BRPI0720253A2 - Derivados de 3,4 diaminopiridina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 3,4 DIAMINOPIRIDINA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO, BEM COMO USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU HERBICIDA".

A presente invenção refere-se a derivados de 3,4- diaminopiridina, a um processo para sua preparação bem como ao uso dos derivados de 3,4-diaminopiridina.

Piridinas substituídas com doadores desempenham um papel de destaque como catalisadores nucleófilos 1,2 em inúmeras transformações sinteticamente importantes como a acilação de álcoois, aminas ou enolatos.

Recentemente, em experimentos de dissociação cinética. de ra- cematos com correspondentes derivados substituídos de (4- dimetilamino)piridina 1 (DMAP) ou (4-pirrolidino)piridina 2 (PPY) (veja es- quema 1) puderam ser obtidos grandes progressos[2~8]. Apesar desses de- senvolvimentos, o campo permanece de alguma forma desequilibrado, com inúmeras possibilidades de solução para determinados problemas sintéticos como a dissociação cinética de racematos de álcoois secundários, enquanto outros desafios aparentemente semelhantes como a dissociação cinética de racematos de álcoois primários ou terciários, parecem quase insolúveis.

1 1

Esquema 1: Fórmulas estruturais de (4-dimetilamino)piridina 1 e (4-

pirrolidino)piridina 2.

Nesta situação, parece extremamente desejável um conceito de catalisador modular que permite uma ampla variedade estrutural no âmbito de uma única estratégia de síntese. Conceitos desse tipo foram recentemen- te examinados por Miller et al. com catalisadores que se baseiam em estru- turas peptídicas e empregam imidazol como centro ativo 2d·9. Peptídeos tam- bém são o elemento estrutural variável em derivados PPY, desenvolvidos por Kawabata et al. e por Campbell et al3'4. Em todos esses casos, as estru- turas peptídicas influenciam o decurso da reação por meio de contatos adi- cionais que são formados entre substratos e as cadeias laterais na etapa determinante da velocidade do ciclo de catálise. O caráter eletrônico do cen- tro nucleófilo de catálise, no entanto, geralmente não é modificado pelas va- riações das estruturas peptídicas.

A estrutura modular de derivados 3-substituídos de 1 e 2 possui

em contrapartida o potencial de modificar tanto a nucleofilicidade do anel piridina como também sua assimetria lateral 4"8. Até agora experimentos efe- tuados limitam-se à pesquisa de processos estereodiferenciadores.

Estudos anteriores do potencial catalítico de piridinas substituí- das com doadores em reações de acilação já indicaram a relativa estabilida- de de cátions de acilpiridínio 4Ac como critério qualitativo para a atividade catalítica.10'11

R R

4Ac

Esquema 2: Reação de transferência de acila (1) de um cátion de acilpiridí- nio para uma piridina substituída. Cabe à presente invenção a tarefa de prover compostos que,

empregados como catalisadores, permitam uma ampla variedade estrutural no âmbito de uma única estratégia de síntese. É outra tarefa da presente invenção prover compostos que sejam facilmente preparados com uma am- pla variedade estrutural. Particularmente seria desejável conhecer compos- tos que pudessem ser empregados como catalisadores para reações de aci- lação e para preparação de uretanos e poliuretanos.

As tarefas mencionadas acima são solucionadas pelo objeto as reivindicações independentes. Formas de execução preferidas resultam das reivindicações secundárias. Surpreendentemente, os inventores da presente invenção verifi-

caram que derivados de 3,4-diaminopiridina são fáceis de preparar e possu- em vantajosas propriedades como catalisadores. Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um deri- vado de 3,4-diaminopiridina da fórmula I a seguir

I

em que

R1 e R2 em cada caso independentes um do outro são doarores de elétrons, sendo que R2 também pode ser H; e

R3, R41 R5 e R6 em cada caso independentes uns dos outros são escolhidos a partir de H1 alquila substituída ou não-substituída, linear ou ra- mificada, alquenila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída, sendo que os radicais R3 e/ou R4 podem formar um anel com os radicais R5 e/ou R6.

Em particular, os derivados de 3,4-diaminopiridina da presente invenção, em virtude da ampla variação das propriedades eletrônicas do a- nel piridina, são apropriados como catalisadores que podem ser amplamente empregáveis. Pela unidade etileno ligada em ponte entre os dois átomos de nitrogênio em posição 3 e 4 do anel piridina pode ser exercido um efeito van- tajoso de deslocação de elétrons no anel piridina. A ponte de etileno pode ser substituída uma ou mais vezes. Assim, pelo menos o átomo de nitrogê- nio na posição 4 no anel piridina é totalmente substituído, isto é, não porta mais qualquer átomo de hidrogênio. De acordo com um aperfeiçoamento preferido da presente in-

venção é divulgado um derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a fórmula I, sendo que os doadores de elétrons R1 e R2 em cada caso inde- pendentes um do outro são escolhidos a partir de alquila substituída ou não- substituída, linear ou ramificada, alquenila, alquinila, acila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída, de preferência fenila substituída ou não- substituída e benzila, sendo que R2 também pode ser H.

Sob doador de elétrons deve ser entendido aqui um substituinte que aumenta a densidade de elétrons nos respectivos centros de substitui- ção. Os radicais R1 e R2 aumentam aqui a densidade de elétrons nos áto- mos de nitrogênio nas posições 3 e 4 do anel piridina.

Os substituintes alquila, alquenila, alquinila, acila e alcóxi men- cionados acima, em cada caso independente uns dos outros, devem ser en- tendidos como a seguir.

Sob alquila deve-se entender um radical hidrocarboneto satura- do. Em alquila trata-se de preferência de Ci-C2o-alquila substituída ou não- substituída, linear ou ramificada, de modo preferido de CrCi0-alquila, mais preferido de Ci-C8-alquila, ainda mais preferido de C2-C6-alquila e do modo mais preferido de C3-C5-alquila. Exemplos de tais substituintes alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila e t-butila. Sob alquenila deve-se entender um radical insaturado uma ou

mais vezes, isto é, um radical alquila com uma ou mais ligações duplas. Em alquenila trata-se de preferência de C2-C2CraIqueniIa substituída ou não- substituída, linear ou ramificada, de modo preferido de C2-Cio-alquenila, mais preferido de C2-C8-alquenila, ainda mais preferido de C3-C6-alquenila e do modo mais preferido de C3-C5-alquenila.

Sob alquinila deve-se entender um radical insaturado uma ou mais vezes com ligações triplas, isto é, um radical alquila com uma ou mais ligações triplas. Aqui o radical pode apresentar adicionalmente uma ou mais ligações duplas. Em alquinila trata-se de preferência de C2-C20-aIquinila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, de modo preferido de C2-Ci0-alquinila, mais preferido de C2-C8-alquinila, ainda mais preferido de C3-C6-alquinila e do modo mais preferido de C3-C5-alquinila.

Sob acila deve-se entender um grupo -C(O)-R, sendo que R é alquila, alquenila, alquinila ou arila tal como descrito acima. Acila é de prefe- rência CrC2Cracila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, de modo preferido C-i-Ci0-acila, mais preferido CrC8-acila, ainda mais preferido C2-C6-acila e de modo mais preferido C3-C5-acila, ou benzoila. Um radical acila particularmente preferido é o radical acetila.

Sob alcóxi deve-se entender um radical alquila ligado por meio de um átomo de oxigênio. Em alcóxi trata-se de preferência de CrC2o-alcóxi substituído ou não-substituída, linear ou ramificado, de modo preferido Cr C-io-alcóxi, mais preferido CrC8-alcóxi, ainda mais preferido C2-C6-alcóxi e do modo mais preferido C3-C5-alcóxi. Exemplos de substituintes alquila des- se tipo são metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi e t- butóxi.

De acordo com outro aperfeiçoamento da presente invenção pe- Io menos um dos radicais R31 R4, R5 e R6 não é H. Aqui, de preferência pelo menos um dos radicais R31 R41 R5 e R6 é fenila. De modo mais preferido, os dois radicais R3 e R6 são H e os dois radicais R4 e R5 juntos são 1,4- butanodiila, para formar um anel de 6 membros, tal como é mostrado, por exemplo, no composto 11 abaixo. Também é possível que esse anel de 6 membros seja um anel insaturado ou substituído.

De acordo com outro aperfeiçoamento preferido da presente in- venção, é divulgado um derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a fórmula I, em que os dois radicais R4 e R5 estão dispostos em uma posição eis em relação de um com o outro, para resultar um derivado de 3,4- diaminopiridina de acordo com a fórmula Ia:

Ia

em que

R1 e R2 em cada caso independente um do outro são doadores de elétrons, sendo que R2 também pode ser H;

R3eR6 em cada caso independente um do outro são escolhidos a partir de H, alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, al- quenila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída;

R4 e R5 em cada caso independente um do outro são escolhidos a partir de alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, alque- nila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída; e em que os radicais R3 e/ou R4 podem formar um anel com os radicais R5 e/ou R6.

De acordo com este aperfeiçoamento os dois radicais R4 e R5 estão dispostos em uma posição eis em relação a um plano formado pelos átomos do anel de piridina, pelos dois átomos de nitrogênio nas posições 3 e 4 do anel de piridina bem como pela unidade etileno ligada em ponte com os átomos de carbono 8 e 9. Caso estejam presentes mais substituintes nos átomos de carbono 8 e 9, isto é, pelo menos dois dos radicais R3 e R4 ou R5 e R6 não sejam H, é particularmente preferido, quando os radicais R4 e R5 formam um anel, que esses estejam em posição eis. Caso não esteja pre- sente qualquer formação de anel, é preferido quando os dois substituintes estericamente exigentes dos radicais R3, R4, R5 e R6 ocupam uma posição eis nos átomos de carbono 8 e 9.

Em um derivado de 3,4-diaminopiridina particularmente preferido R1 e R2 são em cada caso etila, R3 e R5 são em cada caso H e R4 e R6 jun- tos são 1,4 butanodiila, para formar um anel de 6 membros. Esse composto é indicado com 11 no presente pedido.

De acordo com mais outro aperfeiçoamento preferido da presen- te invenção, R1 e R2 em cada caso independente um do outro são C1-C10- alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, de preferência C2-C8-alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada e de modo mais preferido C3-C6-alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramifi- cada.

Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a um pro- cesso para preparação de um derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a fórmula I, com as etapas:

- reação de 3,4-diaminopiridina com um composto 1,2- dicarbonila;

- redução da diimina resultante para a diamina correspondente;

e

- pelo menos substituição do átomo de hidrogênio no nitrogênio na posição 4 do anel piridina.

No composto 1,2-dicarbonia trata-se de preferência de um com- posto da fórmula II, representada abaixo

RWRS

//Λ

o o π

De acordo com um aperfeiçoamento preferido do segundo as- pecto, os dois átomos de nitrogênio nas posições 3 e 4 do anel piridina são substituídos.

De preferência, uma substituição de alquila nos átomos de nitro- gênio das posições 3 e/ou 4 do anel piridina pode ser efetuada por meio de uma síntese de duas etapas com uma acilação do átomo de nitrogênio e uma subsequente redução da amida resultante para uma amina. Caso sejam introduzidos outros substituintes R3 e R61 isto ocorre de preferência durante a redução da diimina por meio de grupos alquila aniônicos.

