BRPI0720899A2

BRPI0720899A2 - Composição para combate a parasitas em animais

Info

Publication number: BRPI0720899A2
Application number: BRPI0720899-5A
Authority: BR
Inventors: Kirkor Sirinyan; Andreas Turberg
Original assignee: Bayer Animal Health Gmbh
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2007-12-14
Publication date: 2014-03-25
Also published as: RU2460294C2; ZA200903632B; SI2104426T1; PT2104426T; NI200900112A; US20130012562A1; RU2460294C9; AR064613A1; MX2009005817A; CO6210742A2; DE102006061537A1; AU2007341647B2; KR101526285B1; NZ577936A; RU2009128593A; GT200900153A; HK1138481A1; HUE027817T2; AU2007341647A1; IL198813A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO PARA COMBATE A PARASITAS EM ANIMAIS".

A presente invenção refere-se a novas composições para o combate de parasitas em animais, compreendendo um N-fenilpirazol em 5 uma formulação compreendendo carbonatos cíclicos alifáticos.

N-fenilpirazóis e sua excelente atividade acaricida e inseticida são conhecidos dos documentos US 2006014802 A1, W02005090313 A1, FR2834288 A1, W009828277, US06069157, W0200031043, DE19824487, W009804530, W009962903, EP00933363, EP00911329, W009856767, 10 US05814652, W009845274, W09840359, W009828279, W009828278, DE19650197, W009824767, EP00846686, EP00839809, W009728126, EP00780378, GB02308365, US05629335, W009639389, US05556873, EP00659745, US05321040, EP00511845, EP-A-234119, EP-A-295117 e WO 98/24769. Apesar dessa grande margem de aplicações com numerosas 15 estruturas de N-fenilpirazol, existe um tipo de estrutura superior, que para a maioria das indicações mostra, por comparação, a melhor atividade. 1 -[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-ciano-4-[(trifluorometil)sulfinil]-5-aminopirazol (INN: fipronila) é em geral conhecido como o composto mais eficaz dessa classe para combate a maioria dos parasitas.

N-fenilpirazóis se destacaram como ectoparasiticidas por mais

de 10 anos (Hunter, J.S., III, D.M. Keister e P. Jeannin. 1994. Fipronil: A new compound for animam health. Proc. Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. Pg. 48.). Eles se disntiguem pela excelente e ampla atividade e compatibilidade aceitável. Sabe-se que formulações existentes 25 que apresentam um elevado teor de DEE (TranscutoI) contém um compo- nente fortemente transdermal (FR 1996-11446 A; ficha de dados de segu- rança: ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1 data de impressão 23/10/2001: FRONTLINE® TOP SPOT®: fipronila 9,7% em p/p). Isso facilita, através da formulação, a penetração nas glândulas sebáceas e no epitélio 30 (distribuição no tecido cutâneo de fipronila por microautorradiografia, seguida de administração tópica a cão beagle. Cochet, Pascal; Birckel, P.; Bromet- Petit, M.: Bromet, N.: Weil, A.; European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (1997), 22(3), 211-216.). Uma elevada concentraçao nas glândulas sebáceas para excreção de sebo a partir das glândulas sebáceas pode contribuir para uma disponibilidade de longa duração da substância ativa se a substância ativa for arrastada junto. Porém, no caso das habituais 5 formulações, a penetração de N-fenilpirazóis na circulação é também prová- vel, já que cada folículo capilar é alimentado por um vaso sanguíneo e os folículos são assim separados da circulação somente por uma área extre- mamente fina (administração de fármaco transfolicular - É uma realidade? Meidan, Victor M.; Bonner, MichaeIC.; Michniak, Bozena B.; International 10 Journal of Pharmaceutics (2005), 306(1-2), 1-14). Desse modo, a disponibili- dade da substância ativa no animal é limitada tanto quanto à duração como quanto à concentração, já que a substância ativa passa para a circulação e sua concentração disponível no sebo diminui correspondnetemente.

Essa desvantagem da formulação do estado da técnica tinha 15 que ser reduzida pela modificação das propriedades básicas da formulação sem perder as propriedades positivas de eficácia. Para tanto, através de in- tensas análises e séries de teste, verificou-se então de forma surpreendente, a partir de uma grande quantidade de aditivos, solventes e agentes de pro- pagação, um aditivo que pode melhorar as boas propriedades de eficácia 20 artropodicidas dos N-fenilpirazóis.

A presente invenção refere-se a novas composições para o combate a parasitas em animais, compreendendo um N-fenilpirazol em uma formulação que apresenta:

- um carbonato cíclico alifático - um poliéter acíclico ou cíclico alifático

As composições artropodicidas, de acordo com a invenção, são novas e, em comparação com as formulações até agora descritas, apresen- tam uma eficácia bem melhor e de maior duração, ao mesmo tempo melhor segurança ao usuário e ao animal-alvo.

Para o versado na técnica, N-fenilpirazóis são conhecidos por si

como substâncias de ação artropodicida, por exemplo, a partir dos documen- tos acima mencionados, que são incorporadas aqui por via de referência. Fenilpirazóis preferidos são aqueles da fórmula (I):

sendo que

X representa =N- ou C-R1

R1 e R31 independentemente entre si, representam halogênio, R2 representa halogênio, halogenalquil-Ci.3, S(O)nCF3 ou SF5,

N representa 0, 1 ou 2,

R4 representa hidrogênio, ciano ou um radical da fórmula

Y

ou um dos substituintes cíclicos abaixo:

R5 representa hidrogênio, alquinil-C2-4, alquenil-C2-4 que podem 10 ser opcionalmente uma ou várias vezes substituídos com halogênio ou al- quil-C^, ou R5 representa alquil-Ci-4-(C=0)-, alquil-C-i-4-S-, halogenalquil- C1-4-S-, -S(=0)-alquil-Ci-4 ou -S(=NH)-alquil-Ci.4, opcionalmente fenila subs- tituído por halogênio, opcionalmente furila substituído por halogênio, o radi- cal -NR14R15, um radical oxiranila, que é mono- ou polissubstituído com al- 15 quil-C^ ou halogenalquil-Ci_4, ou um radical ciclopropila que é opcionalmen- te mono- ou polissubstituído com halogênio, alquil-Ci_4 ou halogenalquil-Ci-4, R6 representa hidrogênio, alquilcarbinil-C^ ou um radical

