BRPI0720434A2 - Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GEL ÚTIL PARA LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS OFTÁLMICOS".
A presente invenção refere-se a um suplemento fisiológico ou medicamento, na forma de um pó sólido, compreendendo uma mistura de: (i) 5 um polímero que forma um gel; (ii) um tampão; (iii) um sacarídeo e um ou mais ingredientes ativos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos, em que o dito pó, uma vez reconstituído com uma adequada quantidade de água, ou uma solução líquida, proporciona um gel de utilidade na prevenção ou tratamento de doenças dos olhos.
Exemplos não-limitativos de doenças dos olhos incluem cistino-
se, síndrome do olho seco, edema corneano e doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta.
A cistinose é uma doença metabólica genética que faz com que um aminoácido, isto é, a cistina, se acumule em diversos órgãos do corpo. 15 Os cristais de cistina se acumulam nos rins, olhos, fígado, músculos, pân- creas, cérebro e células brancas do sangue. Sem um tratamento específico, crianças com cistinose desenvolvem um estágio final de deficiência dos rins com a idade de aproximadamente nove anos.
A cistinose também provoca complicações em outros órgãos do 20 corpo. As complicações incluem debilitação muscular, dificuldade de engolir, diabetes e hipotiroidismo. Estima-se que pelo menos 2.000 pessoas apre- sentam o quadro de cistinose no mundo, embora o número exato seja difícil de se obter pelo fato de que a doença, normalmente, não é diagnosticada ou é diagnosticada erroneamente.
O dano causado aos rins e a outros órgãos é imaginado de ser
devido ao acúmulo da cistina dentro das células de diversos tecidos do cor- po. Essa química também se acumula na córnea e na íris. Depois de 10, 20 anos, as córneas de alguns pacientes se tornam tão repletas de cristais que as superfícies podem se tornar irregulares, provocando, ocasionalmente, rompimentos dolorosos.
O tratamento com colírio de cisteamina dissolve os cristais cor- neanos de cistina e evita danos aos olhos (N. Eng. J. Med. 347, 1 1 1- 121 ; 2002).
A freqüente instilação de soluções concentradas de cisteamina se faz necessário, a fim de se obter os desejados efeitos terapêuticos.
A síndrome do olho seco é caracterizada por uma redução quan- 5 titativa (hipolacrimação) e/ou qualitativa (deslacrimação) do filme de lágrimas de origem mu Itifato ria I, que pode ou não causar danos clínicos significativos à superfície do olho. A prevalência da síndrome do olho seco varia de 10 a 40% na população adulta e existe uma correlação significativamente alta com a idade.
Edema ou inchação da córnea ocorre quando a córnea é inca-
paz de se manter transparente e começam a se acumular fluidos dentro da mesma. O revestimento interior da córnea é responsável por mantê-la trans- parente e se essa camada for danificada, poderão ocorrer sintomas de ede- ma corneano. As causas do edema corneano incluem distúrbios da camada 15 interna da córnea, tais como, distrofia endotelial de Fuchs; cirurgia na vista, como, por exemplo, cirurgia de catarata; trauma nos olhos; glaucoma agudo com alta pressão ocular; doenças causadas pela colocação de lentes de contato; infecções.
O tratamento de edema corneano depende de sua causa. Um edema brando pode ser tratado com colírio e pomada hipertônica. Esse me- dicamento arrasta os fluidos da córnea e das lágrimas, e ajuda a clarear a córnea. Edemas mais graves, particularmente, com formação de bolhas, po- dem precisar de transplante de córnea para a correção.
A radiação ultravioleta é reconhecida há muito tempo como um fator de desenvolvimento de câncer cutâneo, envelhecimento da pele e mu- danças mutagênicas, e apenas dentro da última década ou menos tempo que a radiação ultravioleta foi universalmente reconhecida com um fator causador de patogênese ocular.
Nos seres humanos, os olhos se desenvolveram dentro de um sofisticado órgão, tendo respostas neurofisiológicas a fótons em uma deter- minada porção do espectro eletromagnético, o que proporciona um constan- te mapa detalhado do ambiente imediato. O espectro de ação para essas respostas se dispõe, principalmente, dentro da faixa de comprimento de on- da de 400-700 nM, o que foi rotulado como espectro visível ou "Luz".
Devido à radiação UV solar estar presente durante a maior parte das horas do dia, os olhos podem ser expostos diariamente a alguma quan- 5 tidade de radiação solar ultravioleta por toda a vida.
As doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta incluem a catarata correlacionada à idade; pterígio; degeneração macular, como, por exemplo, maculopatia correlacionada com a idade (ARM), maculopatia não- correlacionada com a idade (nARM), degeneração macular correlacionada com a idade (AMD), fotoceratite atínica e conjuntivite.
