RS62867B1 - Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak - Google Patents

Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Info

Publication number
RS62867B1
RS62867B1 RS20211491A RSP20211491A RS62867B1 RS 62867 B1 RS62867 B1 RS 62867B1 RS 20211491 A RS20211491 A RS 20211491A RS P20211491 A RSP20211491 A RS P20211491A RS 62867 B1 RS62867 B1 RS 62867B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
reaction
solvent component
equivalents
Prior art date
Application number
RS20211491A
Other languages
English (en)
Inventor
Pingli Liu
Dengjin Wang
Yongzhong Wu
Ganfeng Cao
Michael Xia
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62867(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS62867B1 publication Critical patent/RS62867B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001]Ova prijava zahteva prioritet od U.S. provizorne prijave Br.61/773,659, koja je podneta 6 marta,2013.
Oblasttehnike
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za dobijanje {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila,kojisukorisniulečenjubolestikojesupovezanesaaktivnostimaJanuskinaza(JAK) uključujućizapaljenskeporemećaje,autoimunskeporemećaje,kancer,idrugebolesti.
STANJETEHNIKE
[0003] Proteinske kinaze (PK-e) regulišu različite biološke procese uključujući ćelijski rast, preživljavanje,diferencijaciju,obrazovanjeorgana,morfogenezu,neovaskularizaciju,oporavaktkiva, i regeneraciju, između ostalih. Protein kinaze takođe imaju specijalizovane uloge u humanim bolestima uključujuči kancer. Citokini, polipeptidi ili glikoproteini niske molekulske mase, regulišu mnogeputevekojisuuključeniuzapaljenskiodgovordomaćinauodnosunasepsu.Citokiniutičuna ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju i aktivaciju, i mogu da moduliraju i pro-zapaljenske i antizapaljenske odgovore kako bi domaćinu bilo omogućeno da na odgovarajući način reaguje na prisustvo patogena. Signalizacija citokina širokog opsega uključuje familiju Janus kinaza (JAKs) od proteintirozinkihkinazaiproteinaprenosilacasignalaiaktivatoratrankripcije(STATs).Postoječetiri poznatasisarskaJAKprotena:JAK1(Januskinaza-1),JAK2,JAK3(kojisutakođepoznatipodimenom Januskinaza,leukocita;JAKL;iL-JAK),iTYK2(protein-tirozinkinaza2).
[0004] Imunski i zapaljenski odgovori koji se stimulišu citokinima doprinose patogenezi bolesti: patologijekaoštosuteškakombinovanaimunodeficijencija(SCID)nastaje izsuprimiranja imunskog sistema, dok hiperaktivni ili neodgovarajući imunski/zapaljenski odgovor doprinosi patologiji zapaljenskih bolesti (npr., astmi, sistemskom lupusu eritematozusu, tiroiditisu, miokarditisu), i bolestimapoputsklerodermeiosteoartritisa(Ortmann,R.A.,T.Cheng,etal.(2000)ArtritisRes2(1): 16-32).
[0005]Deficijencije u ekspresiji JAK-a su povezane samnogim stanjima bolesti. Na primer, Jakl-/-miševisužgoljavinarođenju,neuzimajuhranu,iumiruperinatalno(Rodig,S.J.,M.A.Meraz,etal. (1998)Cell93(3):373-83).Jak2-/mišjiembrionisuanemičniiumiruokodana12,5nakonoplođenja zbogodustvadefinitivneeritropoeze.
[0006]Veruje se da JAK/STAT put, i posebno sve četiri JAK-a, ima ulogu u patogenezi asmatskog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisu, i drugim povezanim zapaljenskim bolestima nižeg respiratornog trakta. Brojni citokini koji signaliziraju kroz JAK-e su povezani sa zapaljenskimporemećajima/stanjimagornjegrespiratornogtrakta,kaoštosuonakojapogađajunos isinuse(npr.,rinitisisinuzitis)bilodajesuilinisuklasičnealergijskereakcije.PutJAK/STATjetakođe uključenuzapaljenskimbolestima/stanjimaokaihroničnihalergijskihodgovora.
[0007]AktivacijaJAK/STATukancerimamožedasedogodistimulacijomcitokinima(npr.IL-6iliGM-CSF) ili redukcijomendogenih supresora JAK signalizacije kao što su SOCS (supresor ili signalizacije citokina)iliPIAS(proteininhibitoraktivisanogSTAT)(Boudny,V.,andKovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002).AktivacijaSTATsignalizacije,kaoidrugihputevakojisunishodnoodJAK-a(npr.,Akt),se nalazi u korelaciji sa slabomprognozomkodmnogih tipova kancera (Bowman, T., et al.Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi citokina u cirkulaciji koji prenose signale kroz JAK/STAT imaju uloguuzročnikaukaheksijii/ilihroničnomumoru.Kaotakva,inhibicijaJAKmožedabudekorisnakod pacijenatakojiimajukancerzbograzlogakojiprolazeprekopotencijalneantitumorskeaktivnosti.
[0008] JAK2 tirozin kinaza može da bude korisna kod pacijenata sa mijeloproliferativnim poremećajima, npr., policitemijom vera (PV), esencijalnom trombocitemijom (ET), mijeloidnom metaplazijomsamijelofibrozom(MMM)(Levin,etal.,CancerCell,vol.7,2005:387-397). Inhibicija JAK2V617Fkinazesmanjujeproliferacijuhematopoetskihćelija, štonavodi JAK2kaokoristancilj za farmakološkuinhibicijukodpacijenatasaPV,ET,iMMM.
[0009]InhibicijaJAK-amožedabudekorisnapacijentimakojisuoboleliodimunskihporemećajana koži kao što je psorijaza, i senzibiliacija kože. Veruje se da održavanje psorijaze zavisi od brojnih zapaljenskihcitokinazajednosarazličitimhemokinimaifakorimarasta(JCI,113:1664-1675),odkojih mnogiprenosesignalekrozJAK-e(AdvFarmacol.2000;47:113-74).
[0010]JAK1imacentralnuuloguubrojimsignalnimputevimacitokinaifaktorarasta,kojikadanisu regulisani, mogu da dovedu ili doprinesu stanjima bolesti. Na primer, nivoi IL-6 su povišeni kod reumatoidnog artritisa, bolesti za koju se ukazuje da ima oštećujuće efekte (Fonesca, J.E. et al., AutoimmunityReviews,8:538-42,2009).ZbogIL-6signala,najmanjedelom,očekujesedakrozJAK1, antagonizovanjeIL-6direktnoili indirektnokrozinhibicijuJAK1budeodkliničkekoristi(Guschin,D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Osim toga, u nekim kancerimaJAK1jemutiranštodovodidokonstitutivnognepoželjnograstaipreživljavanjatumorskih ćelija(MullighanCG,ProcNatlAcadSciUSA.106:9414-8,2009;FlexE.,etal.JExpMed.205:751-8, 2008).Udrugimautoimunskimbolestima ikancerimapovišeni sistemskinivoi zapaljenskihcitokina kojiaktivirajuJAK1mogutakođedadoprinesubolestii/ilisimptomimakojisupovezanisabolestima. Prema tome, pacijenti sa takvim bolestima mogu da imaju korist od inhibicije JAK1. Selektivni inhibioriJAK1mogudabuduefikasnisvedokomogućavajudaseizbegnunepotrebni ipotencijalno nepoželjniefektiinibiranjadrugihJAKkinaza.
[0011] Selektivni inhibitori JAK1, u odnosu na druge JAK kinaze, mogu da imaju višestruke terapeutskeprednostiuodnosunamanjeselektivneinhibitore.ŠtosetičeselekivnostipremaJAK2, brojnivažnicitokiniifaktorirastaprenosesignalekrozJAK2uključujući,naprimer,eritropoetin(Epo) i trombopoetin (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo je ključni fakor rasta za proizvodnjucrvenihkrvnihćelija;prema tomenedostatakEpo-zavisnesignalizacijemožeda smanji brojcrvenihkrvnihćelija idovededoanemije (KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006).Tpo,drugi primer JAK2-zavisnog faktora rasta, ima centralnu ulogu u kontrolisanju proliferacije i sazrevanju megakariocita–ćelijaizkojihnastajutrombociti(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006).Kaotakva, smanjena Tpo signalizacija može da smanji brojeve megakariocita (megakariocitopenija) i snizi brojeve trombocita u krvotoku (trombocitopenija). Ovo može da dovede do nepoželjnog i/ili nekontrolisanogkrvarenja.SmanjenainhibicijadrugihJAK-a,kaoštosuJAK3iTyk2,možetakođeda budepoželjnakako ljudi kojimanedostaje funkcionalnaverzijaovih kinaza imajubrojnepoteškoće poput teškekombinovane imunodeficijencije ili sindromhiperimunoglobulinaE (Minegishi,Y,etal. Immunity25:745-55,2006;MacchiP,etal.Nature.377:65-8,1995).PrematomeinhibitorJAK1koji ima smanjeni afinitet za druge JAK-e bi imao značajne prednosti u odnosu na manje selektivni inhibitor u vezi sa smanjenim nepoželjnim sporednim efektima koji uključuju imunsku supresiju, anemijuitrombocitopeniju.
[0012]ZbogkorisnihefekatainhibitoraJAK,postojipotrebazarazvijanjemnovihpostupakapomoću kojihsedobijajuinhibitoriJAK.Ovajpronalazakjeusmerenpremaovojidrugimpotrebama.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Inhibitori JAK se opisuju u US 2011/0224190, uključujući {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-
[0014]Ovajpronalazakobezbeđuje,izmeđuostalog,proceseiintermedijerezapravljenjejedinjenja FormuleI.Posebno,ovajpronalazakobezbeđujejedinjenjeFormuleVII:
ilinjegovesoli,pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojijeopcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe.
[0015]Ovajpronalazakdaljeobezbeđujeproces,kojiobuhvata:reagovanjejedinjenjaformuleVIII:
sajedinjenjemformuleIX:
uprisustvuagensazakuplovanjedabise formiralojedinjenjeformuleVII;učemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju 5-do6-člani heterocikloalkil prsten, kojije opciono supstituisansa1,2, 3ili 4C1-4alkilgrupe.
[0016]OvajpronalazakdaljeobezbeđujejedinjenjeformuleVIII:
ilinjegovuso.
[0017]Ovajpronalazakdaljeobezbeđujepostupakzadobijanjejedinjenjaformule VIIIilinjegovesoli, kojiobuhvatareakcijujedinjenjaformule VI:
sajedinjenjemformuleX:
ilinjegovaso,uprisustvuredukcionogagensa.
[0018]Ovdesutakođeopisaniprocesipravljenjajedinjenjaformule II:
kojiobuhvatareakcijujedinjenjaformule III:
sajedinjenjemformuleIV:
poduslovimaSuzukikuplovanjadabiseformiralojedinjenje formuleII,pričemu:
ZjeHilizaštitnagrupa;
P<1>jezaštitnagrupa;
X<1>jehalo;i
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojije opcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe.
[0019]Takođesuopisaniprocesizapravljenje jedinjenjaformule IIa:
kojiobuhvatajureagovanjejedinjenjaFormuleIIIa:
sajedinjenjemFormuleIVa:
podSuzukijevimuslovimazaspajanjedaseobrazujejedinjenjeFormuleIIa,pričemuSuzukijeviuslovi spajanja sadrže zagrevanje reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule IIIa, i jedinjenja Formule IVa, [1,1’-bis(diciklohekilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), cezijum fluorida, i komponenterastvarača,pričemusekomponentarastvaračasastojiizvodeiterc-butanola.
[0020]Takođeseopisujepostupakzauklanjanje zaštitnegrupe iz jedinjenjaFormule II ili IIada se obrazujejedinjenjeFormuleV:
ilinjegovaso.
[0021]Takođeseopisujepostupakkojidaljeobuhvatareagovanje jedinjenjaFormuleV, ilinjegove soli,sajedinjenjemFormuleVI:
uprisustvuredukujućegsredstvadaseobrazujejedinjenjeFormuleI:
ilinjegovaso.
[0022] Postupak iz ovog pronalaska za dobijanje jedinjenja Formule VII može dalje da obuhvata reakcijujedinjenjaFormuleVIII,ilinjegovesoli:
sajedinjenjemformule IXa:
uprisustvuagensazaspajanje dabiseformiralojedinjenjeformuleVIIa:
[0023] Proces ovog pronalaska može dalje da obuhvata reakciju jedinjenja Formule VII ili VIIa sa jedinjenjemFormuleIVa:
poduslovimaSuzukikuplovanjadabiseformiralojedinjenjeformuleI:
pri čemu uslovi Suzuki kuplovanja obuhvataju zagrevanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VII ili VIIa, jedinjenje Formule IVa, Suzuki katalizator kuplovanja, bazu i komponentu rastvarača.
[0024]TakođesuopisaniprocesidobijanjajedinjenjaFormuleIII,kojiobuhvatajureakcijujedinjenja FormuleX:
1
ilinjegovesoli,sajedinjenjemformuleIX:
uprisustvuagensazakuplovanjedabiseformiralojedinjenjeformuleIII,ilinjegovaso;pričemu: R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>iR<2>,zajednosadvaatomakiseonikazakojasuvezani iatomomboranakojisuatomikiseonika vezani,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,koji jeopcionosupstituisansa1,2,3 ili4C1-4alkilgrupe.
DETALJNIOPIS
[0025] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja iz pronalaska se razmatraju u grupama ili opsezima. Posebno je namenjeno da pronalazak uključi svaku i svaku zasebnupodkombinacijučlanovaiztakvihgrupaiopsega.Naprimer,termin"C1-6alkil"jespecifično namenjendaprikažemetil,etil,C3alkil,C4alkil,C5alkil,iC6alkil.
[0026]Dalje se razmatra da određene karakteristike pronalaska, koje se, radi boljeg razumevanja, opisujuu kontekstuboljeg razumevanja razdvojenih izvođenja,mogu takođedabuduobezbeđene kombinovano u jednom izvođenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetogprikaza,opisaneu jednom izvođenju,mogu takođedabuduobezbeđenezasebno iliubilo kojojpogodnojpodkombinaciji.
[0027]Termin"n-člani"pričemunjeceobrojkojiuglavnomopisujebrojatomakojeobrazujuprsten u ostatku u kome je n broj atoma koji obrazuju prsten. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnogprstenai1,2,3,4-tetrahidro-naftalenjeprimer10-članecikloalkilnegrupe.
[0028] Za jedinjenja iz pronalaska u kojima se varijabla pojavljuje više od jednom, svaka varijabla možedabuderazličitiostatakkojisenezavisnobiraizgrupekojadefiniševarijablu.Naprimer,gdese strukturaopisujeda imadveRgrupekoje se istovremenonalazena istom jedinjenju,dveRgrupe mogudapredstavljajurazličiteostatkekojisenezavisnobirajuizgrupekojasedefinišezaR.
[0029]Kao što se ovde koristi, fraza "po potrebi supstituisan" znači supstituisan ili nesupstituisan. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je vodonikov atom uklonjen i zamenjen sa supstituentom.Razumesedajesupstitucijanadatomatomuograničenanjegovomvalencom.
[0030] Kao što se ovde koristi, termin "alkil", kada se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima,seodnosinazasićenuugljovodoničnugrupukojamožedabudepraviilirazgranatilanac.
Unekimizvođenjima,alkilgrupasadrži1do12,1do8,ili1do6ugljenikovihatoma.Primerialkilnih ostatakauključuju, ali bez ograničenja, hemijske grupe kao što sumetil, etil,n-propil, izopropil,nbutil, terc-butil, izobutil, sek-butil; više homologe kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, nheksil,1,2,2-trimetilpropil,n-heptil,n-oktil,islično.Unekimizvođenjima,alkilniostatakjemetil,etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, ili 2,4,4-trimetilpentil.Unekimizvođenjima,alkilniostatakjemetil.
[0031]Kaoštoseovdekoristi,termini"halo"ili"halogen",kojisezasebnoilikombinovanokoristesa drugim terminima, se odnosi na fluoro, hloro, bromo, i jodo. U nekim izvođenjima, halo je hloro, bromo,ilijodo.Unekimizvođenjima,halojehloro.
[0032] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatični monociklični prsten uključujućiciklizovanealkilneilialkenilgrupegdejejedanilivišeodugljenikovihatomakojiobrazuju prstenzamenjensaheteroatomomkaoštojeO,N,S,iliBatom.
[0033] Postupci koji se ovde opisuju mogu da se prate u skladu sa bilo kojim postupkom koji je poznat iz oblasti tehnike. Na primer, obrazovanje proizvoda može da se prati spektroskopskim postupcima,kaošto jespektroskopijanuklearnemagnetnerezonancije (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, ili spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva); ili hromatografijom kao što je tečna hromatografijavisokihperformansi(HPLC)ilihromatografijanatankomsloju(TLC)ilidrugipovezani postupci.
[0034]Kaoštoseovdekoristi,termin"reakcija"sekoristiuoblastitehnikeigeneralnoseodnosina dovođenjeukontakthemijskihreagenasanatakavnačinkojimseomogućavanjihovainterakcijana molekulskomnivoudabisepostignehemijskailifizičkatransformacija.Unekimizvođenjima,reakcija uključujedvareagensa,pričemusejedanilivišeekvivalenatadrugogreagensakoristeuodnosuna prvireagens.Koracireakcijaupostupcimakojiseovdeopisujumogudaseizvodeuvremenuipod uslovimakojisupogodnizapripremuidentifikovanogproizvoda.
[0035]Priprema jedinjenjamožedauključi zaštitu i uklanjanje zaštite sa različitihhemijskihgrupa. Potrebazazaštitomiuklanjanjemzaštite, iodabirodgovarajućihzaštitnihgrupastručnjak izoblasti tehnikemoželakodaodredi.Hemijazaštitnihgrupamožedasepronađe,naprimer,uGreene,etal., ProtectiveGroupsinOrganicSyntesis,4d.Ed.,Wiley&Sons,2007.Prilagođavanjezaštitnihgrupama i postupcima obrazovanja i cepanja koji se ovde opisuju može prema potrebi da se prilagode različitimsupstituenatima.
