BRPI0720284A2 - Derivados de aminoálcool e seu uso terapêutico - Google Patents

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BRPI0720284A2
BRPI0720284A2 BRPI0720284-9A BRPI0720284A BRPI0720284A2 BR PI0720284 A2 BRPI0720284 A2 BR PI0720284A2 BR PI0720284 A BRPI0720284 A BR PI0720284A BR PI0720284 A2 BRPI0720284 A2 BR PI0720284A2
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Andrea Walmsley
Elena Lasterra
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Sosei R & D Ltd
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Description

DERIVADOS DE AMINOÁLCOOL E SEU USO TERAPÊUTICO CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de aminoálcool que são inibidores de citocinas e possuem propriedades anti-inflamatórias, bem como funcionam para reduzir dor em condições de dor onde as citocinas estão envolvidas. A presente invenção também se refere a estereoisômeros e formulações farmacêuticas desses compostos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Eventos inflamatórios imune acionados são uma causa significativa de muitas doenças inflamatórias crônicas onde a inflamação prolongada causa destruição do tecido e resulta em dano extenso e eventual falha do órgão afetado. A causa dessas doenças é desconhecida, desse modo são freqüentemente denominadas autoimunes, visto que parecem originar do sistema imune do indivíduo ligado em si próprio. As condições incluem aquelas que envolvem múltiplos órgãos, como lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e escleroderma. Outros tipos de doenças autoimunes podem envolver tecidos ou órgãos específicos como o tecido musculoesquelético (artrite reumatóide, espondilite anquilosante) , trato gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa), o sistema nervoso central (Alzheimer, esclerose múltipla, distúrbio do neurônio motor, doença de Parkinson e síndrome de fadiga crônica), células beta pancreáticas (diabetes mellitus dependente de insulina), a glândula adrenal (doença de Addison), o rim (síndrome de Goodpasture, nefropatia de IgA, nefrite intersticial), glândulas exócrinas (síndrome de Sjogren e pancreatite autoimune) e pele (psoríase e dermatite atópica). Al ém disso, há doenças inflamatórias crônicas cuja etiologia é mais ou menos conhecida, porém cuja inflamação também é crônica e não persistente. Essas também apresentam destruição maciça de tecido/órgão e incluem condições como osteoartrite. Essas condições são uma causa principal de doença no mundo em desenvolvimento e insuficientemente tratadas por terapias atuais.
A inflamação de estruturas de pele (dermatite) é um conjunto comum de condições. Essas doenças são tratadas utilizando um amplo conjunto de terapias, muitas das quais têm efeitos colaterais muitos severos.
Tratamentos que modificam doenças atuais (caso haja algum), para condições imune acionadas, incluem anticorpos de neutralização, citotóxicos, corticosteróides, imunossupressores, anti-histaminas e antimuscarinicos. Esses tratamentos são freqüentemente associados a vias inconvenientes de administração e efeitos colaterais severos que levam a questões de conformidade. Além disso, certas classes de drogas são somente eficazes para certos tipos de doenças inflamatórias; por exemplo, anti- histaminas para rinite.
WO 2006/027579 revela compostos da fórmula ( abaixo, onde, entre outras coisas, R1 é arila heteroarila opcionalmente substituída, CR3R4R5 é alquila parte de um anel com R2 e R6 e R7 são hidrogênio. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, novos compostos são da fórmula geral (1)
D ,
ou
OU OR6 R7
RD
2 (1)
em que:
Ri é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com R8;
R2 é H ou alquila ou CH2 (quando forma parte de um anel com R3, R4 ou R5) ;
R3 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2;
R4 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2;
R5 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2;
R6 é H, alquila, COH, COOR9, CON(R9)2, COR9, COR10, COR11, P(O)nR9, P(O)nR10, S(O)nR10 ou S(O)nR9 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4 ou R5;
R7 é H, alquila, COOR8, COOR11, COR9 ou CON(R9)2 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4, R5 ou R6;
R8 é alquila, CF3, OR9, OCOR9, CONH2, CN, F, Cl, Br, I, N(R9)2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2R9, CON(R9)2, S(O)nR9, CH2OH ou OCON(R9)2;
R9 é H, alquila ou cicloalquila;
R10 é arila ou heteroarila (opcionalmente substituída com R8) ou um anel com quatro a sete membros (que pode ser opcionalmente substituído com R8 e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O)n e NR9) ;
R11 é alquila opcionalmente substituída com R8 ou
Rio,' e η é O, 1 ou 2;
com a condição de que quando R3, R4 ou R5 é CH2OH, então R6 não é H, e que quando R7 é H e R3, R4 e R5 são alquila, então Re não é H.
