1,2 mL,1,2 mmol), seguido por uma solução de 4M de HCI em dioxano (2 gotas). Amistura reacional foi agitada e refluxada durante 3 h, em seguida resfriada a°C (banho de gelo) e derramada em MeOH. A mistura foi concentrada sobvácuo, o resíduo restante foi dissolvido em uma solução de 2M de HCI emágua, e a mistura foi lavada com Et2O (2 χ). A camada aquosa foi congeladae liofilizada. O resíduo restante foi purificado através de recristalização emuma mistura de MeOH / AcOEt para produzir o composto título (sal de 2HCI,36 mg, 0,077 mmol, 27%). MS: 392 [M+1]+; HPLC: aW= 1,13.
Exemplo 32: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-8-metóxi-3-morfolin-4-il-imidazor[1,2-a]piridin-7-il]-metilamina.
O composto 32 foi preparado de acordo com o Esquema 18:
<formula>formula see original document page 145</formula>
Legenda das figuras:
- refluxo
Esquema 18
Uma mistura de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (20 mg, 0,05 mmol, preparado de acordocom o Exemplo 30, Etapa 16.1) e NaOMe (8,2 mg, 0,15 mmol) em MeOH(0,5 mL), foi refluxada e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi resfriadaem RT, derramada em água (20 ml) e extraída com DCM (3x10 mL). Asfrações orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evapo-radas. O resíduo restante foi dissolvido em THF e um complexo de BH3THF(solução de 1,0 M em THF, 0,2 mL, 0,2 mmol), seguido por uma solução de4M de HCI em dioxano (2 gotas), foram adicionados. A mistura reacional foiagitada e refluxada durante 2h e 30, em seguida resfriada a 0°C (banho degelo) e derramada em MeOH. A solução resultante foi evaporada até a secu-ra e o resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fase reversa(Waters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 3,3 mg, 0,005mmol, 9% durante 2 etapas). MS: 407 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1,09.
Exemplo 33
Os compostos 33a a 33j foram obtidos analogamente ao Exem-pio 30, utilizando-se o reagente de ciclização adequado na Etapa 16.1 e vá-rias aminas na Etapa 16.2, ou analogamente ao Exemplo 32, utilizando-sevários alcóxidos de sódio, ou analogamente ao Exemplo 31 a partir do mate-rial de partida adequado. Os compostos são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 146</formula>
<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table>
*) Os compostos 33i e 33j foram obtidos respectivamente a partir de 33f e33h utilizando-se o seguinte procedimento.
Uma solução de [7-aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiomorfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-isobutil-amina (30 mg, 0,065 mmol) em EtOH (3mL), foi tratada com NaIO4 (29,0 mg, 0,136 mmol) a 0°C, aquecida em RTantes da água (0,6 mL) ter sido adicionada. A mistura reacional foi agitadaem RT durante 24 h, em seguida derramada em AcOEt (20 mL) e lavadasucessivamente com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânicafoi secada em ^SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo restantefoi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Waters system) paraproduzir o composto título (sal de 2TFA, 2,3 mg, 0,003 mmol, 5%). MS: 480[M+1]+; HPLC: Vf= 1,21.Exemplo 34: [7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico.
O composto 34 foi preparado de acordo com o Esquema 19:
<formula>formula see original document page 148</formula>
Legenda das figuras:
- refluxo
- Etapa
- dioxano
Esquema 19
Etapa 19.1: 3-Amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
(1) Em uma solução de 6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (3,07 g, 6,10 mmols, preparado de acordo com o Exemplo 3, E-tapa 2.3) em H2SO4 concentrado (55 mL), foi adicionada uma mistura recen-temente preparada de HNO3 fumegante em H2SO4 (1:2, v/v, 2,55 mL) emRT. A mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h, em seguida cuidado-samente adicionado em água gelada (300 mL) e extraída com DCM (5 x). Asfrações orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evapo-radas até a secura para produzir o 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-nitro-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru como um sólido marrom (533 mg). MS: 333[M+1]+; HPLC: Vf= 1,57.
(2) Uma mistura do 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-nitro-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo previamente obtido e diidrato de cloreto de esta-nho(ll) (3,61 g, 15,7 mmols) em EtOH absoluto (10 mL), foi refluxada durante10 min, em seguida resfriada em RT e concentrada sob vácuo. O resíduo foisuspenso em uma solução de 2M de NaOH em água (100 mL) e extraídocom DCM (4 χ 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resí-duo restante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Compa-nion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM / MeOH-NH3 99:1 -» 95:5)para produzir o composto título (517 mg, 1,71 mmol, 28% durante 2 etapas).HPLC: Atfíef = 1,34; TLC: Rf 0,47 (DCM / 7N NH3 em MeOH 95:5).Etapa 19.2: terc-Butil éster de ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico.
(1) Uma solução de 3-amino-6-(2)4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (517 mg, 1,71 mmol) em THF anidroso (10 mL), foiresfriada a O0C (banho de gelo), tratada com uma solução de 1M de BH3 emTHF (8,5 mL, 8,5 mmol) e agitada a 40°C durante 1 h. A mistura reacional foi
resfriada a O0C (banho de gelo), extinguida pela adição cautelosa de MeOHaté que a evolução de gás cessasse, e concentrada até a secura. O resíduofoi suspenso em uma solução de 2M de HCI em água, agitado em RT duran-te 10 minutos e evaporado até a secura. O sal de HCI resultante foi suspen-so em uma solução de 2M de NaOH em água, em seguida extraída comDCM e AcOEt. As frações orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e evaporadas sob vácuo para produzir o 7-aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamina cru (277 mg). HPLC: aW =0,81.
