BRPI0720133A2 - Derivados de quinolina anticbacterianos - Google Patents

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BRPI0720133A2
BRPI0720133A2 BRPI0720133-8A BRPI0720133A BRPI0720133A2 BR PI0720133 A2 BRPI0720133 A2 BR PI0720133A2 BR PI0720133 A BRPI0720133 A BR PI0720133A BR PI0720133 A2 BRPI0720133 A2 BR PI0720133A2
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Jerome Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINOLINA ANTIBACTERIANOS".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de quinolina substituída úteis para o tratamento de doenças bacterianas, incluindo, porém não limitado às, doenças causadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum, ou Staphylococci ou Streptococci patogênico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Myeobaeterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infecção séria e potencialmente fatal com uma distribuição mundi- al. As estimativas da Organização Mundial de Saúde indicaM que mais do que 8 milhões de pessoas contraem TB a cada ano, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, 20% dos casos de TB no mundo desenvolveram-se com a carga mais elevada nas comunida- des mais empobrecidas. Se estas tendências continuarem, a incidência de TB aumentará para 41 % nos próximos vinte anos. Cinqüenta anos após a da introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB permanece depois da AIDS, liderando causas infecciosas de mortalidade de adulto no mundo. O que complica a TB epidêmica é a tendência crescente de cepas resistentes a múltiplos fármacos, e a simbiose fatal com o HIV. As pessoas que são HIV positivo e infectadas com TB são 30 vezes mais prováveis de desenvolver TB ativa do que pessoas que são HIV negativo, e a TB é responsável pela morte de uma de cada três pessoas com HIV/AIDS no mundo.
O método existente para todo tratamento de tuberculose envolve 25 a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida durante dois meses, seguidos por iso- niazida e rifampicina apenas durante mais quatro meses. Estes fármacos são usados durante mais sete meses em pacientes infectados com HIV. Pa- 30 ra pacientes infectados com cepas resistentes a múltiplos fármacos de M. tuberculosis, agentes tais como etanbutol, estreptomicina, canamicina, ami- cacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacino são adicionados às terapias de combinação. Não existe nenhum único agente que seja eficaz no tratamento clínico de tuberculose, nem qualquer combi- nação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia menor do que seis meses de duração.
Existe uma grande necessidade médica para novos fármacos
que melhorem a corrente de tratamento permitindo regimes que facilitem a complacência de paciente e fornecedor. Os regimes mais curtos e aqueles que exigem uma supervisão menor são os melhores meios para se obter isto. A maior das vantagens do tratamento vem nos primeiros 2 meses, du- 10 rante a fase intensiva, ou bacteriana, quando quatro fármacos são forneci- dos juntos; a carga bacteriana é grandiosamente reduzida, e os pacientes tornam-se não-infecciosos. A fase de continuação de 4 a 6 meses, ou de esterilização, é exigida para eliminar bacilos e minimizar o risco de reinci- dência. Um fármaco de esterilização que diminui o tratamento para 2 meses 15 será extremamente benéfico. Os fármacos que facilitam a complacência exi- gindo uma supervisão intensiva menor também são necessários. Obviamen- te, um composto que reduz tanto a duração total de tratamento quanto a fre- quência de administração de fármaco fornecerá a maior vantagem.
O que complica a TB epidêmica é o aumento de incidência de cepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de todos os casos no mundo são considerados MDR-TB - aqueles resistentes aos fármacos mais eficazes do padrão quatro fármacos, isoniazida e rifampi- cina. A MDR-TB é letal quando não tratada e pode não ser adequadamente tratada por meio da terapia padrão, desse modo, o tratamento exige até 2 anos de fármacos de "segunda linhagem". Estes fármacos são frequente- mente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, os pacientes com MDR-TB infecciosa continuam a propagar a doen- ça, produzindo novas infecções com cepas de MDR-TB. Existe uma grande necessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de a- ção, que é provavelmente para demonstrar atividade contra resistência a fármaco, em particular cepas de MDR.
O termo "resistência a fármaco" como usado aqui anteriormente ou aqui posteriormente é um termo bem entendido pela pessoa versada na microbiologia. Um Mycobacterium resistente a fármaco é um Mycobacterium que não é mais suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz; que desenvolveu a capacidade para resistir aos ataques antibióticos por pelo 5 menos um fármaco anteriormente eficaz. Uma linhagem resistente a fármaco pode se reposicionar cuja capacidade resiste a sua descendência. A referida resistência pode ser devido a mutações genéticas aleatórias na célula bacte- riana que altera sua sensibilidade a um único fármaco ou a fármacos diferen- tes.
A tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose re-
sistente a fármaco devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são no mo- mento os dois mais potentes fármacos anti-TB. Desse modo, quando usado aqui anteriormente ou aqui posteriormente "resistência a fármaco" inclui re- sistência a múltiplos fármacos.
Outro fator no domínio da TB epidêmica é o problema de TB latente. A despeito de décadas dos programas de controle de tuberculose (TB), cerca de 2 bilhões de pessoas são infectadas por M. tuberculosis, tam- bém assimptomaticamente. Cerca de 10% desses indivíduos estão em risco 20 de desenvolver TB ativa durante seu período de vida. A epidemia global de TB é abastecida pela infecção de pacientes de HIV com TB e do aumento de cepas de Tb resistentes a fármaco (MDR-TB). A reativação de TB latente é um fator de alto risco para o desenvolvimento da doença e é responsável por 32% das mortes nos indivíduos infectados por HIV. Para controlar a epide- 25 mia de TB, é necessário descobrir novos fármacos que possam matar baci- los latentes ou dormentes. A TB dormente pode torna-se reativada para cau- sar a doença por vários fatores como a supressão da imunidade do hospe- deiro por uso de agentes imunossupressivos como anticorpos contra o fator de necrose de tumor α ou interferon-γ. No caso de pacientes com HIV positi- 30 vo o único tratamento profilático disponível para TB latente são regimes de dois a três meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tra- tamento ainda não é clara e, além disso, a duração dos tratamentos é uma importante restrição em circunstâncias de recurso limitado. Consequente- mente existe uma necessidade drástica de identificar novos fármacos, que possam agir como agentes quimioprofiláticos para bacilos abrigando TB la- tente individuais.
5 Os bacilos tubérculos entram em indivíduos por inalação; eles
são fagocitados pelos macrófagos aveolares dos pulmões. Isto induz a po- tente resposta imune e formação de granulomas, que consiste em macrófa- gos infectados com M. tuberculosis circundados por células T. Após um pe- ríodo de 6 a 8 semanas a resposta imune do hospedeiro causa morte de 10 células infectadas por necrose e acúmulo de material caseoso com certos bacilos extracelulares, circundados por macrófagos, células epitelóides e camadas de tecido linfóide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, mais células micobacterianas são exterminadas neste ambiente, porém, uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e acredita-se existir em esta- 15 do não-replicante, hipometabólico e são tolerantes à neutralização por fár- macos anti-TB tipo isoniazida. Estes bacilos podem permanecer nos ambien- tes fisiológicos alterados até durante o tempo de vida do indivíduo sem mos- trar quaisquer sintomas clínicos de doença. Entretanto, em 10% dos casos, estes bacilos latentes podem reativar-se para causar a doença. Uma das 20 hipóteses em torno do desenvolvimento destas bactérias persistentes é o ambiente pato-fisiológico em lesões humanas, isto é, tensão de oxigênio re- duzido, limitação de nutrientes, e pH acídico. Estes fatores foram postulados para tornar estas bactérias fenotipicamente tolerantes aos principais fárma- cos antimicobactéria.
Além disso, para o controle da TB epidêmica, existe o problema
emergente de resistência aos agentes antibióticos de primeira linhagem. Al- guns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, enterocoeei resistente à vancomicina, Staphylococcus aureus re- sistente à meticilina, salmonellae multirresistente.
As conseqüências da resistência aos agentes antibióticos são
severas. As infecções causadas por micróbios resistentes deixam de res- ponder ao tratamento, causando doença prolongada e risco maior de morte. As paradas do tratamento também conduzem a períodos mais longos de infecciosidade, que aumentam o número de pessoas infectadas em movi- mento na sociedade e, desse modo, expondo a população geral ao risco de contrair uma infecção de linhagem resistente.
Os hospitais são um componente crítico do problema de resis-
tência antimicrobiana mundial. A combinação de pacientes altamente susce- tíveis, uso de antimicrobiano intensivo e prolongado, e infecção cruzada, conduz a infecções com patógenos bacterianos.
A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principal contribuindo para a resistência. Os antimicrobianos automedicados podem não ser necessários, são frequentemente inadequadamente dosados, ou podem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A complacência do paciente com o tratamento recomendado é outro problema principal. Os pacientes esquecem a medicação, interrompem o tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem estar impossi- bilitados de proporcionar uma rotina completa, desse modo, criando um am- biente ideal para os micróbios se adaptarem em vez de matá-los.
Por causa da resistência a múltiplos antibióticos, os médicos são confrontados com infecções em que não existe terapia eficaz. A morbidade, mortalidade, e custos financeiros de tais infecções impõem uma carga cres- cente para os sistemas de tratamento de saúde mundiais.
Portanto, existe uma alta necessidade para novos compostos tratar infecções bacterianas, especialmente infecções micobacterianas inclu- indo infecções micobacterianas latentes e resistentes a fármaco, e também outras infecções bacterianas especialmente aquelas causadas por cepas bacterianas resistentes.
W02004/011436, W02005/070924, W02005/070430 W02005/ 075428 descrevem certos derivados de quinolina substituída tendo atividade contra Mycobacterium, em particular contra Myeobaeterium tubereulosis. 30 W02005/117875 descreve derivados de quinolina substituída tendo atividade contra cepas micobacterianas resistentes. W02006/067048 descreve derivados de quinolina substituída tendo atividade contra tuberculose latente. Um compos- to particular destes derivados de quinolina substituída é descrito em Science (2005), 307, 223-227 e seu modo de ação é descrito em W02006/035051.
Outras quinolinas substituídas são descritas em US-5,965,572 (Os Estados Unidos da América) para tratar infecções resistentes a antibióti- cos e em WOOO/34265 para inibir o desenvolvimento dos microorganismos bacterianos.