[0036]Reakcije postupaka koji se ovde opisujumogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koje stručnjakioblastiorganskesintezemožejednostavnodaodabere.Pogodnirastvaračimoguusuštini da budu nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, npr., temperature koje mogu da imaju opseg temperature zamrzavanja rastvaračado temperatureključanja rastvarača.Određena reakcijamože da se izvodi u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, mogu da se odaberu pogodni rastvarači za određeni korak reakcije. U nekim izvođenjima,reakcijemogudaseizveduuodsustvurastvarača,kaoštojekadajenajmanjejedanod rastvaračatečnostiligas.
[0037]Pogodni rastvaračimogudauključehalogenovane rastvarače kao što je karbon tetrahlorid, bromodihlorometan, dibromohlorometan, bromoform, hloroform, bromohlorometan, dibromometan, butil hlorid, dihlorometan, tetrahloroetilen, trihloroetilen, 1,1,1-trihloroetan, 1,1,2-trihloroetan, 1,1-dihloroetan, 2-hloropropan, α,α,α-triiluorotoluen, 1,2-dihloroetan, 1,2dibromoetan, heksafluorobenzen, 1,2,4-trihlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, fluorobenzen,njihovesmešeislično.
[0038] Pogodni etarski rastvarači uključuju: dimetoksimetan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksan, 1,4-dioksane, furan, dietil eter, etilen glikol dimetil etar, etilen glikol dietil etar, dietilen glikol dimetil etar, dietilenglikol dietil etar, trietilenglikol dimetil etar, anizol, t-butilmetil etar, njihove smeše i slično.
[0039] Pogodni protični rastvaračimogu da uključe, kao primer i bez ograničenja, vodu,metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol,1-butanol,2-butanol,i-butilalkohol,t-butilalkohol,2-etoksietanol,dietilenglikol,1-, 2-, ili 3-pentanol, neo-pentil alkohol, t-pentil alkohol, dietilen glikolmonometil etar, dietilen glikol monoetiletar,cikloheksanol,benzilalkohol,fenol,iliglicerol.
[0040]Pogodniaprotični rastvaračimogudauključe, kaoprimer ibezograničenja, tetrahidrofuran (TF),N,N-dimetilformamid (DMF),N,N-dimetilacetamid (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-primidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), formamid, N-metilacetamid,N-metilformamid,acetonitril,dimetilsulfoksid,propionitril,etilformat,metilacetat, heksahloroaceton, aceton, etil metil keton, etil acetat, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, tetrametilureu,nitrometan,nitrobenzen,iliheksametilfosforamid.
[0041] Pogodni ugljovodonični rastvarači uključuju benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan,metilcikloheksan,heptan,etilbenzen,m-,o-,ilip-ksilen,oktan,indan,nonan,ilinaftalen.
[0042] Reakcije iz postupaka koji se ovde opisuju mogu da se izvedu na odgovarajućim temperaturama koje stručnjak iz oblasti tehnikemože lakodaodredi. Temperature reakcije zavise od,naprimer,tačakatopljenjaiključanjareagenasairastvarača,ukolikosuprisutni;termodinamike reakcije (npr., intenzivno egzotermne reakcije trebaju da se izvode na sniženim temperaturama); i kinetike reakcije (npr., barijera visoke aktivacione energije treba povišene temerature). "Povišene temperature"seodnosinatemperaturekojesuiznadsobnetemperature(oko22°C).
[0043] Reakcije postupaka koji se ovde opisuju mogu da se izvode na otvorenom vazduhu ili u inertnoj atmosferi. Obično, reakcije koje sadrže reagense ili proizvode koji u suštini reaguju sa vazduhommogu da se izvedu upotrebom sintetičkih postupaka koji su osetljivi na vazduh koji su dobropoznatistručnjakuizoblastitehnike.
[0044]Unekimpostupcima,pripremajedinjenjamožedauključidodavanjekiselinailibazadautiču, naprimer,nakatalizuželjenereakcijeiliobrazovanjesolikaoštosukiseleadicionesoli.
[0045]Primerikiselinamogudabuduneorganskeiliorganskekiseline.Neorganskekiselineuključuju hlorovodičnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, i azotnu kiselinu.Organskekiselineuključujumravljukiselinu,sirćetnukiselinu,propionskukiselinu,butansku kiselinu, benzoevu kiselinu, 4-nitrobenzoevu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, vinsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propiolinsku kiselinu, buternukiselinu,2-butinskukiselinu,vinilacetatnukiselinu,pentanskukiselinu,heksanskukiselinu, heptanskukiselinu,oktanskukiselinu,nonanskukiselinuidekanskukiselinu.
[0046] Primeri baza uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i natrijum bikarbonat. Neki primeri jakih baza uključuju, ali bez ograničenja, hidroksid, alkokside, metalne amide, metalne hidride, metalne dialkilamideiarilamine,pričemu;alkoksidiuključujulitijum,natrijumoveikalijumovesolimetil,etili t-butil oksida; metal amidi uključuju natrijum amid, kalijum amid i litijum amid; hidridi metala
1
uključujunatrijumhidrid,kalijumhidridilitijumhidrid;imetalnidialkilamidiuključujunatrijumovei kalijumove soli metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, trimetilsilil i cikloheksil supstituisanih amida.
[0047] Intermedijeri i proizvodimogu takođedauključe soliovdeprikazanih jedinjenja.Kao što se ovdeprikazuje,termin"so"seodnosinasokojaseobrazujedodavanjemprihvaljivekiselineilibaze jedinjenjukojeseovdeprikazuje.Unekimizvođenjima,solisufarmaceutskiprihvatljivesoli.Kaošto se ovde koristi, fraza "farmaceuski prihvatljiva" se odnosi na supstancu koja je prihvatljiva za upotrebuufarmaceutskimprimenamaiztoksikološkeperspektive ineuzrokujenepoželjnereakcije sa aktivnim sastojkom. Farmaceutki privatljive soli, uključujući mono-i bisoli, uključuju, ali bez ograničenja, one koje sedobijaju i organskih i neorganskih kiselina kao što su, ali bezograničenja, sirćetna,mlečna, limunska,cinaminskakiselina,vinskakiselina,sukcinskakiselina, fumarnakiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, propionska kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, metansulfonka kiselina, etansulfonskakiselina,toluensulfonskakiselina,salicilnakiselina,benzoevakiselina, isličnepoznate prihvatljivekiseline.ListepogodnihsolimogudasenađuuRemington’sFarmaceuticalSciences,17t ed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418 i JournalofFarmaceuticalScience,66,2 (1977),odkojihjesvakaoveuključenaucelosti.
[0048]Nakonizvođenjapripremejedinjenjapremapostupcimakojiseovdeopisuju,običnipostupci izolovanja i prečišćavanja koji se ovde opisuju kao što su koncentrovanje, ceđenje, ekstrakcija, ekstrakcija na čvrstoj fazi, rekristalizacija, hromatografija, i slično mogu da se koriste, da bi se izolovalapoželjnajedinjenja.
[0049]Unekimizvođenjima,jedinjenjakojaseovdeopisujuinjihovesoli,suusušiniizolovane.Pod "usuštiniizolovane"značidajejedinjenjenajmanjedelomiliusuštiniizolovanoizokruženjagdese obrazuje ili detektuje. Delimično razdvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju koja je obogaćenajedinjenjemizpronalaska.Značajnorazdvajanjemožedauključikompozicijekojesadrže najmanje oko50%, najmanje oko60%, najmanje oko70%, najmanje oko80%, najmanje oko90%, najmanjeoko95%,najmanjeoko97%,ilinajmanjeoko99%masejedinjenjaipronalaska,ilinjegove soli.Postupcizaizolovanjejedinjenjainjihovihsolisurutinauoblastitehnike.
[0050] Postupci za pripremu nekih od intermedijera mogu da se nađu u U.S. provizionoj prijavi patenta.br.61/531,896,kojajepodneta7septembra,2011,U.S.prijavipatentabr.12/687,623,koja jepodneta14januara,2010,iU.S.prijavipatentabr.13/043,986,kojajepodneta9marta,2011.
POSTUPCIIINTERMEDIJERI
[0051]Ovajpronalazakobezbeđuje,izmeđuostalog,proceseiintermedijerezapravljenjejedinjenja FormuleI.Shodnotome,ujednomaspektu,ovajpronalazakobezbeđujejedinjenjeFormuleVII:
ilinjegovuso;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojije opcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe.
[0052] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proces, koji obuhvata: reagovanje jedinjenja formuleVIII:
sajedinjenjemformuleIX:
uprisustvuagensazakuplovanjedabise formiralojedinjenjeformule VII;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojije opcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe.
[0053]Ovdejetakođeopisanproces,kojiobuhvata:reagovanjejedinjenjaformuleIII:
1
sajedinjenjemformuleIV:
poduslovimaSuzukikuplovanjadabiseformiralojedinjenjeformuleII:
pričemu:
ZjeHilizaštitnagrupa;
P<1>jezaštitnagrupa;
X<1>jehalo;i
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojijeopcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe.
[0054]Unekimizvođenjima,P<1>jeterc-butoksikarbonil.OdgovarajućeP1zaštitnegrupeuključuju,ali bezograničenjanazaštitnegrupeaminakojesuobeleženeuWutsandGreene,ProtectiveGroupsin OrganicSyntesis,4ted.,JohnWiley&Sons:NewJersey,pages696-887(i,naročito,strane872-887) (2007). U nekim izvođenjima, P1je benziloksikarbonil (Cbz), 2,2,2-trihloroetoksikarbonil (Troc), 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoksikarbonil (Tsc), tbutoksikarbonil (BOC), 1-adamantiloksikarbonil (Adoc), 2-adamantilkarbonil (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloksikarbonil (Doc), cikloheksiloksikarbonil (Hoc), 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetoksikarbonil (TcBOC),vinil,2-hloroetil,2-fenilsulfoniletil, alil,benzil,2-nitrobenzil,4-nitrobenzil,
1
difenil-4-piridilmetil, N’,N’-dimetilhidrazinil, metoksimetil, t-butoksimetil (Bum), benziloksimetil (BOM),ili2-tetrahidropiranil(TP).Unekimizvođenjima,P1jetri(C1-4alkil)silil(npr.,tri(izopropil)silil). U nekim izvođenjima, P1je 1,1-dietoksimetil. U nekim izvođenjima, P1je 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM).Unekimizvođenjima,P1jeN-pivaloiloksimetil(POM).
[0055]Unekimizvođenjima,
je
[0056]Unekim izvođenjima,R<1>iR<2>susvakinezavisnometil ilietil.Unekim izvođenjima,R<1>iR<2>su svakimetil.Unekimizvođenjima,R<1>iR<2>susvakietil.
[0057]Unekimizvođenjima,X<1>jehloro.
[0058]Unekimizvođenjima,ZjeH.
[0059]Unekimopisanimizvođenjima,jedinjenjeFormuleIIIimaFormuluIIIa:
[0060]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleIVimaFormuluIVa:
[0061]U nekim izvođenjima, Suzukijevi uslovi za spajanje se sastoje iz zagrevanja rekcione smeše kojasesastojiizjedinjenjaFormuleIII,jedinjenjaFormuleIV,katalizatoraSuzukijevogspajanja,bazei jedinjenjarastvarača.
[0062]ReakcijaSuzukijevogspajanjaupostupcimakojiseovdeopisujumožedaseiniciraupotrebom raličitogbrojapoznatihSuzukijevihkatalizatora,uključujućipaladijum(0)ipaladijum(II)katalizatorei izvodisepoduslovimakojisupoznatiuoblastitehnike(videti,npr.,MiyauraandSuzuki,Chem.Rev.
1995, 95, 2457-2483). U nekim izvođenjima, "u prisusvu katalizatora" može da se odnosi na
1
dodavanjeprekursorakatalizatora,kojijeprisutanunekomdrugomoblikutokomciklusareakcije.U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je Pd(PF3)4i Pd(dppf)2Cl2. U nekim izvođenjima, katalizator je [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je [1,1’bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) ("Pd-127"), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), ili tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator se nalazi u količini od oko 1 x 10<-4>do oko 0,1 ekvivalenata. U nekim izvođenjima, paladijumovkatalizatorsenalaziukoličiniodoko0,0010dooko0,0015ekvivalenata.
[0063]Unekimizvođenjima,bazajecezijumfluorid.Unekimizvođenjima,cezijumfluoridjeprisutan u 3 ekvivalenata ili više (npr., 3,5 ekvivalenta) sa osnovom jedinjenja Formule IV. U nekim izvođenjima,komponentarastvaračamožedauključiterc-butanolivodu.Unekimizvođenjima,tercbutanolsuprisutniurazmerizapreminakojaiznosi1:1.
[0064]Unekimizvođenjima,jedinjenjaFormuleIIIiIVsuprisutniu1:1molarnomodnosu.
[0065] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarača sadrži vodu i organski rastvarač. U nekim izvođenjima,organski rastvarač je1,4-dioksan,1-butanol, t-butanol,1,2-dimetokietan (DME),DMF, 2-propanol,toluenilietanol,ilinjiovakombinacija.
[0066]Unekimizvođenjima,bazajeneorganskabaza.Unekimizvođenjima,bazajeorganskabaza.U nekimizvođenjima,bazajekarbonatalkalinogmetala(npr.,K2CO3iliNa2CO3).Unekimizvođenjiima, bazajekalijumkarbonat(K2CO3)iliCsF.Unekimizvođenjima,koristesedvadopetekvivalenatabaze (npr.,K2CO3,CsF).
[0067]Unekimizvođenjima,reakcijaSuzukijevogspajanjaseizvodinatemperaurikojaiznosioko80 °Cdooko100°C.Unekimizvođenjima,reakcijaseizvodidvadodvanaestsati.Unekimizvođenjima, jedinjenjeFormuleIIiliIIamožeopcionodaseizolujeizvodeneobradereakcionesmešeSuzukijevog spajanjailimožedasekoristidirektno.
[0068]OvdesutakođeotkriveniprocesizapravljenjejedinjenjaFormuleIIa,kojiobuhvatajureakciju jedinjenjaFormuleIIIa:
sajedinjenjemFormuleIVa:
1
poduslovimaSuzukijevogspajanjadase obrazujejedinjenje FormuleIIa:
pri čemu se uslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule IIIa, i jedinjenja Formule IVa, [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), cezijum fluorida, i komponente rastvarača, pri čemu komponenta rasvrača sadrži vodu i terc-butanol.
[0069] Postupci za dobijanje jedinjenja Formule II ili IIa dalje mogu da sadrže uklanjanje zaštitne grupeizjedinjenjaFormuleIIdaseobrazuje jedinjenjeFormuleV:
ili njegova so. Uklanjanje zaštite može da uključi reagovanje jedinjenja Formule II ili Formula IIa sa hlorovodoničnm kiselinom (npr., oko 5 M hlorovodoničnom kiselinom) u drugoj komponenti rastvarača (npr., voda i dihlorometan). U nekim izvođenjima, hlorovodonična kiselina se koristi od 5 do 8 ekvivalenata na osnovu jedinjenja Formule II. Kao što se ovde koristi, "druga" u frazi "druga komponetna rastvarača" se koristi da se razlikuje komponenta rastvarača od drugih komponenti rastvarača koje se koriste u ranijim ili kasnijim koracima u postupku i ne ukazuju na to da dva rastvaračamorajudabuduprisutna.
[0070] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule V, ili njegova so, dalje reaguje sa jedinjenjem Formule VI:
1
uprisustvuredukujućegsredstvadaseobrazujejedinjenjeFormuleI:
ilinjegovaso.
[0071] U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid.Unekimizvođenjima,redukujućesredstvojenatrijumtriacetoksiborohidrid.U nekim izvođenjima, više od 1 ekvivalenta (npr., 2 ekvivalenta) narijum triacetoksiborohidrida se koristinaosnovujedinjenjaFormuleV.
[0072]Redukujućesredstvomožedabudebilokojeredukujućesredstvokojejepogodnoureakciji redukcioneaminacije,uključujućirazličiteborohidrideiiredukujućasredstvakojasadržebor,kaošto su ona koja se prikazuju u u EllenW. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonil CompoundswitBorohydrideandBoraneReducingAgents,OrganicReactions,Chapter1,stranice1-57(Wiley,2002),kojaseovdeuključujureferencomucelini.Ne-ograničavajućeklaseodgovarajućih redukcionih sredstava uključuju borohidrid, cijanoborohidrid, tri(C1-4acil)oksiborohidrid (npr., derivate triacetoksiborohidrida), 9-borobiciklo[3.3.1]nonan hidrid, tri(C1-4alkil)borohidrid, i derivate dizopinokampteilcijanoborohidrida,aminoborane,kompleksboran-piridina, ialkilaminborane.Neograničavajući primeri odgovarajućih redukcionih sredstava uključuju natrijum cijanoborohidrid, natrijumtriacetoksiborohidrid,natrijumcijano-9-borobiciklo[3.3.1]nonanhidrid,tetrabutilamonijum cijanoborohidrid, cijanoborohidrid na čvrstoj podlozi, tetrametilamonijum triacetoksiborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, litijum trietilborohidrid, litijum tri(sek-butil)borohidrid, natrijum dizopinokampteilcijanoborohidrid, katehol boran, boran tetrahidrofuran, natrijum borohidrid, kalijumborohidrid, litijumborohidrid, paladijumu priustvu gasoviog vodonika, 5-etil-2-metilpiridin boran (PEMB), 2-pikolin boran ili polimerom-podržani triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, bilo koji odprethodnopomenutih, i poželjnonatrijumcijanoborohidrid, se koristi kombinovano sa titanijum(IV)pomoćnimsredstvom,sredstvomzadehidraciju,ilicinkhalidnimpomoćnimsredstvom. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je tetra(C1-4alkil)amonijum cijanoborohidrid ili triacetoksiborohidrid, cijanoborohidrid alkalnog metala ili triacetoksiborohidrid, ili zemnoalkalni
2
cijanoborohidrid ili triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je cijanoborhidrid alkalnog metala. U nekim izvođenjima, redukujuće redstvo se bira od natrijum cianoborohidrida i natrijum triacetoksiborohidrida. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je natrijum triacetoksiborohidrid. Kao šo se ovde koristi, titanijum (IV) pomoćno sredstvo je Luisova kiselinakojasadržititanijum(IV)metal(npr.,titanijumtetrahlorid,titanijumizopropoksid,titanijum etoksid,islično).