(2) Em uma solução do 7-aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamina cru (277 mg) em MeOH (2,5 ml), foram su-cessivamente adicionados Et3N (0,24 mL, 1,70 mmol) e uma solução deBoc2O (197 mg, 0,90 mmol) em MeOH (2,5 mL). A mistura reacional foi agi-tada em RT durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dis-solvido em AcOEt, lavado com uma solução de 2M de Na2CO3 em água,
secado em Na2SO4, filtrado e evaporado até a secura, para produzir o com-posto título cru (327 mg, 0,80 mmol, 47% durante 2 etapas) como um sólidolaranja que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. Uma amos-tra analítica foi purificada por cromatografia de coluna Combi-Flash Compa-nion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM / MeOH-NH3 99:1 -> 94:6)para produzir o material puro como um sólido branco. MS: 407 [M+1]+; H-PLC: AtRet= 1,57.
Etapa 19.3: terc-Butil éster de ácido {6-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(tetraidro-piran-4-carbonil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil}-carbâmico.
Em uma mistura de terc-butil éster de ácido [3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (100 mg, 0,25 mmol),ácido tetraidro-piran-4-carboxílico (192 mg, 1,47 mmol) e DIPEA (0,52 mL, 2,95 mmols) em DMF (3 mL), foi adicionado HATU (560 mg, 1,47 mmol) emRT. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 24 h, emseguida derramada em AcOEt (50 mL) e lavada com uma solução de 2,0 Mde Na2CO3 aquosa (2 χ 25 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4,filtrada e evaporada até a secura. O resíduo restante foi purificado por cro- matografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluiçãogradiente, DCM / MeOH 99:1 84:16) para produzir o composto título (79,5mg, 0,153 mmol, 62%). MS: 519 [M+1]+; HPLC: aW= 1,49; TLC: Rf 0,14(DCM / MeOH 95:5).Etapa 19.4.
Em uma solução de terc-butil éster de ácido {6-(2,4-dicloro-fenil)-
3-[(tetraidro-piran-4-carbonil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil}-carbâmico (79,5 mg, 0,153 mmol) em dioxano (3 mL), foi adicionada umasolução de 4M de HCI em dioxano (2 mL), e a mistura foi agitada em RT du-rante 15 min. O precipitado formado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto título (sal de 2HCI, 58 mg, 0,118 mmol, 48%) como umsólido castanho. MS: 419 [M+1]+; HPLC: aW= 0,83.
Exemplo 35: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-8-isobutóxi-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imida2ori,2-a1piridin-7-il1-metilamina.
O composto 35 foi preparado de acordo com o Esquema 20 :<formula>formula see original document page 151</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- refluxo
Esquema 20
Etapa 20.1: 3-Bromo-8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazori ,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Uma solução de 8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (1,5 g, 4,65 mmols, preparado de acordo com o E-xemplo 23, Etapa 12.2) em DMF (19 mL), foi tratada com NBS (910 mg, 5,12mmols) em RT, e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi diluída em A-cOEt e lavada com água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtradae evaporada para produzir o composto título cru (1,92 g, 4,65 mmols,quant.), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS: 400[M+1]+; HPLC: Atret = 2,67.Etapa 20.2: 3-Bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
NaH (60% em óleo mineral, 149 mg, 3,7 mmols) foi adicionadocuidadosamente a 2-metil-1-propanol (10 mL) a 0°C (banho de gelo). A mis-tura foi agitada em RT durante 10 minutos antes de 3-bromo-8-cloro-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (500 mg, 1,25 mmol) tersido adicionado em uma porção. A mistura reacional foi aquecida a 70°C eagitada durante 1 h, em seguida resfriada em RT e derramada em água (100mL). A suspensão formada foi extraída sucessivamente com DCM (2 χ 50mL) e AcOEt (50 mL), e as frações orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo restante foi purifica-do por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2;eluição gradiente, hexano / TBME 95:5 100% de TBME) para produzir ocomposto título (348 mg, 0,79 mmol, 63%). MS: 438 [M+1]+; HPLC: aW =3,36; TLC: Rf 0,81 (hexano/TBME 1:1).Etapa 20.3: e^^-Dicloro-fenin-S-íe-fluoro-piridin-S-iD-S-isobutóxi-imidazoF1,2-alpiridina-7-carbonitrilo.
Em um tubo selado, uma mistura de 3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (115 mg, 0,25 mmol),ácido 2-fluoro-5-piridina-borônico (38,4 mg, 0,27 mmol), PdCI2(PPh3)2 (8,7mg, 0,01 mmol) e Na2CO3 (solução de 2,0 M em água, 0,43 ml_) em DME (1mL), foi aquecida a 150°C durante 17 minutos em um forno de microondas.A mistura reacional foi resfriada em RT, diluída em AcOEt (20 mL) e lavadacom água (2x10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada eevaporada até a secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografiade coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente,hexano / TBME 95:5 7:3) para produzir o composto título (64 mg, 0,14mmol, 56%) como um sólido branco. MS: 455 [M+1]+; HPLC: %et = 3,14;TLC: Rf 0,34 (hexano / TBME 1:1).