Será entendido que fazer referência a compostos da invenção se refere a sais, por exemplo, o cloridrato, metabólitos e pró-drogas dos mesmos, bem como quaisquer diastereômeros e enantiômeros de (I), e também solvatos, hidratos ou polimorfos.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, os compostos são utilizados para o tratamento de uma condição associada à proliferação de células T ou que é mediada por citocinas pró- e/ou anti-inflamatórias. DESCRIÇÃO DE MODALIDADES PREFERIDAS
Como utilizado aqui, "alquila", "arila", "cicloalquila" e "heteroarila" têm significados que serão entendidos por aqueles versados na técnica. Podem incluir até 6 ou 12 átomos C e 4 a 7 átomos de anel. Qualquer anel pode ser saturado ou insaturado. Por exemplo, R1 pode ser fenila ou halogenila, R6 pode formar um éster.
Um diastereômero ou enantiômero de (1) pode ter pouca ou nenhuma atividade nos adrenoceptores α ou β. Essa atividade pode ser determinada pelo uso do ensaio in vitro apropriado.
Os compostos da fórmula (1), de acordo com a invenção, podem ser utilizados para tratar doenças inf lamiat órias incluindo, porém não exclusivas a, doenças autoimunes que envolvem múltiplos órgãos, como lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e escleroderma, tecidos ou órgãos específicos como o tecido musculoesquelético (artrite reumatóide, espondilite anquilosante), trato gastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa), o sistema nervoso central (Alzheimer, esclerose múltipla, distúrbio do neurônio motor, doença de Parkinson e síndrome de fadiga crônica), células beta pancreáticas (diabetes mellitus dependente de insulina), a glândula adrenal (doença de Addison) , o rim (síndrome de Goodpasture, nefropatia de IgA, nefrite intersticial), glândulas exócrinas (síndrome de Sjogren e pancreatite autoimune) e pele (psoríase e dermatite atópica), doenças inflamatórias crônicas como osteoartrite, doença periodontal, nefropatia diabética, ulceração diabética, retinopatia, doença pulmonar obstrutiva crônica, arteroesclerose, doença de enxerto versus hospedeiro, doença inflamatória pélvica crônica, endometriose, hepatite crônica e tuberculose, hipersensibilidades mediadas por IgE (tipo I) como rinite, asma, anafilaxia, dermatite e doenças oftálmicas. As condições de dermatite incluem: ceratose actínica, acne rosácea, acne vulgaris, dermatite alérgica de contato, angioderma, dermatite atópica, penfigóide bolhosa, reações cutâneas à droga, eritema multiforme, lúpus eritematoso, fotodermatite, psoríase, artrite psoriática, escleroderma e urticária. Doenças oftálmicas incluem degeneração macular relacionada à idade (ARMD), olho seco, uveíte e glaucoma.