[0073]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleV,ilinjegovaso,je2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitirildihidrohloridnaso.Unekimizvođenjima,reakcijaseizvodi u prisustvu najmanje dva ekvivalenata druge baze. U nekim izvođenjima, druga baza je tercijarni amin (npr., trietilamin). Kao što se ovde koristi, "drugi" u frazi "druga baza" se koristi da se baza razlikujeoddrugihbazakojesekoristeranijeiliukasnijimkoracimaupostupkuineukazujedaobe bazemorajudabuduprisutne.
[0074]Unekimizvođenjima,višeodjednog1ekvivalentajedinjenjaFormuleVIsekoristinaosnovu jedinjenjaV,ilinjegovesoli.
[0075]Unekimizvođenjima,reakcijajedinjenjaFormuleV,ilinjegovesoli,sajedinjenjemFormuleVI seizvodiuratvaračukojisadržidihlorometan.
[0076] U nekim izvođenjima, postupak dalje sadrži reakciju jedinjenja Formule I sa adipinskom kiselinomdaseobrazujeadipatnasojedinjenjaFormuleI
[0077]OvdesetakođeopisujejedinjenjeFormuleVII:
ilinjegovaso;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>iR<2>,zajednosadvakiseonikovaatomasakojimasuvezani iatomomborasakojimsuvezani kiseonikoviatomi,obrazuju5-do6-članiheterocikloalkilniprsten,kojijeopcionosuptituisansa1, 2,3,ili4C1-4alkilnimgrupama.
[0078]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleVIIjejedinjenjekojeimaFormuluVIIa:
ilinjegovaso.
[0079]Ovajpronalazakdaljeobezbeđujeproceszapravljenje jedinjenjaFormuleVII,kojiobuhvata reakcijujedinjenjaFormuleVIII:
sajedinjenjemFormuleIX:
uprisustvusredstvazaspajanjedaseobrazujejedinjenjeFormuleVII;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>iR<2>,zajednosadvakiseonikovaatomasakojimasuvezani iatomomborasakojimsuvezani kiseonikoviatomi,obrazuju5-do6-članiheterocikloalkilniprsten,kojijeopcionosuptituisansa1, 2,3,ili4C1-4alkilnimgrupama.
[0080]Unekimizvođenjima,postupakuključujepostupakzadobijanjejedinjenjaFormuleVIIakojise sastojiizreagovanjajedinjenjaVIII:
sajedinjenjemFormuleIXa:
uprisustvusredstvazaspajanjedaseobrazujejedinjenjeFormuleVIIa:
[0081] U nekim izvođenjima, sredstvo za spajanje za reagovanje jedinjenja Formule VIII, sa jedinjenjem Formule IX ili jedinjenjem Formule IXa, je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken. U nekim izvođenjima,oko1,05dooko1,2ekvivalenata(npr.,1,12ekvivalenata)sredstvazaspajanjesekoristi naosnovujedinjenjaFormuleVIII.
[0082]U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja Formule VIII sa jedinjenjem Formule IX ili IXa se izvodiukomponentirastvaračakojasadržiacetonitril,natemperaturiodoko40°Cdooko60°C.U nekimizvođenjima,1do1,2ekvivalenatajedinjenjaFormuleIXiliIXasekoristenaosnovujedinjenja FormuleVIII.
2
[0083]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleVIIareagujesajedinjenjemFormuleIVa:
poduslovimaSuzukijevogspajanjadase obrazujejedinjenjeformuleI:
pri čemu se uslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja reakcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VIIa, jedinjenje Formule IVa, katalizator Suzukijevog spajanja, bazu i drugu komponentu rastvarača.
[0084] U nekim izvođenjima, Suzukijev katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, baza (npr., natrijum bikarbonat) je prisutan u 4 ekvivalenata ili više (npr., 5 ekvivalenata)naosnovujedinjenjaFormuleVIIiliVIIa.
[0085] U nekim izvođenjima, druga komponeneta rastvarača sadrži 1,4-dioksan i vodu, npr., zapreminuurazmeri1:1.
[0086] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule VII ili VIIa, i IVa, su prisuntna u molarnom odnosu kojiiznosioko1:1.
[0087]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleVIIareagujesajedinjenjemFormuleIVa:
poduslovimaSuzukijevogspajanjadaseobrazujejedinjenjeFormuleI:
pri čemu seuslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja rekcione smeše koja sadrži jedinjenje FormuleVIIa,jedinjenjaFormuleIVa,tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0),natrijumbikarbonat,idrugu komponenturastvarača,pričemudrugakomponentarastvaračasadrživodui1,4-dioksan.
[0088]OvdesetakođeopisujejedinjenjeFormuleVIII:
ilinjegovaso.
[0089]OvdesetakođeopisujepostupakzadobijanjejedinjenjaFormuleVIII, ilinjegovesoli,kojise sastojiizreakcijejedinjenjaFormuleVI:
sajedinjenjemFormuleX:
2
ilinjegovesoli,uprisusvuredukujućegsredstva.
[0090]U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule X, ili njegova so, je 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik.
[0091]Unekimizvođenjima,reagovanjejedinjenjaFormuleVIijedinjenjaFormuleX,ilinjegovesoli, se odvija u prisustvu redukujućeg sredstva kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid(npr.,natrijumtriacetoksiborohidrid).Oko1,5dooko2,5ekvivalenata(npr.,2 ekvivalenata) redukujućeg sredstvamože da se koristi na osnovu jedinjenja Formule X, ili njegove soli.
[0092]Unekimizvođenjima,reagovanjejedinjenjaFormuleVIijedinjenjaFormuleX,ilinjegovesoli, seizvodiukomponentirastvaračakojasadržidihlorometan.
[0093]OvdesetakođeopisujejedinjenjeFormuleIII:
ilinjegovaso;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>iR<2>,zajednosadvakiseonikovaatomasakojimasuvezani iatomomborasakojimsuvezani kiseonikoviatomi,obrazuju5-do6-članiheterocikloalkilniprsten,kojijeopcionosuptituisansa1, 2,3,ili4C1-4alkilnimgrupama.
[0094]Unekimizvođenjima,jedinjenjeFormuleIIIjejedinjenjekojeimaFormuluIIIa:
2
ilinjegovuso.
[0095] Takođe se opisuje postupak za pripremu jedinjenja III, koji sadrži reagovanje jedinjenja FormuleX:
ilinjegovesoli,sajedinjenjemFormuleIX:
uprisusvusredstvazaspajanjedaseobrazujejedinjenjeFormuleIII,ilinjegovaso;pričemu:
R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili
R<1>iR<2>,zajednosadvakiseonikovaatomasakojimasuvezani iatomomborasakojimsuvezani kiseonikoviatomi,obrazuju5-do6-članiheterocikloalkilniprsten,kojijeopcionosuptituisansa1, 2,3,ili4C1-4alkilnimgrupama.
[0096]Unekim izvođenjima, sredstvo za spajanje koje se koristi u reakciji jedinjenja FormuleX, ili njegovesoli, sa jedinjenjemFormule IX je1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken.Unekim izvođenjima,0,1 do0,2ekvivalenatasredstvazaspajanjesekoristinaosnovujedinjenjaFormuleX,ilinjegovesoli.
[0097]Unekimizvođenjima,reakcijajedinjenjaFormuleX,ilinjegovesoli,sajedinjenjemFormuleIX seizvodiukomponentirastvaračakojasesasojiizizopropilalkohola,naprimer,natemperaturioko 70°Cdooko90°C.
[0098] U nekim izvođenjima, 1 do 1,1 ekvivalenata jedinjenja Formule IX se koristi na osnovu jedinjenjaFormuleX,ilinjegovesoli.
[0099]Takođe jeopisanpostupak zapripremu jedinjenja Formule IIIa, koji se sastoji iz reagovanja jedinjenjaFormuleX:
sajedinjenjemFormuleIXa:
2
uprisustvusredstvazaspajanjedaseobrazujejedinjenjeFormuleIII.
[0100]U nekim izvođenjima, sredstvo za spajanje se koristi u reagovanju jedinjenja Formule X sa jedinjenjem Formule IXa je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken. U nekim izvođenjima, 0,1 do 0,2 ekvivalenatasredstvazaspajanjesekoristenaosnovujedinjenjaFormuleX.
[0101]Unekimopisanim izvođenjima, reakcija jedinjenjaFormuleX sa jedinjenjemFormule IXase izvodiukomponentirastvaračakojasadržiizopropilalkohol,naprimer,natemperaturiodoko70°C dooko90°C.
[0102]U nekim opisanim izvođenjima, 1 do 1,1 ekvivalenata jedinjenja Formule IXa se koriste na osnovujedinjenjaFormuleX.
Upotrebe
[0103] Takođe su opisane upotrebe jedinjenja Formule I, {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, je inhibitor JAK (npr., JAK1, JAK2). Inhibitori JAK su korisni u lečenju raznih JAK-povezanih bolesti ili poremećaja. Primeri JAK-povezanih bolesti uključuju bolesti koje uključuju imunskisistemuključujući,naprimer,odbacivanjetransplantataorgana(npr.,odbacivanjealograftai bolestigraftaprotivdomaćina).DaljiprimeriJAK-povezanihbolestiuključujuautoimunskebolestikao što je multiple skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, tip I dijabetes, lupus, psorijazu, zapaljensku bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, mijasteniju gravis, imunoglobilinske nefropatije, miokarditis, autoimunski tireoidni poremećaji, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), i slično. U nekim izvođenjima, autoimunska bolest je autoimunsko oboljenje kože kao što je obični pemfigus (PV) ili bulozni pemfigoid (BP). Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju alergijska stanja kao što su astma, alergije na hranu, ekcematozni dermatitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis (atropični ekcem), i rinitis. Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključujuvirusnebolestikaoštosuEpsteinBarovVirus(EBV),HepatitisB,HepatitisC,HIV,HTLV1, Varičela-Zoster Virus (VZV) i Humani Papiloma Virus (HPV). Dalji primeri JAK-povezane bolesti uključuju bolesti koje su povezane sa obnavljanjem hrskavice, na primer, gihtom, artritisom, septičkim ili infektivnim artritisom, reaktivnim artritisom, refleksnom simpatetskom distrofijom, algodistrofijom, Titzovim sindromom, kostalnom artropatijom, endemskom deformacijom osteoartritisa, Mseleni bolest, Handigodu bolest, degeneracijom koja nastaje iz fibromijalgije, sistemskoglupusaeritematozusa,skleroderme,iliankilozirajućegspondilitisa.
[0104]DaljiprimeriJAK-povezanihbolestiuključujukongenitalnemalformacijehrskavice,uključujući naslednu hondolizu, hondrodisplazije, i pseudohrondrodisplazije (npr., mikrocija, enocija, i metafizealnu hrondrodisplaziju). Dalji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju kožna oboljenjakaošto jepsorijaza (naprimer,psoriasisvulgaris),atopijskidermatitis,osipkože, iritaciju kože, senzibilizaciju kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontakni dermatitis). Na primer, određenesupstanceuključujućinekafarmaceuskasredstvakadasetopikalnodajumogudadovedu dosenzibilizacijekože.Unekimizvođenjima,istovremenodavanjeilisekvencijalnodavanjenajmanje
2
jednog inhibitora JAK formule I iz pronalaska zajedno sa sredstvom koje uzrokuje neželjenu senzibilizacijumože da bude od pomoći u lečenju takve neželjene senzibilizacije ili dermatitisa. U nekim izvođenjima, kožni poremećaj se leči topikalnim davanjem najmanje jednog JAK inhibitora formuleIizpronalaska.
[0105] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju one koji se karakterišu čvrstim tumorima (npr., kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer grudi, kancer pluća, kancere glave i vrata, kancer tiroidee, glioblastom, Kapošijev sarkom, Katelmanovu bolest, uteruni lejomiosarkom, melanom itd.), hematološke kancere (npr., limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastična leukmija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML) ili multiplimijelom), i kancerkožekao što jekutaniT-ćelijski limfom (CTCL) i kutaniB-ćelijski limfom. PrimerCTCL-auključujeSezarovsindromimikoznefungoide.DrugiprimeriJAK-povezanihbolesti ili stanjauključujuplućnuarterijskuhipertenziju.
[0106] Drugi primeri JAK- povezanih bolesti ili stanja uključuju kancere koji su povezani sa zapaljenjem. U nekim izvođenjima, kancer je povezan sa zapaljenskom bolesti creva. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest creva je ulcerozni kolitis. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest crevajeKronovabolest.Udrugimizvođenjima,kancerkojijepovezansazapaljenjemjekancerkojije udružensakolitisom.Unekimizvođenjima,kancerkojijepovezansazapaljenjemjekancerdebelog creva ili kolorektalni kancer. U nekim izvođenjima, kancer je kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidnitumor,gastrointestinalnistromalnitumor(GIST),adenokarcinom,kancertankogcreva,ili rektalnikancer.
[0107]JAK-povezanebolestimogudaljedauključeonekojisekarakterišu:mutiranimJAK2kaoštosu oni koji imaju najmanje jednumutaciju u pseudo-kinaznomdomenu (npr., JAK2V617F);mutiranim JAK2 koji imaju najmanje jednumutaciju koja se ne nalazi u pseudo-kinaznom domenu;mutirane JAK1;mutiraneJAK3;mutiranereceptorezaeritropoetin(EPOR);ilideregulisanuekspresijuCRLF2.
[0108]JAK-povezanebolestimogudaljedauključemijeloproliferativneporemećaje(MPDs)kaošto je policitemija vera (PV), esencijalna policitemija (ET), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SMCD), i slično. U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (npr., primarna mijelofibroza (PMF) ili post-policitemija vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/Post-ET MF)). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijalna trombocitemijamijelofibroza (Post-ETMF).U nekim izvođenjima,mijeloproliferativniporemećaj je post-policitemijaveramijelofibroza(Post-PVMF).
[0109] Drugi primeri bolesti ili stanja povezanih sa JAK uključuju ublažavanje dermatoloških sporednihefekatadrugihfarmaceutskihproizvodaprimenomjedinjenjaformuleI.Naprimer,brojni farmaceutski agensi dovode do neželjenih alergijskih reakcija koje se mogu manifestovati kao akniformni osip ili srodni dermatitis. Primeri farmaceutskih agenasa koji imaju takve neželjene sporedne efekte uključuju lekove protiv raka kao što su gefitinib, cetuksimab, erlotinib i slično. Jedinjenja Formule Imogu se davati sistemski ili lokalno (npr. lokalizovana u blizini dermatitisa) u kombinaciji sa (npr. istovremeno ili uzastopno) farmaceutskim agensom koji ima neželjeni dermatološkineželjeniefekat.Unekimrealizacijama,jedinjenjeFormuleIsemožeprimenitilokalno zajednosajednimilivišedrugihfarmaceutskihproizvoda,pričemudrugifarmaceutskiproizvodikada se lokalno primenjuju u odsustvu jedinjenja Formule I izazivaju kontaktni dermatitis, alergijsku kontaktnu senzibilizaciju ili sličan poremećaj kože. Shodno tome, kompozicije obuhvataju lokalne
2
formulacije koje sadrže jedinjenje Formule I i još jedan farmaceutski agens koji može izazvati dermatitis,poremećajekožeilisrodneneželjeneefekte.
[0110]DaljeJAK-povezanebolestiuključujuishemijskepovredereperfuzijeilibolestilistanjekojese povezujesazapaljenskimishemijskimdogađajemkaoštoješlogilisrčaniudar,stanjekojeserazvija pod uticajem endotoksina (npr., komplikacije posle operacije ugrađivanja bajpasa ili hroničnim stanjem u prisustvu endotoksina koji dopinosi hroničnoj srčanoj insuficijenciji), anoreksijom, kaheksijom, zamorom kao što je onaj koji nastaje od ili je povezan sa kancerom, restenozom, sklerodermitisom,fibrozom,stanjimakojasenalazeuvezisahipoksijomiliastrogliozomkaoštoje, naprimer,dijabetskaretinopatija,kancer,ilineurodegeneracija,idrugezapaljenskebolestikaoštoje sindromsistemskogzapaljenskogodgovora(SIRS)iseptičkišok.
[0111]Druge JAK-povezane bolesti uključuju giht i povećanu veličinu prostate zbog, npr., benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate, kao i bolesti resorpcije kostiju kao što je osteoporoza ili osteoartritis, bolesti resorpcije kostiju koje su povezane sa: hormonskom neravnotežom i/ili hormonskom terapijom, autoimunskom bolesti (npr. sarkoidoza kostiju), ili kancerom(nr.mijelomom).