A maioria dos sistemas convencionais de liberação de fármacos oftálmicas encontra grandes problemas devido às singulares condições fisio- lógicas do olho, isto é, quando uma formulação oftálmica convencional líqui- da é aplicada ao olho, após instilação, sendo imediatamente eliminada da 15 área pré-corneana do olho, devido à secreção Iacrimal e drenagem nasola- crimal. Como resultado, somente de 1-10% dos fármacos oftálmicas podem ser utilizados por pacientes e uma freqüente instilação de soluções concen- tradas é necessária a fim de se obter os desejados efeitos terapêuticos.
Um fármaco a ser aplicado topicamente nos olhos é mais eficaz 20 se o dito fármaco permanecer no olho por um período de tempo suficiente para exercer sua função curativa ou preventiva. Para aumentar o tempo de retenção do fármaco oftálmico instilado no olho e para aumentar a biodispo- nibilidade do fármaco oftálmico, diversos veículos oftálmicos foram desen- volvidos. Exemplos de tais veículos oftálmicos incluem diversas inserções, 25 pomadas, suspensões e géis. Os veículos oftálmicos conhecidos no seg- mento da técnica apresentam alguns inconvenientes. Por exemplo, o uso de pomadas normalmente provoca o obscurecimento da vista. Também, as in- serções não são particularmente populares entre os pacientes devido à bai- xa aceitação do paciente.
O uso anterior de gel para utilização oftálmica já é conhecido.
Gurny e outros, J. Contr. Release (1985), 2:353-361, divulgam um sistema de liberação de fármaco ocular que inclui látex de acetoftalato de celulose (CAP) e solução de Carbopol.
Rozier e outros, Int. J. Pharm. (1989), 57: 163-168, divulgam um veículo de gelificação ativado por íon com a marca comercial Gelrite. Entre- tanto, o veículo de gelificação de Rozier e outros apresenta a desvantagem 5 de ser convertido em gel na presença de cátions mono ou divalentes.
Joshi e outros, Patente U.S. N0 5.252.318, divulgam composi- ções aquosas de gelificação reversíveis contendo, pelo menos, um polímero de gelificação reversível sensível ao pH (tal como, polímeros de monômeros de carbóxi-vinila lineares, ramificados ou reticulados e pelo menos um polí- 10 mero de gelificação reversível sensível à temperatura (tais como, alquilcelu- lose, hidroxialquilcelulose, copolímeros em bloco de polioxietileno e polioxi- propileno e polímeros em bloco tetrafuncionais de polioxietileno e polioxipro- pileno e etilenodiamina). As composições de Joshi e outros exibem significa- tivas mudanças de viscosidade em resposta a mudanças substancialmente 15 simultâneas na temperatura e pH.
Kumar e outros, J. Ocular Pharmacol. (1994), 10: 47-56, divul- gam um sistema de liberação de fármaco ocular baseado numa combinação de Carbopol e metilcelulose. A transição de sol-gel da combinação ocorre principalmente devido a um aumento do pH, pelo fato da presença de Car- 20 bopol. Kumar e outros, J. Pharm. Sei. (1995), 84: 344-348 (1995), divulgam outro sistema de liberação de fármaco ocular contendo Carbopol e hidroxi- propilmetilcelulose. Em ambos os sistemas, é adicionado um polímero inten- sificador de viscosidade para se obter uma redução na concentração de Carbopol, sem comprometer as propriedades de gelificação in situ, assim 25 como, o comportamento reológico global.
Finkenaur e outros, Patente U.S. N0 5.427.778 divulgam uma formulação de gel contendo um fator de crescimento de polipeptídeo e um material polimérico farmacêutica ou oftalmicamente compatível, solúvel em água, para proporcionar viscosidade dentro de diversas faixas determinadas 30 pela aplicação do gel. Os géis de Carbopol e Plurônico, respectivamente, são divulgados na Patente. O gel Plurônico é a marca comercial de copolí- meros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno da BASF. Viegas e outros, Patente U.S. N0 5.593.683, divulgam um méto- do para fabricação de géis termorreversíveis para liberação de fármaco ou de agente de diagnóstico. Os géis contêm um agente farmacêutico, um ten- soativo e um poliéter-polialquileno. A quantidade total combinada do tensoa- 5 tivo e do poliéter-polialquileno não excede a cerca de 10% em peso. No campo oftalmológico, é ainda percebida a necessidade de se dispor de no- vos veículos de utilidade na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças dos olhos, não correlacionados com os inconvenientes dos pro- dutos conhecidos no segmento da técnica.
Foi agora descoberto que um pó sólido compreendendo uma
mistura de um polímero natural ou sintético formador de gel, um tampão, um sacarídeo e um fármaco de utilidade no tratamento de doenças dos olhos, pelo que o dito pó, uma vez reconstituído com uma solução, proporciona um adequado gel para administração oftálmica.