Etapa 20.4.(1) Uma mistura de 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (64 mg, 0,14 mmol) e morfolina(0,06 mL, 0,70 mmol) em DMSO (1 mL), foi aquecida a 180°C e agitada du-rante 30 min. A mistura reacional foi resfriada em RT, diluída em AcOEt (20mL) e lavada com água (2 χ 10 ml). A camada orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir o intermediário de6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru (67,8 mg) como um sólido marrom.
(2) Em uma solução do intermediário cru (67,8 mg) em THF anidro-so (1 mL) em THF, foi adicionado lentamente um complexo de BH3THF (so-lução de 1,0 M em THF, 0,56 mL, 0,56 mmol) em RT. A mistura reacional foiagitada e refluxada durante 3 h, em seguida resfriada em RT e extinguidapela adição cuidadosa de MeOH até que evolução de gás cessasse. A solu-ção resultante foi concentrada sob vácuo, em seguida uma solução de 2Mde HCI em água foi adicionada e a suspensão formada foi evaporada até asecura. O resíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fase re-versa (Waters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 7,3 mg,0,010 mmol, 7% durante 2 etapas). MS: 526 [M+1]+; HPLC: aW= 1,42.
Exemplo 36: C-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-8-isobutóxi-3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-imidazori,2-a1piridin-7-in-metilamina.
O composto 36 foi preparado de acordo com o Esquema 21:
<formula>formula see original document page 153</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- refluxo
Esquema 21
Etapa 21.1: 6-(2,4-Dicloro-fenin-3-(2-fluoro-piridin-4-il)-8-isobutóxi-imidazo]1,2-a1piridina-7-carbonitrilo.
Em um tubo selado, uma mistura de 3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (115 mg, 0,25 mmol,preparado de acordo com o Exemplo 35, Etapa 20.2), ácido 2-fluoro-4-piridina-borônico (45,3 mg, 0,32 mmol), PdCI2(PPh3)2 (9,6 mg, 0,014 mmol) eNa2CO3 (solução de 2,0 M em água, 0,43 mL) em DME (1 mL), foi aquecidaa 150°C durante 25 minutos em um forno de microondas. A mistura reacio-nal foi resfriada em RT1 diluída em AcOEt (20 mL) e lavada com água (2x10mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até asecura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, hexano / TBME 95:5-» 6:4) para produzir o composto título (46,6 mg, 0,10 mmol, 41%) como umsólido branco. MS: 455 [M+1]+; HPLC: aW =3,18; TLC: Rf 0,25 (hexano /TBME 1:1).Etapa 21.2.
(1) Uma mistura de 6-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-fluoro-piridin-4-il)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (46,6 mg, 0,10 mmol) e morfo-
Iina (0,045 mL, 0,51 mmol) em DMSO (0,8 mL), foi aquecida a 180°C e agi-tada durante 30 min. A mistura reacional foi resfriada em RT, diluída em A-cOEt (20 mL) e lavada com água (2x10 ml). A camada orgânica foi secadaem Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura, para produzir o intermediáriode 6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-3-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo cru.
(2) Em uma solução do intermediário cru em THF anidroso (1 mL)em THF, foi adicionado lentamente um complexo de BH3THF (solução de1,0 M em THF, 0,41 mL, 0,41 mmol) em RT. A mistura reacional foi agitada erefluxada durante 3 h, em seguida resfriada em RT e extinguida pela adiçãocuidadosa de MeOH até que evolução de gás cessasse. A solução resultan-te foi concentrada sob vácuo, em seguida uma solução de 2M de HCI emágua foi adicionada e a suspensão formada foi evaporada até a secura. Oresíduo restante foi purificado através de prep-HPLC de fase reversa (Wa-ters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA, 8,1 mg, 0,011mmol, 10% durante 2 etapas). MS: 526 [M+1]+; HPLC: aW= 1,36.
Exemplo 37: r7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazori ,2-a1piridin-3-in-morfolin-4-il-metanona.
O composto 37 foi preparado de acordo com o Esquema 22:<formula>formula see original document page 155</formula>
Legenda das figuras:
- Etapa
- em seguida
- morfolina
Esquema 22
Etapa 22.1: terc-Butil éster de ácido [3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico.
(1) Em uma solução de 3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (477 mg, 1,0 mmol, preparado de acordocom o Exemplo 35, Etapa 20.2) em THF anidroso (12 mL), foi adicionado umcomplexo de BH3THF (solução de 1,0 M em THF1 4,5 mL, 4,5 mmol) segui-do por uma solução de 4M de HCI em dioxano (10 gotas) em RT. A misturareacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 3 h, em seguida resfriada a0ºC (banho de gelo), extinguida pela adição cautelosa de uma solução de 2M de HCI em água (10 mL) e derramada em água (100 mL). A mistura a-quosa foi lavada com Et2O (2 χ 30 mL), em seguida basificada em pH 10pela adição de uma solução de 2M de Na2CO3 em água e extraída comDCM (2 χ 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e evaporadas até a secura, para produzir o intermediáriode C-[3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metilamina cru.