Um terceiro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma 3,4-diaminopiridina de acordo com a fórmula I acima como catalisador em uma reação química. Essa reação química é, de preferência, uma reação de acilação, particularmente uma reação de acilação de um álcool ou de uma amina, ou uma síntese de uretano e/ou poliuretano. As 3,4- diaminopiridinas da presente invenção podem catalisar vantajosamente a reação de um isocianato com um álcool. Assim, as 3,4-diaminopiridinas da presente invenção são úteis na síntese de uretanos e/ou poliuretanos. De acordo com o emprego usual de um catalisador, as 3,4-

diaminopiridinas da presente invenção são adicionadas aos reagentes e sol- vente^) necessários para a reação a ser catalisada. Estes podem ser os reagentes necessários para uma reação de acilação ou para uma prepara- ção de uretano e/ou poliuretano.

Os compostos da presente invenção também podem ser empre- gados vantajosamente para preparação de uma composição farmacêutica ou de um herbicida.

A seguir, a presente invenção deve ser melhor descrita por meio de exemplos com referência às figuras anexadas, nas quais

Figura 1 mostra a entalpia reacional para 3,4-diaminopiridinas 6- 21 em comparação com as piridinas 1, 2 e 5 de acordo com a equação (1) do esquema 1 acima; e

Figura 2 mostra a estrutura radiográfica de um monocristal do composto 34.

O desenvolvimento de catalisadores, com base na fração 3,4- diaminopiridina, foi auxiliado por uma avaliação teórica da estabilidade dos intermediários acila correspondentes, que pode ser expresso quantitativa- mente pela entalpia reacional para a reação homodésmica de transferência de acila (1) (veja esquema 2).

As entalpias reacionais para inúmeras 3,4-diaminopiridinas estão reunidas na tabela 1 juntamente com os valores para outros derivados de piridina, cujo potencial catalítico já é conhecido de estudos anteriores. A es- tes somam-se piridina (4), DMAP (1), PPY (2) e o derivado tricíclico de DMAP 5, os quais não são de acordo com a presente invenção. Uma repre- sentação gráfica dos resultados representados na tabela 1 é encontrada na figura 1.

Tabela 1

Sistema ΔΗΓχη(298) [kJ ιύιοΓ11 Carga q(Ac)a b Distância r(C-N)b [pm] 4 0,0 +0,366 153,38 18 -39,0 +0,318 149,70 14 -46,2 +0,321 149,96 8 -48,7 +0,324 150,09 17 -57,3 +0,294 148,71 Sistema ΔΗΓχη(298) [kJ mol"1] Carga q(Ac)a b Distância r(C-N)b [pm] 7 -67,1 +0,310 149,26 13 -73,1 +0,305 148,99 16 -82,0 +0,299 148,71 1 -82,1 +0,298 148,16 21 -85,5 +0,301 148,60 2 -93,1 +0,291 147,86 12 -103,2 +0,291 148,18 6 -105,0 +0,284 147,66 -108,9 +0,279 147,07 -115,5 +0,278 147,31 19 -116,5 +0,274 147,16 -117,9 +0,277 147,46 9 -119,2 +0,277 147,29 -122,2 +0,274 147,12 11 -127,1 +0,272 147,06

Tabela 1. Entalpias reacionais ΔΗΓχη(298) para 298.15 K para a reação de transferência de acetila de acordo com a equação (1) do esquema 1, que foram calculadas no nível B3LYP/6-311+G(d,p)// B3LYP/6-31G(d) (em kJ mol"1). a em unidades da carga no elemento e; b parâmetros de carga e dis- tância referem-se sempre ao conformista mais favorável.

A 3,4-diaminopiridina estruturalmente mais simples considerada aqui é 6, a qual se baseia no esqueleto tetrahidropirido[3,4-b]pirazina. A es- tabilidade do intermediário acetila correspondente 6Ac é próxima daquela do mais cataliticamente ativo 5. Substituição dos dois grupos metila em 6 por um (em 7 e 21) ou dois (como em 8) grupos acetila reduz a densidade de elétrons no anel piridina e com isto também a estabilidade dos cátions cor- respondentes 7 Ac e 8Ac muito nitidamente. A diferença de estabilidade en- tre 6Ac e 21 Ac (19,5 kJ mol"1) e entre 6Ac e 7Ac (37,9 kJ mol"1) mostra que o nitrogênio em posição 4 reage de modo nitidamente mais sensível às mo- dificações do padrão de substituição que o nitrogênio em posição 3. O efeito combinado dos dois substituintes em 8 (56,3 kJ mol"1 em relação a 6) é pra- ticamente idêntico à soma das duas substituições isoladas (57,4 kJ mol"1). Substituição dos dois grupos metila em 6 por grupos etila aumenta a estabi- lidade do intermediário acetila para 10 kJ mol"1. Anelação de um anel alquila saturado no sistema 6 ou em orientação eis (como em 9) ou orientação trans (como em 10) aumenta a estabilidade dos intermediários acetila igualmente para aproximadamente 15 kJ mol"1. A estabilidade dos cátions de acetilpiri- dínio, que derivam dos sistemas triciclicos 9 e 10, depende dos substituintes N de modo semelhante àquele do sistema bicíclico 6. Introdução de dois grupos etila leva, assim, aos intermediários de acetila mais estáveis 11 Ac e 15Ac. Finalmente, a introdução de substituintes arila nas pontes etileno de 6 (por exemplo, como em 19) aumentam também a estabilidade do intermediá- rio catiônico correspondente, o que provavelmente se deve à transferência indutiva de elétrons nos átomos de nitrogênio do 3,4-diamino. Os valores de estabilidade dos intermediários de acetila dos compostos na figura 1 abran- gem uma faixa de quase 90 kJ mol"1. Para os compostos 1, 2 e 5 verificou-se que esses valores de estabilidade estão relacionados com a atividade catalí- tica. Sem querer estar ligado à teoria, seria de se esperar que os valores de estabilidade das 3,4-diaminopiridinas 18 e 11 (que marcam as respectivas extremidades da escala) diferenciam-se em sua atividade catalítica em um fator 30. Além disso, uma visão dos dados de carga e distância na tabela 1 mostra que estabilidades termodinâmicas maiores se correlacionam com espaços de ligação C-N mais curtos e menores cargas de grupos acetila.

Alguns dos compostos mostrados na figura 1 podem ser prepa- rados de modo eficiente a partir de 3,4-diaminopiridina 22 em uma seqüên- cia de 3 até 5 etapas (veja esquema 3). Condensação de 22 com glioxal, 1,2-ciclohexadiona ou benzila levam às diiminas 23 -25 com bons rendimen- tos [12]. Piridopirazina 23 (R=H) pôde ser reduzida a seguir para derivado te- trahidro 26 13 e alquilada sob condições Eschweiler-Clark para formar o composto 6 14. A introdução de cadeias alquila mais longas é efetuada de modo mais eficiente por meio de uma seqüência de duas etapas de bis- acilação preliminar e subsequente redução para a diamina correspondente.15 Partindo-se de 26 foi possível preparar, desse modo, o composto dietilado em 48%. Um procedimento semelhante permite a síntese do sistema ci- clohexil-anelado 11, que é obtido de diamina 27 em duas etapas com rendi- mento de 37%. A diamina c/s-anelada 27 pode ser obtida a partir de 24 por redução seletiva com NaBH4ZBH3ZH2NCH2CH2OH com rendimento de 74%16 ou por redução com LiAIH3 a -40°C com rendimento de 90%. O uso do pro- tocolo de redução mais simples, que foi empregado para o composto 26 le- vou, neste caso, a uma mistura cis/trans de 27.

R

NH5

HH2 a)

N

R

H 22

N

b)

MN^

RsH

R=Ph

N

23, R=H

24, R=-(CH2)-

25, R=Ph

NH

C)

N 26

N

f) | R=-(CH?)-

d) Esquema 3. Síntese de catalisadores com base na fração 3,4- diaminopiridina. a) glioxal, 1,2-cicohexadienona, ou benzila, EtOH1 70°C, 5h, 95-98%. b) NaBH4 em pó, EtOH1 40°C, 24 h, 50%. c) 200 eq. CH2O (37% em água), 100 eq. HCO2H1 110 0C, 48 h, 57%. d) (CH3CO)2O1 piridina, 100 0C1 24 h, 80%. e) 4,2 eq. LiAIH4, 2,6 eq. AICI3, MTBE, O0C1 1h, a seguir refluxo, 8 h, 60%. f) LiAIH4, THF, -40 até temperatura ambiente (RT)1 32 h, 90%. g) (CH3CO)2O1 25 mol% PPY, piridina, 100°C, 48 h, 68%. h) 4,2 eq. LiAIH4l 2,6 eq. AICI3l MTBE1 0 0C1 1h, a seguir refluxo, 8 h, 55%. i) 1,1 eq. (CH3CO)2O1 0,2 eq. 2, NEt3, DCM, RT1 3 h, 82 %. j) 2,2 eq. LiAIH4l 1,3 eq. AICI3, MTBE, O0C1 1h, a seguir refluxo, 8 h, 65%. k) 1) 1 eq. n-BuLi, THF, -78 0C, 1h, a se- guir O0C1 1h; 2) 1,1 eq. CH3COCI1 THF, -78°C até RT1 1 h, 16%. I) NaBH4 em pó, EtOH, 40°C, 48 h, 74%. m) 88 eq. CH2O (37% em água), 200 eq. HCO2H1 110 0C1 48 h, 90%. n) 1) 1 eq. n-BuLi, MTBE, -78 0C, 1h, a seguir 0 0C, 1h; 2) 1,1 eq. CH3COCI, MTBE, -78 até 0 0C1 1 h, 36%. o) 2,2 eq. LiAIH4l 1,3 eq. AICI3l THF1 0 0C1 1h, a seguir refluxo, 18 h, 53%.

O uso de um processo de acilação mais ameno para a reação de 27 indica uma reatividade nitidamente mais elevada do grupo C4-amino, que explica a formação preferida da amida 28 como único produto reacional. A redução dessa amida como anteriormente para a amina correspondente e acilação da função amino ainda remanescente em C3 permite assim a pro- dução de catalisadores que contêm dois substituintes doadores de diferentes intensidades. A influência de substituintes arila nas pontes de ligação entre os dois átomos de amino-nitrogênio em C3 e C4 foi analisada pela síntese do composto 34. Enquanto a redução da piridopirazina correspondente 25 pode ser bem efetuada sob as condições empregadas para 2613, a alquila- ção Eschweiler-Clark subsequente para na etapa da monoalquilação para o composto 32. A acetilação de 32 mostrou-se surpreendentemente difícil sob todas as condições anteriormente empregadas, mas pôde ser finalmente efetuada pela deprotonização preliminar com n-BuLi, reação do anion amida com AcCI e subsequente redução para formar 34.

A composição de todos os compostos mostrados no esquema 3 é justificada por espectrometria de massa de alta resolução. A estrutura do 10

15

20

25

anel piridina, em todos os compostos, pode derivar diretamente da presença de três sinais (um singleto, dois dubletos) no campo correspondente do es- pectro 1H-RMN (6,5-8 ppm). Com isto, permanece o problema da atribuição esteroquímica da anelação com ciclohexano nos compostos 11, 14 e 27 - 30, bem como os controles regioquímicos das reações de N-alquilação e N- acilação. Os sinais 1H-RMN para os prótons vizinhos Ha e He na estrutura 11 (veja esquema 4) apresentam uma constante de copulação de 3Jhh=2,8 Hz e apresentam um sinal NOE positivo, que é compatível ou com uma disposi- ção axial-equatorial ou equatorial-equatorial.17

Uma orientação equatorial-equatorial de ambos os prótons pode ser, no entanto, excluída, uma vez que a unidade 3,4-diaminopiridina dificil- mente pode estar ligada ao anel ciclohexano por anelação diaxial.

