BRPI0720749A2 - Composto de [1,2,3]-benzotriazinona 3-substituído, composição farmacêutica e uso de referido composto - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE [1,2,3]-BENZOTRIAZINONA 3-SUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÃO FARMA- CÊUTICA E USO DE REFERIDO COMPOSTO".

Campo da Invenção

5 A presente invenção refere-se a um composto, a composições

farmacêuticas e a métodos para uso na prevenção e no tratamento de insu- ficiência cerebral, incluindo intensificação de funcionamento de receptor em sinapses nas redes cerebrais responsáveis por comportamentos de ordem superior. Essas redes cerebrais, as quais estão envolvidas em capacidades 10 cognitivas, estão relacionadas a deficiências de memória, tal como é obser- vado em envelhecimento e uma variedade de demências, em desequilíbrios na atividade neuronal entre diferentes regiões cerebrais, conforme é sugeri- do em distúrbios tais como mal de Parkinson, esquizofrenia, déficit de aten- ção e distúrbios afetivos e de humor e em distúrbios em que uma deficiência 15 nos fatores neurotróficos está implicada. Em um aspecto particular, a pre- sente invenção se refere a compostos úteis para tratamento de tais condi- ções e a métodos de uso desses compostos para tal tratamento.

Pedidos Relacionados

O presente pedido reivindica o benefício de prioridade dos pedi- dos provisórios U.S. US60/878.503, depositado em 3 de Janeiro de 2007 e US60/921.433, depositado em 2 de Abril de 2007, partes relevantes de pedi- dos as quais são incorporadas por referência aqui.

Antecedentes da Invenção

A liberação de glutamato em sinapses em muitos locais no pro- 25 sencéfalo estimula duas classes de receptores ionotrópicos pós-sinápticos. Essas classes são, usualmente, referidas como receptores de AMPA/quis- qualato e ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Receptores de AMPA/quis- qualato medeiam uma corrente pós-sináptica excitatória rápida independente de tensão (a EPSC rápida), enquanto que receptores de NMDA geram uma 30 corrente excitatória lente, tensão-dependente. Estudos realizados sobre cor- tes de hipocampo ou córtex indicam que a EPSC rápida mediada pelo recep- tor de AMPA é geralmente o componente dominante, sem dúvida, a maioria das sinapses glutamatérgicas.

Receptores de AMPA não estão uniformemente distribuídos a- través do cérebro mas, antes, estão grandemente restritos ao telencéfalo e cerebelo. Esses receptores são encontrados em altas concentrações nas 5 camadas superficiais do neocórtex, em cada uma das zonas sinápticas prin- cipais do hipocampo e no complexo estriatal, conforme reportado por Mona- ghan e outos em Brain Research 324: 160-164 (1984). Estudos em animais e seres humanos indicam que essas estruturas organizam processos de percepção-motores complexos e proporcionam os substratos para compor- 10 tamentos de ordem superior. Assim, receptores de AMPA medeiam a trans- missão naquelas redes cerebrais responsáveis por uma série de atividades cognitivas.

Pelas razões apresentadas acima, fármacos que modulam e, desse modo, intensificam o funcionamento de receptores de AMPA poderi- 15 am ter benefícios significativos para desempenho cognitivo e intelectual. Tais fármacos também facilitariam codificação de memória. Estudos experimen- tais, tais como aqueles reportados por Arai e Lynch, Brain Research 598: 173-184 (1992), indicam que aumento do tamanho da(s) resposta(s) sinápti- ca(s) mediada(s) pelo receptor de AMPA intensifica a indução de potenciali- 20 zação a longo prazo (LTP). A LTP é um aumento estável na resistência de contatos sinápticos que seguem à atividade fisiológica repetitiva de um tipo conhecido como ocorrendo no cérebro durante aprendizado.

Compostos que intensificam o funcionamento da forma AMPA de receptores de glutamato facilitam a indução de LTP e a aquisição de tare- 25 fas aprendidas em roedores e seres humanos, conforme medido em uma série de paradigmas. Veja, por exemplo, Granger e outos, Synapse 15: 326- 329 (1993); Staubli e outos, PNAS 91: 777-781 (1994); Arai e outos, Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli e outos, PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors e outos, Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson e outos, J. Neu- 30 rosei. 15: 8023-8030 (1995); Granger e outos, Synapse 22: 332-337 (1996); Arai e outos, JPET 278: 627-638 (1996); Lynch e outos, Internai Clin. Psy- chopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch e outos, Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar e outos, Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson e ou- tos, J. Neurosci. 18: 2748-2763 (1998); Porrino e outos, PLoS Biol 3(9): 1-14 (2006) e Lynch e Rogers, Patente U.S. 5.747.492. Há um grupo considerável de evidencia mostrando que a LTP é um substrato de memória. Por exem- 5 pio, compostos que bloqueiam a interferência de LTP com a formação de memória em animais e determinados fármacos que rompem o aprendizado em seres humanos antagonizam a estabilização de LTP, conforme reportado por dei Cerro e Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). O aprendizado de uma tarefa simples induz a LTP no hipocampo, que obstrui a LTP gerada por es- 10 timulação de alta frequência (Whitlock e outos, Science 313: 1093-1097 (2006)) e um mecanismo que mantém a LTP sustenta a memória espacial (Pastalquova e outos, Science 313: 1141-1144 (2006)). De importância signi- ficativa para o campo de aprendizado é a descoberta de que tratamentos in vivo com um modulador do receptor de glutamato do tipo AMPA positivo res- 15 taura a estabilização de LTP dendrítica basal em animais de meia idade (Rex e outos, J. Neurophysiol. 96: 677-685 (2006)).

A transmissão sináptica excitatória proporciona uma grande via para a qual fatores neurotróficos são aumentados dentro de regiões cere- brais específicas. Como tal, descobriu-se que potencialização de função do 20 receptor de AMPA por moduladores aumenta os níveis de neurotrofinas, par- ticularmente fator neurotrófico derivado de cérebro ou BDNF. Veja, por e- xemplo, Lauterborn e outos, J. Neurosci. 20: 8-21 (2000); Gall e outos Paten- te U.S. 6.030.968; Lauterborn e outos, JPET 307: 297-305 (2003); e Macko- wiak e outos, Neuropharmacology 43: 1-10 (2002). Outros estudos relaciona- 25 ram os níveis de BDNF a uma série de distúrbios neurológicos, tais como mal de Parkinson, Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção (A- DHD), autismo, síndrome Frágil-X e Síndrome de Rett (RTT). Veja, por e- xemplo, OtNeiII e outos, Eur. J. Pharmacol. 486: 163-174 (2004); Kent e ou- tos, Mo!. Psychiatry 10: 939-943 (2005); Riikonen e outos, J. Child Neuroi 30 18: 693-697 (2003) e Chang e outos, Neuron 49: 341-348 (2006). Assim, potencializadores do receptor de AMPA podem ser úteis para o tratamento dessas, bem como outras doenças neurológicas que são o resultado de um desequilíbrio glutamatérgico ou um déficit em fatores neurotróficos.

