BRPI0720111A2 - Vacina de salmonella - Google Patents
Vacina de salmonella Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0720111A2 BRPI0720111A2 BRPI0720111-7A BRPI0720111A BRPI0720111A2 BR PI0720111 A2 BRPI0720111 A2 BR PI0720111A2 BR PI0720111 A BRPI0720111 A BR PI0720111A BR PI0720111 A2 BRPI0720111 A2 BR PI0720111A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- salmonella
- group
- inactivated
- attenuated
- vaccine
- Prior art date
Links
- 229940124842 Salmonella vaccine Drugs 0.000 title description 24
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 265
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 100
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 claims description 63
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims description 44
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 29
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 claims description 14
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 claims description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 7
- 241000592155 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Agona Species 0.000 claims description 5
- 241001355140 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Brandenburg Species 0.000 claims description 5
- 241000940095 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Bredeney Species 0.000 claims description 5
- 241000607683 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Pullorum Species 0.000 claims description 5
- 241000293246 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Saintpaul Species 0.000 claims description 5
- 241001355103 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Braenderup Species 0.000 claims description 4
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 claims description 4
- 241001148137 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Panama Species 0.000 claims description 4
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 64
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 56
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 41
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 24
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 23
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 21
- 241001355131 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Hadar Species 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 12
- 241000230602 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Virchow Species 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 6
- 241000607128 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Infantis Species 0.000 description 6
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 6
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 6
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 6
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- -1 ethylenimine amide Chemical class 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 4
- 101150037081 aroA gene Proteins 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241001167018 Aroa Species 0.000 description 3
- 101100491986 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) aromA gene Proteins 0.000 description 3
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 3
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 3
- 241001672702 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium str. DT104 Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 244000144992 flock Species 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126578 oral vaccine Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000509639 Agama Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100216993 Bacillus subtilis (strain 168) aroD gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 241000596091 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Anatum Species 0.000 description 2
- 241001437644 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Kentucky Species 0.000 description 2
- 241000273971 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Kottbus Species 0.000 description 2
- 241001437645 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Mbandaka Species 0.000 description 2
- 241001546666 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Newport Species 0.000 description 2
- 241000235830 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Ohio Species 0.000 description 2
- 241000577483 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi B Species 0.000 description 2
- 241000947639 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Rissen Species 0.000 description 2
- 241001135257 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Senftenberg Species 0.000 description 2
- 241001282571 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Tennessee Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 101150042732 aroC gene Proteins 0.000 description 2
- 101150040872 aroE gene Proteins 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 101150028857 phoP gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 101100163490 Alkalihalobacillus halodurans (strain ATCC BAA-125 / DSM 18197 / FERM 7344 / JCM 9153 / C-125) aroA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100510836 Bacillus caldolyticus lepB gene Proteins 0.000 description 1
- 101100011678 Bacteroides fragilis (strain YCH46) eno gene Proteins 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000552118 Cubana Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101100070607 Haemophilus ducreyi (strain 35000HP / ATCC 700724) hgbA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000384508 Hoplostethus atlanticus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001550901 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Albany Species 0.000 description 1
- 241000592148 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Bareilly Species 0.000 description 1
- 241001146168 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana Species 0.000 description 1
- 241001135268 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Derby Species 0.000 description 1
- 241000204914 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Give Species 0.000 description 1
- 241000273970 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Java Species 0.000 description 1
- 241001355102 Salmonella enterica subsp. enterica serovar London Species 0.000 description 1
- 241000210647 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Montevideo Species 0.000 description 1
- 241001135250 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Oranienburg Species 0.000 description 1
- 241000577475 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi C Species 0.000 description 1
- 241000086242 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Poona Species 0.000 description 1
- 241001148131 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Simsbury Species 0.000 description 1
- 241001437646 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Stanley Species 0.000 description 1
- 241000607686 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Thompson Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 101150102858 aroD gene Proteins 0.000 description 1
- 101150108612 aroQ gene Proteins 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- OXJUJQDEISSCTB-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-imine Chemical compound CC(=N)C=C OXJUJQDEISSCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 101150036359 clpB gene Proteins 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 101150019250 dksA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000011059 hazard and critical control points analysis Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007310 htrA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 101150059304 hup gene Proteins 0.000 description 1
- 101150043071 hupA gene Proteins 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 101150081485 hypA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 101150033672 rfaY gene Proteins 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012807 shake-flask culturing Methods 0.000 description 1
- 101150105615 sipC gene Proteins 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 101150055060 spiC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/522—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Relat.ório Descritivo da Patente de Invenção para: "VACINA DE *S2£LMONELLA"
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Esse pedido reivindica beneficio do pedido de patente provisório No. de Série 60/869.524, depositado em 11 de dezembro de 2006.
Todos os documentos aqui citados ou referenciados, e todos os documentos citados ou referenciados em documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções, descrições, especificações de produto e encartes de produto do fabricante para quaisquer produtos aqui mencionados ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são por meio desta aqui incorporados por referência, e podem ser empregados na prática da invenção. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao campo de vacinação contra Salmonella em animais, particularmente em aves. A presente invenção também engloba kits e usos de vacinas ou composições imunogênicas de Salmonella. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Salmonella spp. são patógenos intracelulares facultativos que causam infecções localizadas ou sistêmicas, além de um estado portador crônico assintomático. Eles são de significância para a saúde pública e econômica global. Em aves, o tifo aviário e a •doença --pulOXum^^otitiri^am-'· 'a causar perdas econômicas nas partes do mundo onde as indústrias aviárias continuam a intensificar e onde o alojamento lateralmente aberto é comum. Uma variedade de sorotipos que causam gastrenterite humana está aumentando. Os custos ou impraticabilidade das melhorias na higiene e gerenciamento, juntamente com os crescentes problemas de resistência à antibióticos indica que a vacinação em aves se tornará mais atraente como um suplemento às medidas de controle existentes (Zhang-Barber L. et al., Vaccine, 1999, 17(20-21): 2538-45).
Salmonella é uma das principais causas de doenças alimentares em humanos. De acordo com o relatório da comissão e zoonoses (European Commission: Trends and sources of zoonotic infections in animais, feed, food and man in the European Union and Norway in 2003), 135.546 casos humanos de salmonelose foram reportados em 2003 pelos Estados membros da União Européia e Noruega.
A indústria aviária, especialmente na Europa e nos Estados Unidos, está sendo altamente pressionada pelas autoridades sanitárias e consumidores para reduzir os riscos de contaminação humana com Salmonella de origem aviária, particularmente salmonelose (redução de patógeno e APPCC nos EUA, Diretiva de Conselho 92/117/EEC na EU). Uma vez c^e Sa.lmoneJ.la infecta várias populações de ' "animais (por*six^empTõ7 'fffarriiferos, aves) , o 'risco de sofrer de· salmonelose sempre existe, qualquer que seja o pais, a estação ou as práticas de manuseio dos alimentos.
A Salmonella spp. zoonótica, causa de infecção
gastrintestinal humana, foi tratada com antimicrobianos existentes. Desde o inicio dos anos 90, cepas de Salmonella resistentes a uma faixa gama de antimicrobianos apareceram, tornando o tratamento da infecção menos eficiente e aumentando o risco humano de contrair uma infecção gastrintestinal causada por Salmonella spp.
Como nos anos anteriores, dominou a Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Enteritidis (Salmonella Enteritidis) , causando 61,8% (2002: 67, 1%) de todos os casos notificados na União Européia e Noruega. As taxas nos países individuais variaram entre 87,9% na Áustria e 33,3% na França. Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Typhimurium (Salmonella Typhimurium) ficou em segundo lugar, causando 16,5% de todos os casos. AS taxas nos países individuais variaram entre 5,8% na Áustria e 28,7% na Irlanda. Como nos anos anteriores, depois da Salmonella Enteritidis e da Salmonella Typhimurium, a maioria dos casos foram causados pela Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Virchow (Salmonella Virchow), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Infantis (fSalmonella "Infantis) e Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Hadar (Salmonella Hadar) . Cada um desses sorovares está envolvido em menos de 1% de todos os casos notificados.
A principal fonte de contaminação é através do consumo de ovos e de carne de aves. A redução de tais risos é conseguida através da combinação de formas, todas ao longo das cadeias de produção de ovos e carne, tais como uma boa avicultura, práticas de higiene e vacinação.
A legislação comunitária sobre higiene alimentícia e controle de zoonoses inclui uma variedade de cláusulas que visam controlar e prevenir a contaminação por Salmonella dos gêneros alimentícios. Acredita-se que medidas para reduzir a prevalência de Salmonella em animais vivos seja uma das formas mais eficazes de reduzir a contaminação de gêneros alimentícios e a quantidade de casos de salmonelose humana.
Em 2003, a nova Legislação Européia sobre zoonoses foi publicada; A Regulação 2160/2003 fornece as diretrizes dos alvos de redução de patógenos ao longo da cadeia alimentícia, principalmente para populações animais, e o estabelecimento de planos de controle nacionais para atender esses alvos. Salmonella spp. é o alvo primário, particularmente os sorotipos considerados como tendo i*gríi'f i cânc iã"'* para 'ã*' sautle pública. Os alvos serão estabelecidos progressivamente em diferentes populações de animais: bando de criação de Gallus gallus, galinhas para colocar ovos, frangos para assar, perus e porcos para abate. Até agora, os alvos foram somente estabelecidos para bandos de criação de Gallus gallus (Regulação 1003/2005); o alvo foi estabelecido como 1%, significando que até o final de 2009 a porcentagem máxima de bandos positivas para Salmonella Enteritidis, Salmonella Typhimurium, Salmonella Infantis, Salmonella Hadar e Salmonella Virchow no nivel da EU terá que ser de 1%.
Pelo que os criadores estão preocupados, a Regulação 1091/2005 proíbe o uso de antimicrobianos como medida de controle contra Salmonella, enquanto que o uso de vacinas é aceito e recomendado. As conclusões e recomendações do Comitê Científico sobre Riscos Biológico, em uma solicitação da Comissão relacionada com o uso dos vacinadores para o controle de Salmonella em aves (The EFSA Journal (2004) 114, 1-74) são amplamente favoráveis ao uso de vacinas para controlar Salmonella no nível da granja. Particularmente, as conclusões do comitê são, dentre outras, que: A base para o controle bem-sucedido de infecções por Salmonella em granjas de aves são as boas práticas de cultura e higiene (incluindo todos os aspectos relacionados à ração, pássaros, manejo, limpeza e desinfecção, controle de roedores, etc.) assim como a testagem e remoção de bandos positivos da produção. A vacinação de galinhas é considerada como uma medida para aumentar a resistência de pássaros contra a exposição à Salmonella e para reduzir o caimento. Existem evidências experimentais e algumas de campo que um nivel reduzido de excreção fecal e invasão sistêmica dos organismos de Samonella em pássaros vacinados irá resultar em uma contaminação reduzida dos ovos de galinha e do ambiente.