O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, em particular derivados de quinolina substituída, tendo a propriedade de ini- bir o desenvolvimento bacteriano, especialmente de Streptococci, Staphylo- 10 cocci ou micobactérias e, portanto, usá-los para o tratamento de doenças bacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por bactérias pato- gênicas tal como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus ou My- cobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e incluindo cepas de M. tuberculosis resitentes a fármaco), M. bovis, M. leprae, M. avium e M. mari- 15 num.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos derivados de quinolina substituída de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib):
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, na
C2^alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C=N-OR11,
(Ia)
(Ib)
qual
p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;
R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6alquenila amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil) aminocarboni- Ia1 arilalquila, arilcarbonila, R5aR4aNaIquiIa, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5a R4aN-C(=0)-, ou Het;
R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquilo-
xialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de fór-
!Vv-,
mula v em que Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila;
R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril-arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou
< \_/ femla
R4 e R5Cada independentemente é hidrogênio; alquila; alquiloxi-
alquila; arilalquila;
Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; biciclo[2,2,1]heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii- gados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinila, azeti- dinila, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tiazolidiη-3-iIa, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa -hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro-1 HA ,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila,
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptila, pirrolinila, 20 pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazoli- la, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquil- carbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, 25 aminoalquila, mono- ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída com alquila ou pir- rolidinila opcionalmente substituída com arilalquila;
R4a e R5a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro -1HA ,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin 5 -2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pira- zolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, 10 alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila;
R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R11 é hidrogênio ou alquila;
arila é um homocíclico selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada sendo opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, C2-6alque- 20 nila opcionalmente substituída com fenila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono- ou dialqui- Iaminoca rbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado de A/-fenoxipi- peridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazoli- 25 Ia, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou pirida- zinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben- zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- 30 mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen- temente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
os A/-óxidos dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
Quando usado aqui, o termo "compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)" ou "compostos de acordo com a invenção" tenciona também incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas formas de N-óxido ou seus solvatos.
Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) são inter-relacionados em
que, por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (Ib), com R9 igual a oxo e R8 igual a hidrogênio, é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com a fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto- enol).
Na definição de Het, tenciona-se incluir todas as formas isoméri-
cas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende λ H- pirrolila e 2H-pirrolila.
A arila ou Het listada nas definições dos substituintes dos com- postos de fórmula (Ia) ou (Ib) (vide, por exemplo, R3) como mencionado aqui 15 anteriormente ou aqui posteriormente pode ser ligada ao resto da molécula de fórmula (Ia) ou (Ib) por meio de qualquer carbono de anel ou heteroátomo como apropriado, se não de outra maneira especificada. Desse modo, por exem- plo, quando Het é imidazolila, pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imida- zolila e similares.
As cepas tiradas de substituintes nos sistemas de anel indica
que a ligação pode ser ligada a qualquer dos átomos de anel adequados.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionado aqui anteriormente ou aqui posteriormente tencionam compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente ativas cujos compostos 25 de acordo com a fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) são capazes de formar. Referi- dos sais de adição de ácido podem ser obtidos tratando a forma de base dos compostos de acordo com a fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) com ácidos apropri- ados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroálico, em particular, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e 30 ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxia- cético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossufônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicí- clico, ácido p-aminossalicíclico e ácido pamóico.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) contendo prótons acídicos podem ser convertidos no seu metal não-tóxico terapeuticamente ativo ou nas formas de sal de adição de amina por tratamento com bases inorgânicas e orgânicas apropriadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis como men- cionado aqui anteriormente ou aqui posteriormente tencionam também com- preender o metal não-tóxico terapeuticamente ativo ou formas de sal de adi- ção de amina (formas de sal de adição de base) cujos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Formas de sal de adição de base apro- priadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal de álcali e alcalinos terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, ami- nas aromáticas e alifáticas primárias, secundárias e terciárias tais como me- tilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de buti- lamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropila- mina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietila- mina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, os sais de benzatina, A/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximatil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisi- na e similares.
Ao contrário, as referidas formas de sal de adição de ácido ou base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com um ácido ou base apropriada.
O termo sal farmaceuticamente aceitável também compreende os sais de amônio quartenário (aminas quartenárias) cujos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e um agente de quaterniza- 30 ção apropriado, tal como, por exemplo, um Ci-6alquilaleto, arilCi_6alquilaleto, Ci.6alquilcarbonilaleto, arilcarbonilaleto, HetC-i-6alquilaleto ou Hetcarbonilale- to, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto opcionalmente substituídos. Pre- ferivelmente, Het representa um heterociclo monocíclico selecionado de fu- ranila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independente- 5 mente selecionado do grupo de halo, alquila e arila. Preferivelmente, o agen- te de quaternização é Ci.6alquilaleto. Outros reagentes com bons grupos de partida podem também ser usados, tais como trifluorometanossulfonatos de Ci-6alquila, metanossulfonatos de C-|.6alquila, e p-toluenossulfonatos de Ci.6 alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio carregado positivamente. 10 Os contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, tri- fluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferivelmente, o contraíon é iodo. O contraíon de escolha pode ser introduzido usando resinas de per- muta de íon.
O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente cujos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar, bem como os sais dos mesmos. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in- venção é inerentemente destinado a compreender todas as formas estereo- 20 quimicamente isoméricas dos mesmos. O termo "formas estereoquimica- mente isoméricas" como usado aqui anteriormente ou aqui posteriormente define todas as formas estereoisoméricas possíveis cujos compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus A/-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, sol- vatos ou solvatos fisiologicamente funcionais podem possuir. A menos que 25 de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de com- postos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméri- cas possíveis.
Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes sobre radicais saturados (parcialmente) cíclicos biva- lentes podem ter tanto a configuração cis quanto trans. Compostos abran- gendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na referida ligação dupla. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) são obviamente destinadas a ser abrangidas dentro do escopo da invenção desta invenção.
5 De especial interesse são aqueles compostos de fórmula (Ia) ou
(Ib) que são estereoquimicamente puros.
Seguindo convenções de nomenclatura CAS1 quando dois cen- tros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em uma molécula, um descritor Rou Sé designado (com base na regra de se- qüência de Cahn, Ingold e Prelog) ao centro quiral de menor número, o cen- tro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indica- da usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*\, onde R*é sempre especi- ficado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral mais numerado na molécula tiver uma configuração Se o se- gundo centro for R, o descritor estéreo será especificado como S-[R*,S*\. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de maior prioridade sobre o átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o menor número de anel, é arbitrariamente sempre na posição "a" do nível médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de maior prioridade sobre outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel relativo à posição do substituinte de maior prioridade sobre o átomo de referência é denominada "a", se for sobre o mesmo lado do nível médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se for sobre o outro lado do nível médio determinado pelo sis- tema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, isto significa que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada com menos de 50 %, preferivelmente menos de 20 %, mais preferivelmente menos de 10 %, ainda mais preferivelmente menos de 5 %, também preferivelmente 30 menos de 2 % e mais preferivelmente menos de 1 % do outro isômero(s). Desse modo, quando um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é, por exemplo, especificado como (S)1 isto significa que o composto é substancialmente Ii- vre do (R) isômero.
Os compostos tanto de fórmula (Ia) quanto (Ib) podem ser sinte- tizados na forma de misturas, em particular misturas racêmicas, de enantiô- meros que possam ser preparados de qualquer outro seguindo os procedi- 5 mentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos tanto de fórmula (Ia) quanto (Ib) podem ser convertidos nas formas de sal diaste- reoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são 10 liberados a partir daí por álcali. Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos tanto de fórmula (Ia) quanto (Ib) en- volve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos 15 materiais de partida apropriados, com a condição de que a reação ocorra estereoquimicamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico for desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecífi- cos de preparação. Aqueles métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)
destinam-se a compreender aqueles compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautome- rismo ceto-enol). As formas tautoméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) ou de intermediários da presente invenção destinam-se ser abrangidas pelo âmbito desta invenção.
As formas de N-óxido dos presentes compostos tencionam compreender os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) onde um ou vários áto- mos de nitrogênio terciários são oxidados no assim chamado N-óx ido.
Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser convertidos nas formas de A/-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em suas formas de A/-óxido. A referida reação de A/-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo o material de partida de fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inor- gânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos metal de álcali ou metal alcalino- terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos 5 orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, áci- dos peroxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperó- xidos, por exemplo, hidro-peróxido de tibutila. Os solventes adequados são, 10 por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, car- boidratos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, carboi- dratos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solven- tes.
Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in- venção é inerentemente destinado a compreender todas as combinações isotópicas de seus elementos químicos. Na estrutura desta pedido, um ele- mento químico, em particular quando mencionado em relação a um compos- to de acordo com a fórmula (Ia) ou (Ib), compreende todas as misturas isó- topas e isotópicas deste elemento, tanto de ocorrência natural quanto produ- zidas sinteticamente, tanto com abundância natural quanto formas enrique- cidas isotopicamente. Em particular, quando hidrogênio é mencionado, en- tende-se referir a 1H, 2H, 3H e misturas dos mesmos; quando carbono é mencionado, entende-se referir a 11C, 12C, 13C, 14C e misturas dos mesmos; quando nitrogênio é mencionado, entende-se referir a 13N, 14N, 15N e mistu- ras dos mesmos; quando oxigênio é mencionado, entende-se referir a 14O, 15O1 16O, 17O, 18O e misturas dos mesmos; e quando flúor é mencionado, entende-se referir a 18F, 19F e misturas dos mesmos.
Um composto de acordo com a invenção, portanto, inerente- mente compreende um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e misturas dos mesmos, incluindo um composto radioativo, tam- bém chamado composto radiorrotulado, no qual um ou mais átomos não- radioativos foram substituídos por um de seus isótopos. Pelo termo "com- posto radiorrotulado " tenciona-se qualquer composto de acordo com a fór- mula (Ia) ou (Ib), um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma forma de A/-óxido dos mesmos ou um solvato dos mesmos, que contém pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, um composto pode ser rotulado 5 com positrons ou com gama emitindo isótopos radioativos. Para técnicas de ligação de radioligante (ensaio de receptor de membrana), o átomo 3H ou o átomo 125I é o átomo de escolha a ser substituído. Para imageamento, os positrons comumente usados emitindo isótopos radioativos (PET) são 11C, 18F, 15O e 13N, todos dos quais são aceleradores produzidos e têm meias 10 vidas de 20, 100, 2 e 10 minutos respectivamente. Depois das meias vidas destes isótopos radioativos serem desse modo curtas, é apenas praticável usar eles em instituições que têm um acelerador no local para sua produção, desse modo limitando seu uso. Os mais amplamente usados destes são 18F, 99mTc, 201TI e 123I. O manuseio destes isótopos radioativos, sua produção, 15 isolamento e incorporação em uma molécula são conhecidos à pessoa ver- sada.
Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hi- drogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Preferivelmen- te, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono e ha- logênio.
Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Bre 82Br. Preferivelmente, o isóto- po radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.
Na estrutura deste pedido, alquila é um radical de carboidrato 25 saturado ramificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de carboidrato saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de carboidrato saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de car- bono ligados a um radical de carboidrato saturado ramificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono ; no qual cada átomo de carbono pode ser op- 30 cionalmente substituído com ciano, hidróxi, C^ealquilóxi ou oxo. Preferivel- mente alquila é um radical de carboidrato saturado ramificado ou linear ten- do de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de carboidrato saturado cí- clico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ; no qual cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com hidroxila ou C-i-6alquilóxi.