-NR16R17,

R7 representa hidrogênio, alquil-Ci_4, alquil-Ci_4-S- ou -NR9R10,

Y representa =S, =0, =NH, =N-Ci^-alquila, =N-OH ou

O

/

—N

R8

j

R8 representa alquil-Ci.4,

R9 e R10, independentemente entre si, representam hidrogênio, hidróxi ou alquil-Ci-4,

R11 representa hidrogênio, alquil-Ci-4, -COO-Ci-4-alquila ou -CONR12R13,

R12 e R131 independnetemente entre si, representam hidrogênio

ou alquil-Ci-4,

R14 e R15, independentemente entre si, representam hidrogênio, alquil-Ci-4, halogenalquil-Ci-4 ou alquil-Ci.4- SO2-,

R16 e R17, independentemente entre si, representam hidrogênio, alcóxi-Ci-4 ou alquil-Ci_4, sendo que o alquil-Ci_4 pode ser opcionalmente substituído com fenila, piranzinila ou piridila, sendo que fenila, piranzinila ou piridila podem ser mono- ou polissubstituídas com hidróxi, alquil-Ci.4, halo- genalquil-Ci-4 e/ou alcóxi-Ci.4, ou

R16 e R17 representam alquilcarbonil-C-M, alcoxicarbonil-Ci-4, al- cóxi-Ci-4-alquilcarbonil-Ci-4 ou o radical -(C=O)NR20R21 ou

R16 e R17 juntos representam o grupo =CR18R19, que é ligado por uma ligação dupla ao nitrogênio,

R18 e R19, independentemente entre si, representam fenila, que é opcionalmente mono- ou polissubstituído com hidróxi, alquil-Ci_4, haloge- 25 nalquil-Ci-4 e/ou alcóxi-Ci.4, e/ou R18 e R19 representam hidrogênio, alquil- C1-4, alquenil-C^ ou alcóxi-Ci-4, sendo que alquil-C-1-4, alquenil-Ci.4 ou alcó- XÍ-C1-4 pode ser opcionalmente substituído com fenila, que é opcionalmente mono- ou polissubstituída com hidróxi, alquil-Ci-4, halogenalquil-Ci-4 e/ou alcóxi-Ci-4, R20 e R211 independentemente entre si, representam hidrogênio, alquil-C-1.4 ou fenila, que é opcionalmente mono- ou polissubstituída com hi- dróxi, alquil-Ci_4, halogenalquil-Ci.4 e/ou alcóxi-Ci,4,

R22 representa alquil-Ci-4.

Halogênio representa preferivelmente flúor, cloro, bromo ou io-

do, particularmente flúor, cloro ou bromo.

Alquil-Ci-4 representa alquila de cadeia linear ou ramificada con- tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como,por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila.

Halogenalquil-C-M representa alquila de cadeia linear ou ramifi-

cada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, que substituído com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes; isso também inclui compostos de per-halogenalquila. São preferidos fluoroalquilas. Tem como exemplo -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3.

Preferivelmente, os substituintes apresentam os seguintes signi-

ficados:

X preferivelmente representa C-R1.

R1 e R3, independentemente entre si, representam cloro ou

bromo.

R2 preferivelmente representa halogenalquil-Ci-3 ou SF5.

R4 preferivelmente representa hidrogênio, ciano ou um radical

da fórmula

Y

ou um dos substituintes cíclicos abaixo:

R5 preferivelmente representa hidrogênio, alquinil-C2.3, alquenil- C2-3> que podem ser opcionalmente monossubstituídos com halogênio ou alquil-C-i-3, ou R5 preferivelmente representa alquil-Ci.3 -(C=O)-, alquil-Ci.3 - S-, halogenalquil-Ci_3 -S-, -S(=0)-alquil-Ci_3 ou -S(=NH)-alquil-Ci.3, opcio- nalmente fenila substituída por halogênio, opcionalmente furila substituída 5 por halogênio, o radical -NR14R15, opcionalmente um radical oxiranila C1.3- substituído por halogenalquil ou um radical ciclopropila, que é opcionalmente mono- ou polissubstituído com halogênio, alquil-C-1-4 ou halogenalquil-Ci-4.

R6 preferivelmente representa hidrogênio, alquilcarbonil-Ci-3 ou um radical -NR16R17.

R7 preferivelmente representa hidrogênio, alquil-Ci_4-, alquil-

C1^-S- ou -NR9R10.

Y preferivelmente representa =S, =0, =NH, =N-OH ou

O

/

=N

V

R8 preferivelmente representa alquil-Ci_3.

R9 e R10, independentemente entre si, representam preferivel- mente hidrogênio, hidróxi ou alquil-Ci-3.

R11 preferivelmente representa hidrogênio, afquií-Ci_4 ou -CONR12R13.

R12 e R13, independentemente entre si, preferivelmente repre- sentam hidrogênio ou alquil-Ci_3.

R14 e R15, independentemente entre si, representam preferivel-

mente hidrogênio, alquil-C1.3, halogenalquil-C^ ou alquil-Ci-3-S02-.

R16 e R17, independentemente entre si, representam preferivel- mente hidrogênio, alcóxi-Ci.3 ou alquil-Ci-3, sendo que 0 alquil-Ci-3 pode ser opcionalmente substituído com fenila, pirazinila ou piridila, sendo que fenila, 25 pirazinila ou piridila pode ser mono- ou dissubstituída com hidróxi, alquil-C^, halogenalquil-Ci-3 e/ou alcóxi-Ci.3, ou

R16 e R17 representam alquilcarbonil-C-M, alcoxicarbonil-Ci-4, al- cóxi-C^-alquilcarbonil-C^ ou o radical -(C=O)NR20R21 ou R16 e R17 juntos representam o grupo =CR18R191 que é ligado por uma ligação dupla ao nitrogênio.

