BRPI0722020A2 - Combinações de fungicida de polieno com tensoativos catiônicos - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÕES DE FUNGICIDA DE POLIENO COM TENSOATIVOS CATIÔNICOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a combinações de um fungicida 5 de polieno com um tensoativo catiônico com propriedades antimicrobianas, visando melhorar a atividade conservante de ambos os compostos contra microorganismos responsáveis pela deterioração de alimentos e de produtos cosméticos e farmacêuticos.
Antecedentes da Invenção Na arte, é conhecido o fato de que produtos alimentícios são
regularmente suscetíveis a atuarem como meio de cultura para microorga- nismos, constituindo um possível risco à saúde de humanos. Doenças transmitidas por alimentos continuam sendo um problema real tanto em paí- ses desenvolvidos como em desenvolvimento, causando grande sofrimento 15 humano e perda econômica considerável, consequentemente, produtos ali- mentícios requerem boa proteção contra a contaminação microbiana.
A natamicina, fungicida de polieno (CAS Ns 7684-93-8), também conhecida como pimaricina, é um agente antimicrobiano natural produzido pela bactéria Streptomyces natalensis. Esse composto é eficaz contra Ieve- 20 duras e hifas, porém, foi relatado que não surte efeito contra bactérias. Este agente é utilizado no setor alimentício como conservante para inibir o cres- cimento de fungos (aprovado na comunidade europeia sob o número E-235; nos USA, é regulado pela norma 21 CFR 172.155). Por mais de vinte anos, a natamicina tem sido utilizada para prevenir o crescimento de mofo sobre 25 queijos e salsichas. Ademais, é utilizada também em outros gêneros alimen- tícios que estão sujeitos à deterioração microbiana, como temperos, molhos, escabeches, condimentos, coberturas, margarina e laticínios.
A falta de solubilidade do fungicida de polieno em vários solven- tes (aquosos, bem como orgânicos) restringe consideravelmente o seu uso. Devido à instabilidade do fungicida de polieno em solução, é fato conhecido ser impossível obter uma solução aquosa de fungicida à base de polieno (EP 0 678 241 BI). A solubilidade da natamicina em água é muito baixa e na or- dem de 0,005 - 0,010% (p/p).
Por esse motivo, a natamicina tem sido aplicada a gêneros ali- mentícios em maneiras diferentes, por exemplo, em forma seca, em suspen- sões aquosas, pela mistura de natamicina com solventes miscíveis em água 5 com intuito de ser conseguida uma solução aquosa estável, etc. O uso da forma seca implica a dificuldade em se obter uma distribuição homogênea. O uso da suspensão aquosa implica a formação de precipitados devido à baixa estabilidade da natamicina. Foram feitas várias tentativas para solubilizar fungicidas de polieno, assim como natamicina, visando melhorar a sua eficá- 10 cia.
O documento EP 0 670 676 B1 refere-se a um novo tipo de pre- parado de natamicina que implica uma forma modificada de natamicina pelo contato da natamicina com metanol para a sua conversão em forma solvata- da e, em seguida, retirada do metanol da natamicina resultante para formar 15 δ-natamicina. Os inventores descobriram surpreendentemente que δ- natamicina exibe comportamento melhorado de dissolução.
O documento EP 0 678 241 B1 descreve uma suspensão aquo- sa de natamicina, contendo um agente espessante e com pH entre 3-6. Aplicando um intervalo adequado de pH, junto com agente espessante, os 20 inventores obtiveram uma suspensão aquosa de natamicina química e mi- crobianamente estável por mais de 14 dias, e fisicamente estável por várias horas.
O documento US 5 597 598 refere-se a uma composição com- preendendo um agente polieno antifúngico, como a natamicina, um compos- 25 to antifúngico ácido e um composto ácido adicional. Esta composição é útil em prevenir o crescimento de fungos com mais resistência em fungicidas de polieno. Esta composição pode ser incluída em emulsão de revestimento ou em líquido, em que os produtos alimentícios ou agrícolas desejados a serem tratados podem ser pincelados com a emulsão de revestimento ou imersos 30 no líquido.
O documento US 6 146 675 refere-se a uma nova composição antimicrobiana, compreendendo natamicina e um removedor (scavenger) de 10
15
20
oxigênio ou antioxidante e/ou um agente de quelação. O controle de dureza da água é utilizado para sustentar a atividade da natamicina ao impedir a sua degradação. O documento WO 2005090763 refere-se a um processo e formulação específicos para produção de comprimidos de natamicina, visan- do facilitar o seu preparo e uso na indústria de alimentos e rações e assegu- rar que estes comprimidos se desintegrem rápida e completamente quando adicionados a um veículo líquido.
Por outro lado, tensoativos catiônicos são conservantes conhe- cidos, utilizados no setor alimentício, cosmético e farmacêutico. Tensoativos catiônicos se mostraram altamente efetivos contra a proliferação microbiana e, ao mesmo tempo, seguros para ingestão por humanos e mamíferos em geral. Por esses motivos todos, tensoativos catiônicos representam uma fer- ramenta atraente no setor.
Foi demonstrado que tensoativos de acordo com a fórmula (1), derivados da condensação de ácidos graxos e de aminoácidos dibásicos esterificados são substâncias altamente eficientes na proteção contra micro- organismos.
I
®
R3-(CH2)n
COOR2
NHR1
X
Θ
(1)
25
Onde:
X' é um contraíon derivado de ácido inorgânico ou orgânico, de preferência, Br", Cl' ou HS04',
R-ι: é um alquila de cadeia reta de um ácido graxo saturado ou um hidróxi ácido com 8 a 14 átomos de carbono, unido ao grupo α-amino por meio de ligação amida,
R2: é um alquila de cadeia reta ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono ou um grupo aromático, e -NH3
NH2
NH2
NH
NH
Em que n é de O a 4.
