ES2344326T3 - Derivados de 3,4-diaminopiridina. - Google Patents
Derivados de 3,4-diaminopiridina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2344326T3 ES2344326T3 ES07846949T ES07846949T ES2344326T3 ES 2344326 T3 ES2344326 T3 ES 2344326T3 ES 07846949 T ES07846949 T ES 07846949T ES 07846949 T ES07846949 T ES 07846949T ES 2344326 T3 ES2344326 T3 ES 2344326T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- diaminopyridine
- unsubstituted
- alkyl
- branching
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Abstract
Derivado de 3,4-diaminopiridina de la siguiente fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son respectivamente, independientemente entre sí, donantes de electrones, pudiendo ser R2 también H; y R3, R4, R5 y R6 se seleccionan respectivamente, independientemente entre sí, de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi sustituido o sin sustituir, sin ramificar o ramificado, así como arilo sustituido o sin sustituir, pudiendo formar los restos R3 y/o R4 junto con los restos R5 y/o R6 un anillo.
Description
Derivados de
3,4-diaminopiridina.
La presente invención se refiere a derivados de
3,4-diaminopiridina, a un procedimiento para su
preparación, así como al uso de los derivados de
3,4-diaminopiridina.
Las piridinas sustituidas con donantes
desempeñan una función relevante en una pluralidad de
transformaciones sintéticamente importantes como la acilación de
alcoholes, aminas o enolatos como catalizadores
nucleófilos.^{1,2}
Últimamente pudieron lograrse grandes avances en
experimentos de disociación cinética de racematos con derivados de
(4-dimetilamino)piridina 1 (DMAP) o
(4-pirrolidino)piridina 2 (PPY)
correspondientemente sustituidos (véase el Esquema
1).^{[2-8]} A pesar de estos avances, el campo
queda en conjunto algo desequilibrado, pero se ofrecen múltiples
soluciones para problemas de síntesis seleccionados como, por
ejemplo, la disociación cinética de racematos de alcoholes
secundarios, mientras que otros retos aparentemente similares como,
por ejemplo, la disociación cinética de racematos de alcoholes
primarios o terciarios parecen prácticamente irresolubles.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Fórmulas estructurales de
(4-dimetilamino)piridina 1 y
(4-pirrolidino)piridina
2
En esta situación parece altamente deseable un
concepto de catalizador modular que haga posible una amplia variedad
de variaciones estructurales en el marco de una sola estrategia de
síntesis. Los conceptos de este tipo fueron ensayados recientemente
por Miller y col. con catalizadores que se basan en estructuras
peptídicas y usan imidazol como centro activo.^{2d,9} Los péptidos
también son el elemento estructural variable en los derivados de PPY
que fueron desarrollados por Kawabata y col. y por Campbell y
col.^{3,4} En todos estos casos, las estructuras peptídicas
influyen en el desarrollo de la reacción mediante contactos
adicionales que se construyen entre sustratos y las cadenas
laterales en la etapa determinante de la velocidad del ciclo
catalítico. Sin embargo, el carácter electrónico del centro de
catálisis nucleófilo no cambia generalmente por las variaciones de
las estructuras de los péptidos.
Por el contrario, la construcción modular de los
derivados de 1 y 2 sustituidos en 3 tiene el potencial de modificar
tanto la nucleofilia del anillo de piridina como también su
asimetría de los lados.^{4-8} Los experimentos
realizados hasta la fecha se limitan a la investigación de procesos
estereodiferenciadores.
Estudios previos sobre el potencial catalítico
de piridinas sustituidas con donantes en reacciones de acilación ya
han indicado la estabilidad relativa de cationes acilpiridinio 4Ac
como criterio cualitativo para la actividad
catalítica.^{10,11}
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Reacción de transferencia de
acilo (1) de un catión acilpiridinio a una piridina
sustituida
Por tanto, el objetivo de la presente invención
se basa en proporcionar compuestos que hacen posible una amplia
variedad de variaciones estructurales como catalizador en el marco
de una única estrategia de síntesis. Otro objetivo de la presente
invención es proporcionar compuestos que pueden prepararse
fácilmente en una amplia variedad de variaciones estructurales.
Especialmente sería deseable conocer compuestos que pudieran usarse
como catalizadores para reacciones de acilación y para la
preparación de uretanos y poliuretanos.
Los objetivos anteriormente mencionados se
alcanzan por el objeto de las reivindicaciones independientes. Las
formas de realización preferidas resultan de las reivindicaciones
dependientes.
Los inventores de la presente invención han
comprobado sorprendentemente que pueden prepararse fácilmente
derivados de 3,4-diaminopiridina y poseen
propiedades ventajosas como catalizador.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a un derivado de 3,4-diaminopiridina de la
siguiente fórmula I
en la
que
R^{1} y R^{2} son respectivamente,
independientemente entre sí, donantes de electrones, pudiendo ser
R^{2} también H; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan respectivamente, independientemente entre sí, de H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado, y arilo sustituido o sin sustituir,
pudiendo formar los restos R^{3} y/o R^{4} con los restos
R^{5} y/o R^{6} un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
3,4-diaminopiridina de la presente invención son
especialmente adecuados como catalizadores versátiles debido a la
amplia variación de las propiedades electrónicas del anillo de
piridina. Debido a la unidad de etileno formadora de puentes entre
los dos átomos de nitrógeno en la posición 3 y 4 del anillo de
piridina puede ejercerse un ventajoso efecto de desplazamiento de
electrones sobre el anillo de piridina. El puente de etileno puede
estar sustituido una o varias veces. A este respecto, al menos el
átomo de nitrógeno en la posición 4 en el anillo de piridina está
completamente sustituido, es decir, ya no lleva ningún átomo de
hidrógeno más.
Según una variante preferida de la presente
invención se da a conocer un derivado de
3,4-diaminopiridina según la fórmula I,
seleccionándose los donantes de electrones R^{1} y R^{2}
respectivamente, independientemente entre sí, de alquilo,
alquenilo, alquinilo, acilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado, y arilo sustituido o sin sustituir, más
preferiblemente fenilo y bencilo sustituido o sin sustituir,
pudiendo ser R^{2} también H.
Por un donante de electrones deberá entenderse
aquí un sustituyente que aumenta la densidad electrónica en los
centros de sustitución respectivos. Los restos R^{1} y R^{2}
aumentan aquí la densidad electrónica de los átomos de nitrógeno en
las posiciones 3 y 4 del anillo de piridina.
Por los sustituyentes alquilo, alquenilo,
alquinilo, acilo y alcoxi anteriormente mencionados deberá
entenderse respectivamente, independientemente entre sí, lo
siguiente.
Por alquilo deberá entenderse un resto
hidrocarburo saturado. En el caso de alquilo se trata
preferiblemente de alquilo C_{1}-C_{20}
sustituido o sin sustituir, de cadena lineal o ramificado,
preferiblemente de alquilo C_{1}-C_{10}, más
preferiblemente de alquilo C_{1}-C_{8}, todavía
más preferiblemente de alquilo C_{2}-C_{6} y lo
más preferiblemente de alquilo C_{3}-C_{5}.
Ejemplos de tales sustituyentes alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
t-butilo.
Por alquenilo deberá entenderse un resto mono o
poliinsaturado, es decir, un resto alquilo con uno o varios dobles
enlaces. En el caso de alquenilo se trata preferiblemente de
alquenilo C_{2}-C_{20} sustituido o sin
sustituir, de cadena lineal o ramificado, más preferiblemente de
alquenilo C_{2}-C_{10}, más preferiblemente de
alquenilo C_{2}-C_{8}, todavía más
preferiblemente de alquenilo C_{3}-C_{6} y lo
más preferiblemente de alquenilo
C_{3}-C_{5}.
Por alquinilo deberá entenderse un resto mono o
poliinsaturado con enlaces triples, es decir, un resto alquilo con
uno o varios enlaces triples. A este respecto, el resto puede
presentar adicionalmente uno o varios dobles enlaces. En el caso de
alquinilo se trata preferiblemente de alquinilo
C_{2}-C_{20} sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado, más preferiblemente de alquinilo
C_{2}-C_{10}, más preferiblemente de alquinilo
C_{2}-C_{8}, todavía más preferiblemente de
alquinilo C_{3}-C_{6} y lo más preferiblemente
de alquinilo C_{3}-C_{5}.
Por acilo deberá entenderse un grupo
-C(O)-R, siendo R un alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilo como se describe anteriormente. Preferiblemente,
acilo es un acilo C_{1}-C_{20} sustituido o sin
sustituir, de cadena lineal o ramificado, más preferiblemente un
acilo C_{1}-C_{10}, más preferiblemente un acilo
C_{1}-C_{8}, todavía más preferiblemente un
acilo C_{2}-C_{6} y lo más preferiblemente un
acilo C_{3}-C_{5}, o benzoílo. Un resto acilo
especialmente preferido es el resto acetilo.
Por alcoxi deberá entenderse un resto alquilo
unido mediante un átomo de oxígeno. En el caso de alcoxi se trata
preferiblemente de alcoxi C_{1}-C_{20}
sustituido o sin sustituir, de cadena lineal o ramificado, más
preferiblemente de alcoxi C_{1}-C_{10}, más
preferiblemente de alcoxi C_{1}-C_{8}, todavía
más preferiblemente de alcoxi C_{2}-C_{6} y lo
más preferiblemente de alcoxi C_{3}-C_{5}.
Ejemplos de tales sustituyentes alquilo son metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi.
Según otra variante de la presente invención, al
menos uno de los restos R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es
H. A este respecto, preferiblemente al menos uno de los restos
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es fenilo. Más preferiblemente,
los dos restos R^{3} y R^{6} son H y los dos restos R^{4} y
R^{5} son conjuntamente 1,4-butanodiílo para
formar un anillo de 6 miembros como se muestra, por ejemplo, a
continuación en el compuesto 11. Sin embargo, también es posible
que este anillo de 6 miembros sea un anillo insaturado o
sustituido.
Según todavía otra variante preferida de la
presente invención, se da a conocer un derivado de
3,4-diaminopiridina según la fórmula I, estando los
dos restos R^{4} y R^{5} dispuestos en una posición cis
entre sí para dar un derivado de 3,4-diaminopiridina
según la fórmula Ia:
en la
que
R^{1} y R^{2} son respectivamente,
independientemente entre sí, donantes de electrones, pudiendo ser
R^{2} también H;
R^{3} y R^{6} se seleccionan
respectivamente, independientemente entre sí, de H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, de cadena
lineal o ramificado, y arilo sustituido o sin sustituir;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
respectivamente, independientemente entre sí, de alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi sustituido o sin sustituir, de cadena lineal o
ramificado, y arilo sustituido o sin sustituir; y
pudiendo formar los restos R^{3} y/o R^{4}
con los restos R^{5} y/o R^{6} un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según esta variante, los dos restos R^{4} y
R^{5} están dispuestos en una posición cis respecto a un
plano que se forma por los átomos del anillo de piridina, los dos
átomos de nitrógeno en las posiciones 3 y 4 del anillo de piridina,
así como la unidad de etileno formadora de puentes con los átomos de
carbono 8 y 9. Si están presentes varios sustituyentes en los
átomos de carbono 8 y 9, es decir, al menos dos de los restos
R^{3} y R^{4} o R^{5} y R^{6} no son H, se prefiere
especialmente que los restos R^{4} y R^{5} formen un anillo que
éste está presente en la posición cis. Si no hay formación de
anillo, se prefiere que los dos sustituyentes estéricamente
impedidos de los restos R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} adopten
una posición cis en los átomos de carbono 8 y 9.
En un derivado de
3,4-diaminopiridina especialmente preferido, R^{1}
y R^{2} son respectivamente etilo, R^{3} y R^{5} son
respectivamente H y R^{4} y R^{6} son conjuntamente
1,4-butanodiílo para formar un anillo de 6 miembros.
Este compuesto se designa en la presente solicitud con 11.
Según todavía otra variante preferida de la
presente invención, R^{1} y R^{2} son respectivamente,
independientemente entre sí, un alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo
C_{2}-C_{8} sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado, y lo más preferiblemente un alquilo
C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, de
cadena lineal o ramificado.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de
3,4-diaminopiridina según la fórmula I con las
etapas:
- -
- Hacer reaccionar 3,4-diaminopiridina con un compuesto de 1,2-dicarbonilo;
- -
- Reducir la diimina resultante a la diamina correspondiente; y
- -
- Sustituir al menos el átomo de hidrógeno en el nitrógeno en la posición 4 del anillo de piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso del compuesto de
1,2-dicarbonilo se trata preferiblemente de un
compuesto de la fórmula II representada a continuación
Según una variante preferida del segundo
aspecto, los dos átomos de nitrógeno están sustituidos en las
posiciones 3 y 4 del anillo de piridina.
Preferiblemente puede producirse una sustitución
de alquilo en los átomos de nitrógeno de las posiciones 3 y/o 4 del
anillo de piridina mediante una síntesis de dos etapas con una
acilación del átomo de nitrógeno y una reducción posterior de la
amida resultante en una amina. Si deben introducirse otros
sustituyentes R^{3} y R^{6}, esto se realiza preferiblemente
durante la reducción de la diimina mediante grupos alquilo
aniónicos.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere al uso de una 3,4-diaminopiridina según la
fórmula I anterior como catalizador en una reacción química.