Esses compostos podem ser utilizados de acordo com a invenção, quando ao paciente também é administrado ou em combinação com outro agente terapêutico selecionado entre corticosteróides (os exemplos incluindo cortisol, cortisona, hidrocortisona, dihidrocortisona,
fludrocortisona, prednisona, prednisolona, deflazacort, flunisolida, beconase, metil prednisolona, triamcinolona, bet ametasona, e dexametasona), drogas anti—reumáticas que modificam a doença (DMARDs) (os exemplos incluindo, azulfidina, aurotiomalato, bucilamina, clorambucil, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, mizoribina, penicilamina e sulfasalazina), imunossupressores (os exemplos incluindo azatioprina, ciclosporina e
micofenolato), inibidores de COX (os exemplos incluindo aceclofenac, acetamicina, alcofenac, alminoprofeno, aloxipirina, amfenac, aminofenazona, antrafenina, aspirina, azapropazona, benorilato, benoxaprofen, benzidamina, butibufeno, celecoxib, clortenoxacina, salicilato de colina, clometacina, dexcetoprofeno, diclofenac,
diflunisal, emorfazona, epirizol, etodolac, feclobuzona, felbinac, fenbufeno, fenclofenac, flurbiprofeno, glafenina, salicilato de hidroxi etila, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, fenetidina de lactila, loxoprofen, ácido mefenâmico, metamizol, mofebutazona, mofezolac, nabumetona, naproxeno, nifenazona, oxametacina, fenacetina, pipebuzona, pranoprofeno, propifenazona, proquazona, rofecoxib, salicilamida, salsalato, sulindac, suprofeno, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenâmico e zomepirac), anticorpos de neutralização (os exemplos incluindo etanercept e infliximab) e antibióticos (os exemplos incluindo doxiciclina e minociclina). Os compostos da fórmula (I) apresentam atividade
analgésica em modelos de animais. Δ atividade desses compostos pode ser determinada pelo uso do ensaio in vivo apropriado.
A presente invenção também se refere a um método de tratamento para pacientes (incluindo homem e/ou animais mamíferos criados nas indústrias de laticínios, carne ou pele ou como animais domésticos) que sofrem de dor crônica, aguda ou neuropática; e mais especificamente, um método de tratamento que envolve a administração de um composto da fórmula (I) como o constituinte ativo.
Por conseguinte, os compostos da fórmula (I) podem ser utilizados entre outras coisas no tratamento de condições de dor como dor aguda e crônica (bem como, porém não limitado a, dor associada a câncer, cirurgia, artrite, cirurgia dental, trauma, lesão ou doença
musculoesquelética, doenças viscerais, sindrome de bexiga dolorosa) e enxaqueca. Adicionalmente, as condições dolorosas podem ser neuropáticas (neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia induzida por droga, neuropatia mediada por HIV, distrofia reflexa simpática ou causalgia, fibromialgia, dor miofacial, neuropatia de encarceramento, dor de membro fantasma, neuralgia trigerminal). Condições neuropáticas incluem dor central relacionada a derrame, esclerose múltipla, lesão de cordão espinhal, araquinoidite, neoplasmas, siringomielia, doença de Parkinson e epilepsia.
Será freqüentemente vantajoso utilizar compostos da fórmula (I) em combinação com outra droga utilizada para terapia de dor. Essa outra droga pode ser um opiáceo ou um não opiáceo como baclofeno. Especialmente para o tratamento de dor neuropática, prefere-se a coadministração com gabapentina. Outros compostos que podem ser utilizados incluem acetaminofeno, uma droga anti-inflamatória não esteroidal, um analgésico narcótico, um anestésico local, um antagonista NMDA, um agente neuroléptico, um anticonvulsivante, um antiespasmódico, um antidepressivo ou um relaxante muscular.
Em uso, qualquer via de administração apropriada pode ser utilizada. Por exemplo, qualquer uma entre vias de fornecimento oral, tópica, parenteral, ocular, retal, vaginal, inalação, bucal, sublingual e intranasal pode ser apropriada. Para essa finalidade uma composição farmacêutica apropriada pode ser utilizada.
Uma composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo pode estar em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, pílulas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. A composição pode estar em forma de liberação imediata ou controlada.