Um protótipo para um composto que aumenta a função do re- ceptor de AMPA foi descrito por Ito e outos, J. Physioi 424: 533-543 (1990). Esses autores descobriram que o fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil- 5 2-pirrolidinona) aumenta as correntes mediadas por receptores de AMPA no cérebro expressos em oócitos de Xenopus sem afetar as respostas por re- ceptores de ácido o-aminobutírico (GABA), ácido caínico (KA) ou receptores de NMDA. Também foi mostrado que a infusão de aniracetam em cortes de hipocampo aumenta substancialmente o tamanho dos potenciais sinápticos 10 rápidos sem alterar as propriedades da membrana em repouso. Desde que foi confirmado que o aniracetam intensifica respostas sinápticas em vários locais no hipocampo e que ele não tem efeito sobre potenciais mediados pelo receptor de NMDA (Staubli e outos, Psychobiology 18: 377-381 (1990) e Xiao e outos, Hippocampus 1: 373-380 (1991)).

Descobriu-se que o aniracetam tem um início e tempo de elimi-

nação extremamente rápidos e pode ser aplicado repetidamente sem ne- nhum efeito duradouro aparente, os quais são características desejáveis pa- ra fármacos relevantes para o comportamento. O aniracetam apresenta di- versas desvantagens, contudo. A administração periférica de aniracetam 20 provavelmente não influencia receptores cerebrais. O fármaco funciona ape- nas em altas concentrações (aproximadamente 1000 μΜ) e cerca de 80% do fármaco são convertidos em anisoil-GABA após administração periférica a seres humanos (Guenzi e Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990)). Descobriu-se que o metabólito, anisoil-GABA, tem menos atividade sináptica 25 do que o aniracetam. Além desses problemas, o aniracetam tem efeitos pu- tativos sobre uma pletora de outros alvos enzimáticos e neurotransmissores no cérebro, o que torna incerto o mecanismo de qualquer efeito do fármaco terapêutico reivindicado. Veja, por exemplo, Himori e outos, Pharmaeology Bioehemistry and Behavior 47: 219-225 (1994); Pizzi e outos, J. Neurochem. 30 61: 683-689 (1993); Nakamura e Shirane, Eur. J. Pharmaeol. 380: 81-89 (1999); Spignoli e Pepeu, Pharmaeol. Bioehem. Behav. 27: 491-495 (1987); Hall e Von Voigtlander, Neuropharmacology 26: 1573-1579(1987); e Yoshi- moto e outos, J. Pharmacobiodyn. 10: 730-735(1987).

Uma classe de compostos de modulação do receptor de AMPA que não mostra a baixa potência e instabilidade inerente característica do aniracetam foi descrita (Lynch e Rogers, Patente U.S. 5.747.492). Esses 5 compostos, denominados "Ampakines®", podem ser benzamidas substituí- das as quais incluem, por exemplo, 1-(quinoxalina-6-ilcarbonil)piperidina (CX516; Ampalex®). Tipicamente, eles são quimicamente mais estáveis do que o aniracetam e mostram biodisponibilidade aprimorada. O CX516 é ativo em testes com animais usados para detectar fármacos eficazes para o tra- 10 tamento de distúrbios da memória, esquizofrenia e depressão. Em três expe- rimentos clínicos distintos, o CX516 mostra evidência de eficácia no aprimo- ramento de várias formas de memória humana (Lynch e outos, Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch e outos, Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar e outos, Exp. Neurology 146: 553-559 (1997)).

Descobriu-se que outra classe de Ampakines, benzoxazinas,

tem atividade muito alta em modelos in vitro e in vivo para avaliação da pro- babilidade de produzir intensificação de cognição (Rogers e Lynch; Patente U.S. 5.736.543). As benzoxazinas substituídas são análogos de benzamida rígida com diferentes propriedades de modulação de receptor da benzamida flexível, CX516.

Descobriu-se que determinados compostos de benzofurazano e benzotiadiazol substituídos são significativa e surpreendentemente mais po- tentes no modelo animal de esquizofrenia do que compostos anteriores e também são eficazes na intensificação de cognição. Esses compostos são 25 estruturalmente similares àqueles divulgados em Lynch e Rogers, Patente U.S. 5.736.543.

Estruturas previamente divulgadas que continham o farmacoforo de 1,3-benzoxazina-4-ona foram substituídas, sobre a porção de benzeno, por heteroátomos, tais como nitrogênio ou oxigênio (Patentes U.S. Nos. 30 5.736.543 e 5.962.447), por grupos alquila substituídos (Patentes U.S. Nos. 5.650.409 e 5.783.587) ou não-substituídos (WO 99/42456). Ainda outra classe de compostos de 1,3-benzoxazina continha uma carbonila externa ao anel de oxazina (Patente U.S. 6.124.278), mas não como um substituinte sobre a estrutura do anel de benzeno. Agora, uma nova classe de compos- tos de triazinona foi descoberta que mostra atividade significativa sobre as respostas sinápticas hipocampais e correntes de células neuronais inteiras 5 mediadas por receptores de AMPA. Compostos de benzo[1,2,3]triazin-4-ona 3-substituídos são moduladores potentes do receptor de AMPA que são sig- nificativamente mais metabolicamente estáveis do que as bis-benzoxa- zinonas correspondentes.

no receptor de AMPA é surpreendentemente alta; as triazinonas mais poten- tes nessa classe duplicam as correntes do receptor de AMPA em concentra- ções tão baixas quanto 3 nM. Um composto de benzo[1,2,3]triazin-4-ona como um modulador do receptor de AMPA é divulgado aqui.