Preferiblemente, esta reacción química es una reacción de
acilación, especialmente una reacción de acilación de un alcohol o
de una amina, o es una síntesis de uretano y/o poliuretano. Las
3,4-diaminopiridinas de la presente invención pueden
catalizar ventajosamente la reacción de un isocianato con un
alcohol. Por tanto, las 3,4-diaminopiridinas de la
presente invención son útiles en la síntesis de uretanos y/o
poliuretanos.
Según el uso habitual de un catalizador, las
3,4-diaminopiridinas de la presente invención se
añaden a los reactivos y disolvente(s) necesarios para la
reacción que va a catalizarse. Éstos pueden ser los reactivos
necesarios para una reacción de acilación o una preparación de
uretano y/o poliuretano.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse ventajosamente para la preparación de un agente
farmacéutico o de un herbicida.
A continuación deberá describirse más
detalladamente la presente invención mediante ejemplos con
referencia a las figuras adjuntas en las que
La Fig. 1 muestra las entalpías de reacción
para las 3,4-diaminopiridinas 6-21
en comparación con las piridinas 1, 2 y 5 según la ecuación (1) del
Esquema 1 anterior; y
la Fig. 2 muestra la estructura monocristalina
a los rayos X del compuesto 34.
El desarrollo de catalizadores que se basan en
el motivo de 3,4-diaminopiridina se ha ayudado de
una estimación teórica de la estabilidad de los productos
intermedios de acilo correspondientes que puede expresarse
cuantitativamente mediante la entalpía de reacción de la reacción
de transferencia de acilo homodésmica (1) (véase el Esquema 2).
Las entalpías de reacción para una pluralidad de
3,4-diaminopiridinas se recogen en la Tabla 1 junto
con los valores para otros derivados de piridina cuyo potencial
catalítico ya es conocido de estudios previos. Entre éstos figuran
piridina (4), DMAP (1), PPY (2) y el derivado de DMAP tricíclico 5,
que son todos no según la presente invención. Una representación
gráfica de los resultados representados en la Tabla 1 se encuentra
en la Fig. 1.
Tabla 1. Entalpías de reacción
\DeltaH_{rxn}(298) para 298,15 K para la reacción de
transferencia de acetilo según la ecuación (1) del Esquema 1 que se
calcularon al nivel de B3LYP/6-311+G(d,p)//
B3LYP/6-31G(d) (en kJ mol^{-1}). ^{a} en
unidades de carga elemental e; ^{b} los parámetros de carga
y distancia siempre se refieren al confórmero más favorable.
La 3,4-diaminopiridina aquí
considerada estructuralmente más sencilla es 6 que se basa en el
esqueleto de
tetrahidropirido[3,4-b]pirazina. La
estabilidad del producto intermedio de acetilo 6Ac correspondiente
es próxima a la del 5 catalíticamente altamente activo. El
intercambio de los dos grupos metilo en 6 por uno (en 7 y 21) o dos
(como en 8) grupos acetilo disminuye la densidad electrónica en el
anillo de piridina y, por tanto, también bastante
significativamente la estabilidad de los cationes 7Ac y 8Ac
correspondientes. La diferencia de estabilidad entre 6Ac y 21Ac
(19,5 kJ mol^{-1}) y entre 6Ac y 7Ac (37,9 kJ mol^{-1}) muestra
que el nitrógeno en la posición 4 reacciona de forma claramente más
sensible a cambios del patrón de sustitución que el nitrógeno en la
posición 3. El efecto combinado de los dos sustituyentes en 8 (56,3
kJ mol^{-1} respecto a 6) es prácticamente idéntico a la suma de
las dos sustituciones individuales (57,4 kJ mol^{-1}). El
intercambio de los dos grupos metilo en 6 por grupos etilo aumenta
10 kJ mol^{-1} la estabilidad del producto intermedio de acetilo.
La condensación de un anillo de alquilo saturado en el sistema 6 en
u orientación cis (como en 9) u orientación trans
(como en 10) también aumenta aproximadamente 15 kJ mol^{-1} la
estabilidad del producto intermedio de acetilo. La estabilidad de
los cationes acetilpiridinio que se derivan de los sistemas
tricíclicos 9 y 10 depende de los sustituyentes N de manera similar
a como ya para el sistema bicíclico 6. Por tanto, la introducción
de dos grupos etilo conduce a los productos intermedios de acetilo
11Ac y 15Ac más estables. Finalmente, la introducción de
sustituyentes arilo en los puentes de etileno de 6 (como, por
ejemplo, en 19) también aumenta la estabilidad del producto
intermedio catiónico correspondiente, lo que se atribuye
probablemente a la transferencia electrónica inductiva a los átomos
de nitrógeno de 3,4-diamino. Los valores de
estabilidad de los productos intermedios de acilo de los compuestos
en la Fig. 1 cubren un intervalo de casi 90 kJ mol^{-1}. Para los
compuestos 1, 2 y 5 se encontró que estos valores de estabilidad
están relacionados con la actividad catalítica. A este respecto, sin
querer vinculación con una teoría, cabría esperar que los valores
de estabilidad de las 3,4-diaminopiridinas 18 y 11
(que marcan los extremos respectivos de la escala) se diferenciaran
en su actividad catalítica en un factor de 30. Un vistazo a los
datos de carga y distancia en la Tabla 1 muestra además que una
mayor estabilidad termodinámica guarda relación con distancias de
enlace C-N más cortas y cargas de grupos acetilo más
pequeñas.
Algunos de los compuestos mostrados en la Fig. 1
pueden prepararse eficientemente en una secuencia de 3 a 5 etapas a
partir de 3,4-diaminopiridina 22 (véase el Esquema
3). La condensación de 22 con glioxal,
1,2-ciclohexadiona o bencilo conduce con buenos
rendimientos a las diiminas 23 - 25.^{[12]} La piridopirazina 23
(R=H) pudo reducirse a continuación al derivado de tetrahidro
26^{13} y alquilarse bajo condiciones de
Eschweiler-Clarke para dar el compuesto 6.^{14}
La introducción de cadenas de alquilo más largas se produce más
eficientemente mediante una secuencia de dos etapas de una
bis-acilación preliminar y posterior reducción para
dar la diamina correspondiente.^{15} A partir de 26 pudo
prepararse de este modo el compuesto dietilado 20 con 48%. Una
manera de proceder similar permite la síntesis del sistema
condensado con ciclohexilo 11 que se obtiene a partir de la diamina
27 en dos etapas con el 37% de rendimiento. La diamina 27 condensada
en cis es accesible a partir de 24 mediante reducción
selectiva con NaBH_{4}/BH_{3}/H_{2}NCH_{2}CH_{2}OH con 74%
de rendimiento^{16} o mediante reducción con LiAlH_{3} a -40ºC
con 90% de rendimiento. La aplicación del protocolo de reducción
más sencillo que se usó para el compuesto 26 conduce en este caso a
una mezcla cis/trans de 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Síntesis de catalizadores que se
basan en el motivo de
3,4-diaminopiridina
\vskip1.000000\baselineskip
a) Glioxal,
1,2-ciclohexadienona o bencilo, EtOH, 70ºC, 5 h,
95-98%. b) NaBH_{4} en polvo, EtOH, 40ºC, 24 h,
50%. c) 200 eq. de CH_{2}O (37% en agua), 100 eq. de HCO_{2}H,
110ºC, 48 h, 57%. d) (CH_{3}CO)_{2}O, piridina, 100ºC, 24
h, 80%. e) 4,2 eq. de LiAlH_{4}, 2,6 eq. de AlCl_{3}, MTBE, 0ºC,
1 h, luego reflujo, 8 h, 60%. f) LiAlH_{4}, THF, -40 a TA, 32 h,
90%. g) (CH_{3}CO)_{2}O, 25% en moles de PPY, piridina,
100ºC, 48 h, 68%. h) 4,2 eq. de LiAlH_{4}, 2,6 eq. de AlCl_{3},
MTBE, 0ºC, 1 h, luego reflujo, 8 h, 55%. i) 1,1 eq. de
(CH_{3}CO)_{2}O, 0,2 eq. de 2, NEt_{3}, DCM, TA, 3 h,
82%. j) 2,2 eq. de LiAlH_{4}, 1,3 eq. de AlCl_{3}, MTBE, 0ºC, 1
h, luego reflujo, 8 h, 65%. k) 1) 1 eq. de n-BuLi,
THF, -78ºC, 1 h, luego 0ºC, 1 h; 2) 1,1 eq. de CH_{3}COCl, THF,
-78ºC hasta TA, 1 h, 16%. 1) NaBH_{4} en polvo, EtOH, 40ºC, 48 h,
74%. m) 88 eq. de CH_{2}O (37% en agua), 200 eq. de HCO_{2}H,
110ºC, 48 h, 90%. n) 1) 1 eq. de n-BuLi, MTBE,
-78ºC, 1 h, luego 0ºC, 1 h; 2) 1,1 eq. de CH_{3}COCl, MTBE, -78 a
0ºC, 1 h, 36%. o) 2,2 eq. de LiAlH_{4}, 1,3 eq. de AlCl_{3},
THF, 0ºC, 1 h, luego reflujo, 18 h,
53%.
La aplicación de un procedimiento de acilación
más suave para la reacción de 27 indica una reactividad claramente
mayor del grupo amino en C4 que explica la formación preferida de la
amida 28 como único producto de reacción. La reducción de esta
amida como previamente en la amina correspondiente y la acilación de
la función amino todavía restante en C3 permite por tanto la
construcción de catalizadores que contienen dos sustituyentes de
donantes de diferente concentración. La influencia de los
sustituyentes arilo en el puente de unión entre los dos átomos de
nitrógeno amino en C3 y C4 se investigó mediante la síntesis del
compuesto 34. Mientras que la reducción de la piridopirazina 25
correspondiente bajo las condiciones usadas para 26^{13} puede
realizarse bien, la posterior alquilación de
Eschweiler-Clarke se detiene en la etapa de
monoalquilación para dar el compuesto 32. La acetilación de 32
demostró ser sorprendentemente difícil de entre todas las
condiciones previamente usadas, pero finalmente pudo realizarse
mediante desprotonación preliminar con n-BuLi, captación del
anión amida con AcCl y posterior reducción para dar 34.
La composición de todos los compuestos mostrados
en el Esquema 3 se demuestra por espectrometría de masas de alta
resolución. La estructura del anillo de piridina puede derivarse en
todos los compuestos directamente a partir de la presencia de tres
señales (un singlete, dos dobletes) en el intervalo correspondiente
del espectro de RMN ^{1}H (6,5-8 ppm). Por tanto,
queda el problema de la asignación estereoquímica de la condensación
de ciclohexano en los compuestos 11, 14 y 27-30,
así como el control regioquímico de las reacciones de
N-alquilación y N-acilación. Las
señales de RMN ^{1}H para los protones contiguos H_{a} y H_{e}
en la estructura 11 (véase el Esquema 4) presentan una constante de
acoplamiento de ^{3}J_{HH}=2,8 Hz y muestran una señal
NOE positiva que es compatible o con una disposición
axial-ecuatorial o una
ecuatorial-ecuatorial.^{17} Sin embargo, puede
excluirse una orientación ecuatorial-ecuatorial de
los dos protones ya que la unidad de
3,4-diaminopiridina apenas puede unirse al anillo de
ciclohexano por condensación diaxial.
Esquema
4
Las flechas indican refuerzos
NOE
observados
La regioselectividad de la acetilación de 27 a
28 no pudo detectarse directamente ya que los datos espectroscópicos
de 28 no eran a este respecto de gran valor informativo. Sin
embargo, después de la reducción de 28 a 29 pueden observarse
señales NOE positivas entre el grupo etilo y el protón en la
posición C5 del anillo de piridina. Esto apoya la estructura
mostrada en el Esquema 3. La regioquímica de la
N-metilación de 31 a 32 también pudo comprobarse
por la observación de refuerzos NOE entre las señales para el grupo
metilo (2,85 ppm) y aquellas para el protón en C1 del anillo de
piridina (7,82 ppm), como también una de los protones bencílicos
(4,44 ppm). El que esta regioquímica todavía se conserve también en
el producto doblemente alquilado 34 pudo comprobarse indudablemente
por el análisis de rayos X del monocristal de este compuesto (véase
la Fig. 2, cristalizado en isohexano/diclorometano).
Las propiedades catalíticas de las piridinas 1,
2, 5, 6, 8, 11, 20 y 34 se investigaron en dos reacciones de
acilación A y B que se representan en el Esquema 5.
Esquema
5
Representación de las reacciones
de acilación A y
B
El alcohol terciario 35 ya se usó como sustrato
modelo en estudios previos debido a su baja reactividad.^{10} La
acetilación de 35 con anhídrido de ácido acético (36) en presencia
de trietilamina como base auxiliar (reacción A) transcurre
cuantitativamente en tanto que se utilice un catalizador en una
concentración del 10% (relativa a 35) que presente al menos la
reactividad de DMAP (1). La semivida de la reacción \tau_{1/2}
puede determinarse mediante integración de las señales de los
productos de partida y productos en el espectro de RMN ^{1}H y
aquí se usa como medida de la actividad catalítica. En la reacción B
se hace reaccionar el mismo alcohol que antes con anhídrido de
ácido isobutírico (38) como reactivo de acilación. Como esta
reacción transcurre claramente más lentamente que la de 36, para la
reacción se eligió una mayor temperatura de reacción (40ºC). Esta
elección conduce a semividas casi similares para ambas
reacciones.