11

Esquema 4. Setas indicam reforços NOE observados.

A regiosseletividade da acetilação de 27 para 28 não pôde ser diretamente demonstrada, uma vez que os dados espectroscópicos de 28 não eram informativos a este respeito. Após redução de 28 para 29 podem ser observados, no entanto, sinais NOE positivos entre os grupos etila e o próton em posição C5 do anel piridina. Isto ampara a estrutura mostrada no esquema 3. A regioquímica da N-metilação de 31 para 32 pôde ser igual- mente estabelecida pela observação de reforços NOE entre os sinais para os grupos metila (2,85 ppm) e aqueles para o próton em C1 do anel piridina (7,82 ppm) e também um dos prótons benzílicos (4,44 ppm). A manutenção dessa regioquímica também no produto duplamente alquilado 34 foi confir- mada sem dúvida pela análise da estrutura radiográfica de um monocristal desse compostos (veja figura 2, cristalizado a partir de isohexa- no/diclorometano). Propriedades catalíticas

As propriedades catalíticas das piridinas 1, 2, 5, 6, 8, 11, 20 e 34 foram analisadas em duas reações de acilação A e B1 que são representa- das no esquema 5.

ZB 10 % cat, 35 I0%cet 37

Esquema 5. Representação das reações de acilação AeB.

O álcool terciário 35 já foi empregado como substrato modelo em estudos anteriores em virtude de sua reduzida reatividade.10 A acetilação de 35 com anidrido de ácido acético (36) em presença de trietilamina como base auxiliar (reação A) decorre quantitativamente, enquanto um catalisador apresentando pelo menos a reatividade de DMAP (1) for empregado em uma concentração de 10% (em relação a 35). A meia-vida τν2 da reação pode ser determinada pela integração dos sinais dos edutos e produtos no espectro 1H-RMN e é empregado aqui como medida da atividade catalítica. Na reação Β, o mesmo álcool é reagido como anteriormente com anidrido de ácido isobutírico (38) como reagente de acilação. Uma vez que essa reação decorre nitidamente mais lenta que a de 36, foi escolhida para a reação uma temperatura reacional mais elevada (40°C). Essa escolha leva a meias-vidas aproximadamente semelhantes para ambas as reações.

Com base em estudos recentes de reações de acilação catalisa- das com DMAP 18'19 , o mecanismo mostrado no esquema 6 pode ser admi- tido para ambas as reações em solventes apolares. Além disso, anidrido e catalisador reagem em uma primeira (usualmente rápida) etapa inicial com formação de um complexo de cátion de acilpiridínio e ânion de carboxilato. Esse complexo pode, via de regra, não ser detectado no espectro 1H-RMN sob as condições aqui empregadas. Por isso, pode-se admitir que a constan- te de equilíbrio K correspondente é muito pequena para as duas reações A e Β.

Esquema 6: Mecanismo para acilação de acordo com as reações AeB.

Na etapa determinante da velocidade, o cátion de acilpiridínio reage, então, com o álcool 35 com formação do produto éster e do catalisa- dor desativado. Este pode ser novamente regenerado pela ação da base auxiliar NEt3. As meias-vidas x1/2 medidas aqui (tabela 2) refletem a influên- cia do catalisador sobre essas duas etapas. Uma nítida correlação de x1/2 com os valores de estabilidade calculados (tabela 1) para os cátions de ace- tilpiridínio somente pode ser esperada quando os efeitos dos substituintes sobre K são maiores que aqueles sobre kcat·

Tabela 2

Catalisador A τ 1/2 (min) B τ 1/2 (min) 1 (DMAP) 166 304 2 (PPY) 75 171 21 (29) 67 (86) 6 56 129 8 >38000a >100000a 11 24 (37) 63 (81) 53 91 138b 112 34 144 269

Tabela 2. Meias-vidas da reação τ i/2 (em min) para as reações modelo A e B. Os resultados entre parênteses foram obtidos com emprego de base Hü- nig (EtN(Z-Pr)2) como base auxiliar.3 Veja Lit. 20.b veja Lit. 23

Os dados de reatividade para os compostos 1, 2 e 5 na tabela 2 desviam um pouco daqueles para a mesma reação sob condições idênticas em uma publicação anterior.10 Isto se deve em parte a pequenas diferenças I

nas medições RMN para prosseguimento da reação (veja parte experimen-

i

tal). Além disso, os resultados para catalisadores mais ativos como 5 somen- te podem ser reproduzidos com emprego de amostras extraordinariamente puras. Por outro lado, a execução da reação sob condições estritamente a- 5 naeróbicas não é necessária. Os resultados na tabela 2 para os catalisado- res 6, 11 e 20 mostram que diaminopiridinas são nitidamente mais reativas que piridinas substituídas uma vez como DMAP ou PPY. Os melhores resul- tados foram obtidos para o composto 11, que possui atividade semelhante a do composto carbocíclico 5 já conhecido. Comparação dos resultados para 10 20 e 11 mostra uma forte influência das propriedades de doadores da fração de ponte, enquanto a diferença entre substituição N-metila e N-etila (20 vs. 6) tende a ter um pequeno efeito. Enquanto esses resultados estão inteira- mente de acordo com os valores de estabilidade na tabela 1 e figurai, a ati- vidade catalítica de 34, medida no valor de estabilidade do composto 19 15 análogo, é surpreendentemente reduzida. A atividade catalítica é nitidamen- te reduzida pela introdução de substituintes receptores, o que é ilustrado pela reduzida atividade de 30 (em comparação com 11), como também pela reação extremamente lenta com emprego do composto N-acilado 8. Enquan- to isto era esperado, tendo em vista o reduzido valor de estabilidade do in- 20 termediário de acetila correspondente, é preciso reconhecer que a escala de estabilidade na figurai não está de acordo, em todos os casos, com os da- dos de reatividade determinados experimentalmente da tabela 2. Pela com- paração dos resultados para as reações AeB torna-se nítido que os dados de reatividade também dependem da escolha do substrato. A proporção de 25 reatividade para o composto mais ativo 11 e DMAP perfaz 7,0 para a reação A e 4,8 para a reação B. Um resultado semelhante é obtido para o derivado de piridina 5 com proporções de reatividade de 7,9 e 4,5. A escolha da base auxiliar representa uma outra variante experimental que foi analisada para os catalisadores 5 e 11. Verificou-se, aqui, surpreendentemente que a efici- 30 ência catalítica para os dois catalisadores diminui de modo comparável no emprego da base auxiliar mais forte EtN(iPr)2 (base Hünig) em comparação com NEt3. 3,4-diaminopiridinas alquil-substituídas representam uma nova classe de catalisadores para a acilação de álcoois. A eficiência catalítica desses compostos pode ser modificada em grandes proporções no decorrer de uma única estratégia sintética pela variação dos substituintes nitrogênio.

5 A atividade catalítica do melhor desses catalisadores é comparável com a do melhor derivado carbocíclico de DMAP até agora conhecido. Em contraposi- ção a esses últimos compostos, os catalisadores 3,4-diaminopiridina mais ativos são facilmente obtidos por meio de uma síntese flexível de 3 ou 4 eta- pas que pode ser facilmente modificada para outras variações estruturais.

Parteexperimental

Otimizações da geometria foram efetuadas com o híbrido- funcional Becke3LYP em combinação com a série básica "split valence” 6- 31G(d). Correção termoquímica da entalpia a uma temperatura de 298,15 K é efetuada por um cálculo de freqüência no mesmo nível. Cálculos singlepo- 15 int são efetuados no nível Becke3LYP/6-311+G(d,p). Uma combinação da energia obtida com a correção termoquímica no nível Becke3LYP/6-31G(d) resulta os valores H298, descritos no texto. Todos os cálculos são efetuados com Gaussian 03.21

Todas as reações que foram efetuadas sob exclusão de umida- de são efetuadas sob atmosfera de nitrogênio em solventes secos e apare- lhos reacionais secados por estufa e secador. THF é destilado de hidreto de sódio sob atmosfera de nitrogênio. Terc-butiléter de metila (MTBE), piridina, trietilamina e deuteroclorofórmio são destilados de hidreto de cálcio sob at- mosfera de nitrogênio. Acetoanidrido e anidrido de ácido isobutírico são des- tilados de P4O10 sob pressão reduzida para K2CO3 seco, filtrados e fraciona- dos no vácuo. Ambos os anidridos são guardados em peneira molar 4 Â sob atmosfera de nitrogênio. Etanol, diclorometano, acetato de etila e metanol são destilados em um vaporizador rotativo. n-BuLi é titulado com ácido dife- nilacético e a molaridade é determinada. Todos os outros reagentes, quando não mencionado de modo diferente no texto, são empregados com a maior qualidade possível sem outra purificação. Cromatografia de camada fina é efetuada sobre placas DC marcadas com corante fluorescente da firma I

Merck KGaA (sílica-gel 60 F254, espessura de camada 0,2 mm) e sobre pla-

i

cas Fluka (óxido de alumínio básico F254, atividade Brockman 1, pH 9,5, es- pessura de camada 0,2 mm). Cromatografia rápida é efetuada com sílica-gel 60 Merck KGaA (tamanho de grão 0,040 - 0,063 mm) e óxido de alumínio 5 básico Fluka (óxido de alumínio básico F254, atividade Brockman 1, pH 9,5, tamanho de grãos 0,05-0,15 mm) a uma pressão de 150 KPa (1,5 bar) para sílica-gel e 50 KPa (0,5 bar) para óxido de alumínio básico. Espectros 1H- e 13C-RMN são registrados com aparelhos Varian Mercury 200, Varian 300, Varian INOVA 400 e Varian 600. Espectros NOE são registrados em CDCI3, 10 a 27°C. Deslocamentos químicos são indicados em ppm relativo ao pico de solvente.22 As abreviações a seguir são empregadas para caracterizar as multiplicidades dos sinais no espectro 1H-RMN: s=singleto, d=dubleto, t=tripleto, q=quarteto, quin=quinteto, sex=sexteto, sep=septeto, m=multipleto, b=largo e combinações das abreviações empregadas. Todos 15 os sinais 1H e 13C são atribuídos a experimentos COSY, NOESY, HSQC, HMBC e DEPT. Espectros 1H-RMN das medições cinéticas são avaliadas com 0 programa VNMR 4.3 Rev. G0194. Integrais dos picos relevantes são avaliados automaticamente com um subprograma próprio. A sub-rotina é descrita com a programação MAGICAL® II. Espectros IV são registrados em 20 peça prensada KBr como meio de amostra com um espectômetro infraver-

v.'

melho Perkin-Elmer 1420 e um espectômetro BX Perkin-Elmer espectro FT- IV com uso da técnica ATR. Todos os sinais são citados como vs=muito for- te, s=forte, m=médio e w=fraco. Espectros de massa são registrados com um Finnigan MAT 95 com uso de ionização de impacto de elétrons (El, 70 25 eV) ou ionização química (Cl, isobutano) como fonte de ionização. Espectros ESI-MS são registrados com um instrumento Thermo Finnigan LTQ FT. Cromatogramas com gás são registrados com um Varian 3400 GC com uma coluna capilar de 25 m CS-Supreme-5 e um espectrômetro de massa Finni- gan MAT 95 como detector. No caso das piridinas ricas em elétrons 11, 5, 6, 30 20 e 32, o solvente é separado por destilação após cromatografia rápida por introdução de uma corrente de nitrogênio no vaporizador rotativo. Procedimentos gerais para os experimentos de reatividade AeB. Deuteroclorofórmio, trietilamina e base Hünig são recém- destiladas de hidreto de cálcio antes do uso sob atmosfera de nitrogênio. Todas as medições cinéticas são registradas sob temperatura constante a 23°C para reação A e 40°C para reação B em um espectrômetro Varian 5 Mercury 200. Em três balões de medição secos com capacidade para 5 ml são preparadas as soluções padrão a seguir em deuteroclorofórmio.