Se um programa de controle estiver focando nos criadores de frangos em estágio de engorda ou em galinhas que põem ovos e a prevalência na criação for alta, a vacinação pode ser útil na redução do contágio e contaminação dos ovos. Se a prevalência na criação for baixa, a vacinação poderá não ser tão útil, porém ainda poderia ser usada como uma das medidas preventivas para manter uma baixa prevalência. Existem mais de 2.000 sorovares da bactéria Sálmonellâ. -
A classificação de Kauffman e White (http://en. wikipedia.org/wiki/Kauffman-White_classification) permite que variedades sorológicas do gênero Salmonella sejam diferenciadas umas das outras. Este esquema diferencia isolados pela determinação de quais antigenos de superfície são produzidos pela bactéria. Primeiramente, o antígeno tipo "O" é determinado. Os antigenos "O" são os polissacarídeos associados com o lipopolissacarideo da membrana externa bacteriana. Uma vez determinado o grupo do antígeno "0", o antígeno "H" é determinado. Os antigenos "H" são proteínas associadas com os flagelos bacterianos. Salmonella s existem em duas fases; uma fase móvel e uma fase não-móvel. Elas também são referidas como as fases específica e não-específica. Diferentes antigenos "H" são produzidos dependendo da fase na qual a Salmonella é encontrada. Cepas patogênicas de Salmonella typhi carregam um antígeno adicional, "Vi" assim chamado devido à virulência intensificada das cepas que produzem este antígeno, o qual está associado com uma cápsula bacteriana.
Seguindo a classificação de Kauffman e White, os grupo "0" dos sorovares de Salmonella são formados. Contra a colonização pelo grupo de C. Salmonella em galinhas, uma vacina artenuada foi desenvolvida, baseando-se em Salmonella Hadar cya suprimida/crp suprimida e em uma Salmonella Hadar phoP suprimida (Roland K. et al., Avian Dis., 2004, 48(3): 445-52). Embora o derivado cya suprimido/crp suprimido tenha induzido níveis mais altos de anticorpo de soro, ele não forneceu uma resposta imune protetora contra a colonização por Salmonella Hadar.
Chacana et al. (Chacana P.A. et al., Avian Dis., 2006, 50(2): 280-3) demonstraram que a vacina atenuada de Salmonella pode eliciar a imunidade cruzada contra membros do mesmo sorogrupo do esquema de Kauffmann-White. A proteção conferida por TAD Salmonella vac E, uma vacina de Salmonella Enteritidis atenuada, foi explorada contra tifo aviário. Três grupos de galinhas que colocam ovos foram vacinados com diferentes cronogramas de vacinação iniciando no primeiro dia de vida, e depois foram infectados com 2 χ IO5 UFC em uma cepa de Salmonella Gallinarum virulenta, ou na semana 28 ou na semana 52. A mortalidade, o contágio fecal e a invasão de órgãos de Salmonella Gallinarum foram avaliados. A vacina de Salmonella Enteritidis foi capaz de provocar a imunização cruzada contra Salmonella Gallinarum, ambas as cepas do grupo D de Salmonella, de acordo com a classificação de Kauffmann-White. Na semana 28, galinhas vacinadas com três doses orais ou com duas doses orais corriBi nadas com üm'a dose subcutânea foram protegidas pela vacina. Entretanto, na semana 52, quando as galinhas foram infectadas 36 semanas depois da imunização final, a vacina não foi capaz de conferir proteção.
Devido ao grande número de sorovares de Salmonella, existe uma necessidade por vacinas contra Salmonella que são capazes de induzir uma resposta imune protetora contra mais de um sorovar de Salmonella e/ou contra Salmonella de mais de um grupo da classificação de Kaufmann-White. RESUMO DA INVENÇÃO
Consequentemente, a presente invenção se refere a uma estratégia de vacinação, a qual é baseada em pelo menos uma primeira administração de uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada e de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada. Essa estratégia de vacinação é útil para prevenir o transporte de Salmonella homóloga e heteróloga em indivíduos vacinados. Também é um objeto dessa invenção fornecer métodos de
uso de vacinas ou composições imunogênicas para prevenir Salmonellas homólogas e/ou heterólogas em aves, em que pelo menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada é administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma Va^iliâ''''ou composição*''imuno^ênica de Salmonella inativada algumas semanas depois, notadamente de 2 semanas a 18 semanas depois da única ou primeira administração inicial.
Também é um objeto dessa invenção fornecer métodos de
uso de vacinas ou composições imunogênicas para prevenir o transporte de Salmonella homóloga e/ou heteróloga em aves, em que pelo menos uma primeira administração de uma vacina ou composição imunogênica do grupo D de Salmonella atenuada é administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma Salmonella inativada do grupo B e vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada do grupo D algumas semanas mais tarde, notadamente de 2 semanas a 18 semanas depois da única ou primeira administração inicial. Exemplos de Salmonellas dos grupos BeD são aqui fornecidos.
Também é um objeto dessa invenção fornecer kits para a vacinação de aves, compreendendo pelo menos dois frascos e um encarte de embalagem com instruções de administração, o primeiro frasco contendo uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada e o segundo fraco contendo uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada. Opcionalmente, frascos adicionais podem ser incluídos, cujos frascos compreendem uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada para 'ínúíifiplfas '^"âmihís trações iniciais e/ou frascos compreendendo uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada para várias administrações de reforço.
Pode-se notar que nessa descoberta e particularmente
nas reivindicações, termos tais como "compreende", "compreendido", "compreendendo" e semelhantes podem ter o significado atribuído a eles na Lei de Patentes Americana; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", incluindo" e semelhantes; e aqueles termos tais como "consistindo essencialmente de" e "consiste essencialmente de" têm o significado designado a eles na Lei de Patentes Americana, por exemplo, eles permitem elementos não explicitamente citados, porém exclui elementos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma característica básica ou nova da invenção.
Essas e outras modalidades são reveladas ou são óbvias a partir de e englobadas pela descrição detalhada a seguir. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A descrição detalhada a seguir, dada a título de
exemplo, e a qual não está pretendendo limitar a invenção nas modalidades específicas descritas, pode ser entendida juntamente com as figuras associadas, aqui incorporadas por referência, nas quais: Figura 1 ilustra a porcentagem de reisolamento das fcêpas deSafi^daftfdW Séliiíonella nos baços das galinhas, de 4 a 7 dias depois do desafio.
Figura 2 ilustra os cálculos de cecos médios de cepas de Salmonella desafiadas em galinhas, 4 a 7 dias depois do desafio, e os desvios padrões.
Para a Figura Iea Figura 2, "Controle" é o grupo de controle não-vacinado, correspondendo a G.00; "L+K" é o grupo vacinado duas vezes, primeiramente com a vacina de Salmonella atenuada e depois com a vacina de Salmonella inativada, correspondendo a G.01; "Morto" é o grupo vacinado somente com a vacina de Salmonella inativada, correspondendo a G.02. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção se refere aos métodos de uso de
vacinas ou composições imunogênicas em aves para aumentar a resposta imune contra pelo menos uma Salmonella heteróloga, em que pelo menos uma primeira administração de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella atenuada de um sorovar de Salmonella é administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou A4xejí,e,i2%iínariamente , a^el^tá^el, e^ pelo,, menos uma Salmonella Inativada de um sorovar de Salmonellaf algumas semanas de distância, notadamente de 2 semanas a 18 semanas de intervalo. A Salmonella atenuada e a Salmonella inativada podem ser do mesmo sorovar ou de diferentes sorovares. Uma Salmonella heteróloga é uma bactéria diferente daquela usada nas vacinas ou composições imunogênicas administradas durante a administração inicial e durante a administração de reforço, por exemplo, Salmonella de outro sorovar ou de outro grupo de Salmonella de acordo com a classificação de Kauffmann-White.
Os métodos da referida invenção podem ser usados em aves para proteger cruzadamente aves de uma doença causada por pelo menos uma Salmonella heteróloga e/ou para prevenir a condução de pelo menos uma Salmonella heteróloga em aves.
Os métodos da presente invenção também podem ser usados em aves para reduzir a quantidade de bactérias Salmonella do grupo C no baço e/ou no ceco de aves infectadas, notadamente para reduzir a quantidade de bactérias Salmonellas do grupo Cl e de Salmonellas do grupo C2 no baço e/ou no ceco de aves infectadas ou para reduzir a quantidade de bactérias Salmonella do grupo B e de bactérias Salmonella do grupo C no baço e no ceco de aves infectadas. Exemplos de Salmonellas do grupo C são
0 termo."composição imunogênica" se refere a qualquer composição capaz, uma vez injetada em uma ave, para induzir ou estimular uma resposta imune contra Salmonella.
0 termo "composição de vacina" ou "vacina" se refere a qualquer composição capaz, uma vez injetada em um animal, especialmente em uma ave, para induzir ou estimular uma resposta imune protetora contra doenças causadas por Salmonella e/ou para induzir ou estimular uma resposta imune protetora para prevenir ou reduzir a condução de Salmonella em animais, especialmente em aves.
Um regime de dose inicial compreende pelo menos uma primeira administração e pelo menos uma administração de reforço usando pelo menos um polipeptideo, antigeno, epitopo ou imunógeno comum. A vacina usada na administração inicial pode ser de natureza diferente do que a usada em vacinas de reforço posteriores. A administração inicial pode compreender uma ou mais administrações. Semelhantemente, a administração de reforço pode compreender uma ou mais administrações.
Os métodos da invenção incluem pelo menos uma administração inicial e pelo menos uma administração de reforço a um animal, pref erivelmente a uma ave, de uma Quantidade eficaz da vacina ou composição imunogênica de 'acordo com a invenção. 0 animal pode ser macho ou fêmea. Essa administração pode ser notadamente feita por injeção intramuscular (IM) , intradérmica (ID) ou subcutânea (SC) ou através de administração intranasal ou oral, em que a administração oral inclui, porém não está limitada a, administração na ração ou em água de beber, géis ou sprays.
Excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis podem ser água, água para injeção, salina ou tampão. Um estabilizante pode ser adicionado à vacina ou composição imunogênica atenuada, tal como glicerina, solução de glicídio, como solução de sacarose.
A vacina ou composição imunogênica atenuada usada na primeira administração de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella atenuada. A Salmonella atenuada pode ser selecionada do grupo consistindo de Salmonella do grupo De Salmonella do grupo B, preferivelmente dentre o grupo D consistindo de Salmonella Enteritidis, Salmonella Panama, Salmonella Dublin, Salmonella Gallinarum, Salmonella Pullorum, e dentre o grupo B consistindo de Salmonella Typhimurium, Salmonella Braenderup, Salmonella Agona, Salmonella Bredeney, Salmonella Heidelberg, Salmonella Indiana, Salmonella Saint-Paul e Salmonella Brandenburg. Em uma modalidade preferida, a vacina ou composição imunogênica atenuada usada na primeira administração de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D atenuada. Em outra modalidade preferida, a vacina ou composição imunogênica atenuada usada na administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo B atenuada. Em outra modalidade preferida, a vacina ou composição imunogênica atenuada usada na administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D atenuada e pelo menos uma Salmonella do grupo B atenuada. Em uma modalidade mais preferida, a vacina ou composição imunogênica atenuada usada na administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e Salmonella Enteriditis atenuada. Em outra modalidade mais preferida, a vacina ou -composição imunogênica atenuada usada na administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e Salmonella Enteriditis atenuada e Salmonella Typhimurium atenuada.
Exemplos de vários grupos de classificação de Salmonella Kauffman-White incluem os grupos A, B, Cl-3, D, El-4, F, G, H e I, exemplos dos quais são fornecidos abaixo.
Por exemplo, o grupo A compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Paratyphi A (Salmonella Paratyphi A), Salmonella Paratyphi A variante durazzo. Por exemplo, o grupo B compreende Salmonella enterica
subespécie enterica sorovar Paratyphi B (Salmonella Paratyphi Β), Salmonella Paratyphi B variante odense, Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Java (Salmonella Java), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Typhimurium (Salmonella Typhimurium), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Braenderup (Salmonella Braenderup), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Agona (Salmonella Agona), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Bredeney (Salmonella Bredeney), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Heidelberg (Salmonella Heidelberg), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Indiana (Salmonella Indiana), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Saint-Paul (Salmonella Saint-Paul) , Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Brandenburg (Salmonella Brandenburg) , Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Limete (Salmonella Limete), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Agama (Salmonella Agama), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Derby (Salmonella Derby), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Salinatis (Salmonella Salinatis) e Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Stanley (Salmonella Stanley) .
