BRPI1008752B1 - Compostos alquilamido, composições farmacêuticas e usos dos mesmos - Google Patents

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Sergio Baroni
Salvatore Bellinvia
Francesca Viti
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Nogra Pharma Limited
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Abstract

compostos alquilamido, composições farmacêuticas e usos dos mesmos a presente invenção descreve compostos de fórmula i, que podem ser específicos para receptores de ppar e/ou egf, e métodos de produzir e usar os mesmos.

Description

“COMPOSTOS ALQUILAMIDO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E
USOS DOS MESMOS” [001]O presente pedido reivindica prioridade ao EP09425056.0, depositado em 16 de fevereiro de 2009; U.S.S.N. 61/179062, depositado em 18 de maio de 2009, e U.S.S.N. 61/287461, depositado em 17 de dezembro de 2009, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Antecedentes [002]Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPARs) são membros da super família de receptores de hormônio nuclear, que são fatores de transcrição ativados por ligante que regulam a expressão do gene. Determinados PPARs desempenham um papel na regulação da diferenciação celular, desenvolvimento e metabolismo de organismos superiores.
[003]Três tipos de PPAR foram identificados: alfa, expressos no fígado, rins, coração e outros tecidos e órgãos, beta/delta expressos, por exemplo, no cérebro, e gama, expressos em três formas: gama1, gama2 e gama3. Os receptores PPARy estiveram associados com uma série de estados mórbidos incluindo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, arteriosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, doença de Alzheimer, desordens da pele, desordens respiratórias, desordens oftálmicas, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.
[004]Ademais, o tratamento de células de tumor com ligantes dos receptores PPARy pode induzir à redução na proliferação celular, diferenciação celular e apoptose, e portanto, pode ser útil na prevenção de carcinogênese. A atividade antiinflamatória intestinal pode ser dependente na ligação e subseqüente ativação dos receptores PPARy.
[005]Adicionalmente, numerosos estudos indicaram que inibidores de recepPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 15/112
2/37 tores de EGF podem controlar a proliferação e disseminação de tumores.
[006]Deste modo, moléculas que modulam a atividade de receptores de PPARs e/ou EGF são úteis como agentes terapêuticos no tratamento das referidas doenças.
Sumário [007]A presente descrição é em geral direcionada a compostos que podem ser específicos para receptores de PPAR e/ou receptores de EGF, e o uso dos mesmos como, por exemplo, agentes medicinais. Também proporcionados são composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[008]Uma modalidade proporciona compostos representados pela fórmula I,
Figure BRPI1008752B1_D0001
e composições compreendendo os referidos compostos:
O r4^ o.
O r5
X onde X é alquileno C1-C3, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidroxila;
Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila CiC6;
R3 é independentemente selecionado, para cada ocorrência a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, ciano, cicloalquila C3-C6, halogênio, hidroxila, e nitro;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila CiPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 16/112
3/37
Ce;
R5 é hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[009]Outra modalidade proporciona compostos representados pela fórmula
II, e composições compreendendo os referidos compostos:
Figure BRPI1008752B1_D0002
II onde Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila CiCe;
R3 é independentemente selecionado, para cada ocorrência a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alcóxi Ci-Ce, alquila Ci-Ce, ciano, cicloalquila C3-Ce, halogênio, hidroxila, e nitro;
R5 é alquila Ci-Ce;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[00i0]Também proporcionados aqui são métodos de tratar câncer (por exemplo, câncer colorretal) tal como tumores que expressam receptores de PPAR e/ou receptores de EGF, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxidos dos mesmos. Também contemplado aqui são composições que incluem um composto representado pela fórmula I ou II e, por exemplo, um excipiente e farmaceuticamente aceitável.
[00ii]Também proporcionados são compostos representados pelas fórmulas I e II para uso em terapia e/ou para a fabricação de um medicamento para o tra
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4/37 tamento de câncer tal como câncer colorretal.
Breve Descrição das Figuras [0012]A figura 1 ilustra o % de mortalidade de ratos recebendo TNBS (ácido trinitrobenzeno sulfônico) com relação aos ratos recebendo TNBS e E2 N-acetila em um modelo de colite de rato.
[0013]A figura 2 ilustra o nível observado de lesões colônicas em ratos recebendo TNBS com relação a ratos recebendo TNBS e E2 N-acetila em um modelo de colite de rato.
[0014]A figura 3 ilustra o nível observado de atividade de MPO em ratos recebendo TNBS com relação a ratos recebendo TNBS e E2 N-acetila em um modelo de colite de rato.
[0015]A figura 4 ilustra o nível observado de inflamação colônica em ratos recebendo TNBS com relação a ratos recebendo TNBS e E2 N-acetila em um modelo de colite de rato.
[0016]A figura 5 ilustra os efeitos de um composto descrito em queratinócitos humanos.
[0017]A figura 6 ilustra inibidor de TNF alfa por H2O2 e um composto descrito.
[0018]A figura 7 ilustra a inibição na expressão em mRNA de IL-6 induzida pela presença de IFN-gama.
[0019]A figura 8 ilustra inibição de um composto descrito na ativação de NFkB.
[0020]A figura 9 ilustra inibição de um composto descrito na expressão de proteína de IL-6 induzida pela presença de LPS.
[0021]A figura 10 ilustra o efeito de um composto descrito em sebócitos humanos.
[0022]A figura 11 ilustra a capacidade inibitória de um composto descrito em
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5/37 sebogênese induzida por estímulo do tipo lipídeo.
[0023]A figura 12 ilustra os resultados de um teste de ácido graxo (A) e análise de esqualeno (B) de sebogênese inibição.
[0024]A figura 13 ilustra o tratamento com ácido linoléico e testosterona com estímulo lipidogênico.
Descrição Detalhada [0025]As características e outros detalhes da descrição serão agora mais particularmente descritos. Antes da descrição adicional da presente invenção, determinados termos empregados na específica ação, exemplos e reivindicações anexas são coletados aqui. As referidas definições devem ser lidas na luz do restante da descrição e entendidas como por aqueles versados na técnica. A não ser que de outro modo definido, todos os termos técnicos e específicos usados aqui têm o mesmo significado que o comumente entendido por aqueles versados na técnica.
Definições [0026]“Tratar” inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuir, reduzir, modular, ou eliminar, que resulta no aprimoramento da condição, doença, desordem e semelhante.
[0027]O termo “alquenil” como usado aqui se refere a um hidrocarbono insaturado retilíneo ou ramificado dotado de pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono, tal como um grupo retilíneo ou ramificado de 2-12, 2-10, ou 2-6 átomos de carbono, referidos aqui como alquenila C2-C12, alquenila C2-C10, e alquenila C2-C6, respectivamente. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não são limitados a, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2etilhexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila, etc.