A: solução de acetoanidrido 1,2 M.

B: solução de etinilciclohexanol 0,6 M e solução de trietilamina ou base Hünig 1,8 M.

C: solução de catalisador 0,06 M.

Preparação de amostra e medição cinética para reação A. Em um tubo RMN são pipetados com uma pipeta Eppendorf em cada caso 200 μΙ das soluções padrão mencionadas acima. A mistura reacional é misturada e i- mediatamente introduzida no espectrômetro RMN. A reação é monitorada 15 pelo registro dos espectros RMN em um determinado intervalo de tempo até 100% de conversão.

Preparação de amostra e medição cinética para reação B. Execução tal como descrito para reação A, sendo somente que os tubos RMN são sela- dos com um queimador para evitar a evaporação do solvente.

Determinação da meia-vida para reação A. Todos os sinais que podem ser determinados para os prótons de um grupo acetila são automaticamente integrados após o registro dos espectros. Com isto, acetoanidrido, éster e trietilamônioacetato são integrados dentro dos limites integrais a seguir: ±8, ±2 e ±6 Hz. A conversão é calculada de acordo com a equação 2. A conver- 25 são é ajustada como função do tempo com a equação 4 até autoconsistên- cia. A meia-vida é calculada com função 4 a 50% de conversão. Determinação da meia-vida para reação B. O dubleto do grupo ácido iso- butírico bem como também o sinal de dioxano são automaticamente integra- dos após registro dos espectros RMN. Aqui, dioxano e anidrido de ácido iso- 30 butírico são integrados com os mesmos limites integrais de ±2 Hz. A conver- são é calculada com a equação 3. A conversão é ajustada como função do tempo com equação 4 até autoconsistência. A meia-vida é calculada com função 4 a 50% de conversão.

iEifer

(f Y

I* Anidrido > W

. 3

jp » yíexpl .....+ cornt, Eq. 4

^ *0 '

Métodos de trabalho

Pirido[3,4-b]pirazina (23): 2,00 g (18,33 mmols) de 3,4-diaminopiridina são adicionados a uma solução de 2,82 ml de glioxal (40 % em peso em água, 5 p=1,265 g/ml, 62,48 mmols) em 30 ml de etanol. A mistura reacional é man- tida durante 5 horas a 70°C de temperatura de banho de óleo e após resfri- amento até temperatura ambiente o solvente é separado por destilação no vaporizador rotativo. O produto bruto é puridicado por cromatografia rápida (EtOAc/ isohexano, 9:1). São obtidos 2,35 g (17,96 mmols, 98%) de um pó 10 branco. Rf=0,27 (isohexano/EtOAc, 1:9). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 5=7,94 (dd, 3J=5,8 Hz1 4J=O,6 Hz, 1H, H-7), 8,83 (d, 3J=5,8 Hz, 1H, H-8),

8,96 (d, 3J=I ,6 Hz1 1H, H-3), 9,02 (d, 3J=I ,6 Hz1 1H, H-2), 9,56 (d, 4J=O,6 Hz, 1H, H-5) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCI3): 5=121,6 (CH, C-7), 138,0 (Cq), 145,3 (Cq), 147,3 (C-H, C-8), 146,5 (C-H, C-3), 149,2 (CH, C-2), 154,8 (C-H, 15 C-5) ppm. GC-MS (El): RT 5,45 min, m/e (%): 132 (8), 131 (M\ 100), 104 (25), 77 (13), 50 (10) IV (KBr): v = 3435 (vs), 3092 (w), 3023 (m), 1969 (w), 1758 (w), 1631 (w), 1598 (vs), 1562 (m), 1536 (w), 1488 (s), 1436 (vs), 1416 (m), 1381 (m), 1351 (w), 1290 (w), 1279 (m), 1212 (m), 1201 (m), 1148 (w), 1033 (s), 1014 (s), 972 (w), 959 (vs), 931 (m), 881 (vs), 838 (m), 824 (s), 773 20 (w), 651 (s), 623 (m), 546 (w), 524 (w), 457 (s) cm'1.

1,2,3,4-Tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (26): 2,90 g (0,076 mol) de pó de NaBH4 são adicionados a uma solução de quinoxalina 23 (2,90 g, 0,022 mol) em 100 ml de etanol seco. É aquecido a uma temperatura de banho de óleo de 40°C e a solução reacional é mantida a esta temperatura por 24 h. A se- guir, a solução reacional é resfriada até temperatura ambiente e são adicio- nados 3 ml de água. O sólido inorgânico é separado por filtração sob sucção e lavado duas vezes com 20 ml de DCM. As fases orgânicas reunidas são secadas com sulfato de sódio e o solvente é separado por destilação no va- porizador rotativo. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia rá- pida em óxido de alumínio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). É obtida uma espu- ma branca. Rf = 0,15 (óxido de alumínio básico, 20:1, DCM:MeOH). 1H RMN:(200 MHz, CDCI3): 5 = 3,37 (d, 3J =5,8 Hz, 1H, H-3), 3,38 (d, 3J = 5,8 Hz, 1H, H-2), 6,29 (d, 3J = 5,4 Hz, 1H, H-8), 7,67 (d, 3J = 5,4 Hz, 1H, H-7), 7,67 (s, 1H, H-5). 13C RMN: (100 MHz, CDCI3): δ = 40,1 (CH2)1 41,0 (CH2), 107,8 (C5), 129,6 (Cq), 135,3 (C-H, Cl), 140,1 (Cq), 141,1 (C-H, C-5). GC-MS RT 8,09 min (EI) m/e (%): 136 (8), 135 (M+79), 134 (M+-H+,100), 133

(10), 132 (7), 131 (2), 120 (4), 107 (7), 105 (4), 94 (2), 93 (7), 80 (2), 79 (3), 78 (4), 67 (4), 66 (2), 53 (2), 52 (2), 52 (3), 51 (2). IV (KBr): v = 3349 (m), 2859 (m), 1593 (s), 1534 (s), 1474 (s), 1344 (s), 1311 (s), 1281 (s), 1256 (w) 1228 (m), 1182 (m), 1102 (m), 1051 (w), 1038 (m), 893 (m), 862 (m), 824 (s), 20 772 (m) cm'1. HRMS (EI) (%) calculado para C7H8N3 (M-H+): 134.0718, en- contrado: 134.0709.

1-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,4-b]pirazin-1-il)etanona (8): 23 ml

(24,71 g, 24,20 mois) de acetoanidrido são adicionados a uma solução de tetrahidroquinoxalina 26 (1,49 g, 0,011 mol) em 60 ml de piridina a uma tem- 25 peratura de 0°C. A mistura reacional é a seguir aquecida até 100°C por 48 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, o solvente é separa- do por destilação no vácuo e o sólido amarelo é purificado por cromatografia rápida (EtOAc.MeOH, 10:3). É obtido 1,93 g (8,80 mmols, 80%) de um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,25 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, 30 CH3), 3,90 (ddd, 2J= 12 Hz, 3J = 4 Hz, 3J = 4 Hz, 2H, CH2), 3,94 (ddd, 2J = 12 Hz, 3J = 4 Hz, 3J = 4 Hz, 2H, CH2), 7,67 (s, 1 Η, H-5), 7,87 (bs, 1H, H- 5), 8,32 (d, 3J = 4 Hz, 1H, H-7), 8,46 (m, 1H, H-8). 13C RMN (100 MHz, CD- I

Cl3): δ = 22,3, 22,8 (CH3), 42,1, 46,5 (CH2), 117,4(C5), 128,2 (Cq), 139,0 (Cq), 145,7 (C-7), 146,9 (C-8), 168,6 (C=O). GC-MS(EI) RT 9,66 min, m/e (%): 220 (14), 219 (M\ 81), 178 (11), 177 (M+-AcO,100), 176 (10), 162 (3), 159 (2), 136 (7), 135 (78), 134 (M+-2AcO,99), 133 (8), 132 (9), 120 (4), 119 5 (2), 107 (5), 105 (2), 93 (3), 80 (2), 79 (4), 78 (4), 52 (2), 51 (2), 43 (A- c0+,20); IV (puro): v = 2960 (w), 1684 (s) 1654 (vs) 1582 (m) 1494 (s), 1407 (vs), 1330 (m), 1320 (vs), 1277 (m), 1259 (s), 1248 (m), 1217 (s), 1248 (s), 1217 (s), 1179 (m), 1150 (w), 1118 (m), 1064 (m), 1033 (s), 969 (s), 886 (w), 857 (m), 846 (s), 799 (s), 764 (w), 749 (w), 704 (w) cm'1. HRMS (EI) calcula- 10 do para CnHi3N3O2 [M+]: 219,1008; encontrado: 219,0995.

1,4-DietiM,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (20): 1,56 g (11,69 mmols) de AICI3 são suspensos em 60 ml de MTBE a temperatura ambiente. Após agitação por 45 minutos, a mistura reacional é resfriada até 0°C e LiAIH4 (1,32 g, 34,65 mmols) é adicionado em porções. Terminada a adição e após 15 mais 15 minutos de agitação, o composto 8 (1,00 g, 4,56 mmols) é adiciona- do e é agitado por mais uma hora a 0°C. A seguir é aquecido por 8 h sob refluxo e após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reacional é vertida em água gelada. O sólido inorgânico precipitado é separado por fil- tração sob sucção e lavado duas vezes com 30 ml de DCM. A fase aquosa é 20 ajustada em um pH 12 e extraída três vezes com 40 ml de DCM. Os extratos unificados são secados com Na2SO4 e o solvente é separado por destilação no vaporizador rotativo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápi- da em sílica-gel (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:0,5:1). É obtido 0,52 g (60%) de um óleo incolor que solidifica no congelador. Rf = 0.47 (EtOAc/MeOH/NEt3, 25 10:0.5:1). 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (q, 3J= 14 Hz, 6H, CH3), 3,22 (m, 3J = 6 Hz, 2H, H-3), 3,23 (m, 2J = 14 Hz, 4H, CH2), 3,42 (m, 3J = 6 Hz, 2H, H-2), 6,34 (d, 3J =5,2 Hz, 1H, H-8), 7,69 (s, 1H, H-5), 7,75 (d, 3J= 5,2 Hz, 1H, H-7). 13C RMN: (100 MHz, CDCI3): 6 = 10,1, 10,4 (CH3)1 44,6, 46,5 (CH2, C-2, C-3), 44,9, 45,0 (CH2), 104,0 (C-8), 130,5, 130,1 (Cq), 30 131,8 (C-5), 140,7 (C-7). GC-MS(EI): RT 8,63 min, m/e (%): 192 (10), 191 (M+,100) , 190 (4), 177 (8), 176 (95), 175 (5), 162 (11), 161 (8), 160 (5), 148 (13), 147 (10), 146 (8), 135 (2), 134 (9), 133 (6), 131 (8), 121 (2), 119 (4), 118 (3), 107 (3), 104 (2), 92 (2), 91 (2), 80 (8), 77 (4) IV (KBr): v = 3436 (s), 3112 (w), 3019 (w), 2964 (w), 1661 (s), 1686 (vs), 1583 (m), 1497 (m), 1409 (s), 1363 (w), 1332 (m), 1311 (s), 1260 (m), 1249 (w), 1232 (m), 1220 (m), 1180 (m), 1150 (w), 1119 (m), 1064 (w), 1035 (m), 985 (m), 970 (m), 886 (s), 5 858 (m), 847 (m), 802 (m), 765 (w), 740 (w), 704 (w), 647 (w), 614 (w), 592 (w), 577(m), 570 (m), 507 (w) cm'1. HRMS (EI) calculado para CnHi7N3 [M+]: 191.1422; encontrado: 191.1430.