Por exemplo, o grupo Cl compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Paratyphi C (Salmonella Paratyphi C), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Infantis (Salmonella Infantis), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Mbandaka (Salmonella Mbandaka), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Livingstone (Salmonella Livingstone), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Virchow (Salmonella Virchow), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Ohio (Salmonella Ohio), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Montevideo (Salmonella Montevideo), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Tennessee (Salmonella Tennessee) , Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Rissen (Salmonella Rissen), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Decatur (Salmonella Decatur), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Bareilly (Salmonella Bareilly), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Menston (Salmonella Menston), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Oranienburg (Salmonella Oranienburg), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Thompson (Salmonella Thompson).
Por exemplo, o grupo C2 compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Hadar (Salmonella Hadar), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Newport (Salmonella Newport), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Kottbus (Salmonella Kottbus).
Por exemplo, o grupo C3 compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Kentucky (Salmonella Kentucky), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Albany (Salmonella Albany). Por exemplo, o grupo D compreende Salmonella enterica
subespécie enterica sorovar Typhi (Salmonella Typhi), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Enteritidis (Salmonella Enteritidis), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Panama (Salmonella Panama), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Dublin (Salmonella Dublin), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Gallinarum (Salmonella Gallinarum), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Pullorum (Salmonella Pullorum), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Ndolo (Salmonella Ndolo), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Miami (Salmonella Miami), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Sendai (Salmonella Sendai).
Por exemplo, o grupo El compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Give (Salmonella Give), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Anatum (Salmonella Anatum), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Londres (Salmonella Londres), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Meleagridis (Salmonella Meleagridis).
Por exemplo, o grupo E2 compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Cambridge (Salmonella Cambridge), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Newington (Salmonella Newington). Por exemplo, o grupo E3 compreende Salmonella enterica
subespécie enterica sorovar Minneapolis (Salmonella Minneapolis).
Por exemplo, o grupo E4 compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Simsbury (Salmonella Simsbury), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Senftenberg (Salmonella Senftenberg).
Por exemplo, o grupo F compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Aberdeen (Salmonella Aberdeen).
Por exemplo, o grupo G compreende Salmonella enterica
subespécie enterica sorovar Cubana (Salmonella Cubana), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Poona (Salmonella Poona).
Por exemplo, o grupo H compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Heves (Salmonella Heves), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Onderstepoort (Salmonella Onderstepoort).
Por exemplo, o grupo I compreende Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Brasil (Salmonella Brasil), Salmonella enterica subespécie enterica sorovar Hvittingfoss (Salmonella Hvittingfoss).
Algumas vacinas de Salmonella atenuadas e algumas vacinas de Salmonella inativadas são comercialmente disponíveis.
As Patentes Americanas Nos. 7.045.122; 6.923.957;
6.905.691; 6.605.285; 5.8 4 3.42 6; 5. 7 33.7 60; 5.424.065; 5.389.368; e 6.592.869 se referem às vacinas de Salmonella, incluindo vacinas atenuadas e inativadas. Espécies de Salmonella podem ser racionalmente atenuadas pela introdução de mutações definidas não- reversiveis no genoma para produzir cepas de vacinas vivas. Vários genes foram identificados, os quais quando modificado irão atenuar as salmonelas. Particularmente, cepas de Salmonella abrigando mutações não-reversiveis nos genes envolvidos na via biossintética do pré-corismato produzem excelentes vacinas orais evocando fortes respostas imunológicas humorais, locais e celulares no hospedeiro (Chatfield S.N. et al., Vaccine, 1989, 7(6): 495-8; Chatfield S.N. et al. , FEMS Iiranunol. Med. Microbiol., 1993, 7(1): 1-7), em genes aro da via biossintética aromática (EP-B1-0322237), em mutantes RfaH reguladores
transcricionais de Salmonella Typhimurium, os quais são eficientes como vacinas orais atenuadas contra salmonelose em camundongos (Nagy G. et al., Infect. Immun., 2006, 74(10): 5914-25).
Salmonella pode ser atenuada pela modificação da estrutura do genoma da bactéria, tal como por supressão de parte de um gene de Salmonella, pela inserção da seqüência de nucleotideo heteróloga em um gene de Salmonella e/ou pela substituição de parte de um gene de Salmonella por uma seqüência de nucleotideos heteróloga. É possível atenuar Salmonella pela introdução de mutações que (i) confiram auxotrofia, (ii) interfiram com o metabolismo do açúcar e a biossintese de lipopolissacarideos ou (iii) afetem algumas formas globais de regular os genes necessários para uma total manifestação de virulência.
Por exemplo, Salmonella atenuada pode ser uma bactéria
compreendendo pelo menos uma mutação direcionada no metabolismo de resistência à estreptomicina e rifampicina para a atenuação (EP-B1-0642796) , tal como a cepa atenuada de Salmonella Enteritidis Sm 24/Rif 12/Ssq (EP-B1-0642796) ; Salmonella Enteritidis atenuada por uma primeira mutação na região regulatória de phoP causando a expressão constitutiva de um gene sob o controle da referida região e por uma segunda mutação em um gene pag ou prg (EP- Bl- 0563311); Salmonella Enteritidis por uma mutação não- reversível no gene htrA (US-A-5.804.194); Salmonella atenuada que exibe auxotrofia à um ou mais fatores de crescimento selecionados do grupo consistido de fenilalanina, tirosina, triptofano e ácido para- aminobenzóico, de modo que ela é incapaz de crescer em meio mínimo na ausência do referido um ou mais fatores de crescimento (US-A-6.231.871), tal como a cepa de Salmonella Typhimurium STM-1, depositada nos Laboratórios Analíticos do Governo Australiano sob o número de acesso N93/43266 (US-A-6.231.871); mutantes auxotróficos de Salmonella Enteritidis derivados da mutagênese de N-metil-N'-nitro-N- nitrosoguanidina, tal como a cepa E 3/49, cepa 1/37, cepa C7/1, cepa C7/2, cepa C7/18, cepa 7/19, cepa El/23, cepa El/25, cepa E2/7, cepa E3/44 e a cepa E3/51 (Martin G. et al. , Berl. Münch. Tierárztl. Wschr., 1996, 109(10): 325-9); Salmonella Typhimurium atenuada abrigando uma mutação não- reversivel em cada um dos genes aro discretos da via biossintética aromática, tal como aroA e aroC, aroA e aroD, aroA e aroE (EP-B1-0322237) ; derivado aroC geneticamente definido de Salmonella Enteritidis atenuada (Cepa LVRO2, ver Betancor L. et al., Vet. Microbiol., 2005, 107(1-2): 81-9); e Salmonella Typhimurium atenuada com uma mutação que inativa um gene selecionado de: hupA, dksA, rfaY, sipC ou clpB (WO-A1-98/02523). As mutações atenuantes podem também ser obtidas por
inserção de um transposon. Por exemplo, o transposon na EZ870 mutante é inserido em uma seqüência de nucleotideos de Salmonella Enteritidis que é homóloga (98,4% de pares de bases idênticos em uma sobreposição de 188 pb) para o gene spiC de Salmonella Typhimurium (número de acesso U51927, Ochman H., Soncini F.C. Solomon F. e Groisman E.A., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 93, 7800- 7804, 1996). A Salmonella Enteritidis EZ870 geneticamente modificada tem o número de depósito LMGP-18484 na Coleção de Culturas BCCM/LMG, Laboratorium voor Microbiologie, Ledeganckstraat 35, B-9000 Genty Bélgica 9Ψ/3ΨΊ59) .
A vacina ou composição imunogênica inativada usada na administração de reforço de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella inativada. A Salmonella inativada pode ser selecionada do grupo consistindo do grupo E de Salmonella, grupo D de Salmonella, grupo C de Salmonella e grupo B de Salmonella, preferivelmente dentre o grupo consistindo do grupo El de Salmonella, grupo E4 de Salmonella, grupo D de Salmonella, grupo Cl de Salmonella, grupo C2 de Salmonella, grupo C3 de Salmonella e grupo B de Salmonella, e mais preferivelmente dentre o grupo El consistindo de Salmonella Anatum, dentre o grupo E4 consistindo de Salmonella Senftenberg, dentre o grupo D consistindo de Salmonella Enteritidis, Salmonella Panama, Salmonella Dublin, Salmonella Gallinarum, Salmonella Pullorum, dentre o grupo Cl consistindo de Salmonella Infantis, Salmonella Mbandaka, Salmonella Livingstone, Salmonella Virchow, Salmonella Ohio, Salmonella Montevideo, Salmonella Tennessee, Salmonella Rissen, dentre o grupo C2 consistindo de Salmonella Hadar, Salmonella Newport, Salmonella Kottbus, dentre o grupo C3 consistindo de Salmonella Kentucky, Salmonella Albany, e dentre o grupo B consistindo de Salmonella Typhimurium, Salmonella Braenderup, Salmonella Agona, Salmonella Bredeney, Salmonella Heidelberg, Salmonella Indiana, Salmonella Saint-Paul e Salmonella Brandenburg.
Em uma modalidade preferida, a vacina ou composição imunogênica inativada usada na administração de reforço de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada. Em outra modalidade preferida, a vacina ou composição imunogênica inativada usada na administração de reforço de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo C inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada. Em uma modalidade mais preferida, a vacina ou composição imunogênica inativada usada na administração de reforço de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e Salmonella Typhimurium inativada e Salmonella Enteritidis inativada. Em outra modalidade mais preferida, a vacina ou composição imünogênica inativada usada na administração de réforço de acordo com os métodos de uso da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e Salmonella Typhimurium inativada e Salmonella Enteritidis inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo C2 inativada. Em outra modalidade mais preferida, a vacina ou composição imünogênica inativada usada na administração de reforço de acordo com os métodos da presente invenção compreende um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e Salmonella Typhimurium inativada e Salmonella Enteritidis inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo C2 inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo Cl inativada.
A Salmonella pode ser quimicamente inativada por tratamento com agentes inativadores, tais como formaldeido, etileneimina, derivados de amida de etilenimina (por exemplo, acetiletileneimina), propileneimina, β-
propiolactona, timerosal, acetona ou inativação por calor. Em uma modalidade preferida, o agente inativador é formaldeido.
Em certos aspectos, métodos preferidos de uso das vacinas ou composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma primeira administração de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella atenuada do grupo D, administrada em uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada e pelo menos uma Salmonella inativada do grupo D, com um intervalo de algumas semanas, tal como de 2 semanas até 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, a bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium e bactérias de Salmonella do grupo D inativada são Salmonella Enteritidis.
Outros métodos preferidos de uso de vacinas ou composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma primeira administração de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D atenuada administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada, pelo menos uma Salmonella do grupo C2 inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada, algumas semanas de distância, notadamente de 2 semanas até 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium, bactérias de Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis e bactérias Salmonella do grupo C2 inativadas são Salmonella Hadar. Outros métodos preferidos de uso das vacinas ou
composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D atenuada administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente ...^cejLtáyel, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada, '"p^lb^mênos umΨ-S^lrttohella do grupo Cl inativada, pelo menos uma; Salmonella do grupo C2 inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada, algumas semanas de distância, tal como de 2 semanas a 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium, bactérias de Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis, bactérias Salmonella do grupo C2 inativadas são Salmonella Hadar e bactérias de Salmonella do grupo Cl inativadas são Salmonella Virchow e/ou Salmonella Infantis.