[0112] Dalje JAK-povezane bolesti uključuju poremećaj suvog oka. Kao što se ovde koristi, "poremećajsuvogoka"jenamenjendaobuhvatistanjakojasudatapregledomnedavnogzvaničnog izveštajaDryEyeWorkshop(DEWS),kojidefinišesuvookokao"multifaktorskubolestsuzaipovršine okakojadovodidosimpomakojiuključujunelagodu,vizuelnesmetnje,inestabilnostisuznogfilmasa potencijalnim oštećenjem očne površine. Praćen je povećanjem osmolarnosti suznog filma i zapaljenjemočnepovršine."Lemp,"TeDefinitionandClassificationofDryEyeDisease:Reportofte DefinitionandClassificationSubcommitteeofteInternationalDryEyeWorkshop",TeOcularSurface, 5(2), 75-92 April 2007. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka se bira od suvog oka sa deficijencijom vodenih suza (ADDE) ili poremećaja isparavanja suvog oka, ili njihove odgovarajuće kombinacije.Unekimizvođenjima,poremećajsuvogoka jeSjogrenovsindromsuvogoka(SSDE).U nekimizvođenjima,poremećajsuvogokanijeSjogrenovsindromsuvogoka(NSSDE).
[0113] Dalje JAK-povezane bolesti uključuju konjuktivitis, uveitis (uključujući hroični uveitis), horioditis, retinitis, ciklitis, sklieritis, episkleritis, ili iritis. Druge JAK-povezane bolesti uključuju respiratornudisfunkciju iliprestanakkoji jepovezansavirusnominfekcijom,kaošto jevirusgripa i SARS.
Primeri
[0114]Pronalazaksedetaljnijeopisujeuporebomspecifičnihprimera.Sledećiprimerisuponuđeniza ilustrativnesvrhe, ininakojinačinneograničavajupronalazak.Stručnjaci izoveoblasti tehnikeće prepoznatiraznenekritičkeparametrekojimogudasepromeneilimodifikujudaseusuštinidobiju istirezultati.
ReferentniPrimer1.Sinteza2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitriladipata(9)
[0115]
Šema1
[0116] terc-Butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin1-karboksilat (3). U balon zapremine 1-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnombaterijom,imehaničkommešalicomsesekvencijalnododajuizopropanol(IPA,200 mL),1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken(DBU,9,8g,64,4mmol,0,125ekviv.),4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 101 g, 520,51 mmol, 1,01 ekviv.) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2, 100 g, 514,85mmol) na sobnoj temperaturi da bi se dobila reakciona smeša kao suspenzija. Dobijena reakciona smeša se zagreva na refluksu 30 minuta da se dobije homogenirastvorismešaseodržavanarefluksudodatnih2-3sata.Nakonzavršetkareakcijekaošto sepratisaHPLC,n-heptan(400mL)sepostepenododajeureakcionusmešu45minutadoksesmeša održavanarefluksu.Čvrstesupstanceseistaložetokomdodavanjan-heptana.Jednomkadasezavrši dodavanje n-heptana, smeša se postepeno hladi do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi dodatno u trajanju od 1 sata. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sanheptanom(200mL), isušepodvakuumomna50°Csačišćenjemazotadokonstantnetežinedase obezbedi terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat(3,181g,199,9gteoretski,90.5%)kaobeladobledačvrstasupstanca.Za3:<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.74(s,1H),4.45-4.23(m,2H),4.23-4.03(m,2H),3.56 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H) ppm;<13>C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 155.34, 145.50, 135.88, 116.88, 107.08 (br), 83.15, 79.36, 58.74 (br), 56.28, 27.96, 26.59, 24.63 ppm; C19H29BN4O4(MW 388.27),LCMS(EI)m/e389(M<+>+H).
[0117] terc-Butil 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)-azetidin-1-karboksilat (5). U balon zaremine 1-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, i mehaničkom mešalicom se dodaju 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]primidin (4, 39,6 g, 257,6
1
mmol), terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (3,100g,257,6mmol,1,0ekviv),cezijumfluorid(136,9g,901,4mmol,3.5 ekviv), terc-butanol (250 mL), voda (250 mL), i [1,1’-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (Pd-127, 351,4mg, 0,46mmol, 0,0018 ekviv) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se degasira i ponovo se puni sa azotom 3 puta pre zagrevanja na refluksu i održavanja na refluksu pod azotom 20 -24 sati. KadaHPLC pokaže da je reakcija kompletna, reakciona smeša se hladido45-55°Cutrajanjuod30minuta,dvefazeserazdvoje,ivodenafazaseodbaci.Uorgansku fazusedodajen-heptan(125mL)tokom30minutana45-55°C.Dobijenasmešasepolakohladido sobnetemperatureutrajanjuodjednogsataimešasenasobnojtemperaturidodatna2sata.Čvrste supstancesesakupljajuceđenjem,ispirajusan-heptanom(100mL),isušepodvakuumomna50°C sačišćenjemazotadokonstantnetežinedaseobezbediterc-butil3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)-azetidin-1-karboksilat(5,96,8g,97,7gteoretski,99%)kaobledožuta čvrstasupstanca.Za5:<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),7.60(d,J =3.5Hz,1H),7.06(d,J=3.6Hz,1H),4.62-4.41(m,2H),4.31-4.12(m,2H),3.67(s,2H),1.39(s,9H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.40, 152.60, 150.63, 149.15, 139.76, 129.53, 127.65, 122.25,116.92,113.21,99.71,79.45,58.34 (br), 56.80,27.99,26.83ppm;C19H21N7O2(MW379.4), LCMS(EI)m/e380(M<+>+H).
[0118]2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrildihidrohloridna so(6).Ubalonzapremine0,5-Lkojijeopremljenasadovodomzaazot,termoelektričnombaterijom, kapalicom, i mehaničkom mešalicom dodaju se terc-butil 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilat (5, 15 g, 39,5 mmol), voda (7,5 mL, 416 mmol) i dihlorometan (7,5mL) na sobnoj temperaturi. Smeša semeša na sobnoj temperaturi da se dobije suspenzija. U suspenziju se dodaje restvor 5 M hlorovodonika (HCl) u izopropanolu (55 mL, 275 mmol,7,0ekviv)tokom5minuta.Dobijenareakcionasmešasenakontoganežnonarefluksuzagreva iodržavanarefluksu3-4sati.NakonštosereakcijazavršikakosepratisaHPLC,terc-butilmetiletar (TBME,45mL)sedodajeureakcionususpenziju.Smešasepostepenohladidosobnetemperature,i dodatnomešajedansat.Čvrstesupstancesesakupljajuceđenjem,ispirajusaterc-butilmetiletrom (TBME, 45 mL) i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridnaso(6,13,6g,13,9gteoretski,98%)nečistobeledosvetložutesupstance.Za6:<1>H NMR(400MHz,D2O)δ8.96(s,1H),8.81(s,1H),8.49(s,1H),7.78(d,J=3.8Hz,1H),7.09(d,J=3.7 Hz,1H),4.93(d,J=12.8Hz,2H),4.74(d,J=12.5Hz,2H),3.74(s,2H)ppm;<13>CNMR(101MHz,D2O) δ151.35,143.75,143.33,141.33,132.03,131.97,115.90,114.54,113.85,103.18,59.72,54.45(2C), 27.02ppm;C14H15Cl2N7(C14H13N7forfreebase,MW279.30),LCMS(EI)m/e280(M<+>+H).
[0119] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8, Slobodna Baza). U balon zapremine 0,5-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, kapalicom, i mehaničkom mešalicom dodaju se 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrildihidrohloridnaso(6,20g,56,78mmol),dihlorometan(200mL)itrietilamin(TEA,16,62 mL,119,2mmol,2,1ekviv)nasobnojtemperaturi.Smešasemešanasobnojtemperaturi30minuta pre nego što se u smešudoda 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-izonikotinoil)piperidin-4-on (7, 17,15 g, 57,91mmol,1,02ekviv).Smešasenakontogatretirasanatrijumtriacetoksiborohidridom(25,34g, 113,6 mmol, 2,0 ekviv) tokom 5minuta na sobnoj temperaturi (ispod 26 °C). Dobijena reakciona smešasemešana sobnoj temperaturiu trajanjuod2 sata.Nakonšto se reakcija završi kaošto se pratisaHPLC,reakcionasmešasegasisazasićenimvodenimrastvoromNaHCO3(200mL).Dvefaze serazdvojeivodenafazaseekstrahujesametilenhloridom(200mL).Kombinovanaorganskafazase ispirasa4%slanimrastvorom(100mL)zatimsaprelazomrastvaračaodmetilenhloridadoacetona
2
destilacijom. Dobijeni rastvor željnog sirovog proizvoda (8) se direktno korisi na naknadno obrazovanjeadipatnesoli.Malaporcija rastvoraseprečišćavahromatografijomnakoloni (SiO2,0 -10% MeOH u elucionom gradijentu EtOAc) da se dobije analitički čist 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8slobodnabaza)kaobeličastačvrstasupstanca.Za8:<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(d,J=2.8Hz,1H),8.85(s,1H),8.70(m,2H),8.45(s,1H),7.93(t,J=4.7Hz,1H),7.63(dd,J= 3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),4.10(m,1H),3.78(d,J=7.9Hz,2H),3.61(t,J=7.9Hz, 1H),3.58(s,2H),3.46(m,1H),3.28(t,J=10.5Hz,1H),3.09(ddd,J=13.2,9.5,3.1Hz,1H),2.58(m, 1H),1.83-1.75(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.35-1.21(m,2H)ppm;<13>CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ 160.28,(153.51,150.86),152.20,150.94,149.62,(146.30,146.25),139.48,(134.78,134.61),(135.04, 134.92, 134.72, 134.60, 134.38, 134.26, 134.03, 133.92), 129.22, 127.62, 126.84, 121.99, 122.04, (124.77, 122.02, 119.19, 116.52), 117.39, 113.00, 99.99, 61.47, 60.49, 57.05, 44.23, 28.62, 27.88, 27.19ppm;C26H23F4N9O(MW,553.51),LCMS(EI)m/e554.1(M<+>+H).
[0120] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitriladipat(9).Ubalonzapremine0,5-Lkoji jeopremljensamehaničkommešalicom, termoelektričnombaterijom,kapalicom, idovodom zaazotsedodajerastvorsirovog2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (8 slobodnabaza, 31,38g, 56,7 mmol)uaceonu(220mL)iadipinskojkiselini(8,7g,59,53mmol,1,05ekviv)nasobnojtemperaturi. Reakcionasmešasenakontogazagrevadorefluksadasedobijerastvor.Ureakcionumešusezatim postepenododajen-Heptan(220mL)na40-50°Cujednomsatu.Dobijenasmešasepostepenohladi dosobnetemperaureujedomsatuimešanasobnojtemperaturidodatnih16sati.Čvrstesupstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa n-heptanom (2 X 60 mL), i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril adipat (9,34,0g,39,7g teoretski,85,6%zadvakoraka)kaobeladobeličastačvrstasuptanca.9:<1>HNMR (400MHz,DMSOd6)δ12.16(s,1H),12.05(brs,2H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.69(d,J=4.7Hz,1H), 8.45(s,1H),7.93(t,J=4.7Hz,1H),7.63(dd,J=3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),δ4.11 (dt,J=11.0,4.4Hz,1H),3.77(d,J=7.8Hz,2H),3.60(t,J=7.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.44(dt,J=14.4, 4.6Hz,1H),3.28(t,J=10.4Hz,1H),3.09(ddd,J=13.2,9.6,3.2Hz,1H),2.58(tt,J=8.6,3.5Hz,1H), 2.28-2.17(m,4H),1.83-1.74(m,1H),1.67(d,J=11.0Hz,1H),1.59-1.46(m,4H),1.37-1.21(m,2H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30,146.25),139.48,(134.79,134.62),(135.08,134.97,134.74,134.62,134.38,134.28,134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47,60.50,57.06,44.24,33.42,30.70,28.63,27.89,27.20,24.07ppm;C32H33F4N9O5(MW699.66; C26H23F4N9Ozaslobodnubazu,MW,553.51),LCMS(EI)m/e554.0(M<+>+H).
Primer 2: Alternativna Sinteza 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila
[0121]
ŠemaII
[0122]2-(Azetidin-3-iliden)acetonitrilhidrohlorid(2a).Ubalonzapremine0,5-Lkojijeopremljensa dovodomzaazot,kapalicom,termoelektričnombaterijom,imehaničkommešalicomdodajusetercbutil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2, 30 g, 154,46 mmol) i metilenhlorid (300 mL) na sobnojtemperaturi.Nakontoga,rastvorsetretirasarastvorom5Mhlorovodonika(HCl)urastvoru izopropanola (294,2mL, 1,54mol, 10 ekviv) na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša se mešanasobnojtemperaturiutrajanjuod18sati.NakonzavršetkareakcijekaoštosepratisaHPLC, ususpenzijusedodajeterc-butilmetiletar(TBME,150mL),ismešasemešanasobnojtemperaturiu trajanju2sata.Čvrstesupstancesesakupljajuceđenjem,ispirajusan-heptanom(2X100mL),isuše na levku za ceđenje na sobnoj temperaturi 3 sata da se dobije 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik (2a,13,7g,20,2g teoretski, 67.8%)kaočvrsta supstancabeleboje.Za2a:<1>HNMR (500MHz,DMSO-d6)δ9.99 (s,2H),5.94 (p, J=2.5Hz,1H),4.85 -4.80 (m,2H),4.77 -4.71 (m,2H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 155.65, 114.54, 94.78, 55.26, 54.63 ppm; C5H7ClN2(MW 130.58;C5H6N2zaslobodnubazu,MW94.11),LCMS(EI)m/e95(M<+>+H).
[0123] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-iliden)acetonitril (10).Ubalonzapremine0,25-Lkojijeopremljensadovodomzaazot,termoelektričnombaterijom,i magnetnom mešalicom dodaju se 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik (2a, 4,5 g, 34,46 mmol), 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-on (7, 10 g, 34,46 mmol, 1,0 ekviv), i metilenhlorid (100mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša se nakon toga tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom(14,6g,68,93mmol,2,0ekviv)nasobnojtemperaturi.Reakcionasmešase meša na sobnoj temperaturi 2 sata pre gašenja sa vodenim rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata(NaHCO3)(50mL).Dvefazeserazdvajajuivodenafazaseekstrahujesadihlorometanom (200 mL). Kombinovana organska faza se ispira sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL) i
4
koncentrujepodredukovanimpritiskomdaseobezbedisiroviželjeniproizvod(10),kojiseprečišćava hromatografijomnakoloni(SiO2,0-10%etilacetatuelucionomgradijentheksana)dasedobije2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3iliden)acetonitril (10, 9,5 g, 12,7 g teoretski,74,8%)kaočvrstasupstancabeleboje.Za10:<1>HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.7 Hz,1H),7.54(t,J=4.6Hz,1H),5.29(p,J=2.4Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.57-3.39(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.56(tt,J=7.4,3.5Hz,1H),1.86-1.77(m,1H), 1.75-1.64(m,1H), 1.54-1.43(m,1H),1.43-1.31(m,1H)ppm;<13>CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.34, 160.73,152.62(d,J=269.1Hz),145.75(d,J=6.1Hz),136.73(qd,J=36.1,12.0Hz),134.56(d,J= 16.9Hz),126.89,120.58(qd,J=275.0,4.9Hz),115.11,92.04,62.05,60.57(2C),44.47,39.42,29.38, 28.47ppm;C17H16F4N4O(MW368.33),LCMS(EI)m/e369(M<+>+H).
[0124] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11). U balon zapremine 25 mL koji je opremljensadovodomzaazot, termoelektričnombaterijom, imagnetnommešalicomdodajuse4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol(1,210mg,1,08mmol,1.08ekviv),2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilidene)acetonitril (10, 370 mg, 1,0 mmol) i acetonitril (3 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor se nakon toga tretira sa 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undekenom (DBU, 173 mg, 0,17 mL, 1,12 mmol, 1,12 ekviv) na sobnoj temperaturi i dobijenareakcionasmešaseagrevado50°Cimešana50°Crekonoći.Kadajereakcijakompletna kako se prati sa HPLC, reakciona smeša se direktno nanosi na kolonu od silika gela (SiO2) za prečišćavanjehromatografijom(0-2,5%MeOuelucionomgradijentuetilaceata)dasedobije2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11, 263 mg, 562.4 mg teoretski, 46.7 %) kao čvrsta supstancabeleboje.Za11:<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J=4.7Hz,1H),8.22(d,J=0.6Hz, 1H),7.88(dd,J=4.7Hz,1H),7.69(s,1H),4.10-3.99(m,1H),3.58(d,J=7.8Hz,2H),3.52-3.42(m, 2H),3.44(s,2H),3.41-3.33(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.03(ddd,J=12.9,9.2,3.2Hz,1H),2.51-2.44 (m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.24(s,12H)ppm;<13>CNMR(101 MHz,DMSO-d6)δ160.22,152.13(d,J=265.8Hz), 146.23(d,J=5.7Hz),145.12,135.41,134.66(d,J =16.9Hz),134.43(qd,J=35.0,11.7Hz),127.58,120.61(qd,J=274.4,4.6Hz),117.35,106.59(br), 83.10, 61.40, 60.53 (2C), 56.49, 44.17, 38.99, 28.55, 27.82, 27.02, 24.63 ppm; C26H31BF4N6O3(MW 562.37),LCMS(EI)m/e563(M<+>+H).