O pó de acordo com a presente invenção, em relação ao gel
presente no mercado, apresenta as seguintes vantagens:
a) é de utilidade na preparação da composição para liberação de fármacos oftálmicas que não são estáveis em solução;
b) podem não conter conservantes irritantes.
De fato, é bem conhecido que colírios e gel para uso oftálmico
presentes no mercado contêm conservantes para evitar contaminação mi- crobiana e os ditos conservantes são irritantes para os olhos (J. Am. Coll. Toxicol; 8, 589-625; 1989).
O gel de acordo com a presente invenção permanece aderente ao olho, aumenta o tempo de retenção do fármaco oftálmico instilado no olho e aumenta a biodisponibilidade do dito fármaco oftálmico.
Portanto, constitui um objetivo da presente invenção um pó sóli- do que compreende uma mistura de:
a) polímeros naturais ou sintéticos formadores de um gel, cujo exemplo é um polímero de carbóxi-vinila, tal como, Carbopol;
b) um tampão, tal como, um hidroxiácido ou um ácido dicarboxí- Iico selecionado do grupo que consiste em fosfato, acetato bórico, citrato, lactato, tartarato, maleato, succinato ou fumarato;
c) um sacarídeo, selecionado do grupo que consiste em glicose, frutose, manitol, trealose ou maltose; e opcionalmente
d) um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças
dos olhos.
O pó, de acordo com a presente invenção, uma vez reconstituí- do com água ou uma solução, proporciona um adequado gel para uso oftál- mico.
Um adicional objetivo da presente invenção é um gel, de utilida- de na preparação de um medicamento, para o tratamento de doenças dos olhos, compreendendo uma mistura de:
a) polímeros naturais ou sintéticos formadores de um gel, cujo exemplo é um polímero de carbóxi-vinila, tal como, Carbopol;
b) um tampão, tal como, um hidroxiacido ou um ácido dicarboxí- Iico selecionado do grupo que consiste em fosfato, acetato bórico, citrato,
lactato, tartarato, maleato, succinato ou fumarato;
c) um sacarídeo, selecionado do grupo que consiste em glicose, frutose, manitol, trealose ou maltose; e
d) um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças
dos olhos.
Exemplos não-limitativos de tais fármacos incluem: cisteamina; pilocarpina; epinefrina; tetraciclina; fenilefrina; esserina; timolo; L-carnitina e/ou alcanoil-L-carnitina, selecionada do grupo que consiste em acetil, propi- onil, valeril, isovaleril, butiril e isobutiril L-carnitina ou um sal oftalmologica- 25 mente aceitável das mesmas; iodeto de fosfolina; brometo de demecário; ciclopentolato; homatropina; escopolamina; clortetraciclina; bacitracin; neo- micina; polimixin; gramicidin; oxitetraciclina; cloranfenicol; gentamicina; peni- cilina; eritromicina; carbacol; sulfacetamida; polimixin B; idoxuridina; isofloro- fato; fluorometalona; dexametasona; hidrocortisona; acetato de hidrocortiso- 30 na; 21-fosfato; fluorocinolona; medrisona; prednisolona; metil-prednisolona; 21-fosfato de prednisolona; acetato de prednisolona; betametasona; triamci- nolona; enzimas; vitaminas; minerais; 3-hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo ou um derivado do mesmo; citicolina; taurina; resveratrol; jaluronato de só- dio; ou misturas dos mesmos.
Ingredientes ativos preferidos são aqueles que não são estáveis em água ou solução.
Um adicional objetivo da presente invenção é proporcionar um
método de preparação de um pó, cujo método compreende as etapas de:
a) preparação do gel, mediante dissolução em água de um a- gente gelificante, um tampão, um sacarídeo e, opcionalmente, um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos;
b) o gel assim obtido é dividido em doses únicas e colocado em
frascos;
c) para se obter o pó, os frascos mencionados na etapa (b) são liofilizados; alternativamente, o gel da etapa (a) é diretamente submetido a um procedimento de secagem por pulverização e o pó dessa forma obtido é colocado numa adequada quantidade dentro de frascos.
O pó assim obtido, antes de uso, precisa ser reconstituído com água ou uma solução.
Constitui um adicional objetivo da presente invenção, proporcio- nar um suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, compre- endendo o pó ou o gel da invenção e um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos; opcionalmente, um ou mais excipientes e/ou reguladores de pressão osmótica farmaceuticamente aceitáveis.
Constitui outro adicional objetivo da presente invenção propor- cionar um suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, com- preendendo o pó ou o gel da invenção e como uma fármaco (como ingredi- ente ativo), a cisteamina.