Outros métodos preferidos de uso das vacinas ou composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D e pelo menos uma Salmonella do grupo B atenuada, administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada, algumas semanas de distância, tal como de 2 semanas a 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B atenuadas são Salmonella Typhimurium, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium e bactérias Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis.
Outros métodos preferidos de uso das vacinas ou composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella do grupo D atenuada e pelo menos uma Salmonella do grupo B atenuada, administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo C2 inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada, algumas semanas de distância, notadamente de 2 semanas a 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B atenuadas são Salmonella Typhimurium, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium, bactérias Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis e bactérias Salmonella do grupo C2 inativadas são Salmonella Hadar. Outros métodos preferidos de uso das vacinas ou
composições imunogênicas em aves de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e pelo menos uma Salmonella atenuada do grupo D e pelo menos uma Salmonella do grupo B atenuada, administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, pelo menos uma Salmonella do grupo B inativada, pelo menos uma Salmonella do grupo Cl inativada, pelo menos uma Salmonella do grupo C2 inativada e pelo menos uma Salmonella do grupo D inativada, algumas semanas de distância, tal como de 2 semanas a 18 semanas de distância. Em uma modalidade particular desse método preferido, as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, bactérias de Salmonella do grupo B atenuadas são Salmonella Typhimurium, bactérias de Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium, bactérias Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis, bactérias Salmonella do grupo C2 inativadas são Salmonella Hadar e bactérias Salmonella do grupo Cl inativadas são Salmonella Virchow e/ou Salmonella Infantis.
. Adjuvante(s) pode(m) ser adicionado(s) à suspensão bacteriana, notadamente obtidos depois de cultivo e inativação. Um adjuvante pode ser escolhido dentre hidróxido de alumínio, saponina, qualquer emulsão água-em- óleo ou emulsão óleo-em-água o qual é compatível com aves (ver, por exemplo, Herbert W.J., The Lancet, 16 de outubro de 1965: 771; Brugh M. et al., Am. J. Vet. Res., 1983, 44(1): 72-5; Boersma W.J.A. et al., 44th Forum in Immunology, "Characteristics and use of new-generation adjuvants", 503-511; Gast et al.r Avian Diseases, 1993, 37 (4): 1085-91; Stone, Avian Diseases, 1993, 37: 399-405; Stone et al., Avian Diseases, 1990, 34: 979-983; Stone et al., Avian Diseases, 1983, 27(3): 688-697; US-A-3.919.411; WO-A-05/009462, todo aqui incorporados por referência). Exemplos de adjuvantes incluem, porém não estão limitados, a emulsões óleo-em-água, água-em-óleo baseadas em óleo mineral e/ou óleo vegetal e tensoativos não-iônicos tais como copolimeros em bloco, Tween®, Span®. Tais emulsões são notadamente aquelas descritas na página 147 de "Vaccine Design - The Subunit and Adjuvant Approach", Pharmaceutical Biotechnology, 1995, volume 6, editado por Michael F. Powell e Mark J. Newman, Plenum Press, Nova York e Londres, ou emulsões TS, notadamente a emulsão TS6, e emulsões LF, notadamente a emulsão LF2 (para ambas as emulsões TS e LF, ver WO-A-04/024027). Outros adjuvantes adequados são, por exemplo, a vitamina E, saponinas e polímeros de ácido acrílico ou metacrílico reticulados, isto é, Carbopol® (Noveon; ver WO-A-99/51269; WO-A- 99/44633), Havlogen®, hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio ("Vaccine Design, The subunit and adjuvant approach", Pharmaceutical Biotechnology, vol. 6, Editado por Miehael F. Powell e Mark J. Newman, 1995, Plenum Press Nova York), adjuvantes biológicos (por exemplo, C4b, notadamente C4b de murino (Ogata R T et al. , J. Biol. Chem. 1989, 264(28): 16565-16572) ou C4b de eqüino, GM-CSF, notadamente GM-CSF de eqüino (US-A-6.645.740)), toxinas (por exemplo, toxinas de cólera CTA ou CTB, toxinas LTA ou LTB termolábeis de Escherichia coli (Olsen C W et al., Vaccine, 1997, 15(10): 1149-1156; Fingerut E et al., Vaccine, 2005, 23(38): 4685-4696; Zurbriggen R et al., Expert Rev Vaccines, 2003, 2(2): 295-304; Peppoloni S et al., Expert Rev Vaccines, 2003, 2(2): 285-293)), e CpG (por exemplo, CpG #2395 (ver Jurk M et al., Iirmunobiology 2004, 209(1-2): 141-154), CpG #2142 (ver SEQ. ID. NO: 890 em EP- Bl-1,221,955), CpG #2135, CpG #2007, CpG #2336). Polímeros do ácido acrílico ou metacrílico reticulado, especialmente reticulados por polialqueniléteres de açúcares ou polialcoóis são conhecidos sob o nome carbômero (Pharmeuropa, vol. 8, de 2 de junho de 1996). Uma pessoa versada na técnica pode também se referir à Patente Americana No. 2.909.462, a qual fornece tais polímeros acrílicos reticulados por um composto poliidroxila com pelo menos três grupos hidroxila, preferivelmente não mais do que oito dos tais grupos, os átomos de hidrogênio de pelo menos três grupos hidroxila sendo substituídos por radicais insaturado alifáticos com pelo menos dois átomos de carbono. Os radicais preferidos são aqueles contendo de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupos vinil, alil e outros etilenicamente insaturados. Os radicais insaturados também podem conter outros substituintes, tais como metil. Produtos vendidos com o nome Carbopol® (Noveon) são especialmente adequadas. Dentre eles, é feita referência ao Carbopol 974P, 934P, 934, 940 e 971P.
As vacinas e composições imunogênicas de acordo com a invenção podem ser vantajosamente liofilizadas com um estabilizante. A liofilização pode ser feita de acordo com procedimentos de liofilização padrões bem conhecidos. Os estabilizantes farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis podem ser carboidratos (por exemplo, sorbitol, manitol, lactose, sacarose, glicose, dextrana, trealose), glutamato de sódio (Tsvetkov T et al., Cryobiology 1983, 20(3): 318-23; Israeli E et al., Cryobiology 1993, 30(5): 519-23), proteínas tais como peptona, albumina, lactalbumina ou caseina, proteína contendo agentes tais como leite desnatado (Mills C K et al., Cryobiology 1988, 25(2): 148-52; Wolff E et al., Cryobiology 1990, 27(5): 569-75) e tampões (por exemplo, tampão fosfato, tampão fosfato de metal alcalino) . Um adjuvante pode ser usado para solubilizar as preparações liofilizadas.
Exemplos de óleo úteis incluem, porém não estão limitados, a óleo mineral, tal como óleo de parafina, Drakeol® 6 VR, Marcol® 80; Marcol® 52; óleos terpênicos, tais como esqualeno e esqualano; óleos vegetais tais como óleo de soja, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de jojoba, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de damasco,
- 'ó-leO ^de abacá-ter' 'ó!e‘o dê- gérmen de trigo, óleo dèl'canola, óleo de linhaça e óleo de amendoeira; óleos de peixe, tal como óleo de tubarão, óleo de Hoplostethus atlanticus, óleo 5 de Menhaden e óleo de fígado de bacalhau; óleos animais tais como óleo de marta, óleo de toicinho e óleo de gordura de galinha.
Exemplos de tensoativos usados nas vacinas de emulsão incluem Arlacel® 80 (monoleato de sorbitan), Tween® 80 10 (polissorbato 80) , Span® 80, Span® 85, Arlacel® 83 (sesquicleato de sorbitan), Arlacel® 85 (sesquioleato de sorbitan) e Tween® 61 (polioxietilenossorbitan), por exemplo. Surfactantes adequados para vacinas água-em-óleo animais e vegetais incluem amarelo bruto, e cera de abelha 15 purificada, por exemplo. Além disso, os tensoativos adequados para vacinas contendo esqualeno e esqualano incluem Arlacel® e Tween® 80.
Preferivelmente, o adjuvante é um óleo para formar uma emulsão água-em-óleo compreendendo um óleo de parafina e tensoativos, notadamente um óleo de parafina, um poliol e éster do ácido graxo, e um poliol etoxilado e éster do ácido graxo.
Aves que podem ser vacinadas por um método da presente invenção incluem frangos (chickens), galinhas (hens), perus, patos, patinhos, gansos, gansinhos, galinhas d'angola, faisões, galinhas pequenas (bantams), codornizes e pombos.
Os métodos da presente invenção se referem à pelo 5 menos uma administração inicial de uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada e pelo menos uma administração de reforço de uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada. Uma ave de um dia de vida pode ser vacinada por um método de acordo com a 10 presente invenção, em ouras palavras, a única ou a primeira administração inicial pode ser administrada a uma ave de um dia de vida. Preferivelmente, a única ou a primeira administração inicial é administrada a aves com de 1 a cerca de 28 dias de idade, e mais preferivelmente com 1 dia
a cerca de 15 dias de idade. Quando pelo menos duas administrações iniciais são administradas, essas administrações iniciais são administradas preferivelmente com 2 a 4 semanas de intervalo. A administração de reforço é administrada de 2 a 18 semanas depois da única ou da 20 primeira administração inicial, preferivelmente de 3 a 10 semanas depois da única ou da primeira administração inicial, e mais preferivelmente de 3 a 6 semanas depois da única ou da primeira administração inicial. Quando pelo menos duas administrações de reforço são administradas, essas administrações de reforço são administradas
- «preferdvelmenfeeirsrde^^-e**^ semanas de intervalo.
Em uma modalidade preferida, os métodos da presente invenção compreendem duas administrações iniciais e duas 5 administrações de reforço. As administrações iniciais são administradas preferivelmente com um intervalo de 2 a 4 semanas. A primeira administração de reforço é administrada com de 6 a 10 semanas de intervalo depois da administração inicial, e preferivelmente de 8 a 10 semanas depois da 10 primeira administração inicial. A segunda administração de reforço é administrada de 14 a 18 semanas depois da primeira administração inicial, e preferivelmente de 15 a
16 semanas depois da primeira administração inicial.
Em outra modalidade preferida, os métodos da presente 15 invenção compreendem duas administrações iniciais e uma administração de reforço. As administrações iniciais são administradas preferivelmente com intervalo de 2 a 4 semanas. A administração de reforço é administrada de 6 a 18 semanas depois da primeira administração inicial, e 20 preferivelmente de 6 a 16 semanas depois da primeira administração inicial, e mais preferivelmente de 11 a 16 semanas depois da primeira administração inicial.
Em outra modalidade preferida, os métodos da presente invenção compreendem uma administração inicial e duas administrações de reforço. A primeira administração inicial é administrada de 2 a 10 semanas depois da administração inicial, e preferivelmente de 3 a 6 semanas depois da administração inicial. A segunda administração de reforço é 5 administrada de 12 a 18 semanas depois da administração inicial, e preferivelmente de 14 a 16 semanas depois da administração inicial.
Em outra modalidade preferida, os métodos da presente invenção compreendem uma administração inicial e uma 10 administração de reforço. A administração de reforço é administrada de 2 a 18 semanas depois da administração inicial, e preferivelmente de 3 a 10 semanas depois da administração inicial, e mais preferivelmente de 3 a 6 semanas depois da administração inicial.
Vias adequadas de administração de vacinas ou
composições imunogênicas de acordo com os métodos da presente invenção para administração inicial incluem vias orais, por exemplo, através da ingestão de água, ou vias oculares, por exemplo, por nebulização.