[0125] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril(8).Ubalonzapremine25mLkoji jeopremljensadovodomzaazot,termoelektričnombaterijom,kapalicom,imagnetnommešalicom dodajuse2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-izonikotinoil)piperidin-4-il)3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11, 307 mg, 0,546 mmol), 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]primidin(4,84,8mg,0,548mmol,1,0ekviv),natrijumbikarbonat(NaHCO3,229mg,2,72 mmol,5.0ekviv),voda(1,6mL),i1,4-dioksan(1,6mL)nasobnojtemperaturi.Smešasezatimtretira sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (12,8mg,0,011mmol, 0,02ekviv)na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša se de-gasira i ponovo puni sa azotom 3 puta pre zagrevanja do 85 °C. Reakcionasmešasemešana85°Cpodazotomprekonoći.Kadajereakcijazavršenakaoštoseprati saHPLC,reakcionasmešasekoncentrujedoisušivanjapodredukovanimpritiskomiželjeniproizvod, 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril(8slobodnabaza,135mg,302,2mg teoretski, 44,6%), sedobijaubeličastimčvrstim supstancamapomoćudirektnehromatografijena koloniodsilikagela(SiO2)(0-10%etilacetatuelucionomgradijentuheksana)prečišćavanjemsuve reakcionesmeše. Jedinjenjekoje sedobijaovimpostupkomsinteze je identičnou svakomaspektu kojimožedaseporedisajedinjenjem8kojesedobijasintetičkimpostupkomkaoštosegoreopisuje uPrimeru1.
Primer 3. Sinteza (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanona
[0126]
ŠemaIII
[0127] (3-Fluoro-2-(trif|uorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (14).
Ureaktorzapremine30Lkojijeopremljensamehaničkommešalicom,kapalicaiseptumsepunesa natrijumhidroksidom(NaOH,1,4kg,35mol,2,0ekviv) i vodom(7L) idobijeni rastvorse tretiraa 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan hlorovodonikom (3,13 kg, 17,43 mol) na sobnoj temperaturi. Dobijenasmešasezatimmešanasobnojtemperaturi30minutaprenegoštojezasićenasačvrstim natrijum hloridom (1,3 kg) i ekstrahuje se sa 2-metil-tetrahidrofuranom (3 x 7 L). Kombinovana organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom (Na2SO4, 1.3 kg) i koncentruje pod redukovanimpritiskom (70mmHg)na50 °Cposleuklanjanjaagensa za isušivanje,natrijumsulfata (Na2SO4), ceđenjem. Prema tome, ulje žute boje koje se dobija se destiluje pod redukovanim pritiskom(80mmHg,bp115do120°C)dasedobije1,4-dioksa-8azaspiro[4.5]dekan(2,34kg,2,496 kgteoretski,93.8%)kaobistroulje,kojesedireknokoristiusledećojreakcijispajanja.
[0128] U suvi reaktor zapremine 100 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, kapalicom, termometromiizlazomzavakuumdodajese3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinskakiselina(13,3,0 kg,14,35mol),benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijumheksafluorofosfat(BOPreagens,7,6 kg, 17,2 mol, 1,2 ekviv), 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 ekviv) i N,N-dimetilformamid (DMF, 18 L) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se zatim meša na sobnoj temperaturi20minutaprehlađenja5do10°C.Zatimseurekacionusmešudodajetrietilamin(Et3N, 4 L, 28,67mol, 2,0 ekviv) tokom1 sata i unutrašnja temperatura se održava između 5 °C i 10 °C tokomdodavanjatrietilamin.Prematome,rastvortamnobraonbojekojisedobijasemeša12hna sobnoj temperaturi (približno20 °C) i zatim sehladi dooko10 °C. Sa intenzivnimmešanjem, 18 L zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (NaHCO3) i 36 L vode se postepeno dodaju u ohlađenu reakcionu smešu i unutrašnja temperatura se održava ispod 15 °C. Prema tome ostatak nakon ceđenja (filter kolač) se sakuplja. Vodena faza je zatim zasićena sa 12 kg čvrstog natrijum hlorida (NaCl) i ekstrahuje se sa EtOAc (2 x 18 L). Kombinovani organski sloj je redom zasićen sa vodenimrastvoromnatrijumbikarbonata(NaHCO3)(18L),ivodom(2x18L).Sakupljenifilerkolačse zatimponovorastvarauorganskojfaziidobijenirastvortamnobraonbojeseispirasavodom(2x18 L) pre nego što se koncentruje pod redukovanim pritiskom (40-50 °C, 30mm Hg) da se približno dobije5,0kgsirovogželjenogproizvoda (14)kaoviskoznouljebraonboje.Dobijeni siroviproizvod kojisegorenavodisezatimrastvarauEtOH(8,15L)na50°Cidobijenirastvorsetretirasavodom (16,3L)tokom30minutanaoko50°C.Braonrastvorsezasejeprenegoštosepostepenoohladido sobne temperature (približno20 °C) tokom3 satauzmešanje imešan je na sobnoj temperaturi u toku12h.Čvrstesupstancesesakupljajuceđenjem,ispirajusasmešomEtOHivodom(EtOH:H2O= 1:20,2L)isušepodredukovanimpritiskom (50mmHg)napribližno60°Cutoku24hdasedobije (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan8-il)metanon (14, 3,98 kg, 4,797kgteoretski,83,0%)kaočvrstasupstancabeleboje.Za14:<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64 (d,<3>JHH=4.68Hz,1H,NCHupiridinu),7.92(dd,<3>JHH=4.68Hz,<4>JHF=4.68Hz,1H,NCCHupiridinu),3.87 3.91(m,4H,OCH2CH2O),3.70(brs,2H, jedanodNCH2upiperidinskom prstenu, jedanoddrugog NCH2upipridinskomprstenu,obauaksijalnompoložaju),3.26(t,<3>JHH=5.86Hz,2H,jedanodNCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCH2u piperidinskom prstenu, oba u ekvatorijalnom položaju), 1.67 (d,<3>JHH= 5.86 Hz, 2H, jedan od NCCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCCH2upiperidinskom prstenu,obauekvatorijalnompoložaju),1.58 (br s,2H, jedanodNCCH2u piperidinskom prstenu,jedanoddrugogNCCH2upiperidinskom prstenu,oba aksijalnompoložaju) ppm;<13>CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.03(N-C=O),151.16(d,<1>JCF=266.03Hz,C-F),146.85(d,<4>JCF= 4.32Hz,NCHupiridinu),135.24(d,<2>JCF=11.51Hz,C-C=O),135.02(kvartet,<2>JCF=34.57Hz,NCCF3), 128.24(d,<4>JCF=7.48Hz,NCCHupiridinu),119.43(d3kvartet,<1>JCF=274.38Hz,<3>JCF=4.89Hz,CF3), 106.74 (OCO), 64.60 (OCCO), 45.34 (NC u piperidinskom prstenu), 39.62(NC u piperidinskom prstenu),34.79(NCCupiperidinskom prstenu),34.10(NCCupiperidinskom prstenu)ppm;<19>FNMR (282MHz,DMSO-d6)δ-64.69(d,<4>JFF=15.85Hz,F3C),-129.26(d3kvaret,<4>JFF=15.85Hz,<4>JFH=3.96 Hz,FC)ppm;C14H14F4N2O3(MW,334.27),LCMS(EI)m/e335.1(M<+>+H).
[0129] (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (7).
Balon sa ravnim dnom zapremine 5 L sa 4 grla koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termoelektričnom baterijom, kapalicom, dovodom za azot puni se sa (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanom (14, 100 g, 0,299 mol) u acetonitrilu (ACN, 400 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se hladi do ispod 10 °C pre tretiranja6,0Nvodenimrastvoromhlorovodoničnekiseline(HCl)(450mL,2,70mol,9,0ekviv)dokse unutrašnjatemperaturaodržavadoispod10°C.Dobijenareakcionasmešasenakontogapostepeno zagreva do sobne temperature i u reakcionu smešu se polako uvodi 6,0N rastvor hlorovodonične kiseline (HCl) (1050 mL, 6,30 mol, 21,0 ekviv) na sobnoj temperaturi u tokom 8 časova pomoću dodatnoglevka.KadajereakcijazavršenaštosepratipomoćuHPLC,reakcionasmešasezatimhladi do0°Cpretretmanasa30%vodenimnatrijumhidroksidom(NaOH,860mL,8,57mmol,28,6ekviv) dok se unutrašnja temperatura održava do ispod 10 °C. Dobijena reakciona smeša se nakon toga zagreva do sobne temperature pre dodavanja čvrstog natrijum bikarbonata (NaHCO3, 85,0 g, 1,01 mol,3,37ekviv)utoku1sata.SmešasenakontogaekstrahujesaEtOAc(2x1,2L), ikombinovana organska faza se ispira sa 16% vodenim rastvoromnatrijumhlorida (2 x 800mL) i koncentruje do približno1,0Ldestilacijompomoćuvakuuma.Uostataksedodajen-Heptan(2,1L),idobijenasmeša sekoncentrujedo1,0Ldestilacijompomoćuvakuuma.Ukoncentrovanusmešusedodajen-heptan (2,1 L).Dobijenabela smeša senakon togakoncentrujedo1,0 Ldestilacijompomoćuvakuuma.U belusmešusezatimdodajemetilterc-butiletar(MTBE,1,94L).Belazamućenasmešasezagrevado 40°Cdasedobijebistarrastvor.Dobijenirastvorsekoncentrujedooko1,0Ldestilacijompomoću vakuuma.Smešase1satmešanasobnojtemperaturi.Beliprecipitatsesakupljaceđenjem,ispirasa n-heptanom(400mL)isušinafilterupoazotomsapovlačenjemvakuumomdaseomogući(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (7, 78.3 g, 86.8 g teoretski,90.2%)kaobeličastačvrstasupstanca.Za7:<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,<3>JHH= 4.69Hz,1H,NCHupiridinu),7.97(dd,<3>JHH=4.69Hz,<4>JHF=4.69Hz,1H,NCCHupiridinu),3.92(brs,2H, jedan od NCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugih NCH2u piperidinskom prstenu, oba u aksijalnompoložaju),3.54 (t,<3>JHH=6.15Hz,2H, jedanodNCH2upiperidinskompoložaju, jedanod drugihNCH2u piperidinskompoložaju, oba u ekvatorijalnompoložaju), 2.48 (t,<3>JHH= 6.44Hz, 2H, NCCH2),2.34(t,<3>JHH=6.15Hz,2H,NCCH2)ppm;<13>CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ207.17(C=O),161.66 (N-C=O),151.26 (d,<1>JCF=266.89Hz,C-F),146.90 (d,<4>JCF=6.05Hz,NCH inpiridin),135.56 (C-C=O), 134.78 -135.56 (m, NCCF3), 128.27 (d,<3>JCF= 7.19 Hz, NCCH u piridinu), 119.52 (d3 kvartet,<1>JCF= 274.38 Hz,<3>JCF= 4.89 Hz, CF3), 45.10 (NC u piperidinskom prstenu) ppm, jedan ugljenik (NCC u piperidinskomprstenu)kojinedostajezbogpreklapanjasa(CD3)2SO;<19>FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.58 (d,<4>JFF= 15.85 Hz, F3C), -128.90 (d 3 kvartet,<4>JFF=15.85 Hz,<4>JFH= 4.05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2(MW,290.21),LCMS(EI)m/e291.1(M<+>+H).
Primer4.Sintezaterc-Butil3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata
PrimerIV
[0130]
[0131]1-Benzhidrilazetidin-3-olhidrohlorid(16).Rastvordifenilmetanamina(2737g,15,0mol,1,04 ekviv)umetanolu (MeOH,6 L) se tretira sa2-(hlorometil)oksiranom (1330g,14,5mol) izdodatne cevi na sobnoj temperaturi. Tokom počenog dodavanja uočava se blagi endoterm. Dobijena reakcionasmešasemešanasobnojtemperaturi3danaprezagrevanjadorefluksadodatnih3dana. Kada TLC pokaže da se reakcija smatra završenom, reakciona smeša se prvo ohladi do sobne temperatureinakontogado0-5°Culedenomkupatilu.Čvrstesupstancesesakupljajuceđenjemi nakon toga ispiraju saacetonom (4L)da sedobijeprva serija sirovogželjenogproizvoda (1516g). Ostataknakonceđenjasekoncentrujepodredukovanimpritiskomidobijenapolu-čvrstasupstanca se rastvara sa acetonom (1 L).Ova čvrsta supstanca se nakon toga sakuplja ceđnjemda se dobije drugaserijaželjenogsirovogproizvoda(221g).Siroviproizvod,1-benzhidrilazetidin-3-olhidrohlorid (1737 g, 3998,7 g teoretski, 43.4% prinos), je pronađen da bude dovoljno čist damože da se se koristiusledećojreakcijibezdaljegprečišćavanja.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.d,1H), 7.7(m,5H),7.49(m,5H),6.38(d,1H),4.72(br.s,1H),4.46(m,1H),4.12(m,2H),3.85(m,2H)ppm; C16H18ClNO(MW275.77;C16H17NOforfreebase,MW,239.31),LCMS(EI)m/e240(M<+>+H).
[0132] terc-Butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (17). Suspenzija 1-benzhidrilazetidin-3-ol hidrohlorida(625g,2,27mol)u10%rastvorunatrijumkarbonatakojijerastvorenauvodi(Na2CO3,5 L) i dihlorometanu (CH2Cl2, 5 L) se meša na sobnoj temperaturi dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Dva sloja se razdvoje, i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (CH2Cl2, 2 L). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata (Na2SO4) i koncentruju pod redukovanim pritiskom. Dobijena sirova slobodna baza 1-benzhidrilazetidin-3-ola se nakon toga rastvarauTHF-u(6L) irastvorsepostavljauveliku„Parr“bombu.Di-terc-butildikarbonat(BOC2O, 545g,2,5mol,1,1ekviv)i20%paladijum(Pd)naugljeniku(125g,50%vlažan)sedodajuuParr-ovu bombu. Sud sepunido30psi sa vodonikovimgasom (H2) imeša sepod stalnomamosferomkoja sadrživodonik (sudseponovopuni triputadasepritisakodržina30psi)nasobnoj temperaturiu trajanju od 18 h. KadaHPLC pokaže da je reakcija završena (vodonik se više ne uzima), reakciona smeša se cedi kroz sloj od Celita i sloj od Celita se ispira sa THF (4 L). Ostaci posle ceđenja se koncentrujupodredukovanimpritiskomdaseuklonirastvaračidaseostataknanesenaBiotage150 kolonusaminimalnomkoličinomdihlorometana(CH2Cl2).Kolonaseispirasa20-50%etilacetatomu n-heptanu i frakcije koje sadrže čisti željeni proizvod, terc-butil 3-hidrokiazetidin-1-karboksilat, se sakupljajuikombinuju.Rastvaračiseuklanjajupodredukovanimpritiskomdaseobezbediterc-butil 3-hidrokiazetidin-1-karboksilat (357 g, 393.2 g teoretski, 90.8 % prinos) kao bezbojno ulje, koje očvršćavapri stajanjuna sobnoj temperaturiuvakuumu.<1>HNMR (300MHz,CDCl3),δ4.56 (m1H), 4.13(m,2H),3.81(m,2H),1.43(s,9H)ppm.
[0133] terc-Butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (18). Rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata(50g,289mmol)uetilacetatu(400mL)jeohlađendo0°C.Dobijenirastvorsenakon togatretirasačvrstimTEMPO(0,5g,3,2mmol,0.011ekviv)irastvoromkalijumbromida(KBr,3,9g, 33,2mmol,0,115ekviv)uvodi(60mL)na0-5°C.Doksetemepraturareakcijeodržavaizmeđu0-5 °C, dodaju se rastvor zasićenog vodenog rastvoranatrijumbikarbonata (NaHCO3, 450mL) i vodeni rastvornatrijumhipohlorita(NaClO,10-13%dostupnihlorin,450mL).Jednomkadasedodarastvor natrijum hipohlorita, boja reakcione smeše se trenutno izmeni. Kada se doda dodatna količina rastvora natrijum hipohlorita, boja reakcione smeše postepeno bledi. Kada TLC pokaže da je sav početni materijl konzumiran, boja reakcione smeše se više ne menja. Reakciona smeša se zatim razblažujesaetilacetatom(EtOAc,500mL)idvaslojaserazdvajaju.Organskislojseispirasavodom (500mL) i zasićenimvodenim rastvoromnatrijumhlorida (500mL) i suši seprekonatrijumsulfata (Na2SO4).Rastvaračsenakon togauklanjapodredukovanimpritiskomdasedobije siroviproizvod, terc-butil3-oksoazetidin-1-karboksilat(48g,49.47gteoretski,97%prinos),zakojijeustanovljenoda jedovoljnočist idirektnosekoristiusledećoj reakcijibezdaljegprečišćavanja.<1>HNMR(CDCl3,300 MHz)δ4.65(s,4H),1.42(s,9H)ppm.
[0134] terc-Butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2). Dietil cijanometil fosfat (745 g, 4.20 mol, 1.20 ekviv) i anhidrovani tetrahidrofuran (TF, 9 L) se dodaju u balon sa četiri grla koji je opremljensatermoposudom,kapalicomizaštitnomcevizaazotnasobnoj temperaturi.Rastvorse hladisaledenimkupatilomkojisadržimetanolna-14°Ci1.0Mrastvoromkalijumterc-butoksida(t-BuOK)uanhidrovanomtetrahidrofuranu(TF,3.85L, 3,85mol,1,1ekviv)sedodajeoko20minpri čemusetemperaturareakcijeodržavaispod-5°C.Dobijenareakcionasmešasemeša3hna-10°Ci rastvor 1-terc-butoksikarbonil-3-azetidinona (600 g, 3.50 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF,2L)sedodajetokom2hpričemuseunutrašnjatemperaturaodržava ispod-5°C.Reakciona smeša semešana -5do -10 °C tokom1h inakon toga sepolakozagrevado sobne temperature i mešasenasobnojtemperaturiprekonoći.Reakcionasmešaserastvarasavodom(4.5L)izasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (NaCl, 4.5 L) i ekstrahuje sa etil acetatom (EtOAc, 2 x 9 L). Kombinovaniorganski slojevi se ispirajusa rastvoromsoli (6L) i sušeprekoanhidrovanognatrijum sulfata (Na2SO4). Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i ostatak se rastvara sa dihlorometanom(CH2Cl2,4L)prenegoštoseapsorbujenasilikagelu(SiO2,1.5Kg).Siroviproizvod, koji se apsorbuje na silika gelu, se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (SiO2,3.5 Kg,0 -25%EtOAc/heksanigradijent ispiranja)dasedobijeterc-butil3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2,414.7g,679.8g teoretski,61%prinos)kaočvrstasupstancabeleboje.Za2:<1>HNMR(300MHz, CDCl3)δ5.40(m,1H),4.70(m,2H),4.61(m,2H),1.46(s,9H)ppm;C10H14N2O2(MW,194.23),LCMS (EI)m/e217(M<+>+Na).