1,4>Dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (6): 35 ml de ácido fór- mico são adicionados a tetrahidroquinoxalina 26 (1,26g, 9,32 mmols) sob resfriamento com gelo. A seguir, são adicionados 12 ml de solução de for- maldeído (<37 % em água) e é aquecido por 48 h a uma temperatura de ba- nho de óleo de 110°C. A seguir deixa-se resfriar até a temperatura ambiente e adiciona-se, sob resfriamento com gelo, cerca de 150 ml de solução de silicato de sódio a 20%. Aqui, o valor pH não deve exceder 12. A lixívia mãe é extraída durante a noite 250 ml de DCM em um extrator líquido/ líquido. A fase orgânica é secada com Na2SO4 e o solvente é separado por destilação no vácuo no vaporizador rotativo. O produto bruto é purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:1:1) e óxido de alumínio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). É obtido 0,849 g (5,32 mmols, 57%) de um só- lido amarelo. Ri = 0,56 (alumina básica, EtOAc/MeOH, 10:1). 1H RMN: (400 MHz, CDCI3): δ = 2,77 (s, 3H, CH3), 2,82 (s, 3H, CH3), 3,12 (m, 2H, CH2-B), 3,37 (m, 2H, CH2-C), 6,21 (d, 3J = 5,6 Hz, 1H, H-7), 7,56 (s, 1H, H- 5), 7,74 (d, 3J = 5,6 Hz, 1H, H-8) ppm. 13C RMN: δ = (75 MHz, CDCI3): 38,0 (N-I-CH3), 39,1 (N-4-CH3), 48,8 (C-3), 49,6 (C-2), 104,0 (C-7), 131,2 (C-5), 132,3 (C-4a), 141,6 (C-7), 142,2 (C-8a) ppm; GC-MS(EI): RT 8,05 min, m/e (%): 164 (8), 163 (M+,100), 162 (21), 161 (5), 149 (4), 148 (40) 147 (9), 146 (8), 134 (8), 133 (11), 132 (6), 121 (4), 120 (2), 119 (6), 107 (3), 105 (2), 93 (2), 92 (4), 81 (6), 80 (4), 79 (2), 78 (4), 66 (3), 51 (2), 42 (4). IV (puro): v = 3378 (w), 3035 (w), 2979 (w), 2873 (m), 2826 (s), 2792 (w), 1581 (s), 1519 (s), 1466 (s), 1454 (s), 1435 (m), 1416 (m), 1380 (w), 1335 (vs), 1290 (s), 1250 (w), 1235 (vs), 1214 (m), 1172 (s), 1114 (s), 1099 (s), 1069 (s), 1030 (m), 936 (w), 911 (w), 883 (s), 815 (s), 800 (s), 783 (s), 746 (m), 709 (m), 622 I

(m) cm'1. HRMS (EI) calculado para C9H13N3 [M+]: 163.1109; encontrado: 163.1089.

6,7,8,9-Tetrahidropirido[3,4-b]quinoxalina (24): 1,2-ciclohexanodiona (1,52 g, 13,93 mmols) é adicionada a uma suspensão de 1,56 g (13,93 mmols) de 3,4-diaminopiridina em 50 ml de etanol. A mistura reacio- nal é, a seguir, aquecida por 5h a uma temperatura de banho de óleo de 70°C, resfriada até temperatura ambiente e o solvente é a seguir separado por destilação no vaporizador rotativo. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia rápida com acetato de etila como eiuente. São obtidos 1,84 g (71%) de um sólido branco que é armazenado em um refrigerador e deve ser processado após 1-2 dias. Deixando descansar em um balão aber- to sob Iuz solar, a cor do sólido se modifica para verde acinzentado. Rf=O,25 (EtOAc/hexano, 20:1). 1H RMN:(200 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (m, 4H, H-7,8), 3,18 (m, 4H, H-6,9), 7,79 (d, 3J =5,8 Hz, 1H), 8,72 (d, 3J = 5,8 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 22,8 (CH2, C-7,8), 33,7 (CH2, C- 6,9), 121,2 (CH), 136,9 (Cq)1 144,1 (Cq), 146,8 (CH), 153,9 (CH), 156,8 (Cq)

159,9 (Cq) ppm. GC-MS(EI): RT 8,44 min, m/e (%) 186 (11), 185 (M+,100), 184 (39), 183 (3), 182 (3), 171 (2), 170 (21), 169 (4), 158 (2), 157 (5), 156 (5) 131 (2), 104 (2), 103 (4), 78 (3), 76 (4), 67 (2), 64 (2), 51 (2), 50 (6); IV (KBr): 20 V = 3435 (vs), 2947 (s), 2864 (m), 1594 (s), 1557 (w), 1461 (w), 1421 (m), 1385 (s), 1365 (w), 1330 (w), 1297 (m), 1211 (m), 1140 (w), 979 (m), 949 (w), 901 (m), 849 (m), 679 (w), 629 (w), 570 (w), 412 (w) cm'1. HRMS (El): calculado para CuHnN3 185,0953 [M+], encontrado: 185,0935 5,5a,6,7,8,9a,10-0ctahidropirido[3,4-/?]quinoxalina (27): 6,13 g (33,09 25 mmols) de 24 e 100 ml de THF são colocados em um balão Schlenk com capacidade para 250 ml. A solução é resfriada até -40°C e 3,09 g (81,42 mmols, 2,5 eq.) de LiAIH4 são adicionados em pequenas porções. A mistura reacional é aquecida até temperatura ambiente e agitada a tempera- tura ambiente por 32 horas. A seguir, é vertido em água gelada e a fase a- 30 quosa é ajustada em um valor pH de 12. O sólido inorgânico é separado e lavado duas vezes com 40 ml de DCM. A lixívia mãe é extraída com 250 ml de DCM em um extrator líquido/ líquido por 8 horas. As fase orgânicas reu- nidas são secadas com Na2SO4 e o solvente é separado por destilação no vaporizador rotativo. Cromatografia rápida (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:1:1) do produto bruto obtido fornece 5,63 g (29,78 mmols, 90%) de um sólido bran- co. Rf=O.36 (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:1:1). 1H RMN:(300 MHz, CDCI3): 5 δ = 1.32-1.40 (m, 3H), 1.56-1.75 (m, 5H), 3.41 (m, 1H), 3.46 (s, 1H, N-H),

3.51 (m, 1H), 4.20 (s, 1H, N-H), 6.29 (d, 1H, 3J =5.4 Hz, H-3), 7.65 (d, 1H, 3J = 5.4 Hz, H-4), 7.68 (s, 1H, H-1)ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 22.0, 22.2 (C-7,8), 30.4, 30.8 (CH2, C-6,9), 49.2 (CH, C-5a), 50.1 (CH, C- 9a), 107.7 (C-4), 128.8 (Cq, C-10a), 134.8 (C-3), 139.2 (Cq, C-4a) 140.7 (Ο- Ι 0 4) ppm. GC-MS (El): RT 10.06 min, m/e (%) 190 (13), 189 (M+, 99), 188 (9), 187 (3), 185 (10), 184 (4), 170 (4), 160 (10), 159 (3), 158 (5), 148 (2) 147 (16), 146 (100), 145 (2), 134 (13), 133 (17), 132 (15), 120 (10), 119 (3), 105

(2) 94 (3), 93 (2), 78 (3), 66 (2), 40 (2); IV (puro): v = 3220 (s), 2927 (s), 2852 (s), 2354 (m), 1725 (w), 1595 (vs), 1523 (vs), 1456 (w), 1443 (m), 1403 (w), 1362 (s), 1294 (s), 1269 (s), 1240 (m), 1206 (s), 1175 (s), 1087 (m), 1052 (m), 1003 (m), 938 (m), 884 (m) 810 (vs) 725 (m) cm’1. HRMS (El): calculado para Ci1Hi5N3 189.1266 [M+], encontrado: 189.1259.

Como alternativa, a reação também pode ser efetuada segundo

0 método de Opatz et al. com NaBH4/BH3/H2NCH2CH2OH como reagente, sendo que é obtido um rendimento de 74%.16

1 -(10-Acetil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-pirido[3,4-ò]quinoxalin-5- il)etanona (14): 27 (1,20 g, 6,34 mmols), 40 ml de piridina, 30 ml (32,36 g, 317 mmols, p=1,082 g/ml) de acetoanidrido e 0,234 g (25 % em mol) de PPY são introduzidos em um balão redondo com capacidade para 250 ml sob

resfriamento com gelo. A mistura reacional é aquecida a uma temperatura de banho de óleo de 100°C e mantida a esta temperatura durante 48 horas. A reação pode ser continuada por controle DC em óxido de alumínio básico (EtOAC/MeOH, 10:1). Após resfriamento até temperatura ambiente, o sol- vente é separado por destilação sob pressão reduzida e o produto bruto ob- 30 tido é purificado por cromatografia rápida em óxido de alumínio básico (EtO- Ac/MeOH, 10:1). É obtido um sólido amarelo-escuro (1,17 g, 4,31 mmols, 68%). Rf= 0,45 (EtOAc/MeOH, 10:1). 1HRMN: (400 MHz, CDCI3): I

δ = 1,34 (m, 4Η), 1,60 (d, 4Η), 2,23 (s, 3H, H3C-CO-N), 2,27 (s, 3H, H3C-CO- N), 4,74 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,25 (d, 3J =5,6 Hz, 1H, H-4), 8,41 (d, 3J = 5,6 Hz, H-3), 8,49 (s, 1H, H-1)ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 21,7, 21,9 (C-7,8), 23,1, 23,6 (H3C-CO-N), 28,4, 28,5 (C-6,9), 55,2, 5 56,0 (CH, C-5a,9a), 119,6 (C-4), 130,8 (Cq, C-10a), 141,6 (Cq, C-4a), 147,1,

147,2 (C-1, C-3) 169,1, 169,2 (C=O) ppm. GC-MS(EI): RT 10,45 min, m/e (%) 274 (13), 273 (M+, 58), 232 (15), 231 (100), 230 (42), 216 (5), 214 (5), 213 (5), 203 (3), 202 (4), 190 (13), 189 (84), 188 (45), 173 (5), 172 (6), 160

(7), 159 (5), 158 (5), 147 (8), 146 (40) 134(6), 133(13), 132(15), 120(7), 10 43 (9); IV (puro): v = 2940 (m), 1660 (vs), 1587 (m), 1559 (w), 1498 (s), 1448 (w), 1427 (w), 1388 (m), 1353 (w), 1337 (m), 1289 (s), 1270 (s), 1248 (s), 1248 (m), 1220 (w), 1183 (w), 1102 (w), 1036 (m), 978 (m), 857 (w), 839 (w) 777 (w) cm'1. HRMS (El): calculado para CnHi5N3 273.1477 [M+], encontra- do: 273,1482.