Outro adicional objetivo da presente invenção é proporcionar um suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, compreendendo o pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- L-carnitina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,
numa dose de 0,1-10%, sendo preferida uma dose de 1%;
- taurina, numa dose de 0,1-4%, sendo preferida uma dose de 0,5%;
- hialuronàto de sódio, numa dose de 0,05-1,5%, sendo preferida uma dose de 0,2%;
- vitamina E, numa dose de 0,05-1,0%, sendo preferida uma do-
se de 0,2%;
- manganês, numa dose de 0,01-0,1 mg/L, sendo preferida uma dose de 0,051 mg/L; - zinco, numa dose de 0,5-1,5 mg/L, sendo preferida uma dose de 1,02 mg/L;
- sódio, numa dose de 5-5000 mg/L, sendo preferida uma dose
de 30 mg/L;
- potássio, numa dose de 1-1000 mg/L, sendo preferida uma do- se de 9 mg/L.
Esse suplemento fisiológico ou medicamento é particularmente útil no tratamento da síndrome do olho seco.
Outro objetivo adicional da presente invenção é proporcionar um
suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, compreendendo o pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- L-carnitina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, numa dose de 5-15%, sendo preferida uma dose de 10%;
- taurina, numa dose de 0,5-4%, sendo preferida uma dose de
2%;
- hialuronato de sódio, numa dose de 0,05-1,5%, sendo preferida uma dose de 0,2%;
- vitamina E1 numa dose de 0,05-1,0%, sendo preferida uma do-
se de 0,2%;
- manganês, numa dose de 0,01-0,1 mg/L, sendo preferida uma dose de 0,051 mg/L; - zinco, numa dose de 0,5-1,5 mg/L, sendo preferida uma dose de 1,02 mg/L;
- sódio, numa dose de 5-5000 mg/L, sendo preferida uma dose
de 30 mg/L;
- potássio, numa dose de 1-1000 mg/L, sendo preferida uma do- se de 9 mg/L. Esse suplemento fisiológico ou medicamento é particularmente útil no tratamento de edema corneano.
Outro objetivo adicional da presente invenção é proporcionar um suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, compreendendo o pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- L-carnitina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, numa dose de 1-10%, sendo preferida uma dose de 5%;
- 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo, numa dose de 0,01-1 mg/mL, sendo preferida uma dose de 0,1 mg/mL;
- Taurina, numa dose de 0,5-4 %, sendo preferida uma dose de
2%;
- Resveratrol, numa dose de 0,05-3 mg/mL, sendo preferida uma dose de 0,3 mg/mL;
- jaluronato de sódio, numa dose de 0,05- 1,5%, sendo preferida
uma dose de 0,2%; - Vitamina E, numa dose de 0,05-1%, sendo preferida
uma dose de 0,2%;
- zinco, numa dose de 0,5- 1,5 mg/L, sendo preferida uma dose de 1,02 mg/L;
- manganês, numa dose de 0,01-0,1 mg/L, sendo preferida uma
dose de 0,051 mg/L;
- sódio, numa dose de 5-5000 mg/L, sendo preferida uma dose
de 30mg/L;
- potássio, numa dose de 1-1000 mg/L, sendo preferida uma do- se de 9 mg/L.
Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um
suplemento fisiológico ou medicamento para uso oftálmico, compreendendo o pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- Acetil L-carnitina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, numa dose de 5-30%, sendo preferida uma dose de 20%;
- 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo, numa dose de 0,01-1
mg/mL, sendo preferida uma dose de 0,1 mg/mL;
- Vitamina E, numa dose de 0,1- 5%, sendo preferida uma dose de 1%;
- Vitamina A, numa dose de 15.000-35.000 Ul1 sendo preferida uma dose de 25.000 Ul.
Esse suplemento fisiológico ou medicamento é particularmente útil no tratamento de doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta.
Os suplementos fisiológicos ou medicamentos da presente in- venção podem compreender ainda um ou mais dos seguintes ingredientes ativos: antioxidantes, vitaminas, óleo de Borage; agentes epitelializantes e anti-angiogênicos; citicolina, agentes umidificantes; elementos inorgânicos; 10 reguladores de osmolaridade celular; agentes antivirais e anti-fungos; L- carnitina e/ou alcanoil-L-carnitina, selecionada do grupo que consiste em acetil, propionil, valeril, isovaleril, butiril e isobutiril L-carnitina ou um sal far- maceuticamente aceitável das mesmas.
O pó ou o gel da presente invenção, quando combinado com um ou mais fármacos oftálmicos, é de utilidade na preparação de um medica- mento para o tratamento de doenças dos olhos.