Primer5.Sinteza4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola
PrimerV
[0135]
[0136]4-jodopirazol(20).Balonkojijeopremljensadovodomzaazot,kapalicom,termobunarom,i mehaničkommešalicomjenapunjensapirazolom(1,450g,6.62mol) itetrahidrofuranom(TF,5L) nasobnojtemperaturi.Smešajezatimohlađenado10°CiN-jodosukcinimid(NIS,1490g,6.62mol, 1.0ekviv)seusmešudodajeuporcijamakaočvrstasupstancanapribližno10°C.Dobijenareakciona smešasezatimmešanasobnojtemperaturi1sat(možedabudepotrebnodužereakcionovremeu zavisnostiodsobnetemperature).SmešasezatimcediiTHFseuklanjapodredukovanimpritiskom. Ostatak se suspendujeuetil acetatu (6 L) inerastvorljivematerije se cede.Ostataknakonceđenja tamne boje se sekvencijalno ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 3 L) (organskislojposvetljavadobledožutog),vodom(2x3L),islanimrastvorom(2L).Dobijeniorganski slojsenakontogasušiprekonatrijumsulfata,cedi, ikoncentrujepodredukovanimpritiskomdase dobije4-jodopirazol(1138g,1284.1gteoretski,88.6%)kaobeladobledožutačvrtasupstancanakon sušenjauvakuumuupećnicinapribližno30°Cprekonoći.<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(bs, 1H),7.93(bs,1H),7.55(bs,1H)ppm;C3H3IN2(MW,193.97),LCMS(EI)m/e195(M<+>+H).
[0137] 1-Trimetilsilil-4-jodopirazol (21). U balon koji je opremljen sa refluksnim kondenzatorom, dovodomzaazot,mehaničkommešalicom,itermoposudomjenapunjensa4-jodopirazolom(200g, 1.03mol)iTHF(2L)nasobnojtemperaturi.Uovajrastvorsedodajetrietilamin(TEA,158mL,1.13 mol,1.1ekviv)idobijenirastvorsehladido0°C uledenomkupatilusarastvoromsoli.Uovajrastvor sedodajehlorotrimetilsilan (TMS-Cl,137mL,1.08mol,1.05ekviv) sa intenzivnimmešanjemda se omogućidatemperaturadostigne18°C.(Reakcijapostajeveomagustaiteškazamešanje,alitokom vremenamožedaseupravlja).Kadajeopaoegzotermniproces,hladnokupatiloseuklanjaireakcija se zagreva do sobne temperature. Reakcija je praćena sa GC i ustanovljeno je da se smatra završenomnakon1sata (uzorkovanje reakcijemoradase izvedenaotvorenom i razblaži sa suvim rastvaračemdasesprečihidrolizaTMS)Reakcionasmešasenakontogarastvarasan-heptanom(2L) pre nego što se cedi u prisustvu azota. Rastvarač se uklanja iz ostataka posle ceđenja pod redukovanimpritiskomventilacijomrotacionog isparivačasaazotom.Preostalouljeserastvarasanheptanom (1 L) i ponovo se koncentruje.Ukoliko se čvrste supsanceobrazujunakondodavanjanheptana,potrebnojedrugoceđenje.Ostataksenakontogadestilujepodredukovanimpritiskom(70 -90 °C na oko 0.5 Torr) pomoćuKugelohra da se dobije 1-trimetilsilil-4-jodopirazol (263 g, 274.1 g teoretski,96%)kaobezbojnoulje.Ovajmaterijaltokomcelogvremenamoradasedržipodazotoms obzirom da TMS grupa brzo hidrolizuje. Nakon toga, pronađeno je da 1-trimetilsilil-4-jodopirazol možedasepripremizagrevanjemjodopirazolasa2ekvivalenataheksametildisilazanautrajanjuod1 hr.
4
[0138] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1). U balon koji je opremljen sa mehaničkommešalicom, dovodom za azot, kapalicom i termoposudom se dodaje 1-trimetilsilil-4-jodopirazol (225.1 g, 0.85 mol) i THF (2200 mL) na sobnoj temperaturi. Ova smeša se hladi do približno -6 °C u lednom kupatilu koje sadrži so/rastvor soli pre nego što se rastvor izopropil magnezijumhloridauTHF-u(2MrastvoruTHF-u,510mL,1,02mol,1,2ekviv)dodatakvombrzinom da unutrašnja temperatura ne prelazi 0 °C. Obim izmene metala/halogena se prati pomoću GC i pronađenojedajekompletnaposleoko10min.Urastvornarandžastobraonbojesezatimdodaje2-izopropoksi-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(izopropilpinakolborat,347mL,1,7mol,2.0ekviv) polako, prvo održavajući temperatru ispod 0 °C i zatim prilično brzo nakon što se doda polovina jedinjenjapričemuseomogućavadatemperaturadostigne5°C(reakcijapostajedostagustainakon togasepolakorazređuje).Reakcijasezatimmešana0°C10minprenegoštosezagrejedosobne temperaturetokom1himešasenasobnojtemperaturidodatnih1h.Reakcionasmešasehladido približno 6 °C i dodaje se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (NH4Cl, 2.2 L) sa povećanjem temperature do 25 °C. Smeša se meša 5 minuta pre razblaženja sa toluenom (10 L). Slojevi se razdvajaju(velikakoličinačvrstesuptancejeprisutnauvodenomsloju)iorganskislojsenakontoga ispira savodom (6x2.2 L) i rastvoromsoli (2 x2.2 L)pre sušenjaprekonatrijumsulfata (Na2SO4). Reagens za sušenje, natrijum sulfat (Na2SO4), se uklanja ceđenjem i rastvor se koncentruje pod redukovanimpritiskom.Preostalitoluenistovremenoisparavasan-heptanomdasedobije4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)1H-pirazol (1, 90.3 g, 164.9 g teoretski, 54.8%) kao čvrsta supstancabeleboje.Za1:<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(bs,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),1.23 (s,12H)ppm;C9H15BN2O2(MW,194.04),LCMS(EI)m/e195(M<+>+H).
Primer6.AlternativnaSinteza4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola
[0139]
[0140] 4-Bromopirazol (22). Pirazol (19, 34.0 g, 0,5 mol) i NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 ekviv) se suspenduju u vodi (625 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). KombinovaniEtOAcekstraktise ispirajusavodenimrastvoromNa2S2O3i rastvoromsoli,sušepreko Na2SO4, ikoncentrujupodredukovanimpritiskomdasedobijesirovi4-bromopirazol(72,0g,73,5g teoretski,98%prinos)kaočvrste supstancebeleboje (GCčistoća:>98%),kojimožedirektnodase koristiunarednojreakcijibezdaljegprečišćavanja.
[0141]4-Bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol(23).Urastvor4-bromopirazola(70,0g,0,476mol)uCH2Cl2(600mL)dodajeserastvor3,1MHCludioksanu(4mL)ietilviniletar(41g,0,569mol,1,2ekviv)na sobnojtemperaturi.Dobijenareakcionasmešasemešanasobnojtemperaturi3h.Reakcijasegasisa vodenim rastvoromNaHCO3i dva sloja se razdvajaju. Organski sloj se ispira sa vodom, suši preko Na2SO4, ikoncentrujepodredukovanimpritiskomdo isušivanjadasedobije4-bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol(113g,104,3gteoretski,97%prinos)kaoulje(GCčištoća:89%),kojisedirektnokoristiu narednojreakcijibezdaljegprečišćavanja.
[0142] 1-(Etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (24). U 100 ml rastvoraiPrMgCl.LiCl(50mmol,1,8ekviv)uTHFsedodaje4-bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol(6,15g, 28mmol)na sobnoj temperaturi.Dobijena reakciona smeša semešana sobnoj temperaturi12h i zatim je ohlađenado -20 °C.Metoksi pinakolborat (10,6 g, 67mmol, 2,4 ekviv) se zatimdodaje u reakcionusmešuna-20°C.Dobijenasmešasemešana0-10°C1h.VodenirastovrNH4Clsedodaje da se reakcija ugasi. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa petroleum etrom (PE). Kombinovani PE ekstrakti se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaHCO3, suše preko Na2SO4i koncentruju pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod nakon toga kristalizuje u PE da se dobije 1-(etoksietil)-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (24,4,2g,7,45g teoretski,56,4%prinos)kao beladobeličastačvrstasupstanca(GCčistoća:99%).Za24:<1>HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s, 1H),8.58(s,1H),7.62(s,1H),5.55(q,1H,J=6.1Hz),3.37(dq,1H,J=7.1,9.6Hz),3.12(dq,1H,J=7.0, 9.7Hz),1.56(d,3H,J=6.0Hz),1.24(s,12H),1.00(t,3H,J=7.0Hz)ppm;C13H23BN2O3(MW,266.14), LCMS(EI)m/e267(M<+>+H).
[0143]4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1).Usmešu2,3-dimetilbutan-2,3-diola(25,0kg,211,6mol) i1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (24,55,0kg, 206,7mol)u1,2-dihloroetanu(750kg)polakosedodajerastovorHCluMTBE(25,0kg, 20-30%HCl)na0-5°C.Dobijenareakcionasmešasenakontogamešana10-20°C3-5sati.Nakon što je završena selektivna reakcija uklanjanja zaštitne grupe što se prati sa HPLC (1: ispod 1%), reakcionasmešasedegasiraiponovosepunisaazotomprenegoštoseohladido-15°C.Uohlađenu reakcionusmešusenakontogadodajetrietilamin(TEA,30,0kg,296,5mol)dasepHvrednostpodesi do7 -8.Smešasenakon togapostepenozagrevadosobne temperatureprenegošto se tretira sa vodom (150 kg). Dve faze se razdvajaju i organski sloj se ispira sa slanim rastvorom (60 kg) i suši prekonatrijumsulfata(Na2SO4).Reagenszasušenje,natrijumsulfat(Na2SO4),seuklanjaceđenjemi dobijeni rastvorsekoncentrujepodredukovanimpritiskomna40-50°Cdogustogulja.Ostatakse zagrevado60-70°Cirastvarasapetroleumetrom(100kg)naistojtemperaturi.Dobijenasmešase nakontogapostepenohladidosobnetemperatureikasnijedo-5°Cimešasenaistojtemperaturi3 sata.Čvrstesupstancesezatimsakupljajucentrifugiranjemisušena50-60°Cpodvakuumomdase dobijesiroviželjeniproizvod(1,33,75kg,40,11kgteoretski,84,1%).Siroviželjeniproizvodsenakon toga suspenduje u 1,2-dihloroetanu (30 kg) i dobijena smeša se zagreva do refluksa dok se ne obrazuje bistri rastvor. U vrući rastvor se nakon toga dodaje petroleum etar (150 kg) na istoj temperaturi.Dobijenasmešasenakontogapostepenohladidosobnetemperatureikasnijedo-5°C inaistojtemperaturisemešautrajanjuod3sata.Čvrstesupstancesesakupljajucentrifugiranjemi sušeseuvakumuna50-60°Cdasedobije4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,31,0kg,40,11kgteoretski,77,3%)kaobeličastačvrstasupstanca,kojajeusvakomaspektukoji možeda seporedi identična samaterijalomkoji se sintetišepostupkomsintezekao što seopisuje goreutekstuuPrimeru5.
Primer7.Sinteza4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidina
[0144]
ŠemaVII
[0145]4,6-Dihloroprimidin-5-karbaldehid(26).Ubalonzapremine5Lsa4-grlakojijeopremljensa mehaničkom mešalicom, kapalicom, kondenzatorom, termoelektričnom baterijom, i uravnoteživačemN2u vodenom rastvoruNaOH za uklanjanje gasova, fosfor oksihlorid (POCl3, 1 L, 10,572mol,4,82ekviv)sedodaje ihladina ledenom/slanomkupatilu.N,N-Dimetilformamid(DMF, 320mL, 4,138mol, 1,85 ekviv) se zatim u kapima dodaje u balon na 0 ± 2 °C. Nakon dodavanja približno 100 mL DMF tokom približno 0,5 h, događa se kristalizacija i temperatura reakcije se povećavaod0do10°C.Dodavanjeseprekidaismešijeomogućenodaseponovoohladidopribližno 2°C.PreostaliDMFsedodajetokom2,5hnatemperaturiispod8°C.Suspenzijapostajeveomagusta štootežavamešanje.KadajedodavanjeDMFzavršeno,smešasemešana3-5°Cutrajanjuod0,5h.
4,6-Dihidroksiprimidin(250g,2,232mol)sedodajeuporcijamakaočvrstasupstanca.Nakonštose dodajednatrećina4,6-dihidroksipirimidina,reakcionasmešapostajepokretljivija,ipojavljujesespori egzotermni fenomen sa temperaturom reakcije koja se povećava do približno 12 °C tokom0,5 h. Preostali4,6-dihidroksiprimidinsedodajeukapimatokom0,25hpričemusetemperaturareakcije povećavaod12do27°C.Temperaturareakcijeseodržavana25-27°Csapovremenimhlađenjem gdežutasuspenzijapostajetanja,zatimponovogusta.Poslesmirivanjaegzotermnogfenomenaoko 1h,reakcionasmešasepolakozagreva.Naoko55°Ctereakcionasmešapostajeekstremnogustai pojavljuje se drugi blaži egzotermni fenomen. Grejna ploča se uklanja dok reakciona temperatura nastavlja da raste do oko 63 °C i ostaje na ovoj temperaturi nekoliko minuta pre opadanja. Zagrevanjesmešejenastavljenodoksenepostigneblagirefluks(oko100°C).Naoko95°Cstabilna, priličnobrzaevolucijaHClgasapočinjeireakcionasmešasepostepenorazređujeipotamnjuje.Posle oko0,5h,razvijasebistribraonrastvorpričemutemperaturarefluksapolakorastedo115°Ctokom 1,25 h. Nakon ukupno 2,5 h na refluksu, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Višak količine POCl3(koliko god je moguće) se uklanja pod redukovanimpritiskom(temperaturakupatila45-50°C).Gustopreostalobraonuljeseveomapolako sipauhladniH2O(5L)ulevakzaodvajanjezapremine20L,uzdodavanjeledakolikojepotrebnoda sevodenasmešaodržiblizusobnetemeprature.VodenasmešaseekstrahujesaEtOAc(2x3Lnakon čega sledi 1 x 2 L). Kombinovani EtOAc ekstrakti se ispiraju saH2O (2 x 2,5 L), zasičenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 L), rastvorom soli (1 L), suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod redukovanimpritiskom (temperatura kupatila na 35°C) da se omogući sirovi 4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehid(270g,395gteoretski,68,4%)kaočvrstesupstancežuto-narandžasteboje.Porcijaod20 govogsirovogmaterijalaseprečišćavaKugelrohrovomdestilacijom(temperaturapećnicena90-100 °C, 225 mTorr) da se dobije 15,3 g čistog 4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehida kao čvrste bele
4
supstancekojapožuti kada stoji na sobnoj temperaturi.<1>HNMR (300MHz,CDCl3)δ10.46 (s, 1H), 8.89(s,1H)ppm.
[0146]4-Amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehid(27).Rastvor7MNH3uMeOH(265mL,1.855mol, 2.0ekviv)sedodajetokom1.25hurastvor4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehida(163.7g,0.9301mol) u toluenu (3 L) na sobnoj temperaturi. Temperatura reakcije se polakopovećavaod20do26 °C i obrazujesesuspenzijazuteboje.Primenjujeseblagohlađenjedaseodržitemepraturareakcijispod 26 °C.Suspenzija semešanasobnoj temperaturi3,5hpresakupljanjačvrstih supstanci ceđenjem. ČvrstesupstanceseispirajusaEtOAc(1L).Ostataknakonceđenjasekoncentrujepodredukovanim pritiskom,ičvrstesupstancesutrituriranesatoluenomin-heptanom(2:1v/v,600mL),cedeseisuše da se dobije 71,1 g 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida kao čvrste žute supstance. Originalna čvrstasupstancasecediizreakcionesmešekojasadržidodatnukoličinu4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida.ProizvodseekstrahujeizproceđenječvrstesupstancemešanjemuEtOAc(1.25L)1.5 h, ceđenjem, zatimmešanjemuTHF-u (750mL) 1h i ponovo ceđenjem.ObaEtOAc i THFostatka nakonceđenjasekoncentrujupodredukovanimpritiskom,idobijenečvrstesupstancesetrituriraju satoluenomin-heptanom(2:1v/v,450mL),cedeseisušedasedobijedodatnih 44,1g4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida kao žute čvrste supstance. Kombinovani prinos 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida (115,2 g, 146,5 g teoretski) je 78.6%.<1>HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s,1H),8.71(bs,1H),8.55(bs,1H),8.39(s,1H)ppm;C5H4ClN3O(MW,157.56),LCMS(EI)m/e 158(M<+>+H).