R18 e R19, independentemente entre si, representam preferivel- mente fenila, que é opcionalmente mono- ou dissubstituída com hidróxi, al- 5 quil-Ci_3, halogenalquil-Ci_3 e/ou alcóxi-Ci-3, e/ou R18 e R19 represnetam hi- drogênio, alquil-Ci_3, alquenil-Ci-3 ou alcóxi-Ci_3, sendo que alquil-Ci_3, al- quenil-Ci-3 ou alcóxi-Ci.3 pode ser opcionalmente substituído com fenila, que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com hidróxi, alquil-C-M, halogenal- quil-C^ e/ou alcóxi-Ci.4.

R20 e R22, independentemente entre si, representam preferivel-

mente alquil-C-i-3 ou fenila, que é opcionalmente mono- ou dissubstituída com hidróxi, alquil-Ci-3, halogenalquil-Ci-3 e/ou alcóxi-C^.

R22 representa preferivelmente alquil-Ci_3.

Particularmente preferivelmente, os substituintes na fórmula (I) apresentam o significado abaixo:

X representa C-R1.

R1 e R3 representam respectivamente Cl.

R2 representa CF3.

R4 representa CN1 -C(=S)NH2 ou -C(=0)CH3.

R5 representa -SCHF2, -S(=0)CF3, -S(=0)CH3, -S(=0)CH2CH3

ou representa o radical 1-trifluorometiloxiranila.

R6 representa um grupo amino ou um dos radicais abaixo

Exemplos preferidos que podem ser utilizados de acordo com a invenção aparecem abaixo relacionados:

Sal com ácido 2,4,6-trimetil-benzenossulfônico ΕΡ00511845

US05321040

ΕΡ00659745

US05556873

F F

F-J F F

US05629335

GB02308365

Hv °ν ^ *-

ΕΡ00780378 Ν. QFf F

W009728126

N

F-

Ρ" 'F Sal com ácido 2,4,64rt- metil-benzenossulfõnico

EP00839809

EP00846686

F^S

W009824767

Cl

y

O

ci

W009828278

W009828279

■Cl

W009840359 W009845274 US05814652 W009856767

W0200031043,

DE19824487

W02005090313 A1

Exemplos particularmente preferidos de compostos que podem ser utilizados, de acordo com a invenção são: F--F

F

Um exemplo de um N-arilpirazol muito particularmente preferido

é fipronila.

Um outro exemplo de um N-arilpirazol muito particularmente preferido é 5-amino-4-trifluorometilsulfinil-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)- 3-tiocarbamoilpirazol.

Dependendo da natureza e arranjo dos substituintes, as subs- tâncias ativas podem, se apropriado, estar presentes em várias formas este- reoisoméricas, particularmente como enantiômeros e racematos. De acordo com a invenção, é possível utilizar tanto os estereoisômeros puros como misturas destes.

Se apropriado, as substâncias ativas também podem ser em- pregadas na forma de seus sais, sendo adequados sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais básicos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de áci- dos minerais ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácidos carboxílicos ou áci- dos sulfônicos). Exemplos, que podem ser mencionados são sais de ácido 10 clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido glucônico, ácido embônico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Sais básicos farmaceuticamente aceitá- veis são, por exemplo, os sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio 15 ou de potássio, e sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, os sais de magnésio ou de cálcio.

Além disso, também é possível utilizar as substâncias ativas na forma de seus solvatos, particularmente hidratos. Entende-se por solvatos tanto os solvatos, particularmente hidratos, das próprias substâncias ativas como os solvatos, particularmente hidratos, de seus sais.

Como matérias sólidas, as substâncias ativas podem, em certos casos, formar várias modificações de cristal. As vantagens do uso em medi- camentos são modificações estáveis com propriedades de solubilidade ade- quadas.

Exceto indicações contrárias, as porcentagens devem ser en-

tendidas como porcentagens em peso com relação ao peso da preparação acabada.

Usualmente, as composições compreendem os arilpirazóis em quantidades de 1 a 27,5% em peso, preferivelmente de 5 a 20% em peso, particularmente preferivelmente de 7,5 a 15% em peso.

O carbonato cíclico alifático é preferivelmente carbonato de eti- Ieno ou carbonato de propileno, sendo também possível usar misturas. A quantidade de carbonato cíclico alifático na formulação pode ser amplamente variada na faixa de 10% em peso a 70% em peso, preferi- velmente de 12,5 a 50% em peso, particularmente preferivelmente de 15 a 40% em peso.

5 Éteres acíclicos e/ou cíclicos alifáticos são compostos conheci-

dos por si. Preferivelmente, eles são éteres derivados de dióis, contendo até 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol. Nos éteres acíclicos, um ou ambos grupos OH sustentam um grupo alquil-Ci_4, preferivelmente, somente um grupo OH é eterificado; os exemplos particularmente preferidos: dietileno glicol monoe- til éter, dietileno glicol monopropil éter, dipropileno glicol monopropil éter. Éteres cíclicos de 5 ou 6 membros apresentam um oxigênio do anel e 4 ou 5 átomos de carbono do anel e opcionalmente sustentam um substituinte al- quil-Ci_4; preferivelmente, eles sustentam um grupo OH livre seja diretamen- te no anel ou no substituinte alquil-Ci_4. Um exemplo particularmente preferi- do é álcool tetra-hidrofurfurílico. A quantidade de éter alifático, cíclico e/ou acíclico nas composições de acordo com a invenção, pode ser amplamente variada de 20 a 77,5% em peso, com quantidades na faixa de 25 a 65% em peso e quantidades na faixa de 25 a 50% em peso, sendo particularmente preferidos e muito particularmente preferidos, respectivamente.