As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes para fornecer preparados farmaceuticamente distintos e agradáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecem uma ação controlada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo como monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Podem ser também revestidos pelas técnicas descritas em US 4256108, US 4166452 ou US 4265875, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia onde o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carbóxi metil celulose de sódio, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, polivinil pirrolidona de alginato de sódio, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como polioxietileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono oletato de sorbitano polioxietileno. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidróxi benzoato de n-propila ou etila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agentes edulcorantes como aqueles expostos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer um preparado oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis apropriados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão são exemplificados, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas desses. Agentes emulsificantes apropriados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação dos ésteres parciais com oxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e de coloração. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada, de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umedecimento apropriados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. O preparado injetável estéril pode também estar em uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos da fórmula (1) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritante apropriado que é sólido em temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico são empregados cremes, unguentos, geléias, soluções ou suspensões, etc. contendo os compostos da fórmula (1). Para fins dessa aplicação, aplicação tópica inclui gargarejos e líquidos bucais.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração específica. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral em seres humanos pode variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por cento da composição total. Formas unitárias de dosagem conterão genericamente entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.
Será entendido, entretanto, que o nivel de dose especifica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico empregado, idade, peso corpóreo, saúde em geral, sexo, dieta, horário de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a gravidade da doença especifica sendo submetida à terapia.
Os compostos da fórmula geral (1) podem ser preparados por qualquer método apropriado conhecido na técnica e/ou pelos processos descritos abaixo. Será reconhecido que onde um estereoisômero especifico da fórmula (1) é necessário, os processos sintéticos descritos aqui podem ser utilizados com o material de partida homoquiral apropriado e/ou isômeros podem ser decompostos a partir de misturas utilizando técnicas de separação convencionais (por exemplo, HPLC).
Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados por qualquer método apropriado conhecido na técnica. Em particular, podem ser preparados pelo processo a seguir. Será reconhecido que grupos funcionais, como grupos amino, hidroxila ou carboxila, presentes nos vários compostos descritos, e que é desejável reter, podem necessitar estar na forma protegida antes do inicio de qualquer reação. Em tais casos, a remoção do grupo de proteção pode ser a etapa final em uma reação especifica. Grupos de proteção apropriados para essa funcionalidade serão evidentes para aqueles versados na técnica. Para detalhes específicos vide "Protective groups in organic synthesis", Wiley Interscience, T W Green, PGM Wuts. Um processo para preparar compostos da fórmula geral (1) compreende a conversão da fração de álcool, por exemplo, em álcool (2) ou (3), por reação com um derivado de carbonila ativado (como um cloreto de ácido). Os álcoois e os derivados de carbonila são comercialmente disponíveis ou prontamente obtidos a partir de materiais comercialmente disponíveis por pessoas que são versadas na técnica de química orgânica sintética.
(2) (3)
Quaisquer misturas de produtos finais ou intermediários obtidos podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, em modo conhecido, nos produtos finais puros ou intermediários, por exemplo, por cromatografia, destilação, cristalização fracionada ou por formação de um sal se apropriado ou possível de acordo com as circunstâncias.
Os Exemplos a seguir ilustram a invenção.