Preferivelmente, alquila é metila, etila ou ciclo-hexilmetila, mais preferivelmente metila ou etila.
5 Uma modalidade interessante de alquila em todas as definições
usadas aqui anteriormente ou aqui posteriormente é Ci-6alquila que repre- senta um radical de carboidrato saturado ramificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila e similares. Um subgrupo preferido de C-|.6alquila é C-Malquila 10 que representa um radical de carboidrato saturado ramificado ou Iineartendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e similares.
Na estrutura deste pedido C2-6 alquenila é um radical de carboi- drato linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma 15 ligação dupla tal como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e simi- lares; C2-6alquinila é um radical de carboidrato linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla tal como etinila, propi- nila, butinila, pentinila, hexinila e similares; C3-6CÍdoalquila é um radical de carboidrato saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono e é genérico 20 à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila.
Na estrutura deste pedido, halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical de carboidrato saturado ramificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radi- cal de carboidrato saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um 25 radical de carboidrato saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical de carboidrato saturado ramificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde um ou mais átomos de carbono são substituí- dos com um ou mais átomos de halo. Preferivelmente, halo é bromo, flúor ou cloro; em particular cloro ou bromo. Preferivelmente, haloalquila é polihaloC-i. 30 6alquila que é definido como mono- ou Ci-6alquila polihalossubstituída, por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometi- Ia ou trifluorometila, 1,1 -difluoro-etila e similares. No caso de mais do que um átomo de halo ser ligado a um grupo alquila ou Ci.6alquila dentro da defini- ção de haloalquila ou polihaloC-i-6alquila, eles podem ser os iguais ou dife- rentes.
Uma primeira modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
NrK (la)
. -R4
N\ 5
Rs
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, na qual
p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;
R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2-6alque-
nila, C2-6alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C= N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil) aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil) aminocarbonila, arilalquila, arilcarbonila, R5aR4aNaIquiIa, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-, ou Het;
R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquilo- xialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de fór- ^N'
mula em que Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila;
R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila,
Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou '—^ fenia
R4 e R5 cada independentemente é hidrogênio; alquila; alquilóxi- alquila; arilalquila;
Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; Het; arila; ou -C(= NH)-NH2; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii- gados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tia- zolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro- 1H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazo- lidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridini- la, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independente- mente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituí- da com arilalquila;
R4a e R5a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tia- 20 zolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1/-/-azepinila, hexa-hidro- 1H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pira- zolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 25 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila;
R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9éoxo;ou
R8 e R9juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R11 é hidrogênio ou alquila; arila é um monocíclico selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada sendo opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, 5 alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfoli- nila ou mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado de A/-fenoxipi- peridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazoli- la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou pirida- 10 zinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben- zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen- 15 temente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, uma forma de N-óx ido dos mesmos ou um solvato dos mesmos.
Uma segunda modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;
R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, Ci.6alquila, C2.6 alquenila, C2-6alquinila, polihaloCi.6alquila, hidróxi, Ci_6alquilóxi, Ci.6alquiltio, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, Ci.6alquiltioCi-6alquila, hidróxiC-i-6alquila, -C=N-OR11, 25 amino, mono ou di(Ci.6alquil)amino, aminoC-i-6alquila, mono ou di(Ci_ealquil) aminoCi.6alquila, Ci-6alquilcarbonilaminoCi.6alquila, aminocarbonila, mono ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, arilCi_6alquila, arilcarbonila, R5aR4aNC-i-6 al- quila, di(aril)Ci.6alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-, ou Het;
R2 é hidrogênio, Ci_6alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, C1-6 alquilóxiCi-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, mono ou di(Ci.6alquil)amino, pirrolidino ou
um radical de fórmula ^ em que Y é CH2, O, S, NH ou A/-Ci.6alquila; R3 é Ci-6alquila, C3.6cicloalquila, arilCi-ealquila, aril-0-Ci-6alquila, arilCi_6alquil-0-Ci-6alquila, arila, aril-arila, Het, Het-C-i-6alquila,
Het-0-Ci-6alquila ou HetCi-6alquil-0-Ci-6alquila, ou
alquilóxiCi-ealquila; arilCi-6alquila; Het-C-i_6alquila; mono- ou diC-i-6alquilami- noCi-6alquila; biciclo[2.2.1]heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou
gados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinila, azeti- dinila, 2,3-di-hidroisoindol-1 -ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa -hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro-1 H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila,
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazoli- 15 Ia, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci_6alquila, haloC-i-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, halo, arilCi.6alquila, hidróxi, Ci_6alquilóxi, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, aminoCi-6alquila, mono- ou diCi-6alquilaminoCi-6alquila, 20 Ci-6alquiltio, Ci-6alquiltioCi.6alquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila op- cionalmente substituída com Ci_6alquila ou pirrolidinila opcionalmente substi- tuída com arilC-i-6alquila;
ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, 25 piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tia- zolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro- 1H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pira- zolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pi- 30 razinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de Ci.6 al-
5
R4 e R5 cada independentemente é hidrogênio; Ci-6alquila; C-i-6
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-
R4a e R5a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão quila, polihaloCi-6alquila, halo, arilCi.6alquila, hidróxi, Ci_6alquilóxi, C-i-6alqui- lóxiCi-ealquila, amino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, Ci.6alquiltio, Ci_6alqui- lóxiC-i-6alquila, Ci-6alquiltioCi-6alquila, arila, piridila ou pirimidinila;
R7 é hidrogênio, halo, C-i-6alquila, arila ou Het;
R8 é hidrogênio ou Ci.6alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R11 é hidrogênio ou alquila;
arila é um homocíclico selecionado de fenila, naftila, acenaftila 10 ou tetra-hidronaftila, cada sendo opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, Ci-6alquila, C2^alquenila opcionalmente substituída com fenila, polihaloCi.6alquila, Ci.6al- quilóxi, haloCi-6alquilóxi, carboxila, Ci.6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, 15 morfolinila ou mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado de /V-fenoxipi- peridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazoli- la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou pirida- zinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, 20 indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben- zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen- temente selecionado de halo, hidróxi, Ci.6alquila ou Ci-ealquilóxi.
Uma terceira modalidade interessante refere-se a um composto
de fórmula (Ia) ou (Ib) em que
p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;
R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, C-|.6alquila, C2-6 alquenila, C2.6alquinila, haloCi-6alquila, hidróxi, Ci-ealquilóxi, C-i_6alquiltio, C-i-6 alquiltio Ci.6alquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(Ci.6alquil)amino, amino C-i-6alquila, mono ou di(Ci^alquil)aminoCi^alquila, C^alquilcarbonilaminoC-i-e alquila, aminocarbonila, mono ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, arilCi-6alquila, arilcarbonila, R5aR4aNCi.6alquila, di(aril)Ci.6alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN- C(=0)-, ou Het;
R2 é hidrogênio, Ci-6alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, C1-6 alquilóxiCi-6alquilóxi, Ci.6alquiltio, mono ou di(C-i-6alquil)amino, pirrolidino ou
L Y
um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou /V-C^ealquila;
R3 é C-i-6 alquila, arilCi-6alquila, aril-0-Ci.6alquila, aril-Ci.6alquil- O-C1.6 alquila, arila, Het, Het-Ci.6alquila, Het-0-Ci.6alquila, Het-Ci-6alquil-0-
Ci-6alquila ou '—/ phenyi ^4 e ^5 cac|a jnc|epenc|entemente é hidrogênio; Ci-6alquila; Ci-6alquilóxiCi.6alquila; arilCi-6alquila; Het-Ci-6alquila; mono- ou diCi_6alquilaminoCi-6alquila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, 15 tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1/-/-azepinila, hexa-hidro -1H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pira- zolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridi- nila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente 20 substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte indepen- dentemente selecionado de Ci.6alquila, haloCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, halo, arilC-i-6alquila, hidróxi, Ci_6alquilóxi, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, Ci-6alquiltio, Ci-6alquiltioCi.6alquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída com arilCi.6alquila;
R4a e R5a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão
ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1 /-/-azepinila, hexa- hidro-1 H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2- imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecio- nado de Ci.6alquila, haloCi-6alquila, halo, arilCi.6alquila, hidróxi, Ci-6alquilóxi, 5 amino, mono- ou diCi.6alquilamino, Ci_6alquiltio, Ci-6alquiltioCi-6alquila, arila, piridila ou pirimidinila;
R7 é hidrogênio, halo, C-i-6alquila, arila ou Het;
R8 é hidrogênio ou C1^alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R11 é hidrogênio ou C-i-6alquila;
arila é um homocíclico selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada sendo opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de 15 hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, Ci.6alquila, ha- lo Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi, haloCi.6alquilóxi, carboxila, Ci.6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono- ou diCi.6alquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado de A/-fenoxipi- peridinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazoli- 20 Ia, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou pirida- zinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben- zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- 25 mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen- temente selecionado de halo, hidróxi, C-i-6alquila ou C-i-6alquilóxi.
Uma quarta modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que R1 é hidrogênio, 30 ciano, halo, alquila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, arilalquila, di(aril)alquila, arila, ou Het; em particular R1 é halo, arila ou Het; mais em particular R1 é halo. Mais preferivelmente, R1 é bromo. Ou R1 representa formila, carboxila, C2^alquenila, C2-6alquinila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbo- nila, arilcarbonila, R5aR4aNaIquiIa, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-.
de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que p é igual a 1.
fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio, em particular hidrogênio, C-|.6alquilóxi ou Ci_6 alquiltio. Mais em particular, R2 é Ci_6alquilóxi, preferivelmente metilóxi.
de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado 15 aqui anteriormente como modalidade interessante em que R3 é Ci.6alquila, C3-6 cicloalquila, arilCi.6alquila, arila, Het, Het-Ci-6alquila; em particular arila ou arilCi.6alquila; mais em particular arila, tal como fenila opcionalmente substituída ou naftila opcionalmente substituída; ainda mais em particular naftila. Ou R3 é aril-0-Ci.6alquila, arilCi-6alquil-0-Ci-6alquila, aril-arila, Het-O- 20 C-|.6alquila,
HetCi.6alquil-0-Ci.6alquila, ou fenila.. Q(J ^3 ^ aril-0-Ci.6 alqui-
la, arilCi-6alquil-0-Ci-6alquila, Het-0-Ci_6alquila, HetC^ealquil-O-Ci-e alquila,
de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que q é igual a 2, 3 ou 4.
fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que R4 e R5 cada in- dependentemente representa hidrogênio ou Ci_6 alquila, em particular Ci.6
5
Uma quinta modalidade interessante refere-se a um composto
Uma sexta modalidade interessante refere-se a um composto de
Uma sétima modalidade interessante refere-se a um composto
Uma oitava modalidade interessante refere-se a um composto
Uma nona modalidade interessante refere-se a um composto de alquila, mais em particular metila ou etila. Preferivelmente R4 e R5 são meti- la.