[0028]O termo “alcóxi” como usado aqui se refere a um grupo alquila fixado a um oxigênio (-O-alquil-). Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, grupos com um grupo alquila, alquenila ou alquinila de 1-12, 1-8, ou 1-6 áto
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6/37 mos de carbono, referidos aqui como alcóxi C1-C12, alcóxi C1-C8, e alcóxi C1-C6, respectivamente. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a metóxi, etóxi, etc. De modo similar, exemplos de grupos “alquenóxi” incluem, mas não são limitados a vinilóxi, alilóxi, butenóxi, etc.
[0029]O termo “alquila” como usado aqui se refere a um hidrocarbono saturado retilíneo ou ramificado, tal como um grupo retilíneo ou ramificado de 1-12, 1-10, ou 1-6 átomos de carbono, referidos aqui como alquila C1-C12, alquila C1-C10, e alquila C1-C6, respectivamente. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc. Em determinadas modalidades, alquila se refere a alquila C1-C6. Em determinadas modalidades, cicloalquila se refere a cicloalquila C3-C6.
[0030]Grupos alquila, alquenila e alquinila podem, em algumas modalidades, ser opcionalmente ser substituído com ou interrompido por pelo menos um grupo selecionado a partir de alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila.
[0031]O termo “alquinila” como usado aqui se refere a um hidrocarbono insaturado retilíneo ou ramificado dotado de pelo menos uma ligação tripla carbonocarbono, tal como um grupo retilíneo ou ramificado de 2-12, 2-8, ou 2-6 átomos de carbono, referidos aqui como alquinila C2-C12, alquinila C2-C8, e alquinila C2-C6, respectivamente. Exemplos de alquinila grupos incluem, mas não são limitados a, etiniPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 20/112
7/37 la, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1-butinila, 4-propil-2pentinila, e 4-butil-2-hexinila, etc.
[0032]O termo “amida” ou “amido” como usado aqui se refere a um radical de forma -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, ou -C(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são cada um dos quais independentemente selecionados a partir de alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidrogênio, hidroxila, cetona, e nitro. A amida pode ser fixada a outro grupo através do carbono, o nitrogênio, Rb, Rc, ou Ra. A amida também pode ser cíclica, por exemplo, Rb e Rc, Ra e Rb, ou Ra e Rc podem ser unidos para formar um anel de 3- a 12-membros, tal como um anel de 3- a 10-membros ou a um anel de 5- a 6-membros. O termo “carboxamido” se refere à estrutura -C(O)NRbRc.
[0033]O termo “amidino” como usado aqui se refere a um radical de forma -C(=NR)NR’R” onde R, R’, e R” pode cada um dos quais independentemente ser selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, amida, arila, arilalquila, ciano, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, cetona e nitro.
[0034]O termo “amina” ou “amino” como usado aqui se refere a um radical de forma -NRdRe, -N(Rd)Re-, ou -ReN(Rd)Rf- onde Rd, Re, e Rf são independentemente selecionados a partir de alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidrogênio, hidroxila, cetona, e nitro. O amino pode ser fixado ao grupo molecular parente através do nitrogênio, Rd, Re ou Rf. O amino também pode ser cíclico, por exemplo, quaisquer dois de Rd, Re ou Rf podem ser unidos junto ou com o N para formar um anel de 3- a 12-membros, por exemplo, morfolino ou piperidinila. O termo amino também inclui o sal de amônia quaternária correspondente de qualquer grupo amino, por exemplo, -[N(Rd)(Re)(Rf)]+. Exemplos de grupos amino incluem grupos aminoalquila, em que pelo menos um de Rd, Re, ou Rf é um grupo
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8/37 alquila.
[0035]O termo “arila” como usado aqui se refere a se refere a um sistema de anel aromático, mono-, bi-, ou outro multi-carbocíclico. Em determinadas modalidades, arila se refere a um anel monocíclico e/ou bicíclico, 5 a 6 membros. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com substituintes selecionados a partir de alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila. O termo “arila” também inclui sistemas de anel policíclico dotados de dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis unidos (os anéis são “anéis fundidos”) em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, o outro anel cíclico pode ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, e/ou arilas. Exemplos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, assim como frações carbocíclicas benzo-fundidas tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftila.
[0036]O termo “arilalquila” como usado aqui se refere a um grupo arila dotado de pelo menos um substituinte alquila, por exemplo, -aril-alquil-. Exemplos de grupos arilalquila incluem, mas não são limitados a, arilalquilas dotadas de um sistema de anel aromático monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono. Por exemplo, “fenilalquila” inclui fenilC4alquila, benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, etc.
[0037]O termo “carbonila” como usado aqui se refere ao radical -C(O)-.
[0038]O termo “carboxamido” como usado aqui se refere ao radical -C(O)NRR', onde R e R' podem ser os mesmos ou diferentes. R e R' podem ser selecionados a partir de, por exemplo, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, formila, haloalquila, heteroaril e heterociclila.
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9/37 [0039]O termo “carbóxi” como usado aqui se refere ao radical -COOH ou seus sais correspondentes, por exemplo, -COONa, etc.
[0040]O termo “ciano” como usado aqui se refere ao radical -CN.
[0041]O termo “cicloalcóxi” como usado aqui se refere a um grupo cicloalquila fixado a um oxigênio.
[0042]O termo “cicloalquila” como usado aqui se refere a um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado cíclico, bicíclico, ou dotado de ponte de 3-12, 3-8, 4-8, ou 4-6 carbonos, referido aqui, por exemplo, como Cicloalquila C4Ce, derivado a partir de a cicloalcano. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclopentanos, ciclopentenos, ciclobutanos e ciclopropanos. Grupos cicloalquila podem ser substituídos com alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila. Grupos cicloalquila podem ser fundidos a outros grupos cicloalquila, arila, ou heterociclila. Em determinadas modalidades, cicloalquila se refere a alquila C3-C6.
[0043]Os termos “halo” ou “halogênio” ou “Hal” como usado aqui se referem a F, Cl, Br, ou I.
[0044]O termo “haloalquila” como usado aqui se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0045]O termo “nitro” como usado aqui se refere ao radical -NO2.
[0046]O termo “fenila” como usado aqui se refere a um anel aromático carbocíclico de 6-membros. O grupo fenila pode também ser fundido a um anel ciclohexano ou ciclopentano. Fenila pode ser substituída com um ou mais substituintes incluindo alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formiPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 23/112
10/37 la, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila.