Sumário da Invenção A presente invenção inclui, em um aspecto, um composto con-

forme mostrado na estrutura I e é descrito na Seção Il da descrição detalha- da, a qual segue. Descobriu-se que a administração de compostos dessa classe aumenta as respostas sinápticas mediadas por receptores de AMPA. O composto da presente invenção é significativa e inesperadamente mais 20 potente do que compostos previamente descritos no aumento de função do receptor de AMPA em culturas neuronais primárias e em cortes de hipocam- po de rato e na intensificação de desempenho cognitivo, tal como desempe- nho em uma combinação atrasada à tarefa de amostra. Essa atividade ines- perada se traduz em compostos farmacêuticos e métodos correspondentes 25 de uso, incluindo métodos de tratamento os quais utilizam concentrações significativamente menores (em uma base mol-a-mol) dos presentes com- postos, comparado com composições da técnica anterior.

A atividade biológica das triazinonas era inesperada e a potência

A capacidade do composto da invenção de aumentar respostas mediadas pelo receptor de AMPA torna os compostos úteis para uma varie- dade de finalidades. Essas incluem facilitação do aprendizado de comporta- mentos dependentes de receptores de glutamato, tratamento de condições nas quais receptores de AMPA ou sinapses utilizando esses receptores são 5 reduzidas quanto ao número ou eficiência e intensificação de atividade si- náptica excitatória de forma a restaurar um desequilíbrio entre sub-regiões cerebrais ou aumentar os níveis de fatores neurotróficos.

Em outro aspecto, a invenção inclui um método para o tratamen- to de um mamífero que sofre de uma condição hipoglutamatérgica ou de 10 uma deficiência no número ou resistência de sinapses excitatórias ou no número de receptores de AMPA, de modo que a memória ou outras funções cognitivas sejam prejudicadas. Tais condições também podem causar um desequilíbrio cortical/estriatal, levando à esquizofrenia ou a comportamento esquizofreniforme. De acordo com o método, tal indivíduo é tratado com uma 15 quantidade eficaz de um composto conforme mostrado na estrutura I e é descrito na Seção Il da descrição detalhada a seguir, em um veículo farma- ceuticamente aceitável.

Esses e outros objetivos e características da invenção se torna- rão mais completamente evidentes quando a descrição detalhada da inven- ção a seguir é lida em conjunto com os desenhos em anexo.

Descrição Detalhada da Invenção

I. Definições

Os termos abaixo têm as definições a seguir, a menos que de outro modo indicado. Outros termos que são usados para descrever a pre~ sente invenção têm as mesmas definições conforme esses termos são ge- ralmente usados por aqueles versados na técnica.

O termo "alquila" é usado aqui para se referir a um radical mo- novalente totalmente saturado contendo carbono e hidrogênio e o qual pode ser uma cadeia reta, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n-butila, n-heptila, isopropila, 2-metilpropila, ciclopropila, ciclo- propilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentiletila e ciclo-hexila.

O termo "alquenila" é usado aqui para se referir a um radical monovalente contendo carbono e hidrogênio que contém um ou dois sítios de insaturação e o qual pode ser uma cadeia reta, ramificada ou cíclica. E- xemplos de grupos alquenila são etenila, n-butenila, n-heptenila, isopropeni- la, ciclopentenila, ciclopenteniletila e ciclohexenila.

5 O termo "alquila substituída" se refere à alquila conforme já des-

crito, incluindo um ou mais grupos funcionais, tal como alquila inferior con- tendo 1-6 átomos de carbono, arila, arila substituída, acila, halogênio (isto é, alquil halos, por exemplo, CF3), hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, amino, alquil- e dialquilamino, acilamino, acilóxi, arilóxi, ariloxialquila, carboxialquila, carbo- 10 xamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados, he- terociclos e similares.

O termo "arila" se refere a um radical aromático monovalente substituído ou não-substituído tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Outros exemplos inclu- 15 em grupos com anel aromático heterocíclicos tendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel, tais como oxazolila, isoxazolila, pira- zolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridazinila, pirimidila, benzofurila, ben- zotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinoli- la, imidazolila, furila, pirrolila, piridila, tienila e indolila.

O termo "substituído", conforme usado no termo "arila substituí-

da, aromático substituído, heteroarila substituída ou heteroaromático substi- tuído" aqui, significa que um ou mais substituintes podem estar presentes, os referidos substituintes sendo selecionados de átomos e grupos os quais, quando presentes, não impedem o composto de funcionar como um poten- 25 cializador de função do receptor de AMPA. Exemplos de substituintes que podem estar presentes em um grupo aromático ou heteroaromático substitu- ído incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como (CrC7) alquila, (C1-C7) acila, arila, heteroarila, arila e heteroarila substituídas, halogênio, ciano, nitro, (C1-C7) alquil-halos (por exemplo, CF3), hidróxi, (C1-C7) alcóxi, 30 alcoxialquila, amino, alquil e dialquil amino, acilamino, acilóxi, arilóxi, ariloxi- alquila, carboxialquila, carboxamido, tio, tioéteres, (C3-C8) hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados, ambos (C3-Cs) heterociclos e similares. "Heterociclo" ou "heterocíclico" se refere a um anel carbocíclico em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de hete- rociclos incluem, mas não estão limitados a, piperidina, pirrolidina, morfolina, 5 tiomorfolina, piperazina tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 2-pirrolidinona, δ- valerolactama, δ-valerolactona e 2-cetopiperazina.

O termo "heterociclo substituído" se refere a um heterociclo, con- forme já descrito, que contém um ou mais grupos funcionais, tais como al- quila inferior, acila, arila, ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alcoxialquila, ami- 10 no, alquil e dialquil amino, acilamino, acilóxi, arilóxi, ariloxialquila, carboxial- quila, carboxamido, tio, tioéteres, ambos hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados, heterociclos e similares.

O termo "composto" é usado aqui para se referir a qualquer composto químico específico divulgado aqui. Dentro de seu uso no contexto, o termo geralmente se refere a um único composto mas, em determinados casos, pode também se referir a estereoisômeros e/ou isômeros ópticos (in- cluindo misturas racêmicas) de compostos divulgados.

O termo "quantidade eficaz" se refere à quantidade de um com- posto selecionado de fórmula I que é usada para intensificar a resposta si- 20 náptica glutamatérgica aumentando a atividade do receptor de AMPA. A quantidade precisa usada variará, dependendo do composto particular sele- cionado e seu uso pretendido, a idade e peso do indivíduo, via de adminis- tração e assim por diante, mas pode ser facilmente determinada através de experimentação de rotina. No caso do tratamento de uma condição ou esta- 25 do doentio, uma quantidade eficaz é uma quantidade a qual é usada para tratar eficazmente a condição ou o estado doentio em particular.