Uma décima modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado 5 aqui anteriormente como modalidade interessante em que R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em piperidino, piperazino, morfolino, imi- dazolila, triazolila, cada dos referidos anéis opcionalmente substituído com C-i-6alquila; mais em particular piperidino ou piperazino, cada dos referidos 10 anéis opcionalmente substituído com C-Malquila; ainda mais em particular piperidino ou piperazino opcionalmente substituído com C-Malquila.
Uma décima primeira modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que R7 é hidrogênio.
Uma décima segunda modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que o composto é um composto de fórmula (Ia).
Uma décima terceira modalidade interessante refere-se a um
composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que o composto é um composto de fórmula (Ib) e em que R8 é hidrogênio e R9 é oxo.
Uma décima quarta modalidade interessante refere-se a um
composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que o composto é um composto de fórmula (Ib), em particular em que R8 é alquila, mais preferível C-|.6 alquila, por exemplo, metila.
Uma décima quinta modalidade interessante é um composto de
fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que arila é naftila é fenila, mais preferivelmente fenila, cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de halo, por exemplo, cloro; ciano; alquila, por exemplo, metila; ou alquilóxi, por exemplo, metilóxi.
Uma décima sexta modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante em que R1 é substituído na posição 6 do anel de quinolina.
Na estrutura deste pedido, o anel de quinolina dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) é numerado como segue :
5 4
3
Uma décima sétima modalidade interessante é o uso de um
composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana com uma bactéria gram-positiva e/ou gram-negativa, preferivelmente uma infecção bacteriana com uma bactéria gram-positiva.
Uma décima oitava modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana 20 em que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) tem um ICgo <15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria, em particular uma bactéria gram-positiva; preferivel- mente um ICgo < 10 μΙ/ml; mais preferivelmente um ICgo < 5 μΙ/ml; o valor de ICgo sendo determinado como descrito aqui posteriormente.
Uma décima nona modalidade interessante refere-se a um com- posto de fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante onde um ou mais, preferi- velmente todos, das definições seguintes aplicam-se :
R1 é haio, preferivelmente bromo; R2 é C-i-6 alquilóxi, preferivelmente metilóxi;
R3 é arila, em particular naftila;
R4 e R5 são C-i-6 alquila; em particular metila;
R7 é hidrogênio;
q é 2, 3 ou 4;
p é 1.
Preferivelmente, nos compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) ou qual- quer subgrupo dos mesmos como mencionado aqui anteriormente como modalidade interessante, o termo "alquila" representa C-i-6 alquila, mais pre- ferivelmente C1.4 alquila, e o termo haloalquila representa poli-haloCi.6al- quila.
FARMACOLOGIA
Os compostos de acordo com a invenção mostraram surpreen- dentemente ser adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana 15 incluindo uma infecção micobacteriana, particularmente aquelas doenças causadas por micobactéria patogênica tal como Mycobacterium tuberculosis (incluindo a forma resistente a fármaco e latente das mesmas), M. bovis, M. avium, M. Ieprae e M. marinum. A presente invenção desse modo também refere-se a compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido aqui acima, os 20 sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou as formas de A/-óxido dos mesmos ou os solvatos dos mesmos, para uso como uma medicina, em particular para uso como uma medicina para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.
Além disso, a presente invenção também se refere ao uso de 25 um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou as formas de N-óx ido dos mesmos ou os solvatos dos mesmos, bem como qualquer das composições farmacêuticas dos mesmos como descrito aqui posteriormente para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção mico- 30 bacteriana.
Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um paciente sofrendo de, ou em risco de, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana, que compreende admi- nistrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Além disso, à sua atividade contra micobactérias, os compostos de acordo com a invenção são também ativos contra outras bactérias. Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados tanto como patógenos gram-positivos ou gram-negativos. Os compostos antibióticos com atividade tanto contra patógenos gram-positivos quanto gram-negativos são geralmen- te observados como tendo uma ampla estrutura de atividade. Os compostos da presente invenção são observados como ativos contra patógenos bacte- rianos gram-positivos e/ou gram-negativos, em particular contra patógenos bacterianos gram-positivos. Em particular, os presentes compostos são ati- vos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.
Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacterio-
estática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas, incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Entero- cocei, por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseu- domonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram- positivos, por exemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são parti- cularmente importantes por causa do desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis para tratar quanto difíceis para erradicar de, por exem- plo, um ambiente hospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos negativos de coagulase resistentes à metidicilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e Enterococcus faecium de resistência múltipla. Os compostos da presente invenção também mostram atividade contra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, incluindo Sta- 5 phyloeoeeus aureus resistentes tal como, por exemplo, Staphyloeoeeus au- reus resistente à metidicilina (MRSA).
Portanto, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou as formas de A/-óxido dos mesmos ou os solvatos dos mesmos, 10 bem como qualquer das composições farmacêuticas dos mesmos como descrito aqui posteriormente para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção causada por Staphylococci e/ou Streptococci.
Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um 15 método de tratar um paciente sofrendo de, ou em risco de, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção causada por Staphylococci e/ou Strepto- cocci, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Sem estar ligado a qualquer teoria, é ensinado que a atividade
dos presentes compostos consiste na inibição da sintase F1F0 ATP, em par- ticular a inibição do complexo FO da sintase F1F0 ATP, mais particular a ini- bição da subunidade c do complexo FO da sintase F1F0 ATP, levando a neu- tralização das bactérias pela depleção dos níveis de células ATP das bacté- 25 rias. Portanto, em particular, os compostos da presente invenção são ativos sobre aquelas bactérias das quais a viabilidade depende da própria funcio- nalidade da F1F0 ATP sintase.
As infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos presen- tes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções de ouvido externas, infecções de ouvido médio, tal como otite mé- dia aguda, infecções das cavidades cranianas, infecções do olho, infecções da cavidade oral, tal como infecções dos dentes, gengivas e mucosa, infec- ções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológi- cas, septicemia, infecções dos ossos e juntas, infecções da pele e estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de 5 cirurgia, e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais co- mo pacientes recebendo quimioterapia de câncer, ou pacientes de transplan- te de órgão.
Quando usado aqui anteriormente ou aqui posteriormente, que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana entende-se que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.
A invenção também se refere a uma composição compreenden- do um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a in- venção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em 15 várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como com- posições apropriadas devem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para sistematicamente administrar fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade ativa do com- posto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingredi- 20 ente ativo, é combinada na mistura íntima com um portador farmaceutica- mente aceitável, cujos veículos podem tomar uma grande variedade de for- mas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Es- tas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitá- ria adequada, em particular, para administração oralmente ou por injeção 25 parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de do- sagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser emprega- dos, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, e- mulsões e soluções; ou portadores sólidos tais como amidos, açúcares, cau- 30 lim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e simila- res no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua faci- lidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as for- mas de dosagem unitária orais mais vantajosas nos casos em que portado- res farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a 5 solubilidade, possam ser incubados. Soluções injetáveis, por exemplo, po- dem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As sus- pensões injetáveis podem também ser preparadas no caso em que portado- res líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares possam ser em- 10 pregados. São também incluídas preparações de forma sólida que destinam- se a ser convertidas, rapidamente antes do uso, em preparações de forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma- cêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % em peso, mais prefe- 15 rivelmente de 0,1 a 70 % em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50 % em peso do(s) ingrediente(s) ativo(s), e, de 1 a 99,95 % em peso, mais pre- ferivelmente de 30 a 99,9 % em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as por- centagens sendo baseadas no peso total da composição.
A composição farmacêutica pode adicionalmente conter vários
outros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, agente de estabilização, agente de tamponamento, agente emulsificante, agente de regulação de viscosidade, tensoativo, conservante, corante ou aromatizante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- 25 cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade determi- nada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico dese- 30 jado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos mar- cados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segregados dos mesmos. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção, certa- mente, variar-se-á com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. Entretanto, em 5 geral, resultados satisfatórios serão obtidos quando o composto de acordo com a invenção for administrado em uma dosagem diária não excedendo 1 grama, por exemplo, na faixa de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Devido ao fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser obtidos com outros agentes antibacterianos a fim de eficazmente comba- ter infecções bacterianas.
Portanto, a presente invenção também refere-se a uma combi- nação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais ou- tros agentes antibacterianos.
A presente invenção também refere-se a uma combinação de
(a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agen- tes antibacterianos, para uso como uma medicina.
A presente invenção também se refere ao uso de uma combina- ção ou composição farmacêutica como definido diretamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica compreendendo um veículo farma- ceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, é também compreendida pela presente invenção.
A relação de peso do (a) composto de acordo com a invenção e
(b) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando dada como uma combinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A referida relação e a dosagem e frequência exata de administração dependem do composto parti-
cular de acordo com a invenção e do outro agente(s) antibacteriano usado, da condição particular que está sendo tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, do peso, do gênero, da dieta, do tempo de administra- ção e da condição física geral do paciente particular, do modo de adminis- tração bem como outra medicação do indivíduo pode ser considerada, bem como é conhecido àqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diariamente eficaz pode ser diminuída ou aumentada depen- 5 dendo da avaliação da prescrição médica dos compostos da presente inven- ção. Uma relação de peso particular do presente composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e outro agente antibacteriano pode variar de 1/10 a 10/1, mais parti- cular de 1/5 a 5/1, ainda mais particular de 1/3 a 3/1.
Os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros 10 agentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação simples ou eles podem ser formulados em preparações separadas de modo que pos- sam ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmen- te. Desse modo, a presente invenção também refere-se a um produto tendo (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agen- 15 tes antibacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado, ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, agentes antibac- terianos conhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compre- 20 endem antibióticos do grupo β-lactama tais como penicilinas naturais, penici- linas semissintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissintéti- cas, cefamicinas, 1-oxacefemas, ácidos clavulânicos, penemas, carbapene- mas, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraci- clinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos tal como A/-nucleosídeos, C- 25 nucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como microlídeos de anel de 12 membros, macrolídeos de anel de 14 mem- bros, macrolídeos de anel de 16 membros; ansamicinas; peptídeos tais co- mo bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de pep- tídeo de anel grande contendo cepas de lactona, actinomicinas, anfomicina, 30 capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinoestatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloeximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofluvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagi- lina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil) glicina; D-fenilglicina; enodiinas.