(2) Em uma solução do intermediário cru em MeOH (3 mL), foramadicionados sucessivamente Et3N (0,28 mL, 1,99 mmol) e Boc2O (239,1 mg,1,10 mmol) em RT. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, emseguida concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em A-cOEt e lavado sucessivamente com uma solução de 2M de Na2COs em á-gua e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evapo-rada até a secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de co-luna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, hexano /TBME 95:5 ->1:1) para produzir o composto título (80,1 mg, 0,15 mmol,15%) como um sólido branco. MS: 542 [M+1]+; HPLC: Atfíef = 3,24; TLC: Rf0,77 (hexano/TBME 1:1).
Etapa 22.2: bis-te/r-Butil éster de ácido [3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido [3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (80 mg, 0,15mmol), DMAP (7,2 mg, 0,059 mmol) e Boc2O (354 mg, 1,62 mmol) emMeCN (1 mL), foi aquecida a 50°C e agitada durante 24 h. A mistura reacio-nal foi resfriada em RT, concentrada sob vácuo, diluída em AcOEt (20 mL) elavada com uma solução de 2M de Na2CO3 em água (2x10 mL). A camadaorgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduorestante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Compani-on™ (Isco Inc.) (SiO2; isocrático, hexano / TBME 95:5) para produzir o com-posto título (74 mg, 0,12 mmol, 78%). MS: 642 [M+1]+; HPLC: aW = 3,79;TLC: Rf 0,83 (hexano / TBME 1:1).Etapa 22.3.
(1) Em uma solução de bis-terc-butil éster de ácido [3-bromo-6-(2,4-dicloro-fenil)-8-isobutóxi-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (64 mg,0,10 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado gota a gota EtMgBr (solução deTHF de 1M1 0,99 mL, 0,99 mmol) em RT. A solução clara foi agitada durante30 minutos antes de um grande excesso de gelo seco ter sido adicionadoem uma porção. A suspensão pesado foi agitada até que a temperatura ele-vasse em RT (15 min), em seguida diluída em DCM (20 mL) e lavada comágua (10 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, dissolvida emAcOEt (20 mL) e lavada com uma solução de NH4CI aquosa saturada (2 χ10 mL). A fase aquosa foi re-extraída com AcOEt (2x10 mL) e as fraçõesorgânicas combinadas foram secadas em NaaSO4, filtradas e evaporadasaté a secura, para produzir o intermediário de ácido carboxílico cru (50 mg).
(2) Em uma mistura do intermediário de ácido carboxílico cru (50mg), morfolina (0,010 mL, 0,11 mmol) e DIPEA (0,035 mL, 0,20 mmol) emDMF (0,5 mL), foi adicionado HATU (41,6 mg, 0,11 mmol) em RT. A misturareacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 30 min, em seguidaderramada em AcOEt (10 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M deNa2CO3 aquosa (2x5 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, fil-trada e evaporada até a secura. O resíduo restante foi dissolvido em DCM (2mL) e TFA (1 mL) e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A misturareacional foi concentrada até a secura e o resíduo restante purificado porprep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir o composto título(sal de 2TFA, 11,4 mg, 0,016 mmol, 16% durante 3 etapas) como um sólidobranco. MS: 477 [M+1]+; HPLC: AtRet= 1,57.
Exemplo 38: 1 -{4-[7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazor[1,2-a]piridin-3-il]-piperazin-1-il}-etanona.
O composto 38 foi preparado de acordo com o Esquema 23:
<formula>formula see original document page 157</formula>
Legenda das figuras:
- ácido mercaptoacético
- EtapaEsquema 23
Etapa 23.1: terc-Butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperazin-1-il-imidazo[1,2-alpiridin-7-ilmetin-carbâmico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido {6-(2,4-dicloro-fenil)-3-[4-(2-nitro-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil}-carbâmico (2,9 g, 4,38 mmols, preparado seguindo o procedimento descritopara o Exemplo 6, Etapa 3.3, utilizando-se o reagente de ciclização adequa-do), LiOH H2O (1,11 g, 26,3 mmols) e ácido mercaptoacético (0,94 mL, 13,2mmols) em DMF (20 mL), foi agitada em RT durante 30 minutos, em seguidaderramada em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (200 mL) e extraí-da com AcOEt (4 χ 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (100 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas atéa secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de colunaCombi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição gradiente, DCM / [DCM/ MeOH-NH3 9:1] 95:5 100% de [DCM / MeOH-NH3 9:1]) para produzir ocomposto título (1,61 g, 3,38 mmols, 77%) como uma espuma amarela. MS:477 [M+1 ]+; HPLC: aW = 1,45; TLC: Rf 0,33 (DCM / MeOH-NH3 9:1).Etapa 23.2.
Em uma solução de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperazin-1-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (0,5 mL) foram adicionados sucessivamente, cloreto de acetila (6mg, 0,07 mmol), piridina (0,015 mL, 0,19 mmol) e DMAP (1 mg, 0,006mmol). A mistura reacional foi agitada em RT durante 14 h, em seguida eva-porada até a secura. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (2 mL), emseguida TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 30min. A mistura reacional foi concentrada até a secura, e o resíduo restantepurificado por prep-HPLC de fase reversa (Waters system) para produzir ocomposto título (sal de 2TFA, 22 mg, 0,034 mmol, 57% durante 2 etapas)como um sólido branco. MS: 419 [M+1 ]+; HPLC: aW= 1,00.Exemplo 39: 1 -{4-r7-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-imidazon .2-a1piridin-3-il1-piperazin-1-il)-etanona.