Basándose en investigaciones recientes de
reacciones de acilación catalizadas con DMAP^{18,19}, el mecanismo
mostrado en el Esquema 6 puede suponerse para ambas reacciones en
disolventes apolares. En consecuencia, el anhídrido y el
catalizador reaccionan en una primera etapa inicial (la mayoría de
las veces rápida) con formación de un complejo de catión
acilpiridinio y anión carboxilato. Este complejo no puede detectarse
generalmente en el espectro de RMN ^{1}H bajo las condiciones
aquí usadas. Por tanto, los inventores pueden suponer que la
constante de equilibrio K correspondiente es muy pequeña para ambas
reacciones A y B.
Esquema
6
Mecanismo para la acilación
según las reacciones A y
B
Entonces, en la etapa determinante de la
velocidad reaccionan el catión acilpiridinio con el alcohol 35 con
formación del producto de éster y del catalizador desactivado. Éste
puede regenerarse de nuevo mediante la acción de la base auxiliar
NEt_{3}. Las semividas \tau_{1/2} aquí medidas (Tabla 2)
reflejan la influencia del catalizador en ambas de estas etapas.
Por tanto, sólo puede esperarse una clara correlación de
\tau_{1/2} con los valores de estabilidad calculados (Tabla 1)
para los cationes acetilpiridinio cuando los efectos de los
sustituyentes sobre K sean mayores que sobre k_{cat.}
Tabla 2. Semividas de reacción \tau_{1/2}
(en min) para las reacciones modelo A y B. Los resultados entre
paréntesis se obtuvieron usando base de Hünig
(EtN(i-Pr)_{2}) como base auxiliar. ^{a} véase
Lit. 20. ^{b} véase Lit. 23.
Los datos de reactividad para los compuestos 1,
2 y 5 en la Tabla 2 se desvía algo de los datos para la misma
reacción bajo condiciones idénticas en una publicación
previa.^{10} Esto es debido en parte a las pequeñas diferencias
en las mediciones de RMN respecto al seguimiento de la reacción
(véase la parte experimental). Además, los resultados para
catalizadores más activos como 5 sólo pueden reproducirse usando
muestras extraordinariamente puras. Por el contrario, no es
necesaria la realización de la reacción bajo condiciones
estrictamente anaerobias. Los resultados en la Tabla 2 para los
catalizadores 6, 11 y 20 muestran que las diaminopiridinas son
claramente más reactivas que las piridinas monosustituidas como
DMAP o PPY. Los mejores resultados pudieron obtenerse para el
compuesto 11 que tiene similarmente la misma actividad que el
compuesto carbocíclico 5 ya conocido. La comparación de los
resultados para 20 y 11 muestra una fuerte influencia de las
propiedades de los donantes del motivo del puente, mientras que la
diferencia entre la sustitución de N-metilo o
N-etilo (20 frente a 6) resulta más baja. Mientras
que estos resultados son absolutamente compatibles con los valores
de estabilidad en la Tabla 1 y la Fig. 1, la actividad catalítica
de 34, medida en el valor de estabilidad del compuesto 19
relacionado, es sorprendentemente baja. La actividad catalítica se
reduce claramente por la introducción de sustituyentes de
aceptores, lo que se ilustra por la baja actividad de 30 (en
comparación con 11), como también por la reacción extremadamente
lenta en el uso del compuesto N-acilado 8. Mientras
que esto era de esperar en vista del bajo valor de estabilidad del
producto intermedio de acetilo correspondiente, los inventores
deben aceptar todavía que la escala de estabilidad en la Fig. 1 no
concuerda en todos los casos con los datos de reactividad
experimentalmente hallados en la Tabla 2. El que esto último también
dependa de la elección de los sustratos es evidente mediante la
comparación de los resultados para las reacciones A y B. La relación
de reactividad para el compuesto 11 más activo y DMAP asciende para
la reacción A a 7,0 y para la reacción B a 4,8. Se obtiene un
resultado similar para el derivado de piridina 5 con relaciones de
reactividad de 7,9 y 4,5. La elección de la base auxiliar
representa otra variable experimental que fue investigada para los
catalizadores 5 y 11. A este respecto se ha comprobado
sorprendentemente que la eficiencia catalítica disminuye
comparativamente en el uso de la base auxiliar más fuerte
EtN(iPr)_{2} (base de Hünig) en comparación con
NEt_{3} para ambos catalizadores.
Las 3,4-diaminopiridinas
sustituidas con alquilo representan una nueva clase de catalizadores
para la acilación de alcoholes. La eficiencia catalítica de estos
compuestos puede modificarse en gran medida dentro de una única
estrategia de síntesis mediante la variación de los sustituyentes de
nitrógeno. La actividad catalítica de los mejores de estos
catalizadores es comparable con la de los mejores derivados
carbocíclicos de DMAP conocidos hasta la fecha. A diferencia de
estos últimos compuestos, los catalizadores de
3,4-diaminopiridina más activos están fácilmente
accesibles mediante una síntesis flexible de 3 ó 4 etapas que puede
modificarse fácilmente para posteriores variaciones
estructurales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las optimizaciones de la geometría se realizaron
con el funcional híbrido Becke3LYP en combinación con el conjunto
de bases split valence 6-31 G(d). La
corrección de la entalpía termoquímica a una temperatura de 298,15
K se realiza mediante un cálculo de frecuencia al mismo nivel. Los
cálculos de punto único se realizan al nivel de
Becke3LYP/6-311+G(d,p). Una combinación de la
energía obtenida con la corrección termoquímica al nivel de
Becke3LYP/6-31G(d) da los valores de
H_{298} que se describen en el texto. Todos los cálculos se
realizan con
\hbox{Gaussian 03. ^{21} }
Todas las reacciones que se han realizado con
exclusión de humedad se realizan bajo atmósfera de nitrógeno en
disolventes secos y aparatos de reacción secados mediante estufa de
secado y secador de aire caliente. El THF se destila a partir de
hidruro de sodio bajo atmósfera de nitrógeno. El éter
metil-terc-butílico (MTBE), la piridina, la trietilamina y
el deuterocloroformo se destilan a partir de hidruro de calcio bajo
atmósfera de nitrógeno. El anhídrido acético y el anhídrido de ácido
isobutírico se destilan a presión reducida a partir de
P_{4}O_{10} sobre K_{2}CO_{3} seco, se filtran y se
fraccionan a vacío. Ambos anhídridos se guardan sobre un tamiz
molecular de 4 \ring{A} bajo atmósfera de nitrógeno. El etanol, el
diclorometano, el acetato de etilo y el metanol se destilan en
rotavapor. El n-BuLi se valora con ácido difenilacético y se
determina la molaridad. Todos los otros reactivos, cuando no se
mencione otra cosa en el texto, se usan con la mayor calidad
posible sin posterior procesamiento. La cromatografía en capa fina
se realiza en placas de CCF marcadas con colorante fluorescente de
la empresa Merck KGaA (gel de sílice 60 F_{254}, espesor de capa
0,2 mm) y en Fluka (óxido de aluminio básico F_{254}, actividad de
Brockman 1, pH 9,5, espesor de capa 0,2 mm). La cromatografía
ultrarrápida se realiza con gel de sílice 60 de Merck KGaA (tamaño
de grano 0,040-0,063 mm) y óxido de aluminio básico
de Fluka (óxido de aluminio básico F_{254}, actividad de Brockman
1, pH 9,5, tamaño de grano 0,05-0,15 mm) a una
presión de 1,5 bar (0,15 MPa) para gel de sílice y 0,5 bar (0,05
MPa) para óxido de aluminio básico. Los espectros de RMN ^{1}H y
^{13}C se registran con un instrumento con Varian Mercury 200,
Varian 300, Varian INOVA 400 y Varian 600. Los espectros de NOE se
registran en CDCl_{3} a 27ºC. Los desplazamientos químicos se
especifican en ppm con respecto al pico de disolvente.^{22} Las
siguientes abreviaturas se usan para caracterizan las
multiplicidades de la señal en el espectro de RMN ^{1}H:
s=singlete, d=doblete, t=triplete, c= cuadruplete, quin=quintuplete,
sex=sextuplete, sep=septuplete, m=multiplete, a=ancho y
combinaciones de las abreviaturas usadas. Todas las señales de
^{1}H y ^{13}C se asignan con experimentos de COSY, NOESY,
HSQC, HMBC y DEPT. Los espectros de RMN ^{1}H de las mediciones
cinéticas se evalúan con el programa VNMR 4.3 Rev. G0194. Las
integrales de los picos relevantes se evalúan automáticamente con
un subprograma escrito por los inventores. La subrutina se escribe
con MAGICAL^{TM} II-Programming. Los espectros de
IR se registran con pastillas de KBr como medio de prueba con un
espectrómetro de infrarrojos Perkin-Elmer 1420 y un
espectrómetro FT-IR Spectrum BX de
Perkin-Elmer usando la técnica ATR. Todas las
señales se citan como mi= muy intensa, i=intensa, m=media y
d=débil. Los espectros de masas se registran con un Finnigan MAT 95
usando ionización por impacto electrónico (EI, 70 eV) o ionización
química (CI, isobutano) como fuente de ionización. Los espectros de
EM-ESI se registran con un instrumento Thermo
Finnigan LTQ FT. Los cromatogramas de gases se graban con un Varian
3400 GC con una columna de 5 capilares CS-Supreme de
25 m y un espectrómetro de masas Finnigan MAT 95 como detector. En
el caso de las piridinas ricas en electrones 11, 5, 6, 20 y 32, el
disolvente se separa por destilación después de la cromatografía
ultrarrápida mediante introducción de una corriente de nitrógeno en
rotavapor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se destilan recientemente a partir de hidruro de
cálcico deuterocloroformo, trietilamina y base de Hünig bajo
atmósfera de nitrógeno antes de uso. Todas las mediciones cinéticas
se registran a temperatura constante a 23ºC para la reacción A y a
40ºC para la reacción B en un espectrómetro Varian Mercury 200. En
tres matraces volumétricos de 5 ml secos se preparan las siguientes
soluciones normales en cloroformo deuterado.
A: solución de anhídrido acético 1,2 M.
B: solución de etinilciclohexanol 0,6 M y
solución de trietilamina o de base de Hünig 1,8 M.
C: solución de catalizador 0,06 M.
Preparación de muestras y medición cinética
para la reacción A. En un tubo de RMN se pipetean
respectivamente 200 \mul de las soluciones normales anteriormente
mencionadas mediante una pipeta Eppendorf. La mezcla de reacción se
mezcla e inmediatamente se introduce en el espectrómetro de RMN. La
reacción se realiza mediante registro de espectros de RMN en un
intervalo de tiempo definido hasta el 100% de conversión.
Preparación de muestras y medición cinética
para la reacción B. Realización como se describe para la
reacción A, sólo que los tubos de RMN se han fundido con un quemador
para evitar una evaporación del disolvente.
Determinación de la semivida para la reacción
A. Todas las señales que pueden asignarse a los protones de un
grupo acetilo se integran automáticamente después del registro de
los espectros. A este respecto, el anhídrido acético, el éster y el
acetato de trietilamonio se integran con los siguientes límites de
integración: \pm 8, \pm 2 y \pm 6 Hz. La conversión se
calcula con la ecuación 2. La conversión se ajusta como una función
del tiempo con la ecuación 4 hasta conformidad. La semivida se
calcula con la función 4 al 50% de conversión.
Determinación de la semivida para la reacción
B. El doblete del grupo ácido isobutírico como también la señal
de dioxano se integran automáticamente después del registro de los
espectros de RMN. A este respecto, el dioxano y el anhídrido de
isobutírico se integran con los mismos límites de integración de
\pm2 Hz. La conversión se calcula con la ecuación 3. La
conversión se ajusta como una función del tiempo con la ecuación 4
hasta conformidad. La semivida se calcula con la función 4 al 50% de
conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
Pirido[3,4-b]pirazina
(23): A una solución de 2,82 ml de glioxal (40% en peso en agua,
\rho=1,265 g/ml, 62,48 mmoles) en 30 ml de etanol se añaden 2,00
g (18,33 mmoles) de 3,4-diaminopiridina. La mezcla
de reacción se mantiene durante 5 h a una temperatura de baño de
aceite de 70ºC y después de enfriarse hasta temperatura ambiente el
disolvente se separa por destilación en rotavapor. El producto bruto
se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/isohexano, 9:1).
Se obtienen 2,35 g (17,96 mmoles, 98%) de un polvo blanco.
R_{f} = 0,27 (isohexano/FtOAc, 1:9). RMN ^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta =7,94 (dd, ^{3}J=5,8 Hz,
^{4}J=0,6 Hz, 1H, H-7), 8,83 (d,
^{3}J=5,8 Hz, 1H, H-8), 8,96 (d,
^{3}J=1,6 Hz, 1H, H-3), 9,02 (d,
^{3}J=1,6 Hz, 1H, H-2), 9,56 (d,
^{4}J=0,6 Hz, 1H, H-5) ppm. RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}): \delta =121,6 (CH, C-7),
138,0 (Cq), 145,3 (Cq), 147,3 (C-H,
C-8), 146,5 (C-H,
C-3), 149,2 (CH, C-2), 154,8
(C-H, C-5) ppm.