5,10-Dietil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidropirido[3,4-ò]quinoxalina (11): A

uma suspensão de 0,77 g (5,80 mmols) de AICI3 em 30 ml de MTBE, após agitação à temperatura ambiente por 45 minutos e subsequente resfriamento a 0°C, é adicionado 1,32 g (9,35 mmols) de LiAIH4 em pequenas porções. Terminada a adição e após agitação por mais 15 minutos, o composto 14 20 (0,64 g, 2,23 mmols) é adicionado e é agitado a 0°C por 1 hora. A seguir, é aquecido sob refluxo por 8 h e então, após resfriamento até temperatura ambiente, é vertido em água gelada. O precipitado inorgânico é separado por filtração sob sucção e lavado duas vezes com 30 ml de DCM. A fase a- quosa é colocada em pH 12 e extraída três vezes com 40 ml de DCM. As 25 fases orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4 e o solvente é retira- do por destilação no evaporador rotativo. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:2:1) e em óxi- do de alumínio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). É obtido 0,30 g (1,22 mmols, 55%) de um sólido incolor. Rf=O.32 (alumina básica, EtOAc/MeOH, 10:1). 1H 30 RMN:(400 MHz, CDCI3): 0=1,11, 1,13 (t, 3J = 7,2 Hz, H3C-CH2-N-5, 3J= 7,2 Hz, H3C-CH2-N-IO, 6-H), 1,37 (m, 2H, H-7,8), 1,56 (m, 3Jaa = 6,8 Hz, 3Jee = 3,2 Hz, 4H, H-6, H-9, H-7, H-8), 1,76 (m, 3Jae = 3,2 Hz, 1H, H-9), 1,89 (m, 3Jae = 3,2 Hz1 1 Η), 3,18 (dq, 3J= 7,2 Hz, 2J= 14,4 Hz, 2-Η, H3C-CHab-N- 5, H3C-CH^s-N-IO), 3,23 (ddd, 3Jae = 2,8 Hz, 3Jae = 3,2 Hz, 3Jaa = 6,8 Hz, 1Η, H-5a), 3,34 (ddd, 3Jae = 2,8 Hz, 3Jae = 3,2 Hz, 3Jae = 3,2 Hz, H-1, H-9a), 3,43 (dq, 3J= 7,2 Hz, 2J = 14,4 Hz, H3C-CH*s-N-5, H3C-CH^s-N-IO, 2H, H-1), 5 6,33 (d, 3J = 5,6 Hz, 1H, H-4), 7,67 (s, 1H, H-1), 7,72 (d, 1H, H-3) ppm. 13C RMN (100MHz, CDCI3): 5=10,8 (H3C-CH2-N-5), 11,8 (H3C-CH2-N-IO)1

21.7 (C-7), 22,9 (C-8), 27,3 (C-6), 27,8 (C-9), 40,4 (H3C-CH2-N-5),

41.7 (H3C-CH2-N-IO), 52,8 (C-9a), 56,4 (C-5a), 104,3 (C-4), 130,6 (C-10a, C- 1), 139,4 (C-3), 141,2 (C-4a) ppm. GC-MS(EI): RT 10,58 min, m/e (%) 246

(18), 245 (M+, 100), 231 (9), 230 (57), 217 (7), 216 (44), 207 (6), 186 (7), 174 (15), 162 (6), 160 (16), 158 (6), 148 (12), 146 (6), 132 (8); IV (puro): v = 3436 (s), 2970 (m), 2860 (vs), 2860 (s), 1628 (w), 1576 (vs), 1513 (vs), 1473 (w), 1447 (m), 1348 (s), 1317 (w), 1267 (s), 1211 (s), 1167 (w), 1125 (w), 1107 (w), 1077 (w), 1059 (w), 1040 (w), 920 (w), 798 (s) 777 (m), 746 (m) cm'1. 15 HRMS (El): calculado para Ci5H23N3 245.1892 [M+], encontrado: 245.1889. 1-(6,7,8,9,9a,10-Hexahidro-5aH-pirido[3,4-Jb]quinoxalin--5-il)etanona (28): 27 (1,0 g, 5,28 mmols), 20 ml de DCM, 2,20 ml (15,84 mmols) de NEt3 e 5 % em mol de PPY (39 mg, 0,264 mmols) são colocados em um balão Schlenk com capacidade para 100 ml. A seguir, é adicionado 0,54 ml (5,81 mmols) 20 de acetoanidrido e a mistura reacional é agitada durante 30 min. A seguir a reação é parada pela adição de 2 ml de MeOH e agitada por mais 10 minu- tos. O solvente é separado por destilação no vaporizador rotativo e o produto bruto obtido é purificado por cromatografia rápida (EtOAc/MeOH/NEt3, 10:1:1). É obtido 1 g (4,31 mmols, 82%) de 28. O produto obtido écontém 25 impurezas de PPY e é reagido a seguir sem outra purificação. Rf=O,44 (EtO- Ac/NEt3/MeOH, 10:1:1). 1H RMN:(300 MHz, CDCI3): 5 = 1,44 (m, 5H), 1,76 (m, 3H), 2,29 (s, 3H, H3C-CO-N), 3,59 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,08 (bs,

1H, H-4), 7,85 (d, 3J= 5,4 Hz1 1H, H-3), 7,98 (s, H-1, H-1). 13C RMN (75 MHz1 CDCI3): 5 = 18,5 (CH2), 23,5 (H3C-CO-N), 24,8, 25,4 (CH2), 31,08 (CH2), 48,9 (C-9a), 118,1 (Cq, C-4a), 127,9 (Cq, C-10a), 132,2 (C-4), 136,6 (C-1), 138,0 (C-3), 169,0 (C=O) ppm. HRMS (El): calculado para C13Hi7N3O 231.1372 [M+], encontrado: 231.1368. I

5-Etil-5,5a,6,7,8,9a,10-octahidropirido[3,4-b]quinoxalina (29): 0,619 g (4,64 mmols) de AICI3 é suspenso em 30 ml de THF e é agitado a temperatu- ra ambiente por 45 minutos. A seguir é resfriado até O0C e 0,300 g (7,91 mmols) de LiAIH4 é adicionado em pequenas porções. Após agitação 5 por mais 15 minutos, é adicionado o composto 28 (0,832 g, 3,59 mmols) e é agitado por 1 h a 0°C. A seguir, é aquecido por 8h sob refluxo e após resfri- amento da mistura reacional é vertido em água gelada. O precipitado inor- gânico é separado por filtração e lavado duas vezes com 30 ml de DCM. A lixívia mãe foi colocada em pH 12 e extraída três vezes com 40 ml de DCM. 10 As fases orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4 e o solvente é separado por destilação no vaporizador rotativo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc/NEt3, 10:1). É obtido 0,430 g (1,98 mmols, 55%) de uma espuma branca. Rf=O,24 (EtOAc/NEt3, 10:1). 1H RMN:(300 MHz, CDCI3): δ = 1,06 (t, 3J= 7,2 Hz, 3H, H3C-CH2-N-5), 1,25 (m, 15 2H), 1,54 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,79 (s, 1H, N-H), 6,21 (d, 3J= 5,7 Hz, 1H, H-4), 7,57 (s, H-1, H-1), 7,65 (d, 3J= 5,7 Hz, 1H, H-3). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 12,1 (H3C-CH2-N-5), 19,3 (C-7), 24,8 (C-8),

26,8 (C-6), 30,9 (C-9), 42,8 (H3C-CH2-N-5), 47,8 (C-5a), 58,4 (C-9a),

103,9 (C-4), 129,8 (Cq, C-10a), 133,4(C-1), 138,4(Cq, C-10a), 140,9 (C- 3) ppm. GC-MS(EI): RT 10,58 min, m/e (%) 218 (17), 217 (M+, 100), 216 (7), 215 (7), 213 (5), 203 (5), 202 (51), 186 (17), 185 (5), 174 (12), 162 (6), 161

(8), 160 (9), 158 (7), 148 (5); 148 (5), 146 (16), 145 (7), 134 (8), 133 (9), 132 (25), 120 (14), 78 (4); IV (puro): δ = 3212 (m), 3093 (w), 2971 (w), 2928 (s), 2851 (s), 1589 (s), 1560 (m), 1505 (vs), 1470 (w), 1442 (m), 1419 (m), 1363 25 (s), 1280 (vs), 1244 (s), 1210 (m), 1194 (s), 1177 (m), 1108 (m), 1072 (m), 1039 (m), 1007 (w) 968 (w), 897 (w), 886 (w), 795 (s), 740 (m) cm'1. HRMS (El): calculado para Ci3Hi9N3 217.1579 [M+], encontrado: 215.1573. 1-(5-Etil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-5/7-pirido[3,4-/)]quinoxalin-10-il)etanona (30): 29 (0,250 g, 1,15 mmols) e 10 ml de THF são colocados em um balão 30 Schlenk com capacidade para 100 ml. A solução é resfriada até -78°C, 0,51 ml de n-BuLi (1,27 mmols, 1,1 eq; 2,5 M em hexano) é adicionado e a solu- ção reacional é agitada por 30 minutos sem resfriamento. Após 30 minutos, a solução reacional é resfriada novamente até -78°C e 0,09 ml (0,109 g, 1,4 mmols, p=1,1051 g/ml) de cloreto de acetila é adicionado, o banho frio é retirado e é agitado por 1 h sem resfriamento. A seguir, a reação é parada com 4 ml e extraída três vezes com 20 ml de DCM. As fases orgânicas com- 5 binadas são secadas com Na2SO4 e o solvente é separado por destilação no evaporador rotativo. O produto bruto é purificado em sílica-gel (EtO- Ac/MeOH, 10:2) e são obtidos 48 mg (0,18 mmols, 16%) de um sólido inco- lor. Rf=O,16 (EtOAc/NEt3, 10:1). 1H RMN:(300 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (t, 3J= 7,2 Hz, 3H, H3C-CH2-N-5), 1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,74 10 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,34 (m, 2J=14,4 Hz, 3J=7,2 Hz, 1H, H3C-CHAB-N-5), 3,53 (m, 1H, C-H), 3,57 (m, 2J=I 5,2 Hz, 3J=7,2 Hz, 1H, H3C-CHab-NS),

4,90 (bs, 1H, C-H), 6,62 (d, 3J=5,6 Hz, 1H, H-4), 8,12 (s, 1H, H-1), 8,08 (d, 3J= 5,6 Hz, 1H, H-3). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ = 12,4 (H3C-CH2-N-5),

18,9 (C-7), 22,8 (H3C-CO-N-IO), 24,7 (C-8), 25,8 (C-6), 28,5 (C-9), 15 40,0 (H3C-CH2-N-5), 48,7 (C-9a), 53,7 (C-5a), (C-4), 106,4 (C-4), 120,1 (Cq, C-10a), 145,1, 145,2 (C-1, Cq, C-4a), 147,1 (C-3), 167,1 (C=O) ppm. GC- MS(EI): RT 10,39 min, m/e (%) 260 (11), 259 (M+, 100), 230 (8), 218 (9), 217 (79), 216 (40), 203 (4), 202 (23), 203 (3), 202 (23), 201 (4), 189 (6), 188 (31), 187 (4), 186 (3), 174(11), 162 (4), 161 (6), 160 (5), 158 (4), 148 (5), 146 (6), 20 136 (3), 132 (4), 131 (12), 120 (6), 43 (3); IV (puro): δ = 3398 (s), 2933 (s), 2863 (m), 1731 (m), 1637 (vs), 1595 (vs), 1512 (s), 1546 (w), 1449 (m), 1397 (s), 1365 (s), 1334 (m), 1285 (s), 1239 (m), 1198 (m), 1168 (vs), 1123 (w), 1067 (w), 1068 (w), 1016 (w), 802 (vs), 718 (w), 668 (m). HRMS (El): calcu- lado para Ci5H21N3O 259.1685 [M+], encontrado: 259.1687.

2,3-Difenilpirido[3,4-Jb]quinoxalina (25) (método modificado da literatura):

5,51 g (0,026 mmols) de benzila são adicionados a uma suspensão de 2,86 g (0,026 mol) de 3,4-diaminopiridina em 50 ml de etanol e a mistura reacio- nal é aquecida por 6 h a uma temperatura de banho de óleo de 70°C. Após resfriamento até temperatura ambiente, o sólido amarelo precipitado é sepa- 30 rado por filtração (talvez o resfriamento com um banho de água gelada seja útil). Recristalização a partir de etanol fornece 6,91 g (0,024 mol, 94%) de um sólido amarelo claro. 1H RMN:(400 MHz, CDCI3): δ = 7,32-7,42 (m, 6H, 3,4,5-fen/V-H), 7,54-7,51(m, 4H, 2,6-fenil-H), 7,98 (dd, 3J= 6 Hz, 4J = 0,8 Hz, 1 Η, 7-H), 8,82 (d, 3J = 6 Hz, 1 Η, 8-H), 9,59 (d, 4J = 0,8 Hz, 1 Η, 5-H) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ = 121,3 (C-7), 128,4, 129,4-129,9 (fenil-C),

136,3 (Cq, C-4a), 143,5 (Cq, C-8a), 147,3 (C-8), 154,5 (C-5), 155,3, 157,9 (Cq, fenil-C) ppm. GC-MS(EI): RT 12,34 min, m/e (%) 285 (3), 284 (M++H, 22), 283 (M+, 100), 282 (46), 206 (2), 181 (3), 180 (25), 179 (17), 154 (3), 153 (5), 152 (3) 142 (1), 141 (8), 140 (4), 127 (2), 104 (3), 103 (14), 102 (3), 78 (2), 77 (5), 76 (4), 51 (2), 50 (9); IV (puro): v = 3061 (w), 1589 (m), 1577 (w), 1538 (w), 1492 (w), 1443 (m), 1419 (w), 1379 (s), 1346 (w), 1326 (m), 1315 (m), 1288 (w), 1211 (m), 1244 (w), 1227 (m), 1212 (w), 1180 (w), 1075 (m), 1058 (m), 1020 (m), 1001 (w), 976 (s), 921 (w), 892 (m), 892 (m), 830 (m), 819 (w), 811 (m), 763 (s), 735 (m), 708 (vs), 629 (s), 615 (m) cm'1. 2,3-Difenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (31): 25 (6,25 g, 22,05 mmols) e 200 ml de etanol são colocados em um balão com capaci- dade para 500 ml. 6,25 g (165 mmols) de NaBH4 em pó são adicionados à solução e a mistura reacional é agitada a 40°C por 48 horas. A seguir, é res- friado até temperatura ambiente e a reação é parada com 10 ml de água fria. Após agitação por mais 10 minutos, a mistura reacional é extraída duas ve- zes com 100 ml de DCM e as fases orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc/NEt3, 10:1). É obtido um sólido amarelo claro. Rf=0,23 (EtOAc/NEt3, 10:1); 1H RMN:(300 MHz, CDCI3): δ = 3,99 (s, 1H, N-H), 4,59 (s, 2H, 2,3-H),

4,62 (s, 1H, N-H), 6,39 (d, 3J = 5,4 Hz, 1H, 8-H), 6,80 (dd, 4J = 1,2 Hz, 3J = 9,3 Hz, 2H, 2,6-fen/7-H), 6,84 (dd, 4J= 1,2 Hz, 3J = 9,3 Hz, 2H, 2,6-fenil- 25 H), 7,12 (m, 6H, 3,4,5-fen//-H) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 58,6, 60,1 (C-2,3), 108,0 (C-8), 127,9-128,4 (fenil-C), 129,8 (C-4a), 139,8 (Cq, fe- nil-C), 140,0 (Cq, C-8a), 134,9 (C-5), 141,3 (C-7) ppm; MS(EI): m/e (%) 288 (22), 287 (M+, 100), 286 (24), 285 (7), 284 (6), 283 (8), 282 (5), 211 (13), 210 (78), 209 (5), 208 (13), 197 (4), 196 (26), 181 (13), 179 (3), 127 (4), 104 (7), 30 92 (3), 91 (32), 77 (5); IV (puro): v = 3215 (w), 2830 (w), 1596 (s), 1519 (s), 1493 (w), 1466 (w), 1452 (s), 1360 (m), 1290 (s), 1250 (m), 1231 (m), 1174 (s), 1120 (m), 1072 (m), 1050 (w), 1029 (w), 1005 (w), 989 (w), 950 (w), 905 (w), 844 (w), 810 (m), 770 (m), 723 (m), 675 (vs), 668 (w), 645 (w), 618 (m) cm'1. HRMS (El): calculado para Ci9Hi7N3 287.1422 [M+], encontra- do: 287.1402.

4-Metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (32): Em um ba-

5 lão redondo com capacidade para 100 ml, 0,600 g (2,08 mmols) de 31 são dissolvidos em 15,5 ml (417,6 mmols, p=1,22 g/ml) de ácido fórmico sob res- friamento e são adicionados 5,1 ml de solução de formaldeído (183,6 mmols, p=1,22 g/ml, <37% em água). A seguir, o banho de gelo é removido eéa- quecido por 48h a 120°C de temperatura de banho de óleo. Após resfria- 10 mento até 0°C, NaOH a 50% é adicionado sob resfriamento com gelo até o valor pH da lixívia mãe ter aumentado para 12. A seguir é extraído três ve- zes com 50 ml de DCM e as fases orgânicas unificadas são secadas com Na2SO4. após a separação por destilação do solvente no vaporizador rotati- vo, o produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (CH- 15 CI3/isohexano/NEt3, 10:2:1). É obtido 0,564 g (1,87 mmols, 90%) de um sóli- do amarelo. Rf=O.40 (CHCI3//sohexano/NEt3, 10:2:1). 1H RMN:(400 MHz, CDCI3): δ = 2,85 (s, 3H, CH3), 4,42 (s, 1H, N-H), 4,44 (d, 3J = 3,6 Hz, 1H, H- 3), 4,95 (d, 3J = 3,6 Hz, 1H, H-2), 6,50 (d, 3J= 5,2 Hz, 1H, H-8), 6,64 (dd, 4J = 2,8 Hz, 3J = 9,2 Hz, 2H, 2,6-fe/?/7-H), 6,90 (m, 2H, 2,6-fenil-H) 7,05 (m, 20 2H, fenil-H), 7,16 (m, 4H, fenil-H), 7,82 (s, 1H, H-5), 7,84 (d, 3J = 5,2 Hz ppm. 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ = 37,2 (CH3), 57,8 (C-3), 67,9 (C-2), 107,6 (C- 8), 127,4-128,5 (fenil-C), 131,3 (C-5), 131,6 (Cq, C-4a) 137,4, 138,8 (Cq, fe- nil-C), 139,9 (C-7, C-8a) ppm. MS(EI): m/e (%) 302 (22), 301 (M+, 100), 300 (5), 286 (5), 224 (10), 222 (4), 211 (13), 210 (87), 209 (3), 208 (6), 195 25 (11), 181 (6), 179 (3), 178 (3), 178 (3), 150 (7), 132 (3), 127 (3), 120 (3), 104 (4); 92 (3), 91 (31), 85 (4), 83 (6), 78 (4), 77 (5); IV (puro): δ = 3200 (w), 3158 (w), 3029 (w), 2948 (w), 2881 (w), 2824 (w), 1578 (s), 1516 (vs), 1491 (m), 1452 (m), 1421 (m), 1374 (w), 1353 (w), 1326 (w), 1294 (w), 1256 (m), 1235 (m), 1199 (w), 1157 (m), 1131 (m), 1103 (w), 1073 (m), 1054 (m), 1031 (m), 30 1013 (m), 969 (w), 922 (w), 842 (w), 810 (s), 766 (s), 755 (m), 733 (m), 641 (vs)cm'1. HRMS (El): calculado para C20Hi9N3 301.1574 [M+], encontra- do: 301.1559. I

4-(Metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-1-il)etanona (33):

2,90 g (9,62 mmols) de 32 e 100 ml de MTBE são colocados em um balão Schlenk com capacidade para 250 ml. A solução é resfriada até -78°C e

4,62 ml of n-BuLi (11,50 mmols, 1,1 eq; 2,5 M em hexano) são adicionados em um período de 10 minutos. A mistura reacional é agitada sem resfria- mento por 30 minutos. A seguir é resfriado para -78°C e 1,0 ml (0,96 g, 12,55 mmols) de cloreto de acetila é adicionado. A mistura reacional é dei- xada chegar até temperatura ambiente e após agitação por mais 30 min a reação é parada pela adição de 10 ml de água. A lixívia mãe é extraída três vezes com DCM e as fases orgânicas reunidas são secadas com Na2SO4. Após separação do solvente por destilação no evaporador rotativo, o produto bruto pode ser purificado ou por cromatografia rápida (CH- CI3/isohexano/NEt3, 10:1:1) ou por recristalização com acetato de etila. É obtido 1,2 g (3,49 mmols, 36%) de um sólido branco. 1H RMN:(600 MHz, CDCI3): δ = 2,40 (s, 3H, H3C-CO-N), 2,86 (s, 3H, H3C), 4,99 (m, 1H, H-3), 5,35 (d, 3J = 4,2 Hz, 1H, H-2), 6,53 (d, 3J = 7,8 Hz, 2H, 2,6-fen//-H), 6,80 (bs, 2H, 2,6-fen/7-H), 7,08 (t, 2H, 3J= 7,2 Hz, fenil-H) 7,17 (t, 3J = 6,0 Hz, 2H, fe- nil-H), 7,22 (t, 3J = 6,0 Hz, 1H, fenil-H), 7,25 (t, 3J = 6,0 Hz, 1H, fen/7-Η),

8,03 (d, 3J = 6,6 Hz, 1H, H-8), 8,17 (s, 1H, H-5), 8,41 (d, 3J = 6,6 Hz, 1H, H- 7) ppm. 13C RMN (150 MHz, CDCI3): δ = 24,60 (H3C-CO-N), 36,9 (H3C),

61,8 (C-3), 63,8 (C-2), 116,9 (C-8), 124,6 (C-5), 128,4-128,9 (fenil-C),

134,7 (Cq, C-8a), 138,7 (Cq, C-4a), 171,0 (C=O) ppm; GC-MS(EI): RT 1,22 min, m/e (%) 345 (3), 344 (27), 343 (M+, 100), 315 (6), 302 (7), 301 (41), 300 (84), 224 (6), 223 (4), 222 (5), 211 (4), 210 (27), 208 (9), 195 (6), 181 (9), 25 179 (4), 178 (4), 146 (4), 118 (15), 104 (5); 92 (9), 91 (94), 78 (4), 77 (4), 43 (6); IV (puro): v = 2428 (m), 2039 (w), 1688 (s), 1613 (w), 1534 (s), 1492 (m), 1454 (w), 1388 (m), 1364 (m), 1345 (m), 1317 (w), 1292 (w), 1292 (w), 1272 (w), 1227 (vs), 1209 (vs), 1122 (w), 1103 (w), 1078 (m), 1028 (m), 998 (m), 822 (s), 799 (m), 768 (m), 704 (m), 691 (m), 638 (w) cm'1. HRMS (El): calcu- 30 lado para C22H23N3O 343.1685 [M+], encontrado: 343.1699.

1-Etil-4-metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina (34): 0,575 g (4,320 mmols) de AICI3 é suspenso em 20 ml de THF à temperatura ambiente e a seguir é agitado por 45 min a esta temperatura. A seguir é res- friado até O0C e 0,277 g (7,290 mmols) de LiAIH4 é adicionado em pequenas porções. Terminada a adição, a mistura reacional é agitada por mais 15 min e 33 (1,00 g, 3,32 mmols) é adicionado. A mistura é agitada a 0°C por 1 hora 5 e a seguir aquecida por 12h sob refluxo. A mistura reacional é então resfria- da até temperatura ambiente e vertida em água gelada. O precipitado inor- gânico é separado por filtração e a lixívia mãe extraída com DCM. As fases orgânicas reunidas são secadas com Na2SO4 e o produto bruto obtido é pu- rificado por cromatografia rápida (EtOAc/MeOH/NEt3, 10/1/0.5). é obtido 10 0,580 g (1,76 mmols, 53%) de um sólido amarelo. f?f=0.57 (EtO- Ac/MeOH/NEt3, 10/1/0.5). 1H RMN:(400 MHz, CDCI3): δ=1.05 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, H3C-CH2-N), 2.71 (s, 3H, H3C), 3.17 (qd, 2J = 14.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, 1H, CH3-CHab-N), 3.38 (qd, 2J = 14.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, 1H, CH3- CHab-N), 4.40 (d, 3J= 3.6 Hz, 1H, H-3), 4.55 (d, 3J= 3.6 Hz, 1H, H-2), 6.52 15 (d, 1H, 3J = 5.6 Hz, H-8) 6.73 (m, 4H, fenil-H), 7.07 (t, 3J= 7.2 Hz, 2H, fenil- H), 7.11 (t, 3J = 8 Hz, 2H, fenil-H), 7.16 (m, 2H, fenil-H), 7.92 (s, 1H, H-5),

7.96 (d, 3J =5.6 Hz, 1H, H-7) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ = 11.1 (H3C-CH2-N), 37.1 (H3C-N), 43.3 (H3C-CH2-N), 65.7 (C-2), 66.0 (C-3),

104.3 (C-8), 127.7-129.3 (fenil-C), 133.0 (C-5), 133.3 (Cq, C-8a), 137.8, 138.6 (Cq, fenil-C), 140.8 (Cq, C-8a), 141.0 (C-7) ppm. GC-HR-ESI-MS: RT

0.53-1.43 min, calculado para C44H47N6 659.3862 [2M++H], encontrado: 659.3823, calculado para C22H24N3 330.1970 [M++H] encontrado: 330.1940; IV (puro): v = 2965 (w), 2818 (w), 1578 (s), 1518 (vs), 1492 (m), 1452 (s), 1430 (w), 1371 (m), 1356 (m), 1308 (m), 1286 (m), 1266 (s), 1241 (s), 1215 25 (vs), 1165 (m), 1119 (m), 1067 (s), 1023 (s), 884 (w), 867 (w), 828 (w), 810 (s), 764 (s), 749 (m), 705 (vs), 660 (w), 615 (w) cm'1.

Bibliografia

1 Para artigos de resumo, veja: (a) G. Hõfle, W. Steglich, H. Vor- brüggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602 - 615; Angew. Chem. Int. Ed, Engi 1978, 17, 569 - 583; (b) E. F. V. Scriven, Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 129 - 161; (c) A. Hassner, in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wi- ley, Chichester, 1995, 2022 - 2024; (d) U. Ragnarsson, L. Grehn, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 494 - 501; (e) A. C. Spivey, A. Maddaford, A. Redgrave, Org. Prep. Proced. Int. 2000, 32, 331-365. (f) D. J. Berry, C. V. Digiovanna, S. S. Metrick, R. Murugan, Arkivoc 2001, 201 - 226; (g) A. C. Spivey, S. Arseniya- dis, Angew. Chem. 2004, 116, 5552 - 5557; Angew. Chem. Int. Ed. EngL 2004,43,5436-5441.

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8 S. Yamada, T. Misono, Y. Iwai, Tet. Lett. 2005, 46, 2239.

9 (a) S. J. Miller, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 601-610, e referên- cias ali citadas, (b) Μ. B. Fierman, D. J. 0’Leary, W. E. Steinmetz, S. J. Mil- ler, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6967-6971. (c) J. W. Evans, Μ. B. Fier- man, S. J. Miller, J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8134-8135. (d) 10 B. R. Sculimbrene, Y. Xu, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13182- 13183. (e) A. J. Morgan, Y. K. Wang, M. F. Roberts, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15370-15371. (/) C. A. Lewis, B. R. Sculimbrene, Y. Xu, S. J. Miller, Org. Lett. 2005, 3021. (g) Y. Xu, B. R. Sculimbrene, S. J. Mil- ler, J. Org. Chem. 2006, 71, 4919-4928.

10 M. R. Heinrich, H. S. Klisa, H. Mayr, W. Steglich, H. Zipse,

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111. Held, A. Villinger, H. Zipse, Synthesis 2005, 1425 - 1426.

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14 M. L. Moore, Org. React. 1949, 5, 301-330.

15 C. Sotirou-Leventis, Z. Mao, A.-M. M. Rawashdeh, J. Org. Chem. 2000, 65, 6017-6023.

16 C. Kison, N. Meyer, T. Opatz, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5662-5664. As dependências dos rendimentos reacionais ali citadas com relação à idade da solução BH3»THF poderia ser confirmada pela síntese do composto 24.

17 Timothy D. W. Claridge, High-Resolution NMR Techniques in

Organic Chemistry, Tetrahedron Organic Chemistry Series, 1999, 19, 298- 299. 18 S. Xu1 I. Held, B. Kempf1 H. Mayr, W. Steglich, H. Zipse, Chem. Eur. J. 2005, 11, 4751 - 4757.

19 C. B. Fischer, S. Xu, H. Zipse, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5779 -

5784.

20 A velocidade reacional dificilmente se diferencia neste caso

daquela da reação antecedente. Isto tornou extremamente difícil uma exata determinação da meia-vida com os métodos aqui empregados. Os dados indicados na tabela 2 resultam das medidas de conversão para reação A por 25 dias, 17 horas e 30 minutos e para reação B por 31 dias, 17 horas e 15 10 minutes. Nos dois casos, não foi obtida uma conversão de 50% para esses tempos.

21 Gaussian 03, Revision B.03, M. J. Frisch, G. W. Trucks, Η. B. Schlegel, G. E. Scuseria, Μ. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. A. Montgomery, Jr., T. Vreven, Κ. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S. S. lyengar, J. To-

masi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Pe- tersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasega- wa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, Η. P. Hratchian, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramilio, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, 20 J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, Μ. A. 25 Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez1 and J. A. Pople, Gaussían, Inc., Wallingford CT, 2004.

22 Η. E. Gottlieb, V. Kotyar, A. Nudelman, J. Org. Chem. 1997,

21 7512-7515.

23 A conversão dessa reação para em 59%. Estudos ESI-MS da

mistura reacional indicam que o catalisador não está mais intacto neste tem- po.

Claims (16)

1. Derivados de 3,4-diaminopiridina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I a seguir <formula>formula see original document page 38</formula> em que R1 e R2 independente um do outro são doadores de elétrons, sendo que R2 também pode ser H; e R3, R4, R5 e R6 independentes uns dos outros são escolhidos a partir de H, alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, al- quenila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída, sendo que os radicais R3 e/ou R4 podem formar um anel com os radicais R5 e/ou R6.

2. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 em cada caso independente um do outro são escolhidos a partir de alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, alquenila, alquinila, acila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída, de preferência C-i-C2o-alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, C2-C2o-alquenila, C2-C20-alquinila, CrC20-acila, CrC2O- alcóxi, fenila substituída ou não-substituída e benzila, sendo que R2 também pode ser H.

3. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R5 e R6 em cada caso in- dependentes uns dos outros são escolhidos a partir de H, CrC2o-alquila substituída ou não-substituída, Iinearou ramificada, C2-C2o-alquenila, C2-C2O- alquinila, e fenila substituída ou não-substituída e benzila.

4. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos radicais R3, R4, R5 e R6 não é H, de preferência pelo menos um dos radicais R3, R4, R5 e R6 é fenila ou os dois radicais R3 e R5 são H e os dois radicais R4 e R6 juntos são 1,4-butanodiila, para formar um anel de 6 membros.

5. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os dois radicais R4 e R5 estão dispostos em uma posição cis um para o outro, para resultar um derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com a fórmula Ia: <formula>formula see original document page 39</formula> Ia em que R1 e R2 em cada caso independente um do outro são doadores de elétrons, sendo que R2 também pode ser H; R3 e R6 em cada caso independente um do outro são escolhidos a partir de H, alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, al- quenila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída; R4 e R5 em cada caso independente um do outro são escolhidos a partir de alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, alque- nila, alquinila, alcóxi e arila substituída ou não-substituída; e em que os radicais R3 e/ou R4 podem formar um anel com os radicais R5 e/ou R6.

6. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 em cada caso independentes um do outro são CrCio-alquila substituída ou não- substituída, linear ou ramificada, de preferência C2-Cs-alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada e mais preferido C3-C6-alquila substituí- da ou não-substituída, linear ou ramificada.

7. Derivado de 3,4-diaminopiridina de acordo com uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 em cada caso são etila, R3 e R6 em cada caso H e R4 e R5 juntos são 1,4-butanodiila, para for- mar um anel de 6 membros.

8. Processo para preparação de um derivado de 3,4- diaminopiridina de acordo com a fórmula I, caracterizado pelo fato de que apresenta as etapas: - reação de 3,4-diaminopiridina com um composto 1,2- dicarbonila; - redução da diimina resultante para a diamina correspondente; e - pelo menos substituição do átomo de hidrogênio no nitrogênio na posição 4 do anel piridina.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que ambos os átomos de nitrogênio nas posições 3 e 4 do anel piri- dina são substituídos.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracteriza- do pelo fato de que uma substituição alquila é efetuada por meio de uma síntese de duas etapas com uma acilação do átomo de nitrogênio e uma subsequente redução da amida resultante para uma amina.

11. Uso de um derivado de 3,4-diaminopiridina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é co- mo catalisador em uma reação química.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a reação química é uma reação de acilação, particularmente uma reação de acilação de um álcool ou de uma amina, ou uma síntese de uretano e/ou de poliuretano.

13. Processo para preparação de um álcool acetilado ou de uma amina, caracterizado pelo fato de que além dos reagentes necessários para uma acilação, um derivado de 3,4-diaminopiridina como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, é adicionado como catalisador.

14. Processo para preparação de poliuretano, caracterizado pelo fato de que além dos reagentes necessários para a preparação do uretano e/ou do poliuretano, um derivado de 3,4-diaminopiridina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, é adicionado como catalisador.

15. Uso de um derivado de 3,4-diaminopiridina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou de um herbicida.

16. Composição farmacêutica ou composição herbicida, caracte- rizada pelo fato de que abrange um derivado de 3,4-diaminopiridina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.