Em uma mistura de terc-butil éster de ácido [6-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperazin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil]-carbâmico (30 mg, 0,06 mmol,preparado de acordo com o Exemplo 38, Etapa 23.1), ácidociclobutanocarboxílico (0,007 mL, 0,07 mmol) e NMM (0,035 mL, 0,32 mmol)em DMF (0,5 mL), foi adicionado HATU (35,9 mg, 0,095 mmol). A misturareacional foi agitada em RT durante 14 h, em seguida derramada em AcOEt(20 mL) e lavada com uma solução de 2,0 M de NaaCO3 aquosa (10 mL) esalmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e eva-porada até a secura. O resíduo restante foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA(1 mL), e a solução foi agitada em RT durante 30 min. A mistura reacional foiconcentrada até a secura, e o resíduo restante purificado por prep-HPLC defase reversa (Waters system) para produzir o composto título (sal de 2TFA,20 mg, 0,029 mmol, 46% durante 2 etapas). MS: 459 [M+1]+; HPLC: aW =1,29.
Exemplo 40
Os compostos 40a a 40I foram obtidos analogamente aos E-xemplos 38 e 39, utilizando-se o cloreto de acila adequado ou ácido carboxí-lico na Etapa 23.2. Os compostos são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 159</formula>
<table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplo 41: Ensaio de Atividade
Alguns dos Compostos 1 a 40, foram testados quanto a sua ati-vidade inibidora para DPP-IV humana.
Materiais
DPP-IV humana que consiste em aminoácidos 39 a 766 segui-dos por um rótulo de Estreptavidina de terminal C foi expressa utilizando-seo sistema de baculovírus e purificada a >80% de pureza. A enzima foi arma-zenada em 25 mM de tampão de Tris, pH 9,0, contendo 300 mM de NaCl a -80°C.
Os substratos fluorogênicos H-GIy-Pro-AMC foram adquiridos deBachem AG (Bubendorf, Switzerland). O substrato foi mantido como umasolução de matéria-prima de 5 mM em DMSO a -20°C. Todas as outrassubstâncias químicas foram adquiridas de Sigma (Buchs, Switzerland).
O tampão de ensaio para a reação de DPP-IV foi 25 mM deTris/HCl, pH 7,5, contendo 140 mM de NaCl, 10 mM de KCI e 0,05% (p/v) deCHAPS.
manipulação de líquido e composto
Os compostos teste foram dissolvidos em 90% de DMSO/10%de H2O (v/v). As diluições seriais dos compostos a partir de 3 mM a 0,03 μΜem 90% de DMSO/10% de H2O (v/v), seguidas por uma diluição de 1:33,3em tampão de ensaio foram feitas em placas de polipropileno de 96 cavida-des utilizando-se um pipetador de 8 canais CyBio Dilus (CyBio AG1 Jena,Germany) com mudança de pico depois de cada etapa de pipetagem. Assoluções de composto bem como, o substrato e as soluções de enzima, fo-ram transferidas para as placas de ensaio (Cliniplate preta de 384 cavida-des; cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland) por meio de um pipetadorde 96 canais CyBi-WeII (CyBio AG, Jena, Germany).
Medições cinéticasOs cinéticos de enzima foram medidos misturando-se 10 μΙ deuma solução de substrato concentrada 3 vezes em tampão de ensaio (con-centração de substrato final foi 10 μΜ) com 10 μΙ da solução de compostocorrespondente. As reações foram iniciadas por adição de 10 μΙ de uma so-lução concentrada 3 vezes da enzima em tampão de ensaio. As concentra-ções de enzima final (sítio ativo) no ensaio foram 10 pM para DPP-IV. A for-mação de produto de fluorescência (AMC) foi monitorada durante 1 hora emtemperatura ambiente em intervalos de 35 segundos, medindo-se a emissãode fluorescência a 500 nm utilizando um comprimento de onda de excitaçãode 350 nm em uma leitora de Ultra fluorescência TECAN (TECAN, Maenne-dorf, Switzerland). A fluorescência em cada cavidade foi excitada por umflash por medição. O pacote de software Origin (Origin 7.5 Mircocal, Nor-tampton, MA, USA) foi utilizado para gerar todos os gráficos e realizar oscálculos de IC50.
Resultados
As atividades inibidoras (valores de IC50) dos compostos emDPP-IV humana foram constatadas ser 7,7 μΜ ou menores e em muitos ca-sos 0,1 μΜ ou menor. No caso de compostos exemplares, seus valores deIC50 foram constatados estar entre 7,7 μΜ e 0,007 μΜ.
Tabela 1 mostra a atividade inibidora (valores de IC5o) de compostos repre-sentativos em DPP-4 humana.