[0047]O termo “fosfato” como usado aqui se refere ao radical -OP(O)(ORaa)2 ou seus anions. O termo “fosfanato” se refere ao radical - P(O)(ORaa)2 ou seus ânions. O termo “fosfinato” se refere ao radical -PRaa(O)(ORaa) ou seus ânion, onde cada Raa pode ser selecionado a partir de, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, hidrogênio, haloalquila, heteroarila, e heterociclila.
[0048]O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado aqui se refere a qualquer e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardo de absorção, e semelhante, que são compatíveis com a administração farmacêutica. O uso do referido meio e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. As composições podem também conter outros compostos ativos proporcionando funções terapêuticas suplementares, adicionais, ou aumentadas.
[0049]O termo “composição farmacêutica” como usada aqui se refere a uma composição compreendendo pelo menos um composto como descrito aqui formulada junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0050]“Indivíduo”, “paciente”, ou “sujeito” são usados intercambiavelmente e incluem qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente ratos, camundongos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e ainda mais preferivelmente seres humanos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero, tal como um ser humano, mas pode também ser outro mamífero tal como um animal em necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cães, gatos, e semelhante), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos, e semelhante) e animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, porcos da guiné, e semelhante). O mamífero tratado nos métodos da presente invenção são desejavelmente
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11/37 um mamífero no qual a modulação de PPAR e/ou receptores de EGF é desejada.
“Modulação” inclui antagonismo (por exemplo, inibição), agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial.
[0051]Na presente específica ação, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto em questão que irá suscitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Os compostos da presente invenção são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar a doença. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é a quantidade necessária para alcançar um efeito desejado terapêutico e/ou profilático, tal como uma quantidade que resulta na prevenção de ou na redução dos sintomas associados com a doença associada com PPAR e/ou receptores de EGF.
[0052]O termo sal(s) farmaceuticamente aceitável(s) como usado aqui se refere a sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes em compostos usados nas presentes composições. Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos são aqueles que formam os sais de adição ácida não tóxicos, isto é, os sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo mas não limitados a sais malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, saccharato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Compostos incluídos nas presentes compoPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 25/112
12/37 sições que incluem uma fração amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com diversos amino ácidos, em adição aos ácidos mencionados acima. Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza acídica são capazes de formar sais básicos com diversos cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos dos referidos sais incluem os sais de metal alcalino ou os sais de metal alcalino terroso e, particularmente, os sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro.
[0053]Os compostos da descrição podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. O termo “estereoisômeros” quando usado aqui consiste de todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. Os referidos compostos podem ser designados pelos símbolos “R” ou “S,” dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico. A presente invenção engloba diversos estereoisômeros dos referidos compostos e misturas dos mesmos. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas “(±)” em nomenclatura, mas aquele versado na técnica reconhecerá que a estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente.
[0054]Estereoisômeros individuais do composto da presente invenção podem ser preparadas sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente oferecidos que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguido de métodos de resolução bem conhecidos daqueles versados na técnica. Os referidos métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação da mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto oticamente puro a partir do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução oticamente ativo, ou (3) separação direta da mistura de enantiômeros óti
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13/37 cos em colunas cromatográficas quirais. As misturas estereoisométricas podem também ser resolvidas em seus componentes estereoisômeros por métodos bem conhecidos, tal como cromatografia de gás de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiral, cristalização do Composto como um complexo de sal quiral, ou cristalização do composto em um solvente quiral. Estereoisômeros podem também ser obtidos a partir de intermediários estereometricamente puros, reagentes, e catalisadores por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0055]Isômeros geométricos podem também existir nos compostos da presente invenção. O símbolo =; denota uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla como descrito aqui. A presente invenção engloba os diversos isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultando a partir do arranjo de substituintes em torno da ligação dupla carbono-carbono ou arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico. Substituintes em torno da ligação dupla carbonocarbono são designadas como estando na configuração “Z’ ou “E” em que os termos “Z’ e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. A não ser que de outro modo específico, estruturas que ilustram as ligações duplas englobam não só os isômeros “E” mas também os isômeros “Z”.
[0056]Substituintes em torno da ligação dupla carbono-carbono alternativamente podem ser referidos como “cis” ou “trans,” onde “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico é designado como “cis” ou “trans.” O termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. Misturas do composto em que os substituintes são dispostos em ambos os lados mesmo e oposto do plane do anel são designadas “cis/trans.” [0057]Os compostos descritos aqui podem existir nas formas solvatada assim como não solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como
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14/37 água, etanol, e semelhante, e é pretendido que a presente invenção englobe ambas as formas solvatada e não solvatada. Em uma modalidade, o composto é amorfo. Em uma modalidade, o composto é um polimorfo. Em outra modalidade, o composto é em uma forma cristalina.
[0058]A presente invenção também engloba compostos da presente invenção isotopicamente marcados que são idênticos aos mencionados aqui, exceto em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo dotado de uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa em geral encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente.
[0059]Determinados compostos isotopicamente marcados descritos (por exemplo, os marcados com 3H e 14C) são úteis em testes de distribuição do Composto e/ou tecido de substrato. Isótopos titulados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica (por exemplo, necessidade de maior meia vida in vivo ou de dosagem reduzida) e conseqüentemente pode ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos Isotopicamente marcados da presente invenção podem em geral ser preparados ao seguir os procedimentos análogos aos descritos, por exemplo, nos Exemplos aqui ao substituir um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0060]O termo “pró-fármaco” se refere a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto descrito ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por diversos meca
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15/37 nismos, tal como através de hidrólise no sangue. Por exemplo, se um composto da presente invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo ácido carboxílico funcional, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com um grupo tal como alquila (Ci-Cs), alcanoilóximetila (C2-C12), 1-(alcanoilóxi)etila dotado a partir de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila dotado a partir de 5 a 10 átomos de carbono, alcóxicarbonilóximetila dotado a partir de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcóxicarbonilóxi)etila dotado a partir de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcóxicarbonilóxi)etila dotado a partir de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcóxicarbonil)aminometila dotado a partir de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcóxicarbonil)amino)etila dotado a partir de 4 a 10 átomos de carbono, 3phthalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di(C1C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila.
[0061]De modo similar, se um composto da presente invenção contém um grupo funcional álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como (C1-C6)alcanoilóximetila, 1((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila (C1C6)alcóxicarbonilóximetila, N-(C1-C6)alcóxicarbonilaminometila, succinoila, (C1C6)alcanoíla, a-amino(C1-C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacil-aaminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado a partir dos ácidos L-amino de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(c1-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultando a partir da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carbohidrato).