O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um veículo ou excipiente o qual não é inaceitavelmente tóxico para o indivíduo ao qual ele é administrado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos extensivamente por E.W. Martin, em "Remington's Pharmaceutical Sciences".

Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto de ami- na, tal como aquele considerado na presente invenção, é um sal de amônio tendo um contraíon como um ânion inorgânico, tal como cloreto, brometo, iodeto, sulfato, sulfeto, nitrato, nitreto, fosfato e similares ou um ânion orgâ- nico, tal como acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinamato, tosilato e similares.

O termo "paciente" ou "indivíduo" é usado por toda a especifica- ção para descrever um animal, geralmente um mamífero, incluindo um ser humano, ao qual tratamento ou uso com os compostos ou composições de acordo com a presente invenção é fornecido. Para tratamento ou uso 10 com/ou daquelas condições ou estados doentios os quais são específicos para um animal especificado (especialmente, por exemplo, um ser humano ou paciente), o termo paciente ou indivíduo se refere a esse animal em parti- cular.

O termo "problemas motores sensórios" é usado para descrever -15 um problema o qual surge em um paciente ou indivíduo a partir da incapaci- dade de integrar a informação externa derivada dos cinco sentidos conheci- dos de uma forma tal a direcionar respostas físicas apropriadas envolvendo movimento e ação.

O termo "tarefa cognitiva" ou "função cognitiva" é usado para 20 descrever um esforço ou processo por um paciente ou indivíduo que envolve pensamento ou conhecimento. As diversas funções do córtex de associação dos lobos parietal, temporal e frontal, os quais respondem por aproximada- mente 75% de todo tecido cerebral humano, são responsáveis pela maior parte do processamento de informação que continua entre estimulação sen- 25 sória e processo motor. As diversas funções do córtex de associação são frequentemente referidas como cognição, a qual literalmente significa o pro- cesso pelo qual chega-se a conhecer o mundo. Ocupar-se seletivamente de um estímulo em particular, reconhecer e identificar características desses estímulos relevantes e planejar e experimentar a resposta são alguns dos 30 processos ou das capacidades mediadas pelo cérebro humano, os quais estão relacionados à cognição.

O termo "rede cerebral" é usado para descrever diferentes regi- ões anatômicas do cérebro que se comunicam umas com as outras via a atividade sináptica de células neuronais.

O termo "receptor de AMPA" se refere a um agregado de proteí- nas encontrados em algumas modalidades, o qual permite que íons positivos 5 atravessem a membrana em resposta à ligação de glutamato ou AMPA (áci- do DL-C]-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol propiônico), mas não NMDA.

O termo "sinapse excitatória" é usado para descrever uma jun- ção célula-célula na qual liberação de um mensageiro químico por uma célu- la causa despolarização da membrana externa de outra célula. Uma sinapse excitatória descreve um neurônio pós-sináptico o qual tem um potencial in- verso que é mais positivo do que o potencial de limiar e, consequentemente, em tal sinapse, um neurotransmissor aumenta a probabilidade de que um potencial pós-sináptico excitatório resulte (um número disparará, produzindo um potencial de ação). Potenciais inversos e potenciais de limiar determinam a excitação e a inibição pós-sinápticas. Se o potencial de inversão para um potencial pós-sináptico ("PSP") é mais positivo do que o limiar de potencial de ação, o efeito de um transmissor é excitatório e produz um potencial pós- sináptico excitatório ("EPSP") e o disparo de uma ação pelo neurônio. Se o potencial de inversão para um potencial pós-sináptico é mais negativo do que o limiar de potencial de ação, o transmissor é inibitório e pode gerar po- tenciais pós-sinápticos inibitórios (IPSP), assim, reduzindo a probabilidade de que uma sinapse dispare um potencial de ação. A regra geral para ação pós-sináptica é: se o potencial de inversão é mais positivo do que o limiar, resulta em excitação; inibição ocorre se o potencial de inversão é mais nega- tivo do que o limiar. Veja, por exemplo, Capítulo 7, NEUROSCIENCE, edita- do por Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997.

O termo "tarefa motora" é usado para descrever um esforço to- mado por um paciente ou indivíduo que envolve movimento ou ação.

O termo "tarefa de percepção" é usado para descrever um ato por um paciente ou indivíduo de devotar atenção a estímulos sensórios.

O termo "resposta sináptica" é usado para descrever reações biofísicas em uma célula como uma conseqüência da liberação de mensa- geiros químicos por outra célula com a qual eles estão em contato íntimo.

O termo "condição hipoglutamatérgica" é usado para descrever um estado ou uma condição na qual a transmissão mediada por glutamato (ou aminoácidos excitatórios relacionados) é reduzida para abaixo dos níveis normais. A transmissão consiste na liberação de glutamato, na ligação a re- ceptores pós-sinápticos e na abertura de canais integrais a esses recepto- res. O ponto final da condição hipoglutamatérgica é corrente pós-sináptica excitatória reduzida. Ela pode surgir de qualquer uma das três fases de transmissão mencionadas acima. Condições ou estados doentios os quais são considerados condições hipoglutamatérgicas e os quais podem ser tra- tados usando os compostos, composições e métodos de acordo com a pre- sente invenção incluem, por exemplo, perda de memória, demência, depres- são, distúrbios de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movimento, inclu- indo mal de Parkinson, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme, distúrbios de memória e aprendizado, incluindo aqueles distúrbios resultan- tes de envelhecimento, trauma, derrame e distúrbios neurodegenerativos, tais como aqueles associados a estados induzidos por fármaco, agentes neurotóxicos, mal de Alzheimer e envelhecimento. Essas condições são prontamente reconhecidas e diagnosticadas por aqueles versados na técni- ca.

O termo "desequilíbrio córtico-estriatal" é usado para descrever um estado no qual o equilíbrio de atividades neurológicas no córtex interco- nectado e complexo estriatal subjacente se desvia daquele normalmente encontrado. A "atividade" pode ser avaliada através de registro elétrico ou 25 técnicas biológicas moleculares. O desequilíbrio pode ser estabelecido apli- cando essas medidas às duas estruturas ou critérios funcionais (comporta- mentais ou fisiológicos).

