BRPI0721058A2

BRPI0721058A2 - Derivados de heteroaril piridopirimidona substituídas

Info

Publication number: BRPI0721058A2
Application number: BRPI0721058-2A
Authority: BR
Inventors: Aude Fayol; Thierry Gallet; Alistar Lochoad; Mourad Saady; Corinne Veronique; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Tanave Pharma Corp
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2014-02-25
Also published as: AU2007337826A1; IL198524A; KR20090102756A; NZ576894A; MX2009006024A; CN101563328B; EP1939187A1; JP2010513463A; CA2672564A1; EP2121635A2; ZA200903237B; US20090306088A1; WO2008078196A2; IL198524A0; EA200970598A1; NO20092373L; CN101563328A; US8198287B2; WO2008078196A3; TW200831099A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE HETEROARIL PIRIDOPIRIMIDONA SUBSTITUÍDAS".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou tera- pêutico de doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p.

Técnica Anterior

GSK3p (glicogênio sintase quinase 3β) é uma serina dirigida por prolina, treonina quinase que desempenha um papel importante no controle de metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Ele foi inicialmente identifi- cado como uma enzima capaz de fosforilatar e, consequentemente, inibir glicogênio sintase. Foi mais tarde reconhecido que GSK3p era idêntico a proteína quinase 1 tau (TPK1), uma enzima que fosforilata proteína tau em epítopes que são também verificados serem hiperfosforilatados em doença de Alzheimer e em várias taupatias.

Interessantemente, a fosforilação de proteína quinase B (AKT) de GSK3p resulta em uma perda de sua atividade quinase, e foi hipotetizado que esta inibição pode mediar alguns dos efeitos de fatores neurotróficos. Além disso, fosforilação por GSK3p de β-catenin, uma proteína envolvida na sobrevivência de célula, resulta em sua degradação por uma trajetória de proteasome dependente de ubiquitinilação.

Desse modo, parece que a inibição de atividade de GSK3p pode resultar em atividade neurotrófica. De fato, existe evidência que lítio, um ini- bidor não-competitivo de GSK3p, intensifica neuritogênese em alguns mode- los, e também aumenta a sobrevivência neuronal, através da indução de fatores de sobrevivência, tal como Bcl-2, e a inibição da expressão de fato- res proapoptóticos, tais como p53 e Bax.

Estudos recentes demonstraram que β-amiloide aumenta a ativi- dade de GSK3p e fosforilação de proteína tau. Além disso, esta hiperfosfori- lação, bem como os efeitos neurotóxicos de β-amiloide, são bloqueados por cloreto de lítio e por um mRNA de antissentido de GSK3p. Estas observações sugerem fortemente que GSK3p pode ser a ligação entre os dois processos patológicos maiores na doença de Alzheimer: processamento de APP anor- mal (proteína precursora do amilóide) e hiperfosforilação de proteína tau.

Embora a hiperfosforilação de tau resulte em uma desestabiliza- 5 ção do citoesqueleto neuronal, as conseqüências patológicas de atividade de GSK3P anormal são, mais similarmente, não somente devido a uma fos- forilação patológica de proteína tau porque, conforme mencionado acima, uma atividade excessiva desta quinase pode afetar a sobrevivência através da modulação da expressão de fatores apoptóticos e antiapoptóticos. Além 10 disso, foi mostrado que aumento induzido por β-amiloide na atividade de ββΚ3β resulta na fosforilação e, consequentemente, na inibição de piruvato desidrogenase, uma síndrome essencial na produção de energia e síntese de acetilcolina.

De modo geral, estas observações experimentais indicam que GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento das conseqüências neuropa- tológicas e nos déficits cognitivos e de atenção associados com doença de Alzheimer, bem como outras doenças neurodegenerativas agudas e crôni- cas, e outras patologias onde GSK3p está desregulado (Nature reviews Vol.

3, Junho 2004, p.479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No. 9, Set. 2004, p. 471-480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384, 2002).

As doenças neurodegenerativas incluem, em uma maneira não- limitativa, doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência temporal de Fronto, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear 25 progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington (The Journal of bio- Iogical chemistry Vol. 277, No. 37, Issue of September 13, pp. 33791-33798, 2002), doença de Príon (Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003) e outra demên- cia, incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outros danos traumáticos; acidentes cerebrovascular (por exemplo, degeneração 30 macular relacionada à idade); trauma do cérebro e coluna cervical; esclerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Estudos recentes têm também mostrado que a inibição de GSK3p resulta na diferenciação neuronal de células de haste embriônicas (ESC) e suportam a renovação de ESCs humanos e de camundongo e a manutenção de sua pluripotência. Isto sugere que inibidores de GSK3P podem ter aplicações na medicina regene- 5 rativa (Nature Medicine 10, p. 55 - 63, 2004).

Inibidores de GSK3p podem também encontrar aplicação no trata- mento de outros distúrbios do sistema nervoso, tais como distúrbios bipolares (doença maníaca-depressiva). Por exemplo, o lítio foi usado por mais do que 50 anos como um estabilizador de humor e o tratamento primário para distúrbio 10 bipolar. As ações terapêuticas do lítio são observadas em doses (1-2 mM) onde ele é um inibidor direto de GSK3p. Embora o mecanismo de ação do lítio seja não claro, os inibidores de GSK3P podem ser usados para imitar os efeitos de estabilização do humor do lítio. As alterações na sinalização de kt- GSK3p foram também implicadas na patogênese de esquizofrenia.

Em adição, a inibição de GSK3p pode ser útil no tratamento de

cânceres, tais como colorretal, próstata, seios, carcinoma de pulmão de cé- lula pequena, câncer de tireoide, leucemia de célula T ou B, e vários tumores induzidos por vírus. Por exemplo, a forma ativa de GSK3p foi mostrada ser elevada nos tumores de pacientes de câncer colorretal, e a inibição de 20 GSK3p nas células de câncer colorretal ativa apoptose dependente de p53, e antagoniza crescimento do tumor. A inibição de GSK3p também intensifica apoptose induzida por TRAIL em linhas de célula de câncer de próstata. GSK3p também desempenha um papel nas dinâmicas do eixo mitótico, e os inibidores de GSK3P impedem o movimento do cromossomo e conduzem a 25 uma estabilização de microtúbulos, e a uma captura similar à prometáfase que é similar àquela observada com doses baixas de Taxol. Outras aplica- ções possíveis para inibidores de GSK3p incluem terapia para diabetes não- dependente de insulina (tal como diabetes tipo II), obesidade e alopecia.

Os inibidores de GSK3P humano podem também inibir pfGSK3, um ortólogo desta enzima encontrado em Plasmodium falciparum, como uma conseqüência que eles podem ser usados para o tratamento de malária (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004). Recentemente, estu- dos ambos de genética humana e de animal têm apontado o papel da traje- tória de Wnt/LPR5 como um regulador maior de aumento de massa óssea. A inibição de GSK3p conduz à conseqüente ativação de sinalização de Wnt canônica. Devido à sinalização de Wnt deficiente ter sido implicada em dis- 5 túrbios de massa óssea reduzida, os inibidores de GSK3p podem também serem usados para tratamento de distúrbios de massa óssea reduzida, pato- logias relacionadas ao osso, osteoporose.

De acordo com dados recentes, os inibidores de GSK3p podem ser usados no tratamento ou prevenção de Pemphigus vulgaris.

Estudos recentes mostram que o tratamento com inibidor de

GSK3beta aperfeiçoa a recuperação de neutrofil e megacariócito. Portanto, os inibidores de GSK3beta serão úteis para o tratamento de neutropenia in- duzida por quimioterapia de câncer.

Descrição da Invenção Um objetivo da presente invenção é proporcionar compostos

úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento pre- ventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por atividade anormal de GSK3p, mais particularmente de doenças neurodegenerativas. Mais especi- ficamente, o objetivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingre- 20 diente ativo de um medicamento que capacita a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer.

Desse modo, os inventores da presente invenção identificaram compostos que possuem atividade inibitória contra GSK3p. Como um resul- tado, eles verificaram que compostos representados pela seguinte fórmula 25 (I) tinham a atividade desejada, e eram úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças antes mencionadas.

A presente invenção, desse modo, proporciona como um objeti- vo da invenção, os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) ou sais destes, solvatos destes, ou hidratos destes: W R6

R2n. jWp

Z

(0

em que:

Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, ou um grupo alquila C1-2, e um átomo de hidrogênio;

Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substitu- ído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquila Ci.6, um grupo hidroxil, um grupo alcóxi C-|.6, um grupo alquila per-halogenado Ci_2, ou um grupo amino;

R1 representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5- pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo alquila C1^, um grupo alcóxi Ci.6, ou um átomo de halogênio; R2 representa um grupo heterocíclico de 4-15 membros, este grupo sendo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C1^, um átomo de halogênio, um grupo alquila per-halogenado Ci.2, um grupo alquila haloge- nado C1-6, um grupo hidroxil, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alcóxi per- halogenado C1-2, um grupo alcóxi halogenado Ci_6, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo monoalquilamino Ci_6, um grupo dialqui- Iamino C2-12, um grupo S-(Ci-6-alquil), um grupo heterocíclico de 4-15 mem- bros, um grupo arila, um grupo 0-arila ou um grupo S-arila, os grupos acima mencionados sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes sele- cionados de um grupo alquila C1.6, um átomo de halogênio, grupo alcóxi (C-i-e), um grupo C(0)0(Ci.6-alquil) ou um grupo C(0)0(aril);

R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, ou um átomo de halogênio; R4 e R5 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxil, ou um grupo alcóxi C^;

R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo cicloal- quila, ou um átomo de halogênio;

5 R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6!

n representa O a 3; m representa O a 1; o representa O a 2; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um medicamento compreendendo como um ingrediente ativo uma substân- 10 cia selecionada do grupo consistindo nos derivados de pirimidona represen- tados pela fórmula (I) e os sais fisiologicamente aceitáveis destes, e os sol- vatos destes e os hidratos destes. Como concretizações preferidas do medi- camento, é provido o medicamento antes mencionado que é usado para tra- tamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por atividade a- 15 normal de GSK3p, e o medicamento antes mencionado que é usado para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e, em adição, outras doenças tais como:

diabetes não-dependente de insulina (tal como diabetes tipo II) e obesidade; malária, distúrbios bipolares (doença maníaca depressiva); es- 20 quizofrenia; alopecia ou cânceres tais como colorretal, próstata, câncer de mama, carcinomoa de pulmão de célula não-pequena, câncer de tireoide, leucemia de célula T ou B, vários tumores induzidos por vírus. O medica- mento pode também encontrar uma aplicação na medicina regenerativa, Pemphigus vulgaris, neutropenia e doenças do osso.

Como concretizações adicionais da presente invenção, é provido

o medicamento antes mencionado, no qual as doenças são doenças neuro- degenerativas, e são selecionadas do grupo consistindo em doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência temporal do Fronto, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear 30 progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de Príon, e outra demência incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral a- gudo e outros danos traumáticos; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); trauma do cérebro e coluna cer- vical; esclerose lateral amiotrófica; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e o medicamento antes mencionado na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente ativo junto 5 com um ou mais aditivos farmacêuticos.

Como concretizações adicionais da presente invenção, é provido o medicamento antes mencionado no qual as doenças ósseas são osteopo- rose.

A presente invenção proporciona adicionalmente um inibidor de atividade de GSK3p compreendendo como um ingrediente ativo uma subs- tância selecionada do grupo consistindo nos derivados de pirimidona de fór- mula (I), e os sais destes, e os solvatos destes, e os hidratos destes.

De acordo com outros aspectos da presente invenção, é provido um método para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neuro- 15 degenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade preventiva e/ou tera- peuticamente eficaz de uma substância selecionada do grupo consistindo em derivados de pirimidona de fórmula (I), e os sais fisiologicamente aceitá- veis destes, e os solvatos destes, e os hidratos destes; e um uso de uma 20 substância selecionada do grupo consistindo nos derivados de pirimidona de fórmula (I), e os sais fisiologicamente aceitáveis destes, e os solvatos des- tes, e os hidratos destes, para a manufatura do medicamento antes mencio- nado.

Conforme aqui usado, o grupo alquila C1-6 representa um grupo 25 cicloalquila ou reto ou ramificado, tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exem- plo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n- butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo neopentila, grupo 1,1-dimetilapropila, grupo n-hexila, grupo iso-hexila, e similares. O grupo heterocíclico de 4-15 membros repre- 30 senta um grupo mono- ou policíclico insaturado, totalmente saturado ou par- cialmente saturado (por exemplo, 4 a 10 membros) contendo átomos de car- bonos e um a sete heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Exemplos de gru- pos heterocíclicos incluem piridina, pirindina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, pirrole, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, iso- xazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol pirrolopirrole, pirroloimidazol, pirro- lopirazol, pirrolotriazol, imidazoimidazol, imidazopirazol, imidazotriazol, iso- xazol, oxadiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinoxalina, qui- nazolina, Naftiridina, benzotriazina, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiri- dazina, piridotriazina, pirimidopirimidina, pirimidopirazina, pirimidopiridazina, pirimidotriazina, pirazinopirazina, pirazinopiridazina, pirazinotriazina, piri- dazinopiridazina, piridazinotriazina, indole, isoindole, benzimidazol, indazol, indolizina, benzofurano isobenzofurano benzotiofeno, benzo[c]tiofen, pirrolo- piridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, te- trazolopirimidina, pirrolopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, triazolopi- razina, tetrazolopirazina, pirrolopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopirida- zina, triazolopiridazina, tetrazolopiridazina, pirrolotriazina, imidazotriazina, pirazolotriazina, triazolotriazina, tetrazolotriazina, furopiridina, furopirimidina, furopirazina, furopiridazina, furotriazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiridazina, oxazolotriazina, isoxazolopiridina, isoxa- zolopirimidina, isoxazolopirazina, isoxazolopiridazina, isoxazolotriazina, oxa- diazolopiridina, xadiazolopirimidina, oxadiazolopirazina, oxadiazolopiri- dazina, oxadiazolotriazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzoxadiazol, tienopi- ridina, tienopirimidina, tienopirazina,tienopiridazina, tienotriazina, tiazo- lopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, tiazolopiridazina, tiazolotriazina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopirazina, isotiazolopiridazina, isotiazolotriazina, tiadiazolopiridina, tiadiazolopirimidina, tiadiazolopirazi- na, tiadiazolopiridazina, tiadiazolotriazina, benzotiazol, benzoisotiazol, ben- zotiadiazol, benzotriazol, benzodioxepina, benzodioxane, benzodioxina, ben- zodioxole, diazepano. Estes heterociclos podem existir também em uma forma parcial ou totalmente saturada, por exemplo, como uma ilustração di- hidrobenzofurano tetra-hidroquinolina etc.

O grupo alcóxi Ci_6 representa um grupo alquilóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo butóxi, grupo isobutóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc- butóxi, e similares;

O átomo de halogênio representa um átomo de flúor, cloro, bro-

mo ou iodo;

O grupo alquila per-halogenado C1^ ou grupo alcóxi represen-

tam um grupo alquila ou alcóxi, no qual todo os átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio, por exemplo, um CF3 ou C2F5; O- CF3 ou O-C2F5;

O grupo alquila halogenado Ci_6 representa um grupo alquila no qual pelo menos um hidrogênio não foi substituído por um átomo de halogê- nio;

O grupo alcóxi halogenado Ci-6 representa um grupo alcóxi no qual pelo menos um hidrogênio do grupo alquila não foi substituído por um átomo de halogênio;

O grupo monoalquilamino C1^ representa um grupo amino subs-

tituído por um grupo alquila C1-6, por exemplo, grupo metilamino, grupo eti- lamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilami- no, e similares;

O grupo dialquilamino C1-2 representa um grupo amino substituí-

do por dois grupos alquila Ci_6, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo eti- lametilamino, grupo dietilamino, grupo metilapropilamino e grupo di- isopropilamino, e similares;

O grupo arila representa um anel aromático mono ou bicíclico (por exemplo, 6 a 10 membros), tais como fenila, naftila, pentaleno, azuleno, heptaleno, indaceno, acenaftileno, benzociclooctatretraeno, bici- clo[4.2.0]octa-1,3,5,7-tetraeno, biciclo[5.1.0]octa-1,3,5,7-tetraeno, bici- clo[6.2.0]deca-1,3,5,7,9-pentaeno.

Um grupo de partida L representa um grupo que pode ser facil- mente clivado e substituído, tal grupo podendo ser, por exemplo, um tosila, um mesila, um brometo, e similares.

Os compostos representados pela fórmula (I) antes mencionada formam um sal. Exemplos do sal incluem, quando um grupo acidico existe, sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, magnésio, e cálcio; sais de amônia e aminas, tais como metilami- na, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina,

5 tris(hidroximetil)aminometano, A/,A/-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2- metil-1-propanol, etanolamina, /V-meWaglucamina, e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos, tais como lisina, 5-hidroxilisina, e arginina. Os sais de adição bases dos compostos acídicos são preparados por procedi- mentos padrões conhecidos na técnica.

Quando um grupo básico existe, exemplos incluem sais com á-

cidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido me- tanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, áci- 15 do málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucorônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, e ácido salicílico, ou sais com aminoácidos acídicos, tais como ácido aspártico e ácido glutâmico.

Os sais de adição ácido dos compostos básicos são preparados por procedimentos padrões bem conhecidos na técnica que incluem, mas não estão limitados a, dissolução da base livre em uma solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolamento do sal por evaporação da solução, ou por reação da base livre e um ácido em um solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa diretamente, ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Os áci- dos que podem ser usados para preparar os sais de adição ácido incluem preferivelmente aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos ânions são relati- vamente inócuos ao organismo animal em doses farmacêuticas dos sais, de modo que as propriedades benéficas inerentes na base livre não são com- prometidas pelos efeitos colaterais atribuíveis aos ânions. Embora sais me- dicinalmente aceitáveis dos compostos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição ácido estão dentro do escopo da presente invenção.

Em adição aos derivados de pirimidona representados pela fór- mula (I) antes mencionada, e sais destes, seus solvatos e hidratos também caem dentro do escopo da presente invenção.

5 Os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) antes

mencionada têm um ou mais átomos de carbono assimétricos. Como para a estequiometria de tais átomos de carbono assimétricos, eles podem inde- pendentemente estarem em qualquer configuração (R) e (S), e o derivado pode existir como estereoisômeros, tais como isômeros óticos, ou diastere- 10 oisômeros. Quaisquer estereoisômeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisômeros, racematos e similares, caem dentro do escopo da pre- sente invenção.

Em uma primeira concretização da invenção, são providos com- postos no qual R1 representa um anel 4-piridina não-substituído ou anel 4- pirimidina não-substituído, na forma de uma base livre ou de um sal de adi- ção com um ácido.

Em uma segunda concretização da invenção, são providos com- postos de fórmula (I) nos quais R4 e R5 representam um átomo de hidrogê- nio, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Em uma terceira concretização da invenção, são providos com-

postos de fórmula (I) nos quais (m+o) representa 2 ou 3, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de fórmula (I) nos quais R2 representa um grupo benzotriazol, grupo quinoxali- 25 na, grupo benzodioxepina, grupo benzodioxano, grupo benzodioxina, grupo benzodioxole, grupo indole, grupo piridina, grupo pirindina, grupo quinolina, grupo piridazina, grupo isoquinolina, grupo pirimidina, grupo naftiridina, gru- po imidazopiridina, grupo cinolina, ou grupo benzofurano e onde o grupo a- cima mencionado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes sele- 30 cionados de um grupo alquila Ci-6, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alcóxi per-halogenado Ci_2, um amino, um grupo S- Ci. 6alquila, um grupo furano um grupo tiofeno, um [1,4]diazepano, um grupo fenila, um grupo O-fenila ou um grupo S-fenila, os grupos acima menciona- dos sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C1^,, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci_6l ou um C(O)O Ci-6alquila na forma de uma base livre ou de um sal de adição 5 com um ácido.

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de fórmula (I) nos quais R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo meti- Ia ou um grupo etila, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de

fórmula (I) nos quais n representa 0, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de fórmula (I) nos quais Z representa uma ligação, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de fórmula (I) nos quais Y representa um átomo de oxigênio, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Em outra concretização da invenção, são providos compostos de fórmula (I) nos quais R4 e R5 representam um átomo de hidrogênio;

(m+o) representa 2 ou 3;

R2 representa um grupo benzotriazol, grupo quinoxalina, grupo benzodioxepina, grupo benzodioxano, grupo benzodioxina, grupo benzodio- xole, grupo indole, grupo piridina, grupo pirindina, grupo quinolina, grupo pi- 25 ridazina, grupo isoquinolina, grupo pirimidina, grupo naftiridina, grupo imida- zopiridina, grupo cinolina, ou grupo benzofurano e onde o grupo acima men- cionado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C-i-e, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-6, um gru- po alcóxi per-halogenado C1-2, um amino, um grupo S-Ci_6alquila, um grupo 30 furano um grupo tiofeno, um [1,4]diazepano, um grupo fenila, um grupo O- fenila ou um grupo S-fenila, os grupos acima mencionados sendo opcional- mente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci_6„ um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1.6, ou um C(O)O Ci_6alquila; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um

grupo etila;

n representa 0;

Z representa uma ligação, e

Y representa um átomo de oxigênio, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

Exemplos de compostos da presente invenção são mostrados na tabela 1, tabela 2 e tabela 3 aqui adiante. Contudo, o escopo da presente invenção não é limitado por estes compostos. A nomenclatura é dada de acordo com as regras IUPAC.

Um outro objeto da presente invenção inclui o grupo de compos- tos da tabela 1 de fórmula conforme definida aqui abaixo:

1. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

2. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-)1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico

3. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) Quinoxalina-6-carboxílico

4. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

5. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-)2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico

6. (+/-)(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido 3,4-Di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-6-carboxílico

7. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) Benzofuran-2-carboxílico

8. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

9. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico 10. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

11. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

5 12. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-5-carboxílico

13. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico

10 14. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-indol-3-carboxílico

15. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

16. (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-

15 amida de ácido (+/-) 6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindina-6-carboxílico

17. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

18. (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

19. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-

a]pirimidin-9-il)-6-(212,2-triflúor-etoxi)-nicotinanrida

20. (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

21.

21. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-

a]pirimidin-9-il)-2-p-toli!óxi-nicotinamida

22. (+/-) 2-(4-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

23. (+/-) 2-metilsulfanil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-

pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

24. (+/-) 5-furan-2-il-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida 25. (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirirnidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

26. (+/-) 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,718,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

5 27. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico

28. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7>8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-6-tiofen-2-il-nicotinamida

29. Terc-butil éster de ácido (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- 10 hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-ilcarbamoil)-piridin-2-ila]-

[ 1,4]d iazepa no-1 -carboxí Iico

30. (+/-) 6-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

31. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7I8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- 15 a]pirimidin-9-il)-2-propilsulfanil-nicotinamida

32. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

33. (+/-) 6-cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

20 34. (+/-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

35. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico

36. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7I8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- 25 amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

37. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico

38. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6)7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridina-2-carboxílico

30 39. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 4-metóxi-Quinolina-2-carboxílico

40. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico

41. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-

a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4- carboxílico

5 42. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico

43. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

44. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-

10 amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxilico

45. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6I7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2,6-dimetóxi-fenil)-piridina-2-carboxílico

46. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico

15 47. (g-metil^-oxo^-pirimidin^-il-ej.e^-tetra-hidro^H-piridofl ,2-

a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico

48. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-

carboxílico

49. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran- 7-carboxílico

50. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-

pirido[1,2,a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-

benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

51. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

52. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-

30 a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-

carboxílico

53. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico

54. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

55. (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-

5 a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico

56. (+/-) N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

57. (+/-) 5-Bromo-benzofuran-2-carboxílico (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida

10 58. (+) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida

59. (-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxilico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida

60. (+)2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-

15 pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

61. (-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida

62. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

20 63. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

Um outro objeto da presente invenção inclui o grupo de compos- tos da tabela 2 de fórmula conforme definido aqui abaixo:

1. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida

25 de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

2. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico

3. (4-oxo-2-piridin-4-iM,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico

30 4. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

5. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) Quinoxalina-6-carboxílico

6. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-5-carboxílico

7. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida 5 de ácido (+/-) 1-metil-1H-indol-3-carboxílico

8. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1I2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

9. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[112-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) -2,3-Di-hidro-benzofuran-2-carboxílico

10 10. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindina-6-carboxílico

11. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) Benzofuran-2-carboxílico

12. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-

15 amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxilico

13. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a] pirimidin-8-il)-nicotinamida

14. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico

20 15. (4-oxo-2-pirimidin-4-ii-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico

16. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a] pi- rimidin-8-il)-nicotinamida

17. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida

25 de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico

18. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico

19. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico

30 20. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

21. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxilico

Um outro objeto da presente invenção inclui o grupo de compos- tos da tabela 3 de fórmula conforme definido aqui abaixo:

1. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- 5 il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-

5-carboxílico

2. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

3. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-

10 il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

4. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9> 10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

5. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

15 6. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

7. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4t6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

8. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-

20 amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

9. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico

10. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-íl)- amida de ácido (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

25 11. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

12. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico

30 13. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6l7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

14. (+) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

15. (-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

16. (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

17. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-6-(2,2,2-triflúor-etoxi)-nicotinamida

18. (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-nicotinamida

19. (+/-) 2-metilsulfanil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

20. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-2-p-tolilóxi-nicotinamida

21. (+/-) 2-(4-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

22. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico

23. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6)7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-6-tiofen-2-il-nicotinamida

24. (+/-) 6-metil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-nicotinamida

25. (+/-) 5-furan-2-il-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

26. (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

27. (+/-) 5-(3)4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8i9,10-hexa-hidro -pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

28. (4-oxo-2-piridin-4-ii-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico

29. Terc-butil éster de ácido (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa -hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-ilcarbamoil)-piridin-2-ila]-[1,4]diazepano- 1-carboxílico 30. (+/-) 5-(4-Bromo-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

31. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-nicotinamida

5 32. (+/-) 6-cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-nicotinamida

33. (+/-) 2-cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-nicotinamida

34. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] aze-

10 pin-10-il)-2-fenilsulfanil-nicotinamida

35. (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] aze- pin-10-il)-2-propilsulfanil-nicotinamida

36. (+/-) 2-(4-cloro-fenilsulfanil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

15 37. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico

38. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9110-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) Pirimidina-5-carboxílico

39. (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4- ácido carboxílico

20 40. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) Piridazina-4-carboxílico

41. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 6-Fenil-pirimidina-4-carboxílico

42. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-

il)-amida de ácido (+/-) Cinolina-4-carboxílico

43. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4I6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

44. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico

30 45. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 3-Fenil-cinolina-4-carboxílico

46. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico

47. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

48. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico

49. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

50. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-quinolina-2-carboxílico

51. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1 -carboxílico

52. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico

53. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-1 Ο- Ι 5 il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

54. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico

55. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1)2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 3,5-diflúor-piridina-2-carboxílico

56. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 6-(2,6-dimetóxi-fenil)-píridina-2-carboxílico

57. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico

58. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-

amida de ácido (+/-) 3-Fenil-Cínolina-4-carboxílico

59. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

60. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carboxílico

61. (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-Fenil-pirimidina-4-carboxílico

62. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico

63. (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,1O-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

64. (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,718,9,10-hexa-hidro-pirimido[1l2-a] azepin-10-il)-6-(2,2,2-triflúor-etoxi)-nicotinamida

65. (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

66. (+/-) 5-furan-2-il-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

67. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il) -amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridina-2-carboxílico

68. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico

69. terc-butila éster de ácido (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7|8,9,ΙΟ- Ι 5 hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-ilcarbamoil)-piridin-2-ila]-

[1,4]diazepano-1 -carboxílico

70. (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

71. (+/-) 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

72. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carboxílico

73. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10- il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico

74. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico

75. (lO-metiM-oxo^-pirimidin^-il^^J.e^.lO-hexa-hidro-pirimidotl^-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridina-2-carboxílico

76. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]

azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-

carboxílico

77. (+/-) N-(10-Etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2-metóxi-nicotinamida

78. (+/-) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

79. (lO-metiM-oxo^-piridin^-iM.ej^^.lO-hexa-hidro-pirimidofl^-a] a- zepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

80. (+/-) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

81. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido(+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

82. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]

azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8- carboxílico

83. (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirirnidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

84. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirirnido[1,2- a]azepin-10-il)-amida de ácido {+/-) Piridina-2-carboxílico

85. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico

86. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-

20 a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

87. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

88. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimidol[1,2- a]azepin-10--il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo

[1,4]dioxina-5-carboxílico

89. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirimidina-4- carboxílico

90. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]

azepin-10-il)-amida de ácido(+/-) 6-Bromo-piridina-2-carboxílico

91. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 3,5-diflúor-piridina-2-carboxílico 92. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4>6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7- carboxílico

93. (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico

94. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-car- boxílico

95. (lO-metiM-oxo^-pirimidin^-il^.ej.e.g.lO-hexa-hidro-pirimidoIl^-a]

azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-

carboxílico

96. (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] a- zepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxina-5-carboxílico

97. (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] aze- pin-10-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

98. (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]aze- pin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carbo- xílico

99. (+/-) N-(10-Etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2,6-dimetóxi-nicotinamida

100. (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2-metóxi-nicotinamida

101. (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] a-

zepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico

102. (+) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

103. (-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

104. (+) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

105. (-)2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida 106. (-)2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

107. (+)2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

108. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-amida de ácido (-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7- carboxílico

109. (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2- a]azepin-10-il)-amida de ácido (+) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7- carboxílico

bém a métodos para preparação de compostos de pirimidona representados pela fórmula (I) antes mencionada.

tes mencionada, podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1.

Esquema 1

(No esquema acima, a definição de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y e Z são as mesmas conforme aquelas já descritas para o compos- to de fórmula (I)).

Seguindo este método, o derivado de pirimidona representado pela fórmula (III) acima, no qual R1, R3, R4, R5, R6, R7, m e o são conforme

Como um objeto adicional, a presente invenção se refere tam-

Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acor- do com os métodos explanados abaixo.

Método de Preparação

Os compostos de pirimidona representados pela fórmula (I) an-

Y

(1) definidos para o composto de fórmula (I), é permitido reagir com uma base, tal como trietilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio em um solvente tal como tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidona, A/,/V-dimetilcetamida ou clorofórmio a uma temperatura adequada variando de O a 130°C sob ar 5 ordinário, em seguida com um composto de fórmula (II), no qual R2, X, Y e n são conforme definidos para o composto de fórmula (I), e L representa um grupo de partida preferivelmente cloro, brometo ou grupo mesila ou grupo hidroxila, para obter o composto da fórmula (I) antes mencionado.

Alternativamente os compostos de fórmula (I) no qual Y repre- senta dois átomos de hidrogênio podem ser preparados por aminação redu- tiva de um composto de fórmula (II) no qual Y representa um átomo de oxi- gênio e L representa um átomo de hidrogênio de acordo com métodos bem conhecidos a um versado na técnica.

O composto de fórmula (II) é comercialmente disponível, ou po- de ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos a um versado na técnica.

O Composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2.

Rl

O

RG O

P9'n ’

{IV)

Esquema 2

(No esquema acima, a definição de R1, R3, R4, R5, R6, m e o

são as mesmas conforme já descrito).

De acordo com este método, o 3-cetoéster de fórmula (IV), no qual R1 e R3 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), R é um grupo alquila tal como, por exemplo, metila ou etila, e Pg é um grupo de pro- teção adequado tal como, por exemplo, um grupo ftalimido, é permitido rea- gir com um composto de fórmula (V) no qual R4, R5, R6, m e o são confor- me definidos para o composto of fórmula (I). A reação pode ser efetuada na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente alcoólico, tal como metanol, etanol e similares, ou sem, a uma temperatura 5 adequada variando de 25° a 140°C sob ar ordinário.

Adicionalmente o composto de fórmula (III) no qual R3 represen- ta um átomo de hidrogênio pode ser halogenado de modo a dar compostos de fórmula (III) no qual R3 é um átomo de halogênio, tal como átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reação pode ser efetuada em um meio ací- 10 dico tal como ácido acético ou ácido propiônico, na presença de bromossuc- cinimida ou clorossuccimida, ou bromo.

Em adição, os compostos de fórmula (IV) no qual R3 representa um átomo de flúor, podem ser obtidos por analogia ao método descrito em Tetrahedron Letters, Vol.30, No. 45, pp. 6113-6116, 1989.

Em adição, os compostos de fórmula (IV) no qual R3 representa

um átomo de hidrogênio podem ser obtidos por analogia ao método descrito na patente DE 2705582.

Como um objeto adicional, a presente invenção se refere tam- bém a compostos de fórmula (III) como intermediários dos compostos de fórmula (I).

O composto de fórmula (IV) é comercialmente disponível, ou po- de ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos a um versado na técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), no qual R1 repre- 25 senta um anel piridina ou um anel pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci.6, grupo alcóxi C^6, ou um átomo de halogênio, podem ser preparados por reação respectivamente de um ácido isonicotínico ou uma pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci-6, grupo alcóxi C1^, ou um halogênio, com o ácido malônico monoéster 30 correspondente. A reação pode ser efetuada usando-se métodos bem co- nhecidos a um versado na técnica, tal como, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento, tal como 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol em um 10

15

20

solvente tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura variando de 20 a 70°C.

O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos a um versado na técnica.

Por exemplo, o composto of fórmula (V), no qual m, o, R4, R5 e R6 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), e Pg é um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo ftalimido, pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 3, partindo do composto de fórmula (VI). As condições que podem ser usadas são dadas nos exemplos químicos.

Pe

I Rfi

U

N

Pa Q i R6 H

m

R4

>0

NH3

R5

m<

R4

(VI)

N

}ú R5

(VIi)

Pg .NHj

U

V>

R4

N

R5

<V)

Esquema 3

O composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado por analogia aos métodos descritos em Heterocycles (1996), 42 (2), 537-42, Enantiomer (2001), 6 (5), 275-279 e Synthesis (1991), (5), 417-20.

O composto de fórmula (VII) e fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em W09614844.

Alternativamente, os compostos de fórmula (III) no qual R1, R3, R4, R5, R7, m e o são conforme definidos para o composto de fórmula (I), e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, opcionalmen- te substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila, podem ser preparados de acordo com o método definido no esquema 4, partindo-se do composto de fórmula (IV). Nd,

Xh

BI N-jVft3 M-Vb

OiVlil "\νιΓ AirV M-I- mVv-^O

I

fto^o ""N^ Κ» mfV+'*

R4 RS R* RS

(IV) (VIi) (WII)

\

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\

\ R6 · H

1

R1

KTeui Ν'^·“

ΗΝφΑ.

R3

H Ό R4 ^RB

(Hf)

Esquema 4

De acordo com este método, o 3-cetoéster de fórmula (IV), no qual R1 e R3 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), R é um grupo alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila, é permitido reagir com 5 um composto de fórmula (VI) no qual R4, R5, m e o são conforme definidos para o composto of fórmula (I) para proporcionar o composto de fórmula (VI- I). A reação pode ser efetuada na presença de uma base, tal como carbona- to de potássio, em um solvente alcoólico, tal como metanol, etanol e simila- res, ou sem, a uma temperatura adequada variando de 25° a 140°C sob ar 10 ordinário.

O composto de fórmula (VII) no qual R1, R3, R4, R5, m e o são conforme definidos para o composto de fórmula (I), pode ser desprotonatado com base forte (tal como, lítio bis(trimetilasilil)amida ou lítio di-isopropil ami- da), e o ânion resultante reagido com eletrófilos adequados R6-L no qual R6 15 representa um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou a grupo cicloalquila, e L representa um grupo de partida, tal como bromo, iodo ou grupo mesila, para proporcionar o composto de fórmu- la (VIII).

O composto de fórmula (VIII) no qual R1, R3, R4, R5, m e o são conforme definidos para o composto de fórmula (I) e R6 representa um gru- po alquila C1^ opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo cicloalquila, pode ser desprotonatado com base forte (tal como lítio bis(trimetilasilil)amida ou lítio di-isopropil amida), seguido pela adição de 5 uma fonte de nitrogênio eletrofílico, tal como trisil azida, para proporcionar o composto de fórmula (III) no qual R1, R3, R4, R5, R7, m e o são conforme definidos para o composto de fórmula (I), e R6 representa um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo ci- cloalquila.

O composto de fórmula (VII) no qual R1, R3, R4, R5, m e o são

conforme definidos para o composto de fórmula (I) pode ser desprotonatado com base forte (tal como lítio bis(trimetilasilil)amida ou lítio di-isopropil ami- da), seguido pela adição de uma fonte de nitrogênio eletrofílico, tal como trisil azida, para proporcionar o composto de fórmula (III) no qual R1, R3, R4, 15 R5, R7, m e o são conforme definidos para o composto de fórmula (I), e R6 representa um hidrogênio.

As condições que podem ser usadas são dadas nos exemplos

químicos.

O Composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado de acordo com os métodos descritos em W096/14844 e Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366.

Nas reações acima, proteção ou desproteção de um grupo fun- cional pode às vezes ser necessária. Um grupo de proteção adequado Pg pode ser escolhido dependendo do tipo do grupo funcional, e um método 25 descrito na literatura pode ser aplicado. Exemplos de grupos de proteção, métodos de proteção e desproteção são dados, por exemplo, em Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., (John Wiley & Sons, Inc., New York) A- Ed. 2007.

Os compostos da presente invenção têm atividade inibitória con- tra GSK3p. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente ativo para a preparação de um medicamento, que capacita tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por atividade anormal de GSK3P e, mais particularmente de doenças neurode- generativas, tal como doença de Alzheimer. Em adição, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente ativo para a pre- paração de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tal como doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doen- ça de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outra demência incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outros danos traumá- ticos; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular rela- cionada à idade); trauma cerebral ou da coluna cervical; neutopatias periféri- cas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não- dependente de insulina (tal como diabetes tipo II), e obesidade; doença ma- níaca depressiva; esquizofrenia; alopecia; cânceres, tais como câncer de mama, carcinoma de pulmão de célula pequena, câncer de tireoide, Ieuce- mia de célula T ou B, e vários tumores induzidos por vírus.

A presente invenção se refere adicionalmente a um método para tratamento de doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p e das doenças antes mencionadas que compreende administrar a um organismo de mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).

Como o ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, uma substância pode ser usada, que é selecionada do grupo consistindo no composto representado pela fórmula (I) antes mencionado, e sais farmaco- Iogicamente aceitáveis destes, e solvatos destes, e hidratos destes. A subs- 25 tância, per se, pode ser administrada como o medicamento da presente in- venção; contudo, é desejável administrar o medicamento em uma forma de uma composição farmacêutica que compreende a substância antes mencio- nada como um ingrediente ativo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Como o ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, duas ou mais das 30 substâncias antes mencionadas podem ser usadas em combinação. A com- posição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente ati- vo de outro medicamento para o tratamento das doenças acima menciona- das. O tipo de composição farmacêutica não é particularmente limitado, e a composição pode ser provida como qualquer formulação para administração oral ou parenteral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formu- lada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administra- ção oral, tais como grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas duras, cápsulas macias, xaropes, emulsões, suspensões, soluções, e similares, ou na forma de composições farmacêuticas para administrações parenterais, tais como injeções para administração intravenosa, intramuscular, ou subcutânea, infu- sões de gotejamento, preparações transdermais, preparações transmuco- sais, gotas nasais, inalantes, supositórios, e similares. Injeções ou infusões de gotejamento podem ser preparadas como preparações pulverulentas, tais como na forma de preparações liofilizadas, e podem ser usadas pela disso- lução imediatamente antes do uso em um meio aquoso apropriado, tal como salina fisiológica. Preparações de liberação sustentada, tais como aquelas revestidas com um polímero, podem ser diretamente administradas intrace- rebralmente.

Tipos de aditivos farmacêuticos usados para a manufatura da composição farmacêutica, proporções de teor dos aditivos farmacêuticos relativos ao ingrediente ativo, e métodos para preparação da composição farmacêutica, podem ser apropriadamente escolhidos por aquele versado na técnica. Substâncias inorgânicas ou orgânicas, ou substâncias sólidas ou líquidas, podem ser usadas como aditivos farmacêuticos. Geralmente, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados em uma proporção variando de 1% por peso a 90% por peso baseado no peso de um ingrediente ativo.

Exemplos de excipientes usados para a preparação de composi- ções farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sucrose, amido, talco, celulose, dextrin, caulim, carbonato de cálcio, e similares. Para a pre- paração de composições líquidas para administração oral, um diluente inerte convencional, tal como água ou um óleo vegetal, pode ser usado. A compo- sição líquida pode conter, em adição ao diluente inerte, auxiliares, tais como agentes de umedecimento, auxiliadores de suspensão, adoçantes, aromáti- cos, corantes, e conservantes. A composição líquida pode ser cheia em cáp- sulas produzidas de um material absorvível, tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão usados para a preparação de composi- ções para administração parenteral, por exemplo, injeções, supositórios, in- cluem água, propileno glicol, polietileno glicol, benzil álcool benzílico, oleato de etila, Iecitin1 e similares. Exemplos de materiais de bases usados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsificada, lipídio láurico, witepsol.

A dose e freqüência de administração do medicamento da pre- sente invenção são particularmente limitadas, e elas podem ser apropriada- mente escolhidas dependendo das condições, tais como uma proposta de tratamento preventivo e/ou terapêutico, um tipo de uma doença, o peso cor- póreo ou idade de um paciente, severidade de uma doença, e similares. Ge- ralmente, uma dose diária para administração oral a um adulto pode ser 0,01 a 1.000 mg (o peso do ingrediente ativo), e a dose pode ser administrada uma vez ao dia, ou várias vezes ao dia, conforme dividida em porções, ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é usado como uma injeção, as administrações podem preferivelmente serem realizadas continuamente ou intermitentemente em uma dose diária de 0,001 a 100 mg (o peso de um ingrediente ativo) a um adulto. Exemplos Químicos

Exemplo 1 (Composto No. 2 da tabela 1) (+/-)1-metil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-67 9-il)-1 H-1.2,3-benzotriazol-5-carboxamida

1.1 (+/-)2-(2-metóxi-3.4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1.3(2H)- diona

A uma solução de 13,474g (91,1 mmols) de tetrafluoroborato de

trimetiloxônio em 294 ml_ de diclorometano anidro foi adicionado 22,25g (91,1 mmols) de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417- 20), e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi hidrolisada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno- carbonato de sódio, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de só- dio, e o solvente foi evaporado para proporcionar 23,22g (99%) de produto puro como um óleo amarelo. 0 composto foi usado tal como na próxima eta- pa. RMN1H(CDCI3;200MHz) δ (ppm): 7,66-7,92 (m, 4H); 4,69-4,87 (m, 1H); 3,60-3,74 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 1,62-2,40 (m,4H).

1.2 Cloridrato de (+/-) 2-(2-amino-3.4,5.6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona (1:1).

A uma solução de 23,224g (89,92 mmols) de (+/-)2-(2-metóxi- 3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona dissolvida em 409 ml_ de metanol foram adicionados à temperatura ambiente 4,81 g (89,92 mmols) de cloreto de amônia. A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 12 horas. A solução resfriada foi evaporada para remover solvente. O resí- duo foi triturado com dietil éter e filtrado para proporcionar 23,8g (95%) do produto puro como um pó branco.

Pf: 242-244°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,92 (br s, 2H); 7,85- 8,02 (m, 4H); 5,28 (t, 1H); 3,12-3,58 (m, 2H); 1,78-2,15 (m,4H).

1.3 (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6.7,8.9-tetra-hidro-4H-piridof1,2-alpirimidin -9-ÍD-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona

A uma suspensão de 9,166g (32,77 mmols) de cloridrato de (+/-) 2-(2-amino-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1) em 50 ml_ de tolueno foi adicionado metanolato de sódio (recentemente prepa- rado de 0,754g (32,77 mmols) de sódio em 10 mL de metanol, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi eva- porada para secagem, dissolvida em 50 mL de tolueno, e 4,87g (25,21 mmols) 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etila foi adicionado. A solução re- sultante foi agitada sob refluxo por 12 horas. A solução resfriada foi evapo- rada para remover solvente. A mistura foi dissolvida em diclorometano, lava- da com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com uma mistura de diclo- rometano/metanol/solução aquosa de amônia (29%) nas proporções 97/3/0,3 conduzido para proporcionar 3,2g (34%) do composto desejado como um pó branco. Pf:211-213°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 8,50 (d, 2H) ; 7,78-8,09 (m, 4H) ; 7,60 (d, 2,H) ; 7,08 (s, 1H) ; 5,39-5,60 (m, 1H); 4,06-4,28 (m, 1H); 3,65-3,3,88 (m, 1H); 2,08-2,55 (m, 4H).

M-(+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-67,8.9-tetra-hidro-4H-Diridof1.2-a1pirimidin

-4-ona

A uma solução de 3,2g (8,59 mmols) de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona dissolvida em 24 mL de etanol foram adicionados 2,09 mL (43 mmols) de hidrato de hidrazina, e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 ho- ras. A mistura foi filtrada, e o sólido obtido foi triturado com diclorometano por 24 horas, filtrado, e os filtrados resultantes foram evaporados para seca- gem. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel eluindo com uma mis- tura de diclorometano/metanol nas proporções 98/2 a 96/4 para dar 1,37g (66%) do composto desejado como um pó marrom. Pf: 144-146°C. RMN 1H(CDCI3;200MHz) δ (ppm): 8,77 (d, 2H) ; 7,85 (d, 2H) ; 6,89 (s, 1H) ; 3,91- 4,26 (m, 3H); 1,61-2,48 (m, 6H).

1.5 (+/-)1-metil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-Diridori .2-al pirimi- din-9-il)-1 H-1.2.3-benzotriazol-5-carboxamida

A uma solução de 0,050g (0,21 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 2,2 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados 30 ul (0,25 mmol) de trietilamina e 0,0484g (0,25 mmol) de cloreto de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonila. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secos e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com diclorometano/metanol/amônia nas proporções 95/5/0,5 para dar 0,041 g de produto puro obtido na forma de base livre.

Pf: 267-269°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,15 (d, 1H); 8,55 (m, 3H) ; 8,20-7,80 (m, 4H) ; 7,10 (s, 1H) ; 5,20 (m, 1H); 4,45 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 2,20-1,80 (m, 4H). Exemplo 2 (composto No.4 da tabela 1)

(+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-67.8.9-tetra-hidro-4H-piridori.2-alpirimidin-9-il)- 2.3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxamida

2.1 (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7,8.9-tetra-hidro-4H-piridof1,2-a1 pirimidin- 9-ÍD-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.3), usando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) no lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxo- propionato de etila, o composto foi obtido como um pó branco. Pf.: 279,9-280,9°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,21 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,01-7,81 (m, 4H); 7,52 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 5,58-5,40 (m, 1H); 4,26-4,09 (m, 1H); 3,89-3,68 (m, 1H); 2,48-2,02 (m, 4H).

2.2 (+/-) 9-amino-2-pirimidin-4-il-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-piridof 1.2-alpirimidin -4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] piri- midin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona no lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetra-hidro-4Η-pirido[ 1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona, o composto foi obtido como um pó marrom. Pf.: 111-113°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,29 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,02-3,75(m, 3H); 2,25 (brs; 2H); 2,23-1,75 (m, 3H); 1,74- 1,48 (m, 1H).

2.3 (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7.8.9-tetra-hidro-4H-piridof1,2-alpirimidin- 9-il)-2,3-d i-h id ro-1 -benzofuran-7-carboxam ida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+/-) 9-amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona no lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf: 294-296°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 5,10 (m, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,55(m, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,60 (m, 1H). Exemplo 3 (Composto No. 14 da tabela 3)

í±)_2-metóxi-N-(4-oxo-2-Dirimidin-4-il-4.6.7.8.9.10-hexa-hidro-pirimidof1.2-

alazepin-10-il)-nicotinamida

3.1 2-(7-metóxi-3,4,5.6-tetra-hidro-2H-azepin-6-il)-1H-isoindol-1.3(2H)-diona Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.1), usando monocloridrato de a-amino-e-caprolactama (comercialmente disponí- vel) no lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, o composto foi obtido como um óleo amarelo.

RMN 1H((CDCI3; 200MHz) δ (ppm): 7,92-7,66 (m, 4H); 5,10 (d, 1H); 3,90- 3,70 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,10 (m, 1H) 1,90-1,20 (m, 4H).

3.2 2-(2-iminoazepan-3-il)-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona cloridrato (1:1)

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(7-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-azepin-6-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dio- na no lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridiη-3-iI)-1 H-isoindol-1,3(2H)- diona.o composto foi obtido como um pó branco. Pf.: 120-122°C.

RMN1H(CDCI3; 200MHz) δ (ppm): 9,40 (br s, 1H); 8,70 (br s, 1H); 8,20-7,60 (m, 4H); 5,28 (brt, 1H); 3,90-3,40 (m, 3H); 2,30-1,30 (m, 5H). 3.3 (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8.9.10-hexa-hidropirimidof1.2-a1 aze- pin-10-iD-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.3),

usando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) no lugar de 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato de etila, e usando cloridrato de 2-(2-iminoazepan-3-il)-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (1:1), o composto foi obtido como um pó branco. Pf.: 250-252°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,20 (m, 2H); 4,70 (d, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,00-1,50 (m, 4H); 1,30 (m, 1Η).

3.4 (+/-) 10-amino-2-pirimidin^-il-7.8.9.10-tetra-hidroDirimidori.2-a1azepin- 4(6H)-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2- a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona no lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)- diona, o composto foi obtido como um pó marrom. Pf. : 157-159 °C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) 5 (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 5,00-4,80 ( m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,80-3,60 (dd, 1H); 2,00- 1,20 (m, 6H).

3.5 (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7.8.9.10-tetra-hidropirimido[1.2-a1 azepin- 4(6H)-ona

20g (77,73 mmols) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-

tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona foi separado por HPLC preparati- va quiral (Daicel CHIRALPACK AD 20pm 50x220) eluindo com etanol para dar 9,17g de produto puro obtido na forma de base livre, fo: 12,0 min. Pf.: 118 °C. [a]D20 = + 59,97° (c=0.691, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8-3,6 (dd, 1H); 2,0-1,2 (m, 6H).

3.6 (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9.10-tetra-hidropirimidof 1,2-alazepin- 4(6H)-ona

20g (77,73 mmols) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10- tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona foram separado por HPLC prepa- rativa quiral (Daicel CHIRALPACK AD 20pm 50x220) eluindo com etanol para dar 9,05 g de produto puro obtido na forma de base livre, ír: 41,0 min. Pf.: 117,8 °C. [a]D20 = - 59,76° (c=0,619, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 5,00-4,80 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,80-3,60 (dd, 1H); 2,00- 1,20 (m, 6H). 3.7 (+) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8.9.10-hexa-hidro-pirimido f1.2-a]azepin-10-il)-nicotinamida

A uma solução de 3,50 g (13,60 mmols) de (+) 10-amino-2- pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona dissolvida em 113 mL de dimetilaformamida foram adicionados a 0°C 2,083 g (13,60 mmols) de ácido 2-metóxi nicotínico, 2,86g (13,60 mmols) de dietilacianofos- fonato e 1,9 mL (13,60 mmols) de trietilamina. A mistura resultante foi agita- da à temperatura ambiente por 16 horas.

Água e acetato de etila foram adicionados e a mistura agitada por 8 horas. O precipitado foi filtrado e refluxado com isopropanol. O resíduo foi triturado com di-isopropiléter para dar 3,745g (70%) de produto puro obti- do na forma de base livre. Pf : 214-216X. [a]D20 = +5,04° (c=0,963, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,40 (d, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40-8,20 (m, 3H); 7,30-7,15 (m, 2H); 5,40 (dd, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,10 (s, 3H); 3,70 (dd, 1H); 2,25-2,10 (m, 1H); 2,09-1,80 (m, 3H); 1,80-1,60 (m, 1H); 1,40-1,20 (m, 1H). Exemplo 4 (Composto No. 15 da tabela 3)

M 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8.9.10-hexa-hidro-pirimidon.2-a1 azepin-10-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 3 (etapa 3.7), usando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin- 4(6H)-ona (etapa 3.6) no lugar de (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10- tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona, o composto, 3,22g (60%), foi obti- do como um pó branco. Pf: 212-214°C. [a]D20 = -6,41° (c=0,751, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 5 (ppm): 9,40 (d, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40-8,20 (m, 3H); 7,30-7,15 (m, 2H); 5,40 (dd, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,10 (s, 3H); 3,70 (dd, 1H); 2,25-2,10 (m, 1H); 2,09-1,80 (m, 3H); 1,80- 1,60 (m, 1H); 1,40-1,20 (m, 1H). Exemplo 5 (Composto No. 2 da tabela 2)

(4-oxo-2-piridin-4-il-4.67,8-tetra-hidro-pirrolori.2-alpirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico

5.1 2-(2-metóxi-4.5-di-hidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1.3-diona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.1), usando 2-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (preparada por analogia ao método descrito em (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) no lugar de 3-ftalimidopiperidin- 2-ona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf. : 139-141 °C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 7,95-7,70 (m, 4H); 5,20 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 5H); 2,50-2,10 (m, 2H).

5.2 Cloridrato de 2-(2-amino-4,5-di-hidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona

HlD

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(2-metóxi-4,5-di-hidro-3/-/-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona no lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, o com- posto foi obtido como um pó branco. Pf.: 121-123°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) 5 (ppm): 9,25-8,80 (br s, 3H); 7,95-7,70 (m, 4H); 5,65 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 2H); 2,50-2,20 (m, 2H).

5.3 (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4.6.7,8-tetra-hidro-pirrolof1.2-alpirimidin-8-il)- isoindol-1,3-diona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.3), usando 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) e usando 2-(2-amino-4,5-di-hidro- 3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf. : 224-226°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) 5 (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,00-7,70 (m, 6H); 7,05 (s, 1H); 5,90 (t, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,80-4,10 (m, 1H); 2,70-2,40 (m, 2H).

5.4 (+/-)8-amino-2-piridin-4-il-7.8-di-hidro-6H-pirrolof1,2-alPÍrimidin-4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.4), usando 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,67,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- isoindol-1,3-diona no lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona, o composto foi obti- do como um pó marrom. Pf.: 187-189°C.

• RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 4,30(dd, 1H); 4,20-3,70 (m, 2H); 2,00-1,70 (m, 2H). 5.5 (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7.8-tetra-hidro-pirrolori,2-alpirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.5),

usando (+/-) 8-amino-2-pirimidin-4-il-7,8-di-hidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4- ona no lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf: 393-395X.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,35 (d, 1H); 8,70-8,50 ( m, 3H); 8,15-

8.00 (m, 1H); 7,95-7,85 (m, 3H); 7,05 (s, 1H); 5,50 (dd, 1H); 4,35 (s, 3H); 4,30-4,10 (m, 1H); 4,05-3,85 (m, 1H); 2,75-2,50 (m, 1H); 2,35-2,10 (m, 1H). Exemplo 6 (Composto No. 34 da tabela 1)

(+/-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7.8,9-tetra-hidro-4H-pirido Γ 1,2-a1pirimidin-9-il)-nicotinamida

6.1 (+/-) 2-(2-metóxi-3-metil-3.4.5.6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1.3 (2H)-diona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.1), usando 2-(3-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparada por analogia ao método descrito em Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505, (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Syn- thesis (1991), (5), 417-20)) no lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, o compos- to foi obtido como um óleo amarelo. RMN 1H (DMSO-d8; 200MHz) δ (ppm): 7,80 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,70 (m, 5H) 1,65-1,40 (m,2H). 6.2 cloridrato de (+/-) 2-(2-amino-3-metil-3.4.5.6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H- isoindol-1.3(2H)-diona (1:1)

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.2), usando (+/-) 2-(2-metóxi-3-metil-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona no lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-isoin- dol-1,3(2H)-diona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf.: 165-167°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 7,70-7,10 (m, 4H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,40-2,20 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 3H), 1,20 (s,3H). 6.3 (+/-) 2-(1 -metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1.2.3.4.4a,5-hexahidronaftalen-1 -ih- 1 H-isoindol-1.3(2H)-diona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.3), usando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) no lugar de 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato de etila e usando cloridrato de 2-(2-amino-3-metil-3,4,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona cloridrato (1:1), o composto foi obtido como um pó branco. Pf. : 184-186°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 4,30-4,10 (dt, 1H); 3,80 -3,60(m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, 2H).

6.4 (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7.8,8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)~ ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.4), u- sando (+/-) 2-(1-metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1,2,3,4,4a,5-hexahidronaftalen-1- il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona no lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona, o com- posto foi obtido como um pó marrom. Pf.: 138-140°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (br s, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H). 6.5 (+/-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8.9-tetra-hidro-4H- piridon.2-alpirimidin-9-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)-ona no lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco. Pf: 193-195°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,40-8,25 (m, 2H); 8,10 (dd, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,15 (s, 3H); 3,90-3,70 (m, 1H); 2,80-2,60 (m, 1H); 2,40-2,15 (m, 2H); 2,14-1,90 (m, 1H); 1,85 (s, 3H). Exemplo 7 (Composto No. 58 da tabela 1)

(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-alpirimidin-9-il)-amida de ácido (+)6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico 0,115g (0,26 mmol) de (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-

4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico (composto 46 da tabela I) foi separado por HPLC preparativa qui- ral (Daicel CHIRALCELL OD-H 20pm 50x220), eluindo com etanol para dar 0,046g de produto puro obtido na forma de base livre, Tr : 12,7 min. Pf. : 200-202°C. [a]D20 = + 94,25° (c=0,257, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,45 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,20-7,90 (m, 5H); 7,60-7,10 (m, 4H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,00 (t, 2H); 2,40- 2,20 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 3H). Exemplo 8 (Composto No. 59 da tabela 1) (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-piridof1.2-a1pirimidin-9-il)-amida de ácido (-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico

0,115g (0,26 mmol) de (+/-)(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico (composto 46 da tabela I) foi separado por HPLC preparativa qui- ral (Daicel CHIRALCELL OD-H 20pm 50x220), eluindo com etanol para dar 0,042g de produto puro obtido na forma de base livre. tR : 10,9 min. Pf. : 199- 200°C. [a]o20 = - 105,3° (c=0,243, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,45 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,20-7,90 (m, 5H); 7,60-7,10 (m, 4H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,00 (t, 2H); 2,40- 2,20 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 3H). Exemplo 9 (Composto No. 60 da tabela 1) (+) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7,8.9-tetra-hidro-4H-piridof1,2- a1pirimidin-9-il)-nicotinamida

9.1. (+) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6.7,8.8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)- ona

9,05g (35,17 mmols) de (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il- 6,7,8,8a-tetra-hidronaftalen-1(5H)ona (composto 6.4 do Exemplo 6) foi sepa- rado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALCELL OD-I 20μηι 50x220), eluindo com uma mistura de heptano/diclometano/metanol/di-isopropilamina na proporção 65/30/5/3 para dar 3,64g de produto puro obtido na forma de base livre, fo : 22.0 min. Pf.: 162-163°C. [a]D20 = + 63,66° (c=0,386, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) 6 (ppm): 9,25 (s, 1H) ; 9,00 (d, 1H) ; 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (br s, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).

9.2 (+) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7,8.9-tetra-hidro-4H-pirido n,2-alpirimidin-9-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 3 (etapa 3.7), usando (+) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)- ona (etapa 9.1) e 2-ácido metoxinicotínico, o composto, 0,167g (55%), foi obtido como um pó branco. Pf.: 150-152°C [a]D20 = +102,5 0 (c=0,727, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,40-8,25 (m, 2H); 8,10 (dd, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,15 (s, 3H); 3,90-3,70 (m, 1H); 2,80-2,60 (m, 1H); 2,40-2,15 (m, 2H); 2,14-1,90 (m, 1H); 1,85 (s, 3H). Exemplo 10 (Composto No. 61 da tabela 1)

(-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida 10.1 (-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7.8.8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)- ona

9,05g (35,17 mmols) de (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il- 6,7,8,8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)-ona (composto 6.4 do Exemplo 6) foi se- parado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALCELL OD-I 20μηη 50x220), eluindo com uma mistura de heptano/diclometano/metanol/di- isopropilamina na proporção 65/30/5/3 para dar 4,18g de produto puro obtido na forma de base livre. tR: 8,0 min. Pf.: 150-151 °C. [a]D20 = -57,71° (c=0.322, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (br s, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).

10.2 (-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a1pirimidin-9-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 3 (etapa 3.7), usando (-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetra-hidronaftalen-1 (5H)- ona (etapa 10.1) e ácido 2-metóxinicotínico, o composto, 0,130g (43%), foi obtido como um pó branco. Pf.: 139-141 0C. [a]D20 = -102.7° (c=0.823, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,40-8,25 (m, 2H); 8,10 (dd, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,15 (s, 3H); 3,90-3,70 (m, 1H); 2,80-2,60 (m, 1H); 2,40-2,15 (m, 2H); 2,14-1,90 (m, 1H); 1,85 (s, 3H). Exemplo 11 (Composto No. 62 da tabela I)

(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6 J.8.9-tetra-hidro-4H-piridof1,2-a1pirimidin-9-il)-amida de ácido (+) H.51Naftiridina-2-carboxílico

0,098g (0,25 mmol) de (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carbo- xílico (composto 44 da tabela I) foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel CHIRALCELL OD-H 20μηι 50x220), eluindo com etanol para dar 0,025g de produto puro obtido na forma de base livre. tR: 14,35 min. Pf.: 282-284°C. [a]D20 = + 33,13° (c=0,154, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,60 (d, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,50-8,40 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,25 (m, 1H);4,00 (t, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,10 (m, 3H). Exemplo 12 (Composto No. 63 da tabela 1)

(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6.7.8,9-tetra-hidro^

de ácido (-) [1,51Naftirídina-2-carboxílico

0,098g (0,25 mmol) de (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-

4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carbo-

xílico (composto 44 da tabela 1) foi separada por HPLC preparativa quiral

(Daicel CHIRALCELL OD-H 20pm 50x220), eluindo com etanol para dar

0,023g de produto puro obtido na forma de base livre, tR: 12,52 min.

Pf.: 272-274°C. [a]D20 = - 26,84° (c=0,211, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 9,60 (d, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,10 (s,

1H); 8,90 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,50-8,40 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 7,90 (m, 1H);

7,25 (s, 1H); 5,25 (m, 1H); 4,00 (t, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,10 (m, 3H). Exemplo 13 (Composto No. 104 da tabela 3)

(+) 2-metóxi-N-( 10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8.9,10-hexa-hidro-pirimido f1.2-a1azepin-10-il)-nicotinamida

13.1 2-Pirimidin-4-il-7,8.9,10-tetra-hidro-6H-pirimidof1.2-a1azepin-4-ona

A uma suspensão de 77,9g (524,1 mmols) de monocloridrato 3,4,5,6-tetra-hidro de 2H-azepin-7-amina, (síntese conforme descrito em W096/14844 ou Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366, ou por analogia com o método descrito no Exemplo 1. etapa 1.1. e 1.2, usando E-caprolactama ao invés de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona) em 390 mL de etanol, foram adicionados 72,4g (524,1 mmols) de carbonato de potássio. A mistura de reação foram agitadas à temperatura ambiente por 10 minutos, 101,7g (524,1 mmols) de etila 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato foi adiciona- do, e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 16 horas. A solução res- inada foi evaporada para remover solvente. A mistura foi dissolvida em diclo- rometano, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. O resíduo foi filtra- do através de uma almofada de sílica, enxaguando-se com diclorometano e,

20

25

30 em seguida, acetato de etila. Após evaporação, o sólido resultante foi tritura- do com dietila éter para proporcionar 36,4g (28%) de produto puro como um pó marrom-claro.

Pf: 148-150°C. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,66-1,83 (m,6H). 13.2 (+/-) 10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9.10-tetra-hidro-6H-pirimidof1,2-a1 aze- pin-4-ona

A uma solução de 26,1g (107,73 mmols) de 2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona em tetra-hidrofurano se- co (450 mL) sob argônio a - 78 0C foram adicionados 82,5 ml_ (82,5 mmols) de bis(trimetilasilil)amida de lítio (1M em tetra-hidrofurano). A solução foi agi- tada a -78°C por 10 minutos e 25,7 mL de iodeto de metila (412,7 mmols) foram adicionados. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora e, em seguida, a 0°C por 2 horas. A mistura foi resfriada rapidamente com a adição de uma solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com uma mistura de diclorometa- no/metanol nas proporções 99/1, para proporcionar 11,0 g (40%) do com- posto desejado como um sólido branco. Pf:184-186°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9,31 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 3H), 1,30-1,48 (m, 5H).

13.3 (+/-) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido f1.2-a1azepin-4-ona

A uma solução de 10,0 g (39,0 mmols) (+/-) 10-metil-2-pirimidin- 4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona em uma mistura de tetra-hidrofurano seco/ Dimetilatetra-hidropirimidinona (150/20 mL) sob ar- gônio a -78°C, foram adicionados 81,9 mL (81,9 mmols) de bis(trimetilasilil)amida de lítio (1M em tetra-hidrofurano). A solução foi agita- da a -78°C por 5 minutos. A solução foi aquecida a 0°C por mudança em banho frio, e 13,3g (42,9 mmols) de azida de 2,4,6-tri-isopropilbenzeno- sulfonila em 30 mL de tetra-hidrofuran seco foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora à temperatura ambiente por 1 hora, e 10,0 mL (175,6 mmols) de ácido acético foi adicionado. A mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por 1 hora e, em seguida, diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para proporcionar 10- azido-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4- ona como um óleo laranja. O composto foi usado como tal na próxima etapa.

Uma mistura de 23,9 mL (234,1 mmols) de tiofenol, 11,1 g (58,5 mmols) de cloreto de estanho (II), e 24,5 mL (175,6 mmols) de trietilamina em acetonitrila (300 mL) foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. Resíduo de 10-Azido-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido [1,2-a]azepin-4-ona diluído em 90 mL de acetonitrila foi adicionado a esta solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução de hidróxido de só- dio (1M) foi adicionada, e a mistura extraída com diclorometano. Após uma operação ácido-básica, o resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções 95/5, para pro- porcionar 6,3g (58%) de um sólido amarelo. Pf: 139-141 °C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,68 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,23-1,75 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,50 (m, 1H).

13.4 (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido f1,2-a1azepin-4-ona

0,797g (2,94 mmols) de (+/-) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel Chiralcel AD 20 pm), eluindo com etanol para dar 0,390g de produto puro obtido na forma de base livre. tR: 19 min. Pf.: 117-119 0C. [a]D20 = + 42,50° (c=0,188, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,80 (m, 2H), 2,30 (br s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,38 (m, 1H).

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30 13.5 (+) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8.9,10-hexa-hidro- pirimidon,2-a1azepin-10-il)-nicotinamida

A uma solução de 0,1 OOg (0,37 mmol) de (+) 10-amino-10-metil- 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona dissolvida em 3 mL de dimetilformamida foram adicionados a 0°C, 0,056g (0,37 mmol) de ácido 2-metóxi nicotinico, 0,070 mL (0,44 mmol) de dietilacianofosfanato e 0,05 mL (0,37 mmol) de trietilamina. A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente por 20 horas. Água e acetato de etila foram adicionados, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de amônia, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Após purificação em sílica-gel, o resíduo foi triturado com éter de petróleo para dar 0,056g (37%) de produto puro obtido na forma de base livre como um sólido amarelo.

Pf: 109-111 °C. [a]D20 = + 137,0 ° (c= 0,428, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,36 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (s, 5H), 1,35 (m, 1H). Exemplo 14 (Composto No. 106 da tabela 3)

14.1 (-) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido f1.2-a1azepin-4-ona

0,797g (2,94 mmols) de (+/-) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona (etapa 13.3) foi separado por HPLC preparativa quiral (Daicel Chiralcel AD 20 μιτι), eluindo com etanol para dar 0,384 g de produto puro obtido na forma de base livre, tR: 38 min. Pf.: 117-119 °C. [a]D20 = -45,11 ° (c= 0,235, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,80 (m, 2H), 2,30 (br s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,38 (m, 1H).

14.2 (-) 2-metóxi-N-( 10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7,8,9,10-hexa-hidro- pirimidoH .2-a1azepin-10-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando (-) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H- pirimido[1,2-a]azepin-4-ona no lugar de (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4- il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona, o composto, 0,048g (32%), foi obtido como um pó branco.

Pf: 1110C (decomposição). [a]D20 = -139,7 ° (c= 0,373, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,36 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (s, 5H), 1,35 (m, 1H).

Exemplo 15 (Composto No. 79 da tabela 3) (10-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimidoH .2-alazepin- 10-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico 15.1 2-Piridin-4-il-7,8,9110-tetra-hidro-6H-pirimidoí1,2-a1azepin-4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.1), usando 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etila no lugar de 3-(4-pirimidinil)-3- oxopropionato de etila, 20,g do composto (54%) foram obtidos como um pó branco.

Pf: 148-150 0C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400ΜΗζ)δ (ppm): 8,79 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,78 (m,2H). 15.2 (+/-) 10-metil-2-piridin-4-il-7.8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimidon ,2-alazepin- 4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.2), usando 2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona no lugar de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona, 1,13g do composto (21%) foi obtido como um pó laranja. Pf: 137-139°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 8,72 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,49-1,25 (m, 5H).

15.3 (10-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4.6.7.8.9.10-hexa-hidro-pirimidon ,2-al a- zepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.3), usando (+/-) 10-metif-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a] a- zepin-4-ona no lugar de (+/-) 10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H- pirimido[1,2-a]azepin-4-ona, 10-azido-10-metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra- hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona foi obtido. O composto foi usado como tal na próxima etapa.

10-azido-10-metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido [1,2-a]azepin-4-ona foi reduzida usando a tecnologia Η-Cube® (de THALES Nanotechnology, H2 total, Pd/C como catalisador, 1mL/min e 50°C). Após uma operação ácido-básica, (+/-) 10-amino-10-metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10- tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona foi obtida, e o composto foi usado como tal na próxima etapa.

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5) usando-se ácido 2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxílico e (+/-) 10-amino-10- metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona ao in- vés de ácido 2-metóxi nicotínico e (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona, 76 mg (39%) de um composto branco foram obtidos. Pf:213-214°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 8,75 (d, 2H), 8,38 (br s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,13-1,80 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,35 (m, 1H).

Exemplo 16 (Composto No. 93 da tabela 3)

n0-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8.9.10-hexa-hidro-pirimido[1.2-a1azepin-

10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-PÍridina-2-carboxílico

16.1 (+/-) 10-Etil-2-pirimidin-4-il-7.8,9.10-tetra-hidro-6H-pirimidof1.2-alazepin-

4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.2), usando iodeto de etila ao invés de iodeto de metila, 0,46 g do composto (21%) foi obtido como um pó branco. Pf: 128-130°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,27 (d, 1 Η), 7,22 (s, 1 Η), 4,98 (m, 1Η), 3,78 (m, 1Η), 3,12 (m, 1Η), 2,15 (m, 1Η), 1,95 (m, 2Η), 1,80 (m, 2Η), 1,60 (m, 1Η), 1,35 (m,2H), 1,08 (t,3H).

16.2 (+/-) 10-amino-10-etil-2-pirimidin-4-il-7.8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido n,2-a1azepin-4-ona

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.3),

usando 10-etil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4- ona no lugar de 10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2- a]azepin-4-ona, 0,83g do composto (46%) foi obtido como um óleo laranja. RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,85-1,50 (m, 6H), 0,98 (t, 3H).

16.3 (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimidoí1,2-a1 a- zepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando (+/-) 10-amino-10-etil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido [1,2-a]azepin-4-ona e ácido 4-metóxi-piridina-2-carboxílico no lugar de (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a] azepin -4-ona e ácido 2-metóxi nicotínico, 37 mg (31%) do composto foram obtidos como um sólido branco. Pf : 200-202°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 10,20 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m,2H), 0,81 (t, 3H). Exemplo 17 (Composto No. 100 da tabela 3)

(+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6.7.8.9,10-hexa-hidro-pirimidoí1,2-a1 azepin-10-il)-2-metóxi-nicotinamida

17.1 Etil éster de ácido (+/-) (3-Bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8.9.10- hexa-hidro-pirimidoíl .2-a1azepin-10-ih-ácido carbâmico 0,3g (1,17 mmol) de (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-

hidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona (composto 3.4 do Exemplo 3) foi diluído em 8 mL de tetra-hidrofurano. 0,18 ml_ (1,28 mmol) de trietilamina foi adicio- nado a O0C e a mistura foi agitada por 10 minutos, e 0,12 mL (1,28 mmol) de cloroformiato de etila foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente por 1 hora e resfriada rapidamente pela adição de uma solução saturada de cloreto de amônio. O produto foi extraído com dicloro- metano, seco sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com dietila éter e filtrado para proporcionar 0,28g (72%) de etil éster de (A-oxo^-pirimÍdin^-iM.e.T.e.Q.IO-hexa-hidro-pirimidofl ,2-a]azepin- 10-il)-carbâmico como um sólido amarelo (Pf.: 168-170°C). O composto foi usado como tal na próxima etapa.

A uma solução de 0,080g (0,24 mmol) de etil éster de (4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-carbâmico em dimetilaformamida (4 mL) foram adicionados 0,21g (1,21 mmol) de N- bromossuccinimida e 0,03g (0,12 mmol) de peróxido de benzoíla. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e a 50°C por 20 minutos. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de uma solução saturada de cloreto de amônio. O produto foi extraído com diclorometano, a fase orgâni- ca foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sul- fato de sódio, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatogra- fado em sílica-gel, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções 95/5, para proporcionar 58 mg de um sólido. Pf: 72-74°C

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,42 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,08-1,71 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,20 (m, 3H)

17.2 (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8.9.10-hexa-hidro-pirimido [1.2-a1azepin-10-iD-2-metóxi-nicotinamida

A uma solução de 0,34 g (0,84 mmol) de etil éster de ácido (+/-) (3-bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin- 10-il)-carbâmico em 2 mL de ácido acético, foi adicionado 0,78 mL (4,21 mmols) de uma solução de ácido bromídrico (5,7N em ácido acético). A rea- ção foi agitada a 100cC por 3 horas. O solvente foi evaporado e uma opera- ção ácido-básica deu 65 mg (33 %) de 10-amino-3-bromo-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona como um óleo laranja. O composto foi usado como tal na próxima etapa.

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando (+/-) 10-amino-3-bromo-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H- pirimido[1,2-a]azepin-4-ona no lugar de (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4- il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona; 40mg (49 %) do com- posto título foi obtido como um sólido branco. Pf:190-192°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,58 (m, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,48 (m, 1H).

Exemplo 18 (Composto No. 105 da tabela 3)

(-) 2,6-dimetóxi-N-( 10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6.7.8.9.10-hexa-hidro- pirimidof1,2-a1azepin-10-iD-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 14 (etapa 14.2), usando ácido 2,4-dimetóxi nicotínico no lugar de ácido 2-metóxi nicotínico, o composto, 0,082g (51%), foi obtido como um pó branco. Pf: 114°C decomposição. [a]D20 = -197,2° (c= 0,460, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,20-1,88 (m, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,32 (m, 1H).

Exemplo 19 (Composto No. 107 da tabela 3)

(+) 2.6-dimetóxi-N-( 10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6,7,8.9.10-hexa-hidro- pirimidoH.2-a1azepin-10-il)-nicotinamida

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando ácido 2,4-dimetóxi nicotínico no lugar de ácido de 2-metóxi nicotíni- co, o composto, 0,066g (41%), foi obtido como um pó branco. Pf: 89-910C. [a]D20 = + 196,6° (c= 0,405, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (m, 1 Η), 2,32 (m, 1Η), 2,20-1,88 (m, 2Η), 1,88 (m, 5Η), 1,32 (m, 1Η). Exemplo 20 (Composto No. 102 da tabela 3) (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6J.8.9,10-hexa-hidro-pirimidof1.2-a1azepin-10-i amida de ácido (+) 2.6-dimetóxi-pirimidina-4-carboxílico Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5),

usando (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin -4(6H)-ona (etapa 3.5 do Exemplo 3) e ácido de 2,4-dimetóxi nicotínico no pirimido [1,2-a]azepin-4-ona e 2-metóxi ácido nicotínico. O composto, 0,903g (69%), foi obtido como um pó. Pf: 199-200°C. [a]D20 = + 25.34° (c= 0.266, DMSO).

RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 9.35 (m, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). Exemplo 21 (Composto No. 103 da tabela 3)

(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8,9,10-hexa-hidro-pirimidof1.2-alazepin-10-il)- amida de ácido (-) 2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carboxílico

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidropirimido[1,2-a]azepin- 4(6H)-ona (etapa 3.6 do Exemplo 3) e 2,4-dimetóxi ácido nicotínico no lugar de (+) 10-amino-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetra-hidro-6H-pirimido[1,2- a]azepin-4-ona e 2-metóxi ácido nicotínico, o composto, 0,85g (64%), foi ob- tido como um pó.

Pf : 200-202°C. [a]D20 = - 29.93° (c= 0.426, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,48 (s, 1H), 9,35 (m, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,41 (m, 1H). Exemplo 22 (Composto No. 108 da tabela 3) (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1.2-a1azepin- 10-il)-amida de ácido (-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

Por analogia com o método descrito rio Exemplo 14 (etapa 14.2), usando ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico no lugar de áci- do 2-metóxi nicotínico, o composto, 0,075g (35%), foi obtido como um pó branco.

Pf: 126°C (decomposição). [a]D20 = -144,2° (c= 0,449, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,35 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,15-1,82 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (m, 1H).

Exemplo 23 (Composto No. 109 da tabela 3)

(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4.6.7.8,9,10-hexa-hidro-pirimidof1,2-a1azepin- 10-il)-amida de ácido (+) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

Por analogia com o método descrito no Exemplo 13 (etapa 13.5), usando ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico no lugar de áci- do 2-metóxi nicotínico, o composto, 0,022g (8%), foi obtido como um pó branco.

Pf: 176-178°C. [a]D20 = +146,3° (c= 0,330, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 400MHz) δ (ppm): 9,35 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,15-1,82 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (m, 1H).

Uma lista de estruturas químicas e dados físicos para compostos da fórmula (I) antes mencionados, ilustrando a presente invenção é dada na tabela 1. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos Exemplos. Na tabela, m e o representam 1, Ph representa um grupo fenila, (dec.) indica a decomposição do composto, (Rot.) indica as propriedades levorrotatórias e dextrorrotatórias do composto enantiomérico. A nomencla- tura é dada de acordo com as recomendações IUPAC. ο

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Dois protocolos diferentes podem ser usados.

Em um primeiro protocolo: 7,5 μΜ de peptídeo GS1 prefosforila- tado e 10 μΜ de ATP (contendo 300.000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 0,6 mM de DTT, 6 mM de MgCI2, 0,6 mM de EGTA, 0,05 mg/ml de tampão BSA por 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume de reação total: 100 microlitros).

Em um segundo protocolo: 4,1 μΜ de peptídeo GS1 prefosforila- tado e 42 μΜ de ATP (contendo 260.000 cpm 33P-ATP) foram incubados em 80 mM de Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM de acetato de Mg1 0,5 mM de EGTA, 5 mM de 2-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de tampão de glicerol por 2 horas à temperatura ambiente na presença de GSK3beta.

Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração de solvente final no meio de reação, 1%).

A reação foi cessada com 100 microlitros de uma solução pro- duzida de 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 85%), 126 ml de H3PO4 85%, H2O a 500 ml e, em seguida, diluída a 1:100 antes do uso. Uma alíquota da mis- tura de reação foi, em seguida, transferida para filtros de troca de calor Whatman P81, e enxaguada com a solução descrita acima. A radioatividade 33P incorporada foi determinada por espectometria de cintilação líquida.

O peptídeo GS1 fosforilatado tem a seguinte seqüência: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.

A atividade inibitória de GSK3p dos compostos da presente in- venção é expressa em IC5o, e como uma ilustração a faixa de IC5o's dos compostos na tabela 1 está entre concentrações de 0,01 nanomolar a 3 mi- cromolares.

Por exemplo, o composto No. 13 da tabela 1 mostra um IC50 de 0,014 μΜ, o composto 14 da tabela 2 mostra um IC50 de 0,004 μΜ, e o com- posto 53 da tabela 3 mostra um IC50 de 0,005 μΜ. Exemplo de Formulação (1) Comprimidos

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método ordiná- rio e comprimidos pelo uso de aparelho convencional. Composto do Exemplo 1 30 mg

Celulose cristalina 60 mg

. Amidodemilho 100mg

Lactose 200 mg

Estearato de magnésio 4 mg

(2) Cápsulas macias

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método ordiná- rio e enchidos em cápsulas macias. Composto do Exemplo 1 30 mg

Óleo de oliva 300 mg

Lecitin 20 mg

(1) Preparações parenterais

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método ordinário para pre- parar injeções contidas em uma ampola de 1 ml. Composto do Exemplo 1 3 mg

Cloreto de sódio 4 mg

Água destilada para injeção 1 ml

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção têm atividade inibitória de GSK33 e são úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tra- tamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por atividade a- normal de GSKp, e, mais particularmente, de doenças neurodegenerativas.

Claims

1. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou um sal deste, ou um solvato deste ou um hidrato deste: <formula>formula see original document page99</formula> no qual: Y representa dois átomos de hidrogênio, um a átomo de enxofre, um átomo de oxigênio, ou um grupo alquila C^2 e um átomo de hidrogênio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substitu- ído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquila Ci.6, um grupo hidroxil, um grupo alcóxi C^6 um grupo alquila per-halogenado C-i_2, ou um grupo amino; R1 representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5-pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo alquila C^6 um grupo alcóxi Ci-6, ou um átomo de halogênio; R2 representa um gru- po heterocíclico 4-15 membrado, este grupo sendo opcionalmente substituí- do por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 um átomo de halogênio, um grupo alquila per-halogenado Ci-2 um grupo alquila halo- genado C1^ um grupo hidroxil, um grupo alcóxi C^6 um grupo alcóxi per- halogenado C1-2 um grupo alcóxi halogenado C1^ um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo monoalquilamino Ci.6, um grupo dialqui- Iamino C2-12, um grupo S-(Ci-6-alquil), um grupo heterocíclico 4-15 membra- do, um grupo arila, um grupo O-arila ou um grupo S-arila, os grupos acima mencionados sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes sele- cionados de um grupo alquila Ci_6, um átomo de halogênio, grupo alcóxi (Ci-β) um grupo C(0)0(Ci-6-alquíl) ou um grupo C(0)0(aril); R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 ou um átomo de halogênio; R4 e R5 representam, cada independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1^6 opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxil, ou um grupo alcóxi C1^; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C^6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo cicloal- quila, ou um átomo de halogênio; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1^; η representa 0 a 3; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

2. Derivado de pirimidona, ou um sal deste, ou a solvato deste, ou a hidrato deste, de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 representa um anel 4-piridina não-substituído ou anel 4-pirimidina não-substituído, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

3. Derivado de pirimidona, ou um sal deste, ou um solvato deste, ou um hidrato deste, de acordo com a reivindicação 1, no qual R2 representa um grupo benzotriazol, grupo quinoxalina, grupo benzodioxepina, grupo benzodioxano, grupo benzodioxina, grupo benzodioxole, grupo indol, grupo piridina, grupo pirindina, grupo quinolina, grupo piridazina, grupo isoquinoli- na, grupo pirimidina, grupo naftiridina, grupo imidazopiridina, grupo cinolina ou grupo benzofurano e onde o grupo acima mencionado sendo opcional- mente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C-|.6, um grupo alcóxi per- halogenado C1^, um amino, um grupo S- Ci_6 alquila, um grupo furano um grupo tiofeno, um [1,4]diazepano, um grupo fenila, um grupo O-fenila ou um grupo S-fenila, os grupos acima mencionados sendo opcionalmente substitu- ídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C-|.6, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci_6, ou um C(O)O Ci_6-alquila na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

4. Derivado de pirimidona, ou um sal deste, ou um solvato deste, ou um hidrato deste, de acordo com a reivindicação 1, no qual R4 e R5 re- presentam um átomo de hidrogênio; (m+o) representa 2 ou 3; R2 representa um grupo benzotriazol, grupo quinoxalina, grupo benzodioxepina, grupo benzodioxano, grupo benzodioxina, grupo benzodio- xol, grupo índole, grupo piridina, grupo pirindina, grupo quinolina, grupo piri- dazina, grupo isoquinolina, grupo pirimidina, grupo naftiridina, grupo imida- zopiridina, grupo cinolina ou grupo benzofurano e onde o grupo acima men- cionado sendo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleciona- dos de um grupo alquila Ci_6, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alcóxi per-halogenado Ci_2, um amino, um grupo S- C1^ alquila, um grupo furano um grupo tiofeno, um [1,4]diazepano, um grupo fenila, um grupo O-fenila ou um grupo S-fenila, os grupos acima mencionados sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo alquila C1^, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci_6, ou um C(O)O Ci_6 -alquila; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo metiia ou um grupo etila; η representa 0; Z representa uma ligação, e Y representa um átomo de oxigênio, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

5. Derivado de pirimidona que é selecionado do grupo consistin- do em: • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-)1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) Quinoxalina-6-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2^iridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-)2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico • (+/-)(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido 3,4-Di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-6-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-6 J,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) Benzofuran-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4H'l-67,8,9-tetra-hidro-4H^irido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-5-carboxílico · (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxilico • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-indol-3-carboxílico • (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindina-6-carboxílico • (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida . (+/.) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida . (+/.) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimi- din-9-il)-6-(2,2,2-triflúor-etoxi)-nicotinamida • (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida . (+/_) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimi- din-9-il)-2-p-tolilóxi-nicotinamida • (+/-) 2-(4-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) 2-metilsulfanil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) 5-furan-2-il-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico • (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimi-din-9-il)-6-tiofen-2-il-nicotinamida • (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] piri-midin-9-ilcarbamoil)-piridin-2-ila]-[1,4]diazepano-1-carboxílico terc-butila éster • (+/-) 6-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8|9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimi-din-9-il)-2-propilsulfanil-nicotinamida • (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimi-din-9-il)-nicotinamida • (+/-) 6-cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida • (+/-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-i!)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2^irimidin-4H'l-6J,8,9-tetra-hidro-4H^irido[1,2-a]pirimidin-9-i amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 4-metóxi-quinolina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 9-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4- ácido carbo- xílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico · (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) [1,5] Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-67,8,94etra-hidro-4H^irido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2,6-dimetóxi-fenil)-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico · (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,5] Naftiridina-2-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- .9-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-prrimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidi9-il)-amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2^irimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 9-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico • (9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico • (+/-) N-(9-metil-4-oxo-2^irimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-9-il)-nicotinamida · (g-metiM-oxo^-pirimidin^-il-ey.S.g-tetra-hidro^H-piridotl ^-ajpirimidin-9-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-benzofuran-2-carboxílico • (4-oxo-2^irimidin-4-il-6J,8,9-tetra-hidro-^ amida de ácido (+) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4H'l-67,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il^ amida de ácido (-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico • (+) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6J,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida • (-) 2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-9-il)-nicotinamida · (4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)- amida de ácido (+) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-67,8,9-tetra-hidro-4H^irido[1,2-a]pirimidin-9-i amida de ácido (-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 1 -metil-1 H-benzotriazol-5-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico · (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) Quinoxalina-6-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-5-carboxí!ico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 1-metil-1H-indol-3-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) -2,3-Di-hidro-benzofuran-2-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindina-6-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) Benzofuran-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,67,84etra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a] pirimidin-8-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,67,84etra-hidro^irrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-am de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico • (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida • (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a] pi- rimidin-8-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico • (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo [1,2-a]pirimidin-8-il)-amida • (+/-) Piridina-2-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo [1,2-a]pirimidin-8-il)-amida • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2^irimidin-4-il-4,6J,8,9J0-hexa-hidro^irimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-car- boxílico · (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxilico · (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,67,8,9J0-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico · (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-car- boxílico • (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida · (+) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin- 10-il)-6-(2,2,2-triflúor-etoxi)-nicotinamida (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 2-metilsulfanil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-2-p-tolilóxi-nicotinamida (+/-) 2-(4-cloro-fenoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin- 10-il)-6-tiofen-2-il-nicotinamida (+/-) 6-metil-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 5-furan-2-il-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-p-iri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro -pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-ilcarbamoii)-piridin-2-ila]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico terc-butila éster (+/.) 5-(4-Bromo-fenil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 6-cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) 2-cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-nicotinamida (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin- 10-il)-2-fenilsulfanil-nicotinamida (+/-) N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin- 10-il)-2-propilsulfanil-nicotinamida (+/-) 2-(4-cloro-fenilsulfanil)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7.8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Pirimidina-5-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,67,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido CH Piridazina-4-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-Fenil-pirimidina-4-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Cinolina-4-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico (4-oxo-2-pirimidin-4-i!-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3-Fenil-cino!ina-4-carboxílico (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9J0-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-i!-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,6]Naftiridina-5-carboxílico · (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (4-oxo-2^irimidin-4-il-4,67,8,9J0-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 4-metóxi-quinolina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) lsoquinolina-1-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico · (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,67,8,9J0-hexa-hidro^irimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,67,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3,5-diflúor-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2,6-dimetóxi-fenil)-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3-Fenil-Cinolina-4-carboxílico · (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro^irimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2-metil-4-fenil-pirimidina-5-carboxílico • (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-Fenil-pirimidina-4-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pinmido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-(2-flúor-fenil)-piridina-2-carboxílico • (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6>7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (+/-) N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-6-(2,2,2-triflúor-etoxi)-nicotinamida • (+/-) 2-flúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (+/-) 5-furan-2H'l-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridina-2-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) Quinolina-3-carboxílico • (+/-) 4-[5-(4-oxo-2-pirimidin^H'M,67i8,9J0-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-ilcarbamoil)-piridin-2-ila]-[1,4]diazepano-1-carboxílico terc-butila éster • (+/-) 5-(2-metóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (+/-) 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 2,6-dimetóxi-pirimidina-4-carboxílico • (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)- amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) [1,5]Naftiridina-2-carboxílico • (10-metiW-oxo-2^irimidin^-il-4,6y,8,9J0-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-metóxi-piridiria-2-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (+/-) N-ílO-EtiM-oxo^-pirimidin^-il^.ey.S.g.lO-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2-metóxi-nicotinamida • (+/-) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (10-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimidol[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (+/-) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,1O-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 2,3-Di-hidro-benzofuran-7- ácido carboxilico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (+/-) 2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin^4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a] azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) Piridina-2-carboxilico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimidofl ,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa'hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxilico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+'/-) 5-Bromo-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 6-Bromo-piridina-2-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin^-il4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 3,5-diflúor-piridina-2-carboxílico • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida de ácido (+/-) 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 4-metóxi-piridina-2-carboxilico • (+/-) 5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico (10-metil-4-oxo-2-pirimi- din-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida • (10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa^ 10-il)-amida de ácido (+/-) 5-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carboxílico . · (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6J,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-ajaze- pin-10-il)-amida de ácido (+/-) 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4] di- oxina-5-carboxílico • (10-etil-4-oxo-2^irimidin-4-il-4,67,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepi -10-il)-amida de ácido (+/-) 3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (+/-) N-(10-Etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2,6-dimetóxi-nicotinamida • (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido [1,2-a]azepin-10-il)-2-metóxi-nicotinamida · (10-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin -10-il)-amida de ácido (+/-) 6-cloro-piridina-2-carboxílico • (+) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (-) 2,6-dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-piri- mido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (+) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (-) 2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-ii-4,6,7)8,9,10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida · (-) 2-metóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro- pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (+) 2,6-dimetóxi-N-(10-metil-4-oxo-2-pirirriidin-4-il-4,6l7,8,9l 10-hexa- hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-nicotinamida • (-) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico (10-metil-4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida • (+) 5-Bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico (10-metil-4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexa-hidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-il)-amida na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.

6. Medicamento compreendendo como um ingrediente ativo uma substância selecionada do grupo consistindo em derivado de pirimidona re- presentado pela fórmula (I), ou sais deste, ou um solvato deste, ou um hidra- to deste, como definido na reivindicação 1.

7. Inibidor de GSK3p selecionado do grupo de um derivado de pirimidona representado pela fórmula (I), ou sais deste, ou um solvato deste, ou um hidrato deste, como definido na reivindicação 1.

8. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de uma doença causada por atividade anormal de GSK3p.

9. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de uma doença neurodegenerativa.

10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9, no qual a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo consistindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, danos traumáticos; acidentes cerebrovas- culares, trauma da corda cerebral, trauma da coluna cervical; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.

11. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de diabetes não-dependente de insulina; obesidade; doença de- pressiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; ou cânceres.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, no qual o câncer é câncer do seio, carcinoma de pulmão de célula não pequena, câncer de tire- oide, leucemia de célula T ou B, ou tumores induzidos por vírus.

13. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de malária.

14. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de doenças do osso.

15. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de Pemphigus vulgaris.

16. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou te- rapêutico de neutropenia induzida por quimioterapia de câncer.

17. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (III), ou um sal deste, ou um solvato deste, ou um hidrato deste como um intermediá- rio para a preparação de composto de fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 1, no qual: <formula>formula see original document page 115</formula> R1 representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5- pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci_6 um grupo alcóxi C^6 ou um átomo de halogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, ou um átomo de halogênio; R4 e R5 representam, cada independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1^, opcionalmente substituído por 1 a 4 substi- tuintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxil, ou um grupo alcóxi Ci_6; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1^ substituído por um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila, ou um á- tomo de halogênio; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cv6; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2.