[0062]Se um composto da presente invenção incorpora um grupo amina funcional, um profármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'Petição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 29/112
16/37 carbonila onde R e R' são cada um dos quais independentemente alquila (C1-C10), cicloalquila (C3-C7), benzila, ou R-carbonila é uma α-aminoacila natural ou uma αaminoacil-natural α-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, alquila (C1C6) ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é alquila (C1-C4) e Y3 é alquila (C1-C6), carbóxi alquila (C1-C6), amino alquila (C1-C4) ou mono-N— ou di-N,N—(C1C6)alquilaminoalquila, —C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou diN,N—(C1-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
[0063]A descrição proporciona, pelo menos em parte, compostos representados pela fórmula I, como ilustrado abaixo. Também contemplado aqui são composições que incluem um composto representado pela fórmula I e, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável.
Figure BRPI1008752B1_D0003
X
Figure BRPI1008752B1_D0004
I onde X é alquileno C1-C3, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidroxila;
Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila C1C6;
R3 é independentemente selecionado, para cada ocorrência a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, ciano, cicloalquila C3-C6, halogênio, hidroxila, e nitro;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila C1C6;
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R5 é alquila C1-C6;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[0064]Em uma modalidade, R1 pode ser alquila C1-C6, tal como metila. Em uma modalidade, R2 pode ser hidrogênio. Em outra modalidade, R3 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C6, halogênio, e hidroxila. Em uma modalidade adicional, R3 pode ser hidrogênio. Em uma modalidade, R4 e R5 pode cada um dos quais ser alquila C1-C6. Em outra modalidade, R4 pode ser hidrogênio e R5 pode ser metila. Em uma modalidade, X pode ser (CH2)n, em que n é 1 ou 2, tal como 1.
[0065]Em outra modalidade, -NR2-COR1 pode estar na posição meta com relação ao X como mostrado na fórmula III.
O
Figure BRPI1008752B1_D0005
X
Figure BRPI1008752B1_D0006
R2
III [0066]Em outra modalidade, -NR2-COR1 pode estar na posição para com relação ao X como mostrado em fórmula IV.
Figure BRPI1008752B1_D0007
Figure BRPI1008752B1_D0008
Figure BRPI1008752B1_D0009
O
IV [0067]A descrição proporciona, pelo menos em parte, compostos representados pela fórmula II, como ilustrado abaixo. Também contemplado aqui são composições que incluem um composto representado pela fórmula II e, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável.
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Figure BRPI1008752B1_D0010
II onde Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila CiCs;
R3 é independentemente selecionado, para cada ocorrência a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alcóxi Ci-Cs, alquila Ci-Cs, ciano, cicloalquila C3-C6, halogênio, hidroxila, e nitro;
R5 é hidrogênio ou alquila Ci-Cs;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[0068]Compostos de fórmula V são também contemplados como mostrado abaixo, assim como composições que incluem um composto representado pela fórmula V e por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável.
Figure BRPI1008752B1_D0011
V onde Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila Ci-Cs, cicloalquila C3-Cs, alquenila C2-Cs, e alquinila C2-Cs;
R3 é independentemente selecionado, para cada ocorrência a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alcóxi Ci-Cs, alquila Ci-Cs, ciano, cicloalquila C3-Cs, halogênio, hidroxila, e nitro;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila CiCs;
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R5 é hidrogênio ou alquila C1-C6; e
A é um heterociclo de cinco ou seis membros fundidos;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[0069]Em uma modalidade, Ri pode ser alquila C1-C6, tal como metila. Em outra modalidade, Ri e R3 pode cada ser alquila C1-C6, tal como metila. Em uma modalidade, R2 pode ser hidrogênio.
[0070]Em algumas modalidades, um composto pode ser representado por R4
VI
VII onde p é 1 ou 2;
Ri é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;
R4 e Rs são cada um dos quais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila C1-C6;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[0071]Compostos, e composições farmacêuticas, contemplados compreendendo pelo menos um composto, podem ser selecionados a partir do grupo que consiste de: Ácido N-acetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metóxipropiônico (Composto A), Ácido N-acetil-(S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metóxipropiônico (Composto B), Ácido Nacetil-(S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metóxipropiônico racêmico (composto AB);
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Figure BRPI1008752B1_D0012
Me
4-acetamino-N-hidróxi-2-metóxibenzamida; ácido 1-acetil-6-metóxi-1,2,3,4tetrahidroquinoline-5-carboxílico, ácido 5-acetamido-2hidróxibenzóico (por exemplo, ácido 5-aminosalicíclico acetilado) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos.
[0072]A presente descrição também proporciona composições farmacêuticas compreendendo compostos como descritos aqui formulados junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. As referidas formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, topical, bucal e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica, ou intravenosa), embora a forma de administração mais adequada em qualquer case determinado dependerá do grau e da severidade da condição sendo tratado e da natureza do composto particular sendo
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21/37 usado.
Aplicações Terapêuticas [0073]A descrição adicionalmente proporciona, em algumas modalidades, métodos de modular a atividade de um ou mais PPAR e/ou receptores de EGF compreendendo expor o referido receptor a um composto da presente invenção. Por exemplo, proporcionados aqui são métodos de tratar uma doença associada com expressão ou atividade de um ou mais receptores de PPAR e/ou de EGF em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[0074]Uma modalidade da presente invenção proporciona um método de tratar tumores do esôfago, estômago, pâncreas, cólon, próstata, mama, útero, rins, e pulmões compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Também contemplado aqui é um método para retardar a manifestação clínica de um tumor colorretal, ou um tumor sólido (por exemplo, um carcinoma de mama, próstata, pulmão ou hepatocelular) em um paciente, por exemplo, um paciente em risco de câncer colorretal, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui. Administrar o referido composto pode ser, por exemplo, em pelo menos uma base diária. Por exemplo, o retardo da manifestação clínica de um tumor colorretal em um paciente como uma conseqüência de administrar um composto descrito aqui pode ser pelo menos por exemplo, 6 meses, 1 ano, 18 meses ou mesmo 2 anos ou mais em comparação a um paciente que não é administrado um composto tal como um descritos aqui.