O termo "distúrbio afetivo" ou "distúrbio de humor" descreve a condição quando a tristeza ou euforia é excessivamente intensa e continua além do impacto esperado de um evento estressante na vida ou surge es- pontaneamente. Conforme usado aqui, o termo "distúrbio afetivo" abrange todos os tipos de distúrbios de humor conforme descrito, por exemplo, em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edition (DS- MIV), páginas 317-391.

0 termo "esquizofrenia" é usado para descrever uma condição a qual é um tipo comum de psicose caracterizada por um distúrbio nos pro- cessos de pensamento, tais como ilusões e alucinações e afastamento ex- tensivo do interesse individual por outra pessoa e o mundo exterior e o in- vestimento em si mesmo. A esquizofrenia é considerada agora um grupo de distúrbios mentais ao invés de uma única entidade e distinção é feita entre esquizofrenias reativas e esquizofrenia de processo. Conforme usado aqui, o termo "esquizofrenia" ou "esquizofreniforme" abrange todos os tipos de es- quizofrenia, incluindo esquizofrenia ambulatorial, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia herbefrênica, esquizofrenia latente, esquizofrenia de processo, esquizofrenia pseudoneurótica, esquizofrenia reativa, esquizofrenia simples e distúrbios psicóticos relacionados os quais são similares à esquizofrenia, mas os quais não são necessariamente diagnosticados como esquizofrenia per se. A esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos podem ser diagnostica- dos usando diretrizes estabelecidas, por exemplo, em Diagnostie and Statis- tieal Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSMIV) Seções 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.

O termo "função cerebral" é usado para descrever as tarefas combinadas de percepção, integração, filtração e resposta a estímulos ex- ternos e processos motivacionais internos.

O termo "deficiente" é usado para descrever uma função que 25 ocorre em um nível que é menos do que o normal. Funções deficientes po- dem sofrer um impacto significativo, de modo que uma função dificilmente seja realizada, é virtualmente inexistente ou ocorre de um modo que é signi- ficativamente menos do que o normal. Funções deficientes também podem ser subótimas. A deficiência de uma função variará, quanto à gravidade, de 30 paciente para paciente e a condição a ser tratada.

II. Compostos que Aumentam a Função do Receptor de AMPA

A presente invenção é dirigida, em um aspecto, a um composto tendo a propriedade de intensificação de função do receptor de AMPA. O composto especificado da presente invenção tem a estrutura I abaixo:

A síntese do composto da invenção, 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluo- rofenil)etil]-7,8-di-hidro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazina-4,9-diona é, de preferência, realizada através do esquema sintético a seguir, em que a síntese da salicilamida substituída é bem conhecida no campo de síntese orgânica:

etapa C

ESQUEMA 1

No Esquema I, a etapa A pode ser realizada sob condições-

padrão, dentre as mesmas inserção ácido-catalisada de um "synthon" de formaldeído. Por exemplo, a salicilamida (1) é dissolvida e aquecida em um solvente orgânico adequado, junto com trioxano e ácido sulfúrico ou clorídri- co. A etapa B é uma reação de nitração que pode ser realizada sob condi- ções suaves conhecidas por aqueles versados em síntese orgânica e deta- Ihada em tais volumes em Reagents for Organic Synthesis (Fieser e Fieser) e Organic Syntheses (veja website em http://www.orgsyn.org/). A etapa C envolve a oxidação em 2 etapas do grupo metila do composto 3 a um ácido carboxílico via um aldeído intermediário empregando N,N-dimetilformamida 5 dimetil acetal e periodato de sódio, seguido por oxona. A etapa D envolve acoplamento de uma amina primária ao ácido nitro, o qual pode ser realiza- do usando uma variedade de reagentes de acoplamento conhecidos por um químico versado. Alguns exemplos não-limitativos comumente usados são clo- reto de tionila, cloreto de oxalila ou carbonil di-imidazol. A etapa E é uma redu- 10 ção de um aril nitro a uma anilina e pode ser realizada através de redução u- sando uma variedade de catalisadores incluindo, mas não limitado a, Pd ou Pt ou Ni de Raney e hidrogênio ou Zn/Cu. A etapa F forma o anel de triazinona e pode ser realizada através da adição de nitrito de isoamila em DMF.

Todas as composições divulgadas no presente pedido podem 15 ser sintetizadas através dos métodos descritos acima usando etapas sintéti- cas análogas àquelas especificamente apresentadas nos exemplos descritos aqui, bem como aqueles conhecidos na técnica. Também reivindicados são todos os sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo.

III. Método de Tratamento

De acordo com um aspecto da invenção, é proporcionado um método para tratamento de um mamífero que está sofrendo de uma condi- ção hipoglutamatérgica ou de deficiências no número ou resistência de si- napses excitatórias ou no número de receptores de AMPA. Em tal indivíduo, 25 a memória ou outras funções cognitivas podem estar prejudicadas ou dese- quilíbrio cortical/estriatal pode ocorrer, levando à perda de memória, demên- cia, depressão, distúrbios de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movi- mento, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme. Distúrbios de memória e distúrbios de aprendizado, os quais são tratáveis de acordo com 30 a presente invenção, incluem aqueles distúrbios que resultam de envelheci- mento, trauma, derrame e distúrbios neurodegenerativos. Exemplos de dis- túrbios neurodegenerativos incluem, mas não estão limitados a, aqueles as- sociados a estados induzidos por fármaco, agentes neurotóxicos, mal de Alzheimer e envelhecimento. Essas condições são prontamente reconheci- das e diagnosticadas por aqueles versados na técnica e tratadas através de administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um ou mais com- postos de acordo com a invenção.

Na presente invenção, o método de tratamento compreende administração, ao indivíduo que precisa de tratamento, em um veículo far- maceuticamente aceitável, de uma quantidade eficaz de 8-ciclopropil-3-[2-(3- fluorofenil)etil]-7,8-di-hidro-3/-/-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazina-4,9-dio- na tendo a fórmula:

ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável de um ácido ou base do mesmo.

Conforme notado acima, tratamento de um indivíduo de acordo com o método da invenção é útil para intensificação de atividade do receptor de AMPA e, assim, pode ser usado para facilitar o aprendizado de compor- tamentos dependentes de receptores de AMPA, e para tratar condições, tais como deficiência da memória, em que receptores de AMPA ou sinapses uti- lizando esses receptores e são reduzidas quanto ao número ou à eficiência. O método é também útil para intensificação de atividade sináptica excitatória de forma a restaurar um desequilíbrio entre sub-regiões cerebrais, o qual pode se manifestar em esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme ou outro comportamento, conforme descrito acima. Descobriu-se que os compostos administrados de acordo com o método são mais eficazes do que compostos previamente descritos na intensificação de atividade do receptor de AMPA, conforme mostrado nos testes in vitro e in vivo descritos abaixo.

IV. Atividade Biológica: Intensificação de Função do Receptor de AMPA Respostas sinápticas mediadas pelos receptores de AMPA são aumentadas, de acordo com o método da invenção, usando o composto descrito aqui. O composto é demonstrado como sendo substancialmente mais potente do que compostos previamente descritos no aumento de cor- rentes de célula inteira mediadas por AMPA em neurônios cultivados. O en- saio in vitro é descrito como segue. Células corticais foram preparadas a partir de ratos Sprague-Dawley embriônicos de 18-19 dias e registradas a- 5 pós 3 dias em cultura. A solução extracelular (ECS) continha (em mM): NaCI (145), KCI (5,4), HEPES (10), MgCI2 (0,8), CaCI2 (1,8), glicose (10), sacarose (30); pH: 7,4. De forma a bloquear as correntes de sódio tensão-ativadas, TTX a 40 nM foi adicionado à solução de registro. A solução intracelular continha (em mM): K-gluconato (140), HEPES (20), EGTA (1,1), fosfocreatina (5), 10 MgATP (3), GTP (0,3), MgCI2 (5) e CaCI2 (0,1); pH: 7,2. Todo o composto de teste e soluções de glutamato foram compostos em solução extracelular.

A corrente de célula inteira foi medida com um amplificador "pat- ch-clamp" (Axopatch 200B), filtrada a 2 kHz, digitalizada a 5 kHz e registrada sobre um PC com pClamp 8. As células foram submetidas à "voltage-clamp" 15 a -80 mV. As soluções foram aplicadas através do sistema DAD-12. Uma resposta de linha de base para cada célula foi registrada usando um pulso de 1 s de glutamato a 500 μΜ dissolvido em ECS. As respostas ao compos- to de teste foram, então, determinadas através de aplicação de um pulso de composto de teste de 10 s, seguido por um pulso de 1 s da mesma concen- 20 tração de composto de teste mais glutamato a 500 μΜ e, então, 10 s de so- lução salina. Essa seqüência de pulso foi repetida até uma leitura estável ser obtida ou até que pontos de dados suficientes fossem medidos para permitir extrapolação para uma alteração máxima calculada.

O valor médio da corrente de platô entre 600 ms a 900 ms após 25 aplicação de glutamato ou composto de teste mais glutamato foi calculado e usado como o parâmetro para medir o efeito do fármaco. As respostas de platô na presença de concentrações variadas de composto de teste foram divididas pela resposta de linha de base de forma a calcular o aumento per- centual. Compostos são considerados ativos nesse teste se, em uma con- 30 centração de teste de 3 μΜ ou menos, eles produzem um aumento de mais de 100% no valor da corrente em estado uniforme medido em virtude da a- plicação de glutamato apenas. A concentração na qual o glutamato induziu a corrente é aumentada em 100% é comumente referida como um valor de EC2x.

O composto da presente invenção, 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluo- rofenil)etil]-7,8-di-hidro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazina-4,9-diona, 5 mostrou um valor de EC2x de 0,1 μΜ.

V. Administração, Dosagens e Formulação

Conforme notado acima, o composto e o método da invenção aumentam as respostas mediadas pelo receptor de AMPA e são úteis para o tratamento de condições hipoglutamatérgicas. O composto é também útil 10 para o tratamento de condições tais como deficiência de memória ou outras funções cognitivas, mantidas através de uma deficiência no número ou resis- tência de sinapses excitatórias ou no número de receptores de AMPA. O composto pode também ser usado no tratamento de esquizofrenia ou com- portamento esquizofreniforme resultante de um desequilíbrio cortical/estriatal 15 e para facilitar o aprendizado de comportamentos dependentes de recepto- res de AMPA.

Em indivíduos tratados com os presentes composto, composi- ções farmacêuticas e métodos, a memória ou outras condições cognitivas podem estar prejudicadas ou desequilíbrio cortical/estriatal pode ocorrer, levando à perda de memória, demência, depressão, distúrbios de atenção, disfunção sexual, distúrbios de movimento, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme. Distúrbios de memória e distúrbios de aprendizado, os quais são tratáveis de acordo com a presente invenção, incluem aqueles distúrbios que resultam de envelhecimento, trauma, derrame e distúrbios neurodegenerativos. Exemplos de distúrbios neurodegenerativos incluem, mas não estão limitados a, aqueles associados a estados induzidos por fár- maco, agentes neurotóxicos, mal de Alzheimer e envelhecimento. Essas condições são prontamente determinadas por aqueles versados na técnica e tratadas através de administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção.

Geralmente, dosagens e vias de administração do composto se- rão determinadas de acordo com o tamanho e a condição do indivíduo, de acordo com as práticas farmacêuticas padrão. Os níveis de dose emprega- dos podem variar amplamente e podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica. Tipicamente, quantidades na faixa de miligra- mas a gramas são empregadas. A composição pode ser administrada a um 5 indivíduo através de várias vias, por exemplo, oralmente, transdermicamen- te, perineuralmente ou parenteralmente, isto é, através de injeção intraveno- sa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular, dentre outras, incluindo administração bucal, retal e transdérmica. Indivíduos considerados para tra- tamento de acordo com a invenção incluem seres humanos, animais de 10 companhia, animais de laboratório e similares.

Formulações contendo o composto de acordo com a presente invenção podem tomar as formas de dosagens sólidas, semissólidas, pó Iio- filizado ou líquidas tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, for- mulações com liberação sustentada, soluções, suspensões, emulsões, su- 15 positórios, cremes, pomadas, loções, aerossóis, emplastros ou semelhante, de preferência em formas de dosagem unitárias adequadas para simples administração de dosagens precisas.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção incluem, tipicamente, um veículo ou excipiente farmacêutico convencio- 20 nal e podem, adicionalmente, incluir outros agentes medicinais, veículos, adjuvantes, aditivos e similares. De preferência, a composição será cerca de 0,5 a 75% em peso de um composto ou compostos da invenção, com o res- tante consistindo essencialmente em excipientes farmacêuticos adequados. Para administração oral, tais excipientes incluem graus farmacêuticos de 25 manitol, lactose, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e similares. Se desejado, a composição pode também conter quantidades mínimas de substâncias auxiliares não-tóxicas, tais como agentes de umedecimento, agentes de e- mulsificação ou tampões.