Os antibióticos específicos que podem ser combinados com os presentes compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicili- na (potássio, procaína, benzatina), fenoximatilpenicilina (potássio), potássio de feneticilina, propicilina, carbenicilina (dissódio, sódio de fenila, sódio de indanila), sulbenicilina, dissódio de ticarcilina, sódio de metidicilina, sódio de oxacilina, sódio de cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlo- cilina, sódio de piperacilina, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sódio de sul- bactam, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, sódio de cefapiridina, sódio de cefalotina, sódio de cefacetrila, sódio de cefsulodi- na, cefaloridina, cefatrizina, sódio de cefoperazona, cefamandol, cloridrato de vefotiam, sódio de cefazolina, sódio de ceftizoxima, sódio de cefotaxima, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, sódio de ceftriaxona, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, beca- namicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micro- nomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sul- fato de estreptomicina, di-hidroestreptomicina, destomicina A, hidromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetilolean- domicina, citasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, mide- camicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, poli- mixina B, bacitracina, sulfato de colistina, sódio de colistinmetanossulfonato, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinoestatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, amfotericina B, nistatina, na- tamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, fIavofosfoIipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvi- na, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fos- fomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Outros agentes Micobacterianos que podem ser combinados 5 com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, rifampicina (= rifampina); isoniazid; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; estrep- tomicina; ácido para-aminossalicíclico; ciclosserina; capreomicina; canamici- na; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tais como, por exem- plo, moxifloxacino, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; 10 macrolídeos tal como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; os compostos des- critos em W02004/011436.
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção podem geralmente ser preparados por uma sucessão de etapa, cada uma das quais é conhecida por alguém versado.
Em particular, os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (Na) ou (IIb) com um in- termediário de Fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema de reação (1): Esquema 1
(Ila)
(CH2)l (III)
^ R N..
R
(Ia)
O
(CH2)q 4
"n; ,
(III)
(Ib)
usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada, tal como, por exem- pio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina ou di-isopropil amina, e um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, em que todas as variáveis são definidas como na Fórmula (Ia) ou (lb). A agitação pode realçar a taxa de reação. A reação pode convenientemente ser realizada em uma temperatura variando entre -20 e -70°C.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem também ser prepa- rados reagindo-se um intermediário de Fórmula (IV-a) ou (IV-b) em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo, com uma amina primária ou secundária adequada HNR4R5.
É considerado no conhecimento do homem versado explorar as temperaturas apropriadas, diluições, e tempos de reação a fim de otimizar as reações acima a fim de obter um composto desejado.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem também ser prepa- rados convertendo os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) uns nos outros de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas formas de /V-óxido correspondentes seguindo procedimentos conheci- dos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido. A referida reação de A/-oxidação pode geralmente ser realizada re- agindo o material de partida de Fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgâni- co ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreen- dem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peró- xidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais co- 5 mo, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarbope- roxoico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarbopero- xoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhi- droperoxidos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hi- 10 drocarboneto, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocar- boneto halogenado, por exemplo, diclorometano, e mistura de tais solventes.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa ha- lo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa arila ou Het, por reação com aril-B(OH)2 15 respectivamente Het-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, na presença de uma base ade- quada, tal como, por exemplo, K3PO4 ou Na2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno, um álcool, por exemplo, metanol, ou 1,2-dime- toxietano (DME).
Similarmente, os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é
halo, por exemplo bromo, podem ser convertidos nos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é alquila, por exemplo metila, por tratamento com um agente alquilação apropriado tal como CH3B(OH)2 ou (CH3)4Sn na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, em um sol- vente adequado tal como, por exemplo, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME).
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, em par- ticular bromo, podem ser convertidos em um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é hidrogênio, por reação com HCOONH4 na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carbono ativado, 30 e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol. As mesmas condições de reação podem ser usadas para converter um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em què R4 é benzila em um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 é hidrogênio.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, em par- ticular bromo, podem também ser convertidos em um composto em que R1 é formila por reação com /V,A/-dimetilformamida na presença de nBuLi e um 5 solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Estes compos- tos podem em seguida também ser convertidos em um composto de Fórmu- la (Ia) ou (Ib) em que R1 é -CH2-OH por reação com um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, NaBH4 e na presença de um solvente a- dequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, e tetra- 10 hidrofurano.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa C2-6 alquenila, podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo e similares, com tributil(C2-6 alquenil)estanho, tal como, por exemplo, tributil(vinil)estanho, na presença 15 de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, Λ/,/V-dimetilformamida. Esta reação é preferivelmente realizada em temperatura elevada.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa R5aR4aN-, podem ser preparados de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em 20 que R1 é halo, por exemplo, bromo e similares, por reação com R5aR4aNH na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, tris(dibenzili- denoacetona)paládio, um Iigante adequado, tal como, por exemplo, 2-(di-í- butilfosfino)bifenila, uma base adequada, tal como, por exemplo, f-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa
-C=N-OR11, podem ser preparados de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é formila, por reação com cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de Ci-6alcoxilamina na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, piridina.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa
-CH2-NH2, podem ser preparados de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é formila, por redução na presença de H2, um catalisador ade- quado, tal como, por exemplo, paládio sobre carbono ativado, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, NH3/álcool, por exemplo, NH3 / metanol. Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa -CH2-NH2 po- dem ser convertidos em um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 re- 5 presenta -CH2-N(Ci-6alquila)2 por reação com um reagente de aldeído ou cetona adequado, tal como, por exemplo, paraformaldeído ou formaldeído, na presença de cianoboro-hidreto de sódio, ácido acético e um solvente a- dequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa 10 R5aR4aN-CH2-, podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é formila, com um reagente adequado de Fórmula R5aR4aN-H na presença de um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, BH3CN, um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila e tetra-hidrofurano, e um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acético. 15 Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa a-
mino, podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é carboxila, com uma azida adequada, tal como, por exem- plo, difenilfosforilazida (DPPA), e uma base adequada, tal como, por exem- plo, trietilamina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno. 20 O produto obtido sofre uma reação Curtius, e adicionando trimetilsililetanol um intermediário de carbamato é formado. Em uma etapa seguinte, este in- termediário é reagido com brometo de tetrabutilamônio (TBAB) em um sol- vente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano para obter o deri- vado de amino.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa a-
minocarbonila, mono ou di(alquil)aminocarbonila ou R5aR4aN-C(=0)-, podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é carboxila, com um amina adequada, um reagente de acoplamento adequado tal como, por exemplo, hidroxibenzotriazol, um reagente de ativação adequado 30 tal como, por exemplo, 1,1’-carbonildi-imidazol ou Λ/,/V-diciclo-exilcarbodi- imida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 representa a- rilcarbonila, podem ser preparados reagindo-se em uma primeira etapa (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R1 é halo, por exemplo, bromo 5 e similares,com um arilaldeído adequado na presença de nBuLi e um solven- te adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Esta reação é preferi- velmente realizada em baixa temperatura tal como, por exemplo, -70°C. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é oxidado com um o- xidante adequado, tal como, por exemplo, óxido manganês, na presença de 10 um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 represen- tam uma porção de anel substituída com alquilcarbonila, podem ser prepa- rados do composto correspondente em que a porção anel é não-substituída por reação com um cloreto de acila apropriado, por exemplo, cloreto de ace- 15 tila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 represen- tam uma porção de anel não-substituída, podem ser preparados do compos- to correspondente em que a porção anel é substituída com arilalquila, por 20 reação com formiato de amônio na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carbono ativado, e um solvente ade- quado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.
Um composto de Fórmula (Ia) em que R2 representa metóxi, pode ser convertido no composto correspondente de Fórmula (Ib) em que R8 é hidrogênio e R9 é oxo, por hidrólise na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que R4 e R5 são con- siderados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinila, podem ser preparados do derivado de tiomorfolina correspondente por reação com um peróxido orgânico ou inorgânico apro- priado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, pe- róxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos a- propriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído 5 por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxo- alcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperoxidos, por e- xemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarboneto, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarboneto halo- 10 genado, por exemplo, diclorometano, e mistura de tais solventes.
vertidos em uma amina quartenária por reação com um agente de quarteni- zação adequado, tal como, por exemplo, um haleto de Ci_6alquila, haleto de arilCi-6alquila, haleto de Ci-6alquilcarbonila, haleto de arilcarbonila, haleto de Het1Ci.6alquil ou haleto de Het1CarboniIa opcionalmente substituído, por e- xemplo, metiliodeto ou benziliodeto, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona em que Het1 representa furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente seleciona- do do grupo halo, Ci.6alquila e arila. As referidas aminas quartenárias são representadas pela Fórmula abaixo em que R10 representa Ci-6alquila, C-i-6 alquilcarbonila, arilCi.6alquila, arilcarbonila, Het1Ci.6alquila ou Het1CarboniIa e em que A' representa um contraíon farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, iodeto.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem também ser con- É evidente que nas reações anteriores e a seguir, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, também purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tal como extração, cristalização e cromatografia. É também evidente que 5 produtos de reação que existem em mais do que uma forma enantiomérica, podem ser isolados de sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Diastereoisômeros individuais ou enantiômeros individuais podem também ser obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrítica (SCF).
Intermediários de Fórmula (IIa) ou ou intermediários de Fórmula
(IIb) em que R8 é hidrogênio, os referidos intermediários sendo representa- dos pela Fórmula (lla-1), (lla-2), (lla-3), (lla-4), ou (llb-1), podem ser prepa- rados de acordo com o seguinte esquema de reação (2):
Esquema 2 em que todas as variáveis são definidas como na Fórmula (Ia). O esquema de reação (2) compreende a etapa (a) em que uma anilina adequadamente substituída é reagida com cloreto de 3-fenil-2-propenoíla, na presença de uma base adequada, tal como piridina ou trietilamina, e um solvente inerte à 5 reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A re- ação pode convenientemente ser realizada em uma baixa temperatura, por exemplo, 5°C. Em uma etapa seguinte (b) o aduzido obtido na etapa (a) é ciclizado na presença de AICI3 e clorobenzeno. Em uma etapa seguinte (c), o produto obtido em (b) é reagido com cloreto de fosforila (POCI3). A reação 10 pode convenientemente ser realizada em uma temperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguinte (d-
1), um grupo R2 específico, em que R2 é, por exemplo, um radical Ci_6alqui- lóxi é introduzido reagindo o composto intermediário obtido na etapa (c) com "0-Ci-6alquila na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 15 HO-Ci-6alquila. O intermediário obtido na etapa (c) pode também ser conver- tido em um intermediário em que R2 é, por exemplo, um radical Ci.6alquiltio por reação com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, ou uma mistura de álcool/água, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 20 KOH, (veja etapa (d-2)) seguido por reação com C-|.6alquil-l na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3 e um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, 2-propano (veja etapa (e)). O intermediário obtido na etapa (c) pode também ser convertido em um intermediário em que R2 é - N(R2a)(alquil) em que R2a é hidrogênio ou alquila, por reação com um sal 25 adequado de NH(R2a)(alquila) na presença de uma base adequada, tal co- mo, por exemplo, carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila (etapa (d-3)). O intermediário obtido na etapa (c) podem também ser convertidos em um intermediário em que R2 é C-i-6al- quilóxiCi-6alquilóxi opcionalmente substituído com Ci-6alquilóxi, o referido R2 30 sendo representado por R2b, por reação com C-i-ealquilóxiCvealquilOH opci- onalmente substituído com C-|.6alquilóxi, na presença de NaH e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (etapa (d-4)). Os intermediários de Fórmula (IIb)j em particular (llb-1) ou (llb-
2), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (3). Esquema 3
O esquema de reação (3) compreende a etapa (a) em que a 5 porção quinolina (veja etapa (c) de Esquema 2) é convertida na porção qui- nolinona por reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico. Em uma etapa seguinte (b), um substituinte de R8 é introduzido reagindo o intermediário obtido na etapa (a) com um agente de alquilação adequado, tal como, por exemplo, alquiliodeto, por exemplo, metiliodeto, na 10 presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaOH ou cloreto de benziltrietilamônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano.