<table>table see original document page 162</column></row><table>

Claims (76)

1. Composto de Formula (I):<formula>formula see original document page 163</formula>em queX é =N- ou = C(R8)-;Y é =N-ou = C(R9)-;R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado dentreR10, -OR10, -C(O)R101 -C(O)OR10 e -S(0),R10;R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio ou R13; ouR3 e R4 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são car-bociclila ligados formam ou heterociclila, qualquer dentre as quais é opcio-nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;R5 é arila ou heteroarila, qualquer dentre as quais é opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13;R6 é selecionado dentre halogênio, trifluorometila, ciano, nitro,R10, -OR101-C(O)R101 -C(O)OR101 -OC(O)R101 -S(O)1R111 -N(R11)(R12) e -C(0)N(R11)(R12);R7, R8 e R9 são cada qual independentemente selecionado den-tre hidrogênio, halogênio e porções que compreendem de 1 a 30 átomosvalentes plurais selecionados de C, Ν, O e S; por exemplo, R71 R8 e R9 sãocada qual independentemente selecionado dentre halogênio, trifluorometila,ciano, nitro, R101 -OR101 -C(O)R101 -C(O)OR101 -OC(O)R10, -S(O)1R111 -N(R11)(R12) e-C(0)N(R11)(R12);R10 é hidrogênio, hidrocarbila opcionalmente substituída com 1,-2, 3, 4 ou 5 R13; ou -(CH2)k-heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2,-3, 4 ou 5 R13;R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado dentreR10, -OR10,-C(O)R10, -C(O)OR10, -(CH2)k-R10, -C(O)-(CH2)k-R10 e -S(0)1R10;ou R11 e R12 empregados juntos com um átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam heterociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou-5R13;cada R13 é selecionado independentemente dentre halogênio,trifluorometila, ciano, nitro, oxo, =NR14, -OR14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14,-S(O)IR14,-N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 e R16;R14 e R15 são cada qual independentemente hidrogênio ou R16;R16 é selecionado dentre um grupo espiro, hidrocarbila, -(CH2)k-hidrocarbila,-(CH2)k-heterociclila e -(CH2)k-C(0)-heterociclila, qualquer dentreas quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes sele-cionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, amino, hidróxi, -C(0)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.j é O, 1 ou 2;k é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; eI é O, 1, ou 2;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que;R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado dentreR10,-OR10,-C(O)R10, -C(O)OR10 e -S(0)|R10; ou R11 e R12 empregados jun-tos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterocicli-la opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; eR16 é selecionado dentre hidrocarbila e -(CH2)k-heterociclila,qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, ami-no, hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou reivindicação-2 que é da Fórmula (II):<formula>formula see original document page 165</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R8 é hi-drogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2(III)<formula>formula see original document page 165</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
6. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, emque R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado dentre hidrogê-nio, C-i-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13, e -(CH2)k-carbociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 e R2são cada qual hidrogênio.
8. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, emque R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado dentre hidrogê-nio, C-i-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R131 e -(CH2)k-carbociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R3 e R4são cada qual hidrogênio.
10. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que R11 R2, R3 e R4 são cada qual hidrogênio.
11. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que R5 é opcionalmente de arila substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R5 éfenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R5 éfenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosindependentemente dentre halogênio, ciano, amino, hídróxi, Cv6 alquila e Ci--6 alcóxi.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 éfenila que compreende substituintes nas posições 2 e 4, em que os substitu-intes são selecionados independentemente dentre halogênio, metila e metó-xi.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R5 é-2,4-diclorofenila.
16. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,que é da Fórmula (XI):<formula>formula see original document page 166</formula>em que ρ é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, que è da Fór-mula (XII) ou da fórmula (XXXIII):<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R8 éhidrogênio.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, que é da Fór-mula (XIII) ou da fórmula (XXXIV):(<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
20. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que R7 é hidrogênio.
21. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 19, em que R7 é carbociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou-5 R13.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R7 éarila ou cicloalquila, qualquer dentre as quais é opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R7 éfenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13.
24. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 19, em que R7 é heterocicliia opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ouR13.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R7 épiridinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila ou tetraidropirani-la qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13.
26. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 19, em que R7 é -N(R11)(R12) ou -C(\O)N(R11)(R12).
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R7 é -N(R11)(R12)1
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, que é da Fór-mula (XVI):<formula>formula see original document page 168</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, que é da Fór-mula (XVII) ou da fórmula (XXV):<formula>formula see original document page 169</formula>ou um sal íarmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28, que é da Fór-mula (XVIII) ou da Fórmula (XXVI):<formula>formula see original document page 169</formula>ou um sal íarmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
31. Composto de acordo com a reivindicação 26, que é da Fór-mula (XVIb):<formula>formula see original document page 169</formula>8(XVIb)ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, que é da Fór-mula (XVIIb) ou a Fórmula (XXIX):<formula>formula see original document page 170</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
33. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou reivindica-ção 32, em que R8 é hidrogênio.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, que é da Fór-mula (XVIIIb) ou da Fórmula (XXX):<formula>formula see original document page 170</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
35. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-26 a 34, em que R11 é hidrogênio ou Cv6 alquila opcionalmente substituídacom 1, 2, 3, 4 ou 5 R13, e R12 é selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, -(CH2)k-cicloalquila,-(CH2)k-arila, -(CH2)k-heterociclila, -C(O)-(CH2)k-heterociclila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila ou -C(O)-C1-6 alquila, qualquer dentre as quais éopcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que R11 éhidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substitu-intes selecionados dentre halogênio, ciano, amino, hidróxi e C1-6 alcóxi),
37. Composto de acordo com a reivindicação 35 ou reivindica-ção 36, em que R12 é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13 e R13 é selecionadoindependentemente dentre oxo, halogênio, hidróxi, ciano, amino, -C(O)OH,C1-6 alquila, C1-6 alcóxi,-C(O)-C1-6 alquila)2, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)l-C1-6 alquila, -NH(C1-6) alquila e-N(C1-6alquil)2, benzila, fenila, em que qualquer grupo C1-6 alquilaou grupo arila, presente é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, ami-no, hidróxi e C1-6 alcóxi.