EM-CG (EI): T_{R} 5,45 min, m/z (%): 132
(8), 131 (M^{+}, 100), 104 (25), 77 (13), 50 (10) IR (KBr): \nu
= 3435 (mi), 3092 (d), 3023 (m), 1969 (d), 1758 (d), 1631 (d), 1598
(mi), 1562 (m), 1536 (d), 1488 (i), 1436 (mi), 1416 (m), 1381 (m),
1351 (d), 1290 (d), 1279 (m), 1212 (m), 1201 (m), 1148 (d), 1033
(i), 1014 (i), 972 (d), 959 (mi), 931 (m), 881 (mi), 838 (m), 824
(i), 773 (d), 651 (i), 623 (m), 546 (d), 524 (d), 457 (i)
cm^{-1}.
1,2,3,4-Tetrahidropirido[3,4-b]pirazina
(26): A una solución de quinoxalina 23 (2,90 g, 0,022 moles) en
100 ml de etanol seco se añaden 2,90 g (0,076 moles) de polvo de
NaBH_{4}. Se calienta hasta una temperatura de baño de aceite de
40ºC y la solución de reacción se mantiene durante 24 h a esa
temperatura. A continuación se enfría la solución de reacción hasta
temperatura ambiente y se añaden 3 ml de agua. El sólido inorgánico
se filtra con succión y se lava dos veces con 20 ml de DCM. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el
disolvente se separa por destilación en rotavapor. El producto bruto
obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre óxido de
aluminio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). Se obtiene una espuma blanca.
R_{f} = 0,15 (óxido de aluminio básico, 20:1, DCM:MeOH).
RMN ^{1}H:(200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,37 (d,
^{3}J= 5,8 Hz, 1H, H-3), 3,38 (d,
^{3}J= 5,8 Hz, 1H, H-2), 6,29 (d,
^{3}J= 5,4 Hz, 1H, H-8), 7,67 (d,
^{3}J= 5,4 Hz, 1H, H-7), 7,67 (s, 1H,
H-5). RMN ^{13}C: (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
= 40,1 (CH_{2}), 41,0 (CH_{2}), 107,8 (C5), 129,6 (Cq), 135,3
(C-H, C7), 140,1 (Cq), 141,1 (C-H,
C-5). T_{R} de EM-CG 8,09 min (EI)
m/z (%): 136 (8), 135 (M^{+} 79), 134
(M^{+}-H^{+},100), 133 (10), 132 (7), 131 (2),
120 (4), 107 (7), 105 (4), 94 (2), 93 (7), 80 (2), 79 (3), 78 (4),
67 (4), 66 (2), 53 (2), 52 (2), 52 (3), 51 (2). IR (KBr): \nu =
3349 (m), 2859 (m), 1593 (i), 1534 (i), 1474 (i), 1344 (i), 1311
(i), 1281 (i), 1256 (d) 1228 (m), 1182 (m), 1102 (m), 1051 (d), 1038
(m), 893 (m), 862 (m), 824 (i), 772 (m) cm^{-1}.
EM-HR (EI) (%) calculado para C_{7}H_{8}N_{3}
(M-H^{+}): 134,0718 hallado: 134,0709.
1-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,4-b]pirazin-1-il)-etanona
(8): A una solución caliente a 0ºC de tetrahidroquinoxalina 26
(1,49 g, 0,011 mol) en 60 ml de piridina se añaden 23 ml (24,71 g,
24,20 moles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se
calienta a continuación hasta 100ºC durante 48 h. Después de
enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se separa por
destilación a vacío y el sólido amarillo se purifica por
cromatografía ultrarrápida (EtOAc:MeOH, 10:3). Se obtienen 1,93 g
(8,80 mmoles, 80%) de un sólido débilmente amarillo. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,25 (s, 3H, CH_{3}), 2,31 (s,
3H, CH_{3}), 3,90 (ddd, ^{2}J= 12 Hz, ^{3}J= 4
Hz, ^{3}J=4 Hz, 2H, CH_{2}), 3,94 (ddd, ^{2}J =
12 Hz, ^{3}J = 4 Hz, ^{3}J= 4 Hz, 2H, CH_{2}),
7,67 (s, 1H, H-5), 7,87 (s a, 1H,
H-5), 8,32 (d, ^{3}J = 4 Hz, 1H,
H-7), 8,46 (m, 1H, H-8). RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 22,3, 22,8 (CH_{3}),
42,1, 46,5 (CH_{2}), 117,4 (C5), 128,2 (C_{q}), 139,0 (Cq),
145,7 (C-7), 146,9 (C-8), 168,6
(C=O). T_{R} de EM-CG (EI) 9,66 min, m/z
(%): 220 (14), 219 (M^{+}, 81), 178 (11), 177
(M^{+}-acO,100), 176 (10), 162 (3), 159 (2), 136
(7), 135 (78), 134 (M^{+}-2acO,99), 133 (8), 132
(9), 120 (4), 119 (2), 107 (5), 105 (2), 93 (3), 80 (2), 79 (4), 78
(4), 52 (2), 51 (2), 43 (acO^{+},20); IR (puro): \delta = 2960
(d), 1684 (i) 1654 (mi) 1582 (m) 1494 (i), 1407 (mi), 1330 (m),
1320 (mi), 1277 (m), 1259 (i), 1248 (m), 1217 (i), 1248 (i), 1217
(i), 1179 (m), 1150 (d), 1118 (m), 1064 (m), 1033 (i), 969 (i), 886
(d), 857 (m), 846 (i), 799 (i), 764 (d), 749 (d), 704 (d)
cm^{-1}. EM-HR (EI) calculado para
C_{11}H_{13}N_{3}O_{2} [M^{+}]: 219,1008; hallado:
219,0995.
1,4-Dietil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina
(20): En 60 ml de MTBE se suspenden 1,56 g (11,69 mmoles) de
AlCl_{3} a temperatura ambiente. Después de 45 min de agitación,
la mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se añade LiXlH_{4}
(1,32 g, 34,65 mmoles) en partes. Después de finalizar la reacción y
la posterior agitación durante 15 min se añade el compuesto 8 (1,00
g, 4,56 mmoles) y se agita durante otra hora a 0ºC. A continuación
se calienta durante 8 h a reflujo y después de enfriarse hasta
temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte sobre agua con
hielo. El sólido inorgánico precipitado se filtra con succión y se
lava dos veces con 30 ml de DCM. La fase acuosa se lleva a pH 12 y
se extrae tres veces con 40 ml de DCM. Los extractos reunidos se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por
destilación en rotavapor. El producto bruto se purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NEt_{3},
10:0,5:1). Se obtienen 0,52 g (60%) de un aceite incoloro que
solidifica en el congelador. R_{f} = 0,47
(EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10:0,5:1). RMN ^{1}H: (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,15 (c, ^{3}J = 14 Hz , 6H,
CH_{3}), 3,22 (m, ^{3}J = 6 Hz, 2H,
H-3), 3,23 (m, ^{2}J = 14 Hz, 4H,
CH_{2}), 3,42 (m, ^{3}J= 6 Hz, 2H, H-2),
6,34 (d, ^{3}J= 5,2 Hz, 1H, H-8), 7,69 (s,
1H, H-5), 7,75 (d, ^{3}J= 5,2 Hz, 1H,
H-7). RMN ^{13}C: (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
= 10,1, 10,4 (CH_{3}), 44,6, 46,5 (CH_{2}, C-2,
C-3), 44,9, 45,0 (CH_{2}), 104,0
(C-8), 130,5, 130,1 (Cq), 131,8
(C-5), 140,7 (C-7).
EM-CG (EI): T_{R} 8,63 min, m/z (%): 192
(10), 191 (M^{+},100), 190 (4), 177 (8), 176 (95), 175 (5), 162
(11), 161 (8), 160 (5), 148 (13), 147 (10), 146 (8), 135 (2), 134
(9), 133 (6), 131 (8), 121 (2), 119 (4), 118 (3), 107 (3), 104 (2),
92 (2), 91 (2), 80 (8), 77 (4) IR (KBr): \nu = 3436 (i), 3112
(d), 3019 (d), 2964 (d), 1661 (i), 1686 (mi), 1583 (m), 1497 (m),
1409 (i), 1363 (d), 1332 (m), 1311 (i), 1260 (m), 1249 (d), 1232
(m), 1220 (m), 1180 (m), 1150 (d), 1119 (m), 1064 (d), 1035 (m),
985 (m), 970 (m), 886 (i), 858 (m), 847 (m), 802 (m), 765 (d), 740
(d), 704 (d), 647 (d), 614 (d), 592 (d), 577(m), 570 (m),
507 (d) cm^{-1}. EM-HR (EI) calculado para
C_{11}H_{17}N_{3} [M^{+}]: 191,1422; hallado: 191,1430.
1,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina
(6): Se añaden 35 ml de ácido fórmico a la tetrahidroquinoxalina
26 (1,26 g, 9,32 mmoles) con enfriamiento en hielo. A continuación
se añaden 12 ml de solución de formaldehído (<37% en agua) y se
calienta durante 48 h hasta una temperatura de baño de aceite de
110ºC. A continuación se deja enfriar hasta temperatura ambiente,
con enfriamiento en hielo se añaden aproximadamente 150 ml de
solución de sosa cáustica al 20%. A este respecto, el valor de pH no
deberá superar 12. Las aguas madres se extraen con 250 ml de DCM en
un extractor líquido/líquido durante la noche. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por
destilación en rotavapor. El producto bruto se purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NEt_{3},
10:1:1) y óxido de aluminio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). Se obtienen
0,849 g (5,32 mmoles, 57%) de un sólido amarillo. R_{f} =
0,56 (alúmina básica, EtOAc/MeOH, 10:1). RMN ^{1}H: (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,77 (s, 3H, CH_{3}), 2,82 (s, 3H,
CH_{3}), 3,12 (m, 2H, CH_{2}-B), 3,37 (m, 2H,
CH_{2}-C), 6,21 (d, ^{3}J= 5,6 Hz, 1H,
H-7), 7,56 (s, 1H, H-5), 7,74 (d,
^{3}J= 5,6 Hz, 1H, H-8) ppm. RMN ^{13}C:
\delta = (75 MHz,CDCl_{3}): 38,0
(N-1-CH_{3}), 39,1
(N-4-CH_{3}), 48,8
(C-3), 49,6 (C-2), 104,0
(C-7), 131,2 (C-5), 132,3
(C-4a), 141,6 (C-7), 142,2
(C-8a) ppm; EM-CG (EI): T_{R}
8,05 min, m/z (%): 164 (8), 163 (M^{+},100), 162 (21), 161
(5), 149 (4), 148 (40) 147 (9), 146 (8), 134 (8), 133 (11), 132
(6), 121 (4), 120 (2), 119 (6), 107 (3), 105 (2), 93 (2), 92 (4),
81 (6), 80 (4), 79 (2), 78 (4), 66 (3), 51 (2), 42 (4). IR (puro):
\delta = 3378 (d), 3035 (d), 2979 (d), 2873 (m), 2826 (i), 2792
(d), 1581 (i), 1519 (i), 1466 (i), 1454 (i), 1435 (m), 1416 (m),
1380 (d), 1335 (mi), 1290 (i), 1250 (d), 1235 (mi), 1214 (m), 1172
(i), 1114 (i), 1099 (i), 1069 (i), 1030 (m), 936 (d), 911 (d), 883
(i), 815 (i), 800 (i), 783 (i), 746 (m), 709 (m), 622 (m) cm^{-1}.
EM-HR (EI) calculado para C_{9}H_{13}N_{3}
[M^{+}]: 163,1109; hallado: 163,1089.
6,7,8,9-Tetrahidropirido[3,4-b]quinoxalina
(24): A una suspensión de 1,56 g (13,93 mmoles) de
3,4-diaminopiridina en 50 ml de etanol se añade
1,2-ciclohexanodiona (1,52 g, 13,93 mmoles). A
continuación se calienta la mezcla de reacción durante 5 h hasta
una temperatura de baño de aceite de 70ºC, luego se enfría hasta
temperatura ambiente y después el disolvente se separa por
destilación en rotavapor. El producto bruto obtenido se purifica
por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo como eluyente.
Se obtienen 1,84 g (71%) de un sólido blanco que se guarda en el
refrigerador y deberá tratarse 1-2 días después.