[0075]Outra modalidade da presente invenção proporciona um método de tratar ou melhorar inflamação crônica, tal como doença de Crohn ou colite ulcerativa, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
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22/37 [0076]Métodos de tratar condições dermatológicas são também proporcionados, tal como o tratamento de pelo menos um de: acne vulgaris, acne comedônica, acne polimórfica, acne rosácea, acne nodulocística, acne conglobata, acne senil, acne secundária, acne solar, acne medicamentosa ou acne ocupacional, ictiose, doença de Darrier, ceratose palmar ou plantar, cutânea, psoríase mucosal ou ungueal, desordens da pele em virtude de exposição à radiação UV, de envelhecimento da pele, fotoinduzida ou cronológica ou pigmentações actínicas e ceratoses, acne hiperseborréia, seborréia simples ou dermatite seborreica, desordens de cicatrização ou estrias. Métodos de tratar dermatite atópica é também contemplado. A composição pode ser administrada por via oral ou por via tópica.
[0077]Por exemplo, a produção contínua de sebo pode aumentar em pacientes com acne; e a aplicação de um inibidor de sebo, tal como descrito aqui, pode ser útil no tratamento de acne, seborréia ou alopecia. Em outro exemplo, inflamação crônica dos folículos pilosos (ceratinócitos) pode ser uma indicação, por exemplo, de alopecia androgênica. Um inibidor da referida inflamação tal como descritos aqui pode ser útil, por exemplo, no tratamento de perda de cabelos.
[0078]Proporcionados aqui são métodos de tratar linhas finas, rugas ou irregularidades da superfície da pele, ou proteger a partir de e/ou melhorar danos dos radicais livres à pele, compreendendo administrar por via tópica de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto da presente invenção.
[0079]Em algumas modalidades, um método de tratar perda de cabelos em um paciente que sofre a partir de perda de cabelos indesejada é proporcionado, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto descrito. Métodos de tratar alopecia areata, alopecia androgenética e/ou deflúvio telogênico são contemplados.
[0080]Também proporcionados aqui são métodos de tratar uma desordem relacionada a idade selecionada a partir do grupo que consiste de: diabetes, catara
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23/37 ta, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração macular, úlcera retinal ou vasculite retinal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto descrito. Também proporcionados aqui são métodos de tratar uma desordem vascular ou cardíaca, compreendendo identificar um paciente que sofre a partir de ou em risco de desenvolver a referida desordem e administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto descrito como definido acima. Por exemplo, uma desordem cardíaca sendo tratada pode ser escolhida a partir de isquemia coronária crônica, arteriosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, dano isquêmico ou relacionado à reperfusão, angina, arteriosclerose, infarto do miocárdio, derrame e hipertrofia do miocárdio. Em outra modalidade, um método de tratar uma desordem autoimune é proporcionado, em que a desordem autoimune pode ser escolhida a partir, por exemplo, de Doença de Addison, tireoidite crônica, dermatomiosite, doença de Grave, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, ou artrite reumatóide.
[0081]Os compostos da presente invenção podem ser administrados a pacientes (animais e humanos) em necessidade do referido tratamento em dosagens que irão proporcionar ótima eficácia farmacêutica. Será observado que a dose necessária para uso em qualquer aplicação particular irá variar a partir de paciente a paciente, não só com o composto ou composição particular selecionada, mas também com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais então sendo seguidas pelo paciente, e outros fatores que aqueles versados na técnica irão reconhecer, com a dosagem apropriada de fato estando sob o arbítrio do médico. Para tratar condições clínicas e doenças observadas acima, o composto da presente invenção pode ser administrado por via oral, tópica, parenteral, por inalação spray ou por via retal em formulações de unidade de dosagem contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos. O termo paPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 37/112
24/37 renteral como usado aqui inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão.
[0082]Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz de componente ativo estará na faixa de a partir de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, opcionalmente a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, opcionalmente a partir de cerca de 1 mg/kg to 10 mg/kg. A quantidade administrada dependerá de variáveis tais como do tipo e da extensão da doença ou indicação a ser tratada, do estado de saúde geral do paciente particular, da eficácia biológica relativa dos compostos, formulação do Compostos, da presença e tipos de excipientes na formulação, e a via de administração. A dose inicial administrada pode ser aumentada além do nível superior de modo a rapidamente alcançar o nível sangüíneo desejado ou nível de tecido, ou a dose inicial pode ser menor do que a ótima e a dosagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o decurso do tratamento dependendo da situação particular. A dosagem humana pode ser otimizada, por exemplo, em um estudo de escalonamento de dose de Fase I convencional projetado para rodar a partir de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. A freqüência de dosagem pode variar, dependendo de fatores tais como a via de administração, quantidade de dosagem e a condição da doença sendo tratada. Exemplos de freqüências de dosagem são de uma vez ao dia, uma vez por semana e uma vez a cada duas semanas.
[0083]As formulações ou composições contempladas compreendem um composto descrito e tipicamente incluem um composto um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0084]As composições contempladas podem ser administradas por diversos meios, dependendo de seu uso pretendido, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, se as composições da presente invenção devem ser administradas por via oral, as mesmas podem ser formuladas como tabletes, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes. Alternativamente, as formulações da presente invenção podem ser admi
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25/37 nistradas por via parenteral como injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações de infusão por gotejamento ou enemas ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana da mucosa oftálmica, as composições da presente invenção podem ser formuladas como colírios ou ungüentos oculares. As referidas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e, se desejado, as composições podem ser misturadas com qualquer aditivo convencional, tal como um excipiente, um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretor, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante ou um agente de revestimento.
[0085]Em formulações da presente invenção, agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes de perfume, conservantes e antioxidantes podem estar presentes nos agentes formulados.
[0086]As composições da presente invenção podem ser adequadas para administração oral, nasal, topical (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de composição que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma única dose varia dependendo do individuo sendo tratado, e do modo particular de administração.
[0087]Métodos de preparar as referidas formulações incluem a etapa de trazer em associação as composições da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazer em associação agentes com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, formar o produto.
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26/37 [0088]Formulações adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, tabletes, pastilhas (usando uma base aromatizada, em geral sucrose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia), cada uma contendo uma quantidade predeterminada de uma composição individual dos mesmos como um ingrediente ativo. Composições da presente invenção podem também ser administradas como um bolus, eletuário, ou pasta.
[0089]Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, tabletes revestidos de filme, tabletes revestidos de açúcar, pós, grânulos e semelhante), a composição em questão é misturada com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou dicálcio fosfato, e/ou qualquer dos a seguir: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sucrose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carbóximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agente desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônia quaternária; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool acetila e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições podem também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e rígida preenchidas usando os
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27/37 referidos excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhante.