[0147] 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamin (28). Suspenzija (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida(276.0g,0.807mol,1.1ekviv)uTHF(1.5L)jeohlađenauledenom/slanomkupatiludo-2°Ci 1Mkalijumterc-butoksid(KO<t>Bu)uTHF-u(807mL,0.807mol,1.1ekviv)sedodajetokom1.5hna-2 do -3 °C. Jako crveno-narandžasta smeša semeša na -2 do -3 °C 1 h.4-Amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehid (115.2 g, 0.7338 mol, 1.0 ekviv) se zatim u porcijama dodaje u reakcionu smešu u čvrstom obliku upotrebom THF (200 mL) da se ispere kontejner i levak. Tokom dodavanja temperaturareakcijesepovećavaod-3do13°Cirazvijasebraonboja.Kadasetemperaturareakcije smanji do 10 °C, uklanja se kupatilo za hlađenjem i reakcionoj smeši je omogućeno zagrevanje do sobne temperature uz mešanje sobnoj temperaturi 42 h. Reakciona smeša se hladi do -2 °C pre gašenja sa sporimdodavanjem zasićenog vodenog rastvoraNH4Cl (750mL). Smeša se koncentruje podredukovanimpritiskomdaseuklonivećinaTHF.OstatakseraspodeliizmeđuEtOAc(3L)iH2O(1 L).Organskafazasecedidaseukloninerastvorljivimaterijalnapovršini,zatimseekstrahujesa2N HCl(4x250mL)zatimsledi3NHCl(2x250mL).KombinovaniekstraktiHClseponovoekstrahujusa EtOAc(500mL)zatimsecedekrozCelitdaseukloninerastvorljivimaterijal.Ostataknakonceđenja sehladiu ledenom/slanomkupatilu,podešavadopH8sa6NvodenimrastvoromNaOHiekstrahuje saEtOAc (3 x1 L). Kombinovani EtOAcekstrakti se ispiraju sa slanim rastovorom (1 L), sušepreko Na2SO4,mešajusaugljem(10g) i silikagelom(10g)1h.SmešasecedikrozCelit, ispiranjemsloja CelitasaEtOAc(1L).Ostataknakonceđenjasekoncentruje,istovremenimisparavanjempreostalog EtOAcsan-heptanom(500mL).Dobijenasupstancatamnebojesepumpakrozvisokivakuum2hda se dobije sirovi 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamin (72.3 g, 136.2 g teoretski, 53.1%). Sirovi željeniproizvodsekoristiusledećojreakcijibezbezdaljegprečišćavanja.Uzoraksirovogproizvoda (2.3 g) se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela, ispiranjem sa 0 -35% EtOAc/nheptanom da se dobije 1,7 g čistog 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamina kao bele čvrste supstance,kojajeustanovljenodaje1prema2smešaE/Zizomera.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)for E-izomer:δ8.02(s,1H),7.08(bs,2H),6.92(d,1H,J=13.1),5.35(d,1H,J=13.0Hz),3.68(s,3H)ppm izaZ-izomer:δ8.06(s,1H),7.08(bs,2H),6.37(d,1H,J=6.8Hz),5.02(d,1H,J=6.7Hz),3.69(s,3H) ppm;C7H8ClN3O(MW,185.61),LCMS(EI)m/e186/188(M<+>+H).
[0148]4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin(4).KoncentrovanaHCl (5mL)sedodajeurastvorsirovog 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamina (70.0 g, 0.3784 mol) u THF-u (700 mL) i dobijena rekaciona smeša se zagreva do refluksa 7.5 h. Zagrevanjem se obrazuje svetla suspenzija koja se ponovo postepeno rastvara. Kada se čini da je reakcija završena što je praćeno sa HPLC-om, reakcionasmešasehladidosobnetemperatureimešasenasobnojtemperaturiprekonoći.Čvrsti NaHCO3(15g) sedodajeu reakcionu smešu i dobijena smeša semešana sobnoj temperaturi 1h. Ugalj(7g),silikagel(7g)iNa2SO4(20g)sedodajuismešasezagrevado40°C1h.Smešasenakon togahladidosobnetemperatureicedikrozCelit,ispiranjemslojaCelitasaTHF(1L).Ostataknakon ceđenja se koncentruje pod redukovanim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se suši pod redukovanimpriskomdasedobijesirovi4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin(4,58.1g,58.1gteoretski, 100%)kaočvrstasupstancažuto-braonboje.OvajsiroviželjeniproizvodserastvarauEtOAc(1L)na 50 -55 °C i potom se tretira sa aktiviranimugljem(3 g). Smeša se cedi dok je topla krozCelit i sloj Celita se ispira sa toplim EtOAc (250 mL). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje do 500 mL i suspenziji jeomogućenodaodstojinanasobnoj temperaturiprekonoći.Suspenzijasenakontoga hladido0-5°C2hprenegoštosečvrstesupstancesakupeceđenjem.Čvrstesupstancesesušeda se dobije čisti 4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin (4,54.5 g, 58.1 g teoretski, 94%) kao kristali žutobraonboje.<1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(bs,1H),8.58(s,1H),7.69(d,1H,J=3.5Hz),6.59(d, 1H,J=3.5Hz)ppm;LCMS(EI)m/e154/156(M<+>+H).
ReferentniPrimerA:InvitrotestJAKKinaze
[0149] JedinjenjeFormule I se ispitujena inhibitornuaktivnost JAKciljnihmetapremasledećem in vitrotestukojiseopisujeuuParketal.,AnalyticalBiochemistry1999,269,94-104.Katalitičkidomeni humane JAK1 (a.a. 837-1142) i JAK2 (a.a. 828-1132) sa N-terminalnim His obeleživačem se eksprimiraju i prečišćavaju upotrebombakulovirusa i ćelijama insekata. Katalitička aktivnost JAK1 i JAK2 se ispituje merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforiliovani peptid se detektuje pomoću postupka “homogenous time resolved fluorescence“ (HTRF). IC50s jedinjenja se za svaku kinazumereu 40mikroLreakcijamakojesadržeenzim,ATPi500nMpeptidau50mMTris(pH7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT, i 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Za 1 mM IC50merenja, ATP koncentracijau reakcijama je 1 mM. Reakcije se izvode na sobnoj temperaturi 1 hr i zatim se zaustavljaju sa 20 µL 45mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu testa (Perkin Elmer, Boston,MA).VezivanjemsaEuropiumobeleženimantitelomtraje40minutaiHTRFsignalsemerina Fusiončitačuploča(PerkinElmer,Boston,MA).JedinjenjeFormuleIisoadipinskekiselineimaIC50na JAK1≤5nM(merenona1mMATP)saJAK2/JAK1odnosom>10(merenona1mMATP).
ReferentniPrimerB:Ćelijskitestovi
[0150]Ćelijske linije kancera koje zaviseod citokina i prema tome JAK/STATprenosima signala, za rast,mogudasezasejuugustini6000ćelijapobunariću(formatpločesa96bunarića)uRPMI1640, 10% FBS, i 1 nG/mL odgovarajućeg citokina. Jedinjenja mogu da se dodaju na ćelije u DMSO/medijumu(konačnakoncentracija0,2%DMSO)iinkubiraju72časovana37°C,5%CO2.Efekat jedinjenjanapreživljavanjećelijaseispitujeupotrebomCellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssay (Promega)nakončegasledikvantifikovanjepomoćuTopCount-a(PerkinElmer,Boston,MA).Mogući efekti neželjenog dejstva jedinjenja semere paralelno upotrebom ne-JAK vođene ćelijske linije sa istimočitavanjemtesta.Svieksperimentiseobičnoizvodeuduplikatu.
[0151]Gore navedene ćelijske linijemogu takođe da se koriste da se ispitaju efekti jedinjenja na fosforilacijuJAKkinazailimogućenishodnesupstratekaoštosuSTATproteini,Akt,Shp2,iliErk.Ovi eksperimenti mogu da se izvedu prateći prekonoćno izgladnjivanje citokinima, zatim sledi kratka preinkubacijasajedinjenjem(2satailimanje)istimulacijacitokinompribližno1satilimanje.Proteini
4
se nakon toga ekstrahuju iz ćelija i analliziraju postupcima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike uključujućiWestern blotovanje ili ELISA testove korišćenjem antitela koja mogu da prave razliku između fosforilovanih i ukupnih proteina. Ovi eksperimenti mogu da koriste normalne ili kancer ćelije za istraživanje aktivnosti jedinjenja na biologiju preživljavanja tumorskih ćelija ili na medijatorezapaljenskebolesti.Naprimer,štosetičeovogdrugog,citokinikaoštosuIL-6,IL-12,IL-23, ili IFN mogu da se koriste za stimulaciju aktivacije JAK pri čemu nastaje fosforilacija STAT protein(a)imogućeutranskripcionimprofilima(kojiseispitujunagenskomčipuiliqPCRpostupkom) ili proizvodnjom i/ili sekrecijom proteina, kao što je IL-17. Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ove efekte koji su posredovani citokinima mogu da se mere upotrebom postupaka koji su poznati stručnjacimaizoblastitehnike.
[0152] Jedinjenja koja se ovde navode mogu da se takođe ispitaju u ćelijskim modelima koji su dizajniranida ispitajunjihovupotentnost iaktivnostpremamutiranimJAK-a,naprimer,JAK2V617F mutacija koja se nalazi kodmijeloidnih proliferativnih poremećaja. Ovi eksperimenti često koriste ćelijehematološkelinijekojezaviseodcitokina(e.g.BaF/3)ukojimaseektopičnoeksprimrajudivlji tipoviilimutiraneJAKkinaze(James,C.,etal.Nature434:1144-1148;Staerk,J.,etal.JBC280:41893-41899).Završnefazeuključujuefektejedinjenjanaćelijskopreživljavanje,proliferaciju,ifosforilaciju JAK,STAT,Akt,iliErkproteina.
[0153] Određena jedinjenja koja se ovde opisuju mogu da se ispitaju za njihovu aktivnost u inhibiranjuT-ćelijskeproliferacije. Takav testmožeda se smatradrugimcitokinima (tj. JAK) vođeni test proliferacije i takođe uprošćeni test imunske supresije ili inhibicije imunske aktivacije. Sledi kratak pregled kako takvi eksperimentimogu da se izvedu.Mononuklearne ćelije iz periferne krvi (PBMC-e) se pripremaju iz celih uzoraka humane krvi upotrebom postupka razdvajanja koji koristi mešavinu fikola i hipaka i T-ćelije (frakcija 2000) mogu da se dobiju ispiranjem iz PBMC. Sveže izolovanehumaneT-ćelijemogudaseodržavajuumedijumuukulturi(RPMI1640kojijedopunjensa 10%serumomfetusagovečeta,100U/mlpenicilina,100µg/ml streptomicina)ugustiniod2x10<6>ćelija/mlna37°Cdo2dana.ZaanalizućelijskeproliferacijakojasestimulišesaIL-2,T-ćelijeseprvo tretiraju sa Fitohemaglutininom (FA) u konačnoj koncentraciji od 10 µg/mL 72h. Posle jednog ispitanjasaPBS,6000ćelija/bunarićusuzasejaneupločuod96-bunarićaitretirajusesajedinjenjima narazličitimkoncentracijiamaumedijumukultureuprisustvu100U/mLhumanogIL-2(ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Ploče se inkubiraju na 37 °C 72h i indeks proliferacije se ispituje upotrebom CellTiter-Glo Luminescent reagenasa prateći protokol koji predlaže fabrika (Promega; Madizon,WI).
ReferentniPrimerC:Invivoanti-tumorskaefikasnost
[0154]Jedinjenjakojaseovdenavodemogudaseispitajuumodelimahumanogksenograftatumora u imunski kompromitovanim miševima. Na primer, tumorogena varijanta INA-6 plazmacitomma ćelijske linijemožedasekoristi za subkutanu inokulacijuSCIDmiševa (Burger,R.,etal.Hematol J.
2:42-53, 2001). Životinje koje imaju tumormogu nakon toga da se nasumično odaberu u tretman grupe koje sadrže lek ili nosač i različite doze jedinjenja mogu da se daju bilo kojim brojem uobičajenihnačinauključujučioralni, i.p., ili kontinuiranom infuzijomupotrebompupmikojemogu dase implantiraju.Tumorski rastse tokomvremenapratiupotrebomšublera.Dalje,uzorci tumora mogudasepokupeubilokomvremenuposlepočetkatretmanazaanalizukaoštoseopisujegoreu tekstu (Primer B) da se ispitaju efekti jedinjenja na aktivnost JAK i nishodne signalne puteve. Dodatno, selektivnost jedinjenj(a)možedase ispitaupotrebomtumorskihmodelaksenograftakoji suvođenidrugimpoznatimkinazama(npr.Bcr-Abl)kaoštojeK562modeltumora.
4
ReferentniPrimerD:Testodloženereakcijekontaktnepreosetljivostimišjekože
[0155]Jedinjenjakojaseovdeopisujumogutakođedaseispitajuzanjihoveefikasnosti(inhibiranja JAKciljanihmeta)uT-ćelijamavođenommišjemtestmodeluodloženeprosetljivosti.Smatrasedaje mišji kožni odgovor kontaktne preosetljvosti odloženog tipa (DT) validan odgovor kliničkog kontaktnog dermatitisa, i drugih imunskih poremećaja u koži koji su posredovani sa T-limfocitima, kao što je psorijaza (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). Mišji DT ima brojne zajedničke karakteristike sa psorijazom, uključujući imunski infiltrat, i propratno povećanje prisustva inflamatornihcitokina,ihiperproliferacijiukeratinocita.Dalje,mnogeklasesredstavakojasuefikasna ulečenjupsorijazeukliničkomsmislusutakođeefikasni inhibitoriDTodgovorakodmiševa(Agents Actions.1993Jan;38(1-2):116-21).
[0156] U Danu 0 i 1, Balb/c miševi se senzibilizuju topikalnom primenom, na njihom obrijanom abdomenu sa antigenom 2,4,dinitro-fluorobenzenom (DNFB). U danu 5,mere se zadebljanja ušiju upotrebom inžinjerskog mikrometra. Ovo merenje se beleži i koristi kao osnovni podatak. Ove životinjske uši se nakon toga izazivaju topikalnom primenom DNFB sa ukupno 20 µL (10 µL na unutrašnjojušnojškoljci i10µLnaspoljašnjojušnojškoljci)ukoncentracijiod0,2mas%.Dvadesetčetiriilisedamdesetdvačasovanakonizazova,ušiseponovomere.Tretmansajedinjenjimakojase ispitujusedajepreko fazasenzibilizacije i izazova (dan -1dodan7)pre ikroz fazu izazova (obično popodneudanu4dodana7).Tretmansajedinjenjimakojaseispituju(urazličitojkoncentraciji)se daje ili sistemski ili topikalno (topikalnaprimena tretmananaušima).Efikasnosti jedinjenjakoja se ispituju su naznačene smanjenjem u oticanju uveta u poređenju sa situacijom bez tretmana. Efikasnim se smatraju jedinjenja koja prouzrokuju smanjenje od 20%. U nekim eksperimentima, miševiseizazivajualinisusenzibilisani(negativnakontrola).
[0157] Inhibitivniefekat (inhibiranjeaktivacije JAK-STATputeva) jedinjenjakojase ispitujumožeda se potvrdi imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT put(ev)a dovodi do obrazovanja i premeštanja funkcionalnih transkripcionih faktora. Dalje, influks imunskih ćelija i povećana proliferacijakerationocitatrebatakođedaobezbedi jedinstvenepromeneuekspresionomprofiluu uvetukojemogudaseispitajuikvantifikuju.Presecitkivauvakojisufiksiraniuformalinui ugrađeni u parafinu (koji su sakupljeni nakon faze izazivanja u DT modelu) se izlažu imunohistohemijskoj analizi upotrebom antitela koje specifično interaguje sa fosforilovanim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies). Mišja uva se tretiraju sa jedinjenjima koja se ispituju, nosačem, ili deksametazonom(kliničkiefikasnimtretmanomzapsorijazu),ilibezbilokogtretmana,uDTmodelu za poređenja. Jedinjenja koja se ispituju i deksametazonmogu da proizvedu slične transkripcione promene i kvalitativno i kvantitativno, i oba jedinjenja koja se ispituju i deksametazon mogu da smanjebrojinfiltrirajućihćelija.Obasistemskaitopikalnaprimenajedinjenjakojaseispitujumožeda proizvedeinhibitorneefekte,tj.,smanjenjeubrojućelijakojeseinfiltrirajuiinhibicijutranskripcionih promena.
ReferentniPrimerE:Invivoanti-zapaljenskaaktivnost
[0158]Jedinjenjakojaseovdenavodemogudaseproceneuglodarskimiline-glodarskimmodelima koji se dizajniraju tako da se replicira pojedinačni ili kompleksni zapaljenski odgovor. Na primer, glodarskimodeliartritisamogudasekoristezaprocenuterapeutskogpotencijalajedinjenjakojese dozira preventivno ili terapeutski. Ovi modeli uključuju ali nisu ograničeni na artritis kod miša ili pacova koji se indukuje kolagenom, pacovski artritis koji se indukuje adjuvansom, i artritis koji se indukujeantitelomkojejespecifičnozakolagen.Autoimunskebolestiuključujući,alibezograničenja, multiple sklerozu, tip I-dijabetes melitus, zapaljenje uveee i retine (eng. Uveoretinitis), tiroditis, mijastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, koji mogu da počnu pre ili posle
4
postojanjamerljivebolesti,senzibilizacijavazdušnihputeva(astma),lupus,ilikolitismogutakođeda sekoristezaprocenuterapeutskogpotencijalajedinjenjakojaseovdenavode.Ovimodelisudobro uspostavljeniuistraživačkojzajedniciipoznatisustručnjacimaizoblastitehnike(CurrentProtocolsin Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Metods in Molecular Biology: Vol. 225, InflammationProtocols.,Winyard,P.G.andWilloughby,D.A.,HumanaPress,2003.).