Um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar um kit compreendendo o pó da invenção em mistura com um ou mais ingredien- tes ativos (de utilidade no campo oftálmico) e, isoladamente no mesmo ou em diferente recipiente/frasco contendo água ou uma solução líquida, ade- quada para obtenção do gel da invenção.
Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um kit com- preendendo:
a) o pó da invenção (não misturado com um fármaco útil para uso oftálmico);
b) um ou mais ingredientes ativos úteis para uso oftálmico (na forma líquida, sólida, de creme, de gel ou de pó); e
c) água ou uma solução líquida adequada para obtenção do gel da invenção, em que os (três) ingredientes se encontram dentro do mesmo
recipiente/frasco em estado separado e os ditos (três) componentes podem ser facilmente misturados para obtenção do gel da invenção, o qual pode ser diretamente administrado ao olho. O especialista em recipientes para uso oftálmico pode facilmente sugerir adequados recipientes contendo, por exemplo, o gel misturado com um ou mais fármacos; ou um pó e, separadamente (no mesmo recipiente) um líquido; ou 2 diferentes pós e um líquido; para aplicações únicas ou múl- 5 tiplas. Diferentes recipientes/frascos são também incluídos na presente in- venção.
O significado de um sal farmaceuticamente aceitável de L- carnitina ou alcamoil-L-carnitina é qualquer sal com um ácido que não pro- porcione o surgimento de efeitos tóxicos ou de efeitos colaterais.
Esses ácidos são bem conhecidos para os farmacologistas e
especialistas em farmácia. Exemplos não-limitativos de tais sais incluem: cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, 15 pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glicose, tartarato e tartarato ácido, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino- etanossulfonato, 2-amino-etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato.
O significado de um sal farmaceuticamente aceitável de L- carnitina ou alcanoil-L-carnitina é também de um sal aprovado pela FDA e relacionado na publicação Int. J. of Pharm., 33 (1986), 201- 217, a qual é aqui incorporada por essa referência.
Discussão dos Desenhos
A figura 1 mostra esforço de cisalhamento e viscosidade versus 25 velocidades de cisalhamento do gel preparado no Exemplo 1. O gel resistiu ao movimento rotativo inicial e um súbito aumento no esforço de cisalhamen- to foi observado numa velocidade de cisalhamento mais alta. O gel começou a fluir após o esforço de cisalhamento ter alcançado seu ponto de rendimen- to. Esse sistema é um fluxo Newtoniano do tipo pseudoplástico, sem histere- 30 se.
A figura 2 mostra esforço de cisalhamento e viscosidade versus velocidades de cisalhamento do gel preparado no Exemplo 2. O gel resistiu ao movimento rotativo inicial e um súbito aumento no esforço de cisalhamen- to foi observado numa velocidade de cisalhamento mais alta. O gel começou a fluir após o esforço de cisalhamento ter alcançado seu ponto de rendimen- to. Esse sistema é um fluxo Newtoniano do tipo pseudoplástico, sem histere- se.
A figura 3 mostra esforço de cisalhamento e viscosidade versus velocidades de cisalhamento do gel preparado no Exemplo 3. Pode ser ob- servado que no caso desse gel, o esforço de cisalhamento aumenta linear- mente com o aumento da velocidade de cisalhamento. Esse sistema gelati- noso apresenta um comportamento típico de fluxo não-Newtoniano.
A figura 4 mostra esforço de cisalhamento e viscosidade versus velocidades de cisalhamento do gel preparado no Exemplo 4. O gel resistiu ao movimento rotativo inicial e um súbito aumento no esforço de cisalhamen- to foi observado numa velocidade de cisalhamento mais alta. O gel começou 15 a fluir após o esforço de cisalhamento ter alcançado seu ponto de rendimen- to. Esse sistema é um fluxo Newtoniano do tipo pseudoplástico, sem histere- se.
A figura 5 mostra os perfis da quantidade cumulativa de cistea- mina liberada versus tempo, para o gel preparado conforme o Exemplo 1. O fármaco liberou cerca de 42% dentro do meio depois de 30 minutos e, em seguida, em um modelo gradual. Aproximadamente, 96% de cisteamina foi liberada do gel depois de 6 horas.
A figura 6 mostra os perfis da quantidade cumulativa de cistea- mina liberada versus tempo, para o gel preparado conforme o Exemplo 2. O fármaco liberou cerca de 46% dentro do meio depois de 30 minutos e, em seguida, em um modelo gradual. Aproximadamente, 98% de cisteamina foi liberada do gel depois de 6 horas.
Os exemplos seguintes são ilustrativos, sem limitar o escopo da presente invenção. Variações razoáveis, como as que podem ocorrer com um especialista versado na técnica, poderão ser feitas sem que seja afasta- do o escopo da presente invenção.