Doses de vacinas ou composições imunogênicas atenuadas
para administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção incluem de cerca de 0,1 mL até cerca de 2,0 mL, preferivelmente de cerca de 0,2 mL até cerca de 1,0 mL, e mais preferivelmente de cerca de 0,4 mL até cerca de 0,6 mL. Essas doses têm de cerca de IO6 unidades formadoras de colônia por dose (UFC/dose) até cerca de IO10 UFC/dose de cada cepa de Salmonella, e preferivelmente de IO8 unidades formadoras de colônia de cada cepa de Salmonella.
Quando uma vacina ou composição imunogênica atenuada é administrada com água para beber a uma ave, essas doses são diluídas de cerca de 1 mL até cerca de 5 mL de água de beber por ave.
Vias adequadas da administração das vacinas ou 10 composições imunogênicas de acordo com os métodos da presente invenção para administração de reforço incluem vias subcutâneas (SC) e vias intramusculares (IM) . Uma vacina ou composição imunogênica de acordo com os métodos da presente invenção pode ser administrada por uma seringa 15 com uma agulha ou por um aparelho sem agulhas (tal como, por exemplo, Pigjet, Avijet, Dermojet, Vitajet ou Biojector (Bioject, Oregon, EUA), ver US-A-2006/0034867).
Doses de vacinas ou composições imunogênicas inativadas para administração de reforço de acordo com os 20 métodos da presente invenção podem ser de cerca de 0,05 mL até cerca de 2,0 mL, preferivelmente de cerca de 0,1 mL até cerca de 1,0 mL, e mais preferivelmente de cerca de 0,2 mL até cerca de 0,4 mL. Essas doses têm de cerca de IO6 UFC/dose antes da inativação até cerca de IO10 UFC/dose antes da inativação de cada cepa de Salmonella, e preferivelmente de cerca de IO8 UFC/dose antes da inativação de cada cepa de Salmonella.
Outro aspecto da invenção é um kit para a vacinação de aves de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o kit compreende pelo menos dois frascos e um encarte de embalagem com instruções de administração, o primeiro frasco compreende uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada para administração inicial de acordo com os métodos da presente invenção e o segundo frasco compreende uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada para administração de reforço e acordo com os métodos da presente invenção. Opcionalmente, o kit pode compreender frascos que compreendem uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella atenuada para várias administrações iniciais e/ou frascos que compreendem uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella inativada para várias administrações de reforço.
Em outra modalidade, o kit para vacinação de aves 20 compreende pelo menos dois frascos e um encarte de embalagem com instruções de administração, o primeiro frasco compreendendo uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella do grupo D atenuada e o segundo frasco compreendendo uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella do grupo B inativada e Salmonella do grupo D inativada. Opcionalmente, o kit pode compreender frascos que compreendem uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella do grupo D atenuada para várias administrações 5 iniciais e/ou frascos que compreendem uma vacina ou composição imunogênica de Salmonella do grupo B inativada e Salmonella do grupo D inativada para múltiplas administrações de reforço.
A invenção será agora ainda descrita a título dos seguintes exemplos não-limitativos.
EXEMPLO 1:
Para a produção da vacina atenuada, um mutante duplo marcador auxotrófico de adenina/histidina da cepa do fago de Salmonella Enteritidis tipo 4 (PT4), derivada da 15 mutagênese de N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina foi usada. Essa cepa de Salmonella foi chamada de cepa E 3/49 (Martin G. et al., Berl. Münch. Tierãrztl. Wschr., 1996, 109(10): 325-9). A cepa E 3/49 de Salmonella foi cultivada em meio nutriente contendo extrato de levedura, triptona, 20 Na2HPO4 x 2 H2O, MgSO4 x 7 H2O e água para injeção, pH 7,6 ± 0,2, por 18 - 24 horas a 37°C ± 1°C como uma cultura não- aerada. As culturas foram estabilizadas com glicerina 10% vol., preenchidas em recipientes com alíquotas de 1,8 mL e armazenadas a -80°C ± 5°C.
0 mesmo meio nutriente adicionado de glicose foi usado para fermentação da cepa bacteriana. As culturas foram culturas não-aeradas pó 8 a 24 horas em cultuas de frasco de agitação por 8 a 16 horas a 37°C ± 1°C. 0 inoculo foi de 0,2 - 10 % em volume.
As culturas foram armazenadas por + 2°C até + 8°C por até 4 dias.
As bactérias obtidas foram coletadas e diluídas com
salina em tampão fisiológico dependendo da contagem de organismos e em solução de sacarose 20% em volume (concentração máxima de 60%). O pH da vacina foi ajustado até 7,0 ± 0,5 com NaOH ou CH3COOH.
A suspensão bacteriana foi a seguir liofilizada para
armazenagem.
As bandejas foram esfriadas até 0°C passo a passo de baixo para cima. A vacina foi congelada no liofilizador em uma temperatura mínima de -40°C por aproximadamente 3-4
horas. Uma vez alcançado o vácuo necessário o processo de secagem principal foi iniciado (temperatura da bandeja controlada até um máximo de +10 °C) até a temperatura do produto de +5°C ser alcançada. A secagem secundária a seguir prosseguiu em uma temperatura de bandeja de máximo
de +35°C por um máximo de 12 horas.
·.>:.·■> ..... . '»■#»-:>: . ·. · ■ '··. ·-
Depois da secagem, as garrafas foram preenchidas com nitrogênio estéril seco, foram automaticamente vedadas, lustradas e armazenadas em uma sala fria.
Na vacina atenuada obtida após a reconstituição em 0,5 mL de água de beber para aves, o título de Salmonella Enteritidis atenuada foi de IO8 unidades formadoras de colônia (UFC) por dose.
EXEMPLO 2:
Para a produção da vacina inativada, duas cepas diferentes de Salmonella foram usadas, a cepa PT4 de Salmonella Entritidis e a cepa DT104 de Salmonella Typhimurium.
Cada cepa de Salmonella foi cultivada em caldo de soja
tripticase em 0,25% de agar macio (TSA).
As bactérias obtidas foram coletadas, diluídas em água para injeção e congeladas em uma temperatura alvo de -70°C em bolsas na presença de crioprotetores (20% de glicerol e
5% de sacarose) para armazenagem.
Para a inativação da cepa PT4 de Salmonella Enteritidis, as bolsas contendo a cepa PT4 de Salmonella Enteritidis foram descongeladas, e a suspensão bacteriana foi transformada em um frasco estéril. O agente inativador, solução de formaldeído 35%, foi adicionado em uma concentração de 3,88% (volume de solução de formaldeído/volume de cultura) à suspensão bacteriana. Depois da mistura por agitação, a suspensão foi transferida 5 em outro frasco estéril. A inativação foi efetuada sob agitação por 24 horas a 24 °C.
Para inativação da cepa DT 104 de Salmonella Typhimurium, o mesmo processo descrito para a cepa PT4 de Salmonella Enteritidis foi efetuada.
As bactérias inativadas foram armazenadas a uma
temperatura de +5°C + /- 3°C até o uso da formulação.
As bactérias de Salmonella Entritidis PT4 inativadas e as bactérias DT104 de Salmonella Typhimurium inativada foram misturadas e formuladas com um adjuvante de emulsão 15 água-em-óleo compreendendo óleo de parafina, um poliol e éster de ácido graxo e um poliol etoxilado e éster de ácido graxo.
Um conservante foi usado no produto acabado (isto é, timerosal) em uma concentração final de 100 μg por mL.
Na vacina inativada, o titulo da cepa PT4 de
Salmonella Enteritidis foi de IO8'3 UFD/dose antes da inativação, e aqueles da cepa DT 104 de Salmonella Typhimurium foi de IO8 UFC/dose antes da inativação.
EXEMPLO 3: Galinhas SPF (livres de patógenos específicos) com 30 dias de vida foram aleatoriamente tomadas no dia DO do estudo, a seguir atribuídas aos três grupos de 10 galinhas cada.
Os grupos são definidos como a seguir:
- G.00 = grupo de controle.
- G.01 = vacina atenuada do exemplo 1 (1 dia de vida) + vacina inativada do exemplo 2 (21 dias de idade).
- G.02 = vacina inativada do exemplo 2 (21 dias de idade)
Depois da identificação, cada grupo foi alocado em unidades isoladas até o D53.
No DO, os animais do grupo G.01 foram vacinados com uma dose (pelo menos IO8 UFC) de vacina atenuada do exemplo 1 de 0,5 mL por via oral, distribuída diretamente na cavidade oral.
No D21, os animais de G.01 e G.02 foram vacinados com uma dose da vacina inativada do exemplo 2 por via intramuscular na região profunda muscular do peito, 0,3 20 mL/dose, título de Salmonella Enteritidis de IO8'3 UFC por dose antes da inativação, título de Salmonella Typhimurium de IO8 UFC por dose antes da inativação.
O grupo G.01 foi vacinado por último para evitar contaminação cruzada com a cepa da vacina atenuada. Todos os grupos foram sangrados no D49 exatamente ...antes do _deseafip,,, a seguir os . ,sorqs col.eta.dos foram testados para anticorpos específicos. Os grupos G.OO, G.01 e G.02 foram testados pelo teste de IDEXX ELISA e pelo Teste de Aglutinação Lenta (SAT).
No dia depois do desafio (D48), uma alíquota de Salmonella Heidelberg (Salmonella do grupo B) foi descongelada em temperatura ambiente, a seguir suspensa em 100 mL de meio de caldo triptona soja Bio Mérieux (TSB) e
incubada a 37 0C por 14 horas.
A suspensão bacteriana obtida foi centrifugada e o pellet da cepa foi semeado em TSB pré-aquecido fresco e incubado a 37 0C por um período de crescimento ótico (5 horas).
Tão logo o título da cultura de bactérias em
desenvolvimento avaliado por densidade ótica (medido a 620 nm) foi alto o suficiente para ser uma suspensão com título de IO9 UFC/0,2 mL, esta foi usada para infecção em galinhas.
Diluições em série de 10 vezes em TSB dos inoculo
foram semeadas em Agar Tripticase Soja (TSA) e incubadas 24 horas a 37 0C para contagem com três repetições. No D4 9, todos os grupos foram desafiados com caldo de cultura de Salmonella Heidelberg, com título de IO8'9 UFC em
0,2 mL. Cada galinha foi infectada por via oral.
Quatro dias após a infecção (D53), todas as galinhas 5 foram eutanasiadas. O baço e o ceco foram assepticamente retirados como amostras em cada galinha e colocados em tubos individuais previamente identificados. Os tubos, no final da coleta, foram processados para o reisolamento de Salmonella.
- cada baço foi moído em 10 mL de seringa e foi
diluído em 10 mL de água peptonada tamponada (BPW),
200 μL de diluição foram plaqueados em XLT4 + ampicilina (adicionando a uma taxa de 50 μg/mL), meio para quantificação (a semeadura foi espalhada em agar). As placas foram incubadas a 37 0C por 48 horas.
Fase de pré-enriquecimento (PE)
- todo os baços diluídos foram a seguir incubados a 37°C por 16 - 20 horas,
- somente os baços negativos por método direto foram completamente continuados pelas fases seguintes.