Composições líquidas podem ser preparadas através de disso-

lução ou dispersão dos compostos (cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso ou mais) e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo tal como, por exemplo, solução salina aquosa, dextrose aquosa, glicerol ou etanol, para formar uma solução ou suspensão. Para uso em preparações orais líquidas, a composição pode ser feita como uma solução, suspensão, emulsão ou xarope, sendo fornecida na forma líquida ou em uma forma seca adequada para hidratação em água ou solução salina normal.

Quando a composição é empregada na forma de preparações sólidas para administração oral, as preparações podem ser comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou semelhante. Em uma formulação de tablete, a composição é, tipicamente, formulada com aditivos, por exemplo, um excipi- 10 ente, tal como uma preparação de sacarídeo ou celulose, um aglutinante, tal como pasta de amido ou metil celulose, um agente de enchimento, um de- sintegrante e outros aditivos tipicamente usados na fabricação de prepara- ções médicas.

Uma composição injetável para administração parenteral conte- rá, tipicamente, o composto em uma solução i.v. adequada, tal como solução salina fisiológica estéril. A composição pode também ser formulada como uma suspensão em um lipídio ou fosfolipídio, em uma suspensão lipossômi- ca ou em uma emulsão aquosa.

Métodos para preparação de tais formas de dosagem são co- 20 nhecidos ou serão evidentes para aqueles habilitados na técnica; por exem- plo, veja Reminqton's Pharmaceutical Sciences (17a Ed., Mack Pub. Co., 1985). A composição a ser administrada conterá uma quantidade do com- posto selecionado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz para obter correntes do receptor de AMPA aumentadas em um indivíduo.

Os exemplos a seguir ilustram, mas não se destinam a limitar de

qualquer forma a invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius. A menos que de outro modo estabelecido, todos os espectros de RMN são espectros de 1H RMN e foram obtidos em deutero-clorofórmio ou DMSO deuterado como solvente 30 usando tetrametil-silano como um padrão interno. O nome do composto do exemplo se conforma à nomenclatura da IUPAC, conforme fornecido pelo software computadorizado ChemSketch pela ACD Labs. Exemplo 1

8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-di-hidro-3H-[1,3]oxa- zino [6,5-g] [1,2,3]benzotriazina-4,9-diona

Ácido 4-metil-salicílico (21,3 g, 140 mmols) foi dissolvido em clo- 5 reto de metileno (120 mL), seguido por CDI (22,7 g, 140 mmols) aos poucos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e, então, rapidamente aquecida até ebulição. Uma solução de ciclo propilamina (8,0 g, 140 mmols) em trietilamina (5 mL, 36 mmols) foi adicionada à mistura, a qual foi agitada durante 3 dias. Água (200 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado 10 para 2 usando ácido clorídrico a 12 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (200 mL). As fases orgânicas combina- das foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio (100 mL) e secas sobre sulfato de sódio. Concentração proporcionou 22,7 g de amida como um sólido esbranquiçado.

A amida (22,7 g, 119 mmols) e trioxano (36 g, 0,4 mol) foram

dissolvidos em clorofórmio (250 mL), o qual foi agitado em temperatura am- biente. Sulfato de sódio (32 g) e ácido sulfúrico concentrado (80 gotas) foram adicionados e a mistura foi submetida a refluxo durante 30 min, após o que mais 40 gotas de ácido sulfúrico conc. foram adicionadas. Após 90 min, os 20 sólidos foram removidos através de filtração e lavados com acetato de etila. Os solventes combinados foram removidos sob vácuo para propor- cionar 30 g de óleo. O óleo foi purificado usando cromatografia instantânea (250 g de sílica-gel, acetato de etila.hexano a 30:70, então, 40:60) para pro- porcionar 20,1 g de 7-metilbenzoxazinona como um óleo incolor.

A benzoxazinona (16 g, 79 mmols) foi dissolvida em cloreto de

metileno (200 mL), ao qual ácido acético (30 mL) foi adicionado. A mistura foi esfriada para -O0C usando um banho de gelo e ácido nítrico (14 mL, 90%) foi adicionado gota a gota durante 15 min, o que produziu uma solução laranja. A mistura de reação foi agitada durante 90 min e, então, entornada sobre gelo triturado/água (300 mL). Uma solução de hidróxido de sódio foi lentamente adicionada até que o pH atingisse 5. A mistura de reação foi ex- traída com clorofórmio (200 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada 5 sob vácuo até -40 mL. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo para -60 mL. Os cristais formados foram filtrados para proporcionar 8,1 g (33 mmols, rendimento = 41%) do isômero 6-nitro desejado como um sólido esbranquiçado. O líquido de origem foi concentra- do e mais produto cristalizado (1,2 g) como um sólido esbranquiçado. Sub- 10 sequentemente, mais 5 g de isômeros misturados foram isolados do líquido de origem, essa mistura foi usada na etapa seguinte.

Os sólidos isoméricos misturados da etapa anterior (5 g, 20 mmols) foram suspensos em Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (30 mL) e DMF (10 mL) e aquecidos para 125°C durante 16 horas. O solvente foi re- 15 movido sob vácuo para proporcionar um resíduo marrom-escuro. O resíduo foi dissolvido em THF (100 mL). Periodato de sódio (11 g, 51 mmols) foi dis- solvido em água (100 mL) e adicionado à mistura de reação, a qual foi agita- da durante 16 min em temperatura ambiente. A pasta fluida bege foi extraída com clorofórmio (200 mL), a qual foi seca sobre sulfato de sódio e diluída 20 com acetato de etila (200 mL). Os solventes foram deixados evaporar lenta- mente, o que resultou na cristalização do isômero desejado (2,0 g, 7,6 mmols) como um sólido esbranquiçado.

O intermediário de nitro aldeído (524 mg, 2,0 mmols) foi dissolvi- do em DMF (10 mL) a 40°C. Após a solução ser esfriada para a temperatura 25 ambiente, oxona (1,47 g, 2,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. Adição de água (25 mL) e acetato de etila (30 mL) produziu duas fases, as quais foram separadas e a fase orgânica foi filtrada e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as fases orgâni- cas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre sulfato 30 de magnésio e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo ama- relo úmido (0,54 g, 1,9 mmol), o qual foi usado sem outra purificação.

Uma solução do intermediário de nitro ácido (0,54 g, 1,9 mmol) em cloreto de metileno foi combinada com cloreto de tionila (1,4 mL, 20 mmols) junto com umas poucas gotas de DMF agitada em temperatura am- biente durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e redissolvida em cloreto de metileno (10 mL). 3-fluorofenetilamina (0,56 mL, 4,3 mmols) e 5 trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmols) foram dissolvidas em cloreto de metileno (15 mL), ao qual a solução recentemente preparada do cloreto ácido foi adicio- nada. Após ser agitada durante 2 horas, a solução foi lavada com HCI aquo- so (1 M) e bicarbonato de sódio sat. e seca sobre sulfato de magnésio. A solução de produto foi concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido 10 amarelo, o qual foi triturado em acetato de etila para proporcionar cristais bege-claros (0,53 g, 1,3 mmol).

O sólido bege da etapa anterior (0,53 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (20 mL) e metanol (20 mL) e adicionado a reagente de Zn/Cu recentemente preparado (10 g, veja abaixo). Ácido fórmico (10 go- 15 tas) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, após o que TLC mostrou término da reação. Após a adição de DMF (2 mL), a mistura foi agitada durante 10 min e, então, filtrada através de síli- ca-gel (2 cm). A sílica foi lavada com THF/metanol (1:1) e o filtrado e a lava- gem combinados foram concentrados sob vácuo. Clorofórmio foi adicionado 20 e evaporado para remover qualquer água residual. DMF (2 mL) e excesso de nitrito de isoamila (5 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada duran- te 2,5 horas, após o que TLC mostrou que a reação estava completa. Adição de dietil éter (5 mL) causou precipitação do produto, o qual foi lavado com acetato de etila e seco com ar para proporcionar 0,29 g de um sólido amare- 25 Io com as seguintes propriedades: Pf de 181 - 182°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,78 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,3-6,8 (4H, m), 5,33 (2H, s), 4,67 (2H, m) 3,21 (2H, m) 2,76 (1H, m) 1,02 (2H, m) e 0,86 ppm (2H, m).

O reagente de Zn/Cu (usado acima) foi recentemente preparado da seguinte maneira: HCI conc. (3 mL) foi adicionado a 10 g de zinco em 100 mL de água durante agitação vigorosa. A agitação continuou durante 2 min (grumos começaram a se formar), após o que água foi decantada. Mais 100 mL de água foram adicionados com agitação vigorosa. Quaisquer grumos res- tantes foram esmagados com uma espátula. HCI conc. (3 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 min. Após remoção da água através de decantação, o sólido foi lavado com mais 100 mL de água. Água (50 mL) foi adicionada ao sólido e a agitação foi continuada enquanto uma solução de 5 CuSO4 (300 mg em 50 mL de água) era adicionada lentamente. Após o zin- co se tornar preto, a água foi removida através de decantação. O resíduo foi seqüencialmente lavado com metanol (50 mL) e THF (50 mL).

EXEMPLO 2

Testagem Fisiológica in vivo Os efeitos fisiológicos do composto da invenção foram testados

in vivo em animais anestesiados de acordo com os procedimentos a seguir.

Os animais são mantidos sob anestesia através de fenobarbital administrado usando uma bomba com seringa de Hamilton. Eletrodos de estimulação e registro são inseridos no trajeto perfurante e no giro dentado do hipocampo, respectivamente. Uma vez que os eletrodos são implantados, uma linha de base estável de respostas incitadas é estimulada usando pul- sos monofásicos únicos (duração de pulso de 100 Ds) distribuídos a 3/min ao eletrodo de estimulação. EPSPs de campo são monitoradas até que a linha de base seja obtida (cerca de 20-30 min), após o que, uma solução de composto de teste em HPCD é injetada intraperitonealmente e potenciais de campo incitados são registrados. Os potenciais incitados são registrados durante aproximadamente 2 h após administração de fármaco ou até que a amplitude de EPSP de campo retorne para a linha de base. No último caso, é comum que uma administração iv seja realizada também com uma dose apropriada do mesmo composto de teste.

8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-di-hidro-3H-[1,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3]benzotriazina-4,9-diona produziu um aumento na amplitude da EPSP de campo de 10% em uma dose de 5 mg/kg após administração iv.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência a méto- dos e a modalidades específicas, será apreciado que várias modificações podem ser feitas sem se desviar da invenção.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável de um ácido ou base do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-di-hidro-3/-/- [1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3] benzotriazina-4,9-diona, ou sal de adição farma- ceuticamente aceitável de um ácido ou base do mesmo.

3. Método para o tratamento de um mamífero, em que o mamífe- ro sofre de uma condição hipoglutamatérgica ou uma deficiência no número ou resistência de sinapses excitatórias ou no número de receptores de AM- PA, de modo que a memória ou outras funções cognitivas sejam prejudica- das, o referido método sendo caracterizado pelo fato de compreender admi- nistração, ao referido indivíduo, em um veículo farmaceuticamente aceitável, de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2.

4. Método para o tratamento de um mamífero, em que o mamífe- ro sofre de uma condição hipoglutamatérgica ou uma deficiência no número ou resistência de sinapses excitatórias ou no número de receptores de AM- PA, de modo que desequilíbrio cortical/estriatal ocorra, levando à esquizo- frenia ou comportamento esquizofreniforme, o referido método sendo carac- terizado pelo fato de compreender administração, ao referido indivíduo, em um veículo farmaceuticamente aceitável, de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a referida condição é esquizofrenia.

6. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida condição é mal de Parkinson.

7. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida condição é mal de Alzheimer.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compre- ender uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindica- ção 1 ou 2, em combinação com um veículo, aditivo ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido composto compreende cerca de 0,5% a cerca de 75% em peso da referida composição e o referido veículo, aditivo ou excipi- ente compreende cerca de 25% a cerca de 95,5% da referida composição.

10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de um mamífero, em que o mamífero sofre de uma condição hipo- glutamatérgica ou uma deficiência no número ou resistência de sinapses excitatórias ou no número de receptores de AMPA, de modo que a memória ou outras funções cognitivas sejam prejudicadas.

11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de esquizofrenia.

12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- 20 tamento de mal de Parkinson.

13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de ADHD.

14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de Síndrome de Rett.

15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento o tratamen- to de Síndrome Frágil-X.

16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de mal de Alzheimer.