Materiais Carbopol 974P NF (Noveon)1 cisteamina e todos os outros pro- dutos químicos, incluindo o ácido tartárico e cloreto de benzalcônio, foram adquiridos da Sigma e usados conforme recebido.
Exemplo 1
3 g de Carbopol 974P NF (Noveon) foram lentamente adiciona-
dos a 190 mL de água contendo 20 mg de cloreto de benzalcônio e a solu- ção foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida, 500 mg de ácido L-tartárico, seguido de 6 g de manitol e, finalmen- te, 1 g de cisteamina foram adicionados, mantendo a solução sob agitação até a cisteamina ser completamente solubilizada.
O sistema gelatinoso assim obtido foi dividido em frações de 3 mL, em frascos de 10 mL. Os referidos frascos foram Iiofilizados por 24 ho- ras, sendo obtido um sólido branco.
A adição de 3 mL de água ao frasco Iiofilizado proporcionou prontamente a obtenção de um sistema gelatinoso tendo as seguintes carac- terísticas: pH = 4,0-4,3; pressão osmótica = 22 mOsm/kg.
Exemplo 2
10 mg de cloreto de benzalcônio e 500 mg de ácido L-tartárico foram adicionados a 95 g de uma solução aquosa de Carbopol 974P NF a 20 1,5%. Uma solução opalescente bastante fluida foi obtida. À solução opales- cente foram adicionados 3 g de sorbitol e 1 g de cisteamina. A mistura assim obtida foi mantida sob agitação até a cisteamina ser completamente solubili- zada.
0 sistema gelatinoso assim obtido foi dividido em frações de 3 mL, em frascos de 10 mL. Os referidos frascos foram Iiofilizados por 24 ho- ras, sendo obtido um sólido branco.
A adição de 3 mL de água ao frasco Iiofilizado proporcionou prontamente a obtenção de um sistema gelatinoso tendo as seguintes carac- terísticas: pressão osmótica = 267 mOsm/kg; pH = 4,5-5,0.
Exemplo 3
1 g de ácido L-tartárico foi adicionado a 95 g de uma solução aquosa de Carbopol 974P NF a 1,5%, pelo que uma solução opalescente bastante fluida foi obtida. A essa solução, foram adicionados 3 g de sorbitol e 1 g de cisteamina e a mistura assim obtida foi mantida sob agitação até a cisteamina ser completamente solubilizada.
O sistema gelatinoso assim obtido foi dividido em frações de 3 mL, em frascos de 10 mL. Os referidos frascos foram Iiofilizados por 24 ho- ras, sendo obtido um sólido branco.
A adição de 3 mL de água ao frasco Iiofilizado proporcionou prontamente a obtenção de um sistema gelatinoso tendo as seguintes carac- terísticas: pH = 4,0-4,3; pressão osmótica = 297 mOsm/kg.
Exemplo 4
Em 400 mL de água, foram dissolvidos 3 g de Carbopol 974P NF, 2 g de ácido tartárico, 6 g de Iactose e, finalmente, 2 g de cisteamina, nessa seqüência, sob a temperatura ambiente. A solução ligeiramente vis- cosa, constantemente mantida sob agitação, foi concentrada em um disposi- 15 tivo de secagem por pulverização do tipo spray-dryer (Buchi B-191), sob as seguintes condições: Entrada = 60°C, ASP = 82, Bomba = 0,06. Um produto sólido branco foi obtido.
A adição de 200 mL de água ao produto sólido branco propor- cionou prontamente um sistema gelatinoso tendo as seguintes característi- cas: pH = 4,0-4,3; Pressão osmótica = 225 mOsm/kg.
Estudos Reolóqicos
Os estudos reológicos foram realizados com um viscosímetro rotativo do tipo cilindro concêntrico (Viscosímetro TV - 10 Toky Sangyo, e- quipado com um pequeno adaptador de amostra e um rotor tipo M3). A vis- 25 cosidade e o esforço de cisalhamento das amostras foram medidas em di- versas velocidades, sob a temperatura de 25°C. A temperatura foi mantida em ± 0,1°C mediante um banho de recirculação conectado ao viscosímetro. As amostras foram neutralizadas por cinco minutos para alcançar a tempera- tura de processamento antes de cada aferição.
Estudos de Liberação In Vitro
Os experimentos com liberação in vitro foram realizados com um instrumento de dissolução (Sotax AT 7 Smart), equipado com um creme ce- lular. Aproximadamente 2 g de cisteamina contendo gel, preparados confor- me relatado nos Exemplos 1 e 2, foram pesados no creme celular e coloca- dos em um vaso de 1000 mL contendo 500 mL de tampão de acetato 50 mM, pH = 4,5. Os experimentos foram realizados sob temperatura de 37°C e 5 com um fuso de rotação de 50 rpm. Em intervalos regulares foi retirado do vaso 1 mL da solução, com seguinte filtração, usando um filtro de 0,2 mícron (Millez-FG Millipore), com posterior análise por HPLC, para determinar a concentração de cisteamina.