[0090]Formulações e composições podem incluir cristais micronizados do composto descrito. A micronização pode ser realizada em cristais dos compostos isoladamente, ou em uma mistura de cristais e em uma parte ou no total dos excipientes ou veículos farmacêuticos. O tamanho médio de partícula dos cristais micronizados de um composto descrito pode ser, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 200 micra, ou cerca de 10 a cerca de 110 micra.
[0091]Um tablete pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidróxipropilmetila celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carbóximetil celulose de sódio reticulada), agente ativo em superfície ou dispersante. Tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada e a mistura da composição em questão sendo umidificada com um diluente líquido inerte. Tabletes, e outras formas de dosagem sólidas, tais como tabletes revestidos de filme ou tabletes revestidos de açúcar, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
[0092]Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente à composição em questão, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular,
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28/37 óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[0093]Suspensões, além da composição em questão, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, alcoóis isostearila etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[0094]Formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado ao misturar uma composição individual com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólida a temperatura ambiente, mas líquida a temperatura corporal e, portanto, irá derreter na cavidade corporal e liberar o agente ativo. Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo os referidos veículos como são conhecidos na técnica para ser apropriado.
[0095]Formas de dosagem para administração transdérmica ou tópica de uma composição individual incluem pós, sprays, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que podem ser necessários.
[0096]Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de uma composição individual, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[0097]Pós e sprays podem conter, além da composição individual, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e
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29/37 pó de poliamida, ou misturas das referidas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarbonos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[0098]Composições e compostos da presente invenção podem alternativamente ser administrados por aerossol. Isto é realizado ao se preparar um aerossol aquoso, preparação lipossomal ou partículas sólidas contendo o composto. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) pode ser usada. Nebulizadores sônicos podem ser usados pelo fato de que os mesmos minimizam a exposição do agente a cisalhamento, o que pode resultar em degradação dos compostos contidos nas composições em questão.
[0099]Normalmente, um aerossol aquoso é produzido ao se formular uma solução aquosa ou suspensão de uma composição individual junto com veículos e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os veículos e estabilizadores variam com as necessidades da composição em questão particular, mas tipicamente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics, ou polietileno glicol), proteínas inócuas tais como albumina do soro, ésteres sorbitano, ácido oléico, lecitina, amino ácidos tal como glicina, tampões, sais, açúcares ou alcoóis de açúcar. Aerossóis em geral são preparados a partir de soluções isotônicas.
[00100]Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral compreendem uma composição individual em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis isotônicas farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis logo antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[00101]Exemplos adequados veículos aquosos e não aquosos que podem
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30/37 ser empregados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhante), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessária no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos. A eficácia de tratamento com as composições da presente invenção pode ser determinada em uma série de maneiras conhecidas daqueles versados na técnica.
[00102]Através da descrição, onde composições são descritas como dotadas de, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, é contemplado que as composições também consistam essencialmente de, ou consistem de, os componentes mencionados. De modo similar, onde processos são descritos como dotados de, incluindo, ou compreendendo etapas específicas do processo, os processos também consistem essencialmente de, ou consistem das etapas de processo mencionadas. Exceto onde indicado de outro modo, a ordem das etapas ou a ordem para realizar determinadas ações são imateriais desde que a presente invenção permanece operável. Ademais, a não ser que de outro modo observado, duas ou mais etapas de ação podem ser conduzidas simultaneamente.
EXEMPLOS [00103]Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma série de modos bem conhecidos daqueles versados na técnica de síntese orgânica. Mais especificamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados usando as reações e as técnicas descritas aqui. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, podem ser escolhidas para
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31/37 serem condições padrão para aquela reação, a não ser que de outro modo indicado. É entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente nas diversas porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e as reações propostas. Substituintes não compatíveis com as condições de reação serão aparentes para aqueles versados na técnica, e métodos alternativos serão portanto indicados. Os materiais de partida para os exemplos ou são comercialmente oferecidos ou são prontamente preparados por métodos padrão a partir de materiais conhecidos.
Exemplo 1 Preparação de Ácido N-acetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2metóxipropiônico (E2 N-acetila); Composto A [00104]Ao ácido (R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metóxipropiônico (40 g) em um reator de vidro de capacidade de 0,5 L foi adicionado acetato de etila (80 g) e anidrido acético (62,8 g). A mistura foi agitada a 90°C por 1 hora. Com o resfriamento, o solvente foi removido por destilação a vácuo, proporcionando um resíduo oleoso. Ao referido resíduo foi adicionado água (120 g) e acetato de etila (120 g). Após agitação por 10 min a 35°C, as camadas foram separadas e a camada aquosa descartada. O solvente de camada orgânica foi removido por destilação a vácuo. Acetona (120 g) foi então adicionada e a mistura resultante foi aquecida até que a dissolução tenha sido completa. A solução foi resfriada a 0°C, e o produto precipitado foi coletado por filtragem. O solido foi enxaguado com acetona (20 g) e seco a 65°C para proporcionar 26g o composto de título.
Exemplo 2 Estudos de Ligação [00105]A ligação dos compostos A, B, e seus derivados não acetilados, (assim como ácido 5-aminosalicíclico (5-ASA) e ácido 5-acetamido-hidróxibenzóico) a receptores PPARy e PPARa é avaliada.
[00106]Embora 5-ASA mostre boa afinidade para PPARy, a N-acetilação de 5-ASA levou a uma estrutura linear rígida que não ocupou o campo ativo em um
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32/37 modo ótimo. Uma perda da ligação de hidrogênio entre H449 e to grupo fenólico do composto ocorreu o que pode explicar a inatividade de NAc-5-ASA. A ligação do composto B e sua contraparte não acetilada em PPARy indicou que os referidos compostos podem ativar o receptor com base nos pré-requisitos estruturais de ligação dos receptores. A superposição dos compostos indicou que os mesmos se ligam a diferentes partes do campo ativo.
[00107]A ligação do composto A e sua contraparte não acetilada ácido 3-(4aminofenil)-2-metóxipropanóico) em PPARy indicou que os referidos compostos podem também ativar o receptor. Diferente do composto B, a superposição da amina livre do composto A e dos derivados N-acetila mostram que os mesmos ocupam a mesma porção do campo ativo, indicando uma possível similaridade de atividade.
Exemplo 3 Modelo de colite de anti-rato [00108]Colite em ratos C57bI6 é induzida ao se administrar TNBS (150 mg/kg) por gavagem oral no dia -3. Amostras de fezes foram obtidas 8 horas após a administração. No dia 0-5, E2 N-acetilado (30 mM) foi administrado por gavagem oral. No dia 5, os ratos foram analisados para se obter a pontuacao macroscopica de mortalidade (Walace, Gastroenterology 96: 29-36, 1989).