38. Composto de acordo com qualquer dentre a reivindicação 35e reivindicação 37, em que R12 é um grupo heterocicloalquila monocíclico de5 ou 6 membros, preferivelmente selecionado dentre piperidinila, morfolinila,tetraidropiranila, tetraidrofuranila e imidazolidinila.
39. Composto de acordo com qualquer dentre a reivindicação 35e reivindicação 37, em que R12 é um grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6membros preferivelmente selecionado dentre piridinila, furanila, pirimidinila,pirazinila, imidazolila, e 1 -metil-1H-piridinil-2-ona.
40. Composto de acordo com qualquer dentre a reivindicação 35e reivindicação 37, em que R12 é um grupo cicloalquila de C3-6 selecionadopreferivelmente dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, ouuma cicloalquila bicíclica de C7-10 selecionada preferivelmente dentre ada-mantila e bicicloeptila.
41. Composto de acordo com qualquer dentre a reivindicação 35e reivindicação 37, em que R12 é uma arila preferivelmente uma fenila.
42. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações26 a 34, em que R11 e R12 são cada qual independentemente hidrogênio, Οί-alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13; ou -(CH2)i<-carbociclila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, em que R11 eR12 são cada qual independentemente hidrogênio ou Ci.6 alquila opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independen-temente dentre -OR14,-C(O)R14 e -C(O)OR14; em que R14 é hidrogênio ou selecionadode Ci-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
44. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-26 a 34, em que R11 e R12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída com 1,-2, 3, 4 ou 5 R13.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, em que R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado formam heteroci-cloalquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
46. Composto de acordo com a reivindicação 44, em que R11 eR12 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ligado formam; um grupoheterociclila de 5 ou 6 membros, preferivelmente um grupo heterociclila de 6membros, ou um grupo heterociclila de 9 ou 10 membros, preferivelmenteum grupo heterociclila de 9 membros que é opcionalmente substituído com-1,2, 3, 4 ou 5 R13.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que o gru-po heterociclila é uma heterocicloalquila, preferivelmente selecionado dentrepirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila,[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ila e triazolopirazinila, opcionalmente substituí-dos com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
48. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-44 a 47, em que o grupo heterociclila é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13,preferivelmente 1, 2 ou 3 R13, selecionado independentemente dentre halo-gênio, trifluorometila, ciano, nitro, um grupo espiro, amino, oxo, C1.6 alquila, -(CH2Vheteroeiclila, -(CH2)k-arila, Cv6 alcóxi, -C(0)-C1-6 alquila, -C(O)-(CH2)k-cicloalquila, -C(0)-(CH2)k-heterociclila, -C(0)0-(CH2)k-arila, -C(0)0-(C1-6 al-quil), -(CH2)k-C(0)-heteroeielila, -S(0)2-(C1.6 alquil), -NH-ÍC^ alquil), -N(C1-6 alquil)(C1-6 aíquil), -C(O)NH-(C1-6 alquil), -C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil), e emque o grupo espiro, grupo heterociclila, grupo cicloalquila, grupo arila, ougrupo alquila, pode opcionalmente ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substi-tuintes selecionados independentemente dentre halogênio, ciano, oxo, ami-no, hidróxi, -C(0)-C1-6 alquila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que;- quando R13 contém um grupo heterociclila que é um grupo he-terocicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros tal como piperidinila, morfo-linila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila ou imidazolidinila, ou um grupo hete-rocicloalquila bicíclico de 9 ou 10 membros, ou grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros tal como piridinila, furanila, pirimidinila, pirazinila, imida-zolila, 1 -metil-1 H-piridinil-2-ona, ou um grupo heteroarila bicíclico de 9 ou 10membros;- quando R13 contém um grupo cicloalquila que é um grupo C3.6cicloalquila tal como um ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou cicloexa- no;- quando R13 contém um grupo arila, é em particular um grupofenila;- quando R13 contém um grupo espiro que é um grupo heterocí-clico de 5 membros tal como oxazolano; - quando R13 for -S(0)2-(C1-6 alquil) é em particular -S(O)2-CH3ou -S(O)2-CH2CH3.
50. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-44 a 49, em que R11 e R12 empregados junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, formam uma heterociclila selecionada de;<formula>formula see original document page 174</formula>cuja heterociclila pode opcionalmente ser substituída com 1, 2 ou 3 porçõesde R13, preferivelmente selecionadas dentre oxo, halogênio, trifluorometila,C1-6 alquila e C1-6 alcóxi,e em que R13a é hidrogênio ou é R13.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, em que R13a éum porção de R13 como definida em quaisquer das reivindicações 48 a 49.
52. Composto de acordo com a reivindicação 50 ou 51, em quea heterociclila é apenas substituída com R13a.
53. Composto de acordo com a reivindicação 50 ou 51, em queR13a é diferente de hidrogênio e a heterociclila é adicionalmente subsituídacom um ou dois substituintes, selecionados independentemente um do ou-tro, dentre metila, metóxi e oxo.