O sistema cromatográfico tipo HPLC é composto de uma bomba 10 (Waters 600); um autoamostrador (Waters 717); um detector de UV (Waters 486) e um integrador (Waters Empower 2). Uma coluna de sílica de fase in- versa (ODS-3; 4,6 x 250 mm; 5 mícrons) foi usada para a separação da fár- maco, pH = 3, e como fase móvel foi usado um sistema tampão de fosfato diidrogenado de sódio. A velocidade de fluxo e o comprimento de onda de 15 UV foram de 0,8 mL/min e 205 nm, respectivamente. As concentrações do fármaco foram determinadas mediante aferição da área de pico, em compa- ração com a área de pico de padrões conhecidos.
Carbopol® é uma marca registrada da Noveon, Inc. (anterior- mente B. F. Goodrich Co.) para uma família de polímeros que são usados como agentes espessantes, agentes de suspensão e estabilizadores.
L-carnitina e seus derivados de alcanoíla são compostos conhe- cidos, cujo processo de preparação dos mesmos é descrito na Patente U.S. No. 4.254.053.
3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo é um produto vendido pela Sigma- Aldrich, catálogo 2006; código do produto n° H 1771.
O suplemento ou medicamento fisiológico de acordo com a pre- sente invenção pode ser vendido com ou sem prescrição médica.
Os suplementos ou medicamentos fisiológicos de acordo com a presente invenção são compostos de ingredientes ativos que são familiares aos operadores no campo da medicina e já em uso na prática clínica, e em que seus perfis fármaco-toxicológicos são conhecidos. A sua aquisição, por- tanto, é bastante fácil, na medida em que são produtos que estão no merca- do há muito tempo, sendo de adequada classificação para administração ao ser hümano ou a animais.
A seguir, são relatados múltiplos exemplos de composições de acordo com a presente invenção.
Formulação 1
O pó ou o gel da invenção e cisteamina. Esse suplemento ou medicamento fisiológico é particularmente útil para o tratamento de cistinose. Formulação 2
O pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes (ingredi- entes ativos):
- L-carnitina: 1 %;
- Taurina: 0,5%;
- Hialuronato de sódio: 0,2%;
- Vitamina E: 0,2%;
- Manganês: 0,051 mg/L;
- Zinco: 1,02 mg/L;
- Sódio: 30 mg/L;
- Potássio: 9 mg/L;
- Osmolalidade de cerca de 125 mOsmols/kg.
Esse suplemento ou medicamento fisiológico é particularmente
útil para o tratamento da síndrome do olho seco.
Formulação 3
O pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- L-carnitina: 10%;
-Taurina: 2%;
- Jaluronato de sódio: 0,2%;
- Vitamina E: 0,2%;
- Zinco: 1,02 mg/L;
- Manganês: 0,051 mg/mL;
- Sódio: 30 mg/L;
- Potássio: 9 mg/L;
- Osmolalidade de cerca de 1200 mOsmols/kg. Esse suplemento ou medicamento fisiológico é particularmente útil para o tratamento de edema corneano.
Formulação 4
O pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- L-carnitina: 5%;
- 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo: 0,1 mg/mL;
- Taurina: 2%;
- Resveratrol: 0,3 mg/mL;
- Jaluronato de sódio: 0,2%;
- Vitamina E: 0,2%;
- Zinco: 1,02 mg/L;
- Manganês: 0,051 mg/mL;
- Sódio: 30 mg/L;
- Potássio: 9 mg/L;
Esse suplemento ou medicamento fisiológico é particularmente
útil para o tratamento de doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta. Formulação 5
O pó ou o gel da invenção e os seguintes componentes:
- Acetil L-carnitina: 20%;
- 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo: 0,1 mg/mL;
- Vitamina E: 1%;
- Vitamina A: 25000 Ul.
Esse suplemento ou medicamento fisiológico é particularmente útil para o tratamento de doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta.
Claims (23)
1. Pó sólido, compreendendo uma mistura de: a) um polímero de carbóxi-vinila formador de gel; b) um tampão; e c) um sacarídeo.
2. Pó, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos.
3. Gel, compreendendo uma mistura de: a) um polímero de carbóxi-vinila formador de gel; b) um tampão; c) um sacarídeo; e d) um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos.
4. Pó ou gel, de acordo com as reivindicações 1-3, em que o po- límero de carbóxi-vinila é Carbopol.
5. Pó ou gel, de acordo com as reivindicações 1-3, em que o tampão é um hidroxiácido ou um ácido dicarboxílico selecionado do grupo que consiste em fosfato, acetato bórico, citrato, lactato, tartarato, maleato, succinato ou fumarato;
6. Pó ou gel, de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sa- carídeo é selecionado do grupo que consiste em glicose, frutose, manitol, trealose ou maltose.