Exemplo_1
(+)-(eritro)-ácido acético 2-terc-butilamino-l-(3-cloro- fenil)-éster de propila
i
Cl A uma solução de ( + ) -(eritro)-2-terc-butilamino- 1-(3-cloro-fenil)-propanol (2,0 g, 8,27 mmol) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente e sob N2 foi adicionado Ν,Ν-dimetil aminopiridina (1,01 g, 8,27 mmol), trietil amina (5,8 mL, 41,35 mmol) e cloreto de acetila (0,57 mL, 9,92 mmol). A solução laranja resultante foi agitada por 16 h. A reação foi monitorada por TLC DCM:MeOHiNet3 (98:2:0,1), seguido por resfriamento brusco com Na2CO3 aq. (50 mL) . A mistura foi extraída em diclorometano (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja (1,82 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 0,98 (9H, s), 0,99 (3H, bs), 2,12 (3H, s), 3,01 - 3,02 (1H, m) , 5,51 - 5,53 (1H, m), 7,23 - 7,31 (4H, m) . 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19, 6, 21, 3, 30, 0, 50, 9, 51,4, 77,4, 125,4, 127,3, 127,8, 129,3, 134,1 140,0, 170,4. Exemplo 2
(+)-(eritro)-ácido isobutirico 2-terc-butilamino-l-(3- cloro-fenil)-éster de propila
Cl
A uma solução de (+)-(eritro)-2-terc-butilamino- 1-(3-cloro-fenil)-propanol (2,0 g, 8,27 mmol) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente e sob N2 foi adicionado Ν,Ν-dimetil aminopiridina (1,01 g, 8,27 mmol), trietil amina (5,8 mL, 41,35 mmol) e cloreto de isobutirila (1,04 mL, 9,92 iranol) . A solução laranja resultante foi agitada por 16 h. A reação foi monitorada por TLC DCM:MeOH:Net3 (98:2:0,1), seguido por resfriamento brusco com Na2CO3 aq. (50 mL) . A mistura foi extraída em diclorometano (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja (2,15 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 0,97 (9H, s), 1,05 (3H, d), 1,21 (6H, t), 2, 62 - 2,64 (1 H, m) , 3,02 - 3, 03 (1H, m) , 5,51 (1H, d), 7, 22 - 7,30 (4 H, m) . 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19,1, 19,6, 30, 0, 34,3, 50, 9, 51,6, 79,2 125, 2, 127, 1, 127, 7, 129, 3, 134, 1, 141, 6, 176, 5. Exemplo 3
(+)-(eritro)-3-metóxi-ácido propiônico 2-terc-butilamino-l- (3-cloro-fenil)-éster de propila
dissolvido em diclorometano anidro (30 mL) e cloreto de oxalila (3,35 mL, 38,42 mmol) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar cloreto de 3-metóxi propionila como um óleo marrom. Esse material foi utilizado sem nenhuma purificação
O
C!
Ácido 3-metóxi propiônico (2,0 g, 19,21 mmol) foi adicional (2,2 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3,08 (2H, t) , 3, 33 (3H, s), 3,65 (2H, t) .
A uma solução de (+)-(eritro)-2-terc-butilamino- 1-(3-cloro-fenil)-propanol (2,0 g, 8,27 mmol) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente e sob N2 foi adicionado Ν,Ν-dimetil aminopiridina (1,01 g, 8,27 mmol), trietil amina (5,8 mL, 41,35 mmol) e cloreto de 3- metoxipropionila (1,22 mL, 9,92 mmol). A solução laranja resultante foi agitada por 16 h. A reação foi monitorada por TLC DCM:MeOH:Net3 (98:2:0,1), seguido por resfriamento brusco com Na2CO3 aq. (50 mL) . A mistura foi extraída em diclorometano (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS0,j) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja (1,2 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 1,02 (9H, s), 1,04 (3H, d), 2,67 (2H, t), 3, 00 - 3,03 (1H, m) , 3,35 (3H, s), 3,68 - 3,70 (2H, m) , 5,58 (1H, d), 7,22 - 7, 32 (4H, m) . 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19, 4, 30,0, 35,5, 51, 0, 51, 5, 58, 8, 68, 1, 79,7, 125,2, 127,1, 127,7, 129,3, 134,1, 141,9, 171,2. Exemplo 4
(+)-(eritro)-tetrahidropirano-4-ácido carboxilico 2-terc- butilamino-1-(3-cloro)fenil)-éster de propila Tetrahidropirano-4-ácido carboxilico (0,92 g, 7,07 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (5,7 mL, 77,8 mmol) e submetido a refluxo por 2,5 h. Após esse tempo a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada até secura. Tolueno (50 mL) foi adicionado e o óleo resultante e a mistura foram evaporados até secura para fornecer tetrahidropirano-4-cloreto de carbonila como um óleo marrom. Esse material foi utilizado sem nenhuma purificação adicional (lg, 95%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1, 85 - 1, 90 (2H, m) , 1,91-2,0 (2H, m) , 2, 94 - 2, 96 (1H, m) , 3, 42 - 3,43 (2H, m) 3,97 - 4,00 (2H, s).
A uma solução de (+) -(eritro)-2-terc-butilamino- 1-(3-cloro-fenil)-propanol (1,2 g, 4,96 mmol) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente e sob N2 foi adicionado Ν,Ν-dimetil aminopiridina (0,6 g, 4,96 mmol), trietil amina (3,45 mL, 24,8 mmol) e tetrahidropirano-4- cloreto de carbonila (0,89 g, 5,96 mmol). A solução laranja resultante foi agitada durante a noite. A reação foi monitorada por TLC DCM:MeOH:Net3 (98:2:0,1), seguido por resfriamento brusco com Na2CO3 aq. (50 mL) . A mistura foi extraída em diclorometano (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja (0,72 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 0,97 (9H, s), 1,04 (3H, d), 1,80 - 1,87 (4 H, m) , 2, 62 - 2,64 (1H, m) , 3, 03 - 3, 04 (1H, m) , 3, 42 - 3, 45 (2H, m) 3,95 - 3,9b (2H, m) 5,54 (1H d), 7,22 - 7,28 (4H, m) . 13C (100 MHz, CDCl3) 19, 5, 28, 4, 29, 9, 40, 4, 51,0, 51,6, 67,2, 79,4, 125,2, 127,1, 127,8, 129,4, 134,1, 141,3, 173,7.
Ensaio de edema de pata com carragenana
Ratos Wistar machos (105-130 g) em jejum (18 horas) foram pesados e uma leitura de pletismômetro de mercúrio basal foi feita da pata direita por submersão da pata no mercúrio até a articulação tibiotarsal. Subseqüentemente, veículos, itens de referência e artigos de teste foram administrados por engorda oral (10 ml/kg). Meia hora após o tratamento, 0,1 ml de carragenana a 2% em 0,9% de solução salina foi injetada na área subplantar da pata direita. A pata direita foi medida novamente com o pletismômetro em 1, 2, 3, 4 e 5 horas após a administração de carragenana. Os efeitos do volume da pata foram expressos como a área sob a curva para volume de pata com o passar do tempo. A atividade (inibição de volume de pata) foi expressa como a % de atividade anti-inflamatória versus o controle de veículo.
Os compostos dos exemplos 1 a 4 mostraram um efeito anti-inflamatório contra edema de pata induzido por carragenana intraplantar.

Claims (22)

1. Composto da fórmula (1) <formula>formula see original document page 20</formula> (1) incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Ri é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com R8; R2 é H ou alquila ou CH2 (quando forma parte de um anel com R3, R4 ou R5) ; R3 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R4 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R5 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R6 é H, alquila, COH, COOR9, CON(R9)2, COR9, CORi0, CORn, P(O)nR9, P(O)nRi0, S(O)nR10 ou S(O)nR9 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4 ou R5; R7 é H, alquila, COOR8, COOR1I, COR9 ou CON(R9)2 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4, R5 ou R6; R8 é alquila, CF3, OR9, OCOR9, CONH2, CN, F, Cl, substituída com R8) ou um anel com quatro a sete membros Br, I, N(R9)2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2R9, CON(R9)2, S(O)nR9, CH2OH ou OCON(R9)2; R9 é H, alquila ou cicloalquila; R10 é arila ou heteroarila (opcionalmente (que pode ser opcionalmente substituído com R8 e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O)n e NR9) ; Rn é alquila opcionalmente substituída com R8 ou Rio; e η é 0, 1 ou 2; com a condição de que quando R3, R4 ou R5 é CH2OH, então Rç não é H, e que quando R7 é H e R3, R4 e R5 são alquila, então R6 não é H.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, na forma de um enantiômero único ou diastereoisômero.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é (+)-(eritro)-ácido acético 2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)-éster de propila, (+)-(eritro)-ácido isobutírico 2-terc-butilamino- 1-(3-clorofenil)-éster de propila, (+)-(eritro)-3-metóxi-ácido propiônico 2-terc- butilamino-1-(3-clorofenil)-éster de propila ou ( + )- (eritro)-tetrahidropirano-4-ácido carboxílico 2-terc-butilamino-l-(3-clorofenil)-éster de propila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para o tratamento ou prevenção de uma condição associada à proliferação de células T ou que é mediada por citocinas pró- e/ou anti-inflamatórias.