Os intermediários de Fórmula (IIb) em que R8 e R9 são conside- rados juntamente para formar o radical -CH=CH-N=, os referidos intermediá- rios sendo representados pela Fórmula (llb-3), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (4).
Esquema 4
O esquema de reação (4) compreende a etapa (a) em que o intermediário é reagido com NH2-CH2-CH(OCHs)2. Em uma etapa seguinte (b), a porção imidazoiiia fundida é formada por reação com ácido acético na 10
15
presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno.
Os intermediários de Fórmula (III) são compostos que são co- mercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com proce- dimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, intermediários de Fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (5):
Esquema 5
em particular uma arila apropriadamente substituída, mais particularmente naftila ou uma fenila apropriadamente substituída, é reagida por reação Frie- dei-Craft com um acilcloreto apropriado tal como cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, na presença de um ácido Lewis adequado, tal como, por exemplo, AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 ou ZnCI2 e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizada em uma temperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa seguin- te (b), um grupo amino (-NR4R5) é introduzido reagindo o intermediário obti- do na etapa (a) com uma amina primária ou secundária (HNR4R5).
Os intermediários de Fórmula (III) podem também ser prepara- dos de acordo com o seguinte esquema de reação (6):
Esquema 6
O esquema de reação (6) compreende a etapa (a) em que R3- C(=0)-H, por exemplo, um arilcarboxaldeído apropriadamente substituído,
R:
(IN) R
O esquema de reação (5) compreende a etapa (a) em que R3,
N
(III) mais particularmente uma fenila apropriadamente substituída ou naftilcarbo- xaldeído, é reagido com um composto intermediário apropriado tal como, por exemplo, 1-bromo-4-clorobutano, na presença de reagente Grignard e um solvente adequado, tal como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano. A 5 reação pode convenientemente ser realizada em uma baixa temperatura, por exemplo, 5°C. Em uma etapa seguinte (b), uma oxidação é realizada na pre- sença de reagente de Jones em um solvente adequado, tal como, por e- xemplo, acetona. Em uma etapa seguinte (c), um grupo amino (-NR4R5) é introduzido reagindo o composto intermediário obtido na etapa (b) com uma 10 amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, acetonitrila, e uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3.
Alternativamente, intermediários de Fórmula (III) podem ser pre- parados de acordo com o seguinte esquema de reação (7):
Esquema 7
o
1 Q (a) -Í 9 / (b) r,3 S ri (c) 11 (Γμ Ϊ
O— 1 2)q N
'5
(IN) R5
O esquema de reação (7) compreende a etapa (a) em que, por exemplo, um ácido adequado é reagido com NH(CH3)(OCH3) na presença de 1,1’-carbonildi-imidazol e um solvente adequado, tal como, por exemplo, CH2CI2. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é reagido com um reagente Grignard adequado, por exemplo, 4-clorobutil brometo de magnésio, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Em uma etapa seguinte (c), um grupo amino (-NR4R5) é introduzido reagindo o intermediário obtido na etapa (b) com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, e uma base adequada, tal como, por exem- plo, K2CO3.
Alternativamente, os intermediários de Fórmula (III) em que q é 1, os referidos intermediários sendo representados pela Fórmula (lll-a), po- dem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (8): Esquema 8
r3^\ + η —η + hnr4r5 -► R3^^nCR5
(Ml-a)
O esquema de reação (8) compreende a etapa em que um deri- vado de acetila adequado de R3 tal como, por exemplo, acetilciclo-hexano, é reagido com paraformaldeído e uma amina primária ou secundária adequa- 5 da HNR4R5, preferivelmente nesta forma de sal, na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico e similares, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol.
Os intermediários de Fórmula (III) em que R3 representa R3a- CH2-CH2- (que é possível para aqueles intermediários de Fórmula (III) em 10 que R3 representa alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, Het- alquila, Het-O-alquila ou Het-alquil-O-alquila e R3a é o mesmo como R3, po- rém, com menos 2 átomos de carbono na cadeia alquila ligada ao restante da molécula, e em que q representa 1, os referidos intermediários sendo re- presentados pela Fórmula (lll-b), podem ser preparados de acordo com o 15 seguinte esquema de reação (9):
Esquema 9
(Hl-b)
O esquema de reação (9) compreende a etapa (a) em que um aldeído adequado é reagido com acetona na presença de uma base ade- quada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio. Em uma etapa seguinte (b), o produto obtido na etapa (a) é reagido com uma amina primária ou se- cundária HNR4R5 na presença de CH2(=0), um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico e similares, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol. Em uma etapa seguinte (c), o produto obtido na etapa (b) é hidrogenado (H2) na presença de um catalisa- dor adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carbono ativado, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, água e um álcool, por exemplo, etanol.
Os intermediários de Fórmula (III) em que R3 representa uma
fenila substituída por halo, podem ser convertidos em um intermediário de Fórmula (III) em que R3 representa fenila substituída com arila, por reação com ácido arilborônico na presença de uma base adequada, tal como, por 5 exemplo, fosfato de potássio, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio, e um Iigante adequado, tal como, por exemplo, 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, tolueno.
fenila substituída por halo, podem também ser convertidos em um intermedi- ário de Fórmula (III) em que R3 representa fenila substituída com C2.6al- quenila opcionalmente substituída com fenila, por reação com um C2^alque- no apropriado, tal como, por exemplo, estireno, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, um catalisador adequado, tal 15 como, por exemplo, acetato de paládio, e um Iigante adequado, tal como, por exemplo, tri-o-tolilfosfina, em um solvente apropriado, tal como, por e- xemplo, DMF.
HNR4R5 representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila substituída, a referida ami- na pode ser preparada de acordo com o seguinte esquema de reação (10): Esquema 10
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila apropriadamente protegida em que P represen- ta, por exemplo, terc-butiloxicarbonila, com um reagente apropriado de Fór- 25 mula W-R’ em que W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, e em que R’ representa o substituinte a ser introduzido, na presença de uma base adequada, tal co- mo, por exemplo, K2C03, NaHCO3 ou trietilamina, um reagente de transfe- rência de fase adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tetra-n-butila-
Os intermediários de Fórmula (III) em que R3 representa uma
No caso dos esquemas de reação acima, a amina adequada
(a)
(b)
O esquema de reação (10) compreende a etapa de reagir uma mônio, um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrilo, e opcio- nalmente Kl para aumentar a velocidade da reação. Em uma etapa seguinte (b), o grupo protetor é removido por reação com um ácido adequado, tal co- mo, por exemplo, ácido trifluoroacético na presença de um solvente adequa- do, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os intermediários de Fórmula (IV-a) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (11):
Esquema 11
O
R ^ ^W2 (V)
No esquema de reação (11), um intermediário de Fórmula (ll-a) 10 é reagido com um intermediário de Fórmula (V), para sua referência de sín- tese é feita aos esquemas 5, 6 e 7, na presença de n-BuLi em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e uma base adequada, tal como, por exemplo, di-isopropil amina. A agitação pode realçar a taxa da reação. A reação pode convenientemente ser realizada em uma temperatura 15 variando entre -20 e -70°C.
Os intermediários de Fórmula (IV-b) podem ser preparados ade- quadamente.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção ser serem limitados a ela.
PARTE EXPERIMENTAL
De alguns compostos ou intermediários a configuração estereo- química absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) neles ou a configuração na ligação dupla não foi experimentalmente determinada. Na- queles casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isola- 25 da é designada como "A" e a segunda como "B", sem outra referência à con- figuração estereoquímica real. Entretanto, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas não ambiguamente por uma pessoa versada na técnica, usando métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração por raios X. Em alguns casos, quando um composto ou um interme- diário final, indicado como um estereoisômero particular (por exemplo, enan- tiômero), for convertido em outro composto/intermediário final, o último pode herdar a indicação da configuração estereoquímica (A, B) do formador.
Mais adiante "THF" significa tetra-hidrofurano.
A. Preparação dos compostos intermediários Exemplo A1
a. Preparação de intermediário 1
Uma solução de 6-bromo-2-cloroquinolina (11,56 g, 0,048 mol) e
metóxido de sódio 30 % em CH3OH (45,4 ml, 0,238 mol) em CH3OH (159 ml) foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada e despejada em água gelada. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado, rendi- mento: 11,38 g de intermediário 1 (99 %).
Exemplo A2
a-1. Preparação de intermediários 2a e 2b
Cloreto de 5-cloropentanoíla (0,156 mol) foi adicionado gota a gota a O0C a uma solução de AICI3 (0,172 mol) em CH2CI2 (100 ml). Uma 20 solução de naftaleno (0,156 mol) em CH2CI2 (100 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi levada para temperatura ambiente, agitada durante 2 ho- ras, despejada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lava- da com H2O, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (39,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 25 CH2CI2/ciclo-hexano 40/60; 20-45 μιτι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 20 g de intermediário 2a (5-cloro-1-(1- naftil)pentan-1-ona) e 12 g de intermediário 2b (5-cloro-1-(2-naftil)pentan-1- ona).
a-2. Preparação de intermediário 4
o*
O intermediário 4 [77972-86-2] foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o intermediário 2a (A2.a-1). a-3. Preparação de intermediário 5 o.
O Intermediário 5 foi preparado de acordo com o mesmo proto- colo como intermediário 2 (A2.a-1).
b-1. Preparação de intermediário 3
CH
3
Uma mistura de intermediário 2a (0,0203 mol), A/-metilmetana- mina (0,0243 mol) e K2CO3 (0,0486 mol) em CH3CN (100 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. Em seguida, uma quantidade extra de /V-metilmetana- 15 mina (1,2 equivalente) e K2CO3 (3,4 g) foram adicionados. A mistura foi agi- tada a 80°C durante a noite, despejada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi e- vaporado. O resíduo (5,31 g) foi purificado por cromatografia de coluna so- bre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 35-70 pm). As fra- 20 ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,16 g de intermediário 3. (O procedimento geral para sintetizar esta espécie de intermediários é também reportado em WO 2004/011436). b-2. Preparação de intermediário 6
α
CH3
N'
I
CH3
O intermediário 6 [77252-96-1] foi preparado de acordo com o
mesmo protocolo como intermediário 3 (A2.b-1), porém iniciando do inter· mediário 4.
b-3. Preparação de intermediário 7
O intermediário 7 foi preparado de acordo com o mesmo proto- colo como intermediário 3 (A2.b-1), porém iniciando do intermediário 5.