Dejándolo reposar con el matraz abierto a la luz del sol, el color
del sólido cambia hacia verde grisáceo. R_{f} = 0,25
(EtOAc/hexano, 20:1). RMN ^{1}H:(200 MHz, CDCl_{3}): \delta =
2,05 (m, 4H, H-7,8), 3,18 (m, 4H,
H-6,9), 7,79 (d, ^{3}J= 5,8 Hz, 1H), 8,72
(d, ^{3}J = 5,8 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H) ppm. RMN ^{13}C (75
MHz, CDCl_{3}): \delta = 22,8 (CH_{2},
C-7,8), 33,7 (CH_{2}, C-6,9),
121,2 (CH), 136,9 (Cq), 144,1 (Cq), 146,8 (CH), 153,9 (CH), 156,8
(Cq) 159,9 (Cq) ppm. EM-CG (EI): T_{R} 8,44 min,
m/z (%) 186 (11), 185 (M^{+},100), 184 (39), 183 (3), 182
(3), 171 (2), 170 (21), 169 (4), 158 (2), 157 (5), 156 (5) 131 (2),
104 (2), 103 (4), 78 (3), 76 (4), 67 (2), 64 (2), 51 (2), 50 (6);
IR (KBr): \nu = 3435 (mi), 2947 (i), 2864 (m), 1594 (i), 1557
(d), 1461 (d), 1421 (m), 1385 (i), 1365 (d), 1330 (d), 1297 (m),
1211 (m), 1140 (d), 979 (m), 949 (d), 901 (m), 849 (m), 679 (d),
629 (d), 570 (d), 412 (d) cm^{-1}. EM-HR (EI):
calculado para C_{11}H_{11}N_{3} 185,0953 [M^{+}], hallado:
185,0935.
5,5a,6,7,8,9a,10-Octahidro-pirido[3,4-b]quinoxalina
(27): En un matraz con llave de 250 ml se añaden 6,13 g (33,09
mmoles) de 24 y 100 ml de THF. La solución se enfría hasta -40ºC y
se añaden 3,09 g (81,42 mmoles, 2,5 eq.) de LiAlH_{4} en pequeñas
porciones. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura
ambiente y se agita 32 h a temperatura ambiente. A continuación se
vierte sobre agua con hielo y la fase acuosa se ajusta a un valor
de pH de 12. El sólido inorgánico se separa y se lava dos veces con
40 ml de DCM. Las aguas madres se extraen 8 h con 250 ml de DCM en
un extractor líquido/líquido. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por destilación en
rotavapor. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc/MeOH/NEt_{3},
10:1:1) del producto bruto obtenido proporciona 5,63 g (29,78
mmoles, 90%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,36
(EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10:1:1). RMN ^{1}H:(300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 1,32-1,40 (m, 3H),
1,56-1,75 (m, 5H), 3,41 (m, 1H), 3,46 (s, 1H,
N-H), 3,51 (m, 1H), 4,20 (s, 1H,
N-H), 6,29 (d, 1H, ^{3}J = 5,4 Hz,
H-3), 7,65 (d, 1H, ^{3}J = 5,4 Hz,
H-4), 7,68 (s, 1H, H-1) ppm. RMN
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta = 22,0, 22,2
(C-7,8), 30,4, 30,8 (CH_{2},
C-6,9), 49,2 (CH, C-5a), 50,1 (CH,
C-9a), 107,7 (C-4), 128,8 (Cq,
C-10a), 134,8 (C-3), 139,2 (Cq,
C-4a) 140,7 (C-4) ppm.
EM-CG (EI): T_{R} 10,06 min, m/z (%) 190
(13), 189 (M^{+}, 99), 188 (9), 187 (3), 185 (10), 184 (4), 170
(4), 160 (10), 159 (3), 158 (5), 148 (2) 147 (16), 146 (100), 145
(2), 134 (13), 133 (17), 132 (15), 120 (10), 119 (3), 105 (2) 94
(3), 93 (2), 78 (3), 66 (2), 40 (2); IR (puro): \delta = 3220 (i),
2927 (i), 2852 (i), 2354 (m), 1725 (d), 1595 (mi), 1523 (mi), 1456
(d), 1443 (m), 1403 (d), 1362 (i), 1294 (i), 1269 (i), 1240 (m),
1206 (i), 1175 (i), 1087 (m), 1052 (m), 1003 (m), 938 (m), 884 (m)
810 (mi) 725 (m) cm^{-1}. EM-HR (EI): calculado
para C_{11}H_{15}N_{3} 189,1266 [M^{+}], hallado:
189,1259.
La reacción también puede realizarse
alternativamente según el procedimiento de Opatz y col. con
NaBH_{4}/BH_{3}/
H_{2}NCH_{2}CH_{2}OH como reactivo lográndose un rendimiento del 74%.^{16}
H_{2}NCH_{2}CH_{2}OH como reactivo lográndose un rendimiento del 74%.^{16}
1-(10-Acetil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-pirido[3,4-b]quinoxalin-5-il)-etanona
(14): En un matraz redondo de 250 ml se añaden con enfriamiento
en hielo 27 (1,20 g, 6,34 mmoles), 40 ml de piridina, 30 ml (32,36
g, 317 mmoles, p=1,082 g/ml) de anhídrido acético y 0,234 g (25% en
mol) de PPY. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura de
baño de aceite de 100ºC y se mantiene 48 h a esta temperatura. La
reacción puede seguirse mediante el control por CCF sobre óxido de
aluminio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). Después de enfriarse hasta
temperatura ambiente, el disolvente se separa por destilación a
presión reducida y el producto bruto obtenido se purifica por
cromatografía ultrarrápida sobre óxido de aluminio básico
(EtOAc/MeOH, 10:1). Se obtiene un sólido amarillo oscuro (1,17 g,
4,31 mmoles, 68%). R_{f}= 0,45 (EtOAc/MeOH, 10:1). RMN
^{1}H:(400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (m, 4H), 1,60 (d,
4H), 2,23 (s, 3H,
H_{3}C-CO-N), 2,27 (s, 3H,
H_{3}C-CO-N), 4,74 (m,
1H), 4,85 (m, 1H), 7,25 (d, ^{3}J= 5,6 Hz, 1H,
H-4), 8,41 (d, ^{3}J= 5,6 Hz,
H-3), 8,49 (s, 1H, H-1) ppm. RMN
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta = 21,7, 21,9
(C-7,8), 23,1, 23,6
(H_{3}C-CO-N), 28,4, 28,5
(C-6,9), 55,2, 56,0 (CH,
C-5a,9a), 119,6 (C-4), 130,8 (Cq,
C-10a), 141,6 (Cq, C-4a), 147,1,
147,2 (C-1, C-3) 169,1, 169,2 (C=O)
ppm. EM-CG (EI): T_{R} 10,45 min, m/z (%)
274 (13), 273 (M^{+}, 58), 232 (15), 231 (100), 230 (42), 216
(5), 214 (5), 213 (5), 203 (3), 202 (4), 190 (13), 189 (84), 188
(45), 173 (5), 172 (6), 160 (7), 159 (5), 158 (5), 147 (8), 146
(40) 134 (6), 133 (13), 132 (15), 120 (7), 43 (9); IR (puro):
\delta = 2940 (m), 1660 (mi), 1587 (m), 1559 (d), 1498 (i), 1448
(d), 1427 (d), 1388 (m), 1353 (d), 1337 (m), 1289 (i), 1270 (i),
1248 (i), 1248 (m), 1220 (d), 1183 (d), 1102 (d), 1036 (m), 978 (m),
857 (d), 839 (d) 777 (d) cm^{-1}. EM-HR (EI):
calculado para C_{11}H_{15}N_{3} 273,1477 [M^{+}], hallado:
273,1482.
5,10-Dietil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-pirido[3,4-b]quinoxalina
(11): A una suspensión de 0,77 g (5,80 mmoles) de AlCl_{3} en
30 ml de MTBE se añaden después de 45 min de agitación a temperatura
ambiente y posterior enfriamiento hasta 0ºC 1,32 g (9,35 mmoles) de
LiAlH_{4} en pequeñas porciones. Después de finalizar la reacción
y la posterior agitación durante 15 min se añade el compuesto 14
(0,64 g, 2,23 mmoles) y se deja agitar 1 h a 0ºC. A continuación se
calienta durante 8 h a reflujo y luego después de enfriarse hasta
temperatura ambiente se vierte sobre agua con hielo. El precipitado
inorgánico se filtra con succión y se lava dos veces con 30 ml de
DCM. La fase acuosa se lleva a pH 12 y se extrae tres veces con 40
ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por destilación en
rotavapor. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10:2:1) y en
óxido de aluminio básico (EtOAc/MeOH, 10:1). Se obtienen 0,30 g
(1,22 mmoles, 55%) de un sólido incoloro. R_{f} = 0,32
(alúmina básica, EtOAc/MeOH, 10:1). RMN ^{1}H: (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,11, 1,13 (t, ^{3}J = 7,2 Hz,
H_{3}C-CH_{2}-N-5,
^{3}J = 7,2 Hz,
H_{3}C-CH_{2}-N-10,
6-H), 1,37 (m, 2H, H-7,8), 1,56 (m,
^{3}J_{aa} = 6,8 Hz, ^{3}J_{ee} = 3,2 Hz, 4H,
H-6, H-9, H-7,
H-8), 1,76 (m, ^{3}J_{ae} = 3,2 Hz, 1H,
H-9), 1,89 (m, ^{3}J_{ae} = 3,2 Hz, 1H),
3,18 (c d, ^{3}J = 7,2 Hz, ^{2}J = 14,4 Hz,
2-H,
H_{3}C-CH_{AB}-N-5,
H_{3}C-CH_{AB}-N-10),
3,23 (ddd, ^{3}J_{ae} = 2,8 Hz, ^{3}J_{ae}, =
3,2 Hz, ^{3}J_{aa} = 6,8 Hz, 1H, H-5a),
3,34 (ddd, ^{3}J_{ae} = 2,8 Hz, ^{3}J_{ae} =
3,2 Hz, ^{3}J_{ae} = 3,2 Hz, H-1,
H-9a), 3,43 (c d, ^{3}J = 7,2 Hz,
^{2}J = 14,4 Hz,
H_{3}C-CH_{AB}-N-5,
H_{3}C-CH_{AB}-N-10, 2H,
H-1), 6,33 (d, ^{3}J = 5,6 Hz, 1H,
H-4), 7,67 (s, 1H, H-1), 7,72 (d,
1H, H-3) ppm. RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 10,8
(H_{3}C-CH_{2}-N-5), 11,8
(H_{3}C-CH_{2}-N-10),
21,7 (C-7), 22,9 (C-8), 27,3
(C-6), 27,8 (C-9), 40,4
(H_{3}C-CH_{2}-N-5), 41,7
(H_{3}C-CH_{2}-N-10),
52,8 (C-9a), 56,4 (C-5a), 104,3
(C-4), 130,6 (C-10a,
C-1), 139,4 (C-3), 141,2
(C-4a) ppm. EM-CG (EI): T_{R}
10,58 min, m/z (%) 246 (18), 245 (M^{+}, 100), 231 (9), 230
(57), 217 (7), 216 (44), 207 (6), 186 (7), 174 (15), 162 (6), 160
(16), 158 (6), 148 (12), 146 (6), 132 (8); IR (puro): \delta =
3436 (i), 2970 (m), 2860 (mi), 2860 (i), 1628 (d), 1576 (mi), 1513
(mi), 1473 (d), 1447 (m), 1348 (i), 1317 (d), 1267 (i), 1211 (i),
1167 (d), 1125 (d), 1107 (d), 1077 (d), 1059 (d), 1040 (d), 920 (d),
798 (i) 777 (m), 746 (m) cm^{-1}. EM-HR (EI):
calculado para C_{15}H_{23}N_{3} 245,1892 [M^{+}], hallado:
245,1889.
1-(6,7,8,9,9a,10-Hexahidro-5aH-pirido[3,4-b]quinoxalin-5-il)-etanona
(28): En un matraz con llave de 100 ml se añaden 27 (1,0 g,
5,28 mmoles), 20 ml de DCM, 2,20 ml (15,84 mmoles) de NEt_{3} y 5%
en moles de PPY (39 mg, 0,264 mmoles). A continuación se añaden
0,54 ml (5,81 mmoles) de anhídrido acético y la mezcla de reacción
se agita durante 30 min. A continuación se detiene la reacción
mediante la adición de 2 ml de MeOH y se agita durante otros 10
min. El disolvente se separa por destilación en rotavapor y el
producto bruto obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida
(EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10:1:1). Se obtiene 1 g (4,31 mmoles, 82%)
de 28. El producto obtenido contiene impurezas de PPY y se le hace
reaccionar más adelante sin más purificación. R_{f} = 0,44
(EtOAc/NEt_{3}/MeOH, 10:1:1). RMN ^{1}H:(300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 1,44 (m, 5H), 1,76 (m, 3H), 2,29 (s, 3H,
H_{3}C-CO-N), 3,59 (m, 1H),
4,07 (m, 1H), 7,08 (s a, 1H, H-4), 7,85 (d,
^{3}J= 5,4 Hz, 1H, H-3), 7,98 (s,
H-1, H-1). RMN ^{13}C (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 18,5 (CH_{2}), 23,5
(H_{3}C-CO-N), 24,8, 25,4 (CH_{2}), 31,08
(CH_{2}), 48,9 (C-9a), 118,1 (Cq,
C-4a), 127,9 (Cq, C-10a), 132,2
(C-4), 136,6 (C-1), 138,0
(C-3), 169,0 (C=O) ppm. EM-HR (EI):
calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O 231,1372 [M^{+}], hallado:
231,1368.
5-Etil-5,5a,6,7,8,9a,10-octahidro-pirido[3,4-b]quinoxalina
(29): En 30 ml de THF se suspenden 0,619 g (4,64 mmoles) de
AlCl_{3} y se deja agitar 45 min a temperatura ambiente. A
continuación se enfría hasta 0ºC y se añaden 0,300 g (7,91 mmoles)
de LiAlH_{4} en pequeñas porciones. Después de la posterior
agitación de 15 min se añade el compuesto 28 (0,832 g, 3,59 mmoles)
y se agita 1 h a 0ºC. A continuación se calienta durante 8 h a
reflujo y después de enfriarse la mezcla de reacción se vierte sobre
agua con hielo. El precipitado inorgánico se separa por filtración
y se lava dos veces con 30 ml de DCM. Las aguas madres se llevan a
pH 12 y se extraen tres veces con 40 ml de DCM. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
separa por destilación en rotavapor. El producto bruto se purifica
por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/NEt_{3},
10:1). Se obtienen 0,430 g (1,98 mmoles, 55%) de una espuma blanca.
R_{f} = 0,24 (EtOAc/NEt_{3}, 10:1). RMN ^{1}H:(300
MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, ^{3}J= 7,2 Hz, 3H,
H_{3}C-CH2-N-5),
1,25 (m, 2H), 1,54 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,79 (s, 1H,
N-H), 6,21 (d, ^{3}J= 5,7 Hz, 1H,
H-4), 7,57 (s, H-1,
H-1), 7,65 (d, ^{3}J= 5,7 Hz, 1H,
H-3). RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta =
12,1
(H_{3}C-CH_{2}-N-5),
19,3 (C-7), 24,8 (C-8), 26,8
(C-6), 30,9 (C-9), 42,8
(H_{3}C-CH_{2}-N-5),
47,8 (C-5a), 58,4 (C-9a), 103,9
(C-4), 129,8 (C_{q}, C-10a), 133,4
(C-1), 138,4 (C_{q}, C-10a),
140,9 (C-3) ppm. EM-CG (EI): T_{R}
10,58 min, m/z (%) 218 (17), 217 (M^{+}, 100), 216 (7),
215 (7), 213 (5), 203 (5), 202 (51), 186 (17), 185 (5), 174 (12),
162 (6), 161 (8), 160 (9), 158 (7), 148 (5); 148 (5), 146 (16), 145
(7), 134 (8), 133 (9), 132 (25), 120 (14), 78 (4); IR (puro):
\delta = 3212 (m), 3093 (d), 2971 (d), 2928 (i), 2851 (i), 1589
(i), 1560 (m), 1505 (mi), 1470 (d), 1442 (m), 1419 (m), 1363 (i),
1280 (mi), 1244 (i), 1210 (m), 1194 (i), 1177 (m), 1108 (m), 1072
(m), 1039 (m), 1007 (d) 968 (d), 897 (d), 886 (d), 795 (i), 740 (m)
cm^{-1}. EM-HR (EI): calculado para
C_{13}H_{19}N_{3} 217,1579 [M^{+}], hallado: 215,1573.
1-(5-Etil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-5H-pirido[3,4-b]quinoxalin-10-il)-etanona
(30): En un matraz con llave de 100 ml se añaden 29 (0,250 g,
1,15 mmoles) y 10 ml de THF. La solución se enfría hasta -78ºC y se
añaden 0,51 ml de n-BuLi (1,27 mmoles, 1,1 eq; 2,5 M en
hexano) y la solución de reacción se agita durante 30 min sin
enfriamiento. Después de 30 min, la solución de reacción se enfría
de nuevo hasta -78ºC y se añaden 0,09 ml (0,109 g, 1,4 mmoles,
p=1,1051 g/ml) de cloruro de acetilo, se quita el baño de
enfriamiento y se agita 1 h sin enfriamiento. A continuación, la
reacción se detiene con 4 ml y se extrae tres veces con 20 ml de
DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se separa por destilación en rotavapor. El producto
bruto se purifica en gel de sílice (EtOAc/MeOH, 10:2) y se obtienen
48 mg (0,18 mmoles, 16%) de un sólido incoloro. R_{f} =
0,16 (EtOAc/NEt_{3}, 10:1). RMN ^{1}H:(300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 1,19 (t, ^{3}J= 7,2 Hz, 3H,
H_{3}C-CH_{2}-N-5),
1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,18 (m,
1H), 3,34 (m, ^{2}J=14,4 Hz, ^{3}J=7,2 Hz, 1H,
H_{3}C-CH_{AB}-N-5),
3,53 (m, 1H, C-H), 3,57 (m, ^{2}J=15,2 Hz,
^{3}J=7,2 Hz, 1H,
H_{3}C-CH_{AB}-N-5),
4,90 (s a, 1H, C-H), 6,62 (d, ^{3}J=5,6 Hz, 1H,
H-4), 8,12 (s, 1H, H-1), 8,08 (d,
^{3}J=5,6 Hz, 1H, H-3). RMN ^{13}C (100
MHz, CDCl_{3}): \delta = 12,4
(H_{3}C-CH_{2}-N-5),
18,9 (C-7), 22,8
(H_{3}C-CO-N-10), 24,7
(C-8), 25,8 (C-6), 28,5
(C-9), 40,0
(H_{3}C-CH_{2}-N-5),
48,7 (C-9a), 53,7 (C-5a),
(C-4), 106,4 (C-4), 120,1 (C_{q},
C-10a), 145,1, 145,2 (C-1, C_{q},
C-4a), 147,1 (C-3), 167,1 (C=O)
ppm. EM-CG (EI): T_{R} 10,39 min, m/z (%)
260 (11), 259 (M^{+}, 100), 230 (8), 218 (9), 217 (79), 216 (40),
203 (4), 202 (23), 203 (3), 202 (23), 201 (4), 189 (6), 188 (31),
187 (4), 186 (3), 174 (11), 162 (4), 161 (6), 160 (5), 158 (4), 148
(5), 146 (6), 136 (3), 132 (4), 131 (12), 120 (6), 43 (3); IR
(puro): \delta = 3398 (i), 2933 (i), 2863 (m), 1731 (m), 1637
(mi), 1595 (mi), 1512 (i), 1546 (d), 1449 (m), 1397 (i), 1365 (i),
1334 (m), 1285 (i), 1239 (m), 1198 (m), 1168 (mi), 1123 (d), 1067
(d), 1068 (d), 1016 (d), 802 (mi), 718 (d), 668 (m).
EM-HR (EI): calculado para C_{15}H_{21}N_{3}O
259,1685 [M^{+}], hallado: 259,1687.
2,3-Difenil-pirido[3,4-b]quinoxalina
(25) (procedimiento modificado de Lit.): A una suspensión de
2,86 g (0,026 mol) de 3,4-diaminopiridina en 50 ml
de etanol se añaden 5,51 g (0,026 mmoles) de bencilo y la mezcla de
reacción se calienta durante 6 h hasta una temperatura de baño de
aceite de 70ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el
sólido amarillo precipitado se separa por filtración (quizás es útil
el enfriamiento con un baño de agua con hielo). La recristalización
en etanol da 6,91 g (0,024 moles, 94%) de un sólido débilmente
amarillo. RMN ^{1}H:(400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,32-7,42 (m, 6H, 3,4,5-fenil-H),
7,54-7,51(m, 4H, 2,6-fenil-H), 7,98
(dd, ^{3}J = 6 Hz, ^{4}J = 0,8 Hz, 1H,
7-H), 8,82 (d, ^{3}J = 6 Hz, 1H,
8-H), 9,59 (d, ^{4}J=0,8 Hz, 1H,
5-H) ppm. RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 121,3 (C-7), 128,4,
129,4-129,9 (fenil-C), 136,3 (C_{q},
C-4a), 143,5 (C_{q}, C-8a), 147,3
(C-8), 154,5 (C-5), 155,3, 157,9
(C_{q}, fenil-C) ppm. EM-CG (EI): T_{R}
12,34 min, m/z (%) 285 (3), 284 (M^{+}+H, 22), 283
(M^{+}, 100), 282 (46), 206 (2), 181 (3), 180 (25), 179 (17), 154
(3), 153 (5), 152 (3) 142 (1), 141 (8), 140 (4), 127 (2), 104 (3),
103 (14), 102 (3), 78 (2), 77 (5), 76 (4), 51 (2), 50 (9); IR
(puro): \delta = 3061 (d), 1589 (m), 1577 (d), 1538 (d), 1492 (d),
1443 (m), 1419 (d), 1379 (i), 1346 (d), 1326 (m), 1315 (m), 1288
(d), 1211 (m), 1244 (d), 1227 (m), 1212 (d), 1180 (d), 1075 (m),
1058 (m), 1020 (m), 1001 (d), 976 (i), 921 (d), 892 (m), 892 (m),
830 (m), 819 (d), 811 (m), 763 (i), 735 (m), 708 (mi), 629
(i),
615 (m) cm^{-1}.
615 (m) cm^{-1}.
2,3-Difenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina
(31): En un matraz de 500 ml se añaden 25 (6,25 g, 22,05
mmoles) y 200 ml de etanol. A la solución se añaden 6,25 g (165
mmoles) de NaBH_{4} en polvo y la mezcla de reacción se agita
durante 48 h a 40ºC. A continuación se enfría hasta temperatura
ambiente y la reacción se detiene con 10 ml de agua fría. Después
de la posterior agitación durante 10 min, la mezcla de reacción se
extrae dos veces con 100 ml de DCM y las fases orgánicas combinadas
se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/NEt_{3}, 10:1).
Se obtiene un sólido débilmente amarillo. R_{f} = 0,23
(EtOAc/NEt_{3}, 10:1); RMN ^{1}H:(300 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 3,99 (s, 1H, N-H), 4,59 (s, 2H,
2,3-H), 4,62 (s, 1H, N-H), 6,39 (d,
^{3}J = 5,4 Hz, 1H, 8-H), 6,80 (dd,
^{4}J = 1,2 Hz, ^{3}J = 9,3 Hz, 2H,
2,6-fenil-H), 6,84 (dd, ^{4}J = 1,2 Hz,
^{3}J = 9,3 Hz, 2H, 2,6-fenil-H), 7,12 (m, 6H,
3,4,5-fenil-H) ppm. RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 58,6, 60,1 (C-2,3), 108,0
(C-8), 127,9-128,4 (fenil-C),
129,8 (C-4a), 139,8 (C_{q}, fenil-C),
140,0 (C_{q}, C-8a), 134,9 (C-5),
141,3 (C-7) ppm; EM (EI): m/z (%) 288 (22),
287 (M^{+}, 100), 286 (24), 285 (7), 284 (6), 283 (8), 282 (5),
211 (13), 210 (78), 209 (5), 208 (13), 197 (4), 196 (26), 181 (13),
179 (3), 127 (4), 104 (7), 92 (3), 91 (32), 77 (5); IR (puro):
\delta = 3215 (d), 2830 (d), 1596 (i), 1519 (i), 1493 (d), 1466
(d), 1452 (i), 1360 (m), 1290 (i), 1250 (m), 1231 (m), 1174 (i),
1120 (m), 1072 (m), 1050 (d), 1029 (d), 1005 (d), 989 (d), 950 (d),
905 (d), 844 (d), 810 (m), 770 (m), 723 (m), 675 (mi), 668 (d), 645
(d), 618 (m) cm^{-1}. EM-HR (EI): calculado para
C_{19}H_{17}N_{3} 287,1422 [M^{+}], hallado: 287,1402.
4-Metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina
(32): En un matraz redondo de 100 ml se disuelven con
enfriamiento en hielo 0,600 g (2,08 mmoles) de 31 en 15,5 ml (417,6
mmoles, p=1,22 g/ml) de ácido fórmico y se añaden 5,1 ml de
solución de formaldehído (183,6 mmoles, p=1,22 g/ml, <37% en
agua). A continuación se quita el baño de hielo y se calienta
durante 48 h hasta una temperatura de baño de aceite de 120ºC.
Después de enfriarse hasta 0ºC se añade con enfriamiento en hielo
NaOH al 50% hasta que el valor de pH de las aguas madres haya
ascendido hasta 12. A continuación se extrae tres veces con 50 ml de
DCM y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de destilar el disolvente en rotavapor, el producto bruto
se purifica por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(CHCl_{3}/isohexano/NEt_{3}, 10:2:1). Se obtienen 0,564 g (1,87
mmoles, 90%) de un sólido amarillo. R_{f} = 0,40
(CHCl_{3}/iso-hexano/NEt_{3}, 10:2:1). RMN ^{1}H:(400
MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,42 (s,
1H, N-H), 4,44 (d, ^{3}J = 3,6 Hz, 1H,
H-3), 4,95 (d, ^{3}J = 3,6 Hz, 1H,
H-2), 6,50 (d, ^{3}J = 5,2 Hz, 1H,
H-8), 6,64 (dd, ^{4}J = 2,8 Hz,
^{3}J = 9,2 Hz, 2H, 2,6-fenil-H), 6,90 (m, 2H,
2,6-fenil-H) 7,05 (m, 2H, fenil-H), 7,16 (m, 4H,
fenil-H), 7,82 (s, 1H, H-5), 7,84 (d,
^{3}J = 5,2 Hz) ppm. RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 37,2 (CH_{3}), 57,8 (C-3), 67,9
(C-2), 107,6 (C-8),
127,4-128,5 (fenil-C), 131,3
(C-5), 131,6 (C_{q}, C-4a) 137,4,
138,8 (C_{q}, fenil-C), 139,9 (C-7,
C-8a) ppm. EM (EI): m/z (%) 302 (22), 301
(M^{+}, 100), 300 (5), 286 (5), 224 (10), 222 (4), 211 (13), 210
(87), 209 (3), 208 (6), 195 (11), 181 (6), 179 (3), 178 (3), 178
(3), 150 (7), 132 (3), 127 (3), 120 (3), 104 (4); 92 (3), 91 (31),
85 (4), 83 (6), 78 (4), 77 (5); IR (puro): \delta = 3200 (d), 3158
(d), 3029 (d), 2948 (d), 2881 (d), 2824 (d), 1578 (i), 1516 (mi),
1491 (m), 1452 (m), 1421 (m), 1374 (d), 1353 (d), 1326 (d), 1294
(d), 1256 (m), 1235 (m), 1199 (d), 1157 (m), 1131 (m), 1103 (d),
1073 (m), 1054 (m), 1031 (m), 1013 (m), 969 (d), 922 (d), 842 (d),
810 (i), 766 (i), 755 (m), 733 (m), 641 (mi) cm^{-1}.
EM-HR (EI): calculado para C_{20}H_{19}N_{3}
301,1574 [M^{+}], hallado: 301,1559.
4-(Metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazin-1-il)-etanona
(33): En un matraz con llave de 250 ml se añaden 2,90 g (9,62
mmoles) de 32 y 100 ml de MTBE. La solución se enfría hasta -78ºC y
se añaden 4,62 ml de n-BuLi (11,50 mmoles, 1,1 eq;
2,5 M en hexano) en un tiempo de 10 min. La mezcla de reacción se
agita sin enfriamiento durante 30 min. A continuación se enfría
hasta -78ºC y se añade 1,0 ml (0,96 g, 12,55 mmoles) de cloruro de
acetilo. La mezcla de reacción se deja llegar hasta temperatura
ambiente y después de la posterior agitación durante 30 min la
reacción se detiene mediante la adición de 10 ml de agua. Las aguas
madres se extraen tres veces con DCM y las fases orgánicas reunidas
se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar por destilación
el disolvente en rotavapor, el producto bruto puede purificarse o
por cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}/isohexano/NEt_{3},
10:1:1) o recristalización con acetato de etilo. Se obtienen 1,2 g
(3,49 mmoles, 36%) de un sólido blanco. RMN ^{1}H:(600 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,40 (s, 3H,
H_{3}C-CO-N), 2,86 (s, 3H,
H_{3}C), 4,99 (m, 1H, H-3), 5,35 (d,
^{3}J = 4,2 Hz, 1H, H-2), 6,53 (d,
^{3}J = 7,8 Hz, 2H, 2,6-fenil-H), 6,80 (s a, 2H,
2,6-fenil-H), 7,08 (t, 2H, ^{3}J = 7,2 Hz,
fenil-H) 7,17 (t, ^{3}J = 6,0 Hz, 2H,
fenil-H), 7,22 (t, ^{3}J = 6,0 Hz, 1H,
fenil-H), 7,25 (t, ^{3}J = 6,0 Hz, 1H,
fenil-H), 8,03 (d, ^{3}J = 6,6 Hz, 1H,
H-8), 8,17 (s, 1H, H-5), 8,41 (d,
^{3}J = 6,6 Hz, 1H, H-7) ppm. RMN ^{13}C
(150 MHz, CDCl_{3}): \delta = 24,60
(H_{3}C-CO-N), 36,9
(H_{3}C), 61,8 (C-3), 63,8
(C-2), 116,9 (C-8), 124,6
(C-5), 128,4-128,9
(fenil-C), 134,7 (C_{q}, C-8a), 138,7
(C_{q}, C-4a),171,0 (C=O) ppm;
EM-CG (EI): T_{R} 1,22 min, m/z (%) 345
(3), 344 (27), 343 (M^{+}, 100), 315 (6), 302 (7), 301 (41), 300
(84), 224 (6), 223 (4), 222 (5), 211 (4), 210 (27), 208 (9), 195
(6), 181 (9), 179 (4), 178 (4), 146 (4), 118 (15), 104 (5); 92 (9),
91 (94), 78 (4), 77 (4), 43 (6); IR (puro): \delta = 2428 (m),
2039 (d), 1688 (i), 1613 (d), 1534 (i), 1492 (m), 1454 (d), 1388
(m), 1364 (m), 1345 (m), 1317 (d), 1292 (d), 1292 (d), 1272 (d),
1227 (mi), 1209 (mi), 1122 (d), 1103 (d), 1078 (m), 1028 (m), 998
(m), 822 (i), 799 (m), 768 (m), 704 (m), 691 (m), 638 (d) cm^{-1}.
EM-HR (EI): calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O
343,1685 [M^{+}], hallado: 343,1699.
1-Etil-4-metil-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirazina
(34): En 20 ml de THF se suspenden a temperatura ambiente 0,575
g (4,320 mmoles) de AlCl_{3} y a continuación se agita durante 45
min a esta temperatura. A continuación se enfría hasta 0ºC y se
añaden 0,277 g (7,290 mmoles) de LiAlH_{4} en pequeñas porciones.
Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se sigue
agitando durante 15 min y se añade 33 (1,00 g, 3,32 mmoles). La
mezcla se agita durante 1 h a 0ºC y a continuación se calienta
durante 12 h a reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfría
hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua con hielo. El
precipitado inorgánico se separa por filtración y las aguas madres
se extraen con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el producto bruto obtenido se purifica por
cromatografía ultrarrápida (EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10/1/0,5). Se
obtienen 0,580 g (1,76 mmoles, 53%) de un sólido amarillo.
R_{f} = 0,57 (EtOAc/MeOH/NEt_{3}, 10/1/0,5). RMN
^{1}H:(400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, ^{3}J =
7,2 Hz, 3H,
H_{3}C-CH_{2}-N), 2,71
(s, 3H, H_{3}C), 3,17 (d c, ^{2}J = 14,8 Hz,
^{3}J = 7,2 Hz, 1H,
CH_{3}-CH_{AB}-N), 3,38
(d c, ^{2}J = 14,8 Hz, ^{3}J = 7,2 Hz, 1H,
CH_{3}-CH_{AB}-N), 4,40
(d, ^{3}J = 3,6 Hz, 1H, H-3), 4,55 (d,
^{3}J = 3,6 Hz, 1H, H-2), 6,52 (d, 1H,
^{3}J = 5,6 Hz, H-8) 6,73 (m, 4H,
fenil-H), 7,07 (t, ^{3}J = 7,2 Hz, 2H,
fenil-H), 7,11 (t, ^{3}J = 8 Hz, 2H,
fenil-H), 7,16 (m, 2H, fenil-H), 7,92 (s, 1H,
H-5), 7,96 (d, ^{3}J = 5,6 Hz, 1H,
H-7) ppm. RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 11,1 (H_{3}C-CH_{2}-N), 37,1
(H_{3}C-N), 43,3
(H_{3}C-CH_{2}-N), 65,7
(C-2), 66,0 (C-3), 104,3
(C-8), 127,7-129,3 (fenil-C),
133,0 (C-5), 133,3 (C_{q}, C-8a),
137,8, 138,6 (C_{q}, fenil-C), 140,8 (C_{q},
C-8a), 141,0 (C-7) ppm.
EM-HR-ESI-CG:
T_{R} 0,53-1,43 min, calculado para
C_{44}H_{47}N_{6} 659,3862 [2M^{+}+H], hallado: 659,3823,
calculado para C_{22}H_{24}N_{3} 330,1970 [M^{+}+H]
hallado: 330,1940; IR (puro): \delta = 2965 (d), 2818 (d), 1578
(i), 1518 (mi), 1492 (m), 1452 (i), 1430 (d), 1371 (m), 1356 (m),
1308 (m), 1286 (m), 1266 (i), 1241 (i), 1215 (mi), 1165 (m), 1119
(m), 1067 (i), 1023 (i), 884 (d), 867 (d), 828 (d), 810 (i), 764
(i), 749 (m), 705 (mi), 660 (d), 615 (d) cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
1 Para artículos de revisión véanse: (a) G.
Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew.
Chem. 1978, 90, 602-615; Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569-583; (b) E.
F. V. Scriven, Chem. Soc. Rev. 1983, 12,
129-161; (c) A. Hassner, en Encyclopedia
of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, Chichester,
1995, 2022-2024; (d) U. Ragnarsson, L.
Grehn, Acc. Chem. Res. 1998, 31,
494-501; (e) A. C. Spivey, A.
Maddaford, A. Redgrave, Org. Prep. Proced. Int.
2000, 32, 331-365. (f) D. J. Berry, C.
V. Digiovanna, S. S. Metrick, R. Murugan,
Arkivoc 2001, 201-226; (g) A. C.
Spivey, S. Arseniyadis, Angew. Chem. 2004, 116,
5552-5557; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004,
43, 5436–5441.
2 (a) E. Vedejs, M. Jure,
Angew. Chem. 2005, 117, 4040-4069;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44,
3971-4001. (b) P. I. Dalko, L. Moisan,
Angew. Chem. 2004, 116, 5248-5286;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43,
5138-5178. (c) G. Fu, Acc. Chem. Res.
2004, 37, 542-547. (d) S. France, D.
J. Guerin, S. J. Miller, T. Lectka, Chem.
Rev. 2003, 103, 2985-3012. (e) A. C.
Spivey, A. Maddaford, A. Redgrave, Org.
Prep. Proced. Int. 2000, 32, 331-365. (f)
G. Fu, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 412–420.
3 (a) T. Kawabata, R. Stragies, T.
Fukaya, K. Fuji, Chirality 2003, 15, 71.
(b) T. Kawabata, R. Stragies, T. Fukaya, Y.
Nagaoka, H. Schedel, K. Fuji, Tetrahedron
Lett. 2003, 44, 1545.
4 (a) G. Priem, B. Pelotier, S. J.
F. Macdonald, M. S. Anson, I. B. Campbell,
J. Org. Chem. 2003, 68, 3844. (b) B. Pelotier,
G. Priem, S. J. F. Macdonald, M. S. Anson, R.
J. Upton, I. B. Campbell, Tetrahedron Lett.
2005, 46, 9005.
5 (a) A. C. Spivey, T. Fekner, S.
E. Spey, H. Adams, J. Org. Chem. 1999,
64, 9430, y la bibliografía allí citada. (b) A. C. Spivey, T.
Fekner, S. E. Spey, J. Org. Chem. 2000,
65, 3154. (c) A. C. Spivey, A. Maddafort, T.
Fekner, A. J. Redgrave, C. S. Frampton, J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000, 3460. (d) A. C.
Spivey, A. Maddafort, T. Fekner, D. P.
Leese, A. J. Redgrave, C. S. Frampton, J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1785. (e) C.
Malardier-Jugroot, A. C. Spivey, M. A.
Whitehead, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 2003,
623, 263. (f) A. C. Spivey, D. P. Leese, F.
Zhu, S. G. Davey, R. L. Jarvest,
Tetrahedron 2004, 60, 4513. (g) A. C. Spivey,
S. Arseniyadis, T. Fekner, A. Maddaford, D. P.
Lees, Tetrahedron 2006, 62, 295.
6 (a) C. O. Dalaigh, S. J. Hynes,
D. J. Maher, S. J. Connon, Org. Biomol. Chem.
2005, 3, 981. (b) C. O. Dalaigh, S. J. Hynes,
J. E. O'Brien, T. McCabe, D. J. Maher, G. W.
Watson, S. J. Connon, Org. Biomol. Chem.
2006, 4, 2785.
7 (a) S. A. Shaw, P. Aleman, E.
Vedejs, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
13368-13369. (b) S. A. Shaw, P.
Aleman, J. Christy, J. W. Kampf, P. Va,
E. Vedejs, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
925-934.
8 S. Yamada, T. Misono, Y.
Iwai, Tet. Lett. 2005, 46, 2239.
9 (a) S. J. Miller, Acc. Chem.
Res. 2004, 37, 601-610, y las referencias
allí citadas. (b) M. B. Fierman, D. J. O'Leary, W. E.
Steinmetz, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc.
2004, 126, 6967-6971. (c) J. W. Evans,
M. B. Fierman, S. J. Miller, J. A. Ellman,
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
8134-8135. (d) B. R. Sculimbrene, Y.
Xu, S. J. Miller, J. Am. Chem. Soc.
2004, 126, 13182-13183. (e) A. J.
Morgan, Y. K. Wang, M. F. Roberts, S. J.
Miller, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
15370-15371. (f) C. A. Lewis, B. R.
Sculimbrene, Y. Xu, S. J. Miller, Org.
Lett. 2005, 3021. (g) Y. Xu, B. R.
Sculimbrene, S. J. Miller, J. Org. Chem.
2006, 71, 4919-4928.
10 M. R. Heinrich, H. S. Klisa, H.
Mayr, W. Steglich, H. Zipse, Angew.
Chem. 2003, 115, 4975-4977; Angew.
Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4826-4828.
11. I. Held, A. Villinger, H.
Zipse, Synthesis 2005,
1425-1426.
12 W. W. K. R. Mederski, D. Kux,
M. Knoth, M. J. Schwarzkopf-Hofmann,
Heterocycles, 2003, 4, 925-931.
13 J. Armand, L. Boulares, C.
Bellec, J. Pinson, Can J. Chem. 1988,
66, 1500-1505.
14 M. L. Moore, Org. React.
1949, 5, 301-330.
15 C. Sotirou-Leventis,
Z. Mao, A.-M. M. Rawashdeh, J. Org. Chem.
2000, 65, 6017-6023.
16 C. Kison, N. Meyer, T.
Opatz, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,
5662-5664. La dependencia allí citada del
rendimiento de reacción respecto a la edad de la solución de
BH_{3}\cdotTHF pudo confirmarse para la síntesis del compuesto
24.
17 Timothy D. W. Claridge,
High-Resolution NMR Techniques in Organic Chemistry,
Tetrahedron Organic Chemistry Series, 1999, 19,
298-299.
18 S. Xu, I. Held, B.
Kempf, H. Mayr, W. Steglich, H. Zipse,
Chem. Eur. J. 2005, 11, 4751-4757.
19 C. B. Fischer, S. Xu, H.
Zipse, Chem. Eur. J. 2006, 12,
5779-5784.
20 La velocidad de reacción apenas se diferencia
en este caso de la de la reacción de fondo. Esto dificulta
especialmente una determinación exacta de las semividas con los
procedimientos aquí usados. Los datos especificados en la Tabla 2
resultan de mediciones de conversiones para la reacción A durante 25
días, 17 horas y 30 min y para la reacción B durante 31 días, 17
horas y 15 min. En ambos casos, en esos momentos todavía no se ha
alcanzado una conversión del 50%.
21 Gaussian 03, Revisión B.03, M. J.
Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E.
Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. A.
Montgomery, Jr., T. Vreven, K. N. Kudin, J. C.
Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J.
Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M.
Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A.
Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M.
Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J.
Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y.
Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X.
Li, J. E. Knox, H. P. Hratchian, J. B.
Cross, V. Bakken, C. Adamo, J.
Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O.
Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C.
Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K.
Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J.
Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A.
D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K.
Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B.
Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G.
Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B. B.
Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P.
Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J.
Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham,
C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P.
M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W.
Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople, Gaussian,
Inc., Wallingford CT, 2004.
22 H. E. Gottlieb, V. Kotyar, A.
Nudelman, J. Org. Chem. 1997, 21
7512-7515.
23 La conversión de esta reacción se detiene al
59%. Los estudios de EM-ESI de la mezcla de reacción
indican que el catalizador ya no está intacto en ese momento.
Claims (15)
1. Derivado de
3,4-diaminopiridina de la siguiente fórmula I:
en la
que
R^{1} y R^{2} son respectivamente,
independientemente entre sí, donantes de electrones, pudiendo ser
R^{2} también H; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan respectivamente, independientemente entre sí, de H,
alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi sustituido o sin sustituir,
sin ramificar o ramificado, así como arilo sustituido o sin
sustituir, pudiendo formar los restos R^{3} y/o R^{4} junto con
los restos R^{5} y/o R^{6} un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de
3,4-diaminopiridina según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} se seleccionan respectivamente,
independientemente entre sí, de alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo
y alcoxi sustituido o sin sustituir, sin ramificar o ramificado, así
como arilo sustituido o sin sustituir, más preferiblemente de
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, acilo
C_{1}-C_{20}, alcoxi
C_{1}-C_{20} sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado, fenilo y bencilo sustituidos o sin
sustituir, pudiendo ser R^{2} también H.
3. Derivado de
3,4-diaminopiridina según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
respectivamente, independientemente entre sí, de H, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20} y alquinilo
C_{2}-C_{20} sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado, así como de fenilo y bencilo sustituido o
sin sustituir.
4. Derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno de los restos
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es H, en el que
preferiblemente al menos uno de los restos R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} es fenilo, o los dos restos R^{3} y R^{5} son
respectivamente H y los dos restos R^{4} y R^{6} son juntos
1,4-butanodiílo, lo que produce un anillo de 6
miembros.
5. Derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que los dos restos R^{4} y
R^{5} están en la posición cis entre sí, lo que produce el
derivado de 3,4-diaminopiridina de fórmula Ia:
en la
que
R^{1} y R^{2} son respectivamente,
independientemente entre sí, donantes de electrones, pudiendo ser
R^{2} también H; y
R^{3} y R^{6} se seleccionan
respectivamente, independientemente entre sí, de H, alquilo,
alquenilo, alquinilo y alcoxi sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado, así como de arilo sustituido o sin
sustituir;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
respectivamente, independientemente entre sí, de alquilo, alquenilo,
alquinilo y alcoxi sustituido o sin sustituir, sin ramificar o
ramificado, así como de arilo sustituido o sin sustituir; y
los restos R^{3} y/o R^{4} junto con los
restos R^{5} y/o R^{6} pueden formar un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} y R^{2} son
respectivamente, independientemente entre sí, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado, preferiblemente alquilo
C_{2}-C_{8} sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado, y más preferiblemente alquilo
C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, sin
ramificar o ramificado.
7. Derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} y R^{2} son
respectivamente etilo, R^{3} y R^{6} son respectivamente H y
R^{4} y R^{5} son juntos 1,4-butanodiílo, lo que
produce un anillo de 6 miembros.
8. Procedimiento para la preparación de un
derivado de 3,4-diaminopiridina de fórmula I que
comprende las siguientes etapas:
- -
- Hacer reaccionar 3,4-diaminopiridina con un compuesto de 1,2-dicarbonilo;
- -
- Reducir la diimina resultante a la diamina correspondiente; y
- -
- Sustituir al menos el átomo de hidrógeno en el nitrógeno en la posición 4 del anillo de piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que los dos átomos de nitrógeno en la posición 3 y 4 del anillo
de piridina están sustituidos.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que se realiza una sustitución de alquilo mediante una
síntesis de dos etapas que comprende la acilación del átomo de
nitrógeno y la posterior reducción de la amida resultante para dar
una amina.
11. Uso de un derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones 1 a 7 como catalizador en una reacción química.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la
reacción química es una reacción de acilación, especialmente una
reacción de acilación de un alcohol o de una amina, o la síntesis de
un uretano y/o poliuretano.
13. Procedimiento para la preparación de un
alcohol o una amina acilados, en el que adicionalmente a los
reactivos necesarios para una acilación se añade como catalizador un
derivado de 3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones 1 a 7.
14. Procedimiento para la preparación de
poliuretano, en el que adicionalmente a los reactivos necesarios
para la preparación del uretano y/o el poliuretano se añade como
catalizador un derivado de 3,4-diaminopiridina según
una de las reivindicaciones 1 a 7.
15. Composición farmacéutica o composición de
herbicida que comprende un derivado de
3,4-diaminopiridina según una de las
reivindicaciones 1 a 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006057580 | 2006-12-06 | ||
| DE102006057580A DE102006057580B3 (de) | 2006-12-06 | 2006-12-06 | 3,4 Diaminopyridin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2344326T3 true ES2344326T3 (es) | 2010-08-24 |
Family
ID=39184662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07846949T Active ES2344326T3 (es) | 2006-12-06 | 2007-12-01 | Derivados de 3,4-diaminopiridina. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7994169B2 (es) |
| EP (1) | EP2094710B1 (es) |
| JP (1) | JP2010511646A (es) |
| KR (1) | KR20090102784A (es) |
| CN (1) | CN101663307A (es) |
| AT (1) | ATE469156T1 (es) |
| BR (1) | BRPI0720253A2 (es) |
| DE (2) | DE102006057580B3 (es) |
| ES (1) | ES2344326T3 (es) |
| MX (1) | MX2009005841A (es) |
| WO (1) | WO2008067965A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007058487A1 (de) * | 2007-12-04 | 2009-06-10 | Bayer Materialscience Ag | Herstellung von Uretdion-Polyisocyanaten |
| WO2017056115A1 (en) * | 2015-10-03 | 2017-04-06 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Novel n-aryl containing fused heterocyclic compounds |
| EP3727587A4 (en) * | 2017-12-22 | 2022-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THERAPY OF WILLIAMS SYNDROME (WS) |
-
2006
- 2006-12-06 DE DE102006057580A patent/DE102006057580B3/de not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-01 AT AT07846949T patent/ATE469156T1/de active
- 2007-12-01 WO PCT/EP2007/010460 patent/WO2008067965A1/de not_active Ceased
- 2007-12-01 JP JP2009539650A patent/JP2010511646A/ja active Pending
- 2007-12-01 BR BRPI0720253-9A patent/BRPI0720253A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-01 MX MX2009005841A patent/MX2009005841A/es active IP Right Grant
- 2007-12-01 ES ES07846949T patent/ES2344326T3/es active Active
- 2007-12-01 CN CN200780049560A patent/CN101663307A/zh active Pending
- 2007-12-01 DE DE502007003971T patent/DE502007003971D1/de active Active
- 2007-12-01 EP EP07846949A patent/EP2094710B1/de not_active Not-in-force
- 2007-12-01 KR KR1020097013922A patent/KR20090102784A/ko not_active Withdrawn
- 2007-12-06 US US11/999,663 patent/US7994169B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0720253A2 (pt) | 2014-01-07 |
| JP2010511646A (ja) | 2010-04-15 |
| MX2009005841A (es) | 2009-10-26 |
| CN101663307A (zh) | 2010-03-03 |
| EP2094710B1 (de) | 2010-05-26 |
| EP2094710A1 (de) | 2009-09-02 |
| DE102006057580B3 (de) | 2008-04-24 |
| WO2008067965A1 (de) | 2008-06-12 |
| KR20090102784A (ko) | 2009-09-30 |
| US7994169B2 (en) | 2011-08-09 |
| US20080176747A1 (en) | 2008-07-24 |
| ATE469156T1 (de) | 2010-06-15 |
| DE502007003971D1 (de) | 2010-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9714260B2 (en) | Asymmetrical Si rhodamine and rhodol synthesis | |
| Diederich et al. | Complexation of arenes by macrocyclic hosts in aqueous and organic solutions | |
| Hu et al. | Dithienylethene-based rotaxanes: synthesis, characterization and properties | |
| ES2344326T3 (es) | Derivados de 3,4-diaminopiridina. | |
| EP0967205B1 (en) | Labeling reactants and their use | |
| Held et al. | Modular design of pyridine-based acyl-transfer catalysts | |
| Han et al. | Aggregation-induced emission behavior of a pH-controlled molecular shuttle based on a tetraphenylethene moiety | |
| Shanmugaraju et al. | One-pot facile synthesis of 4-amino-1, 8-naphthalimide derived Tröger's bases via a nucleophilic displacement approach | |
| Benco et al. | A fluoroionophore for detection of potassium ions: 9-anthryl-substituted azacrown ether covalently linked to a 1, 3-alternate calix [4] arene | |
| CN105331358B (zh) | 一种基于双罗丹明的Sn4+荧光探针分子及其制备方法与应用 | |
| CN113754606B (zh) | 吩噁嗪二胺衍生物和/或吩噻嗪二胺衍生物及其制备方法 | |
| CA3226795A1 (en) | 2-diazo-3-oxo-2,3-dihydrospiro[indene-1,9'-xanthene] derivatives and similar compounds as photoactive fluorescent compounds for protein labeling | |
| JP2010511646A5 (es) | ||
| EP4519384B1 (en) | Photoactivatable compounds and uses thereof | |
| Dong et al. | Push–pull isomers of indolizino [6, 5, 4, 3-def] phenanthridine decorated with a triarylboron moiety | |
| Ocak et al. | The synthesis and characterization of a new (E, E)-dioxime and its homo-and heterotrinuclear complexes containing a hexaoxadiaza macrobicycle moiety | |
| Richardson Jr | The chemistry of 7-aminoindoline and certain pyrrolo-and pyrido [1, 2, 3-de] quinoxalines | |
| Thanassi | Reaction of diaminomaleonitrile with acetaldehyde | |
| Birajdar et al. | Synthesis of a redox-active pyrene-FLFL-dopamine amphiphile and investigation of their self-assembly at different pH leading to microfibrous formation | |
| Ohta et al. | Novel 9, 10-Bis (1, 3-dithiol-2-ylidene)-9, 10-dihydroanthracene Derivatives Bridged by a Crown Ether Unit at the 1, 8-Positions: A New Type of Redox-switchable Hosts Undergoing Reversible Structural | |
| Považanec et al. | A new method of preparation of α-amino derivatives of furan | |
| CN118339156A (zh) | 作为用于蛋白质标记的光活性荧光化合物的2-重氮基-3-氧-2,3-二氢螺[茚-1,9'-氧杂蒽]衍生物及类似化合物 | |
| AKIBA et al. | Reactions of Acyl-aminoquinone Tosylhydrazones. II. A Simple Synthesis of 5-Substituted Indazoloquinones | |
| CN115286634A (zh) | 一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法 | |
| Lin et al. | Rapid and efficient synthesis of stable isotope labeled [13C4, D4]‐5‐(hydroxymethyl) thiazole: versatile building block for biologically interesting compounds |