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença degenerativa crônica como artrite reumatóide, osteoartrite ou osteoporose.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença de desmielinização crônica como esclerose múltipla.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença respiratória como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença inflamatória de intestino (IBD) como colite ulcerativa ou doença de Crohn.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma condição dermatológica como psoriase, escleroderma ou dermatite atópica.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença dental como doença periodontal ou gengivite.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é nefropatia diabética, nefrite de lúpus, nefropatia IgA ou glomerulonefrite.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é lúpus eritematoso sistêmico (SLE).
13. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é doença de enxerto versus hospedeiro.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma doença oftálmica como ARMD, olho seco, uveite e glaucoma.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que a condição é uma condição de dor.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que a condição de dor é dor crônica como dor crônica nas costas, dor maligna, dor de cabeça crônica (incluindo enxaquecas e cefaléia histaminica) ou dor artritica.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que a condição de dor é dor aguda como dor pós- operatória, dor pós-traumática ou dor aguda induzida por doença.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que a condição de dor é dor neuropática.
19. Composição farmacêutica para uso em terapia, compreendendo um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
20. Uso de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 18.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, em que também se administra ao paciente outro agente terapêutico selecionado entre corticosteróides, citotóxicos, antibióticos, imunossupressores, droga anti-inflamatória não esteroidal, um analgésico narcótico, um anestésico local, um antagonista NMDA, um neuroléptico, um anticonvulsivante, um antiespasmódico, um antidepressivo e um relaxante muscular.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, em que o composto e o outro agente são fornecidos em combinação. RESUMO DERIVADOS DE AMINOÁLCOOL E SEU USO TERAPÊUTICO Um composto da fórmula (I) incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Ri é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com Rs; R2 é H ou alquila ou CH2 (quando forma parte de um anel com R3, R4 ou R5) ; R3 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R4 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R5 é H, alquila, CH2OH ou CH2OR6 e pode fazer parte de um anel com R2; R6 é H, alquila, COH, COOR9, CON(R9)2, COR9, COR10, CORi1, P(O)nR9, P(O)nRio, S(O)nRio ou S(O)nR9 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4 ou R5; R7 é H, alquila, COOR8, COORn, COR9 ou CON(R9)2 e pode fazer parte de um anel com R2, R3, R4, R5 ou R6; R8 é alquila, CF3, OR9, OCOR9, CONH2, CN, F, Cl, Br, I, N(R9)2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2R9, CON(R9)2, S(O)nR9, CH2OH ou OCON(Ro)2; R9 é H, alquila ou cicloalquila; Ri0 é arila ou heteroarila (opcionalmente substituída com R8) ou um anel com quatro a sete membros (que pode ser opcionalmente substituído com R8 e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O)n e NR9); R11 é alquila opcionalmente substituída com R8 ou Ri0; e η é 0, 1 ou 2; com a condição de que quando R3, R4 ou R5 é CH2OH, então R6 não é H, e que quando R7 é H e R3, R4 e R5 são alquila, então R6 não é H, é de uso terapêutico no tratamento de uma condição associada à proliferação de células T ou que é mediada por citocinas pró- e/ou anti-inflamatórias.
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