B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1
nBuLi a 2,5 M em hexano (3 ml, 0,0074 mol) foi adicionado lentamente a - 20°C sob fluxo de N2 a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,16 ml, 0,0068 mol) em THF (25 ml). A mistura foi agitada a -20°C durante 30 minu- tos, e em seguida resfriada para -70°C. Uma solução de intermediário 1 15 (1,48 g, 0,0062 mol) em THF (19 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas. Uma solução de intermediário 6 (1,5 g, 0,0062 mol) em THF (19 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas, hidroiisada a -40°C com água, e extraída com E-
Preparacão de composto 1
CH3
Composto 1 10
15
20
tOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (SiO2 15 a 40 μιτι, eluente: CH2CI2/CH30H: de 98/2 para 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,61 g de composto 1 (20 %).
O composto 2 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 1, iniciando do intermediário 1 e intermediário 3. Ren- dimento: 21 %.
O composto 3 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 1, iniciando do intermediário 1 e intermediário 7. Ren- dimento: 24 %.
Exemplo B2
Preparação de composto 4
25
Composto 4
Uma solução de composto 1 (0,2 g, 0,00040 mol), ácido fenil- borônico (0,073 g, 0,00063 mol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,046 g,
0,00004 mol) em 1,2-dimetoxietano (1,5 ml), CH3OH (1 ml) e uma solução a 2 M de Na2CO3 (0,3 ml) foi agitada durante 10 minutos a 120°C no micro- ondas. Em seguida, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em água e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (SiO2 15 a 40 pm, eluente: CH2CI2 / CH3OH: de 98/2 a 90/10). As frações puras foram coleta- das e o solvente foi evaporado. O produto foi cristalizado de éster dietílico. Rendimento: 0,053 g de composto 4 (28 %).
O composto 5 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 4, iniciando do composto 2 e ácido fenilborônico. Rendi- mento: 46 %.
O composto 6 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido fenilborônico. Rendi- mento: 56 %.
O composto 7 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo
como o composto 4, iniciando do composto 1 e ácido 2-metoxifenilborônico. Rendimento: 26 %.
O composto 8 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 4, iniciando do composto 2 e ácido 2-metoxifenilborônico. Rendimento: 34 %.
O composto 9 foi preparado de acordo com o mesmo protocolo como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido 2-metoxifenilborônico. Rendimento: 90%.
O composto 10 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- Io como o composto 4, iniciando do composto 1 e ácido 3-furanilborônico. Rendimento: 45%.
O composto 11 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 2 e ácido 3-furanilborônico. Rendimento: 100%.
O composto 12 foi preparado de acordo com o mesmo protoco-
lo como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido 3-furanilborônico. Rendimento: 42%.
O composto 13 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 1 e ácido 2-tienilborônico. Rendimento: 43 %.
O composto 14 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 2 e ácido 2-tienilborônico. Rendimento: 39 %.
O composto 15 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- Io como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido 2-tienilborônico. Rendimento: 24 %.
O composto 16 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- Io como o composto 4, iniciando do composto 1 e ácido (3-piridinil)borônico. Rendimento: 41 %.
O composto 17 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 2 e ácido (3-piridinil)borônico.
Rendimento: 37 %.
O composto 18 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido (3-piridinil)borônico. Rendimento: 50 %.
O composto 19 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- Io como o composto 4, iniciando do composto 1 e ácido 2-benzofuranil- borônico. Rendimento: 72 %.
O composto 20 foi preparado de acordo com o mesmo protoco- lo como o composto 4, iniciando do composto 3 e ácido 2-benzofuranil- borônico. Rendimento: 49 %.
A Tabela 1 lista os compostos de Fórmula (Ia) de acordo com a
presente invenção e que foram preparados de acordo com um dos procedi- mentos acima (Ex. n°).
Tabela 1 :
Composto número Ex. ne R1 n 1 B1 -Br 3 2 B1 -Br 4 3 B1 -Br 5 4 B2 O.. 3 5 B2 O-. 4 6 B2 O.. - 5 Composto número Ex. n2 R1 n 7 B2 OCchs 3 8 B2 Q 4 O / 0 1 CO 9 B2 Q 5 O / 0 1 CO 10 B2 O.. 3 11 B2 O.. 4 12 B2 O.. 5 13 B2 O- 3 14 B2 O 4 S ' 15 B2 O 5 16 B2 O.. 3 17 B2 O.. 4 18 B2 O-. 5 19 B2 Qi 3 O ' 20 B2 Qi 5 O ' C. Métodos analíticos LCMS
A massa de alguns compostos foi registrada com LCMS (espec- trometria de massa por cromatografia líquida). Os métodos utilizados são descritos abaixo.
Procedimento Geral
A avaliação por HPLC foi realizada usando um sistema de cro- matografia líquida Agilent 1100 series compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de UV e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido por um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. A volta- gem capilar foi 3 kV, a temperatura quadripolar foi mantida a 100°C e a tem- peratura de dessolvação foi 300°C. Nitrogênio foi usado como o gás nebuli- zador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Agilent Chemstation.
Método 1
Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase reversa foi rea- lizada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/minuto. Um ciclo gradiente foi usado de 95 % de água e 5 % 10 de acetonitrila para 95 % de acetonitrila em 7,30 minutos e foi mantido durante 1,0 minuto. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000. O volume de injeção foi 10 μΙ. A temperatura de coluna foi 35°C. Método 2
Em adição ao procedimento geral: HPLC de fase reversa foi rea- 15 Iizada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/minuto. Um ciclo gradiente foi usado de 88 % de água e 12 % de acetonitrila para 88 % de acetonitrila em 3,40 minutos e foi mantido durante 1,20 minuto. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 110 a 1000. O volume de injeção foi 10 μΙ. A temperatura de coluna foi 35°C.
Quando um composto é uma mistura de isômeros que fornece
diferentes picos no método LCMS, apenas o tempo de retenção do compo- nente principal é fornecido na tabela de LCMS.
Tabela 2: LCMS: (MH+), íon molecular protonado (da base livre), e Rt, tem- pos de retenção em minutos.
Composto n° Método LCMS (MH+) Tr (min) 1 1 479 3,49 2 1 493 3,65 3 2 507 2,14 4 1 477 3,69 5 2 491 2,30 6 O 505 2,33 Composto n° Método LCMS (MH+) Tr (min) 7 1 507 3,78 8 2 521 2,24 9 2 535 2,25 10 1 467 3,49 11 1 481 3,7 12 1 495 3,43 13 1 483 3,76 14 2 497 2,27 15 2 511 2,34 16 1 478 2,6 17 1 492 2,65 18 1 506 2,66 19 1 517 4,17 20 1 545 4,36 D. Exemplos Farmacolóqicos
D.1. Método In vitro para testar os compostos contra M. tuberculosis.
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estéreis, de base plana foram carregadas com 100 μΙ de meio de cultura Middlebrook (1X). Subsequentemente, soluções de matéria prima (10 x concentração tes- te final) de compostos forám adicionadas em 25 μΙ de volumes a uma série de cavidades duplicadas na coluna 2 a fim de permitir a avaliação de seus efeitos no desenvolvimento bacteriano. Diluições em série de cinco vezes foram feitas diretamente nas placas de microtítulo de coluna 2 a 11 usando um sistema robô customizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As extremi- dades da pipeta foram alteradas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipetagem com compostos hidrofóbicos elevados. Amostras de con- trole não tratadas com inóculo (coluna 1) e sem (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtítulo. Aproximadamente 5000 CFU por cavidade de Mycobacterium tuberculosis (linhagem H37RV), em um volume de 100 μΙ em meio de cultura Middlebrook (1x), foram adicionados às séries AaH, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de cultura sem inóculo foi adicionado à coluna 12 na série A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubador com a válvula de ar aberta e ventilação contínua). Um dia antes do término da incubação, 6 dias após 5 inoculação, Resazurina (1:5) foi adicionada às cavidades em um volume de 20 μΙ e as placas foram incubadas durante mais 24 horas a 37°C. No 7o dia o desenvolvimento bacteriano foi fluorometricamente quantificado.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por com- putador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) em um comprimento 10 de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A porcentagem de inibição de desenvolvimento obtida pelos com- postos pode ser calculada de acordo com métodos-padrão e expressa como ICgo ^g/ml) que define a concentração inibidora de 90% para desenvolvi- mento bacteriano.
D.2. Método In vitro para testar o compostos quanto à atividade antibacteri- cida contra a linhagem M. Smeamatis ATCC607.
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estéreis, de base plana foram carregadas com 180 μΙ de água desionizada estéril, su- plementadas com 0,25 % de BSA. Subsequentemente, soluções de matéria- 20 prima (7,8 x concentração teste final) de compostos foram adicionadas em 45 μΙ volumes a uma série de cavidades duplicadas na coluna 2 a fim de permitir a avaliação de seus efeitos no desenvolvimento bacteriano. Dilui- ções em série de cinco vezes (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtítulo de coluna 2 a 11 usando um sistema robô customizado 25 (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As extremidades da pipeta foram alteradas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipetagem com compostos hidrofóbicos elevados. Amostras de controle não tratadas com inóculo (colu- na 1) e sem (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtítulo. Apro- ximadamente 250 CFU por cavidade de inóculo de bactéria, em um volume 30 de 100 μΙ em meio de cultura 2,8x Mueller-Hinton, foram adicionados às sé- ries AaH, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de cultura sem- inóculo foi adicionado à coluna 12 na série A a H. As culturas foram incuba- das a 37°C durante 48 horas em uma atmosfera de CO2 umidificada a 5% (incubador com a válvula de ar aberta e ventilação contínua). No término da incubação, dois dias após a inoculação, o desenvolvimento bacteriano foi fluorometricamente quantificado. Portanto, Alamar Blue (10x) foi adicionado 5 às cavidades em um volume de 20 μΙ e as placas foram incubadas durante mais 2 horas a 50°C.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por com- putador (Cytofluor, Biosearch) em um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (ganho 30). A 10 porcentagem de inibição de desenvolvimento obtida pelos compostos foi cal- culada de acordo com métodos-padrão e expressa como IC90 ^g/ml) que define a concentração inibidora de 90% para desenvolvimento bacteriano. Veja tabela 3.
D.3. Método in vitro para testar os compostos quanto à atividade antibacteri- cida contra várias cepas não-micobacterianas
Preparação de suspensões bactericidas para teste de suscetibilidade:
As bactérias usadas neste estudo foram desenvolvidas durante a noite em frascos contendo 100 ml de Caldo Mueller-Hinton (Becton Dickin- son - cat. n° 275730) em água desionizada estéril, com agitação, a 37 0C. 20 Matérias-primas (0,5 ml/tubo) foram armazenadas a -70 0C até o uso. Titula- ções de bactérias foram realizadas em placas de microtítulo para detectar o TCID50, em que o TCID50 representa a diluição que dá origem ao desenvol- vimento bacteriano em 50 % de culturas inoculadas.
Em geral, um nível de inóculo de aproximadamente 100 TCID50 foi usado para teste de suscetibilidade.
Teste de Suscetibilidade Antibactericida: Determinação de ICan Ensaio de Placa de Microtítulo
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estéreis, de base plana foram carregadas com 180 μΙ de água desionizada estéril, su- plementadas com 0,25 % de BSA. Subsequentemente, soluções de matéria- prima (7,8 x concentração teste final) de compostos foram adicionadas em 45 μΙ volumes na coluna 2. Diluições em série de cinco vezes (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtítulo de coluna 2 até alcançar a coluna 11. Amostras de controle não-tratadas com inóculo (coluna 1) e sem- inóculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de microtítulo. Depen- dendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por cavidade de 5 inóculo de bactéria (100 TCID50), em um volume de 100 μΙ em meio de cul- tura 2,8x Mueller-Hinton, foram adicionados às séries A a H, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de cultura sem inóculo foi adicionado à coluna 12 na série A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 horas sob uma atmosfera normal (incubador com a válvula de ar aberta e ventilação 10 contínua). No término da incubação, um dia após a inoculação, o desenvolvi- mento bacteriano foi fluorometricamente quantificado. Portanto, resazurina (0,6 mg/ml) foi adicionada em um volume de 20 μΙ às cavidades 3 horas após inocu- lação, e as placas foram incubadas novamente durante a noite. Uma alteração na cor de azul para rosa indicou o desenvolvimento de bactérias.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por com-
putador (Cytofluor Biosearch) em um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de desenvolvimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos-padrão. A IC90 (expressa em μg/ml) foi definida como concentração 20 inibidora de 90% para desenvolvimento bacteriano. Os resultados são mos- trados na Tabela 3.
Método de Diluição de Áqar
Os valores de MICgg (a concentração mínima para obtenção de inibição de 99 % de desenvolvimento de bactérias) podem ser determinados realizando-se o método de diluição de ágar padrão de acordo com os pa- drões de NCCLS * em que os meios usados incluem ágar Mueller-Hinton.
* Clinicai Laboratory Standard Institute. 2005. Methods for diluti- on Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows AerobicaIly: Pa- drão aprovado - sexta edição Ensaios de Morte com o Tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio de morte com o tempo usando o método de microdiluição de caldo*. Em um ensaio de morte com o tempo em Staphylo- coccus aureus e S. aureus resistente à meticilina (MRSA), o inóculo e a par- tida de S. aureus e MRSA é 106 CFU / ml em caldo Muller Hinton. Os com- postos antibacterianos são usados em concentrações de 0,1 a 10 vezes o 5 MIC (isto é, ICgo como determinado no ensaio de placa de microtítulo). As cavidades que não recebem nenhum agente antibacteriano constituem o controle de desenvolvimento de cultura. As placas contendo o micro-organismo e os compostos de teste são incubados a 37°C. Após 0, 4, 24, e 48 horas de incubação as amostras são removidas para determinação de contas viáveis 10 por diluição em série (10'1 a 10‘6) em PBS estéril e semeadura (200 μΙ) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C durante 24 horas e os números de colônias são determinados. As curvas de morte podem ser construídas plotando-se o Iogi0CFU por ml versus tempo. Um efeito bacteri- cida é comumente definido como o decréscimo de 3-log-i0 em número de 15 CFU por ml quando comparado ao inóculo não-tratado. O efeito de continui- dade potencial dos fármacos é removido por diluições em série e contagem das colônias em diluição maior usada para semeadura.
* Zurenko1G.E. e outros,. In vitro activities of U-100592 and U- 100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Che- mother. 40, 839-845 (1996).
Determinação de níveis de A TP celular
A fim de analisar a alteração na concentração de ATP celular (usando kit de bioluminescência de ATP, Roche), os ensaios são realizados desenvolvendo uma cultura de matéria-prima de S. aureus (ATCC29213) em 25 100 ml de frascos de Mueller Hinton e incubar em um misturador-incubador durante 24 horas a 37 0C (300 rpm). Avaliar OD405 nm e calcular o CFU/ml. Diluir as culturas em 1 x 106 CFU/ml (concentração final para avaliação de ATP: 1 x 105 CFU/100 μΙ por cavidade) e adicionar o composto de teste a 0,1 a 10 vezes ao MIC (isto é, ICgo como determinado no ensaio de placa de 30 microtítulo). Incubar estes tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 ml de suspensão bactericida dos tubos de tampa de pressão e adicionar novos tubos Eppendorfde 2 ml. Adicionar 0,6 ml de reagente de Iise de célula (kit Roche), vortexar em velocidade máxima e incubar durante 5 minutos em temperatura ambiente. Resfriar em gelo. Deixar o luminômetro aquecer até 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Carregar uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μΙ da mesma amostra. Adicionar 100 μΙ 5 de reagente de Luciferase a cada cavidade usando o sistema injetor. Avaliar a luminescência durante 1 segundo.
Tabela 3: valores de ICgo (Mg/ml).
IC90 (pg/ml) Composto ns STA SPN MSM 29213 6305 ATCC607 1 7,60 8,53 1,91 2 39,20 9,85 7,82 3 8,04 10,13 11,36 4 1,51 1,51 1,51 5 38,97 49,07 7,78 6 8,00 10,07 6,35 7 1,60 1,8 1,60 8 8,25 10,39 6,55 9 8,47 8,47 8,47 10 1,66 3,30 1,48 11 7,62 9,59 7,62 12 1,56 1,76 1,56 13 1,53 1,71 1,53 14 39,45 49,67 15,71 15 51,07 51,07 45,52 16 7,57 7,57 1,51 17 49,16 49,16 49,16 18 8,01 8,99 8,01 19 3,66 8,19 3,26 20 1,72 1,72 1,72 STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 signi- fica Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 significa M. Smeg- matis (ATCC607); ATCC significa cultura de tecido de tipo Americano;

Claims (24)

1. Composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) <formula>formula see original document page 65</formula> incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4; q é um número igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ; R1 é hidrogênio, ciano, formila, carboxila, halo, alquila, C2^alquenila, C2-6alquinila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiltioalquila, -C=N-OR11, amino, mono ou di(alquil)amino, aminoalquila, mono ou di(alquil)amino- alquila, alquilcarbonilaminoalquila, aminocarbonila, mono ou di(alquil)amino- carbonila, arilalquila, arilcarbonila, R53R4aNaIquiIa, di(aril)alquila, arila, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=0)-, ou Het; R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alquilo-xialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical de Fór- mula <formula>formula see original document page 65</formula> em que Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila; R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, aril-arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou <formula>formula see original document page 65</formula> R4 e R5 cada qual independentemente é hidrogênio; alquila; al-quiloxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; biciclo[2.2.1]heptila; Het; arila; ou -C(=NH)-NH2; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinila, azeti- dinila, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, he- xa-hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro-1 H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxaze- pinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, pirro- linila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imi- dazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e tria- zinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquila- mino, aminoalquila, mono- ou dialquilaminoalquila, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila opcionalmente substituída com alquila ou pirrolidinila opcionalmente substituída com arilalquila; R4a e R5a juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirroli- dino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1 H-azepinila, hexa-hidro -1H-1,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin -2-ila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pira- zolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila ou pirimidinila; R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het; R8 é hidrogênio ou alquila; R9 é oxo; ou R8 e R9juntamente formam o radical -CH=CH-N=; R11 é hidrogênio ou alquila; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada qual sendo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, C2-6alque- nila opcionalmente substituída com fenila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono- ou dial- quilaminocarbonila; Het é um heterociclo monocíclico selecionado de A/-fenoxi- piperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazo- lila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou pirida- zinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben- zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional- mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen- temente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; um N-óxido dos mesmos, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um solvato dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila, arilalquila, aril-O-alquila, aril-alquil-O-alquila, arila, Het, Het-alquila, Het-O-alquila, Het-alquil-O-alquila ou<formula>formula see original document page 67</formula> R4 e R5 cada qual independentemente é hidrogênio; alquila; al- quiloxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; Het; arila; ou -C(=NH) -NH2; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-di-hidroisoindol-1-ila, tia- zolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, hexa-hidro-1/-/-azepinila, hexa-hidro- 1HA ,4-diazepinila, hexa-hidro-1,4-oxazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2 -ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazo- lidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridi- nila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, cada radical opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada substituinte independente- mente selecionado de alquila, haloalquila, alquilcarbonila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquila, arila, piridila, pirimidinila, piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituí- da com arilalquila; arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftila ou tetra-hidronaftila, cada qual sendo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfoli- nila ou mono- ou dialquilaminocarbonila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que al- quila representa C1-6 alquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1 é halo, Het ou arila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é halo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que p é igual a 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 é Ci_6 alquilóxi.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 é arila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que q é igual a 2, 3 ou 4.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R4 e R5 representam C-i-6 alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R7 é hidrogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o composto é um composto de Fórmula (Ia).
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R1 é halo; R2 é Ci_6 alquilóxi; R3 é arila; R4 e R5 são C-|.6 alquila; R7 é hidrogênio; q é 2, 3 ou 4; e p é 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, para uso como uma medicina.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para uso como uma medicina para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção microbacteriana.
16. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
17. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a bactéria gram-positiva é Streptococcus pneumoniae.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a bactéria gram-positiva é Staphylococcus aureus.
21. Processo para preparar o composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por reagir um intermediário de Fórmula (lia) ou (llb) com um intermediário de Fórmula (III), de acordo com o seguinte esquema de reação <formula>formula see original document page 69</formula> usando nBuLi em uma mistura de uma base adequada e um solvente ade- quado, onde todas as variáveis são definidas na reivindicação 1; ou, se desejado, converter os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) um no outro seguindo transformações conhecidas na técnica, e também, se desejado, converter os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib), em um sal de adi- ção de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo por tratamento com um áci- do, ou em um sal de adição de base não-tóxico terapeuticamente ativo por tratamento com a base, ou ao contrário, converter a forma de sal de adição de ácido na base livre por tratamento com álcali, ou converter o sal de adi- ção de base no ácido livre por tratamento com ácido; e, se desejado, prepa- rar as formas estereoquimicamente isoméricas, aminas quartenárias ou for- mas de N-óxido das mesmas.
22. Combinação de (a) composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e (b) um ou mais outros agentes antibacteri- anos.
23. Produto contendo (a) composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e (b) um ou mais outros agentes antibacteri- anos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
24. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que Staphylococ- eus aureus é Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
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