De acordo com uma concretização preferida, as composições, de acordo com a invenção, podem também compreender um ou mais éste- res de um álcool dihídrico ou tri-hídrico, contendo até três átomos de carbo- no com ácidos graxos orgânicos contendo de 6 a 18 átomos de carbono. Os 25 ésteres utilizados, de acordo com a invenção, contêm como componente álcool, um álcool di- ou tri-hídrico contendo até três átomos de carbono, tais como, por exemplo, etileno glicol, propileno glicol ou glicerina. Em geral, pelo menos dois, preferivelmente todos os grupos hidróxi do álcool são esterifica- dos. Os componentes ácidos dos ésteres são ácidos graxos contendo de 6 a 30 18 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear, ramificadas e tam- bém mono- ou poli-insaturados. É possível usar ésteres misturados ou mis- turas de vários tipos de ésteres. Triglicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido caprilico/caprinico e também triglicerídeos de ácido capríli- co/caprínico/linoleico. São igualmente preferidos ésteres de propileno glicol com ácido caprílico e/ou caprínico (propileno glicol octanoato decanoato). Particular e preferivelmente, esses ésteres de glicerina ou propilenoglicol de 5 ácido caprilico/caprinico apresentam uma faixa de viscosidade (20°C) de 0,08 - 1,3 Pa.s, e preferivelmente 0,08 - 0,40 Pa.s. Também é possível usar seus derivados de polietileno óxido-modificados, de polipropileno óxido- modificados e/ou de propileno carbonato-modificados, apresentando a faixa de viscosidade mencionada. Exemplos que podem ser mencionados são 10 propileno glicol dicaprilato, propileno glicol octanoato decanoato, apresen- tando uma faixa de viscosidade de 0.09-0,12 Pa.s, succinato de diglicerila caprilico/caprinico contendo uma viscosidade média de 0,23 Pa.s, triglicerí- deo caprilico/caprinico de cadeia média com uma viscosidade de 0,27 - 0,30 Pa.s.

As formulações líquidas, de acordo com a invenção, podem

compreender um ou mais ésteres acima citados. Normalmente, as composi- ções, de acordo com a invenção, compreendem o éster ou a mistura de és- ter nas proporções de 0 a 40% em peso, preferivelmente de 1 a 35% em peso, particular e preferivelmente de 1 a 12,5% em peso e muito particular e preferivelmente de 2,5 a 7,5% em peso.

Se apropriado, antioxidantes orgânicos e inorgânicos podem ser usados para estabilizar as formulações mencionadas. Antioxidantes inorgâ- nicos adequados são, por exemplo, os sulfitos e bissulfitos, particularmente bissulfito de sódio. São preferidos antioxidantes fenólicos.tais como, anisol, 25 hidroxitolueno e hidroxianisol butilatados, e suas misturas entre si. Usual- mente, são utilizados de 0,01 a 1% em peso, preferivelmente de 0,05% a 0,5%, particular e preferivelmente de 0,075 a 0,2% em peso.

Os ingredientes de formulação mencionados, particularmente os ésteres orgânicos, podem ser estabilizados contra possível degradação hi- drolítica, mediante uso de agentes acidificantes. Agentes acidificantes ade- quados são ácidos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico ou ácido cítrico. Sua quantidade preferida situa-se na faixa de O a 0,5% em peso, porém preferivelmente de 0 a 0,2% em peso.

Tensoativos poliméricos à base de polimetoxissiloxanos conten- do uma baixa tensão de superfície de < 30 mN/m, preferivelmente 5 <22 mN/m, podem ser usados como outros auxiliares de formulação para melhorar o espalhamento. Tais tensoativos são conhecidos auxiliares de formulação etoxilatados e/ou propoxilatados, preferivelmente neutros ou par- ticularmente preferivelmente catiônicos. Um exemplo de um auxiliar polimé- rico preferido, que pode ser mencionado é o copolímero de óxido de meto- 10 xissilano/etileno Belisil Silvet L 77 fabricado pela Bayer GE Siliconics GmbH. A quantidade desses auxiliares de formulação pode ser variada em uma fai- xa ampla de 0,01 a 1,0% em peso. A faixa preferida é de 0,2 a 0,4% em pe- so.

Se apropriado, as formulações podem compreender também auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições, de acordo com a invenção, também podem compreender uma ou mais outras substâncias ativas como cocomponentes de combinação para arilpirazóis. Exemplos preferidos de tais substâncias ativas para combinações que podem ser mencionadas são: inibidores de 20 crescimento, tais como, por exemplo, inibidores de biossíntese de quitina, tais como, por exemplo, benzoilfeniluréias (por exemplo triflumurona, Iufenu- rona); feniloxazolinas (por exemplo etoxazol); análogos do hormônio juvenil (por exemplo metopreno, hidropreno, piriproxifeno) e também misturas des- sas substâncias ativas entre si. Sua quantidade pode ser amplamente varia- 25 da na faixa de 0,1 a 7,5% em peso, porém preferivelmente de 0,25 a 5,0% em peso, particularmente preferivelmente de 0,25 a 2,5% em peso.

As formulações, de acordo com a invenção, também podem compreender sinergísticos. Sinergísticos no sentido desse pedido de patente devem ser entendidos como compostos que não apresentam eles próprios a 30 ação desejada, mas que, como cocomponentes de mistura aumentam a ati- vidade das substâncias ativas. Butóxido de piperonila, MGK264, verbutin, fosforotritioato de S,S,S-tributila podem ser citados a título de exemplo. As composições, de acordo com a invenção, são compatíveis com o meio ambiente e apresentam uma baixa toxicidade que é reduzida em comparação com a das composições conhecidas. Correspondentemente, elas são amigáveis ao usuário e além disso, destacam-se por sua fácil ma- 5 nipulação. As composições apresentam um ponto de chama de > 70°C e, por isso podem ser fabricadas em instalações simples, que não requerem medidas adicionais para proteção contra explosões.

As composições, de acordo com a invenção, que apresentam toxicidade homeotérmica favorável, são adequadas para o combate a artró- 10 podos parasíticos, particularmente insetos e araquídeos, muito particular- mente pulgas e carrapatos, encontrados em animais, particularmente home- otérmicos, particularmente preferivelmente mamíferos. Esses animais po- dem ser animais domésticos e animais úteis e também animais de zoológico, animais de laboratório, animais de testes e animais de estimação.

As composições aqui descritas são utilizadas particularmente

contra ectoparasitas em animais domésticos e animais úteis.

As composições, de acordo com a invenção, são ativas contra todos os estágios ou contra estágios individuais de desenvolvimento das pestes e contra espécies de pestes resistentes e normalmente sensíveis.

As pestes incluem:

da ordem da Anoplura, por exemplo, Haematopinus spp., Linog- nathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.]

da ordem da Mallophaga, por exemplo, Trimenopon spp., Me- nopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Triehodectes spp., Felieola spp., Damalinea spp., Bovieola spp.;

da ordem da Diptera, subordem Braquicera, por exemplo, Chry- sops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Museina spp., Hae- matobosea spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lueilia spp., Calliphora spp., Auehmeromyia spp., Cordylobia spp., Co- 30 ehliomyia spp., Chrysomyia spp., Sareophaga spp., Wohlfartia spp., Gaste- rophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oes- trus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.] da ordem da Diptera, subordem Nematocera, por exemplo, Cu- Iex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.;

da ordem da Sifonaptera, por exemplo, Ctenocephalides spp., 5 Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

da ordem da Metastigmata, por exemplo, Hyalomma spp., Rhi- picephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

da ordem da Mesostigmata, por exemplo, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;

da ordem da Prostigmata, por exemplo, Cheyletiella spp., Pso- rergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;

da ordem da Astigmata, por exemplo, Aearus spp., Myoeoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodeetes spp., Sareoptes spp., No- toedres spp., Knemidoeoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp. \

É dada particular ênfase à ação contra pulgas (Sifonaptera por exemplo, Ctenocephalides spp;, Eehidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pu- Iex spp.), carrapatos (Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., 20 Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermaeentor spp., Ixodes spp., Ar- gas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) e a Diptera acima mencionada (Chrysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp., Museina spp., Haematobosea spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossi- na spp., Lueilia spp., Calliphora spp., Auehmeromyia spp., Cordylobia spp., 25 Coehliomyia spp., Chrysomyia spp., Sareophaga spp., Wohlfartia spp., Gas- terophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.).

Os animais úteis e de reprodução incluem mamíferos, tais co- mo, por exemplo, gado, cavalos, carneiros, porcos, bodes, camelos, búfalo- da-índia, burros, coelhos, gamos, renas, animais com pêlos, tais como, por exemplo, vison, chinchila, guaximim, pássaros, tais como, por exemplo, gali- nha, ganso, perus, patos. Os animais de laboratório e animais de teste incluem camun- dongos, ratos, porquinhos-da-índia, coelhos, hamsters de laboratório, cães e gatos.

Os animais de estimação incluem cachorros e gatos.

É dada particular ênfase à aplicação de gato e cachorro.

A aplicação pode ser feita tanto profiIaticamente como terapeuti-

camente.

Preferivelmente, as formulações líquidas, de acordo com a in- venção, são adequadas para aplicação "spot-on", "pour-on" ou em spray,

sendo que a aplicação em spray pode ser realizada, por exemplo, utilizando um atomizador ou um spray aerossol (spray pressurizado). Para indicações específicas, as formulações também podem ser usadas após diluição com água como uma imersão; neste caso, a formulação deve conter aditivos e- mulsificantes.

As formas de aplicação preferidas são atomizador, "pour-on" e

"spot-on". A aplicação "spot-on" é muito particularmente preferida.

As formulações, de acordo com a invenção, são caracterizadas pela excelente compatibilidade com tubos plásticos de "dose-única" habitu- ais e por sua estabilidade ao armazenamento em várias zonas climáticas.

Elas apresentam baixa viscosidade e podem ser aplicadas sem quaisquer problemas.

As formulações líquidas, de acordo com a invenção, podem ser preparadas mediante mistura das quantidades apropriadas dos componen- tes entre si, utilizando, por exemplo, tanques de agitação convencionais ou

outros equipamentos adequados. Se as substâncias assim exigirem,também é possível operar sob atmosfera protetora ou com outros métodos de exclu- são de oxigênio.

Exemplos:

Exemplo 1

100 ml de formulação líquida consistindo em

10,0 g de 5-amino-4-trifluorometilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-

fenil)-3-tiocarbamoilpirazol 72.7 g de dietileno glicol monoetil éter

25.0 g de carbonato de propileno

5.0 g de propileno glicol octanoato decanoato 0,1 g de hidroxitolueno butilatado

0,2 g de hidroxianisol butilatado Exemplo 2

100 ml de formulação líquida consistindo em

10.5 g defipronila

57.75 g de dietileno glicol monometil éter 40,0 g de carbonato de propileno

0,2 g de hidroxianisol butilatado Exemplo 3

100 ml de formulação líquida consistindo em

10.5 g defipronila

72.75 g de dietileno glicol monoetil éter

25.0 g de carbonato de propileno

0,2 g de hidroxianisol butilatado Exemplo 4

100 ml de formulação líquida consistindo em

10.0 g de 5-amino-4-trifluorometilsulfinil-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil- fenil)-3-tiocarbamoilpirazol

57.7 g de dietileno glicol monoetil éter

40.0 g de carbonato de propileno

0,2 g de hidroxianisol butilatado Exemplo 5

100 ml de formulação líquida consistindo em 11,4 g de fipronila

60.0 g de dietileno glicol monoetil éter

25.0 g de carbonato de propileno

5.0 g de propileno glicol octanoato decanoato 0,12 g de hidroxitolueno butilatado

0,2 g de hidroxianisol butilatado

0,25 g de Silvet L 77 da Bayer GE Siliconics GmbH

Exemplo Comparativo

Uma formulação "spot-on" de fipronila a 10%, FRONTLINE co- mercialmente disponível da Merial Ltd., 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096-4640, USA.

Exemplos Biológicos

As formulações testadas foram dosimetradas com exatidão por peso a fim de assegurar melhor comparabilidade. Para tanto, 20 pipetas da preparação comercial contendO fipronila (exemplo comparativo) foram esva- ziadas em um frasco de vidro e também blindadas mediante utilização de um código.

Todas as amostras foram aplicadas como "spot" individual ao pescoço (gatos e de cães pequenos) usando pipetas de Eppendorf (volume até 0,95 ml). Para volumes de aplicação superiores a 1 ml, o volume foi re- duzido a metade e aplicado ao pescoço como dois "spots" a uma distância de aproximadamente 10 cm.

Outros testes de laboratório sobre a atividade contra pulgas e carrapatos de acordo com os exemplos 2 e 4 mostram que as preparações 25 nas formulações acima mencionadas, de acordo com a invenção, apresen- tam excelente ação de longa duração contra carrapatos e pulgas que, nos testes, é bem superior ao do estado da técnica. Além disso, as preparações nas formulações acima mencionadas, de acordo com a invenção, são carac- terizadas pelo fato de elas serem toleradas pelo animal-alvo e usuário, e de 30 elas serem assim perfeitamente adequadas para o combate a pulgas e car- rapatos em animais de pequeno porte. Assim sendo, por exemplo, uma for- mulação, de acordo com o exemplo 2, e a formulação, de acordo com o e- xemplo 4, são, após ingestão oral, 2 x e 3 x melhor toleradas, respectiva- mente, do que formulações do estado da técnica.

A. Atividade contra pulgas (Ctenocephalides felis) em cães

Entre os dias -4 e -1, cães são infectados 1-2 vezes com apro- ximadamente 100 Ctenocephalides felis adultas famintas por cão. As pulgas foram colocadas no pescoço do animal.

No dia 0, o sucesso da infestação no cão foi verificada mediante checagem dos animais despertos com relação às pulgas. O número de pul- gas vivas é protocolado.

Após as pulgas terem sido contadas, os animais foram tratados.

Os cães do grupo de controle não foram tratados. Os medicamentos a se- rem examinados foram administrados aos animais dermicamente como um "spot-on" a uma taxa de aplicação de 0,1-0,15 ml/kg de peso corporal ou como um spray a uma taxa de aplicação de 1-1,5 ml/kg de peso corporal. A 15 aplicação foi realizada uma única vez no dia 0. Foram utilizados somente animais clinicamente saudáveis.

Nos dias 1 e 2, todos os cães foram examinados quanto a pul- gas vivas. Os resultados foram anotados com os dados em bruto.

Nos dias 7, 14, 21, 28 e 35 e, quando apropriado, também nos dias 42 e 49, todos os cães foram novamente infestados com aproximada- mente 100 Ctenocephalides felis adultas famintas por cão. Em cada caso, um dia após a reinfestação, todos os cães foram examinados quanto à pul- gas vivas. Os resultados foram anotados com os dados em bruto.

Uma formulação foi considerada altamente eficaz quando, entre 24 e 48 horas após a reinfestação, verificou-se uma eficácia de > 95%, e essa ação persistiu por pelo menos 3-4 semanas.

A eficácia foi calculada mediante o uso de uma fórmula modifi- cada, segundo Abbott:

, . .. númerodepulgasGC- número de pulgas GT n

Eficacia % =-^-----—-5-x 100

numero de pulgas GC

GC: grupo de controle; GT: grupo de tratamento

Os medicamentos da formulação dos exemplos 2 e 4, aplicados como um "spot-on" a uma dosagem de 0,1 e 0,15 ml/kg, respectivamente, mostraram-se altamente eficazes contra Ctenocephalides felis.

B. Atividade contra carrapatos (Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor va- riabilis) em cães

5 Entre os dias -4 e -1, os cães foram sedados com Rompun® a

2% (Bayer AG, substância ativa: cloridrato de xilazina) (0,1 ml/kg de peso corporal). Em seguida, todos os cães foram sedados (após aproximadamen- te 10-15 minutos), foram transportados em caixas de transporte, e aplicadas 50 Rhipicephalus sanguineus ou Dermaeentor variabilis (25$, 25 5) por cão 10 no pescoço do animal. Após aproximadamente VA hora, os animais foram transferidos novamente da caixa de transporte para a jaula.

No dia 0, é verificado o sucesso da infestação no cão mediante checagem no animal desperto, quanto a carrapatos. Foi realizada uma in- tensa procura na região da cabeça e das orelhas, incluindo as dobras das 15 orelhas, na região do pescoço, no abdômen inferior, no peito inferior, no flanco lateral assim como entre os dedos e os membros. O número de car- rapatos vivos sugadores foi anotado. Os carrapatos mortos foram removidos.

Após a contagem dos carrapatos, os animais foram tratados. Os cães do grupo de controle não foram tratados. Os medicamentos a serem 20 examinados foram administrados aos animais dermicamente como um "spot- on" a 0,1-0,15 ml/kg de peso corporal ou como spray a 1-1,5 ml/kg de peso corporal. A aplicação foi feita uma única vez no dia 0. Foram usados somen- te animais clinicamente saudáveis.

No dia 1 e dia 2, todos os cães foram examinados quanto a car- rapatos sugadores vivos e mortos. Os resultados foram anotados como da- dos em bruto. No dia 2, todos os carrapatos vivos e mortos foram removidos do cão.

Nos dias 7, 14, 21, 28, 35 e, quando necessário, também nos dias 42 e 49, todos os cães foram reinfestados com, respectivamente, 50 Rhipicephalus sanguineus ou Dermaeentor variabilis (25$, 25c?) por cão. Em cada caso, dois dias após a reinfestação, todos os cães foram checados quanto à presença de carrapatos sugadores vivos. Os resultados foram ano- tados com os dados em bruto. No segundo dia após a reinfestação, todos os carrapatos vivos e mortos foram removidos do cão.

Uma formulação foi considerada ser altamente eficaz quando, no dia 2, e respectivamente no segundo dia após a reinfestação, verificou-se uma eficácia de > 90%, e essa ação persistiu por pelo menos 3 semanas.

Para calcular a eficácia, foi utilizada uma fórmula, segundo A-

bott:

, . n/ número de carrapatosGC - número de carrapatos GT .

Eficacia % =-----χ 100

número de carrapatos GC

GC: Grupo de controle; GT: Grupo de tratamento Os medicamentos, de acordo com a formulação nos exemplos 2

e 4, aplicados como um "spot-on" a uma dosagem de 0,1 e 0,15 ml/kg, res- pectivamente, foram considerados altamente eficazes contra Rhipicephalus sanguineus.

C. Atividade contra pulgas ICtenocephaIides felis) em gatos No dia -1, gatos foram infestados com aproximadamente 100

Ctenocephalides felis adultas e famintas por gato. As pulgas foram coloca- das no pescoço do animal.

No dia 0, foi examinado o sucesso da infestação no gato che- cando o animal em estado desperto quanto à presença de pulgas. O número de pulgas vivas foi anotado.

Após o cálculo das pulgas, os animais foram tratados. Os gatos do grupo de controle não foram tratados. Os medicamentos a serem exami- nados foram administrados aos animais dermicamente como um "spot-on" a uma taxa de aplicação de 0,1-0,15 ml/kg de peso corporal. A aplicação foi 25 realizada uma vez no dia 0. Foram utilizados apenas animais clinicamente saudáveis.

No dia 2, todos os gatos foram examinados quanto à presença de pulgas vivas. Os resultados foram anotados com dados em bruto.

Nos dias 7, 14, 21, 28 e 35 e, quando necessário, também nos dias 42 e 49, todos os gatos foram reinfestados com aproximadamente 100 Ctenocephalides felis adultas famintas por gato. Respectivamente, dois dias após a reinfestação, todos os gatos foram examinados quanto à presença de pulgas vivas. Os resultados foram anotados com os dados em bruto.

Uma formulação foi considerada altamente eficaz quando, no dia 2, e respectivamente no segundo dia após a reinfestação, verificou-se uma eficácia de > 95%, e essa ação persistiu por pelo menos 3-4 semanas.

A eficácia foi calculada utilizando-se uma fómrula modificada segundo Abbott:

, . n/ número de pulgas GC - número de pulgas GT ...

Eficacia % =-—--—--χ 100

número de pulgas GC

GC: Grupo de controle; GT: Grupo de tratamento Os medicamentos da formulação nos exemplos 2 e 4, aplicados

como um "spot-on" a uma dosagem de 0,1 e 0,15 ml/kg, respectivamente, foram considerados altamente eficazes contra Ctenocephalides felis.

D. Atividade contra carrapatos (Ixodes ricinus) em gatos

Respectivamente no dia -2, os gatos foram sedados utilizando- se um sedativo suave (maleato de acepromazina). Todos os gatos foram sedados apenas uma vez (após aproximadamente 10-15 minutos), 30-50 Ixodes ricinus (15-25$, 15-25c?) por gato foram aplicados ao pescoço do animal.

No dia -1, foi examinado o sucesso da infestação nos gatos, 20 checando os animais em estado desperto quanto à presença de carrapatos. Foi realizada uma intensa procura na região da cabeça e das orelhas, na região do pescoço, no abdômen inferior, na caixa torácica inferior, no flanco e nos membros. O número de carrapatos sugadores vivos foi anotado. Os carrapatos mortos foram removidos.

Após o cálculo dos carrapatos, os animais foram divididos em

grupos. O tratamento foi realizado no dia 0. Os gatos do grupo de controle não foram tratados. Os medicamentos a serem examinados foram adminis- trados aos animais dermicamente, como um "spot-on" a 0,1-0,15 ml/kg de peso corporal. A aplicação foi realizada uma única vez no dia 0. Foram utili- zados somente animais clinicamente saudáveis.

No dia 2, todos os gatos foram checados quanto á presença de carrapatos sugadores vivos. Os resultados foram anotados com os dados em bruto. Todos os carrapatos vivos e mortos foram removidos do gato.

Nos dias 7, 14, 21, 28 e 35 e, quando necessário, também nos dias 42 e 49, todos os gatos foram reinfestados com respectivamente 30-50 5 Ixodes ricinus (15-25$, 15-25^). Respectivamente, dois dias após a reinfes- tação, todos os gatos foram examinados quanto à presença de carrapatos sugadores vivos e mortos. Os resultados foram anotados com os dados em bruto. No segundo dia após a reinfestação, todos os carrapatos vivos e mor- tos foram removidos dos gatos.

Uma formulação foi considerada altamente eficaz quando, no

dia 2 e respectivamente, no segundo dia após a reinfestação, verificou-se uma eficácia de > 90%, e essa ação persistiu por pelo menos 3 semanas.

A eficácia foi calculada utilizando-se uma fórmula modificada, segundo Abbott:

Eficácia0/ - nUrnerocIecarrapatosGC - número de carrapatos GT ^qq

número de carrapatos GC

GC: grupo de controle; GT: grupo de tratamento

Os medicamentos, de acordo com a formulação nos exemplos 2 e 4, aplicados como um "spot-on" a uma dosagem de 0,1-0,15 ml/kg, foram considerados altamente eficazes contra Ixodes ricinus.

E. Eficácia contra pulgas e carrapatos durante 5 a 7 semanas

A eficácia das composições, de acordo com a invenção, contra pulgas e carrapatos, foi testada por um período de cinco a sete semanas. O teste foi realizado, de acordo com a descrição nos itens A a D. Os resultados aparecem relacionados nas tabelas 1a, 1b, 2a, 2b e 3. Tabela 1a Eficácia da composição, de acordo com os exemplos 2 e 4 contra pulgas em gatos TO Vol.aplic WO W1 W2 W3 W4 W5 W6 Tratamento ml/kg Parasita T2 T9 T16 T23 T30 T37 T44 d Exemplo 0,1 Ctenocephalides 97 NJ 100 OO 100 ■N 100 CJl 99 σ> 100 >1 99 « comparativo felis 5* 5' 5' 5' 5" 5" “+1 Th Q- Exemplo 2 0,1 Ctenocephalides 99 Q_ 100 Q_ 100 Q_ 100 Q. 100 Q- 99 O. 100 Q)' felis Q}‘ Ü)‘ ω* Q)' Q)' CU I "sl £ N) IO 00 -fc. OO 01 IO Exemplo 4 0,15 Ctenocephalides 100 100 100 100 100 99 99 felis Tabela 1b Eficácia de acordo com os exemplos 2 e 4 contra carrapatos em gatos

TO Vol.aplic WO W1 W2 W3 W4 W5 W6 ^ Tratamento ml/kg Parasita T2 T9 CO T16 ■tk T23 CJl T30 P T37 T44 ro Exemplo 5' 5' 5' 5' 5' ---*» - 0,1 Ixodes ricinus 74 99 o 96 o 72 o 82 o 89 o 83 o. comparativo Q. ω Õ) 05' 03' Q)' Q)' ro NJ CO ^ Exemplo 2 0,1 Ixodes ricinus 78 100 100 97 OO 97 CJi 83 IO 70 Exemplo 4 0,15 Ixodes ricinus 74 100 100 98 80 70 89 Vol. apl = volume aplicado em ml/kg de peso corporal

"valor" % = eficácia em %, calculada via determinação do valor médio geométrico comparado ao grupo de controle não submetido a tratamento. Tabela 2a Eficácia da composição, de acordo com os exemplos 2 e 4 contra pulgas em cães (D

</)

ω

o

ω>

o Q.

03'

ΙΌ

(D

C/J

r+

Q)

O

ω>

o Q.

Q)'

TO Vol.aplic Parasita WO T ratamento ml/kg T2 Exemplo 2 0,1 Ctenocephalides 100 felis Exemplo 4 0,15 Ctenocephalides 100 felis Exemplo 0,1 Ctenocephalides 100 comparativo felis W

5'

ãT

CO

<—+*

ω

ο

ωι

O Q.

£U

-vl

W1

T9

100

W2 W3 W4 T16 Τ23 Τ30 Ol σ> 5* 100 5' 100 5' 100 Ξ" CD CD CD φ Cfl CO Cfl Cfl ω ω ω ω ■o ο Ό •Ο ωι 100 ωι 100 ωι 100 ωι o ο ο ο Ω. Ω. ο. α. ω ω ω ω ΙΌ ΙΌ CO OO CJl 100 100 99 W5

T37

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100

98

OO

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CO

I I

Q)

O

Q)i

O Q.

Q)'

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93

99

84

CO

CD

C/)

r+

ω

■o

OJi

o Q.

Q)'

CD

W7

T51

65

96

Tabela 2b Eficácia da composição de acordo com os exemplos 2 e 4 contra carrapatos em cães

TO Vol.apli Parasita WO C Tratamento ml/kg T2 Exemplo 2 0,1 Rhipicephalus 99 sanguineus Exemplo 4 0,15 Rhipicephalus 88 sanguineus Exemplo 0,1 Rhipicephalus 94 comparativo sanguineus - ΙΌ 5' 5' ã? ai' CO CO ω ω o ο ωι ωι ο ο a. ο. ω ω ω

5'

õT (/> r-►

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o

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o

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ο ο.

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■t».

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W7

T51

97

87

65

Vol. aplic = volume aplicado em ml/kg de peso corporal

"valor" % = eficácia em %, calculada via determinação do valor geométrico médio comparado ao grupo de controle não submetido a tratamento. Tabela 3 Eficácia da composição de acordo com os exemplos 2 e 4 contra carrapatos em cães TO Vol.apl Parasita WO W1 OO W2 4*. W3 Oi W4 CD W5 W6 T ratamento ml/kg T2 T9 T16 T23 T 30 T37 T44 3* Exemplo 5* 5' 5' 5' 5' 5' -H-t --- ---+1 0,1 Dermacentor variabilis 25 98 Qm 99 o 98 o 98 n 92 o 91 to comparativo Ω. to to ω' ω 0} to , M CO Exemplo 2 0,1 Dermacentor variabilis 82 100 100 98 CXJ 98 CJl 100 NJ 95 Exemplo 4 0,15 Dermaeentor variabilis 92 93 100 99 99 88 92 Vol.aplic = volume aplicado em ml/kg de peso corporal

"valor" % = eficácia em %, calculada via determinação do valor médio geométrico comparado ao grupo de controle não submetido a tratamento.

Claims

1. Composição para o combate a parasitas em animais, com- preendendo um N-fenilpirazol em uma formulação compreendendo: - um carbonato cíclico alifático - um poliéter cíclico ou acíclico alifático.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, compreen- dendo adicionalmente um ou mais ésteres de um álcool di-hídrico ou tri- hídrico contendo até três átomos de carbono com ácidos graxos orgânicos contendo 6 a 18 átomos de carbono.

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo de 1 a 27,5% em peso de arilpirazol.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo de 10 a 70% em peso de um carbonato cíclico alifático.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reiivndicações anteriores, compreendendo de 20 a 77,5% em peso de um poliéter cíclico ou acíclico alifático.

6. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, para a preparação de um medicamento para combate a parasitas em animais.