54. Composto de acordo com a reivindicação 50, em que R13a éhidrogênio e a heterociclila é subsituída por um ou dois substituintes, sele-cionados independentemente um do outro, dentre metila, trifluorometila, me-tóxi e oxo.
55. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-26 a 34, em que R11 é R10 e R12 é -C(O)R10.
56. Composto de acordo com a reivindicação 55, em que R11 éhidrogênio ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13; e R12é -C(O)-C^6 alquila, -C(O)-(CH2)k-CarbocicIiIa ou -C(0)-(CH2)k-heterociclila,qualquer dentre as quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5R13.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, em que R11 éhidrogênio ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R13; e R12é -C(0)-Ci-6 alquila ou -C(0)-(CH2)k-heterocicloalquila, qualquer dentre asquais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 R13.
58. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que j é O ou 1.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, em que j é 0.
60. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que j é 1 e R6 é amino.
61. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que j é 1 e R6 é selecionado dentre -NH-Ci-6 alquila, -N(C-|.6 alquil)(Ci-6alquil), -NH-(C3-6 cicloalquil), C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, opcionalmente substitu-ído por halogênio, hidróxi, Ci-6 alcóxi, ou C-i-6 alquila.
62. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior,em que R5 é um dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 175</formula>e alternativamente, um dentre um átomo de Cl ou F mostrado nos gruposanteriores é trocado por outro, ou um dentre um átomo de metila ou metóximostrado nos grupos anteriores pode ser é trocado por outro ou um.
63. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, que está naforma de um sal íarmaceuticamente aceitável, forma livre ou pró-fármaco
64. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dentre:<formula>formula see original document page 176</formula><formula>formula see original document page 177</formula><formula>formula see original document page 178</formula><formula>formula see original document page 179</formula><formula>formula see original document page 180</formula><formula>formula see original document page 181</formula><formula>formula see original document page 182</formula><formula>formula see original document page 183</formula><formula>formula see original document page 184</formula><formula>formula see original document page 185</formula><formula>formula see original document page 186</formula>ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável, forma livre ou pró-fármaco deste.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64, que é:<formula>formula see original document page 186</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma livre ou pró-fármaco deste.
66. Composto de acordo com qualquer reivindicação anteriorpara uso em terapia.
67. Formulação farmacêutica que compreende um composto dequaisquer dentre as reivindicações 1 a 65.
68. Formulação de acordo com a reivindicação 67, que tambémcompreende um excipiente farmaceuticamente aceitável ou veículo.
69. Formulação de acordo com a reivindicação 67 ou reivindica-ção 68, que também compreende um agente terapêutico selecionado dentreagentes anti-diabéticos, agentes hipolipidêmicos, anti-obesidade ou agentesreguladores do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento deHDL, moduladores de absorção de colesterol, análogos de Apo-Al e miméti-cos, inibidores de trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agrega-ção de plaqueta, estrogênio, testosterona, moduladores de receptor de es-trogênio seletivos, moduladores de receptor de androgênio seletivos, agen-tes quimioterapêuticos, e moduladores do receptor 5-HT3 ou 5-HT4; ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
70. Formulação de acordo com a reivindicação 69, em que o a-gente é tegaserode, imatinibe, vildagliptina, metformina, um derivado de tia-zolidona, um ligando de receptor de sulfoniluréia, alisquireno, valsartana,rimonabano, orlistate ou uma estatina, ou sais farmaceuticamente aceitáveisou pró-fármacos.
71. Produto que compreende um composto de quaisquer dentreas reivindicações 1 a 65 e um agente como definido na reivindicações 69 ou-70; como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ouseqüencial em terapia.
72. Produto, de acordo com a reivindicação 70, em que o agenteé como definido na reivindicação 47.
73. Uso de um composto de quaisquer dentre as reivindicações-1 a 65 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou preven-ção de uma doença ou condição selecionada dentre diabetes melito não in-sulino dependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado outolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, doenças car-diovasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos (talcomo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Crohn ou coli-te ulcerativa), hiperglicemia, resistência à insulina, distúrbios de lipídio, disli-pidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercrolesterolemia, níveis deHDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerose, reestenose vascular, sín-drome de intestino irritável, doença intestinal inflamatória, pancreatite, reti-nopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hiperandrogenismo ovariano(síndrome de ovário policístico), diabetes tipo 2, deficiência de hormônio decrescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, metástase de tumor, hiper-trofia prostática benigna, gengivite, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ven-tricular esquerda ou direita, espessamento mediai hipertrófico em artériase/ou em vasos grandes, hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofiamesanglial, hipertensão e osteoporose, para produzir um efeito sedativo ouansiolítico, atenuando as alterações catabólicas pós-cirúrgicas ou respostashormonais ao estresse, reduzindo mortalidade e morbidez depois do infartodo miocárdio, modulando hiperlipidemia ou condições associadas, ou dimi-nuindo níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).
74. Uso de um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 65para a fabricação de um medicamento.
75. Um método de tratar ou prevenir uma doença ou condiçãoem um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de quaisquer dentre as reivindicações 1 a 65.
76. Um método de acordo com a reivindicação 75, em que a do-ença ou condição é como definida na reivindicação 73.
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