ReferentniPrimerF:Životinjskimodelizalečenjesuvogoka,uveitisa,ikonjuktivitisa
[0159]Sredstvamogudase ispitajuu jednomilivišeprekliničkihmodelasuvogokakojisupoznati stručnjacima iz oblasti tehnike koji uključuju, ali bez ograničenja, zečji konkanavalinski A (ConA) model suzne železde, skoplaminski mišji model (subkutani ili transdermalni), Botulinumski mišji modelsuznežlezde, ibilokojiodbrojnihspontanihglodarskihauto-imunskihmodelakoji rezultuju disfunkcijomočnežlezde (npr.NOD-SCID,MRL/lpr, iliNZB/NZW)(Barabinoetal.,ExperimentalEye Research2004,79,613-621iSchraderetal.,DevelopmentalOptalmology,Karger2008,41,298-312. Krajnje tačkeuovimmodelimamoguuključivati histopatologijuočnih žlezda i oka (rožnjača, itd.) i verovatno klasični Širmerov test ili njegove modifikovane verzije (Barabino et al.) koji mere proizvodnjusuza.Aktivnostsemožeprocenitidoziranjemnavišenačinaprimene (npr. sistemski ili lokalni)kojimoguzapočetipreilinakonpostojanjamerljivebolesti.
[0160]Sredstvamogu da se procene u jednom ili više prekliničkihmodela uveitisa koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, modele eksperimentalnog autoimunskoguveitisa(EAU)iendotoksinomindukovanoguveitisa(EIU).EAUeksperimentimoguda seizvodekodzeca,pacova,ilimišaimogudauključepasivnuiliaktivnuimunizaciju.Naprimer,bilo kojiodbrojnihiliantigenamrežnjačemogudasekoristedasenzibilišuživotinjupremarelevantnom imunogenunakončegaživotinjemoguokularnodaseizazovusaistimantigenom.EIUmodeljeviše akutaniuključujelokalnoilisistemskodavanjelipopolisaharidausubletalnimdozama.Završnefaze zaobaEIUiEAUmodelamogudauključefundoskopskipregled,histopatologijuizmeđudrugih.Ovi modelisudatipregledomuSmitetal.(ImmunologyandCellBiology1998,76,497-512.Aktivnostse procenjuje doziranjem na više načina primene (npr. sistemski ili lokalni) kojimogu započeti pre ili nakon postojanja merljive bolesti. Neki napred navedeni modeli mogu takođe razviti skleritis/episkleritis,horioditis,ciklitis ili iritis i stogasukorisniu istraživanjupotencijalneaktivnosti jedinjenjazaterapijskitretmanovihbolesti.
[0161] Sredstva se takođe mogu proceniti u jednom ili više pretkliničkih modela konjunktivitisa poznatihonimakoji suobučeniustruku.Ovouključuje,alinijeograničenona,modeleglodarakoji koriste zamorca, pacova ili miša. Modeli zamorca uključuju one koji koriste aktivnu ili pasivnu imunizaciju i/ili protokole za imunski izazov sa antigenima kao što su ovalbumin ili ambrozija (pregledanouGroneberg,D.A.,etal.,Allergi2003,58,1101-1113).Modelipacovaimišasusličniu opštem dizajnu onima u zamorcima (takođe pregledao Groneberg). Aktivnost se može proceniti doziranjem na više načina primene (npr. sistemski ili lokalni) koji mogu započeti pre ili nakon postojanja merljive bolesti. Krajnje tačke za takve studije mogu uključivati, na primer, histološku, imunološku,biohemijskuilimolekularnuanalizuočnihtkivakaoštojekonjuktiva.
ReferentniPrimerG:Invivozaštitakostiju
[0162] Jedinjenjamogudase ispitajuu raznimprekliničkimmodelimaosteopenije,osteoporoze, ili resorpcijekostijukojisupoznatistručnjacimaizoblastitehnike.Naprimer,ovarijektomisaniglodari mogu da se koriste da bi se procenila sposobnost jedinjenja da utiču na znakove i markere remodelovanjakostijui/iligustine(W.S.S.JeeiW.Yao,JMusculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3), 193-207.Alternativno,gustinaiarhitekturakostijumogudaseprocenekodkontrolnihili jedinjenja tretiranih glodara u modelima osteopenije izazvane terapijom (npr. glukokortikoidima) (Iao, et al.
4
ArthritisandRheumatism,2008,58(6),3485-3497;id.58(11),1674-1686,odkojihsuobauključena ovde kao referencau celosti). Pored toga, efekti jedinjenjana resorpciju i gustinu kostijumogu se procenitinamodelimaartritisakodglodaraokojimajegorediskutovano(PrimerE).Krajnjetačkeza sve ove modele mogu da variraju, ali često uključuju histološke i radiološke procene, kao i imunohizotologijuiodgovarajućebiohemijskemarkereremodeliranjakostiju.
4

Claims (1)

  1. Patentnizahtevi 1.JedinjenjeformuleVII:
    ilinjegovaso;pričemu: R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-člani heterocikloalkilprsten, kojije opcionosupstituisansa1, 2,3ili 4C1-4alkilgrupe. 2.Jedinjenjepremapatentnomzahtevu1,kojeimaformuluVIIa:
    ilinjegovaso. 3.Proceskojisesastojiod: reakcijajedinjenjaformuleVIII:
    sajedinjenjemformuleIX:
    uprisustvuagensazaspajanjedabiseformiralojedinjenjepremapatentnomzahtevu1;pričemu: R<1>iR<2>susvakinezavisnoHiliC1-6alkil;ili R<1>i R<2>, zajedno sa dva atoma kiseonika za koje su vezani i atomom bora za koji su vezani atomi kiseonika,formiraju5-do6-članiheterocikloalkilprsten,kojijeopcionosupstituisansa1,2,3ili4C1-4alkilgrupe. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je sredstvo za spajanje 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undecen. 5.Postupakpremabilokojemodpatentnihzahtevaod3do4,pričemusekoristiod1,05dooko1,2 ekvivalentasredstvazaspajanjenabazijedinjenjaFormuleVIII. 6.Postupakpremabilokojemodpatentnihzahtevaod3do5,pričemujereakcijajedinjenjaformule VIIIsajedinjenjemFormuleIX: (a)sprovedenaukomponentirastvaračakojasadržiacetonitril;ili (b)sprovedenaukomponentirastvaračakojasadržiacetonitrilnatemperaturiodoko40°Cdooko 60°C. 7. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 3 do 6, pri čemu se koristi od 1 do 1,2 ekvivalentajedinjenjaFormuleIXnabazijedinjenjaFormuleVIII. 8.Postupakpremapatentnomzahtevu3,pričemuprocesobuhvatareakcijujedinjenjaFormuleVIII: 1
    sajedinjenjemFormuleIXa:
    uprisustvuagensazaspajanjedabiseformiralojedinjenjeFormuleVIIa:
    9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je sredstvo za spajanje 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undecen. 10. Postupakpremapatentnomzahtevu8 ili 9, pri čemu se koristi od1,05dooko1,2ekvivalenta agensazaspajanjenabazijedinjenjaFormuleVIII. 11. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 8 do 10, pri čemu je reakcija jedinjenja formuleVIIIsajedinjenjemformuleIXa: (a)sprovedenaukomponentirastvaračakojasadržiacetonitril;ili 2 (b)sprovedenaukomponentirastvaračakojasadržiacetonitrilnatemperaturiodoko40°Cdooko 60°C. 12. Postupak prema bilo kojemod patentnih zahteva od 8 do 11, pri čemu se koristi od 1 do 1,2 ekvivalentajedinjenjaFormuleIXanabazijedinjenjaFormuleVIII. 13. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 8 do 12, koji dalje obuhvata reakciju jedinjenjaFormuleVIIasajedinjenjemFormuleIVa:
    poduslovimaSuzukispajanjadabiseformiralojedinjenjeFormuleI:
    pri čemu uslovi Suzuki spajanja obuhvataju zagrevanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VIIa, jedinjenje Formule IVa, Suzuki katalizator spajanja, bazu i drugu komponentu rastvarača. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je katalizator tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0). 15.Postupakpremapatentnomzahtevu13ili14,pričemujebazanatrijumbikarbonat. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je natrijum bikarbonat prisutan u 4 ili više ekvivalentanabazijedinjenjaFormuleVIIa. 17. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 13 do 16, pri čemu druga komponenta rastvaračasadrži1,4-dioksanivodu. 18.Postupakpremapatentnomzahtevu17,pričemusu1,4-dioksanivodaprisutniuzapreminskom odnosu1:1. 19.Postupakpremabilokojemodpatentnih zahtevaod13do18,pri čemusu jedinjenjaFormule VIIaiIvaprisutnaumolarnomodnosuoko1:1. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 8, koji dalje obuhvata reakciju jedinjenja Formule VIIa sa jedinjenjemFormule IVa:
    poduslovimaSuzukispajanjadabiseformiralojedinjenjeFormuleI:
    pri čemu uslovi Suzuki spajanja obuhvataju zagrevanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VIIa, jedinjenje Formule IVa, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), natrijum bikarbonat i drugu komponenturastvarača,pričemudrugakomponentarastvaračasadrživodui1,4-dioksan. 21.Jedinjenje formuleVIII:
    ilinjegovaso. 4 22. Postupak za dobijanje jedinjenja prema patentnom zahtevu 21 ili njegove soli, koji obuhvata reakcijujedinjenjaFormuleVI:
    sajedinjenjemFormuleX:
    ilinjegovesoli,uprisustvuredukcionogagensa. 23. Postupak prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je jedinjenje Formule X, ili njegova so, 2-(azetidin-3-iliden)acetonitrilhidrohlorid. 24.Postupakpremapatentnomzahtevu22ili23,pričemujeredukcionosredstvo: (a)natrijumcijanoborhidridilinatrijumtriacetoksiborohidrid;ili (b)natrijumtriacetoksiborohidrid. 25.Postupakpremabilokojemodpatentnihzahtevaod22do24,pričemu: (a)jekorišćenoodoko1,5dooko2,5ekvivalenataredukcionogagensanabazijedinjenjaFormuleX, ilinjegovesoli;ili (b) je korišćenoodoko2 ekvivalenta redukcionogagensanabazi jedinjenja FormuleX, ili njegove soli. 26. Postupakpremabilo kojemodpatentnih zahtevaod22do 25, pri čemu se reakcija jedinjenja Formule VI i jedinjenja Formule X, ili njegove soli, izvodi u komponenti rastvarača koja sadrži dihlorometan. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211491A 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak RS62867B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773659P 2013-03-06 2013-03-06
EP18204165.7A EP3489239B1 (en) 2013-03-06 2014-03-05 Processes and intermediates for making a jak inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62867B1 true RS62867B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=50382653

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211491A RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
RS20190172A RS58547B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190172A RS58547B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8987443B2 (sr)
EP (3) EP3985008A1 (sr)
JP (2) JP6397831B2 (sr)
KR (2) KR102366356B1 (sr)
CN (1) CN105189509B (sr)
AR (2) AR095018A1 (sr)
AU (1) AU2014225938B2 (sr)
BR (2) BR122021015061B1 (sr)
CA (2) CA2903418C (sr)
CL (2) CL2015002468A1 (sr)
CR (2) CR20190518A (sr)
CY (2) CY1121512T1 (sr)
DK (1) DK2964650T3 (sr)
EA (2) EA201891157A1 (sr)
ES (2) ES2707355T3 (sr)
HR (2) HRP20190233T1 (sr)
HU (2) HUE042466T2 (sr)
IL (3) IL240891A0 (sr)
LT (2) LT3489239T (sr)
ME (1) ME03350B (sr)
MX (2) MX384910B (sr)
NZ (2) NZ749437A (sr)
PE (2) PE20151902A1 (sr)
PH (1) PH12015501958B1 (sr)
PL (2) PL2964650T3 (sr)
PT (2) PT3489239T (sr)
RS (2) RS62867B1 (sr)
SG (2) SG10201707259PA (sr)
SI (2) SI2964650T1 (sr)
SM (2) SMT202100694T1 (sr)
TR (1) TR201820520T4 (sr)
TW (1) TWI634121B (sr)
UA (2) UA121532C2 (sr)
WO (1) WO2014138168A1 (sr)
ZA (1) ZA201908345B (sr)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
MX2015004606A (es) 2012-10-09 2017-04-04 Avery Dennison Corp Adhesivos y metodos relacionados.
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR104918A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-23 Lilly Co Eli Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CN105294699B (zh) * 2015-12-04 2019-06-11 上海勋和医药科技有限公司 巴瑞替尼的制备方法
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
CN107759623B (zh) * 2016-08-23 2020-08-14 苏州旺山旺水生物医药有限公司 Jak抑制剂的中间体及其制备方法
CN106496195B (zh) * 2016-10-18 2019-03-08 杭州科巢生物科技有限公司 巴瑞替尼及其中间体的合成方法
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
EP4509138A3 (en) * 2016-12-21 2025-04-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor ba-1049 (r) and active metabolites thereof
CN106946917B (zh) * 2017-03-20 2019-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
JP2021535176A (ja) * 2018-09-04 2021-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤およびその中間体を調製するためのプロセス
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
JP7624922B2 (ja) 2018-12-19 2025-01-31 インサイト・コーポレイション 胃腸疾患の治療のためのｊａｋ１経路阻害剤
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
US11624751B2 (en) 2019-03-19 2023-04-11 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
CN112225739B (zh) * 2019-07-15 2024-04-26 宜昌东阳光制药有限公司 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN110627714A (zh) * 2019-10-16 2019-12-31 安庆博曼生物技术有限公司 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
HUE071614T2 (hu) 2020-12-04 2025-09-28 Incyte Corp JAK-inhibitor D-vitamin-analóggal bõrbetegségek kezelésére
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
JP2025527297A (ja) 2022-08-05 2025-08-20 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤を使用した蕁麻疹の処置
WO2025226637A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor

Family Cites Families (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) * 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
JP5833392B2 (ja) * 2010-09-17 2015-12-16 公益財団法人相模中央化学研究所 （トリフルオロビニル）ベンゼン類およびその製造方法
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
PE20200298A1 (es) 2020-02-06
PL3489239T3 (pl) 2022-03-07
BR112015021458A2 (pt) 2017-07-18
PT3489239T (pt) 2021-12-17
EA201591650A1 (ru) 2016-01-29
SI3489239T1 (sl) 2022-04-29
UA121532C2 (uk) 2020-06-10
US8987443B2 (en) 2015-03-24
PT2964650T (pt) 2019-02-26
CY1121512T1 (el) 2020-05-29
LT3489239T (lt) 2022-03-10
HRP20211922T1 (hr) 2022-03-04
EP2964650B1 (en) 2018-12-05
ES2900492T3 (es) 2022-03-17
CA3091179C (en) 2023-01-17
NZ749437A (en) 2020-07-31
MX2015011667A (es) 2015-12-16
EP3489239B1 (en) 2021-09-15
PE20151902A1 (es) 2015-12-26
TR201820520T4 (tr) 2019-01-21
CL2015002468A1 (es) 2016-02-05
SI2964650T1 (sl) 2019-05-31
MX2020003446A (es) 2021-07-29
WO2014138168A1 (en) 2014-09-12
EP3985008A1 (en) 2022-04-20
SMT201900081T1 (it) 2019-05-10
BR112015021458A8 (pt) 2021-09-08
UA120162C2 (uk) 2019-10-25
CY1125072T1 (el) 2023-03-24
EA201891157A1 (ru) 2019-02-28
ZA201908345B (en) 2022-03-30
US20140256941A1 (en) 2014-09-11
IL240891A0 (en) 2015-10-29
IL268452A (en) 2019-09-26
CR20150471A (es) 2016-01-04
EP2964650A1 (en) 2016-01-13
CL2018001791A1 (es) 2018-08-31
KR20210038705A (ko) 2021-04-07
KR20150140287A (ko) 2015-12-15
AR118162A2 (es) 2021-09-22
EP3489239A1 (en) 2019-05-29
EA030705B1 (ru) 2018-09-28
AU2014225938B2 (en) 2018-07-19
HK1218540A1 (en) 2017-02-24
PH12015501958A1 (en) 2016-01-18
RS58547B1 (sr) 2019-05-31
HRP20190233T1 (hr) 2019-05-03
ME03350B (me) 2019-10-20
CA2903418C (en) 2021-03-23
JP6640297B2 (ja) 2020-02-05
US20150183805A1 (en) 2015-07-02
CA3091179A1 (en) 2014-09-12
KR102366356B1 (ko) 2022-02-23
NZ711976A (en) 2019-01-25
AR095018A1 (es) 2015-09-16
US9221845B2 (en) 2015-12-29
US20160347734A1 (en) 2016-12-01
JP6397831B2 (ja) 2018-09-26
JP2019023190A (ja) 2019-02-14
ES2707355T3 (es) 2019-04-03
PH12015501958B1 (en) 2016-01-18
DK2964650T3 (en) 2019-02-11
BR122021015061B1 (pt) 2022-10-18
CN105189509A (zh) 2015-12-23
SMT202100694T1 (it) 2022-03-21
PL2964650T3 (pl) 2019-06-28
LT2964650T (lt) 2019-04-25
TW201506026A (zh) 2015-02-16
IL259723A (en) 2018-07-31
HUE042466T2 (hu) 2019-06-28
HUE057262T2 (hu) 2022-04-28
CR20190518A (es) 2020-01-10
US9714233B2 (en) 2017-07-25
MX384910B (es) 2025-03-14
MX376952B (es) 2025-03-07
SG11201506758RA (en) 2015-09-29
IL259723B (en) 2019-08-29
CA2903418A1 (en) 2014-09-12
JP2016512196A (ja) 2016-04-25
BR112015021458B1 (pt) 2022-06-07
TWI634121B (zh) 2018-09-01
AU2014225938A1 (en) 2015-09-24
CN105189509B (zh) 2017-12-19
KR102236232B1 (ko) 2021-04-05
SG10201707259PA (en) 2017-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62867B1 (sr) Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
KR102732167B1 (ko) (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
HK40009482B (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor
HK40009482A (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor
HK40041782A (en) Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
HK40041782B (en) Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
HK1218540B (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor