ES2364297T3 - Derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas del receptor de orexina. - Google Patents

Derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas del receptor de orexina. Download PDF

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ES2364297T3 ES07859531T ES07859531T ES2364297T3 ES 2364297 T3 ES2364297 T3 ES 2364297T3 ES 07859531 T ES07859531 T ES 07859531T ES 07859531 T ES07859531 T ES 07859531T ES 2364297 T3 ES2364297 T3 ES 2364297T3
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Ralf Koberstein
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono- o disustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro; B representa un grupo arilo- o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3, -NHSO2- alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno; n representa el número entero 0 o 1; R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C14, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquiltio C1-4, alquinilo C2-6 y -NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2H-cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3dihidro- tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, o un grupo 4-morfolino-fenilo, donde dichos grupos están no sustituidos o mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; y R3 representa hidrógeno o alquilo C1-4; A O o una sal aceptable de dicho compuesto farmacéuticamente.

Description

La presente invención se refiere a derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano de fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención se refiere también a aspectos relacionados, que incluyen procedimientos para la 5 preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y, especialmente, a su uso como antagonistas del receptor orexina.
Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son nuevos neuropéptidos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 amino ácidos y la orexina B es un péptido de 28 amino ácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo 10 lateral y se unen a receptores acoplados a la proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A, y el receptor de orexina-2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A así como también a OX-B. Se halló que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, lo que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo central de retroalimentación que regula la conducta de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se observó que las orexinas regulan los estados del sueño y
15 la vigilia, abriendo potencialmente nuevas estrategias terapéuticas a la narcolepsia, así como también al insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Los receptores orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en las patologías que se conocen en la literatura.
La presente invención provee derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano, que son antagonistas no-peptídicos de
20 receptores orexina humanos. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento, de por ejemplo, trastornos de la alimentación, trastornos de la bebida, en los trastornos del sueño o en disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos o neurológicos.
Hasta ahora, se conocen varios compuestos de bajo peso molecular que tienen potencial para antagonizar específicamente cualquiera de OX1 o OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. Derivados piperidina útiles como 25 antagonistas del receptor orexina se divulgan en el documento WO01/096302.
La presente invención describe por primera vez los derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas del receptor orexina.
i) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
H N imagen1 R1
imagen1 N O n
AO
30 B
Fórmula (I)
en la que
A representa arilo o heterociclilo, en la que el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1
35 4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;
B representa un grupo arilo- o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que 40 consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3, -NHSO2-alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno;
n representa el número entero 0 o 1;
R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-,
o tri-sustituido, en el que los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquiltio C1-4, alquinilo C2-6 y -NR2R3; o
45 R1 representa un grupo 2,3-dihidro- benzofuranilo-, un grupo benzo[1,3]dioxolilo-, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo-, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo-, un grupo 2H-cromenilo, un grupo cromanilo-, un grupo 2,3dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo-, un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo-, o un grupo 4-morfolino-fenilo-, donde dichos grupos están no sustituidos o mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno;
R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; y
5 R3 representa hidrógeno o alquilo C1-4.
La invención se refiere también a sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble o un anillo pueden estar presentes
10 en forma cis- (= Z-) o trans (= E-), a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida por un experto en la materia.
En esta solicitud de patente, una flecha muestra el punto de unión del radical formulado. Por ejemplo, el radical que se indica a continuation
15
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es el grupo 5-(4-fluoro-fenol)-2-metil-tiazol-4-ilo.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.
20 El término “alquilo C1-4”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, propilo, izo propilo, n-burilo, isobutilo, sec.butilo o ter.-butilo. Se prefieren metilo y etilo. El preferido es metilo.
El término “alquinilo C2-6”, solo o en combinación, significa un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada Ejemplos de grupos alquinilo C2-6 son etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 3-metil-1-butinilo,
25 1-pentinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-metil-1-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo o 1-hexinilo. Se prefiere etinilo.
El término “cicloalquilo C3-6”, solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos “cicloalquilo C3-6”, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Se prefiere ciclopropilo.
El término “alcoxi C1-4”, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-C1-4-O- en la cual el término “alquilo-C1-4” tiene el significado previamente asignado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
30 isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo.
Se prefiere un grupo fenilo. El grupo arilo puede ser no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno, trifluorometilo, -NHSO2- alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3, ciano, alquiltio C1-4 y
35 fenilo o piridilo no sustituidos o independientemente mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro.
En el caso en el que “A” representa “arilo”, el término significa preferentemente el grupo anteriormente mencionado que es no sustituido o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del 40 grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, -NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro. Especialmente los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, -NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituidos o independientemente 45 mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro. Un ejemplo preferido en el que “A” representa “arilo” es fenilo no sustituido. En otra realización, ejemplos preferidos en los que “A” representa “arilo” son fenilo no
sustituido o mono- o di-sustituido (se prefiere fenilo mono-sustituido), donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclo alquilo C3-6, alcoxi C1-4 y -NR2R3. Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “A” está también sustituido con el sustituyente “B”, donde B está preferentemente en posición orto en el punto de unión del grupo carbonilo que liga A al fragmento 2-aza
5 biciclo[3.1.0]hexano.
En el caso en el que “B” represente “arilo” el término significa preferentemente el grupo anteriormente mencionado que es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3, -NHSO2- alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno. Especialmente, los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
10 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3 y halógeno. Ejemplos preferidos cuando “B” representa “arilo” son fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido (se prefiere fenilo no sustituido, mono- o di-sustituido, especialmente se prefiere fenilo mono-sustituido), donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno. Además de los sustituyentes anteriormente mencionados, el sustituyente “B” está unido al sustituyente “A”.
15 Ejemplos en los que “B” representa “arilo” son fenilo, 3-metil fenilo, 4-metil fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-flúor, 3,4diclorofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-6-fluoroenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-trifluormetilfenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-metansulfonilaminofenilo y 3acetilaminofenilo. Especialmente, se dan como ejemplos, fenilo, 3-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3
20 fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo y 2-trifluorometilfenilo.
En el caso en el que “A” y “B” representan ambos “arilo” la combinación “A-B” significa preferentemente un grupo bifenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con “A” y no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con “B”, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno. Ejemplos preferidos en los cuales “A” y “B” representan ambos “arilo” son grupos
25 bifenilo que son no sustituidos o mono- o di-sustituidos con “A” y no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos (se prefieren mono- o di-sustituidos) con “B”, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno.
Ejemplos especialmente preferidos, en los que “A” y “B” representan ambos “arilo” son grupos bifenilo que son no sustituidos para “A” y mono-sustituidos para “B” donde el sustituyente es halógeno. Son ejemplos:
30
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En el caso en el que R1 representa “arilo”, el término se refiere preferentemente a los grupos anteriormente mencionados, los cuales son no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos, donde los sustituyentes están
35 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquiltio C1-4, alquinilo C2-4 y -NR2R3. Los sustituyentes están especialmente seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo y NR2R3 (preferido: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo).
Ejemplos en los que R1 representa “arilo” son 1-naftilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-6-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4
40 clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-yodofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 4-metil-3trifluorometilofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5dimetoxifenilo, 4-metoxi-3-trifluorometilofenilo, 3-trifluorometilofenilo, 3,5-bis(trifluorometilo)fenilo, 3-metiltiofenilo, 3etinilfenilo.
45 Un ejemplo especialmente preferido en el que R1 representa “arilo” es 2,3-dimetilfenilo.
El término “heterociclilo”, solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene por ejemplo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que pueden ser iguales o diferentes Ejemplos de dichos grupos heterociclilo son:furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, 50 piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo [1,5-a] piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo o imidazo[2,1-b]tiazolilo.
Además de la lista de ejemplos precedente, otros ejemplos son benzoisotiazolilo y pirrolo [2,1-b] tiazolilo.
Los grupos heterociclilo antes mencionados, pueden ser también no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno, trifluorometilo, -NHSO2 alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3, alquiltio C1-4, alquinilo C2-4 y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro.
En el caso en el que “A” representa “heterociclilo”, el término significa preferentemente los grupos antes mencionados que son no sustituidos o mono- o di-sustituidos (se prefieren no sustituidos o mono-sustituidos) donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4 NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituidos o independientemente mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro. Especialmente, los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro.
En una realización adicional preferida, en el caso en el que “A” representa “heterociclilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente, que son no sustituidos, mono- o di-sustituidos (se prefieren no sustituidos o mono-sustituidos), donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3. En otra realización preferida, en el caso en el que “A” representa “heterociclilo” el término significa un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros (preferentemente de 5 miembros) tal como se ha definido anteriormente, que es no sustituido o mono-sustituido, donde el sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3. Ejemplos preferidos en los cuales “A” representa “heterociclilo” son heterociclilo no sustituido o mono-sustituido tal como se mencionó anteriormente (se prefiere tiazolilo especialmente tiazol-4-ilo) donde el sustituyente está seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3 especialmente entre alquilo C1-4 o NR2R3. Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “A” está también sustituido con el sustituyente “B”, donde B está preferentemente en posición orto en el punto de unión del grupo carbonilo que liga A al fragmento 2-aza-biciclo
[3.1.0] hexano.
Ejemplos particulares en los cuales “A” representa “heterociclilo” son 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-etoxitiazol-4-ilo, 2-amino-tiazol-4-ilo, 2-dimetilamino-tiazol-4-ilo, tiazol-4-ilo y 2-ciclopropil-tiazol-4-ilo, donde B está unido en posición 5 de los grupos tiazol-4-ilo anteriores. Se prefieren 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-tiazol-4-ilo y especialmente 2-ciclopropil-tiazol-4-ilo.
Ejemplos particulares en los cuales “A” representa “heterociclilo” y uno de los sustituyentes está representado por “B” son:
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En el caso en el que “B” representa “heterociclilo” el termino significa preferentemente los grupos antes mencionados que son no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos (se prefieren mono- o di-sustituidos) donde los 5 sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3, -NHSO2 alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno. Especialmente, los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno (se prefiere: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno). Ejemplos en los cuales “B” representa “heterociclilo” son pirazolilo y tiazolilo. (Especialmente 2-amino-tiazol-4-ilo). Además de los sustituyentes antes
10 mencionados, el sustituyente “B” está unido al sustituyente “A”.
En el caso en el que R1 representa “heterociclilo” el término significa preferentemente que los grupos antes mencionados son no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos (se prefieren no sustituidos o mono- o di-sustituidos) donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquiltio C1-4-, alquinilo C2-4 y -NR2R3. Especialmente, los sustituyentes están 15 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo y NR2R3. En otra realización preferida, en el caso en el que R1 representa “heterociclilo” el término significa los grupos antes mencionados que son no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos (se prefiere no sustituido o mono-sustituido) donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno. En otra realización preferida, en el caso en el que R1 representa “heterociclilo” el término 20 significa que los grupos antes mencionados son sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos (se prefieren no sustituidos
o mono-sustituidos) los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1
4. (especialmente preferido), trifluorometilo, y halógeno. En otra realización más, en el caso en el que R1 representa “heterociclilo” el término significa los grupos antes mencionados que son no sustituidos o mono-, di-, o tri-sustituidos (se prefiere no sustituido o mono-sustituido) donde el sustituyente es metilo.
25 En otra realización, en el caso en el que n representa el número entero 1, ejemplos preferidos en los cuales “R1” representa “heterociclilo” son heterociclilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido (se prefieren no sustituidos o mono-sustituidos), donde el heterociclilo está seleccionado del grupo que consiste en oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo y
30 midazo[2,1-b]tiazolilo (especialmente imidazo[2,1-b]tiazolilo);donde los sustituyentes están seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno.
En otra realización, en el caso en el que n representa el número entero 1, ejemplos particulares en los cuales “R1” representa “heterociclilo” son pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-4-ilo, indazol-3-ilo benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-7-ilo, benzisoxazol-3-ilo, benztiazol-4-ilo, benztiazol-7-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo,
35 pirrolo[2,1-b]tiazol-7-ilo, imidazo [1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo [2.1-b]tiazol-2-ilo, e imidazo [2.1-b]tiazol-5-ilo), especialmente imidazo [2.1-b]tiazol-2-ilo, e imidazo [2.1-b]tiazol-5-ilo). Los grupos heterociclilo antes mencionados son no sustituidos, mono-, di-, o tri-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno.
En particular, los grupos “heterociclilo” antes mencionados, tal como se usan aquí para el sustituyente “R1” son
40 preferentemente sustituidos de la manera siguiente: los grupos pirazolilo son di-sustituidos con alquilo C1-4; los grupos indolilo son no sustituidos, o mono- o di-sustituidos independientemente con alquilo C1-4 y halógeno (especialmente no sustituidos, o mono- o di-sustituidos con metilo); los grupos benzofuranilo son no sustituidos
(preferidos), o mono-sustituidos con alquilo C1-4 (especialmente metilo) o halógeno; los grupos indazolilo son no sustituidos o mono sustituidos con alquilo C1-4 (especialmente metilo); los grupos benzoxazolilo son no sustituidos, o mono-sustituidos con alquilo C1-4 (especialmente metilo); los grupos benzisoxazolilo son no sustituidos; los grupos benztiazolilo son no sustituidos (preferidos), o mono- sustituidos con halógeno (especialmente cloro), los grupos 5 benzisotiazolilo son no sustituidos, los grupos quinolinilo son no sustituidos (preferidos), o mono-sustituidos con alcoxi C1-4 (especialmente metoxi); los grupos isoquinolinilo son no sustituidos; los grupos pirrolo[2,1-b]tiazolilo son no sustituidos o mono-sustituidos con alquilo C1-4 (especialmente metilo); los grupos imidazo[1,2-a]piridinilo son no sustituidos, y los grupos imidazo [2,1-b] tiazolilo son no sustituidos o mono-sustituidos con alquilo C1-4, trifluorometilo
o halógeno (especialmente no sustituidos o mono- sustituidos con metilo).
10 Ejemplos particulares en los cuales R1 representa “heterociclilo” son:
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O imagen1 F3C
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En otra realización, en el caso en el que n representa el número entero 0, un ejemplo preferido en el que “R1”
15 representa “heterociclilo” es heterociclilo mono-, o di-sustituido; donde el heterociclilo es pirimidilo (especialmente pirimidin-2-ilo); donde los sustituyentes están seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo ciano y –NR2R3. Especialmente dicho pirimidinilo está di-sustituido con alcoxi C1-4, o mono sustituido con alquilo C1-4, halógeno o trifluorometilo. Son ejemplos particulares 5-bromo-pirimidin-2-ilo (preferido), 4trifluormetil-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 5-etil-pirimidin-2-ilo, y 4-amino-5-ciano-pirimidin-2-ilo.
20 Otros grupos que son usados por el sustituyente “R1” son preferentemente sustituidos de la manera siguiente: grupos 2,3-dihidro-benzofuranilo (especialmente 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo o 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo) son preferentemente no sustituidos o di-sustituidos en posición 2 con metilo; los grupos benzo[1,3]dioxolilo (especialmente benzo[1,3]dioxol-4-ilo) son preferentemente no sustituidos, o di-sustituidos en posición 2 con fluor; grupos 4H-benzo[1,3]dioxinilo (especialmente 4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilo o 4H-benzo[1,3]dioxin-5-ilo) son
25 preferentemente no sustituidos, o mono-sustituidos en posición 6 con fluor; grupos 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo (especialmente 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-ilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo) son preferentemente no sustituidos, o mono-sustituidos en el átomo de nitrógeno con metilo; 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil- (especialmente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilo), 2H-cromenilo (especialmente cromen-5-ilo), cromanilo- (especialmente croman-5-ilo o croman-8-ilo), 2,3-dihidro-tieno [3,4-b][1,4] dioxinilo-(especialmente 2,3
30 dihidro-tieno [3,4-b][1,4]dioxin-5-ilo), y grupos 4-morfolino-fenil- son preferentemente no sustituidos.
El término “NR2R3” significa, por ejemplo NH2 y N(CH3)2.
El término “-NHSO2 alquilo C1-4,” significa, por ejemplo -NHSO2-CH3.
El término “-N(R2)C(O)R3” significa, por ejemplo el grupo -NHC(O)CH3.
El término “alquiltio C1-4,” significa un grupo de fórmula alquilo C1-4 -S- en el que el término “alquilo C1-4,” tiene el 35 significado que se le ha dado anteriormente. Un ejemplo es metiltio.
ii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización i), donde por lo menos una, preferentemente todas, las características siguientes están presentes:
A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono- o disustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4,
5 cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente mono- o disustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;
B representa un grupo arilo- o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o trisustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste
10 en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno;
R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o trisustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo y NR2R3; o
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro
15 benzo[1,4]dioxinilo o un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo donde los grupos son no sustituidos o independientemente mono- o disustituidos con alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno.
iii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones i) o ii), que son también compuestos de fórmula (Ia), donde los centros estereogénicos tienen la configuración (1S,3S,5S) absoluta
20
(S)
H
(S)
R1N
(S) imagen1 N imagen1 O
AO n B
Fórmula (Ia).
iv) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), 25 donde por lo menos una, preferentemente todas, las características siguientes están presentes:
A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3;
B representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di- o tri
30 sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno
R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, y halógeno; o
35 R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo donde dichos grupos son no sustituidos o mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y halógeno.
v) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iv), 40 donde por lo menos una, preferentemente todas, las características siguientes están presentes:
A representa heterociclilo, donde el heterociclilo es no sustituido o mono-sustituido, donde el sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y NR2R3;
B representa arilo, donde el arilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno; o
R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno; o
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo o un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo.
vi) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a v), donde por lo menos una, preferentemente todas, las características siguientes están presentes:
A representa un grupo oxazolilo, un tiazolilo o un pirimidilo, donde dichos grupos son no sustituidos o mono-sustituidos, donde el sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y NR2R3;
B representa fenilo, donde el fenilo es no sustituido o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno;
R1 representa un grupo fenilo, un benzofuranilo, un imidazo[2,1-b]tiazolilo, un oxazolilo, un isoxazolilo, un tiazolilo, un indolilo, un pirazolilo, un indazolilo, un quinolinilo, un isoquinolinilo, un benzo[1,2,3]tiadiazolilo o un benzisoxazolilo donde dichos grupos son no sustituido o mono- o di-sustituidos donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno; o
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo-, un benzo[1,3]dioxolilo- o un 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo.
vii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las realizaciones i) o iii), en los que
A representa un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros (preferentemente de 5 miembros), en el que el heterociclilo es no sustituido o mono- o di-sustituido (se prefiere no sustituido o mono –sustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3.
viii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a iv) o vii), en los que
A representa heterociclilo, en el que el heterociclilo es no sustituido o mono-sustituido, donde el heterociclilo es tiazolilo, donde el sustituyente está seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C1-4 alcoxi C1-4 y NR2R3.
ix) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i), a iv), en los que A representa fenilo no sustituido.
x) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii),
o vii) a ix), en los que
B representa arilo, donde el arilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NHSO2 alquilo C1-4,-N(R2)C(O)R3 y halógeno.
xi) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a x), en los que
B representa arilo, donde el arilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y halógeno.
xii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii), o vii) a xi), en los que
R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes está seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo; o
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un 2H-cromenilo, un cromanilo, un 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, o un 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo donde dichos grupos son no sustituidos o mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno.
xiii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii), o vii) a xii), en los que
R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo; o
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo-, un 2H-cromenilo, un cromanilo, un 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo o un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, en los que dichos grupos son no sustituidos o mono- o di-sustituidos en los que los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno;
xiv) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a xiii), en los que
R1 representa heterociclilo donde el heterociclilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo.
xv) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a xii), en los que
R1 representa arilo, donde el arilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo.
xvi) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), iii), o vii) a xiii), en los que
R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un 2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxinilo, un 2H-cromenilo, un cromanilo, un 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, o un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo donde dichos grupos son no sustituidos o mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y halógeno;
xvii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a xiv), en los que, en el caso en el que R1 representa heterociclilo, dicho heterociclilo está seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo y imidazo[2,1-b]tiazolilo, donde dicho heterociclilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo.
xviii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a xiv), donde, en el caso en el que R1 representa heterociclilo, dicho heterociclilo es imidazo [2,1-b] tiazolilo, que es no sustituido o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno y trifluorometilo.
xix) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a v), o vii) a xiv), en los que en el caso en el que
R1 representa heterociclilo, dicho heterociclilo es pirimidilo, que es mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano y -NR2R3.
xx) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los que n representa el número entero 1.
xxi) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xiv), o xix), en los que n representa el número entero 0.
xxii) Otra realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización i) o iii), que están seleccionados del grupo que consiste en:
{(1S, 3S, 5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido benzofuran4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4
carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1
b]tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil
imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metil
imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1
b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1
b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-pirazol-1-il-benzoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3
dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro
benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3
dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]amida de ácido 2,3-dihidro
benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil-amida de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5carboxílico
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]amida 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-1Hindol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-etil-3metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin1-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indazol3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2-dimetil2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-5trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5-dimetil2H-pirazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amidade ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluoro1H-indol-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 7-fluoro1H-indol-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2-dimetil1H-indol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil1H-indol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-etil-3metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amid de ácido 5-terc-butil2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-4carboxílico;
(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-5carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1Hindazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indol3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metil-5
trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
de ácido
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
de ácido
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
de ácido 2,2
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
de ácido 2,2
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
de ácido
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5
metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-metil2H-indazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-5
trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5
dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5dimetil-oxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metil
tiazol-5-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,3
dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-etil-3metil-isoxazol-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2dimetil-1H-indol-3-carboxílico;
N-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-2,3-dimetil-benzamida; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluoro-1
metil-1H-indol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-fluoro-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,2-dimetil-2,3
dihidro-benzofuran-7-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-2
carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-imidazo[2,1
b]tiazol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1H-indol-3carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de 1H-indazol-3-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-etil-5-metil-2Hpirazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1-etil-3-metil-1H
pirazol-4-carboxílico;
3-bromo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetil-benzamida; 3-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 4-cloro-2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3-cloro-2-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3-yodo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 4-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetil
benzamida; 2-cloro-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3,4-dimetoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-trifluormetil
imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2H-cromeno-5
carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-8
carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-5carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1,2-dimetil-1Hindol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 5-fluoro-1-metil-1H
indol-2-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,5-dimetil-2Hpirazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-7
carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metilbenzooxazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-7
carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-benzofuran4-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-fluoro
benzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido pirrol[2,1-b]tiazol-7carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-pirrol[2,1
b]tiazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-2-metoxi2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido
benzo[d]ácido-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluor-4H
benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin1-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2
carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2-dimetil
1H-indol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indol-3carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indazol
3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluor-1metil-1H-indol-2-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5-dimetil
2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido1-etil-3-metil1H-pirazol-4-carboxílico; N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-trifluormetil-benzamida; N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-metoxi-benzamida;
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-bromo-benzamida; [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol
3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[b]tiofen-7carboxílico; N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-metilsulfanil-benzamida;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico;
de ácido 2,3-dihidro
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida indazol-3-carboxílico;
de ácido 1-metil-1H
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico;
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-etinil-benzamida;
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[1,2a]piridini-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-etoxi-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil -amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido isoquinolin-1carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3
dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-dihidro
benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
3-bromo-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-benzamida;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8
carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin
8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido
quinolin-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido
quinolin-8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin
8-carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amidaquinolin-8-carboxílico;
de ácido
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amidaquinolin-8-carboxílico;
de ácido
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]
-amida de ácido quinolin-8
carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(5-metil-2-fenil-furan-3-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- -amida de ácido quinolin-8carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3
carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil
imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-cloro-benzotiazol4-carboxílico;
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-4
carboxílico; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona;
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona;
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol4-il]-metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]
metanona;
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]
metanona;
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)-metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-il)
metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]
metanona;
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanona; (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-{(1S,3S,5S)-3-[(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}
metanona;
4-amino-2-{[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amino}-pirimidin-5carbonitrilo; {(1S,3S,5S)-3-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)
metanona; {(1S,3S,5S)-3-[(5-etil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona; y [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-4
carboxílico; en los que los primeros 89 compuestos de la lista anterior son especialmente preferidos. Asimismo, forman parte de la invención los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o base, no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Puede hacerse referencia a "Salt selection for básico drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201
217.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, la intención es incluir también en el significado, un compuesto, sal, enfermedad o similar únicos.
Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un material vehículo farmacéuticamente aceptable.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera con la cual está familiarizada cualquier persona experta en la materia (ver, por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 ª Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science), llevando los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) que han sido descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica conjuntamente con materiales vehículos sólidos
o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o (Ia) pueden usarse para la preparación de un medicamento y son apropiados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos distímicos, que incluyen depresión grave y ciclotimia, neurosis afectiva, todos los tipos de trastornos maníacos depresivos, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post traumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación, ansiedad por separación; todos los usos de sustancias psicoactivas, abuso, búsqueda y reinstalación; todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas, trastornos disociativos que incluyen síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicogénicas, disfunción sexual y reproductiva; disfunción psicosexual y adicción, tolerancia a los narcóticos o abstinencia de narcóticos, aumento del riesgo anestésico, sensibilidad anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenérgicas; ritmos biológicos y circadianos alterados, alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos que incluyen dolor neuropático y síndrome de extremidad inferior incansable; apnea del sueño; narcolepsia, síndrome de fatiga crónica, insomnio relacionado con trastornos psiquiátricos, todos los tipos de insomnios idiopáticos y parainsomnios, trastornos del sistema de sueño-vigilia que incluyen desajuste horario; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en los trastornos psiquiátricos y neurológicos, disfunciones mentales del envejecimiento, todos los tipos de amnesia, retardo mental grave, discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del movimiento; discinesias espontáneas e inducidas por medicación; trastornos neurodegenerativos que incluyen las enfermedades de Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; trauma de la médula espinal; trauma craneal; hipoxia perinatal; pérdida del oído; zumbido de oídos; enfermedades desmielinizantes; enfermedades nerviosas espinales y craneales; lesiones oculares; retinopatía; epilepsia; trastornos de convulsiones; ataques de absentismo, convulsiones complejas parciales y generalizadas; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y dolores de cabeza; trastornos de dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad al dolor incrementada y exagerada tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; ardor; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones en deportes; dolor dental; dolor relacionado con infecciones por ejemplo causado por HIV; dolor por post-quimioterapia; dolor post-accidente cerebro vascular; dolor post-operativo; neuralgia; osteoartritis; afecciones asociadas con dolor visceral, tales como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos que incluyen anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la bebida; trastornos somatoformes que incluyen hipocondriasis; vómitos /náuseas; emesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerancia deteriorada a la glucosa; discinesias de motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, picos febriles, deficiencia de crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma por basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones testiculares, control de la fertilidad; anormalidades de la hormona reproductiva; sofocos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis, acné y quistes, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina, retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia ventricular izquierda, ataques isquémicos o hemorrágicos; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares, incluyendo hemorragia subaracnoide, ataques isquémicos y hemorrágicos y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales relacionadas o; gota; cáncer de riñón, incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones generales del sistema de la orexina.
Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente apropiados para ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con estrés, de uso y abuso de sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en la población sana y en los trastornos psiquiátricos y neurológicos de trastornos de la alimentación o bebida.
Los trastornos de la alimentación pueden definirse como los que comprenden disfunción metabólica, alteración del control del apetito, obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa. La ingestión de comida patológicamente modificada puede ser el resultado de apetito distorsionado (atracción o aversión a la comida); equilibrio energético alterado (ingestión vs. gasto); percepción alterada de la calidad de la comida (mucha grasa o carbohidratos, palatabilidad elevada); alteración de la disponibilidad de los alimentos (dieta no restringida o privaciónn) o equilibrio de agua alterado. Los trastornes de bebida incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los otros tipos de ingestión excesiva de fluidos. Los trastornos del sueño incluyen todos lo tipos de parasomnias, insomnio, narcolepsia y otros trastornos de sueño excesivo, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de pierna incansable; apneas del sueño; síndrome de desajuste horario; síndrome de cambio de trabajo, síndrome de fase de sueño demorada o avanzada o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Los insomnios se definen como los que comprenden trastornos del sueño asociados con envejecimiento; tratamiento intermitente de insomnio crónico; insomnio transitorio situacional (ambiente nuevo, ruido) o insomnio de corto término debido a estrés; sufrimiento; dolor o enfermedad. El insomnio incluye también síndromes relacionados con estrés que incluyen trastornos de estrés post-traumático así como también otros tipos y subtipos de trastornos de ansiedad tales como ansiedad generalizada, trastornos obsesivos compulsivos, ataques de pánico y todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación; uso de sustancias psicoactivas, abuso, búsqueda y reinstalación se definen como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados. Disfunciones cognitivas incluyen déficits en todos los tipos de atención, aprendizaje y funciones de la memoria que ocurren transitoriamente o crónicamente en una población normal, sana, joven, adulta o envejecida, y que ocurre también transitoriamente o crónicamente en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunitarios.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente apropiados para ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos del sueño que comprende todos los tipos de insomnio, narcolepsia y otros trastornos de sueño excesivo, distonias relacionadas con el sueño, síndrome de pierna incansable, apneas del sueño, síndrome de desajuste horario, síndrome de cambio de trabajo, síndrome de fase de sueño demorada o avanzada o insomnio relacionado con trastornos psiquiátricos.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente apropiados para ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en disfunciones cognitivas que comprenden deficits en todos los tipos de atención, aprendizaje y funciones de la memoria que ocurren transitoriamente o crónicamente en una población normal, sana, joven, adulta o envejecida, y que ocurren también transitoriamente o crónicamente en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunitarios.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente apropiados para ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos de la alimentación que comprenden disfunciones metabólicas, alteración del control del apetito; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa.
En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) son particularmente apropiados para ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en uso y abuso de sustancias psicoactivas de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de tolerancia y dependencia relacionados.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o (Ia) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones señaladas en los esquemas siguientes, donde A, B, n y R1 son tal como se han definido para la fórmula (I). Los compuestos obtenidos pueden convertirse también a sus sales farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se.
En general, todas las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo de acuerdo con metodologías convencionales bien conocidas, tal como las que se describen en la literatura o las que se describen en los procedimientos siguientes.
Preparación de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia):
imagen1
Esquema 1: Síntesis de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia)
La preparación de los derivados 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano se inició con protección del átomo de nitrógeno del
5 derivado ácido piroglutámico conocido (1) con Boc2O. La reducción de la lactama con, por ejemplo, super-hidruro y la eliminación con anhídrido trifluoracético dió como resultado la formación de dihidro-pirrol (3) que pudo transferirse a (4) por ciclopropanación con, por ejemplo, dietil zinc y diyodometano. Después de reducción con DIBAL a bajas temperaturas se oxidó el alcohol respectivo (5) al aldehído correspondiente (6) con, por ejemplo periodinano de Dess-Martin. Después de aminación de (6) con bencilamina en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxi
10 borohidruro de sodio, se removió el grupo bencilo mediante hidrogenólisis, para proveer la amina primaria (8). La acilación de (8) con un ácido carboxílico R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU se obtuvo como resultado la formación de amidas (9) las cuales, después de remoción del grupo Boc fueron transferidas a compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) por acoplamiento de amida (por ejemplo. B-A-COOH, TBTU o B-A-COCl).
15 Otra realización de los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) se inició con la protección de la amina (8) con anhídrido trifluoracético, para proveer las amidas (11) las cuales fueron Boc desprotegidas con un ácido tal como HCl en un solvente tal como dioxano. La amina obtenida (12) pudo acoplarse con un ácido carboxílico B-A-COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU o con un cloruro ácido B-A-COCl a una amida (13). Después de desprotección con por ejemplo K2CO3 en mezclas de MeOH/ agua, se obtuvieron las aminas (14) las cuales fueron
20 acopladas con un ácido carboxílico R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento TBTU a los compuestos
(10) de fórmula (I) y/o (Ia).
imagen1
Esquema 2: Síntesis alternativa de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia)
Los compuestos de fórmula (I) y/o (Ia) en los cuales n es igual a 0 podrían sintetizarse de acuerdo con una de las vías descritas en el esquema 3. A partir del compuesto Boc-protegido (8), podrían obtenerse compuestos 5 heterociclilo- sustituidos (15) en una reacción de sustitución con, por ejemplo, cloruros o bromuros de heterociclilo en presencia de una base tal como K2CO3 y/o DIPEA a temperaturas elevadas. Después de remoción catalizada por ácido, del grupo protector Boc, se obtuvieron los compuestos (16) de fórmula (I) y/o (Ia) mediante acoplamiento de amida con el B-A-COOH carboxílico respectivo, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo TBTU o por reacción con un cloruro ácido tal como B-A-COCl en presencia de una base tal como DIPEA.
10 Alternativamente, los compuestos (14) podrían ser transferidos a los compuestos (16) de fórmula (I) y/o (Ia) por reacción de sustitución, con por ejemplo cloruros o bromuros de heterociclilo en presencia de una base, tal como K2CO3 y/o DIPEA a temperaturas elevadas
imagen1
15 Esquema3: Síntesis alternativa de compuestos de fórmula (I) y/o (Ia), donde n es igual a 0, R1 representa un grupo heterociclilo y X representa cloro o bromo.
Derivados ácido tiazol-4-carboxílico de fórmula B-A-COOH fueron por ejemplo sintetizados de acuerdo con el
esquema 4.
Por reacción de dicloroacetato de metilo (17; comercialmente obtenibles) con un aldehído en presencia de una base
20 tal como terc-butóxido de potasio, se obtuvieron los derivados éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (18) los cuales fueron transformados en una reacción con tioamidas [R = alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6] a los derivados tiazol 2-alquilo- o 2-cicloalquilo– sustituidos (19) o en una reacción con tioureas (R = NR2R3) a derivados tiazol 2-amino-sustituidos (19). La saponificación de la función éster con una solución acuosa de, por ejemplo NaOH en un solvente tal como MeOH dio como resultado la formación de los ácido carboxílicos deseados (20, R = alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o NR2R3). Los derivados 2-Bromo-tiazol (21) se obtuvieron, por ejemplo, mediante reacción del respectivo derivado 2amino-tiazol (19, R = NH2) con nitrito de isoamilo en presencia de bromuro de cobre (II). Los derivados éster (21) fueron, o bien transferidos a derivados tiazol 2-amino-sustituidos (22) por reacción de (21) con aminas HNR2R3 y saponificación subsiguiente o a análogos 2-alcoxi-sustituidos (23) por reacción con alcóxido de sodio y saponificación subsiguiente con solución de hidróxido de sodio. Además, los compuestos (25) que son no sustituidos en la posición 2, fueron sintetizados por hidrogenación de (21) en presencia de paladio sobre carbono y saponificación subsiguiente del éster intermediario (24).
imagen1
10 Esquema 4: Síntesis de derivados ácido tiazol-4-carboxílicos, en el que R es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o NR2R3 y R’ es alquilo C1-4
Los aldehídos B-CHO están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la literatura, tal como por ejemplo reducción del respectivo ácido carboxílico o sus diferentes derivados con un agente reductor, por reducción del nitrilo respectivo o por oxidación de alcoholes bencílicos y sus análogos
15 heterocíclicos con agentes oxidantes (por ejemplo.: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, John Wiley & Sons, p. 447-449, 919-920 and 1167-1171).
Las cicloalquil C3-6-tioamidas pueden sintetizarse por tratamiento de cicloalquil C3-6 -carboxamidas con reactivo de Lawesson.
Los ácidos carboxílicos de fórmula R1-COOH son comercialmente obtenibles o bien conocidos en la materia (Lit. por 20 ejemplo. WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nda Edición 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
Derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es benzo[1,4]oxazina fueron sintetizados, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 5.
imagen1
Esquema 5: Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico
Por hidrogenación de 3-nitrosalicilato (comercialmente obtenible) en MeOH, se obtuvo éster metílico de ácido 3
5 amino-2-hidroxi-benzoico (28, Ra = COOMe, Rb = H). El regioisómero (28, Ra = H, Rb = COOMe) se sintetizó por esterificación de ácido 3-hidroxi antranílico comercialmente obtenible, con (trimetilsilil) diazometano. La ciclación de uno u otro ácido amino-hidroxi-benzoico (28) con cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base tal como K2CO3 condujo a los derivados 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (29) los cuales fueron reducidos a derivados 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (30) con NaBH4 en presencia de eterato dietílico de trifluoruro de boro. Los
10 compuestos (30) pueden ser alquilados en el átomo de nitrógeno con yoduro de metilo en presencia de una base tal como K2CO3 en un solvente tal como DMF para proporcionar los análogos respectivos (31). Por saponificación de los derivados éster respectivos (30 o 31) con NaOH en una mezcla de solvente tal como agua/ EtOH, pudieron obtenerse los ácidos deseados (32, 33, 34 o 35).
Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es cromano, se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con el esquema
15 6.
imagen1 CO2CH3
imagen1 imagen1 CO2CHimagen1 3 imagen1 CO2CH3Br
PhNEt2
OHK2CO3 O O DMF
, 15 h
3637 38
imagen1 CO2H imagen6 CO2H NaOH H2
imagen1
CH3OH, H2O O Pd/C
39 40
imagen1 imagen1 CO2H
imagen1 O imagen1 OZn n-BuLi O
CO2 O
H3CCOOH
41 42 43
Esquema 6: Síntesis de derivados de ácido croman-carboxílico.
La síntesis de derivados de ácido croman-5-carboxílico se inició con la alquilación de éster metílico de ácido 3
5 hidroxi-benzoico (36; comercialmente obtenible) con bromuro de propargilo en presencia de K2CO3 para proporcionar éter fenílico (37) el que se cicló al derivado cromeno (38) por calentamiento a reflujo de N,N-dietil anilina. El éster carboxílico se saponificó por tratamiento de (38) con NaOH en MeOH y agua y el derivado cromeno obtenido (39) se hidrogenó para proporcionar el ácido deseado (40). Los derivados de ácido croman-8-carboxílico correspondientes, se sintetizaron por reducción de 4-cromanona (41; comercialmente obtenible) con zinc en ácido
10 acético y orto- metilación subsiguiente del derivado cromano intermediario (42) con n-BuLi y capturando con dióxido de carbono para proporcionar el ácido deseado (43).
Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es imidazo [2,1-b] tiazol fueron, por ejemplo, sintetizados de acuerdo con una de la vías diferentes que se muestran en el esquema 7.
Vía A
15
S
imagen1 OEt
imagen1 N
imagen1 N
Br
NOO
imagen1 imagen1 H2NNH2
imagen1 S OH
imagen1 S
imagen1 NH2 OEt
imagen1
imagen1 N
imagen1 imagen1 Nimagen1 O
SO O OHHClEtOH Cl O
O O
44 45 4647
Vía B
Ra H
imagen1 OR HBr imagen1 RO2C
imagen1 NN
N
imagen1 HCl ORS
imagen1
imagen1 S OR
imagen1 S
imagen1
imagen1 NRO N RO
imagen1 N
NaOEt Ra Ra imagen1 imagen1 ORH O EtOH O HO imagen1
4849 50
RO2C
imagen1 HO2C
N
imagen1 NPOCl3
imagen1 OH
imagen1 S
imagen1 SN N
imagen1
imagen1 Ra
imagen1 Ra
imagen1
51 52
Vía C
imagen1
Vía D
imagen1
Esquema 7: Síntesis de derivados de ácido imidazo [2,1-b] tiazol carboxílico, donde R es metilo o etilo, Ra es 10 hidrógeno o metilo, Rb es hidrógeno o metilo
Siguiendo la vía A, se sintetizaron derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico, a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (44; comercialmente obtenible) por reacción con tiourea en un solvente tal como EtOH a temperaturas elevadas. El amino-tiazol obtenido (45) se convirtió al derivado imidazo[2,1-b]tiazol (46), por alquilación y subsiguiente ciclación con bromo acetaldehído dietil acetal en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico concentrado. Por saponificación de (46) con, por ejemplo, NaOH en solventes tales como THF y MeOH, se obtuvieron los ácidos deseados (47).
Como alternativa (vía B), el derivado imidazol (48) puede ser transferido al acetal (49) por alquilación con un
5 derivado bromo acetaldehído dialquil acetal en presencia de una base tal como etóxido de sodio. La ciclación bajo condiciones ácidas, (por ejemplo ácido clorhídrico acuoso) y deshidratación, del intermediario (50) con, por ejemplo oxicloruro de fósforo, condujo al éster (51) el que fue transformado al ácido deseado (52) por saponificación con, por ejemplo, NaOH en solventes tales comoTHF y MeOH.
En un procedimiento alternativo más (vía C), el amino-tiazol (53; comercialmente obtenible) se convirtió al derivado
10 formamidina (54) por calentamiento (53) con N,N-dimetilformamida dimetilacetal en un solvente tal como tolueno. Después de alquilación con bromo acetato de etilo, se cicló el bromuro de tiazolio respectivo (55) con DBU para proporcionar el éster (56) el que se saponificó al ácido deseado (57) con, por ejemplo, NaOH en solventes tales como THF y MeOH.
Finalmente, la vía D se inició con la alquilación de 2-amino-tiazol con 3-bromo-1,1,1-trifluoracetona, para
15 proporcionar el derivado imidazo[2,1-b]tiazol, trifluorometilo-sustituido (59), el que se formiló al aldehído (60) por reacción con oxicloruro de fósforo en un solvente tal como DMF. Por oxidación del aldehído (60) con clorito de sodio, se obtuvo el ácido imidazo [2,1-b] tiazol-carboxílico deseado (61). De manera análoga, el aldehído clorado comercialmente obtenible (60, sustituido con Cl en lugar de con CF3) se oxidó al ácido correspondiente.
Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es benzoxazol, se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con la vía que 20 se muestra en el esquema 8.
imagen1 CO2H imagen1 CO2H OH RaC(OR)3
O
imagen1 Ra N
imagen1
NH2
imagen1
62 63
Esquema 8: Síntesis de derivados de ácido benzoxazol-carboxílico donde R es metilo o etilo y Ra es hidrógeno o 25 metilo.
Por reacción de ácido 3-amino salicílico (62) con el respectivo derivado orto éster, pudieron obtenerse los derivados de ácido benzoxazol-7-carboxílico deseados, (63). La reacción podría ser catalizada por adición de un ácido tal como PTSA. Los derivados de ácido benzoxazol-4-carboxílico respectivos, podrían ser sintetizados de manera análoga a partir de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico.
30 Derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es benzotiazol fueron, por ejemplo, sintetizados de acuerdo con la vía que se muestra en el esquema 9.
imagen1
Esquema 9: Síntesis de derivados de ácido benzotiazol- carboxílico.
Por reacción de éster metílico de ácido 3-amino-benzoico (64) con tiocianato de potasio, se obtuvieron los derivados tiourea respectivos (65) los cuales pudieron ciclarse por tratamiento con un reactivo oxidante tal como bromo en un
5 ácido tal como ácido acético, a derivados 2-amino-benzotiazol (66). El grupo amino pudo ser removido con, por ejemplo, nitrito de isoamilo para proporcionar derivados éster (67) los cuales fueron saponificados a los derivados ácidos (68) con una base tal como hidróxido de sodio en solventes o mezclas de solventes tales como agua, MeOH y THF.
Derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es benzofurano sustituido, fueron por ejemplo, sintetizados de acuerdo 10 con la vía que se muestra en el esquema 10.
imagen1
Esquema 10: Síntesis de derivados de ácido benzofuran-carboxílico donde X es flúor o bromo
15 Mediante esterificación catalizada por ácido del respectivo derivado de ácido 3-hidroxi-benzoico (69) se obtuvieron los fenoles (70) los cuales pudieron ser alilados con por ejemplo bromuro de alilo en presencia de una base tal como K2CO3 en un solvente tal como acetona. Los derivados alil éter respectivos (71) podrían ser reordenados a compuestos (72) por calentamiento a temperaturas elevadas (por ejemplo 190°C) las cuales podrían ciclarse a (73) por tratamiento con ozono y elaboración reductora con, por ejemplo, sulfuro de dimetilo. Después de deshidratación
20 catalizada por ácido, (por ejemplo PTSA) a temperaturas elevadas, se obtuvieron los derivados benzofurano (74) los cuales pudieron saponificarse a ácidos (75) con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente o mezcla de solventes tales como agua y MeOH.
Siempre que se obtienen los compuestos de fórmula (I) en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando métodos conocidos por los expertos en la materia: por ejemplo por formación y 25 separación de sales diastereoméricas o por HPLC en una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 µm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µm)
o columna AD-H (5 µm). Condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como TEA, dietilamina) y eluyente B (hexano), a un régimen de flujo de 0,8 a 150 ml/min.
30
Sección Experimental Abreviaturas (tal como se usan en el presente documento y en la descripción anterior):
Boc
terc-Butoxicarbonilo
BSA
Albúmina de suero bovino
CHO
Ovario de hámster chino
conc.
Concentrado
d
Día(s)
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM
Diclorometano
DIBAL
Hidruro de diisobutil aluminio
DIPEA
Diisopropil etilamina
DMAP
4-Dimetil aminopiridina
DMF
N,N-Dimetilformamida
eq
Equivalente(s)
ES
Electropulverización
éter
Dietiléter
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
etanol
FCS
Suero de ternero fetal
FLIPR
Lector de placa de imagen fluorescente
h
Hora(s)
HBSS
Solución salina equilibrada de Hank
HEPES
4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanesulfónico
HPLC
Cromatografía líquida de alto rendimiento
LC
Cromatografía líquida
M
Molar(idad)
MeOH
Metanol
min
Minuto(s)
MS
Espectroscopia de masa
prep.
Preparativo
PTSA
Monohidrato de ácido para-toluen sulfónico
RT
Temperatura ambiente
sat
Saturado
tR
Tiempo de retención
TBME
Eter terc-butil metílico
TBTU
Tetrafluorborato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
TEA
Trietilamina
TFA Acido trifluoroacético TFAA Anhídrido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano
I-Química
5 Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención, pero no limitan en absoluto su alcance. Todas las temperaturas se indican en °C. Los compuestos se caracterizan por: RMN de 1H: 300 MHz Varian Oxford o 400 MHz Bruker Avance; los cambios químicos se indican en ppm con 10 relación al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se indican en Hz; CL-EM: Agilent 1100 series con DAD y detección de MS (MS: Cuadrípolo único Finnigan); columnas (4,6x50 mm, 5 m): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 o Waters XBridge C18; 15 condiciones (si no se manifiesta lo contrario se usa el gradiente ácido) básico: eluyente A: MeCN, eluyente B: NH3 conc. en agua (1,0 ml/L), 5% a 95% CH3CN, caudal 4,5 ml/min; ácido: eluyente A: MeCN, eluyente B: TFA en agua (0,4 ml/l), 5% a 95% CH3CN, caudal 4,5 ml/min; tR se indica en min; Los compuestos se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice o por HPLC preparativa, usando
20 columnas basadas en RP-C18 con gradientes de MeCN/ agua y aditivos de ácido fórmico o amoníaco. Las mediciones de RMN se efectuaron con un instrumento Bruker Avance 400 t; los cambios químicos se indican en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a= ancho,
las constantes de acoplamiento se indican en Hz;
A. Preparación de precursores e intermediarios: 25 A.1 Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico
A.1.1 Síntesis de derivados de éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (procedimiento general)
CHO
O
imagen1 Cl O
B Cl
O imagen1 imagen1 B
imagen1 O Cl O
imagen1
30
Una solución del aldehído respectivo (338 mmol, 1,0 eq.) y dicloroacetato de metilo (338 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 ml) se agregó por goteo a una suspensión fría (-60°C) de KOtBu (335 mmol, 1 0 eq.) en THF (420 ml). Después de 4 h, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró al vacío. Se agregaron DCM y agua helada, las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa dos veces con DCM. Las capas
35 orgánicas combinadas se lavaron con agua helada y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el derivado éster 3-cloro-2-oxo-propiónico deseado, que se usó sin purificación adicional.
Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico
preparado por reacción de 3-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico
preparado por reacción de 4-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro -3-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-metoxi-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 2-fluoro-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-Cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-Cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 4-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-cloro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiónico
preparado por reacción de 2-trifluormetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-(3-trifluormetil-fenil)-propiónico
preparado por reacción de 3-trifluormetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3,4-dimetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 2,3-dimetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(2,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 2,4-dimetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3,5-dimetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-3-cloro-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3,4-dicloro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-difluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3,4-difluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-fluoro-4-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-5-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-fluoro-5-trifluormetil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-fluoro-2-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiónico
preparado por reacción de benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-cloro-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 4-bromo-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(2,3-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico
5 preparado por reacción de 2,3-dicloro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(3-nitro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 3-nitro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
Ester metílico de ácido 3-cloro-3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 2-cloro-6-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
10 A.1.2 Síntesis de derivados de éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
imagen7
A una solución de tioacetamida (132 mmol, 1, 0 eq.) en MeCN (250 ml) se agregaron una mezcla del derivado éster
15 3-cloro-2-oxo-propiónico respectivo (132 mmol, 1,0 eq.) y tamices moleculares (4Å, 12 g) en MeCN (60 ml). Después de agitar durante 5 h la mezcla se enfrió en un baño de hielo y el precipitado obtenido se separó por filtración. El residuo se lavó con MeCN frio, se secó, se disolvió en MeOH (280 ml) y se agitó a 50°C durante 6 h. Los solventes se removieron al vacío para obtener los derivados tiazol deseados en forma de un sólido blanco.
Ester metílico de ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
20 preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 248,0.
Ester metílico de ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 252,1.
25 Ester metílico de ácido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. 1HRMN (CDCl3):  = 2,75 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 7,10 (m, 2H); 7,47 (m, 2H).
Ester metílico de ácido 2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. 30 CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 302,2.
Ester metílico de ácido 2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 302,3.
Ester metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
35 preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 268,0.
Ester metílico de ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,3.
Ester metílico de ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 234,3.
Ester metílico de ácido 5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-cloro-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 312,1.
Ester metílico de ácido 5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2,3-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 302,2.
Ester metílico de ácido 5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 262,3.
Ester metílico de ácido 5-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 266,3.
Ester metílico de ácido 5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-(3-bromo-4-fluor-fenil)-3-cloro-2-oxo-propiónico con con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 330,2.
Ester metílico de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 302,2.
Ester metílico de ácido 5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 270,3.
Ester metílico de ácido 5-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 266,0.
Ester metílico de ácido 5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CLEM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 262,3.
Ester metílico de ácido 5-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 319,8.
Ester metílico de ácido 5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de 3-cloro-3-(2,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,3.
Ester metílico de ácido 5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 286,2.
Ester metílico de ácido 2-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-nitro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. CL-EM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 279,3.
A.1.3 Síntesis de derivados de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico
5 Síntesis de amida de ácido ciclopropancarbotioico
2,4-disulfuro de 2,4-Bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (reactivo de Lawesson, 173 mmoles) se agregó a una mezcla de ciclopropancarboxamida (173 mmoles) y Na2CO3 (173 mmoles) en THF (750 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3h, se concentró al vacío y se diluyó con éter (500 ml) y agua (500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
10 (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 0,81-0,88 (m, 2H); 0,96-1,00 (m, 2H); 2,00 (tt, J = 8,0 Hz, J = 4,3 Hz, 1H); 9,23 (sa, 1H); 9,33 (sa, 1H).
Síntesis de derivados de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
S
imagen1 NH2 imagen1 imagen1 COOCH3
Cl O
N
B
imagen1 O
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
S
B
imagen1
imagen1
15 O
Una solución de amida de ácido ciclopropan carbotioico (33,9 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (45 ml) se agregó a una mezcla del derivado éster 3-cloro-2-oxo-propiónico respectivo (33,9 mmol, 1,0 eq.) y NaHCO3 (102 mmol, 3,0 eq.) en MeCN (45 ml). Después de agitar durante 2d a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo
20 se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (70 ml) y se trató con H2SO4 concentrado (0,18 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 h y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo respectivo que se usó sin purificación adicional.
25 Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiónico con amida de ácido ciclopropan
carbotioico CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 260,5.
Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con amida de ácido 30 ciclopropan carbotioico CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 278,3.
Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con amida de ácido
ciclopropan carbotioico CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 278,0.
Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
35 preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con amida de ácido ciclopropan carbotioico CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 278,3.
Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico con amida de ácido ciclopropan carbotioico CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 328,2.
40 Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico con amida de ácido ciclopropan
carbotioico CL-EM: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 274,4.
Ester metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluor-4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico con amida de ácido ciclopropan carbotioico CL-EM: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 292,1.
A.1.4 Síntesis de derivados de éster metílico de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
S
imagen1 COOCH3
Cl O
imagen1 NH2 imagen1 N
imagen1
imagen1 H2N H2N
imagen1
B O S
imagen1 B
O
10 Una solución del derivado éster 3-cloro-2-oxo-propiónico respectivo (22,1 mmol, 1,0 eq.) en acetona (25 ml) se agregó a una suspensión de tiourea (22,1 mmol, 1,0 eq.) en acetona (45 ml). La mezcla se calentó a 57°C (temperatura del baño), se agitó durante 24h y se4 concentró hasta la mitad de volumen. La suspensión obtenida se filtró y el residuo se lavó con acetona. Después de secar, se obtuvo el derivado amino-tiazol deseado en forma de un sólido
15 Ester metílico de ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,78
min; [M+H]+ = 249,0.
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 20 0,78 min; [M+H]+ = 252,9.
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(2-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR =
0,76 min; [M+H]+ = 253,2.
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
25 preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 253,2.
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR
= 0,75 min; [M+H]+ = 265,3.
30 Ester metílico de ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 269,2.
Ester metílico de ácido 2-amino-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-3-(3-trifluormetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. CL
EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 303,3.
35 Ester metílico de ácido 2-amino-5-fenil-tiazol-4-carboxílico acid metil ester
preparado por reacción de éster metílico de ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-propiónico con tiourea. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 235,1.
imagen1
A.1.5 Síntesis de derivados de éster metílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
imagen1
5
A 15°C bajo atmósfera de hidrógeno, se agregó, en porciones, el éster metílico de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico respectivo (7,10 mmoles) a una mezcla de CuBr2 (7,10 mmoles) y nitrito de isoamilo (10,6 mmoles) en MeCN (30 ml). La mezcla se agitó durante 20 min a 15°C, durante 30 min a 40°C y durante 90 min a 65°C. Los solventes se removieron al vacío y el producto crudo, o bien se purificó por cromatografía evaporativa (DCM/MeOH o EtOAc/
10 heptano) o se usó sin purificación adicional.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de
isoamilo. CL-EM: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 311,8.
Ester metílico de ácido 2-Bromo-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico preparado por reacción de éster metílico de
15 ácido 2-amino-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 316,1.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 316,0.
20 Ester metílico de ácido 2-bromo-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 316, 1.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 0,97 min; [M+H]+
25 = 328 ,2.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 332,2.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
30 preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 366,2.
Ester metílico de ácido 2-Bromo-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-amino-5-fenil-tiazol-4-carboxílico con CuBr2 y nitrito de isoamilo. CL-EM: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 297,9.
35
A.1.6 Síntesis of derivados de éster metílico de ácido tiazol-4-carboxílico que carecen de sustituyente en posición 2 (procedimiento general)
imagen1 imagen1 COOCH3 imagen1 imagen1 COOCH3
H2, Pd/C N
N
Br
imagen1 H
S
S
5 imagen1 B
imagen1 B
imagen1
imagen1
Una solución / suspensión del éster metílico del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (3,17 mmoles) respectivo en EtOH (20 ml) se agrega a una suspensión de Pd/C (600 mg, 10%) en EtOH (20 ml) y se agita bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante18 h. – Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtuvo el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
10 Ester metílico de ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por hidrogenación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,90 min;
[M+H]+ = 233,9.
Ester metílico de ácido 5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por hidrogenación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 15 0,91 min; [M+H]+ = 238,0.
Ester metílico de ácido 5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por hidrogenación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR =
0,92 min; [M+H]+ = 238,1.
Ester metílico de ácido 5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
20 preparado por hidrogenación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 250,1.
Ester metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico preparado por hidrogenación de éster metílico de
ácido 2-bromo-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 253,9.
Ester metílico de ácido 5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
25 preparado por hidrogenación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 288,0.
A.1.7 Síntesis de éster metílico de ácido 5-(3-amino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Se agregó hierro en polvo a una suspensión (53,7 mmoles) de éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol
4-carboxílico (44,1 mmoles) y cloruro de amonio (221 mmoles) en una mezcla de EtOH (100 ml) y agua (50 ml). La
30 mezcla se agitó a 80°C durante 4h, se agregó hierro en polvo (53,7 mmoles) y se continuó el calentamiento durante 3h. más. Después de adición de una tercera porción de hierro en polvo (26,8 mmoles) la mezcla se calentó a 80°C durante 3h más, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El residuo se lavó con DCM y agua y el filtrado se concentró al vacío. Se agregaron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío
35 para proporcionar un producto crudo, que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 249,4.
A.1.8 Síntesis de éster metílico de ácido 5-(3-metan sulfonilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Se agregaron sucesivamente cloruro de metan sulfonilo (5,27 mmoles) y 4-metil morfolina (4,86 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 5-(3-amino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (4,05 mmoles) en DCM (50 ml). Después de agitar durante 2h se agregó agua, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa una vez con
40 DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico (solución al 10% en agua), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 327,2.
A.1.9 Síntesis de éster metílico de ácido 5-(3-acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Se agregaron consecutivamente trietilamina (14,2 mmoles) y DMAP (4,05 mmoles) a una solución de éster metílico 45 de ácido 5-(3-amino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (4,05 mmoles) en anhídrido acético (25 ml). Después de agitar durante 30 min se agregaron EtOAc y agua, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NH4Cl, solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se diluyó con éter. La suspension obtenida se filtró. El residuo se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 291,3.
A.1.10 Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
imagen1 imagen1 COOCH3 imagen1 COOH
N
N
NaOH
R
imagen1 R
S
imagen1 S
imagen1
imagen1
B
B
imagen1
imagen1
10 Una solución del éster de ácido tiazol-4-carboxílico (96,2 mmoles) en una mezcla de THF (150 ml) y cualquiera de MeOH o isopropanol (50 ml) se trató con una solución acuosa de. NaOH (1,0 M, 192 ml). Después de agitar durante 3 horas se formó una suspensión blanca y los volátiles orgánicos se removieron al vacío. La mezcla remanente se diluyó con agua (100 ml), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó (pH = 3-4) por adición de una solución acuosa de HCl (1,0 M). La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua fria. Después de secar se obtuvo el ácido
15 deseado en forma de un sólido blanco.
Acido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,83 min;
[M+H]+ = 234,0.
Acido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
20 preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 238,1.
Acido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. 1H-RMN (DMSO
d6):  = 2,67 (s, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 12,89 (sa, 1H).
25 Acido 2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR
= 0,88 min; [M+H]+ = 288,0.
Acido 2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR 30 = 0,84 min; [M+H]+ = 288,3.
Acido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,84
min; [M+H]+ = 254,0.
Acido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
35 preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 248,3.
Acido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,65 min;
[M+H]+ = 235,0.
40 Acido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR =
0,62 min; [M+H]+ = 239,1.
Acido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,57 min; [M+H]+ = 297,8.
Acido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 220,3.
Acido 5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 298,2.
Acido 5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 288,2.
Acido 5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 248,3.
Acido 5-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 252,2.
Acido 5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 316,2.
Acido 5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 288,2.
Acido 5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 256,3.
Acido 5-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico acid
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 252,0.
Acido 5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 248,3.
Acido 5-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CLEM: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 306,0.
Acido 5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 248,3.
Acido 5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 272,2.
Acido 5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 224,1.
Acido 5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 236,1.
Acido 5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 240,0.
Acido 5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 274,0.
Acido 5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 224,1.
Acido 5-(3-metan sulfonilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-metansulfonilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 313,2.
Acido 5-(3-Acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 5-(3-acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 277,2.
Acido 2-Ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico acid
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 246,4.
Acido 2-Ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 264,3.
Acido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 264,0.
Acido 2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 264,0.
Acido 2-ciclopropil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CLEM: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 314,3.
Acido 2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 260,0.
Acido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CLEM: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 278,1.
A.1.11 Síntesis de derivados de ácido 2-dimetilamino-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
imagen8
5 Se agregó una solución acuosa de dimetilamina (40%, 13 ml) a una solución del derivado de éster metílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico respectivo (6,71 mmoles) en acetonitrilo (38 ml). Después de 2h se agregó una porción adicional de una solución acuosa de dimetilamina (40%, 13 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2d se agregaron sucesivamente THF (13,6 ml), MeOH (6,8 ml) y una solución acuosa de NaOH (1,0 M, 13,4 ml) y la mezcla se agitó durante 16h. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se diluyó con agua (30 ml). La
10 suspensión se acidificó (pH 3) por adición de ácido nítrico acuoso (10%) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron, sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido deseado, el cal se usó sin purificación adicional. 2h
Ácido 2-dimetilamino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico con dimetilamina. CL15 EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 267,0.
Acido 2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-bromo-5-fenil-tiazol-4-carboxílico con dimetilamina. CL-EM: tR =
0,81 min; [M+H]+ = 249,1.
A.1.12 Síntesis de derivados de ácido 2-alcoxi-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
20
imagen9
R = alquilo C1-4
A 0°C, bajo atmósfera de hidrógeno, se agrego el alcohol respectivo (0,96 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (0,96 mmol) en THF (2,0 ml). Después de 5 min se agregó por goteo una solución de éster metílico del ácido
25 2-bromo-tiazol-4-carboxílico respectivo (0,48 mmol) en DMF (0,2 ml) y THF (1,0 ml). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se trató con agua (0,5 ml) y una solución acuosa de NaOH (1,0 M, 0,5 ml). Después de 2 h se removieron los solventes al vacío y el residuo se disolvió en agua caliente (1,0 ml). Se agregó éter, se separaron las capas y la capa acuosa se concentró parcialmente al vacío para remover los vestigios de éter. La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó (pH 4) por adición de ácido clorhídrico (2,0 M). El precipitado se separó por
30 filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Acido 2-metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico con MeOH. CL-EM: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 250,3.
Acido 5-(3-cloro-fenil)-2-etoxi-tiazol-4-carboxílico
35 preparado por reacción de éster metílico de ácido 2-bromo-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico con EtOH. CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 284,0.
A.2 Síntesis de derivados imidazo[2,1-b]tiazol A.2.1 Síntesis de éster metílico de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Una mezcla de tiourea (59,8 mmoles) y éster metílico de ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (59,8 mmoles) en EtOH (140
40 ml) se calentó a reflujo durante 14h y se concentró al vacío. Se agregaron agua y NaHCO3 acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío para proporcionar el derivado amino-tiazol deseado. CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 173,0.
A.2.2 Síntesis de éster metílico de ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
Una mezcla de bromo acetaldehído dietil acetal (29,3 mmol, 1,26 eq.) en agua (200 ml) se trató por goteo con ácido clorhídrico concentrado (3,0 ml), se agitó durante 14h a temperatura ambiente y se calentó durante 30 min adicionnales a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente NaHCO3 (37,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2h y se trató con éster metílico de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (23,2 mmol, 1,00eq.). Después de 1h se agregó dioxano (130 ml) y la mezcla se agregó a temperatura ambiente durante 30 min y a 100°C durante 48h. Los solventes orgánicos se removieron al vacío y la mezcla se extrajo varias veces con DCM y cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el éster deseado el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 197,0.
A.2.3 Síntesis de éster etílico de ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico
Se agregó Pd/C (10%, 1,00 g) a una solución de éster etílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico (62,8 mmoles) en ácido clorhídrico (1,25 M en EtOH, 75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (4 bares) durante 48 h. Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtuvo clorhidrato de éster etílico de ácido 2-amino-3-oxo-butírico el que se disolvió en una mezcla de agua (220 ml), EtOH (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (37%, 2,5 ml). Se agregó una solución de tiocianato de potasio (49,9 mmoles) en agua (25 ml) y la mezcla se agitó 2h a reflujo. Mediante enfriamiento en un baño de hielo, precipitó el producto deseado y se recogió por filtración. CL-EM: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 187,2.
A.2.4 Síntesis de derivados de éster etílico de ácido 2-(2,2-dialcoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4carboxílico (procedimiento general)
Una solución de etóxido de sodio (5,37 mmoles) en EtOH (3,3 ml) se agregó a una solución de éster etílico de ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (5,37 mmoles) en EtOH (7,0 ml). Se agregó el bromuro de alquilo respectivo (5,37 mmmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 12h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se fitró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado el que se usó sin purificación adicional.
Ester etílico de ácido 2-(2,2-dietoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
preparado por reacción de éster étílico de ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico con bromo acetaldehído dietil acetal. CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 303,4.
A.2.5 Síntesis de derivados de éster etílico de ácido 3-hidroxi-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico (procedimiento general)
Una mezcla del derivado de éster etílico de ácido 2-(2,2-dialcoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico respectivo (10,0 mmoles) en ácido clorhídrico (15%, 8,0 ml) se agitó durante 1h a temperatura ambiente y se neutralizó por adición de una solución acuosa de Na2CO3. El precipitado obtenido se separó por filtración para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
Ester etílico de ácido 3-hidroxi-5-metil-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por ciclación del éster etílico de ácido 2-(2,2-dietoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico. CL-EM: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 229,3.
A.2.6 Síntesis de derivados de éster etílico de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico (procedimiento general)
El derivado de éster etílico de ácido 3-hidroxi-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico (4,00 mmoles) respectivo, se agregó a POCl3 (9,3 ml), se agitó a reflujo durante 3h (respectivamente 16h) y se concentró al vacío. Se agregaron sucesivamente cloroformo y agua y hielo y la mezcla se neutralizó por adición de Na2CO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado que se purificó con CC (heptano/ EtOAc 1/1 a EtOAc).
Ester etílico de ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por deshidratación de éster etílico de ácido 3-hidroxi-5-metil-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 211,0.
A.2.7 Síntesis de derivados de N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina (procedimiento general)
N,N-dimetil formamida dimetil acetal (89,9 mmol, 2,0 eq.) se agregó por goteo a una solución del 2-aminotiazol respectivo (44,9 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 22h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó una pequeña cantidad de hexano y el precipitado obtenido se separó por filtración para proporcionar el derivado formamidina respectivo.
N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina
preparado por reacción de 2-aminotiazol con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. CL-EM: tR = 0,40 min; [M+H]+ = 156,0.
N,N-dimetil-N'-(5-metil-tiazol-2-il)-formamidina
preparado por reacción de 5-metil-tiazol-2-ilamine con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. CL-EM: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 170,2.
N,N-dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-formamidina
preparado por reacción de 4-metil-tiazol-2-ilamina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 170,1.
A.2.8 Síntesis de derivados de bromuro de 3-etoxi carbonilmetil-tiazol-3-io (procedimiento general)
El derivado N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina (45,1 mmol, 1,00 eq.) se agregó en porciones a bromoacetato de etilo vigorosamente agitado (225 mmol, 5,0 eq.). Después de 2h se agregó tolueno (12 ml) y la mezcla se agitó durante 24h. El precipitado obtenido se separó por filtración y el residuo se recristalizó a partir de MeCN para proporcionar el bromuro de tiazolio respectivo.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina. CL-EM: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 242,1.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-5-metil-tiazol-3-io
preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-(5-metil-tiazol-2-il)-formamidina. CL-EM: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 256,2.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-4-metil-tiazol-3-io
preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-formamidina. CL-EM: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 256,0.
A.2.9 Síntesis de derivados de éster etílico de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (procedimiento general)
Se agregó DBU (68,9 mmol, 1,58 eq.) a una suspensión del derivado de bromuro de tiazolio respectivo (43,6 mmol, 1,00eq.) en DMF (50 ml). La solución se agitó durante 24h y se diluyó con agua enfriada con hielo. El precipitado obtenido se separó por filtración para proporcionar el derivado imidazo-tiazol respectivo.
Ester etílico de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por ciclación de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonil-metil-tiazol-3-io. CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 197,0.
Ester etílico de ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por ciclación de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonill-metil-5-metil-tiazol-3-io. CLEM: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
Ester etílico de ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por ciclación de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonil-metil-4-metil-tiazol-3-io. CLEM: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
A.2.10 Síntesis de derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico (procedimiento general)
Una solución acuosa de NaOH (1,0M, 23 ml) se agregó a una solución del derivado de éster carboxílico respectivo (11,3 mmoles) en THF (12 ml) y MeOH (4,0 ml). La mezcla se agitó durante 16h, se removieron los volátiles orgánicos al vacío y se agregó agua (10 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó (pH = 3-4) por adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío para proporcionar el ácido deseado que se usó sin purificación adicional.
Acido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico. CL-EM: tR = 0,24 min; [M+H]+ = 183,0.
Acido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico de ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. CL-EM: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 183,0.
Acido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 169,0.
Acido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico de ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 183,0.
Acido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico de ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 183,0.
A.2.11 Síntesis de 6-trifluormetil-imidazo[2,1-b]tiazol
Se agregó 3-Bromo-1,1,1-trifluoracetona (11,0 mmoles) a una solución de 2-aminotiazol (10,0 mmoles) en acetona (20 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 20h. El precipitado obtenido se separó por filtración, se trató con ácido bromhídrico (2,0 M, 40 ml), se agitó a reflujo durante 1h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se basificó por adición de una solución de hidróxido de amonio (15%) y la base libre resultante cristalizó desde EtOH para proporcionar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 192,95.
A.2.12 Síntesis de ácido 6-trifluormetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
A 0°C se agregó por goteo POCl3 (17,1 mmoles), a una solución de DMF (20,6 mmoles) en cloroformo (5,0 ml). Se agregó por goteo a 0°C una solución de 6-trifluormetil-imidazo[2,1-b]tiazol (3,17 mmoles) en cloroformo (15 ml) y la mezcla se agitó durante 3h a temperatura ambiente. Después de calentar durante 2,5 d a reflujo, la mezcla se vertió en hielo, se extrajo tres veces con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Se agregó DCM, el precipitado obtenido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo que se disolvió en ter.-butanol (19,5 ml). Se agregaron por goteo una solución de clorito de sodio (23,0 mmoles) y NaH2PO4 (17,6 mmoles) en agua (19,5 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Los solventes se removieron parcialmente al vacío y el precipitado obtenido se separó por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco. CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 237,2.
A.2.13 Síntesis de derivados de ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Una solución de NaOCl (230 mmoles) y NaH2PO4 (176 mmoles) en agua (195 ml) se agregó por goteo a una solución de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbaldehído (26,8 mmoles) en ter.-butanol (195 ml) y la mezcla se agitó durante 8h a temperatura ambiente. Los solventes se removieron parcialmente al vacío y el precipitado obtenido se separó por filtración. El filtrado se acidificó y el precipitado obtenido se separó por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco. CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 202,9.
A.3 Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico A.3.1 Síntesis de éster metílico de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico
Una solución de 3-nitrosalicilato de metilo (26,6 mmoles) en MeOH (50 ml) se trató con Pd/C (10%, 500 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante16 h. Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtuvo el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 168,0.
A.3.2 Síntesis de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
A temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de cloro- acetilo (29,0 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico (26,4 mmoles) en DMF (100 ml). Después de 20 min se agregó K2CO3 (126 mmoles) por goteo, la mezcla se agitó durante 16h a temperatura ambiente y los solventes se are removieron al vacío. Se agregaron agua y DCM, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 208,0.
A.3.3 Síntesis de éster metílico de ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
Se agregó por goteo dietil eterato de trifluoruro de boro (10,1 mmoles) a una mezcla de éster metílico de ácido 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico (4,83 mmoles) en THF (12 ml) para mantener la temperatura por debajo de 5°C. Después de 20 min se agregó NaBH4 (10,1 mmoles) y la mezcla se agitó a 5°C durante 60 min. Se agregaron por goteo EtOAc (6,0 ml) y ácido clorhídrico (1,0 M, 6,0 ml). La mezcla se basificó por adición de solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que purificó por CC (heptano a heptano/ EtOAc 3/7). CL-EM: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 194,0.
A.3.4 Síntesis de éster metílico de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
Se agregó K2CO3 (4,76 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8carboxílico (2,07 mmoles) en DMF (3,0 ml). Después de 30 min se agregó yoduro de metilo (4,14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2h a 75°C. Se agregaron agua fría y EtOAc, las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 208,1.
A.3.5 Síntesis de éster metílico de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico
Una solución de (trimetilsilil) diazometano en hexano (2,0 M, 10,9 mmoles) se agregó por goteo (10 min) a una mezcla de ácido 3-hidroxi antranílico (9,93 mmoles) en MeOH (10,5 ml) y tolueno (42 ml). La mezcla se agitó durante 16h, se concentró al vacío, se diluyó con éter y se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CC (heptano a heptano/ EtOAc 7/3) para proporcionar el éster deseado en forma de un sólido castaño. CL-EM: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 168,0.
A.3.6 Síntesis éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
A temperatura ambiente, se agregó por goteo, cloruro de cloro-acetilo (8,06 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico (7,33 mmoles) en DMF (50 ml). Después de 20 min se agregó K2CO3 (34,9 mmoles) en porciones, la mezcla se agitó durante 6h a temperatura ambiente y los solventes se removieron al vacío. Se agregaron agua y DCM, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un producto crudo que se purificó por CC (heptano a heptano/EtOAc 6/4). CL-EM: tR = 0,82 min; [M+CH3CN+H]+ = 249,0.
A.3.7 Síntesis de éster metílico de ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
Se agregó dietil eterato de trifluoruro de boro (7,10 mmoles) por goteo, una mezcla de éster metílico de ácido 3-oxo3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico (3,38 mmoles) en THF (10 ml) para mantener la temperatura por debajo de 5°C. Después de 20 min se agregó NaBH4 (7,10 mmoles) y la mezcla se agitó a 5°C durante 90 min. Se agregaron por goteo EtOAc (6,0 ml) y ácido clorhídrico (1,0 M, 6,0 ml). La mezcla se basificó por adición de una solución acuosa de Na2CO3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se purificó por CC (heptano a heptano/ EtOAc 3/7). CL-EM: tR = 0,90 min; [M+CH3CN+H]+ = 235,3.
A.3.8 Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico por hidrólisis de éster (procedimiento general)
Una solución de NaOH (4,00 mmoles) en una mezcla de MeOH (3,0 ml) y agua (6,8 ml) se agregó al derivado éster respectivo (2,00 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 16h, se concentró parcialmente al vacío para remover MeOH y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0M). El ácido carboxílico respectivo precipita y se recoge por filtración.
Acido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxílico. CL-EM: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 180,0.
Acido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxílico. CLEM: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 194,1.
Acido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico de ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico. CL-EM: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 180,2.
A.4 Síntesis de derivados cromano-carboxílico A.4.1 Síntesis de éster metílico de ácido 3-prop-2-iniloxi-benzoico
Una solución de bromuro de propargilo en tolueno (80%, 68,7 mmol, 7,40 ml) se agregó a una solución de éster metílico de ácido 3-hidroxi-benzoico (48,6 mmoles) en DMF (45 ml). Se agregó K2CO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Se agregaron agua y éter, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH (5%) y salmuera. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el éster deseado en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (CDCl3):  = 2,56 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 7,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 8,16 Hz, 1H); 7,66 (sa, 1H); 7,71 (d, J = 7,78 Hz, 1H).
A.4.2 Síntesis de éster metílico de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico
Una solución de éster metílico de ácido 3-prop-2-iniloxi-benzoico (10,5 mmoles) en N,N-dietilanilina (20 ml) se calentó a reflujo durante 15h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con ácido clorhídrico (5%) y salmuera. Los solventes se removieron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, heptano a heptano/EtOAc 95/5) para proporcionar el derivado cromeno deseado. 1H-RMN (CDCl3):  = 3,91 (s, 3H); 4,80 (sa, 2H); 5,93-5,98 (m, 1H); 6,99 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,16 (t, J = 7,66 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 7,28 Hz, 1H).
A.4.3 Síntesis de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico
Una solución de NaOH (7,26 mmoles) en una mezcla de MeOH (5,4 ml) y agua (12,1 ml) se agregó a éster metílico de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico (4,84 mmoles). La mezcla se agitó a 55°C durante 3h, se concentró parcialmente al vacío para remover MeOH y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0M). El ácido carboxílico precipita y se recoge por filtración. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 4,75 (sa, 2H); 5,99-6,05 (m, 1H); 6,98 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,78 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 13,0 (sa, 1H).
A.4.4 Síntesis de ácido croman-5-carboxílico
Una solución de ácido 2H-cromeno-5-carboxílico (1,42 mmoles) en MeOH (5,0 ml) se trata con Pd/C (10%, 50 mg) y se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtiene el producto deseado que se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 1,90 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 6,89-6,94 (m, 1H); 7,11-7,17 (m, 1H); 7,31-7,36 (m, 1H); 12,8 (sa, 1H).
A.4.5 Síntesis de cromano
A una solución de 4-cromanona (19,6 mmoles) en HOAc (30 ml) se agregó a una suspensión de zinc en polvo (445 mmoles) en HOAc (60 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 4h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se agregaron EtOAc y una solución acuosa de NaOH (1,0 M), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCl3):  = 2,04 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 6,80-6,89 (m, 2H); 7,04-7,14 (m, 2H).
A.4.6 Síntesis de ácido croman-8-carboxílico
A temperatura ambiente, se agregó una solución de cromano (17,7 mmoles) en éter (15 ml) en 10 min, a una solución de n-BuLi (19,5 mmoles) en una mezcla de hexano (12,2 ml) y éter (15 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 150 min, se dejó llegar a la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo seco y éter. Se agregó agua helada y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con una mezcla de éter y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un producto crudo que se purificó por CC (heptano/EtOAc 9/1 a EtOAc). CL-EM: tR = 0,76 min; [M+CH3CN+H]+ = 220,1.
A.5 Síntesis de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
Acido benzofuran-4-carboxílico (30,8 mmol, M.A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105) se agregó a una suspensión de Pd/C (10%, 2,00 g) en EtOH (25 ml). Se agregó EtOH (75 ml) adicional y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (4 bares) durante 16 h. Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtuvo el producto deseado, que se usó sin purificación. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 3,45 (t, J = 8,79 Hz, 2H); 4,55 (t, J = 8,79 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,91 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 12,9 (sa, 1H).
A.6 Síntesis de ácido benzooxazol-4-carboxílico
Una solución de ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico (13,1 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (20,0 ml) se reflujó durante 4h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 164,1.
A.7 Síntesis de ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico A.7.1 Síntesis de benzo[b]tiofeno-2,3-diona
A Una solución de cloruro de oxalilo (73,1 mmoles) en éter (14 ml) se agregó a una solución de tiofeno (45,4 mmoles) en éter (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (85 ml), se enfrió a 0°C y se trató en porciones con cloruro de aluminio (54,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió con agitación en agua con hielo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Después de secar sobre MgSO4 los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: EtOAc/heptano 1/9 a 1/1) para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (CDCl3):  = 7,37 (t, J = 7,62 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 7,62 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 7,62 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7,62 Hz, 1H).
A.7,2 Síntesis de amida de ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (35%, 3,9 ml) se agregó a benzo[b]tiofeno-2,3-diona (8,53 mmoles) en una solución acuosa de hidróxido de amonio (30%, 47 ml). Después de agitar durante 16 h el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,74 min; [M+CH3CN+H]+ = 220,1.
A.7.3 Síntesis de ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico
Una solución de amida de ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (5,05 mmoles) en MeOH (100 ml) se trató con una solución acuosa de NaOH (10 M, 10,0 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se acidificó por adición de ácido clorhídrico (pH < 2) y se mantuvo durante 2h a 0°C. El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 180,0.
A.8 Síntesis de ácido benzooxazol-7-carboxílico
Una solución de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico (12,5 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (19,2 ml) se calentó a reflujo durante 20h y se concentró al vacío. El residuo se lavó tres veces con MeOH caliente, los filtrados se combinaron y el solvente se removió al vacío para dar el producto deseado el que se usó sin purificación. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 13,4 (sa, 1H) ; 8,87 (s, 1H) ; 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
A.9 Síntesis de ácido 2-metil-benzooxazol-7-carboxílico
Una solución de ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico (9,40 mmoles) y PTSA (0,34 mmoles) en ortoacetato de trietilo (5,77 ml) se calentó a reflujo durante 5h y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter y se secó al vacío para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 178,0.
A.10 Síntesis de ácido benzotiazol-7-carboxílico A.10.1 Síntesis de éster metílico de ácido 3-tioureido-benzoico
A–10°C se agregó ácido sulfúrico (0,46 ml) por goteo a una solución de 3-aminobenzoato de metilo (17,2 mmoles) en clorobenceno (19 ml). Después de 15 min se agregó tiocianato de potasio (18,2 mmoles) en porciones, en 30 min. La mezcla se trató con 18-corona-6, se calentó a 100°C durante 16h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de 4h el precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó sucesivamente con clorobenceno (33 ml) y hexano (tres veces 130 ml). El residuo se diluyó con agua (390 ml) y la suspensión se agitó durante 30 min. Después de filtración, el residuo se lavó dos veces con agua (130 ml cada vez), se concentró al vacío y se secó adicionalmente con remoción azeotrópica de agua con tolueno. El producto obtenido, se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 211,0.
A.10.2 Síntesis de éster metílico de ácido 2-amino-benzotiazol-7-carboxílico
A 0°C, se agregó por goteo una solución de bromo (13,4 mmoles) en ácido acético (9,4 ml) a una solución agitada vigorosamente de éster metílico de ácido 3-tioureido-benzoico (12,5 ml) en ácido acético (37 ml). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó a 70°C durante 4h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó éter y el precipitado se separó por filtración.El residuo se agitó vigorosamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 209,0.
A.10.3 Síntesis de éster metílico de ácido benzotiazol-7-carboxílico
Se agregó nitrito de isoamilo (22,0 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 2-amino-benzotiazol-7carboxílico (10,1 mmoles) en THF (29 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4h, los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a EtOAc/heptano 4/6) para proporcionar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 194,0.
A.10.4 Síntesis de ácido benzotiazol-7-carboxílico
A 0°C se agregó una solución acuosa de NaOH (50%, 6,0 ml) a una solución de éster metílico de ácido benzotiazol7-carboxílico en una mezcla de MeOH (39 ml), THF (11,7 ml) y agua (3,0 ml). La mezcla se agitó durante 4h y se concentró al vacío. A 0°C se agregó agua (60 ml) y la mezcla se acidificó (pH 5) por adición de ácido clorhídrico .Después de 30 min el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,77 min; [M+CH3CN+H]+ = 221,1.
A.11 Síntesis de ácido 7-fluor-benzofuran-4-carboxílico A.11.1 Síntesis de éster etílico de ácido 4-fluor-3-hidroxi-benzoico
Una solución de ácido 4-fluor-3-hidroxi-benzoico (32,0 mmoles) en EtOH (120 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (25,7 ml) y se calentó a reflujo durante 16h. Se agregaron agua (600 ml), NaHCO3 (100 g) y éter (300 ml) sucesivamente, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional 1H-RMN (DMSO-d6):  = 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,58-7,63 (m, 1H); 7,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H); 6,21 (sa, 1H); 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.11.2 Síntesis de éster etílico de ácido 3-aliloxi-4-fluor-benzoico
K2CO3 (96,9 mmoles) y 3-bromo-1-propeno (64,6 mmoles) se agregaron a una solución de éster etílico de ácido 4fluor-3-hidroxi-benzoico (32,3 mmoles) en acetona (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16h, se filtró y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 1,01 min; [M+CH3CN+H]+ = 266,0.
A.11.3 Síntesis de éster etílico de ácido 2-alil-4-fluor-3-hidroxi-benzoico
Ester etílico de ácido 3-aliloxi-4-fluor-benzoico (30,4 mmoles) se calentó a 190°C durante 19h, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 9/1) para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite de color naranja. CL-EM: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 225,0.
A.11.4 Síntesis de éster etílico de ácido 7-fluor-2-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
A –78°C se hace pasar ozono a través de una solución de éster etílico de ácido 2-alil-4-fluor-3-hidroxi-benzoico (9,68 mmoles) en una mezcla de DCM (37 ml) y MeOH (4 ml) durante 40 min. Después de 20 min más, se hizo pasar nitrógeno a través de la mezcla. Se agrega sulfuro de dimetilo (25,7 mmoles) y la mezcla se deja llegar a la temperatura ambiente durante 3 h. Se agregaron DCM y agua, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla de éster etílico de ácido 7-fluor-2-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico y éster etílico de ácido 7-fluor-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico, el que se usó sin purificación en la etapa siguiente.. CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 227,0.
A.11.5 Síntesis de éster etílico de ácido 7-fluor-benzofuran-4-carboxílico
éster etílico de ácido Una mezcla de éster etílico de ácido 7-fluor-2-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico y éster etílico de ácido 7-fluor-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1,15 g, ver anteriormente) es decir, tolueno (6,0 ml) se agrega por goteo a una solución de PTSA (0,25 mmoles) en tolueno (5,0 ml) el que se calentó a reflujo. Se continuó el calentamiento durante 5h, se agregó una porción adicional de PTSA (0,25 mmoles) y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 7h. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 95/5) para proporcionar el producto deseado. 1HRMN (CDCl3):  = 7,99 (dd, J = 8,3 Hz, J = 4,3 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,44 (sa, 1H); 7,10 (t, J = 9,3 Hz, 1H); 4,46 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.11.6 Síntesis de ácido 7-fluor-benzofuran-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido 7-fluor-benzofuran-4-carboxílico (1,54 mmoles) e hidróxido de sodio (2,31 mmoles) en MeOH (1,7 ml) y agua (1,7 ml) se calentó a 55°C durante 90 min. La mezcla se concentró al vacío y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 13,19 (sa, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,89-7,94 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,36 (t, J = 9,5 Hz, 1H).
A.12 Síntesis de ácido 7-cloro-benzofuran-4-carboxílico A.12.1 Síntesis éster etílico de 4-cloro-3-hidroxi-benzoico
Una solución de 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (29,3 mmoles) en EtOH (110 ml) se trató con ácido sulfúrico conc. (23,6 ml) y se calentó a reflujo durante 16h. Se agregaron sucesivamente agua (600 ml), NaHCO3 (100 g) y éter (300 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCl3):  = 7,73 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 5,87 (s, 1H); 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.12.2 Síntesis de éster etílico de ácido 3-aliloxi-4-cloro-benzoico
Se agregaron K2CO3 (78,5 mmoles) y 3-bromo-1-propeno (52,3 mmoles) a una solución de éster etílico de ácido 4cloro-3-hidroxi-benzoico (26,2 mmoles) en acetona (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16h y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 240,9.
A.12.3 Síntesis de éster etílico de ácido 2-alil-4-cloro-3-hidroxi-benzoico
Ester etílico de ácido 3-aliloxi-4-cloro-benzoico (26,2 mmoles) se calentó a 190°C durante 19 h, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 9/1) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco.. CL-EM: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 241,0.
A.12.4 Síntesis de una mezcla de éster etílico de ácido 7-cloro-2-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico y éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
A –78°C, se hizo pasar ozono a través de una solución de éster etílico de ácido 2-alil-4-cloro-3-hidroxi-benzoico (13,6 mmoles una mezcla de DCM (52 ml) y MeOH (5,5 ml) durante 40 min. Después de otros 20 min, se hizo pasar gas nitrógeno a través de la mezcla. Se agregó sulfuro de dimetilo (36,1 mmoles) y se dejó que la mezcla llegara hasta temperatura ambiente durante 3h. Se agregaron DCM y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla de éster etílico de ácido 7-cloro-2-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico y éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico que se usó sin purificación en la etapa siguiente. CL-EM: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 243,0 (hidroxi) and tR = 0,95 min; [M+H]+ = 257,0 (metoxi).
A. 12.5 Síntesis de éster etílico de ácido 7-cloro-benzofuran-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido 7-cloro-2-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico y de éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (3,36 g, ver anteriormente) en tolueno (20 ml) se agregó por goteo a una solución de PTSA (0,69 mmoles) en tolueno (14 ml) el que se calentó a reflujo. El calentamiento se continuó durante 5h, se agregó una porción adicional de PTSA (0,69 mmoles) y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 150 min. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 95/5) para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (CDCl3):  = 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ester etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico se aisló como sub-producto puro, después de cromatografía evaporativa. 1H-RMN (CDCl3):  = 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 3,67 (dd, J = 18,3 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,53 (d, J = 18,1 Hz, 1H); 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
A.12.6 Síntesis de ácido 7-cloro-benzofuran-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido 7-cloro-benzofuran-4-carboxílico (3,90 mmoles) e hidróxido de sodio (5,85 mmoles) en MeOH (4,4 ml) y agua (4,4 ml) se calentó a 55°C durante 90 min. La mezcla se concentró al vacío y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6):  = 13,3 (sa, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 7,42 (s, 1H).
A.13 Síntesis de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido 7-cloro-2-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1,17 mmoles) e hidróxido de sodio (1,75 mmoles) en MeOH (1,3 ml) y agua (1,3 ml) se calentó a 55°C durante 90 min. . La mezcla se concentró al vacío y se acidificó por adición de ácido clorhidrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.1H-RMN (DMSO-d6):  = 13,1 (sa, 1H); 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 3,67 (dd, J = 18,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,30 (d, 1H).
A.14 Síntesis ácido pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico A.14.1 Síntesis de éster etílico de ácido pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Bajo atmósfera de nitrógeno se agregó por goteo (trimetilsilil) metil triflúor metan sulfonato (16,3 mmoles) a una mezcla de 2-metiltio-1,3-tiazol (15,5 mmoles) en acetonitrilo (75 ml). La mezcla se trató con éster etílico de ácido propinoico (23,2 mmol), mantenido con agitación ocasional durante 30 min a temperatura ambiente y se agregó por goteo a una solución de CsF (21,7 mmoles) y éster etílico de ácido propinoico (23,2 mmoles) en acetonitrilo (75 ml). Después de agitar durante 1h la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con DCM (100 ml), se lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 8/2) para proporcionar el compuesto deseado. CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 196,0.
A.14.2 Síntesis de ácido pirrol [2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido pirrol [2,1-b]tiazol-7-carboxílico (5,12 mmoles) e hidróxido de sodio (7,68 mmoles) en MeOH (5,8 ml) y agua (5,8 ml) se calentó a 55°C durante 23h. La mezcla se concentró al vacío y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para dar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 168,0.
A.15 Síntesis de ácido 6-metil-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico A.15.1 Síntesis de éster etílico de ácido 6-bromo-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Se agregó N-bromosuccinimida (0,56 mmo) a una solución de éster etílico de ácido pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico (0,56 mmoles) en DCM (6,0 ml). Después de 30 min se agregó agua (5,0 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (5,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na SO y los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 273,9.
A.15.2 Síntesis de éster etílico de ácido 6-metil-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de dimetil zinc en tolueno (1,2 M, 19,1 ml) a una mezcla de éster etílico de ácido 6-bromo-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico (11,4mmoles) y [1,1’-Bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloro paladio (II) (0,23 mmol, complejo con CH2Cl2) en dioxano (35 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2h, se agitó a temperatura ambiente durante 12h y se diluyó por adición de MeOH (2,3 ml) y TBME. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico (1,0 M) y agua, se secó sobre MgSO4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano a heptano/ EtOAc 8/2) para proporcionar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 210,0.
A. 15.3
Síntesis de ácido 6-metil-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico
Una mezcla de éster etílico de ácido 6-metil-pirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico (7,29 mmol) e hidróxido de sodio (10,9 mmol) en EtOH (11,8 ml) y agua (11,8 ml) se calentó a 75°C durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y se acidificó por adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. CL-EM: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 182,0.
A.16 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2carboxílico
A.16.1 Síntesis de éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (324 mmol, 1,02 eq.) en tolueno (250 ml) se agregó lentamente a una mezcla de éster etilico de ácido (S)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico (318 mmol, 1,00 eq.) y DMAP (15,9 mmol, 0,05 eq.) en tolueno (250 ml). Después de 90 min se agregó una mezcla de solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml) y agua (250 ml), la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 min y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 250 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color naranja. CL-EM (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 258,2; [M+NH3+H]+ = 275,2.
A.16.2 Síntesis de éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-2,3- dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico
A –50°C una solución de trietil borohidruro de litio en THF (1,0 M, 107 ml, 1,07 eq.) se agregó por goteo a una solución de éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (100 mmol, 1,0 eq ) en tolueno (170 ml). Después de 45 min se agregaron lentamente DIPEA (450 mmol, 4,5 eq.) y DMAP en polvo (1,31 mmol) –50°C. La mezcla se trató con anhídrido trifluoracético (120 mmol, 1,20 eq.) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de –45°C, se dejó alcanzar la temperatura ambiente dentro de los 90 min y se agitó durante 17h adicionales. A 0°C se agregó lentamente agua (250 ml) y se separaeon las capas. La capa orgánica se lavó con agua enfriada con hielo (3x250 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un líquido de color naranja. CL-EM (ácido): tR = 0,93 min; [M+H]+ = 242,2.
A.16.3 Síntesis de éster 3-etílico de éster 2-terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2,3dicarboxílico
A 0°C una solución de THF (104 mmol, 2,0 eq.) en DCM (50 ml) se agregó por goteo a una solución de dietil zinc (104 mmol, 2,0 eq.) en hexano (104 ml) y DCM (100 ml). Después de 30 min se agregó lentamente a la suspensión blanca, una solución de diyodometano (104 mmol, 2,0eq.) en DCM (50 ml) La mezcla se agitó durante 10 min y se trató con una solución de éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico (52 mmol, 1,0 eq.) en DCM (50 ml). Después de 5 min la mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente, se agitó durante 2,5 h adicionales, se enfrió a 0°C y se trató lentamente con TEA (18 ml). Después de 14 h se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se filtró a través de Celite. El residuo se lavó con DCM (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa (heptano/ EtOAc 9/1) para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 256,3.
A.16.4 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
A –78°C se agregó por goteo una solución de DIBAL en tolueno (1,0 M, 47 mmol, 47 ml) a una solución de éster 3etílico de éster 2-terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2,3-dicarboxílico (21,4 mmol) in THF (60 ml). Después de 50 min la mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 50 min adicionales y se vertió en una mezcla de solución acuosa de NaOH (1,0 M) y hielo. Se agregó EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaOH (1,0 M) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el alcohol deseado en forma de un aceite incoloro. CL-EM (ácido): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 214,3.
A. 16.5 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-formil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
Se agregó periodinano de Dess-Martin (39,4 mmol, 2,1eq.) a una solución de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)3-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (18,8 mmol, 1,0 eq.) en DCM (300 ml). Después de 2 h, se agregaron una solución saturada de NaHCO3 y una solución acuosa de Na2S2O3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución de NaOH (1,0 M), agua y salmuera, se secaron Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite de color anaranjado, el que se usó sin purificación adicional.
A.16.6 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-(bencilamino-metil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
Se agregó bencilamina (17,5 mmol, 1,0 eq.) a una solución de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-formil-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (17,5 mmol, 1,0 eq.) en DCM (100 ml). La mezcla se trató con triacetoxi borohidruro de sodio (24,5 mmol, 1,4 eq.), se agitó durante 14 h, se vertió en agua (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con NAHCO3 solución (100 ml) y agua (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar la bencilamina deseada en forma de un aceite amarronado que se usó sin purificación adicional. CL-EM (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 303,3.
A.16.7 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexane-2carboxílico
Una solución éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-(bencilamino-metil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (16,7 mmol) en EtOH (100 ml) se trató con Pd/C (2,0 g, 50% H2O) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 1d. Se agregó una cantidad adicional de Pd/C (2,0 g) y la mezcla se agitó durante 3 días. Después de filtración a través de celite y remoción de los solventes, se obtuvo la amina deseada que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ácido): tR = 0,64 min; [M+H]+ = 213,3.
A.17 Síntesis de derivados acilados de (1S,3S,5S)-3-(amino-metil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano
A.17.1 Síntesis de derivados acilados de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-(amino-metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (procedimiento general)
H NH2
NRimagen1 1
imagen1 N imagen1 N
O
OO OO
5 Se agregó TBTU (1,24 mmol, 1,05 eq.) a una solución del ácido carboxílico respectivo (1,18 mmol, 1,0 eq.), éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (1,18 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (1,77 mmol, 1,5 eq.) en DCM, DMF o acetonitrilo (10 ml). Después de 2h la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico (0,5 M) y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. o por cromatografía evaporativa (EtOAc/heptano).
10 Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(benzofuran-4-carbonil)-amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido benzofuran-4-carboxílico (M.A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105). CL-EM (ácido): tR = 1,00 min; [M+H]+ = 357,1. 1H-RMN (CDCl3):  = 0,58 (sa, 1H); 0,80-0,86 (m, 1H); 1,52 (s, 9H); 1,52-1,59
15 (m, 1H); 1,79 (bd, J = 13,3 Hz, 1H); 2,51-2,60 (m, 1H); 3,24-3,30 (m, 1H); 3,60-3,64 (m, 2H); 4,45-4,52 (m, 1H); 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,47 (sa, 1H); 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,70 (sa, 1H); 8,43 (sa, 1H).
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2
20 carboxílico con ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,84 min; [M+H]+ = 377,1. 1HRMN (CDCl3):  = 0,54 (sa, 1H); 0,80-0,86 (m, 1H); 1,50 (s, 9H); 1,51-1,58 (m, 1H); 1,77 (bd, J = 11,8 Hz, 1H); 2,532,61 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 3,17-3,24 (m, 1H); 3,59-3,69 (m, 2H); 4,39-4,45 (m, 1H); 6,84 (d, J = 4,3 Hz, 1H); 7,79 (sa, 1H); 8,27 (d, J = 4,4, 1H).
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonil)-amino]-metil}-2-aza25 biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,97 min; [M+H]+ = 375,1. 1HRMN (CDCl3):  = 0,61 (sa, 1H); 0,76-0,82 (m, 1H); 1,47-1,52 (m, 1H); 1,51 (s, 9H); 1,89 (bd, J = 13,2 Hz, 1H); 2,422,47 (m, 1H); 3,34-3,74 (m, 3H); 4,30-4,35 (m, 1H); 4,32 (sa, 2H); 4,44 (sa, 2H); 6,91-7,05 (m, 2H); 7,67-7,73 (m,
30 1H); 8,43 (sa, NH).
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexane-2carboxílico con ácido 3,5-dimetil-ácido-4-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,93 min; [M+H]+ = 336,2,. 1H-RMN
35 (CDCl3):  = 0,51 (sa, 1H); 0,81-0,87 (m, 1H); 1,49 (s, 9H); 1,50-1,56 (m, 1H); 1,74 (bd, J = 13,5 Hz, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,52-2,62 (m, 1H); 2,64 (s, 3H); 3,05-3,11 (m, 1H); 3,57-3,65 (m, 2H); 4,32-4,40 (m, 1H); 7,95 (sa, 1H).
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-240 carboxílico con imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 357,1.
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(Isoquinolin-1-carbonil)-amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido isoquinolin-1-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 1,04 min; [M+H]+ = 368,1.
45 Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-4-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 1,01 min; [M+H]+ = 359,1.
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-[(3-bromo-benzoilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido 3-bromo-benzoico. CL-EM (ácido): tR = 1,08 min; [M+H]+ = 394,9.
5 Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(quinolin-8-carbonil)-amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido quinolin-8-carboxílico CL-EM (ácido): tR = 0,95 min; [M+H]+ = 368,1.
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(benzo[d]ácido-3-carbonil)-amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan10 2-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido benzo[d]diisoxazol-3-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 358,2.
Ester terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
15 preparado por reacción de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2carboxílico con ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,98 min; [M+H]+ = 381,1.
A.17.2 Síntesis de derivados (1S,3S,5S)-3-(amino-metil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano acilados (procedimiento
general)
O O N
H NR1 O N H H NR1 O
20 Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 2,0 ml) se agregó a una solución del respectivo derivado Boc-protegido 2aza-biciclo[3.1,0]hexano (0,47 mmol) en dioxano (2,0 ml). Después que la CL-EM indicó una reacción completa (23h) la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el respectivo producto desprotegido que se usó sin purificación adicional.
[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
25 preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(benzofuran-4-carbonil)-amino]-metil}-2aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,59 min; [M+H]+ = 257,1.
[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,51 min; [M+H]+ = 277,0.
30 [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonil)amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,63 min; [M+H]+ = 275,1.
[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-ácido-4-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(3,5-dimetil-ácido-4-carbonil)-amino]35 metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,51 min; [M+H]+ = 236,1.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-amino]metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,47 min; [M+H]+ = 257,1.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico
40 preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-metil}-2aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,67 min; [M+H]+ = 268,1.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-benzofuran-4-carbonil)amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,65 min; [M+H]+ = 259,1.
N-[(1S,3S,5S)-1-(2-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-3-bromo-benzamida
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-[(3-bromo-benzoilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,70 min; [M+H]+ = 295,0.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido quinolin-8-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(quinolin-8-carbonil)-amino]-metil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,63 min; [M+H]+ = 268,1.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido benzo[d]-isoxazol-3-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(benzo[d]ácido-3-carbonil)-amino]-metil}2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,69 min; [M+H]+ = 258,1.
[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-{[(2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5carbonil)-amino]-metil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,63 min; [M+H]+ = 281,1.
A.18 Síntesis de derivados (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano 2-sustituidos
A.18.1 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-[(2,2,2-trifluor-acetilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
A 0°C se agregó por goteo anhídrido trifluoracético (13,5 mmol, 1,20eq.) a una solución de éster terc-butílico de (1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (11,2 mmol, 1,00eq.) y TEA (16,8 mmol, 1,50eq.) en DCM (25 ml). Después de 30 min la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (2x50 ml), con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y agua (3x50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite crudo que se purificó por cromatografía evaporativa (DCM). CL-EM (ácido): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 309,1.
A.18.2 Síntesis de N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida
Una solución de HCl en dioxano (4 M, 25 ml) se agregó a una solución de (1S,3S,5S)-3-[(2,2,2-trifluor-acetilamino)metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico (5,74 mmol) en dioxano (25 ml). Después de 2 horas los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. CL-EM (ácido): tR = 0,30 min; [M+H]+ = 209,0.
A.18.3 Síntesis de 2,2,2-trifluor-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-acetamida
Se agregó TBTU (3,22 mmol, 1,05 eq.) a una solución de ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (3,07 mmol, 1,0 eq.), N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida (3,07 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (9,20 mmol, 3,0 eq.) en DCM (15 ml). Después de 2h la mezcla se lavó dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con ácido clorhídrico (0,2 M) y tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: DCM a DCM/MeOH 19/1) y TLC preparativa (DCM/MeOH 19/1) para proporcionar el compuesto deseado en forma de una espuma de color anaranjado. CL-EM (ácido): tR = 0,97 min; [M+H]+ = 428,1.
A.18.4 Síntesis de N-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3ilmetil}-2,2,2-trifluor-acetamida
Se agregó TBTU (3,22 mmol, 1,05 eq.) a una solución de ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico (3,07 mmol, 1,0 eq.), N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida (3,07 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (9,20 mmol, 3,0 eq.) en DCM (15 ml) y DMF (3,0 ml). Después de 2 horas la mezcla se lavó dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una vez con ácido clorhídrico (0,2 M) y tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH 9/1) para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color anaranjado. CL-EM (ácido): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 429,1.
A.18.5 Síntesis de derivados 2,2,2-trifluor-N-[(1S,3S,5S)-2-(5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex3-ilmetil]-acetamida (procedimiento general)
Se agregó TBTU (7,19 mmol, 1,1 eq.) a una solución del derivado de ácido 5-fenil-tiazol-4-carboxílico respectivo (7,19 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (9,81 mmol, 1,5 eq.) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y se trató con una solución de N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida (6,54 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (9,81 mmol, 1,5 eq.) en DMF (10 ml). Después de16 horas la mezcla se diluyó con TBME (100 ml) y se lavó dos veces con agua (50 ml cada vez), dos veces con ácido clorhídrico (0,5 M, 50 ml cada vez) y dos vecees con agua (50 ml cada vez). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional.
2,2,2-Trifluor-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-acetamida
preparada por reacción de N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida con ácido 2-metil5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,99 min; [M+H]+ = 424,1.
N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-2,2,2-trifluoracetamida
preparada por reacción de N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida con ácido 5-(3cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico CL-EM (ácido): tR = 0,99 min; [M+H]+ = 444,1.
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida
preparada por reacción de N-[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluor-acetamida con ácido 2amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (ácido): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 425,1.
A.18.6 Síntesis de derivados [(1S,3S,5S)-(3-aminometil-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il)]-(5-fenil-tiazol-4-il)metanona (procedimiento general)
Una solución del respectivo derivado 2,2,2-trifluor-N-[(1S,3S,5S)-2-(5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex3-ilmetil]-acetamida (1,58 mmol) en MeOH (7 ml) se trató con una solución acuosa saturada de K2CO3 (7 ml) y se agitó a 60°C durante 30 min. La mezcla se concentró parcialmente al vacío para remover MeOH y se extrajo cuatro veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificacion adicional.
[(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
preparada por desproteccion de 2,2,2-trifluor-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-acetamida. CL-EM (ácido): tR = 0,71 min; [M+H]+ = 332,0.
[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-metanona
preparada por desprotección de N-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex3-ilmetil}-2,2,2-trifluor-acetamida. CL-EM (ácido): tR = 0,66 min; [M+H]+ = 333,0.
((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona
preparada por desprotección de 2,2,2-trifluor-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-acetamida. CL-EM (ácido): tR = 0,72 min; [M+H]+ = 328,1.
((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
preparada por desprotección de N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3ilmetil}-2,2,2-trifluor-acetamida. CL-EM (ácido): tR = 0,72 min; [M+H]+ = 348,1.
A.18.7 Síntesis de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2- amino-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona
Una solución of N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,2,2-trifluoracetamida (2,33 mmol) en MeOH (7,7 ml) se trató con una solución acuosa saturada de K2CO3 (0,62 ml) y se agitó a 60°C duranter 5 h. Después de agitar durante 16h a temperatura ambiente, la mezcla se basificó por adición lenta de una solucion acuosa de NaOH (32%). Se agrearon volumenes iguales de TBME y EtOAc y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1h. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con una mezcla de TBME y EtOAc y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado, el que se usó sin purificación adicional. CL-EM (básico): tR = 0,67 min; [M+H]+ = 329,0.
A.19 Síntesis de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina
A.19.1 Síntesis de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxílico
Se agregó 5-bromo-2-cloro-pirimidina (18,4 mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)-3
5 aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (14,1 mmol) en o-xileno (28 ml). Se agregaron K2CO3 (42,4 mmol) y DIPEA (42,4 mmol) y la mezcla se calentó a 138°C durante 16h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con DCM y los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo, el que se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente: heptano/EtOAc 90/10 a 85/15). CL-EM: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 369,0.
10 A.19.2 Síntesis de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina
Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 30 ml) se agregó a una solución de éster terc-butílico de ácido (1S,3S,5S)3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (5,40 mmoles) en dioxano (30 ml). Después de 2 horas los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto crudo el que se usó sin purificación adicional. CL-EM: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 269,0.
15 B. Preparación de compuestos de fórmula (I):
B.1 Síntesis de derivados carboxílico amida (procedimiento general)
H
imagen1 H NRimagen1 imagen1 1 NRimagen1 imagen1 1 N OO n imagen10 AOH nB
A una solución del ácido carboxílico respectivo (0,033 mmol, 1,2 eq.) en DMF (0,25 ml) se agregó
20 consecutivamente una solución de DIPEA (0,054 mmol, 2,0 eq.) en DMF (0,15 ml) y una solución de TBTU (0,033 mmol, 1,2 eq.) en DMF (0,15 ml). La mezcla obtenida se trató con una solución del derivado 2-azabiciclo[3.1.0]hexano respectivo (0.027 mmol, 1,0 eq, sal de clorhidrato) y DIPEA (0,068 mmol, 2,5 eq.) en DMF (0,15 ml). La mezcla se agitó durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el derivado amida respectivo.
25 Ejemplo 1
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,43 min; [M+H]+ = 526,1.
30 Ejemplo 2
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,42 min; [M+H]+ = 472,1.
35 Ejemplo 3
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 476,1.
40 Ejemplo 4
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico . CL-EM (básico): tR = 1,33 min; [M+H]+ = 473,1.
Ejemplo 5
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
[(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-amino-5-(3-fluorfenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 477,1.
Ejemplo 6
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 7
[(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2'-fluor-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,43 min; [M+H]+ = 455,1.
Ejemplo 8
[(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,46 min; [M+H]+ = 471,1.
Ejemplo 9
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico CL-EM (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 453,2.
Ejemplo 10
{(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoico. CL-EM (básico): tR = 1,28 min; [M+H]+ = 458,9.
Ejemplo 11
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,33 min; [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 12
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,30 min; [M+H]+ = 496,1.
Ejemplo 13
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,24 min; [M+H]+ = 493,1.
Ejemplo 14
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,21 min; [M+H]+ = 497,1.
Ejemplo 15
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico CL-EM (básico): tR = 1,29 min; [M+H]+ = 496,1.
Ejemplo 16
[(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2'-fluor-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,34 min; [M+H]+ = 475,2.
Ejemplo 17
[(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 490,9.
Ejemplo 18
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1.19 min; [M+H]+ = 473,2.
Ejemplo 19
{(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoico. CL-EM (básico): tR = 1,16 min; [M+H]+ = 479,1.
Ejemplo 20
[(1S,3S,5S)-2-(2-pirazol-1-il-benzoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico con ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. CL-EM (básico): tR = 1,19 min; [M+H]+ = 447,1.
Ejemplo 21
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,40 min; [M+H]+ = 544,1.
Ejemplo 22
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,38 min; [M+H]+ = 489,8.
Ejemplo 23
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,35 min; [M+H]+ = 494,1.
Ejemplo 24
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,30 min; [M+H]+ = 491,0.
Ejemplo 25
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,28 min; [M+H]+ = 495,1.
Ejemplo 26
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,35 min; [M+H]+ = 494,1.
Ejemplo 27
[(1S,3S,5S)-2-(2'-fluor-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 2'-fluor-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,39 min; [M+H]+ = 473,1.
Ejemplo 28
[(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,43 min; [M+H]+ = 489,0.
Ejemplo 29
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico acid
preparada por reacción de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico acid [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico. CLEM (básico): tR = 1,27 min; [M+H]+ = 471,2.
Ejemplo 30
{(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoico. CL-EM (básico): tR = 1,24 min; [M+H]+ = 477,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 31
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-carboxílico con ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,31 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 32
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,35 min; [M+H]+ = 451,1.
Ejemplo 33
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4carboxílico con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,26 min; [M+H]+ = 452,2.
Ejemplo 34
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4carboxílico con ácido 2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 1,23 min; [M+H]+ = 456,1.
B.2 Síntesis de derivados amida carboxílicos (procedimiento general II)
N A O B
NH2 N A B O H NR1 O
A una solución del ácido carboxílico respectivo (0,029 mmol, 1,3 eq.) en DMF (0,20 ml) se agrega consecutivamente una solución de DIPEA (0,08 mmol, 3,5 eq.) in DMF (0,15 ml) y una solución de TBTU (0,024 mmol, 1,05eq.) en DMF (0,15 ml). La mezcla obtenida se trata con una solución del derivado 2-aza-biciclo[3.1,0]hexano respectivo (0,023 mmol, 1,0 eq.) en DMF (0,40 ml). La mezcla se agita durante la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar los derivados amida respectivos.
Ejemplo 35
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido imidazo [2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 482,1.
Ejemplo 36
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1metil-1H-indol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 489,1.
Ejemplo 37
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 468,2.
Ejemplo 38
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido isoquinolin-1-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 487,1.
Ejemplo 39
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1Hindazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 1H-indazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 40
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4metoxi-quinolin-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 517,2.
Ejemplo 41
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-el]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido quinolin-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,93 min; [M+H]+ = 487,2.
Ejemplo 42
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,89 min; [M+H]+ = 512,1.
Ejemplo 43
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 494,1.
Ejemplo 44
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 477,1.
Ejemplo 45
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 506,2.
Ejemplo 46
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2difluor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,94 min; [M+H]+ = 516,1.
Ejemplo 47
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 480,1.
Ejemplo 48
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 468,2.
Ejemplo 49
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 1-metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 508,1.
Ejemplo 50
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,82 min; [M+H]+ = 454,2.
Ejemplo 51
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (WO99/33460). CL-EM (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 478,1.
Ejemplo 52
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5fluor-1H-indol-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con 5-fluor-1H-indol-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,91 min; [M+H]+ = 493,1.
Ejemplo 53
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 7fluor-1H-indol-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 7-fluor-1H-indol-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 493,1.
Ejemplo 54
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2dimetil-1H-indol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona con ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 503,2.
Ejemplo 55
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,76 min; [M+H]+ = 497,1.
Ejemplo 56
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 497,1.
Ejemplo 57
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 483,0.
Ejemplo 58
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1metil-1H-indol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 489,9.
Ejemplo 59
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 497,2.
Ejemplo 60
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico acid
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,73 min; [M+H]+ = 469,2.
Ejemplo 61
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 497,2.
Ejemplo 62
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido quinolin-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,77 min; [M+H]+ = 488,1.
Ejemplo 63
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido isoquinolin-1-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,84 min; [M+H]+ = 488,1.
Ejemplo 64
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido quinolin-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,75 min; [M+H]+ = 488,2.
Ejemplo 65
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1Hindazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con 1H-indazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 477,1.
Ejemplo 66
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4metoxi-quinolin-2-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 518,1.
Ejemplo 67
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1Hindol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1H-indol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 476,3.
Ejemplo 68
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,82 min; [M+H]+ = 513,2.
Ejemplo 69
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido isoquinolin-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,74 min; [M+H]+ = 488,1.
Ejemplo 70 {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metil-5-trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 3-metil-5-trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 510,2.
Ejemplo 71
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 495,0.
Ejemplo 72
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 478,2.
Ejemplo 73
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,87 min; [M+H]+ = 507,2.
Ejemplo 74
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2difluor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,86 min; [M+H]+ = 517,1.
Ejemplo 75
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 481,1.
Ejemplo 76
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 469,2.
Ejemplo 77
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2metil-2H-indazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2-metil-2H-indazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 491,0.
Ejemplo 78
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1-metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 509,2.
Ejemplo 79
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,71 min; [M+H]+ = 469,2.
Ejemplo 80
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,75 min; [M+H]+ = 455,2.
Ejemplo 81
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5dimetil-oxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 456,1.
Ejemplo 82
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4metil-tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,73 min; [M+H]+ = 457,8.
Ejemplo 83
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 479,2.
Ejemplo 84
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,3dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,71 min; [M+H]+ = 455,2.
Ejemplo 85
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5etil-3-metil-isoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 5-etil-3-metil-isoxazol-4-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,80 min; [M+H]+ = 470,1.
Ejemplo 86
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2dimetil-1H-indol-3-carboxílico.
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 504,2.
Ejemplo 87
N-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-2,3-dimetilbenzamida
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 2,3-dimetil-benzoico. CL-EM (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 465,2.
Ejemplo 88
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido quinolin-8-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,82 min; [M+H]+ = 488,2.
Ejemplo 89
{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5fluor-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
preparada por reacción de [2-amino-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4-il]-((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)metanona con ácido 5-fluor-1-metil-1H-indol-2-carboxílico. CL-EM (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 508,1.
Ejemplos 90-176:
Los ejemplos siguientes se prepararon en analogía por acoplamiento del respectivo derivado 2-azabiciclo[3.1.0]hexano con el respectivo derivado de ácido carboxílico
A partir de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
90
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-fluor-4Hbenzo[1,3] dioxin-8-carboxílico básico 0,91 508,4
91
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,2-dimetil-2,3dihidro-benzofuran-7-carboxílico básico 0,98 502,4
92
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico básico 0,91 483,4
93
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-2carboxílico básico 0,94 483,4
94
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,81 478,3
95
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico básico 0,81 492,3
96
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1H-Indol-3carboxílico básico 0,85 471,4
97
1H-Indazole-3-carboxílico [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido básico 0,86 472,4
98
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-etil-5-metil2H-pirazol-3-carboxílico básico 0,87 464,4
99
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1-etil-3-metil1H-pirazol-4-carboxílico básico 0,79 464,4
100
3-bromo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,96 510,3
101
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetil-benzamida básico 0,97 500,3
102
3-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,89 462,3
103
2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,89 462,1
104
5-cloro-2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,96 496,0
105
4-bromo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,96 510,0
106
4-cloro-2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,96 496,1
107
3,4-dicloro-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 1,01 500,1
108
3-fluor-2-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,91 464,1
109
5-fluor-2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,92 480,1
110
3-cloro-2-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,94 480,0
111
2-cloro-3-fluor-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,90 484,0
112
2,5-dimetoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,90 492,0
113
4-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetilbenzamida básico 1,00 514,1
114
4-lethoxy-3-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,92 476,2
115
3,5-dimetil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,96 460,0
116
2,4-dimetoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,89 492,0
117
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2-morfolin-4-il-benzamida básico 0,89 517,1
118
4-cloro-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,95 466,1
119
3-yodo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,98 557,9
120
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3,5-bis-trifluormetil-benzamida básico 1,04 568,0
121
4-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-3-trifluormetilbenzamida básico 0,95 530,1
122
2-cloro-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-ilmetil]-benzamida básico 0,88 466,0
123
3,4-dimetoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil )-2-aza-biciclo[3.1.0] hex-3-ilmetil]-benzamida básico 0,84 492,0
124
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metilimidazo[2,1-b] tiazol-6-carboxílico básico 0,83 492,0
125
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,85 491,9
126
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-trifluormetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,91 546,0
127
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,83 492,0
128
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,89 512,0
129
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2H-cromen-5carboxílico básico 0,90 486,1
130
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 4-metil-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico básico 0,90 503,1
131
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-8carboxílico básico 0,93 488,1
132
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-5carboxílico básico 0,90 488,1
133
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4] oxazin-8-carboxílico básico 0,83 488,9
134
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico básico 0,93 488,9
135
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1,2-dimetil-1Hindol-3-carboxílico ácido 1,05 499,0
136
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 5-fluor-1-metil1H-indol-2-carboxílico ácido 1,11 503,0
137
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico ácido 1,01 495,9
138
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,5-dimetil-2Hpirazol-3-carboxílico ácido 0,99 450,1
139
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-7carboxílico ácido 0,95 473,1
140
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metilbenzooxazol-7-carboxílico ácido 0,96 487,1
141
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-7carboxílico ácido 1,01 489,1
142
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-clorobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 506,0
143
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-fluorbenzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 490,1
144
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido pirrol[2,1b]tiazol-7-carboxílico ácido 0,95 477,1
145
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilpirrol[2,1-b]tiazol-7-carboxílico ácido 0,97 491,1
146
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-2metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 538,1
A partir de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i)-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona: A partir de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
147
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,92 493,3
148
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin--5-carboxílico básico 0,89 510,4
149
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluor-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico básico 0,91 528,3
150
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2-dimetil2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico básico 0,98 522,1
151
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin1-carboxílico básico 0,95 503,3
152
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2carboxílico básico 0,95 503,3
153
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico básico 0,82 512,3
154
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2-dimetil1H-indol-3-carboxílico básico 0,92 519,4
155
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-Indol-3carboxílico básico 0,85 491,2
156
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indazoli3-carboxílico básico 0,86 492,3
157
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluor-1metil-1H-indol-2-carboxílico básico 0,98 523,2
158
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5-dimetil2H-pirazol-3-carboxílico básico 0,83 470,3
159
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5metil-2H-pirazol-3-carboxílico básico 0,87 484,3
160
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-etil-3metil-1H-pirazol-4-carboxílico básico 0,79 484,3
161
N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-trifluormetilbenzamida básico 0,97 520,3
162
N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-metoxi-benzamida básico 0,90 482,4
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
163
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-bromo-benzamida básico 0,91 511,0
164
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico básico 0,86 475,1
165
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,89 474,1
166
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico básico 0,86 475,1
167
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[b]tiofen7-carboxílico básico 0,92 489,1
168
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-metilsulfanil-benzamida básico 0,90 479,1
169
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin--5-carboxílico básico 0,84 497,1
170
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-2,5-dimetoxi-benzamida básico 0,87 493,2
171
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1Hindazol-3-carboxílico básico 0,87 487,2
172
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3,5-dimetoxi-benzamida básico 0,88 493,2
173
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo [1,4]oxazin-5-carboxílico básico 0,88 490,1
174
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido naftalen-1carboxílico básico 0,90 483,1
175
N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-etinil-benzamida básico 0,89 457,2
176
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico básico 0,81 484,1
B.3 Síntesis de derivados amida carboxílicos (procedimiento general III)
H
imagen1 H
NRimagen1 imagen1 1
NRimagen1 imagen1 1
N
On imagen10 AOO
H
n
B
A una solución del ácido carboxilico respectivo (0,20 mmol, 1,1eq.) en acetonitrilo o DMF (1,0 ml) se agregó
5 consecutivamente TBTU (0,22 mmol, 1,2 eq.) y DIPEA (0,90 mmol, 5,0 eq.). Después de 30 min la mezcla obtenida se trató con una solución del derivado 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano respectivo (0,18 mmol, 1,0 eq, sal de clorhidrato) en DMF o DCM (1,0 ml). La mezcla se agitó durante la noche y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el derivado amida respectivo.
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
10
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
177
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico ácido 0,84 472,1
178
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,87 526,0
179
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,85 535,9
180
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido Imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,86 525,9
181
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido Imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,85 553,9
182
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,87 526,0
183
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,83 510,0
184
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico ácido 0,81 458,1
185
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-tiazol-4-carbonil ]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,87 508,0
186
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-ethoxy-tiazol-4-carbonil ]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,91 522,0
187
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,84 492,0
188
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico ácido 0,86 486,0
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
189
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido isoquinolin-1carboxílico ácido 1,05 483,0
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
190
{ [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 474,0
191
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 493,9
192
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,04 537,8
193
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,06 488,0
194
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 488,0
195
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,07 527,9
196
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 555,8
197
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,02 496,0
198
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 488,0
199
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 492,0
200
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,06 488,0
201
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 513,9
202
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 0,99 460,0
203
[(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 486,0
204
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,01 478,0
205
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 527,9
206
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,11 553,9
207
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,06 504,0
208
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico ácido 1,05 504,0
209
[(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,09 500,0
210
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 0,98 464,0
211
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 0,98 476,0
212
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,01 480,4
213
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 1,03 514,1
214
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico ácido 0,97 464,0
A partir de N-[(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-3-bromo-benzamida:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
215
3-bromo-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-benzamida ácido 1,08 529,9
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido quinolin-8-carboxílico:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
216
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,95 503,0
217
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 1,00 546,9
218
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,02 497,0
219
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 0,98 497,0
220
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 1,02 536,8
221
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,99 564,8
222
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 0,95 505,0
223
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 0,99 497,0
224
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,96 501,0
225
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico ácido 1,04 536,8
226
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,01 497,0
227
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metansulfonilamino-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,82 561,9
228
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,80 526,0
229
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-cloro-6-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,96 520,9
230
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,91 469,0
231
[(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 1,01 495,0
232
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,93 486,9
233
{(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,01 536,9
234
[(1S,3S,5S)-2-(5-metil-2-fenil-furan-3-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 1,02 451,9
235
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,93 488,9
236
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,97 522,9
237
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,88 485,0
238
{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,89 473,0
239
{(1S,3S,5S)-2-[5-(2-fluor-fenil)-tiazol-4-carbonil ]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico ácido 0,89 472,9
240
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 0,99 501,0
241
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,03 554,8
242
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(3-fluor-4-metil-fenil)-tiazol4-carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,07 526,9
243
{(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(3-fluor-fenil)-tiazol-4carbonil ]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico ácido 1,03 512,4
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico :
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
244
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil )-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,92 473,1
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5carboxílico:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
245
{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil ]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5carboxílico ácido 1,02 515,8
A partir de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico:
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
246
[(1S,3S,5S)-2-(2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carbonil )-2aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico ácido 0,86 506,9
B.4 Síntesis de [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-cloro-benzotiazol-4-carboxílico (Ejemplo 247)
Se agregaron DIPEA (0,61 mmol) y cloruro de 2-cloro-benzotiazol-4-carbonilo (0,31 mmol) consecutivamente a una solución de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona (0,31 mmol) 5 en acetonitrilo (1,0 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado CL-EM (ácido): tR 2-Cloro-benzotiazol-4-carboxílico = 1,06 min; [M+H]+ = 523,0.
B.5 Síntesis de [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-4-carboxílico (Ejemplo 248)
[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-cloro-benzotiazol
10 4-carboxílico (4,2 mg) se agregó a una suspensión de Pd/C (10%, 10,0 mg) en MeOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (0,1MPa) durante 3h. Después de filtración a través de celite, y lavado con MeOH los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado. CL-EM (ácido): tR = 1,01 min; [M+H]+ = 489,1.
B.6 Síntesis de derivados amida carboxílicos (procedimiento general IV)
15
H
imagen11 H Nimagen1 R1
N imagen1 R1 H imagen10 AO B
A una solución del ácido carboxílico respectivo (0,41 mmol, 1,1 eq.) en DMF (1,0 ml) se agregó consecutivamente TBTU (0,44 mmol, 1,2 eq.) y, después de 45 min, DIPEA (1,48 mmol, 4,0 eq.). Después de 30 min la mezcla obtenida se trató con una solución de [(1S,3S,5S)-1-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)metil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina
20 (0,37 mmol, 1,0 eq, sal de clorhidrato) en DMF (1,0 ml). La mezcla se agitó durante la noche y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el derivado amida respectivo.
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
249
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona ácido 1,08 503,8
250
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona ácido 1,05 487,9
251
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona ácido 1,05 487,9
252
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona ácido 1,08 483,9
253
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol4-il]-metanona ácido 1,09 537,8
254
[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-{(1S,3S,5S)-3-[(5bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2il}-metanona ácido 1,09 547,7
255
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,12 497,9
256
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,09 497,9
257
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,10 537,7
258
[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-{(1S,3S,5S)3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-metanona ácido 1,09 565,7
259
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,06 505,9
260
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,11 537,7
261
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona ácido 1,11 497,9
262
N-[3-(4-{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexane-2-carbonil}-2-metil-tiazol5-il)-fenil]-acetamida ácido 0,94 526,8
263
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanona ácido 1,06 521,8
264
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)-metanona ácido 1,04 469,9
265
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-il)metanona ácido 1,09 495,9
266
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanona ácido 1,06 489,8
267
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-il]metanona ácido 1,07 523,8
268
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]metanona ácido 1,02 485,9
269
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-il]metanona ácido 1,02 473,9
270
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanona ácido 1,09 501,9
271
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-fluoro-5-trifluormetil-fenil)-2metil-tiazol-4-il]-metanona ácido 1,10 555,8
272
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[2-ciclopropil-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-tiazol-4-il]-metanona ácido 1,14 527,8
273
{(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-[2-ciclopropil-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol4-il]-metanona ácido 1,10 513,8
B.7 Síntesis de derivados 2-amino-pirimidina (procedimiento general V)
H NH2
Nimagen1 R1
imagen10 AO imagen10 AO
B B
5 Una solución de ((1S,3S,5S)-3-aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona (0,34 mmol) en una mezcla de o-xileno (1,0 ml) y DCM (0,4 ml) se agregó al derivado pirimidina respectivo (0,44 mmol). La mezcla se calentó en un matraz abierto a 67°C para remover el DCM, se enfrió a 30°C y se trató consecutivamente con K2CO3 (1,02 mmol) y DIPEA 1,02 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 16h, se filtró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto respectivo
10
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
274
(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-{(1S,3S,5S)-3-[(4-trifluormetilpirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}metanona ácido 1,10 474,0
275
4-amino-2-{[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amino}-pirimidin5-carbonitrilo ácido 0,87 446,0
276
{(1S,3S,5S)-3-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona ácido 1,00 466,0
277
{(1S,3S,5S)-3-[(5-etil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona ácido 0,91 434,0
B.8 Síntesis de derivados amina carboxílicos (procedimiento general II) H NH2
NRimagen1 1 N O
imagen1 AO imagen10 AO BB
Los ejemplos siguientes se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general II a partir de ((1S,3S,5S)-315 aminometil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona y el ácido carboxílico respectivo.
Ejemplo
Nombre CL-EM
eluyente
tR [min] [M+H]+
278
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico ácido 0,92 490,1
279
[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-4carboxílico ácido 0,85 474,1
II- Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
5 La actividad antagonística del receptor orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el método experimental siguiente.
Método experimental:
Mediciones de calcio Intracelular:
Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor orexina-1 humano y el receptor orexina -2
10 humano, respectivamente, se cultivaron en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contenía 300 g/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina y 10 % de suero de ternero fetal inactivado (FCS). Las células se sembraron a 80’000 células / receptáculo en placas negras estériles de 96 receptáculos de fondo claro (Costar) que habían sido pre-recubiertas con 1% de gelatina en Solución Salina Equilibrada de Hanks (HBSS). Todos los reactivos eran de Gibco BRL. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C en 5% de CO2.
15 Orexina-A humana como agonista se preparó como una solución de carga de 1 mM en MeOH: agua (1:1), diluida en HBSS que contenía 0,1 % de albúmina de suero bovina (BSA) y 2 mM de HEPES para usarla en el ensayo en una concentración final de 10 nM.
Se prepararon antagonistas como una solución de carga de 10 mM en DMSO, luego se diluyeron en placas de 96 receptáculos, primero en DMSO, luego en HBSS que contenía 0,1 % de albúmina de suero bovino (BSA) y 2 mM
20 de HEPES.
En el día del ensayo, se agregaron a cada receptáculo, 100 l de medio de carga (HBSS que contenía 1% de FCS, 2 mM de HEPES, 5 mM de probenecid (Sigma) y 3 M del fluor-3 AM (1 mM de solución de carga en DMSO con 10% de ácido) (Sondas moleculares) a cada receptáculo.
Las placas de 96 receptáculos se incubaron durante 60 min a 37° C en 5% de CO2. La solución de carga se aspiró
25 luego y las células se lavaron 3 veces con 200 l de HBSS que contenía 2,5 mM de probenecid, 0,1% de BSA, 2 mM de HEPES. Se dejaron en cada receptáculo 100 l de ese mismo buffer.
Dentro del Lector de Placa de Imagen Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), se agregaron antagonistas a la placa en un volumen de 50 l, se incubaron durante 20 min y finalmente se agregaron 100 l de agonista. Se midió la fluorescencia para cada receptáculo a intervalos de 1 segundo, y se comparó la altura de cada pico de 30 fluorescencia con la altura del pico de fluorescencia inducido por 10 nM de orexina-A con buffer en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determinó el valor de CI50 (la concentración de compuesto necesaria para inhibir 50% de la respuesta agonística). Las actividades antagonísticas (valores de CI50) de todos los compuestos están por debajo de los 1000 nM con respecto al receptor OX1 y/o el receptor OX2. Las actividades antagonísticas (valores CI50) de 269 compuestos ejemplificados están en el rango de 4-8665 nM con un promedio de 450 nM con
35 respecto al receptor OX1. Los valores de CI50 de 277 compuestos ejemplificados están en el rango de 6-7630 nM con un promedio de 397 nM con respecto al receptor OX2. Las actividades antagonísticas de los compuestos seleccionados se exhiben en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto del Ejemplo
OX1 CI50 (nM) OX2 CI50 (nM)
8
45 78
11
7 24
17
15 60
25
80 14
33
129 94
38
104 358
57
12 11
93
14 40
99
42 15
101
42 57
123
1980 74
130
76 129
147
51 74
163
62 57
176
45 57
192
110 35
199
139 41
208
58 34
212
109 102
230
13 100
235
88 452
246
20 44
255
37 291
259
62 145
265
131 68
274
110 98
277
42 154

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de fórmula (I)
    H N imagen1 R1
    imagen1 N O n
    B
    5 Fórmula (I)
    en la que
    A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, NR2R3, halógeno y fenilo o piridilo no sustituido o independientemente
    10 mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;
    B representa un grupo arilo- o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NR2R3, -NHSO2- alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno;
    15 n representa el número entero 0 o 1;
    R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C14, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquiltio C1-4, alquinilo C2-6 y -NR2R3; o
    R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, un grupo 2,3-dihidro
    20 benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2H-cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2,3dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, o un grupo 4-morfolino-fenilo, donde dichos grupos están no sustituidos o mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno;
    R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; y
    25 R3 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    AO
    o una sal aceptable de dicho compuesto farmacéuticamente.
  2. 2.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula (Ia), en la que los centros estereogénicos están en configuración (1S,3S,5S) absoluta
    (S)
    H
    (S)
    R1N
    (S) imagen1 N imagen1 O
    AO n 30 B Formula (Ia);
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 3.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que n representa el número
    entero 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 35 4.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    A representa un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros, donde el heterociclilo es no sustituido o mono- o di-sustituido donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 y NR2R3; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  3. 5.. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B representa arilo, donde el arilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, -NHSO2-alquilo C1-4, -N(R2)C(O)R3 y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  4. 6.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    R’ representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C14, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo; o
    R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranil-, un benzo[1,3]dioxolil-, un 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinil-, un 4Hbenzo[1,3]dioxinil-, un 2H-cromenilo, un cromanil-, un 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinil-, o un 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinil- donde dichos grupos son no sustituidos o mono o di-sustituidos, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
    R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo; o
    R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranil-, un 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinil- un 2H-cromenil, un cromanil-, un 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinil-, o un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinil-, donde dichos grupos son no sustituidos o mono- o di-sustituidos donde los sustituyentes son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  6. 8.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en caso e que R1 represente heterociclilo, dicho heterociclilo está seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrol[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, donde dicho heterociclilo es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  7. 9.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado del grupo que consiste en:
    {(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0hex-3-ilmetil]- amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido benzofuran-4carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-pirazol-1-il-benzoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(2-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil-amida de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5
    carboxílico
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]amidabenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    2,3-dihidro
    {(1S,3S,5S)-2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida
    de ácido 2,3-dihidro
    benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}- amida de ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-1Hindol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-etil-3metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin1-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indazol3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2-dimetil2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-5trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5-dimetil2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amid de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluoro1H-indol-2-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 7-fluoro1H-indol-2-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2-dimetil1H-indol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil1H-indol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-etil-3metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-tercbutil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-4carboxílico;
    (1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-1-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-5carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1Hindazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indol3-carboxílico;
    6-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metil-5trifluormetil-isoxazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-metil2H-indazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1-metil-5trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido1,3,5
    trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5
    dimetil-oxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3
    dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,3dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-etil-3
    metil-isoxazol-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2dimetil-1H-indol-3-carboxílico;
    N-{(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-2,3-dimetil-benzamida;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluoro-1
    metil-1H-indol-2-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-fluoro-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,2-dimetil-2,3
    dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-2
    carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-imidazo[2,1
    b]tiazol-2-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1H-indol-3carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de 1H-indazol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-etil-5-metil-2H
    pirazol-3-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1-etil-3-metil-1Hpirazol-4-carboxílico; 3-bromo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetil-benzamida; 3-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 4-cloro-2-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3-cloro-2-metil-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida;
    3-yodo-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida;
    4-metoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-trifluormetilbenzamida; 2-cloro-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; 3,4-dimetoxi-N-[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzamida; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-trifluormetil
    imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2H-cromeno-5
    carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-8
    carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido croman-5carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2H
    benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 1,2-dimetil-1Hindol-3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 5-fluoro-1-metil-1H
    indol-2-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,5-dimetil-2H
    pirazol-3-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-7carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metil
    benzooxazol-7-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-7carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-benzofuran
    4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-fluorobenzofuran-4-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido pirrolo[2,1-b]tiazol
    7-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil-pirrolo[2,1b]tiazol-7-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 7-cloro-2-metoxi
    2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido benzo[d]ácido-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro
    benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 6-fluoro-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido isoquinolin
    1-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-2carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 3-metil
    imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1,2-dimetil1H-indol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indol-3
    carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 1H-indazol3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 5-fluoro-1
    metil-1H-indol-2-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,5-dimetil2H-pirazol-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2-etil-5
    metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido1-etil-3-metil1H-pirazol-4-carboxílico;
    N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-trifluormetil-benzamida; N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-3-metoxi-benzamida; N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-bromo-benzamida; [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro
    benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol3-carboxílico; [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidro
    benzofuran-7-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[b]tiofen-7carboxílico; N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-metilsulfanil-benzamida;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico;
    de ácido 2,3-dihidro
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida indazol-3-carboxílico;
    de ácido 1-metil-1H
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico;
    N-[(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3-etinil-benzamida;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido imidazo[1,2a]piridini-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-etoxi-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil -amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido isoquinolin-1carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-ciclopropil-5-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3dihidro-benzofuran-4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-ciclopropil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico;
    3-bromo-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-benzamida;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-acetilamino-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil] -amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}--amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(5-metil-2-fenil-furan-3-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- -amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido quinolin-8-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzo[d]isoxazol-3carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-2-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil}-amida de ácido 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-dimetilamino-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido 2-cloro-benzotiazol4-carboxílico;
    [(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzotiazol-4carboxílico;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-tiazol-4il]-metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4il]-metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)-metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-ciclopropil-5-fenil-tiazol-4-il)metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-[5-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanona;
    (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-{(1S,3S,5S)-3-[(4-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}metanona;
    4-amino-2-{[(1S,3S,5S)-2-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amino}-pirimidin-5carbonitrilo;
    {(1S,3S,5S)-3-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona;
    {(1S,3S,5S)-3-[(5-etil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il}-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona; y
    [(1S,3S,5S)-2-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-amida de ácido benzooxazol-4carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  8. 10.- Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamentos.
  9. 11.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos distímicos que incluyen depresión grave y ciclotimia, neurosis afectiva, todos los tipos de trastornos maníacos depresivos, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia delirante, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés post traumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y evitación, ansiedad por separación; todos los usos de sustancias psicoactivas, abuso, búsqueda y reinstalación; todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas, trastornos disociativos que incluyen síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicogénicas, disfunción sexual y reproductiva; disfunción psicosexual y adicción, tolerancia a los narcóticos o abstinencia de narcóticos, aumento del riesgo anestésico, sensibilidad anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenérgicas; ritmos biológicos y circadianos alterados, alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos que incluyen dolor neuropático y síndrome de extremidad inferior incansable; apnea del sueño; narcolepsia, síndrome de fatiga crónica, insomnio relacionado con trastornos psiquiátricos, todos los tipos de insomnios idiopáticos y parainsomnios, trastornos del sistema de sueño-vigilia que incluyen desajuste horario; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, disfunciones mentales del envejecimiento, todos los tipos de amnesia, retardo mental grave, discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos del movimiento; discinesias espontáneas e inducidas por medicación; trastornos neurodegenerativos que incluyen las enfermedades de Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; trauma de la médula espinal; trauma craneal; hipoxia perinatal; pérdida del oído; zumbido de oídos; enfermedades desmielinizantes; enfermedades nerviosas espinales y craneales; lesiones oculares; retinopatía; epilepsia; trastornos de convulsiones; ataques de absentismo, convulsiones complejas parciales y generalizadas; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y dolor de cabeza; trastornos de dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad al dolor incrementada y exagerada tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; ardor; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones en deportes; dolor dental; dolor relacionado con infecciones causado, por ejemplo, por HIV; dolor de post-quimioterapia; dolor post-accidente cerebro vascular; dolor post-operativo; neuralgia; osteoartritis; afecciones asociadas con dolor visceral, tales como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos que incluyen anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la bebida; trastornos somatoformes que incluyen hipocondriasis; vómitos /náuseas; emesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); deterioro de la tolerancia a la glucosa; discinesias de motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, picos de fiebre, deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma por basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; cáncer endometrial, de mama, de colon; todos los tipos de disfunciones testiculares, control de la fertilidad; anormalidades de la hormona reproductiva; sofocos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis, acné y quistes, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; dislipidemias, hiperlipidemias, resistencia a la insulina, retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias, enfermedades coronarias, hipertrofia ventricular izquierda, ataques isquémicos o hemorrágicos; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares, incluyendo hemorragia subaracnoide, ataques isquémicos y hemorrágicos y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales relacionadas; gota; cáncer de riñón, incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones generales del sistema de la orexina.
  10. 12.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con estrés, de uso y abuso de sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de la alimentación o la bebida.
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