7. Método de preparação de um pó, como definido nas reivindi- cações 1-2, cujo método compreende as seguintes etapas: a) preparação do gel, mediante dissolução em água de um a- gente gelificante, um tampão, um sacarídeo e, opcionalmente, um ou mais fármacos de utilidade no tratamento de doenças dos olhos; b) o gel assim obtido é dividido em doses únicas e colocado em frascos; c) para se obter o pó, os frascos mencionados na etapa (b) são liofilizados; alternativamente, o gel da etapa (a) é diretamente submetido a um procedimento de secagem por pulverização.
8. Suplemento ou medicamento fisiológico para uso oftálmico, compreendendo o pó ou o gel como definido nas reivindicações 1-3 e, op- cionalmente, um ou mais excipientes, diluentes ou reguladores de pressão osmótica oftalmologicamente aceitáveis.
9. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a rei- vindicação 8, na forma de um pó, em que o fármaco liberado não é estável em água ou solução.
10. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a reivindicação 8, compreendendo como ingrediente ativo cisteamina.
11. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a reivindicação 8, compreendendo os seguintes ingredientes ativos: - L-carnitina: 1%; - Taurina: 0,5%; - Hialuronato de sódio: 0,2%; - Vitamina E: 0,2%; - Manganês: 0,051 mg/L; - Zinco: 1,02 mg/L; - Sódio: 30 mg/L; - Potássio: 9 mg/L.
12. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a reivindicação 8, compreendendo os seguintes ingredientes ativos: - L-carnitina: 10%; - Taurina: 2%; - Jaluronato de sódio: 0,2%; - Vitamina E: 0,2%; - Zinco: 1,02 mg/L; - Manganês: 0,051 mg/mL; - Sódio: 30 mg/L; - Potássio: 9 mg/L
13. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a reivindicação 8, compreendendo os seguintes ingredientes ativos: - L-carnitina: 5%; - 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo: 0,1 mg/mL; - Taurina: 2%; - Resveratrol: 0,3 mg/mL; - Jaluronato de sódio: 0,2%; - Vitamina E: 0,2%; - Zinco: 1,02 mg/L; - Manganês: 0,051 mg/mL; - Sódio: 30 mg/L; - Potássio: 9 mg/L
14. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com a reivindicação 8, compreendendo os seguintes ingredientes ativos: - Acetil L-carnitina: 20%; - 3-Hidroxicinurenina 0-p-DL-glicosídeo: 0,1 mg/mL; - Vitamina E: 1%; - Vitamina A: 25000 Ul.
15. Uso do suplemento ou medicamento fisiológico, como defini- do na reivindicação 10, para preparação de um medicamento para tratamen- to de cistinose.
16. Uso do suplemento ou medicamento fisiológico, como defini- do na reivindicação 11, para preparação de um medicamento para tratamen- to da síndrome do olho seco.
17. Uso do suplemento ou medicamento fisiológico, como defini- do na reivindicação 12, para preparação de um medicamento para tratamen- to de edema corneano.
18. Uso do suplemento ou medicamento fisiológico, como defini- do nas reivindicações 13-14, para preparação de um medicamento para tra- tamento de doenças dos olhos devido à radiação ultravioleta.
19. Uso do suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com as reivindicações 15-18, compreendendo ainda um ou mais dos seguín- tes ingredientes ativos: antioxidantes, vitaminas, óleo de Borage; agentes epitelializantes e antiangiogênicos; citicolina, agentes umidificantes; elemen- tos inorgânicos; reguladores de osmolaridade celular; agentes antivirais e antifungos; L-carnitina, e/ou uma ou mais alcanoil-L-carnitinas, selecionadas do,grupo que consiste-em acetil, propionil, valeril, isovaleríl, butiril e isobutiril L-carnitina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
20.Kit, compreendendo o pó de acordo com a reivindicação 1 ou2, em mistura com um ou mais ingredientes ativos e água ou uma solução líquida.
21. Kit, de acordo com a reivindicação 20, em que os dois com- ponentes, pó e líquido, são embalados no mesmo frasco ou em dois frascos diferentes.
22. Kit, compreendendo: a) o pó de acordo com a reivindicação 1, sem um fármaco para uso oftálmico; b) um ou mais fármacos na forma de líquido, sólido, creme, gel ou pó; e c) água ou uma solução líquida.
23. Kit, de acordo com a reivindicação 22, em que os três com- ponentes (pó/fármaco/líquido) são embalados de forma separada no mesmo frasco ou em frascos diferentes.
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