Fase de enriquecimento (E) inoculação da suspensão de baço "PE" no caldo '-'^^R^ppa^Grt_Va'S’S*iM»a-<dd»S*í"-S0'j5a-}-.--.CRV'S). em uma, proporção de 1:100 (5 μ!< em 500 μΐϋ) e incubação a 42 0C por 24 horas. Isolamento seletivo
- plaqueamento da suspensão de baço "E" no meio XLT4 +
ampicilina, a seguir incubação a 37°C por 48 horas - volume plaqueado de 10 μΙ;. As colônias de Salmonella típicas foram pretas ou de centro preto, e quando este tipo de colônia estava presente, a amostra foi classificada como sendo positiva.
Os resultado foram expressos em ucc (unidade de cultura celular)/órgão.
O conteúdo de ceco coletado (cerca de 1 g) foi assepticamente coletado em um tubo estéril, pesado e diluído na proporção de 1:10 peso/volume em BPW até 10e-7.
As diluições IO'2, IO-3, IO-5 e 10”7 foram incubadas a 37°C por 16-20 horas (PE) e adicionalmente tratadas para a fase de enriquecimento (E) e isolamento seletivo como para as amostras de baço.
As colônias de Salmonella foram identificadas e as
placas positivas foram anotadas.
Os dados de reisolamento foram analisados como a seguir: p_ara o baço:
'' - as amostras rfe^aMvas· depois do pré-enriquecimento e enriquecimento foram·, contadas como 0 ucc/órgão,
- as amostras negativas no plaqueamento direto que foram positivas depois do pré-enriquecimento e
enriquecimento foram contadas como 10 ucc/amostra, para conteúdo cecal:
- o resultado semi-quantitativo foi expresso em ucc/g de conteúdo de órgãos, baseando-se no método de diluição e
positividade (isto é, 50 μΐ, + 450 μΕ até diluições de IO"2, IO"3, IO"5 e IO"7, quando positivas, até IO2’3, IO3'3, IO5'3 e IO7-3 ucc/g de conteúdo cecal de Salmonellar respectivamente).
Os resultados dos título dos anticorpos específicos para todas as galinhas imunizadas e não-imunizadas, 4 semanas após a vacinação, estão resumidos na Tabela 1.
Os valores são expressos por títulos médios geométricos (GMT) para SAT e por títulos de média aritmética (AMT) por S/N e resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis IP.
Tabela 1: Grupos SAT - GMT SALMONELLA ENTERITIDIS ELISA - AMT SALMONELLA Proporção Unidades IP TYPHIMURIUM S/N G. 00 <10 0. 72 28 G.01 197 0.37 63 G. 02 171 0.41 59 Os resultados sorológicos de SAT e ELISA obtidos do grupo não-vacinado foram constantemente negativos.
Em relação aos resultados SAT de Salmonella Typhimurium, a vacina inativada sozinha apresentou 5 soroconversão consistente (171 unidades SAT) com um surpreendente efeito sinergístico (15,2%) de vacina de Salmonella Enteritidis atenuada no componente de Salmonella Typhimurium (197 unidades SAT).
Em relação aos resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis de G.01 e G.02, o AMT apresentou valores de unidades IP superiores (6,8%) na vacina atenuada mais inativada do que somente a inativada, 63 e 59 respectivamente, com 10/10 indivíduos positivos por grupo.
A Tabela 2 resume os resultados do reisolamento de Salmonella Heidelberg nos conteúdos de baço e cecal 4 dias após a infecção (expressos como positivo/total e como Iogi0 ucc/baço ou g).
Tabela 2 : Grupos Baço Conteúdo cecal -/Tot. +/Tot. +/Tot Iogi0 -/Tot. +/Tot. logio d. p. a. e. UCC diluição a.e. UCC -2 -3 -5 -7 G.OO 3/10 3/10 4/10 1.2 0/10 10/ 10/ 7/ 0/1 4.7 10 10 10 0 G.01 10/10 0/10 0/10 0.0 2/10 8/1 1/1 0/ 0/1 1.9 0 0 10 0 G. 02 8/10 1/10 1/10 0.3 0/10 10/ 8/1 1/ 0/1 3.5 10 0 10 0 negativos +: positivos
d.p.: plaqueamento direto a.e. depois do enriquecimento 5 Conforme verificado na Tabela 3, 4 dias após a
infecção a cepa desafio de Salmonella Heidelberg mostrou capacidade de alcançar e colonizar os órgãos internos do grupo de controle com 0/10 amostras negativas e uma quantidade de Salmonellas significativa de 10el,2 ucc/órgão 10 e 10e4,7 ucc/g, no baço e no conteúdo cecal, respectivamente.
Em relação aos resultados do baço, a melhor proteção contra o desafio de Salmonella Heidelberg foi dada pela vacina inativada associada com vacina atenuada (G.01) com Δ = IO1'2 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. Resultados significativos foram obtidos também no grupo G:02 por vacina inativada usada sozinha (Δ = IO0'9 ucc/baço em comparação com o grupo de controle).
Em relação aos resultados do conteúdo cecal, a vacina 5 inativada associada com a vacina atenuada (G.01) demonstrou um nível muito bom de proteção com Δ de IO2'8 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. A vacina inativada mostrou um nível significativo de proteção de conteúdo cecal com Δ = IO1'2 em comparação com o grupo de controle.
Os resultados sorológicos do grupo G.01 mostraram
efeito sinergístico da injeção por vacina atenuada em 1 dia de vida na soroconversão da vacina inativada. O efeito de iniciação quantificável foi de 6,8% para o componente de Salmonella Entritidis (63 unidades IP de ELISA) e 15 surpreendentes 15,2% para o componente Salmonella Typhimurium (197 unidades de SAT) em comparação com somente a vacina inativada.
A vacina inativada em associação com a vacina atenuada apresentou um efeito protetor completo para o baço e também 20 contra a invasão do conteúdo cecal de Salmonella Heidelberg do que a vacina inativada sozinha, com Δ = IO1'2 ucc/baço e Δ = IO2'8 ucc/grama de conteúdo cecal, em comparação com os resultados do controle. Existe um claro aumento de proteção entre grupos induzido pela iniciação da vacina de Salmonella Enteritdis atenuada na vacina de Salmonella Enteritidis + Salmonella Typhimurium inativada.
EXEMPLO 4:
0 mesmo experimento descrito no exemplo 3 foi feito,
exceto que a cepa Salmonella desafio não foi Salmonella Heidelberg, mas sim Salmonella Infantis.
Os resultados dos titulos de anticorpo específico para todas as galinhas imunizadas e não-imunizadas, 4 semanas após a vacinação, estão resumidos na Tabela 3.
Os valores estão expressos pelos títulos médios geométricos (GMT) para SAT e pelos títulos médios aritméticos (AMT) para S/N e resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis IP.
Tabela 3:
Grupos SAT - GMT SALMONELLA ENTERITIDIS ELISA - AMT SALMONELLA Proporção Unidades IP TYPHIMURIUM S/N G.OO <10 1,27 00 G.01 184 0,40 60 G. 02 139 0,44 56 Os resultados sorológicos de ELISA e SAT obtidos do grupo não-vacinado foram constantemente negativos. Em relação aos resultados SAT de Salmonella Typhimurium, a vacina inativada sozinha apresentou soroconversão consistente (139 unidades SAT) com um surpreendente efeito sinergístico da vacina de Salmonella 5 Enteritidis atenuada no componente de Salmonella Typhimurium (18 4 unidades SAT).
Em relação aos resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis G.01 e G.02, o AMT mostrou valores de unidades IP superiores em vacinas atenuadas mais inativadas do que somente a inativada, 60 e 56 respectivamente, com 10/10 indivíduos positivos por grupo.
Tabela 4 resume os resultados de reisolamento de Salmonella nos baços e conteúdos cecais 7 dias após a infecção (expressos como positivo/total e como Iogi0 ucc/baço ou g).
Tabela 4:
Grupos Baço Conteúdo cecal -/Tot. +/Tot. +/Tot Iogi0 -/Tot. +/Tot. logio d. p. a. e. UCC diluição UCC de a. e. grama -5 -7 G. 00 0/10 9/10 1/10 2,3 0/10 10/10 4/10 6,1 G.01 5/10 3/10 2/10 0,9 1/10 1/10 0/10 2,9 G.02 5/10 2/10 3/10 0,7 0/10 3/10 0/10 3,9 negativos +: positivos
d.p.: plaqueamento direto a.e. depois do enriquecimento
Conforme verificado na Tabela 4, 7 dias após a 5 infecção a cepa desafio de Salmonella Infantis mostrou capacidade de alcançar e colonizar os órgãos internos do grupo de controle com 0/10 amostras negativas e uma quantidade de Salmonellas significativa de IO2'3 ucc/órgão e IO6'1 ucc/g, no baço e no conteúdo cecal, respectivamente.
Em relação aos resultados do baço, a melhor proteção
contra o desafio de Salmonella Infantis foi dada pela vacina inativada associada com vacina atenuada (G.01) com Δ = IO1'4 ccu/baço em comparação com o grupo de controle.
Em relação aos resultados do conteúdo cecal, a vacina 15 inativada associada com a vacina atenuada (G.01) demonstrou um nível muito bom de proteção com Δ de IO3,2 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. A vacina inativada mostrou um nível significativo de proteção de conteúdo cecal com Δ = IO2'2 em comparação com o grupo de controle.
Os resultados sorológicos do grupo G.01 mostraram
efeito sinergístico da injeção por vacina atenuada em 1 dia de vida na soroconversão da vacina inativada. O efeito de iniciação quantificável foi de 7% para o componente de Salmonella Entritidis, (60 unidades IP de ELISA) e 32% para ^©lííeomponente^Sa^mone-Mai^iIiyphimurium (184 unidades SAT) em comparação com somentè a vacina inativada.
A vacina inativada em associação com a vacina atenuada 5 apresentou um efeito protetor melhor na maior parte para proteção cecal (Δ = IO3,2 ccu/grama) e uma proteção similar somente à vacina inativada nos baços com Δ = IO1'4 ucc/órgão, em comparação com os resultados de controle. EXEMPLO 5:
O mesmo experimento descrito no exemplo 3 foi feito,
exceto que a cepa Salmonella desafio não foi Salmonella Heidelberg, mas sim Salmonella Virchow.
Os resultados dos titulos de anticorpo específico para todas as galinhas imunizadas e não-imunizadas, 4 semanas
após a vacinação, estão resumidos na Tabela 5.
Os valores estão expressos pelos títulos médios geométricos (GMT) para SAT e pelos títulos médios aritméticos (AMT) para S/N e resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis IP.
Tabela 5: Grupos SAT - GMT SALMONELLA ENTERITIDIS ELISA - AMT SALMONELLA S/N IP TYPHIMURIUM Ratio units G.OO <10 1, 07 00 G.01 160 0,44 56 G. 02 149 0, 50 50 Os resultados sorológicos de ELISA e SAT obtidos do grupo não-vacinado foram constantemente negativos.
Em relação aos resultados SAT de Salmonella Typhimurium, a vacina inativada sozinha apresentou 5 soroconversão consistente (149 unidades SAT) com um surpreendente efeito sinergístico da vacina de Salmonella Enteritidis atenuada no componente de Salmonella Typhimurium (160 unidades SAT).
Em relação aos resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis G.01 e G.02, o AMT mostrou valores de unidades IP superiores em vacinas atenuadas mais inativadas do que somente na inativada, 56 e 50 respectivamente, com 10/10 indivíduos positivos por grupo.
Tabela 6 resume os resultados de reisolamento de Salmonella Virchow nos baços e conteúdos cecais 4 dias após a infecção (expressos como positivo/total e como Iogi0 ucc/baço ou g).
Tabela 6: Grupos Baço Conteúdo Cecal -/Tot. +/Tot. +/Tot logxo -/Tot. +/Tot. logio d. p. a. e. UCC a. e. UCC baço diluição grama -5 -7 G.OO 0/10 8/10 2/10 2,4 0/10 10/10 6/10 6, 5 G. 01 9/10 0/10 1/10 0,1 0/10 5/10 1/10 4,5 G.02 6/10 2/10 2/10 0, 6 0/10 8/10 3/10 5,5 negativos + : positivos
d.p.: plaqueamento direto a.e. depois do enriquecimento Conforme verificado na Tabela 6, 4 dias após a
infecção a cepa desafio de Salmonella Virchow mostrou capacidade de alcançar e colonizar os órgãos internos do grupo de controle com 0/10 amostras negativas e uma quantidade de Salmonellas significativa de IO2'4 ucc/órgão e IO6'5 ucc/g, no baço e no conteúdo cecal, respectivamente.
Em relação aos resultados do baço, a melhor proteção contra o desafio de Salmonella Virchow foi dada pela vacina inativada associada com vacina atenuada (G.01) com Δ = IO2'3 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. Bons 15 resultados foram conseguidos também no grupo G.02 pelo uso somente da vacina inativada (Δ = IO1'8 ucc/baço em comparação com o grupo de controle). Em relação aos ^3μ1ί3άθ3 do conteúdo cecal, a vacina •w*-^mait-ivada. a^sociiada^Gom a>-vacina atenuada (G.01) demonstrou um nivel muito bom de proteção com Δ de IO2'0 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. A vacina inativada mostrou um nível significativo de proteção de conteúdo cecal com Δ = IO1'0 em comparação com o grupo de controle.
Os resultados sorológicos do grupo G.01 mostraram o efeito sinergístico da injeção da vacina atenuada em 1 dia de vida na soroconversão da vacina inativada. O efeito de 10 iniciação quantificável foi de 12% para o componente Salmonella Entritidis (56 unidades IP de ELISA) e surpreendentemente 7,4% para o componente Salmonella Typhimurium (160 unidades SAT) em comparação com somente a vacina inativada.
A vacina inativada juntamente com a vacina atenuada
apresentou um efeito protetor melhor na maior parte para proteção do baço, porém também contra a invasão do conteúdo cecal de Salmonella Virchow do que somente a vacina inativada, com Δ = IO2'3 ucc/baço e Δ = IO2'0 ucc/grama de 20 conteúdo cecal, em comparação com os resultados de controle.
EXEMPLO 6: O mesmo experimento como descrito no exemplo 3 foi feito, exceto que a cepa Salmonella desafio não foi Salmonella Heidelberg, mas sim Salmonella Hadar. A titulação do inóculo do desafio final foi de IO9 UFC/0,2 mL.
Os resultados dos títulos de anticorpo específico para todas as galinhas imunizadas e não-imunizadas, 4 semanas após a vacinação, estão resumidos na Tabela 7.
Os valores estão expressos pelos títulos médios geométricos (GMT) para SAT e pelos títulos médios aritméticos (AMT) para S/N e resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis IP.
Tabela 7:
Grupos SAT - GMT SALMONELLA ENTERITIDIS ELISA - AMT SALMONELLA Proporção Unidades IP TYPHIMURIUM S/N G. 00- <10 0,88 12 G.01 211 0,42 58 G.02 171 0,49 51 Os resultados sorológicos de ELISA e SAT obtidos do grupo não-vacinado foram constantemente negativos.
Em relação aos resultados SAT de Salmonella Typhimurium, a vacina inativada sozinha apresentou soroconversão consistente (171 unidades SAT) com um surpreendente efeito sinergistico da vacina de Salmonella Enteritidis atenuada no componente de Salmonella Typhimurium (211 unidades SAT).
Em relação aos resultados de ELISA de Salmonella Enteritidis G.01 e G.02, o AMT mostrou valores de unidades IP superiores (6,8%) em vacinas atenuadas mais inativadas do que somente na inativada, 58 e 51 respectivamente, com 10/10 indivíduos positivos por grupo.
Tabela 8 resume os resultados de reisolamento de Salmonella Hadar nos baços e conteúdos cecais 4 dias após a infecção (expressos como positivo/total e como logio ucc/baço ou g).
Tabela 8:
Grupos Baço Conteúdo cecal -/Tot. +/Tot. +/Tot Iogi0 -/Tot. +/Tot. Iogi0 d. p. a. e. UCC a. e. UCC baço diluição grama -5 G. 00 2/10 4/10 4/10 1,3 0/10 9/10 5,1 G.01 6/10 0/10 4/10 0,4 0/10 5/10 4,3 G. 02 3/10 4/10 3/10 1,1 0/10 5/10 CO negativos +: positivos
d.p.: plaqueamento direto
a.e. depois do enriquecimento Conforme verificado na Tabela 8, 4 dias após a infecção a cepa desafio de Salmonella Hadar mostrou capacidade de alcançar e colonizar os órgãos internos do grupo de controle com 2/10 e 0/10 amostras negativas e uma 5 quantidade de Salmonellas significativa de IO1'3 ucc/órgão e IO5'1 ucc/g, no baço e no conteúdo cecal, respectivamente.
Em relação aos resultados do baço, a melhor proteção contra o desafio de Salmonella Hadar foi dada pela vacina inativada associada com vacina atenuada (G.01) com Δ = IO0'9 10 ucc/baço em comparação com o grupo de controle. Resultados limitados foram conseguidos também no grupo G.02 pelo uso somente da vacina inativada (Δ = IO0'2 ucc/baço em comparação com o grupo de controle).
Em relação aos resultados do conteúdo cecal, a vacina inativada associada com a vacina atenuada (G.01) ou com a vacina inativada (G.02) demonstrou um nível igual de proteção com Δ de IO0'8 ucc/baço em comparação com o grupo de controle.
Os resultados sorológicos do grupo G.01 mostraram o efeito sinergístico da injeção da vacina atenuada em 1 dia de vida na soroconversão da vacina inativada. O efeito de iniciação quantificável foi de 14% para o componente Salmonella entritidis (58 unidades IP de ELISA) e surpreendentemente 23% para o componente Salmonella Typhimurium (211 unidades SAT) em comparação com somente a vacina inativada.
A vacina inativada juntamente com a vacina atenuada apresentou um efeito protetor melhor contra a invasão do conteúdo cecal de Salmonella Hadar do que somente a vacina inativada, em comparação com os resultados de controle.
Tabela 9 resume os resultados dos exemplos 3 a 6 considerando o isolamento de Salmonella no baços de galinhas infectadas depois do desafio com Salmonella de sorovar heterólogo.
Tabela 9:
Quantidade de amostras de baço para isolamento positivo/negativo depois do desafio, para vários tratamentos Grupos de Baços Baços Total tratamento positivos negativos Atenuado + 10 30 40 inativado Somente 18 22 40 inativado Total 28 52 80 Esses resultados apresentam uma diferença significativa com risco de 6,5% com o teste K2 e uma diferença significativa a 5% de um risco unilateral com o teste de Fischer exato, entre o grupo vacinado duas vezes de acordo com um método da presente invenção (por exemplo, primeiramente com a vacina de Salmonella atenuada e depois com a vacina de Salmonella inativada) e o grupo vacinado somente com a vacina de Salmonella inativada.
0 método usando uma administração inicial com uma
vacina de Salmonella Enteritidis atenuada (grupo D) aumenta a eficácia da vacina inativada oleosa bivalente de Salmonella Enteritidis/Salmonella Typhimurium contra um desafio com sorovar heterólogo do grupo B, e assim como dos 10 grupos Cl e C2 os quais não estavam presentes nas fórmulas de vacina que foram utilizadas. Essa intensificação é significativamente mostrada pela redução da invasão do baço depois do desafio com Salmonella, de um sorovar heterólogo, por comparação com o grupo vacinado duas vezes de acordo 15 com um método da presente invenção e o grupo vacinado somente com a vacina de Salmonella inativada.
Claims (19)
1. Método caracterizado pelo fato de que compreende: pelo menos uma primeira administração de uma composição ou vacina imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, e pelo menos uma Salmonella atenuada, administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma composição ou vacina imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, e pelo menos uma Salmonella inativada; em que a administração inicial e a administração de reforço são administradas com um intervalo de 2 e 18 semanas.
2. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: pelo menos uma primeira administração de uma composição ou vacina imunogênica inativada, compreendendo um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, e pelo menos uma Salmonella inativada, administrada a uma ave antes de pelo menos uma administração de reforço de uma composição ou vacina imunogênica atenuada, compreendendo um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, e pelo menos uma Salmonella atenuada, em que a administração inicial e a administração de reforço são administradas com um intervalo de 2 e 18 semanas.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada é selecionada do grupo de Salmonella B.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o grupo de Salmonella B compreende Salmonella Typhimurium,- Salmonella Braenderup, Salmonella Agona, Salmonella Bredeney, Salmonella Heidelbergf Salmonella Indiana, Salmonella Saint-Paul, Salmonella Brandenburg.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada do grupo B de Salmonella é Salmonella Typhimurium.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada é selecionada do grupo de Salmonella D.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o grupo de Salmonella D compreende Salmonella Enteritidis, Salmonella Panama, Salmpnella Dublin, Salmonella Gallinarum, Salmonella Pullorum.
8.. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada do grupo D de Salmonella é Salmonella Enteritidis.
9. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada é selecionada do grupo de Salmonella B.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo de Salmonella B compreende Salmonella Typhimurium, Salmonella Braenderup, Salmonella Agona, Salmonella Bredeney, Salmonella Heidelberg, Salmonella Indiana, Salmonella Saint-Paul, Salmonella Brandenburg.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada do grupo de Salmonella B é Salmonella Typhimurium.
12. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada é selecionada do grupo de Salmonella D.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o grupo de Salmonella D compreende Salmonella Enteritidis, Salmonella Panama, Salmonella Dublin, Salmonella Gallinarum, Salmonella Pullorum.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma Salmonella atenuada ou pelo menos uma Salmonella inativada do grupo de Salmonella D é Salmonella Enteritidis.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: pelo menos uma Salmonella atenuada é uma Salmonella do grupo D, e pelo menos uma Salmonella inativada é uma Salmonella do grupo B; compreende ainda pelo menos uma administração de Salmonella do grupo D entre cerca de 2 e cerca de 18 semanas após a administração de pelo menos uma Salmonella inativada do grupo B.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que as bactérias Salmonella do grupo D atenuadas são Salmonella Enteritidis, as Salmonella do grupo B inativadas são Salmonella Typhimurium e as bactérias Salmonella do grupo D inativadas são Salmonella Enteritidis.
17. Kit de vacinação ou conjunto de vacinação de aves, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos dois frascos e um folheto informativo com instruções de administração; em que pelo menos os frascos compreendem uma Salmonella atenuada e uma Salmonella inativada; em que o kit ou conjunto de vacinação é operativamente montado para efetuar a administração da vacina a um animal da família aviária e para eliciar uma resposta imune segura e protetora contra Salmonella.
18. Kit ou conjunto de vacinação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o primeiro frasco compreende uma composição ou vacina imunogênica do grupo de Salmonella D atenuada e o segundo frasco compreende uma composição ou vacina imunogênica do grupo de Salmonella B inativada e do grupo de Salmonella D inativada.