Especificamente, o éster etílico da Iauramida do monocloridrato
de arginina, doravante referido como LAE (CAS N- 60372-772), é atualmen- te bem conhecido pelo seu uso como agente antimicrobiano. No uso prático, LAE demonstrou ser bem tolerado e exibir toxicidade bem baixa para seres humanos. LAE tem a estrutura química da fórmula (2) exibida abaixo.
O composto LAE é notável por sua atividade contra diferentes microorganismos, como bactérias, fungos e leveduras, que podem estar pre- sentes em produtos alimentícios (WO 03/034842), além de em formulações e preparados cosméticos (WO 03/013453, WO 03/013454 e WO 03/043593). O produto é excelente por sua inocuidade a humanos.
O preparo geral dos tensoativos catiônicos é descrito na patente espanhola ES 512643 e nos pedidos de patente internacional WO 96/21642, WO 01/94292 e WO 03/064669.
Interações entre os tensoativos catiônicos e outras moléculas são conhecidas. Uma combinação dos tensoativos catiônicos com hidroco-
©
Cl
Θ Ioides aniônicos é descrita em WO 03/094638, esta combinação levando à geração de produtos sólidos contendo quantidades aproximadamente este- quiométricas do tensoativo catiônico e do hidrocoloide aniônico. Uma combi- nação adicional dos tensoativos catiônicos é descrita em (US 7 074 447 e 5 EP 1 450 608 B1), esta combinação relacionada com sorbato de potássio, sorbato de cálcio ou ácido sórbico, que demonstrou ser altamente efetiva na conservação de alimentos. Os sistemas conservantes descritos em (US 7 074 447 e EP 1 450 608 B1) são caracterizados por sua atividade sinergísti- ca.
Foi constatado agora que a atividade antimicrobiana das combi-
nações de LAE e dos outros compostos definidos pela fórmula (1) acima com a maioria dos conservantes comuns iônicos e não-iônicos utilizados para proteger produtos alimentícios e também formulações e preparados cosméticos é mais alta do que a atividade exibida por cada um dos compo- 15 nentes quando utilizados isoladamente na mesma dose. Foi observado si- nergismo quando as quantidades dos componentes da fórmula (1) e dos ou- tros antimicrobianos são reduzidas. Dessa forma, os efeitos tóxicos adversos e/ou irritação e/ou alergia exibidos pelas combinações dos conservantes são também reduzidos.
LAE, também conhecido como arginato láurico, é fabricado pelo
Laboratorios Miret, S.A. (LAMIRSA, Espanha). O arginato láurico é listado pelo FDA (Food and Drug Administration) como substância GRAS (Geral- mente Reconhecida Como Segura), sob o código GRN 000164. O USDA (Departamento de Agricultura dos Estados Unidos) aprovou o seu uso em produtos à base de carne e de aves (Diretiva FSIS 7120.1).
Há necessidade por uma solução aquosa estável de fungicidas de polieno que melhore a sua distribuição homogênea ao ser aplicada com a finalidade de tratar produtos alimentícios ou dispositivos empregados para preparar produtos alimentícios, dispositivos médicos ou produtos cosméticos ou médicos onde o crescimento de microorganismos é comum.
Há necessidade também de um processo para o preparo de uma solução aquosa de fungicidas de polieno, efetivo e fácil e que permita prepa- rar soluções em qualquer concentração adequada.
Sumário da invenção
A invenção provê uma composição sólida compreendendo pelo menos um fungicida de polieno e pelo menos um tensoativo catiônico deri- vado da condensação de ácidos graxos e aminoácidos dibásicos esterifica- dos.
A invenção provê também um método para preparar a dispersão de fungicida de polieno pela dispersão da composição sólida, de acordo com a invenção, em meio a um líquido adequado.
A invenção provê ainda uma dispersão de fungicida de polieno
preparada pelo método da invenção.
Adicionalmente, a invenção provê um método para preparar uma solução aquosa do fungicida de polieno pela diluição da dispersão com á- gua.
Esta invenção soluciona a questão relativa à solubilidade geral-
mente baixa do fungicida de polieno ao prover uma composição aquosa constituída por um tensoativo catiônico da fórmula (1) que encapsula um fungicida de polieno como a natamicina. Esta composição melhora surpre- endentemente a atividade do fungicida de polieno ao aumentar a sua biodis- 20 ponibilidade na fase aquosa, sendo esta o meio onde crescem os microor- ganismos. O encapsulamento de um fungicida de polieno em tensoativo ca- tiônico é uma maneira de evitar que este se precipite. Ao mesmo tempo, me- lhora a sua disponibilidade na matriz onde a solução aquosa é aplicada. I- nesperadamente, uma vez encapsulado pelo tensoativo catiônico na solução 25 aquosa, o fungicida de polieno é liberado para a matriz, onde a solução a- quosa é aplicada, em nível de dose sempre solubilizada, estável e muito mais efetiva.
Fungicidas de polieno têm em geral efeito contra leveduras e hifas, e não contra bactérias. Tensoativos catiônicos, devido às suas propri- edades catiônicas, ligam-se facilmente às membranas de bactérias. Os in- ventores observaram inesperadamente que, após encapsulamento de um fungicida de polieno em um tensoativo catiônico em solução aquosa, é ob- servado um efeito sinergístico antimicrobiano.
O encapsulamento de fungicidas de polieno em tensoativos cati- ônicos dá origem a uma solução aquosa estável e efetiva contra leveduras, fungos e bactérias, sendo surpreendentemente observado um efeito siner- gístico.
Descrição de concretizações preferidas
Os presentes inventores descobriram que é possível prover uma composição sólida constituída essencialmente pelo fungicida de polieno e o tensoativo catiônico da fórmula (1) acima.
O tensoativo catiônico utilizado na presente invenção é derivado
da condensação de ácidos graxos e aminoácidos dibásicos esterificados, tendo a fórmula (1) acima, a espécie mais preferida dos tensoativos catiôni- cos da fórmula (1) sendo o éster etílico de arginato láurico da fórmula (2) acima (doravante referido como LAE).
O segundo componente da composição sólida é o fungicida de
polieno. Diferentes fungicidas de polieno podem ser utilizados no contexto da presente invenção, tais como natamicina, lucensomicina, nistatina e anfo- tericina B, porém o tipo mais amplamente utilizado de fungicida de polieno é natamicina, e este é também o tipo preferido de fungicida de polieno na composição sólida da invenção.
A composição sólida pode conter componentes adicionais, assim como açúcar, sal, agentes aglomerantes, antioxidantes, agentes de quela- ção, agentes tensoativos e agentes espessantes. Tais componentes adicio- nais podem atuar para estabilizar a própria composição sólida, por exemplo, 25 a presença de antioxidante pode ajudar a prolongar a estabilidade no arma- zenamento da composição sólida. Os componentes adicionais podem atuar para melhorar a forma dispersada da composição sólida ou sua solução mais diluída em água, sendo esta forma dispersada e a solução, as formas processadas preferidas da composição sólida, as quais serão discutidas a- 30 baixo.
A presença dos componentes adicionais pode ajudar a preparar a forma dispersada do fungicida de polieno por simples dispersão em sol- vente, sem a necessidade de adicionar qualquer suplemento posterior.
Na mesma maneira, a presença dos componentes adicionais pode ajudar a preparar a solução aquosa do fungicida de polieno, sem a ne- cessidade de prover qualquer solução em particular para o preparo da solu- ção, apenas a própria água pode ser suficiente para atingir o efeito deseja- do.
A composição sólida consiste essencialmente do fungicida de polieno e do tensoativo catiônico da fórmula (1) acima. Em sua concretiza- ção mais preferida, a composição sólida consiste de natamicina e LAE.
A quantidade dos dois componentes, do fungicida de polieno e
do tensoativo catiônico, pode variar na dependência do uso pretendido. Po- de ser apropriado prover uma composição sólida com quantidade relativa- mente maior do fungicida de polieno, ou uma composição sólida com quanti- dade relativamente maior do tensoativo catiônico.
O preparo da dispersão do fungicida de polieno, o qual será
descrito abaixo, envolve a etapa de simples dispersão em solvente adequa- do.
O preparo da solução do fungicida de polieno envolve a diluição posterior da dispersão com água ou a dissolução da composição sólida em água.
Em qualquer um destes preparos, não há intenção de ser feita uma adição a mais do fungicida de polieno ou do tensoativo catiônico. Desse modo, as quantidades finais relativas do fungicida de polieno e do tensoativo catiônico, na dispersão e na solução, já são determinadas por sua presença 25 relativa na composição sólida inicialmente provida. No tratamento posterior da composição sólida, através do método de dispersão ou de solução, mais fungicida de polieno ou o tensoativo catiônico poderia ainda ser adicionado na prática, porém, essa outra adição complicaria necessariamente o método de preparo e não se constitui o método preferido da invenção.
A mistura do tensoativo catiônico com o fungicida de polieno po-
de se consistir em 2,0 - 99,9% em peso do tensoativo catiônico e em 0,1 - 98,0% em peso do fungicida de polieno, o total dos dois sendo 100%. As misturas preferidas do tensoativo catiônico com o fungicida de polieno cobrem um amplo intervalo de misturas, uma vez que cada inter- valo possui um efeito específico.
Por exemplo, a mistura constituída por 99,0% de tensoativo cati- 5 ônico e por 1,0% de fungicida de polieno é preferida para o uso naqueles gêneros alimentícios, nos quais a presença inicial de microorganismos, co- mo leveduras e fungos, é em baixa concentração. A mistura possibilita efeito constante do fungicida de polieno contra os microorganismos.
Outra mistura preferida é destinada para cura de produtos ali- 10 mentidos, pela qual o processo de cura é breve, porém a concentração ini- cial de leveduras e hifas é muito alta. A mistura preferida é constituída por 2% de tensoativo catiônico e 98% de fungicida de polieno. Por causa desta mistura, a alta concentração de leveduras e hifas, no início do processo de cura, é reduzida consideravelmente, evitando, nesse sentido, o ataque inicial 15 desses microorganismos ao alimento.
Há outra mistura preferida caracterizada pela relação de 1:1 en- tre o tensoativo catiônico e o fungicida de polieno. Esta mistura é preferida naqueles produtos submetidos a um processo breve de cura, quando a con- centração inicial de microorganismos é baixa, ou a um processo longo de cura quando a concentração de microorganismos é alta.
A composição pode compreender ainda uma quantidade de ou- tros ingredientes, conforme discutido acima. A quantidade dos outros ingre- dientes depende do uso final pretendido da dispersão sólida. Uma quantida- de habitual dos outros ingredientes pode ser no intervalo de 0 a 5 partes, em 25 peso, para um total de 100 partes em peso da mistura do fungicida de polie- no com o tensoativo catiônico.
A composição sólida pode ser preparada empregando métodos convencionais de preparo. Um método conveniente é introduzir os dois com- ponentes, o tensoativo catiônico e o fungicida de polieno, em um misturador 30 de sólidos e misturar os componentes no misturador por tempo suficiente até ser obtida uma mistura homogênea. Se pretendida a presença de ingredien- tes adicionais, estes podem ser adicionados juntos com os componentes, tensoativo catiônico e fungicida de polieno, ou podem ser adicionados após ter sido obtida a mistura homogênea. A composição finalmente obtida é uma substância em pó.
A composição sólida pode ser armazenada por duração conside- 5 rável de tempo sem necessidade de adotar medidas específicas de cautela. É geralmente recomendado armazenar as composições sólidas sob condi- ções de baixa umidade e temperatura abaixo de 20°C, porém condições fora do intervalo preferido também permitem o armazenamento por duração pro- longada.
A composição sólida da invenção é especialmente adequada
para uso no preparo de uma dispersão do fungicida de polieno em qualquer líquido adequado. A dispersão pretende referir-se a um líquido compreen- dendo partículas com tamanho de 50 pm a 10 nm. A dispersão pode exibir certo turvamento, o qual pode ser tão intenso a ponto de fornecer aspecto 15 leitoso. O aspecto final da dispersão é determinado pelo tamanho e a con- centração das partículas no líquido dispersante. A dispersão pode ser consi- derada como preparado concentrado do fungicida de polieno, a concentra- ção sendo bem acima do intervalo no qual o fungicida de polieno seria utili- zado como agente antimicrobiano em produtos alimentícios.
A base líquida da dispersão pode ser qualquer líquido adequado
para uso no preparo de alimentos. Estes líquidos são água, propileno glicol, etanol ou glicerina. Misturas destes líquidos são possíveis também.
Água pode referir-se a água corrente, água desmineralizada, água destilada ou soluções de qualquer sal em água.
Água corrente é especialmente preferida.
A fase dispersada na dispersão é constituída essencialmente pelo tensoativo catiônico e o fungicida de polieno. Pode conter também os ingredientes adicionais, se estes estiverem presentes. Alternativamente, os ingredientes adicionais podem ter sido dissolvidos no líquido a ser utilizado para o preparo da dispersão.
O preparo da dispersão é especialmente fácil. O líquido selecio- nado para a etapa de dispersão é adicionado à composição sólida, ou a composição sólida é adicionada ao líquido. A mistura é agitada, em seguida, por tempo suficiente que resulte na dispersão desejada. Nenhum material particulado restante pode ser observado. O grau desejado de dispersão po- de ser controlado pelos métodos convencionais como, por exemplo, turbidi- 5 metria.
A concentração do fungicida de polieno na dispersão pode variar entre 100 ppm e 5000 ppm. A concentração correspondente do tensoativo catiônico na dispersão depende da presença relativa dos dois componentes na dispersão sólida.
Uma das características surpreendentes da presente invenção é
a de que a dispersão do fungicida de polieno exibe alto grau de estabilidade. A dispersão pode ser armazenada por mais de 12 meses sem que seja ob- servada precipitação e sem perda de quaisquer de suas características ópti- cas originais, uma dispersão que, em princípio, é levemente turva assim o 15 permanecerá após 12 meses. A dispersão deve ser armazenada em recipi- entes fechados, porém, fora isso, não necessita de tratamento especial du- rante o armazenamento.
A vantagem especial da dispersão da invenção do fungicida de polieno é a desta ser a base altamente adequada para o preparo subse- quente de uma solução do fungicida de polieno em água. A solução do fun- gicida de polieno em água é o preparado que se constitui o mais ideal para o tratamento de produtos alimentícios. O uso típico de natamicina é o trata- mento de queijo. É muito apropriada para preparar um banho adequado no qual se permite que os queijos flutuem por um período de tempo específico até que o efeito desejado tenha sido estabelecido. A invenção, portanto, pro- vê o método de preparo de uma solução do fungicida de polieno pela dilui- ção da dispersão do fungicida de polieno, descrita acima, com água. Este preparo é especialmente fácil e conveniente. A dispersão de acordo com a invenção é adicionada ao recipiente contendo água, ou alternativamente á- gua é adicionada a um recipiente já contendo a dispersão. A mistura deve ser misturada até ser obtida uma solução homogênea. A duração da etapa de agitação não é especialmente longa, sendo realizada com um dispositivo convencional para agitação por 10 a 20 minutos, tempo geralmente suficien- te para obter a solução homogênea.
A solução obtida é transparente e, geralmente, nenhum precipi- tado pode ser observado e nenhum turvamento é aceito. No entanto, em 5 algumas ocasiões, certo grau de turvamento ou um leve precipitado pode aparecer, o que, em todos os casos, é completamente aceitável uma vez que é consideravelmente mais baixo do que em uma amostra com apenas natamicina.
É possível também preparar a solução pelo processamento da 10 composição sólida em volume correspondente de água imediatamente e, de acordo com o mesmo, omitir a etapa do armazenamento separado como dispersão. Esse processo é geralmente menos conveniente do que o prepa- ro da solução com base na dispersão, podendo ser necessária intensa agi- tação por tempo considerável para alcançar o resultado desejado, e o con- 15 trole do resultado final é menos fácil, comparado com a diluição da disper- são.
E, evidentemente, é possível preparar a solução aquosa a partir dos próprios componentes, fungicida de polieno e o tensoativo catiônico, adicionando estes componentes a uma quantidade adequada de água e agi- 20 tando até a homogeneidade. Nessa maneira de preparo, é preferido que o tensoativo catiônico seja inicialmente adicionado à fase líquida e que o fun- gicida de polieno seja adicionado na segunda etapa. A maneira de preparo é menos conveniente e envolve energia considerável para agitação, porém, é possível e pode levar ao mesmo resultado final.
A estabilidade da solução é alta. O preparo de uma solução pela
diluição da dispersão demonstrou que a solução permanece estável por 6 meses. Portanto, a solução pode ser preparada imediatamente, porém, o preparo intermediário da dispersão mais concentrada pode geralmente supe- rar muitas dificuldades práticas do armazenamento.
A concentração final dos componentes, fungicida de polieno e o
tensoativo catiônico, na solução aquosa é determinada pela concentração destes componentes no preparado a partir do qual a solução aquosa é pre- parada.
A mistura de natamicina (comercialmente disponível) com um tensoativo catiônico, como LAE, solubilizou a natamicina em uma solução aquosa. De acordo com o nível da dose entre natamicina e LAE, a solubili- 5 dade total de natamicina foi observada. A solução aquosa obtida exibia baixa viscosidade, já que não é preciso adicionar gomas ou outras substâncias espessantes na solução para estabilizar a natamicina. Esta baixa viscosida- de melhora o processo de aplicação da solução no produto desejado a ser tratado.
A tabela a seguir apresenta a relação entre natamicina e LAE
para que seja ating ida a estabilidade d e natamicina em sc ilução aquosa: Natamicina LAE Relação Status da solu¬ (PPM) (PPM) ção aquosa 100 3.000 1:30 Leve precipitado 100 5.000 1:50 Solubilidade 100 50.000 1:500 Solubilidade 250 10.000 1:40 Leve precipitado 250 20.000 1:80 Solubilidade 500 30.000 1:60 Leve precipitado 500 45.000 1:90 Solubilidade 1.000 100.000 1:100 Solubilidade Os resultados revelam que natamicina foi solubilizada melhor quando misturada com as doses mais altas de LAE. A solubilidade de nata- micina depende da concentração. Uma alta concentração de natamicina im- plica em alta concentração de LAE para solubilizar a natamicina.
Os inventores observaram que 10% de LAE em água permitiram solubilizar mais de 1000 ppm de natamicina.
Um efeito adicional surpreendente observado na presente inven- ção é o de a combinação do fungicida de polieno com o tensoativo catiônico exibe um efeito biológico melhor do que poderia ser esperado com base no conhecimento dos efeitos exibidos pelos componentes isolados.
A solução da combinação de natamicina com LAE é adequada para o tratamento de produtos alimentícios. Todos os tipos de produtos ali- mentícios que são tratados com natamicina podem ser tratados com a com- binação da presente invenção.
Os produtos alimentícios que podem ser tratados incluem produ- tos tais como queijo, produtos à base de carne, especialmente produtos frios à base de carne e laticínios. A aplicação do líquido aquoso é realizada por imersão ou pulverização, a escolha do método de aplicação dependendo do tipo de produto a ser tratado.
Produtos adicionais a serem tratados podem ser líquidos para bebidas. Nesse caso, a aplicação é concluída pela adição da composição da invenção às bebidas, assim como suco de laranja.
Outras aplicações podem referir-se a produtos não destinados ao consumo. Por exemplo, produtos cosméticos podem ser tratados por pul- verização com a solução aquosa ou por adição da composição da invenção diretamente ao produto.
E finalmente, cada um dos produtos da invenção, a composição sólida, a dispersão e a solução aquosa podem ser utilizadas para o preparo de preparados farmacêuticos para o tratamento de seres humanos ou de animais, o tratamento sendo direcionado a qualquer tipo de doença associa- da a infecções por bactérias ou fungos.
Exemplos Exemplo 1.
198 g de LAE (fabricante: LAMIRSA) são introduzidos em um misturador de sólidos (fabricante: ORTOALRESA). Uma quantidade de 2 g de natamicina (fabricante: Sigma) é adicionada. A mistura dos dois compo- nentes é misturada no misturador de sólidos a 60 rpm por 30 minutos. Exemplo 2.
196 g natamicina (fabricante: Sigma) são introduzidos em um misturador de sólidos (fabricante: ORTOALRESA). Uma quantidade de 4 g de LAE (fabricante: LAMIRSA) é adicionada. A mistura dos dois componen- tes é misturada no misturador de sólidos a 60 rpm por 30 minutos.
Exemplo 3. 100 g de LAE (fabricante: LAMIRSA) são introduzidos em um misturador de sólidos (fabricante: ORTOALRESA). Uma quantidade de 100 g de natamicina (fabricante: Sigma) é adicionada. A mistura dos dois com- ponentes é misturada no misturador de sólidos a 60 rpm por 30 minutos.
Exemplo 4.
400 g de uma mistura de acordo com o exemplo 1 são forneci- dos em um recipiente. 600 ml de água corrente são adicionados ao recipien- te. A mistura é agitada por 30 minutos com um agitador (produzido pela HEIDOLPH), em temperatura ambiente. Ao final do procedimento de agita- 10 ção, um líquido não-transparente de cor branca foi obtido. A concentração de LAE na dispersão foi de 39,6% em peso (p/p). A concentração de natami- cina na dispersão foi de 0,4% em peso (p/p). Ambas as concentrações foram determinadas por HPLC.
Exemplo 5.
200 g de uma mistura de acordo com o exemplo 2 são forneci-
dos em um recipiente. 800 ml de água corrente são adicionados ao recipien- te. A mistura é agitada por 30 minutos com um agitador (produzido pela HEIDOLPH), em temperatura ambiente. Ao final do procedimento de agita- ção, um líquido não-transparente de cor branca foi obtido. A concentração 20 de natamicina na dispersão foi de 19,6% em peso (p/p). A concentração de LAE na dispersão foi de 0,4% em peso (p/p). Ambas as concentrações foram determinadas por HPLC.
Exemplo 6.
200 g de uma mistura de acordo com o exemplo 2 são forneci- 25 dos em um recipiente. 800 ml de água corrente são adicionados ao recipien- te. A mistura é agitada por 30 minutos com um agitador (produzido pela HEIDOLPH), em temperatura ambiente. Ao final do procedimento de agita- ção, um líquido não-transparente de cor branca foi obtido. A concentração de LAE na dispersão foi de 10,0% em peso (p/p). A concentração de natami- 30 cina na dispersão foi de 10,0% em peso (p/p). Ambas as concentrações fo- ram determinadas por HPLC.
Exemplo 7. Uma solução aquosa de natamicina é preparada pela adição de 1000 g da dispersão do exemplo 4 a 1000 g de água corrente. O líquido re- sultante foi agitado por 30 minutos. A solução obtida era transparente, com cor muito levemente esbranquiçada. A concentração de LAE na solução foi de 19,8% em peso (p/p). A concentração de natamicina na solução foi de
0,2% (p/p). A solução que foi obtida foi utilizada para o tratamento de queijo fresco.
Exemplo 8.
Uma solução aquosa de natamicina é preparada pela adição de 10 10 g da dispersão do exemplo 5 a 970 g de água corrente. O líquido resul- tante foi agitado por 30 minutos. A solução obtida era transparente, com cor muito levemente esbranquiçada. A concentração de natamicina na solução foi de 0,2% em peso (p/p). A concentração de LAE na solução foi de 0,004% (p/p). A solução que foi obtida foi utilizada para o tratamento de queijo cura- 15 do.
Exemplo 9.
Uma solução aquosa de natamicina é preparada pela adição de 10 g da dispersão do exemplo 6 a 490 g de água corrente. O líquido resul- tante foi agitado por 30 minutos. A solução obtida era transparente. A con- 20 centração de LAE na solução foi de 0,2% em peso (p/p). A concentração de natamicina na solução foi de 0,2% (p/p). A solução que foi obtida foi utilizada para o tratamento de queijo semicurado.
Exemplo 10.
Queijo curado foi adquirido de um produtor local. O queijo con- tém leite de vaca, leite de ovelha, leite de cabra, fermentos lácticos, sal, coa- lho. A quantidade mínima de gordura é de 55%/peso seco. Mínimo, 45 de peso seco.
Arginato láurico - da LAMIRSA com 90% de pureza, Etil-Na- lauroil-L-arginato HCI.
Natamicina - 95% em peso seco, comercialmente disponível.
O inóculo é mistura de Penicillum casicolum, Rizopus, Aspergil- Ius niger e Cladosporium cladosporioides. Esporos semeados em Agar de Sabouraud com Cloranfenicol são incubados a 25°C por 5 dias. Os esporos são raspados do Agar com caldo de Ringer e diluídos em caldo Infusão de Cérebro e Coração. O caldo Infusão de Cérebro e Coração é incubado a 25°C por 5 dias. Inóculos diluídos são misturados na concentração desejada a fim de serem obtidos inóculos mistos.
A fim de preparar o banho de natamicina com arginato láurico, o LAE foi inicialmente diluído com água deionizada, uma vez este dissolvido, natamicina foi introduzida e o líquido foi deixado sob agitação durante 30 minutos pelo menos.
O queijo foi fatiado e cortado em porções iguais de 5 centímetros
de diâmetro por 5 milímetros de largura em meio estéril.
As porções de queijo foram imersas no banho por 5 segundos. Foi deixado que gotejassem e secassem por 5 minutos em uma superfície estéril. Em seguida, cada amostra foi inoculada com Penicillum casicolum, Rizopus, Aspergillus niger e Cladosporium cladosporioides em concentração alvo de 4 Iog CFU/g.
Tratamentos
Concentrações de 95% de natamicina: dois banhos com concen- trações diferentes de natamicina foram preparados: 500 ppm e 1000 ppm.
Concentrações de arginato láurico: quatro banhos com concen-
trações diferentes de arginato láurico foram preparados: 0,5%, 1%, 5% e 10%.
Concentrações de arginato láurico com natamicina a 95%: ba- nhos mistos de diferentes concentrações de arginato láurico e natamicina foram preparados.
Todos os tratamentos foram comparados com um controle não tratado e entre si.
1. Controle
2. 500 ppm de natamicina 3. 1000 ppm de natamicina
4. 0,5% de LAE
5. 1 % de LAE 6. 5% de LAE
7. 10% de LAE
8. 500 ppm de natamicina + 0,5% de LAE
9. 500 ppm de natamicina + 5% de LAE
Temperatura de armazenamento: as amostras foram mantidas a
22°C.
Análise: determinação do efeito microbicida de amostras trata- das com arginato láurico e natamicina contra Penicillum casicolum, Rizopus, Aspergillus niger e Cladosporium cladosporioides. A análise (Agar Rosa de 10 Bengala, 25°C, 5 dias) foi realizada inicialmente em 5 dias, em 10 dias e em 15 dias em três repetições. Todos os efeitos microbicidas foram comparados com o tratamento separado com natamicina e arginato láurico isolados.
O primeiro gráfico (figura 1) mostra o poder inibidor do tratamen- to separado de arginato láurico e natamicina, o melhor tratamento é arginato láurico a 10%.
O segundo gráfico (figura 2) mostra os efeitos de sinergia entre arginato láurico e natamicina, a mistura de LAE a 5% e natamicina, 500 ppm, é melhor do que arginato láurico a 10%.
O terceiro gráfico (figura 3) mostra também os efeitos de sinergia entre arginato láurico e natamicina, a mistura de arginato láurico a 0,5% e natamicina, 500 ppm, é similar aos efeitos da natamicina, 1000 ppm. Conclusão
Após a análise dos dados coletados do estudo, foi concluído que o tratamento com arginato láurico a 10% é eficaz contra o crescimento natu- ral de microorganismos no queijo, porém a mistura entre o arginato láurico a 5% e a natamicina, 500 ppm, é a melhor com concentração menor de argi- nato láurico, portanto, a sinergia é evidente.
Exemplo 11.
Neste exemplo, a influência do sinergismo de combinações de LAE e natamicina, na composição da invenção, foi investigada.
Com essa finalidade, soluções de propilenoglicol com concen- trações diferentes de LAE e natamicina foram preparadas. LAE foi produzido pela LAMIRSA, Terrassa; Natamicina foi ad- quirida da SIGMA.
Os efeitos desses preparados foram investigados contra os fun- gos Aspergillus niger, Penicillium caseicolum, Cladosporium cladosporioides 5 e Rhizopus, as bactérias Escherichia coli (ATCC 8739), Salmonella typhimu- rium (ATCC 14028), Listeria monocytogenes (ATCC 15313), Bacillus subtilis (ATCC 6633) e as leveduras Candida albieans (ATCC 10231) e Saeeha- romyees eerevisiae (ATCC 9763).
Nas tabelas 1 a 10 a seguir, o efeito de LAE e natamicina é exi- bido quando administrados isoladamente ou em combinação. As tabelas in- dicam os valores de MIC encontrado em diferentes relações entre natamici- na e LAE, pelo qual, um valor para natamicina:LAE de 1:1 significa a mesma concentração para ambas as substâncias na composição antimicrobiana.
A interação dos dois componentes da mistura antimicrobiana é calculada de acordo o método descrito por Kull et al. (Kull F.C., Eisman P.C., Sylwestrowicz H.D. e Mayer R.L., Applied Mierobiology, 1961; 6:538-541). Segundo este método, o assim chamado índice de sinergia é calculado de acordo com a seguinte fórmula:
índice de Sinergia SI = 0ι3θ/0ι_αε + QJQn Os elementos utilizados para o cálculo do índice de sinergia de
acordo com a fórmula acima possuem o seguinte significado:
Qiae = concentração inibidora mínima de LAE na mistura de LAE e natamicina,
Qlae = concentração inibidora mínima de LAE como único anti- microbiano sem natamicina,
Qn = concentração inibidora mínima de natamicina na mistura de LAE e natamicina e
Qn = concentração inibidora mínima de natamicina como único antimicrobiano sem LAE.
Todos os símbolos assinalados indicam uma concentração es-
pecífica que leva a um ponto final específico, nesse caso, a inibição de cres- cimento dos micro-organismos, de modo que o ponto final selecionado é, de fato, a concentração inibidora mínima (MIC).
O método de Kull et al. para o cálculo do índice de sinergia per- mite uma avaliação muito rápida do tipo de interação exibida pelos dois componentes da mistura antimicrobiana. Quando o índice de sinergia exibe 5 um valor acima de 1, então, há um antagonismo entre os dois componentes. Quando o índice de sinergia é 1, então, há adição dos efeitos dos dois com- ponentes. Quando o índice de sinergia exibe valor inferior a 1, então, há si- nergismo entre os dois componentes.
Valores de sinergia da solução de LAE e natamicina Terminologia:
Qn: MIC de natamicina na mistura de natamicina e LAE Qn: MIC de natamicina isolada Qiae: MIC de LAE na mistura de natamicina e LAE Qlae: MIC de LAE isolado SI: índice de Sinergia
Os valores de MIC de natamicina isolada (QN), relatados nas Tabelas 5 a 8, correspondem ao valor máximo estudado. No entanto, a MIC real de natamicina é mais alta do que os valores máximos estudados (isto é, 1024, 2048), consequentemente, o SI real deve ser mais baixo do que o SI relatado nas tabelas.
Tabela 1.
Aspergillus niger_______
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1:1 1 1 2 0,5 128 0,0078 0,508 1:5 1 5 2 0,5 128 0,0391 0,539 1:10 1 10 2 0,5 128 0,0781 0,578 1:100 0,5 50 2 0,25 128 0,3906 0,641 1:500 0,1 50 2 0,05 128 0,3906 0,441 Tabela 2.
Penicillium caseicolum
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Q|ae/Q|_AE SI tamicina:LAE 1 1 0,5 0,5 1 0,5 256 0,0020 0,502 1 5 0,5 2,5 1 0,5 256 0,0098 0,510 1 10 0,5 5 1 0,5 256 0,0195 0,520 1 100 0,5 50 1 0,5 256 0,1953 0,695 1 500 0,25 125 1 0,25 256 0,4883 0,738 Tabela 3.
Cladosporium ciadosporioides
Relação na- Qn Qlae Qn Qi-ZQn Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1 1 0,5 0,5 1 0,5 65 0,0078 0,508 1 5 0,5 2,5 1 0,5 64 0,0391 0,539 1 10 0,5 2,5 1 0,5 64 0,0391 0,539 1 100 0,25 25 1 0,25 64 0,3906 0,641 1 500 0,1 50 1 0,1 64 0,7813 0,881 Tabela 4. Rhizopus
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1 1 3 3 4 0,75 648 0,0046 0,755 1 5 3 12 4 0,75 648 0,0185 0,769 1 10 3 30 4 0,75 648 0,0463 0,796 1 100 2 200 4 0,50 648 0,3086 0,809 1 500 0,5 250 4 0,13 648 0,3858 0,511 Tabela 5.
Escherichia eoli ATCC 8739
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1:1 22 22 1024 2,15E-02 32 0,6875 0,709 1:5 5 25 1024 4.88E-03 32 0,7813 0,786 1:10 2 20 1024 1,95E-03 32 0,6250 0,627 1:100 0,25 25 1024 2.44E-04 32 0,7813 0,781 Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1:500 0,05 25 1024 4.88E-05 32 0,7813 0,781 Tabela 6.
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1 1 21 21 2048 1,032E-02 32 0,6563 0,667 1 5 5 25 2048 2.44E-03 32 0,7813 0,784 1 10 2 20 2048 9.77E-04 32 0,6250 0,626 1 100 0,25 25 2048 1,22E-04 32 0,7813 0,781 1 500 0,05 25 2048 2,44E-05 32 0,7813 0,781 Tabela 7.
Listeria monocytogenes ATCC 15313
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1:1 20 20 1024 1,95E-02 32 0,6250 0,645 1:5 5 25 1024 4,88E-03 32 0,7813 0,786 1:10 2 20 1024 1.95E-03 32 0,6250 0,627 1:100 0,25 25 1024 2,44E-04 32 0,7813 0,781 1:500 0,05 25 1024 4.88E-05 32 0,7813 0,781 Tabela 8.
Bacillus subtilis ATCC 6633
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1:1 10 10 2048 4,88E-03 16 0,6250 0,630 1:5 2 10 2048 9,77E-04 16 0,6250 0,626 1:10 1 10 2048 4,88E-04 16 0,6250 0,625 1:100 0,1 10 2048 4,88E-05 16 0,6250 0,625 1:500 0,02 10 2048 9.77E-06 16 0,6250 0,625 Tabela 9.
Candida albicans ATCC 10231
Relação na- Qn Qlae Qn Qn/QN Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1 1 1 1 2 5.00E-01 16 0,0625 0,563 1 5 0,7 3,5 2 3.50E-01 16 0,2188 0,569 1 10 0,5 5 2 2,50E-01 16 0,3125 0,563 1 100 0,1 10 2 5.00E-02 16 0,6250 0,675 1 500 0,02 10 2 1,00E-02 16 0,6250 0,635 Tabela 10.
Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763
Relação na- Qn Qlae Qn OJQh Qlae Qlae/QLAE SI tamicina:LAE 1 1 2 2 2,5 8,00E-01 32 0,0625 0,863 1 5 1,5 7,5 2,5 6.00E-01 32 0,2344 0,834 1 10 1 10 2,5 4.00E-01 32 0,3125 0,713 1 100 0,25 25 2,5 1,00E-01 32 0,7813 0,881 1 500 0,05 25 2,5 2.00E-02 32 0,7813 0,801
Claims (16)
1. Composição sólida compreendendo pelo menos um fungicida de polieno e pelo menos um tensoativo catiônico derivado da condensação de ácidos graxos e aminoácidos dibásicos esterificados, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 25</formula>onde: X' é um contraíon derivado de ácido inorgânico ou orgânico, o contraíon sendo de preferência, Br", Cl' ou HSO4·, R-ι: é um alquila de cadeia reta de um ácido graxo saturado ou um hidróxi ácido com 8 a 14 átomos de carbono, unido ao grupo a- aminoácido por meio de ligação do tipo amida, R2: é um alquila de cadeia reta ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono ou um grupo aromático, R3: é <formula>formula see original document page 25</formula> onde n pode ser de O a 4, e opcionalmente ingredientes como açúcar, sal, antiaglomerantes, antioxidan- tes, agentes de quelação e agentes espessantes, em que o pelo menos um tensoativo catiônico conservante derivado da condensação de ácidos graxos e aminoácido dibásico esterificado é o Iauramida do monocloridrato de argi- nina (LAE), e o fungicida de polieno é natamicina, a composição sólida consistindo em 2 - 99,9% em peso de LAE e em 0,1 - 98% em peso de natamicina, a soma sendo 100%, contendo ainda excipientes como açúcar, sal e agente antiaglomerante, em quantidade de 0 - 5 partes, em peso, por 100 partes em peso da quantidade de LAE e natamicina.
2. Método para a preparação de uma dispersão de natamicina pela dispersão da composição sólida, de acordo com a reivindicação 1, em um solvente.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, no qual o solvente é água corrente ou um solvente orgânico como propileno glicol ou glicerina, ou ainda um solvente de grau alimentício, ou uma combinação destes solven- tes.
4. Dispersão de natamicina preparada pelo método como defini- do na reivindicação 2 ou 3, em que a concentração de natamicina é entre100 ppm e 10.000 ppm, compreendendo opcionalmente ingredientes como açúcar, sal, antiglomerantes, antioxidantes, agentes de quelação, tensoati- vos e agentes espessantes.
5. Método para preparação de uma solução aquosa de natamici- na pela diluição da dispersão como definida na reivindicação 4 com água.
6. Método para preparação uma solução aquosa de natamicina pela dissolução da composição sólida como definida na reivindicação 1 em água.
7. Solução aquosa a ser obtida pelo método como definida na reivindicação 5 ou 6, contendo natamicina, em concentração de 100 a10.000 ppm, em combinação com LAE, em quantidade de 200 a 100.000 ppm, e opcionalmente compreendendo ingredientes como açúcar, sal, antia- glomerantes, antioxidantes, agentes de quelação, tensoativos e agentes es- pessantes.
8. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 7, na qual a razão em peso de natamicina para LAE é de 1:20 a 1:200.
9. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 7 ou 8, na qual a razão preferida em peso de natamicina para LAE é de 1:50 a 1:100.
10. Solução aquosa de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 7 a 9, em que a concentração de natamicina é de 0,001 a 0,15% (p/p).
11. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 10, em que a concentração de natamicina é de 0,01 a 0,10% (p/p).
12. Uso da solução aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 11 para o tratamento de produtos alimentícios.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12 para o tratamento de queijo, produtos frios à base de carne e de laticínios.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12 para o tratamento de preparados líquidos, assim como líquidos para bebidas.
15. Uso das composições como definidas em qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 7 a 11 para o tratamento de preparados cosméticos.
16. Uso das composições como definidas em qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 7 a 11 para a preparação de medicamentos para tratar infecções em animais ou seres humanos.
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