[00109]Como mostrado na figura 1, a mortalidade foi comparável entre ratos administrados com TNBS com relação àqueles administrados com TNBS e E2 Nacetila. Entretanto, como mostrado na figura 2, o nivel das lesões colônicas foi significantemente menor em ratos administrados com TNBS e E2 N-acetila em comparação àqueles administrados com TNBS isoladamente. A figura 3 demonstra como MPO (mileoperoxidase) reduzida com a administração de E2 N-acetila com TNBS. Na figura 4, a pontuação Ameho (Gut 41: 487-493, 1997) indicou que a inflamação colônica reduziu com administração de E2 N-acetila com TNBS.
Exemplo 4 Queratinócitos [00110]Para se avaliar o possível efeito tóxico ou citostático das substancias
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33/37 em estudo, um teste espectrofotométrico (MTT) foi realizado. Os queratinócitos principais humanos, isolados a partir de biopsias de pele, foram dispostos em cavidades de uma placa com 24 cavidades em meio adequado com a adição de antibióticos, cálcio, e fatores de crescimento específicos. Em torno de 70% de confluência, as células foram expostas à presença do Composto A, em diversas concentrações (0,11-2 mM), por 24 e 48 h em meio adequado com a adição de antibióticos, cálcio, mas sem fatores de crescimento. A referida condição de cultura foi realizada para todos os experimentos subseqüentes. No final do tratamento, o teste MTT foi realizado. Os resultados são indicados na figura 5. O Composto A em todas as concentrações usadas não mostrou qualquer efeito na vitalidade celular.
Exemplo 5 TNF alfa [00111 ]A análise da inibição do composto A da indução de mRNA da citocina pró-inflamatória TNF-alfa por H2O2 foi realizada por RT-PCR de tempo real. Os queratinócitos foram dispostos em pratos de 6 cm/0. Em 80% de confluência, as células foram tratadas com H2O2 (300μΜ) na presença do Composto A nas três concentrações (0,01 - 0,1 - 0,5 mM) por 6 h. No final do tratamento, as células foram lisadas em um tampão de lise e submetidas a isolamento e retrotranscrição subseqüente do RNA. O Composto A provou ser capaz de inibir a expressão do mRNA de TNF-α induzida por H2O2 nas duas doses mais altas (0,1 mM; 0,5 mM). A dose mais alta demonstrou uma completa inibição da citocina pró-inflamatória com um efeito similar ao troglitazona (Tg). (figura 6)
Exemplo 6 Inibição da expressão de mRNA de IL-6 induzida pela presença de IFN-v.
[00112]A análise da inibição pelo composto A da indução de mRNA da citocina pró-inflamatória IL-6 por IFN-v foi realizada através de RT-PCR de tempo real. Os queratinócitos foram dispostos em pratos de 6 cm/0.
[00113]Em 80% de confluência, as células foram tratadas com IFN-v (30
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34/37 ng/mL) na presença do Composto A (N-Acetilado) nas três concentrações (0,01 - 0,1 - 0.5 mM) por 6 h. No final do tratamento, as células foram lisadas em um tampão de lise e submetidas a isolamento e retrotranscrição subseqüente do RNA. Os resultados (como mostrado na figura 7) revelam a capacidade do Composto A de inibir a expressão da citocina inflamatória induzida pela presença de IFN-γ que não parece ser dependente de dose.
Exemplo 7 Capacidade inibitória na ativação do fator nuclear NF-kB induzido pela presença de H2O2.
[00114]Avaliação de inibição do composto A de ativação do fator de transcrição nuclear NF-kB induzida pela presença de H2O2 foi feita por análise em citofluormetria.
[00115]Os queratinócitos foram dispostos em cavidades de uma placa de 12 cavidades. Em 80% confluência, as células foram tratadas com H2O2 (300 μΜ) na presença do Composto A nas três concentrações (0,01 - 0,1-0,5 mM) por 1 h. No final do tratamento, as células foram fixadas em paraformaldeído, permeabilizadas em metanol e então incubadas na presença do anticorpo específico da subunidade p65. O Composto A revelou um efeito inibitório na ativação e subseqüente translocação de NF-kB em modo dependente de dose (figura 8).
Exemplo 8 Inibição da expressão protéica de IL-6 induzida pela presença de LPS [00116]A análise da inibição pelo Composto A da indução protéica de IL-6 por LPS (lipopolissacarídeo) foi realizada com o kit ELISA. Os queratinócitos foram dispostos em cavidades de uma placa de 24 cavidades. Em 80% de confluência, as células foram tratadas com LPS (10 μg/mL) na presença do Composto A nas três concentrações (0,01 - 0,1 - 0,5 mM) por 24 h. No final do tratamento, o sobrenadante foi decantado, centrifugado de modo a remover qualquer detrito de células, e mantido a -80°C até o tempo da análise. A quantidade do IL-6 presente no sobrenadante
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35/37 foi normalizada pela concentração de proteína da amostra em si. Os resultados (figura 9) revelaram a capacidade do Composto A de inibir, em modo dependente de dose, a expressão protéica da citocina inflamatória em estudo.
Exemplo 9- Sebócitos humanos [00117]Para se avaliar o possível efeito tóxico ou citostático das substâncias em estudo, um teste espectrofotométrico (MTT) foi realizado. Os sebócitos foram dispostos em cavidades de uma placa de 24 cavidades em meio adequado com a adição de antibióticos, cálcio e EGF. Basicamente em 70% de confluência, as células foram expostas à presença do Composto A, em diversas concentrações (0,1 0,5 - 1 - 2 mM), por 24 e 48 h. No final do tratamento, o teste MTT foi realizado. O Composto A em todas as concentrações usadas não demonstrou efeitos na vitalidade celular. (figura 10).
Exemplo 10 Avaliação da capacidade inibitória de um composto na sebogênese induzida por estímulo do tipo lipídeo (ácido linoléico, Testosterona) [00118]A análise da inibição por (composto A) da sebogênese induzida por tratamento com ácido linoléico (LA) e com testosterona (TST) foi avaliada por espectrofluorimetria, usando Vermelho Nile como o marcador seletivo dos lipídeos intracelulares (Vermelho Nile Assay). Os sebócitos foram dispostos em cavidades de uma placa de 24 cavidades. No dia seguinte, os mesmos foram privados de soro (2%) e após 24 h os mesmos foram estimulados por outras 24 h, com LA (10-4M), TST (20 nM) na presença ou na ausência de A (1 mM). No final do tratamento, os sebócitos foram corados com Vermelho Nile. A análise quantitativa foi realizada por espectrofluorimetria, o que tornou possível se distinguir entre lipídeos neutros e lipídeos polares com base em diferentes comprimentos de onda de excitação e emissão. Os dados obtidos revelaram que o tratamento com LA é capaz de induzir a síntese de lipídeos e que o tratamento combinado de LA + TST aumenta adicionalmente o referido efeito. A presença do Composto A provou ser capaz de reduzir o estímulo lipidogêniPetição 870190056061, de 17/06/2019, pág. 49/112
36/37 co. (figura 11).
Exemplo 11 Avaliação da capacidade inibitória em sebogênese induzida por estímulos do tipo lipídeo (Ácido linoléico, Testosterona): avaliação de ácidos graxos e esqualeno.
[00119]De modo a se avaliar em maiores detalhes a inibição pelo Composto A de sebogênese induzida por LA e TST, testes foram realizados no extrato lipídico dos sebócitos usando cromatografia de gás acoplada com espectrometria de massa (GC-MS). Os sebócitos foram tratados pelo esquema descrito para o teste de Vermelho Nile. No final do tratamento, as células foram removidas e então a extração de lipídeo foi realizada ao se usar solventes orgânicos. Uma parte do extrato foi usada para analisar a composição de ácido graxo, enquanto a outra parte foi usada para a determinação da quantidade de esqualeno, uma característica lipídica do sebo. O teste de ácido graxo mostrou que o estímulo lipidogênico induzido pelo tratamento com LA e LA+TST foi reduzido pela presença de A (figura 12A). Os referidos resultados são confirmados pela análise de esqualeno. (figura 12B)
Exemplo 12 Avaliação da capacidade inibitória na sebogênese induzida por estímulos do tipo lipídeo (Ácido linoléico, Testosterona) [00120]A análise da inibição pelo composto A de sebogênese induzida por tratamento com ácido linoléico (LA) e com testosterona (TST) foi avaliada por espectrofluorimetria, usando Vermelho Nile como o marcador seletivo de lipídeos intracelulares (Teste de Vermelho Nile). Os sebócitos foram dispostos em cavidades de uma placa de 24 cavidades. No dia seguinte, os mesmos foram destituídos de soro (2%) e após 24 h os mesmos foram estimulados, por outras 24 h, com LA (10-4M), TST (20 nM) na presença ou na ausência do Composto A (1 mM). No final do tratamento, os sebócitos foram corados com Vermelho Nile. A análise quantitativa foi realizada por espectrofluorimetria, o que tornou possível se distinguir entre lipídeos neutros e lipídeos polares com base no diferente comprimento de onda de excitação e emis
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37/37 são. Os dados obtidos (figura 13) revelaram que o tratamento com LA é capaz de induzir a síntese de lipídeos e que o tratamento combinado de LA + TST aumenta adicionalmente o referido efeito. A presença de A provou ser capaz de reduzir o estímulo lipidogênico. Nenhuma diferença foi observada em relação aos tempos de tratamento com o A.
Referências [00121]Todas as publicações e patentes mencionadas aqui, incluindo os itens relacionados abaixo, se encontram aqui incorporados por referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, a presente solicitação, incluindo quaisquer definições aqui, irão controlar.
Equivalentes [00122]Embora as modalidades específicas da presente invenção tenham sido discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da presente invenção se tornarão aparentes daqueles versados na técnica com a revisão da presente especificação. O âmbito complete da presente invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, junto com o seu completo âmbito de equivalentes, e a especificação, junto com as referidas variações.
[00123]A não ser que de outro modo indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de.” Deste modo, a não ser que indicado o contrário, os parâmetros numéricos determinados na presente especificação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas previstas para serem obtidas pela presente invenção.

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido N-acetil-3-(4aminofenil)-2-metóxi propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido N-acetil-(S)-3-(4aminofenil)-2-metóxi propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido N-acetil-(R)-3-(4aminofenil)-2-metóxi propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação4,
    CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de acne em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação5,
    CARACTERIZADA pelo fato de que a acne é uma dentre: acne vulgaris, acnecomedônica, acne polimórfica, acne rosácea, acne nodulocística, acne conglobata, acne senil, acne secundária, acne solar, acne medicamentosa, acne ocupacional, ou acne hiperseborréia.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação4,
    CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de psoríase emum indivíduo em necessidade do mesmo.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação7,
    CARACTERIZADA pelo fato de que a psoríase é uma dentre: psoríase cutânea, mucosal ou ungueal.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que está em uma forma para adminis
    Petição 870190103177, de 14/10/2019, pág. 16/19
    2/4 tração por via oral ou tópica.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar ou melhorar doença de Crohn ou colite ulcerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar uma condição dermatológica em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a condição dermatológica é pelo menos uma dentre: ictiose, doença de Darrier, ceratose palmar, ceratose plantar, uma desordem da pele em virtude da exposição à radiação UV, uma desordem da pele em virtude do envelhecimento da pele, uma pigmentação fotoinduzida ou cronológica ou actínica ou ceratose, seborréia simples, dermatite seborreica, dermatite atópica, uma desordem de cicatrização ou estrias.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o uso no tratamento de linhas finas da pele, rugas da pele, irregularidades da pele, ou proteger de e/ou melhorar danos dos radicais livres à pele.
  14. 14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar acne em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  15. 15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a acne é uma dentre: acne vulgaris, acne comedônica, acne polimórfica, acne rosácea, acne nodulocística, acne conglobata, acne senil, acne secundária, acne solar, acne medicamentosa, acne ocupacional, ou acne hiperseborréia.
  16. 16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindica-
    Petição 870190103177, de 14/10/2019, pág. 17/19
    3/4 ções 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar psoríase em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  17. 17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a psoríase é uma dentre: psoríase cutânea, mucosal ou ungueal.
  18. 18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é formulado para administração por via oral ou tópica.
  19. 19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar doença de Crohn ou colite ulcerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  20. 20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição dermatológica em um indivíduo em necessidade do mesmo.
  21. 21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição dermatológica é pelo menos uma dentre: ictiose, doença de Darrier, ceratose palmar, ceratose plantar, uma desordem da pele em virtude da exposição à radiação UV, uma desordem da pele em virtude do envelhecimento da pele, uma pigmentação fotoinduzida ou cronológica ou actínica ou ceratose, seborréia simples, dermatite seborreica, dermatite atópica, uma desordem de cicatrização ou estrias.
  22. 22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar linhas finas da pele, rugas da pele, irregularidades da pele, ou proteger de e/ou
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