19. Kit ou conjunto de vacinação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois frascos compreendem uma composição ou vacina imunogênica do grupo de Salmonella D atenuada para várias administrações iniciais e uma composição ou vacina imunogênica do grupo de Salmonella B inativada e do grupo de Salmonella D inativada para várias administrações de reforço.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86952406P | 2006-12-11 | 2006-12-11 | |
| US60/869,524 | 2006-12-11 | ||
| PCT/US2007/086979 WO2008073891A2 (en) | 2006-12-11 | 2007-12-10 | Salmonella vaccine in poultry |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0720111A2 true BRPI0720111A2 (pt) | 2014-01-14 |
| BRPI0720111B1 BRPI0720111B1 (pt) | 2018-05-29 |
Family
ID=39281421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0720111-7A BRPI0720111B1 (pt) | 2006-12-11 | 2007-12-10 | Vacina de salmonella |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8062645B2 (pt) |
| EP (1) | EP2099479B1 (pt) |
| JP (1) | JP5229637B2 (pt) |
| CN (1) | CN101578108A (pt) |
| AU (1) | AU2007333169B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0720111B1 (pt) |
| CA (1) | CA2672026C (pt) |
| CO (1) | CO6190623A2 (pt) |
| DK (1) | DK2099479T3 (pt) |
| ES (1) | ES2398598T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20130065T1 (pt) |
| MX (1) | MX2009006178A (pt) |
| NZ (1) | NZ577610A (pt) |
| PL (1) | PL2099479T3 (pt) |
| PT (1) | PT2099479E (pt) |
| RU (2) | RU2596208C2 (pt) |
| SI (1) | SI2099479T1 (pt) |
| UA (1) | UA100370C2 (pt) |
| WO (1) | WO2008073891A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200904060B (pt) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7449178B2 (en) * | 2002-04-05 | 2008-11-11 | Merial Limited | Attenuated gram negative bacteria |
| US7935355B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-05-03 | Nutritional Health Institute Laboratories, Llc | Composition and method for controlling intestinal pathogenic organisms |
| US20080260777A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Sotomayor Konky | Composition and method for controlling intestinal pathogenic organisms |
| FR2920295B1 (fr) * | 2007-09-05 | 2009-12-11 | Desvac | Dispositif d'injection de produits veterinaires a des volailles, comprenant un element de contention presentant une forme anatomique incluant des moyens de calage d'un os reperable |
| WO2011019134A2 (ko) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | 전북대학교산학협력단 | 살모넬라 변이균주를 포함하는 가금티푸스 예방용 백신 조성물 |
| WO2011092185A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Universiteit Gent | Salmonella vaccine |
| WO2013034687A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Universität Bern Verwaltungsdirektion | Avibacterium paragallinarum rtx toxin |
| CN104244972A (zh) | 2012-03-22 | 2014-12-24 | 一般财团法人化学及血清疗法研究所 | Lps疫苗 |
| ES2759583T3 (es) * | 2012-10-26 | 2020-05-11 | Intervet Int Bv | Vacunas de Salmonella de protección cruzada |
| ES2776429T3 (es) * | 2012-12-07 | 2020-07-30 | Elanco Tiergesundheit Ag | Preparación de vacunas vivas |
| RU2683027C2 (ru) | 2012-12-20 | 2019-03-26 | Заклад Бадавчо-Вдроженёвы Осьродка Сальмонельля "Иммуноляб" Сп. З О.О. | Поливалентная иммунизирующая и/или терапевтическая композиция для применения при бактериальных инфекциях или пищевом отравлении, в частности сальмонеллёзе, способ получения этой композиции, её применение и вакцина, содержащая эту композицию |
| CN103197078B (zh) * | 2013-03-28 | 2015-04-08 | 扬州大学 | 鸡白痢沙门菌分泌性蛋白SpiC的用途 |
| US20150359880A1 (en) * | 2014-06-16 | 2015-12-17 | Biomune Company | Dual adjuvant vaccine compositions, preparation and uses |
| CN105031635B (zh) * | 2015-04-03 | 2018-11-30 | 江苏省家禽科学研究所 | 一种鸡白痢沙门氏菌灭活疫苗的制备方法及其应用 |
| CN112649606A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-13 | 江苏立华牧业股份有限公司 | 一种基于鸡白痢沙门氏菌x蛋白包被的抗体elisa检测方法 |
| KR102632608B1 (ko) * | 2021-03-11 | 2024-02-01 | 서울대학교산학협력단 | 약독화된 살모넬라 갈리나룸 생균 및 사균을 포함하는 가금티푸스 예방용 백신 조성물 |
| BR112023020563A2 (pt) * | 2021-04-05 | 2023-12-19 | Univ Maryland | Bactérias modificadas, método, formulação de vacina, e, artigo de manufatura |
| CN121816194A (zh) * | 2023-08-21 | 2026-04-07 | 礼蓝美国公司 | 稳定的沙门氏菌疫苗制剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2909462A (en) | 1955-12-08 | 1959-10-20 | Bristol Myers Co | Acrylic acid polymer laxative compositions |
| US3919411A (en) | 1972-01-31 | 1975-11-11 | Bayvet Corp | Injectable adjuvant and compositions including such adjuvant |
| GB9007194D0 (en) | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Wellcome Found | Live vaccines |
| JPH07206705A (ja) | 1993-11-03 | 1995-08-08 | American Cyanamid Co | 生インオボ（ｉｎ ｏｖｏ）ワクチン |
| GB9615022D0 (en) | 1996-07-17 | 1996-09-04 | Mini Agriculture & Fisheries | Vaccine preparations |
| WO1999037759A2 (en) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Vrije Universiteit Brussel | Live attenuated salmonella vaccine |
| FR2775601B1 (fr) | 1998-03-03 | 2001-09-21 | Merial Sas | Vaccins vivants recombines et adjuves |
| FR2776928B1 (fr) | 1998-04-03 | 2000-06-23 | Merial Sas | Vaccins adn adjuves |
| US6645740B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-11-11 | Merial Limited | Nucleic acids encodings equine GM-CSF |
| NZ517929A (en) | 1999-09-25 | 2004-02-27 | Univ Iowa Res Found | Immunostimulatory nucleic acids |
| DE60112413T2 (de) * | 2000-03-17 | 2006-06-01 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Ssa inaktivierte salmonella impfstoffe |
| US6605285B2 (en) * | 2000-03-29 | 2003-08-12 | G.B. Pant University Of Agriculture & Technology | Vaccine for protection of poultry against salmonellosis and a process for preparing the same |
| AU2003245416A1 (en) | 2002-06-07 | 2004-04-30 | University Of Florida | Endodontic files made using bulk metallic glasses |
| US6933957B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-08-23 | Ricoh Company, Ltd. | Pixel clock generation apparatus, pixel clock generation method, and image forming apparatus capable of correcting main scan dot position shift with a high degree of accuracy |
| US7371395B2 (en) | 2003-07-24 | 2008-05-13 | Merial Limited | Vaccine formulations |
| CA2570156C (en) | 2004-06-04 | 2014-09-30 | Merial Limited | Needle-free administration of felv vaccines |
-
2007
- 2007-10-12 UA UAA200907289A patent/UA100370C2/ru unknown
- 2007-12-10 NZ NZ577610A patent/NZ577610A/en active IP Right Revival
- 2007-12-10 SI SI200731135T patent/SI2099479T1/sl unknown
- 2007-12-10 JP JP2009541504A patent/JP5229637B2/ja active Active
- 2007-12-10 PL PL07865468T patent/PL2099479T3/pl unknown
- 2007-12-10 MX MX2009006178A patent/MX2009006178A/es active IP Right Grant
- 2007-12-10 DK DK07865468.8T patent/DK2099479T3/da active
- 2007-12-10 RU RU2009126604/15K patent/RU2596208C2/ru active
- 2007-12-10 BR BRPI0720111-7A patent/BRPI0720111B1/pt active IP Right Grant
- 2007-12-10 RU RU2009126604/15A patent/RU2455023C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-10 AU AU2007333169A patent/AU2007333169B2/en active Active
- 2007-12-10 CN CNA2007800495661A patent/CN101578108A/zh active Pending
- 2007-12-10 HR HRP20130065TT patent/HRP20130065T1/hr unknown
- 2007-12-10 WO PCT/US2007/086979 patent/WO2008073891A2/en not_active Ceased
- 2007-12-10 PT PT78654688T patent/PT2099479E/pt unknown
- 2007-12-10 CA CA2672026A patent/CA2672026C/en active Active
- 2007-12-10 ES ES07865468T patent/ES2398598T3/es active Active
- 2007-12-10 US US11/953,472 patent/US8062645B2/en active Active
- 2007-12-10 EP EP07865468A patent/EP2099479B1/en active Active
-
2009
- 2009-06-10 ZA ZA200904060A patent/ZA200904060B/xx unknown
- 2009-07-10 CO CO09071883A patent/CO6190623A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2099479E (pt) | 2013-01-31 |
| UA100370C2 (uk) | 2012-12-25 |
| EP2099479B1 (en) | 2012-11-07 |
| WO2008073891A3 (en) | 2008-08-28 |
| JP5229637B2 (ja) | 2013-07-03 |
| WO2008073891A2 (en) | 2008-06-19 |
| US20080220022A1 (en) | 2008-09-11 |
| RU2596208C2 (ru) | 2016-08-27 |
| CA2672026C (en) | 2016-02-02 |
| HK1134783A1 (en) | 2010-05-14 |
| RU2455023C2 (ru) | 2012-07-10 |
| CN101578108A (zh) | 2009-11-11 |
| US8062645B2 (en) | 2011-11-22 |
| NZ577610A (en) | 2011-08-26 |
| CO6190623A2 (es) | 2010-08-19 |
| HRP20130065T1 (hr) | 2013-02-28 |
| ES2398598T3 (es) | 2013-03-20 |
| SI2099479T1 (sl) | 2013-02-28 |
| ZA200904060B (en) | 2010-04-28 |
| AU2007333169A1 (en) | 2008-06-19 |
| EP2099479A2 (en) | 2009-09-16 |
| BRPI0720111B1 (pt) | 2018-05-29 |
| DK2099479T3 (da) | 2013-01-14 |
| AU2007333169B2 (en) | 2013-06-13 |
| MX2009006178A (es) | 2009-07-22 |
| RU2009126604A (ru) | 2011-01-20 |
| PL2099479T3 (pl) | 2013-03-29 |
| CA2672026A1 (en) | 2008-06-19 |
| JP2010512412A (ja) | 2010-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2398598T3 (es) | Vacuna de salmonella en aves de corral | |
| Marouf et al. | Inactivated pentavalent vaccine against mycoplasmosis and salmonellosis for chickens | |
| US6231871B1 (en) | Live in ovo vaccine | |
| RU2729646C2 (ru) | Композиции вакцин с двойным адъювантом, получение и применения | |
| NL2018155B1 (en) | Oral vaccine against ruminant respiratory disease | |
| CA2547775C (en) | In ovo vaccination of campylobacter in avian species | |
| JP6196677B2 (ja) | 交差防御性サルモネラワクチン | |
| Abaza et al. | Tracing the immune response of different formulations of necrotic enteritis vaccine adjuvanted with cumin oil Nano emulsion in chickens | |
| HK1134783B (en) | Salmonella vaccine in poultry | |
| KR100591660B1 (ko) | 동물 살모넬라 감염 예방용 혼합백신 | |
| AU719411B2 (en) | Live in ovo vaccine | |
| WO2026043873A1 (en) | Inactivated salmonella vaccine formulations | |
| Gadallah et al. | Preparation and Evaluation of Combined Polyvalent Inactivated Vaccine for The Protection Against Chronic Respiratory Disease in Chickens | |
| BR112015008775B1 (pt) | Vacina compreendendo um sorotipo do sorogrupo c1 de salmonella enterica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25C | Requirement related to requested transfer of rights |
Owner name: MERIAL LIMITED (US) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: MERIAL, INC (US) |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/05/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |