BRPI0722382A2 - compostos úteis para o tratamento de cáncer - Google Patents

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Jack Gordon Parsons
Gaik Beng Kok
Vijaya Kenche
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Abstract

COMPOSTOS úTEIS PARA O TRATAMENTO DE CáNCER. A presente invenção refere-se genericamente ao campo de tratamento e profilaxia de doenças degenerativas retinianas. Mais particularmente, a presente invenção contempla um método para prevenir, reduzir o risco de desenvolvimento ou diferentemente tratar ou melhorar os sintomas de degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou condições retinianas relacionadas, em mamíferos, e particularmente, em seres humanos. A presente invenção fornece ainda composições terapêuticas que permitem a administração dependente da dose ou específica da dose de agentes úteis no tratamento e profilaxia de degeneração macular relacionada à idade ou condições degenerativas retinianas relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER".
Dividido do PI0710737-4, depositado em 13.04.2007.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se genericamente ao campo de tra- tamento e profilaxia de doenças retinianas degenerativas. Mais particular- mente, a presente invenção contempla um método para prevenir, reduzir o risco de desenvolvimento ou tratar de outra forma ou melhorar os sintomas de degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou condições retinianas afins em mamíferos, e particularmente, seres humanos. A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas que permitem a administração dependente da dose ou específica da dose de agentes úteis no tratamento e profilaxia de degeneração macular relacionada à idade ou condições retinia- nas degenerativas afins.
Descrição das Técnicas Anteriores
Uma referência a qualquer técnica anterior neste relatório descri- tivo não é, e não deve ser tomada, como um reconhecimento ou qualquer sugestão de que as técnicas anteriores fazem parte do conhecimento geral comum em qualquer país.
Os detalhes bibliográficos de referências no relatório descritivo em questão também estão listados no final do relatório descritivo.
A degeneração macular é um termo clínico utilizado para des- crever uma família de doenças que são todas caracterizadas por uma perda progressiva da visão central associada com anormalidades da membrana de Bruch1 da coróide, da retina neural e/ou do epitélio pigmen- tário retiniano. Estes distúrbios incluem condições muito comuns que afe- tam indivíduos idosos, tais como AMD, bem como distrofias mais raras, de início mais precoce, que em alguns casos podem ser detectadas na primeira década de vida. Outras maculopatias incluem a distrofia macular da Carolina do Norte, distrofia do fundo de Sorsby, doença de Stargardt, doença de Best e Malattia leventinese. A AMD é a principal causa de perda de visão permanente em indivíduos com mais de 65 anos de idade, afetando atualmente cerca de 15 milhões de norte-americanos. A AMD afeta as células fotorreceptoras sensí- veis à luz e as células epiteliais pigmentadas na mácula, o centro da retina do olho. Embora ela possa não causar cegueira total, a doença destrói a vi- são central, tornando impossível ler, assistir a telas de monitores eletrônicos e dirigir. Ela não tem cura documentada, nunca demonstrou remissão espon- tânea, e os tratamentos eficazes são muito limitados.
A retina é uma rede complicada de células nervosas, que trans- forma a luz em impulsos nervosos que percorrem até o cérebro, onde eles são interpretados como imagens visuais. A parte central da retina, denomi- nada mácula, é responsável pela visão necessária para ler e outras tarefas detalhadas. A lesão da mácula resulta em visão deficiente. O processo do- entio mais comum que afeta a mácula é a AMD. Em pacientes com AMD, as células fotorreceptoras retinianas e epiteliais pigmentadas na mácula mor- rem durante o curso de vários anos. A morte celular e a perda gradual de visão usualmente não começam até os 60 anos de idade ou mais, e daí o nome degeneração macular relacionada à idade.
Existem dois tipos de AMD: degeneração macular seca, e dege- neração macular úmida. A degeneração macular seca, embora mais comum, resulta tipicamente em uma perda de visão menos grave e mais gradual. Os pacientes que são afetados por AMD seca têm perda gradual da visão cen- tral devido à morte de células fotorreceptoras e seus associados próximos, células retinianas pigmentadas (RPE), com deposição de uma mistura ami- lóide cérea complexa, denominada "drusen". As fotorreceptoras, as células na retina que realmente "vêm" a luz são essenciais para a visão. As células epiteliais retinianas pigmentadas (RPE) macrofágicas são necessárias para a sobrevivência, função e renovação fotorreceptora.
Os pacientes com degeneração macular úmida desenvolvem novos vasos sangüíneos sob a retina. À medida que as células fotorrecepto- ras e RPE degeneram lentamente, há uma tendência de os vasos sangüí- neos crescerem a partir da sua localização normal na coróide para dentro de uma localização anormal embaixo da retina. Este crescimento anormal de novos vasos sangüíneos é denominado neovascularização coroideana (CNV). Os vasos sangüíneos anormais vazam e sangram, causando hemor- ragia, inchaço, tecido cicatrizante, e perda grave de visão central. Apenas 10% dos pacientes com AMD têm o tipo úmido, mas ele é responsável por 90% de toda a cegueira resultante da AMD.
As células epiteliais retinianas pigmentadas (RPE) no olho atu- am como macrófagos, que fagotizam e reciclam componentes dos segmen- tos externos membranáceos de fotorreceptores. Caso as mitocôndrias den- tro das células epiteliais retinianas pigmentadas sejam danificadas, a reci- clagem de fotorreceptores é inibida, com acúmulo resultante de drusen. Os drusen causam um estiramento lateral da monocamada das RPE e o deslo- camento físico das RPE do suprimento vascular imediato, os coriocapilares.
Este deslocamento cria uma barreira física que pode impedir a difusão nor- mal de metabólitos e rejeitos entre os coriocapilares e a retina.
Dependendo da localização, o tratamento com laser pode algu- mas vezes ser dado para destruir os vasos sangüíneos anormais formados na AMD úmida. Apenas 15% dos casos de AMD úmida são elegíveis para ter o tratamento com laser porque os vasos sangüíneos podem não estar localizados perto demais da parte central da mácula. O laser é um feixe de luz que é absorvido pelo pigmento do sangue, fármacos e células RPE, que se converte em energia térmica 'que cauteriza os vasos sangüíneos anor- mais. Freqüentemente, a neovascularização volta, pois o estímulo não foi removido, resultando em perda grave de visão. De fato, a maioria dos paci- entes com AMD, que têm visão muito deficiente, perderam-na devido às se- qüelas da neovascularização. A opinião médica atual afirma que não há tra- tamento disponível que previna permanentemente a morte celular ou o cres- cimento anormal de vasos sangüíneos que ocorre na AMD.
Até hoje, não existem medidas específicas conhecidas para pre- venir a ocorrência de AMD. No caso de pacientes já diagnosticados com AMD em um ou ambos olhos, os principais tratamentos atuais incluem as- sesto de luz (fototerapia) e/ou suplemento vitamínico e mineral, cada um dos quais sendo de valor questionável. A fototerapia envolve assestar a luz con- tra a párea macular que contém a lesão de vasos sangüíneos defeituosos nascentes para inibir ou obstruir sua função. Um tipo de fototerapia é a tera- pia fotodinâmica (PDT). Na PDT1 um agente fotossensível é administrado dentro dos vasos de um paciente e então o agente é ativado no sítio-alvo da lesão de novos vasos (a mácula) direcionando luz de baixa energia a partir de um laser especificamente para esta área. O agente ativado gera radicais livres e outras espécies químicas ativadas que desestabilizam e destroem os novos vasos.
A terapia fotodinâmica (PDT) foi relatada como sendo de alguma benefício para pacientes com AMD. Por exemplo, um estudo (Arch Ophthal- mol. 117:1329-1345 (1990)) avaliou a PDT em quatrocentos e dois olhos de pacientes diagnosticados com AMD em pelo menos um olho. O resultado do tratamento foi avaliado comparando a capacidade de os pacientes lerem precisamente um quadro de visão convencional (um com cerca de cinco le- tras por linha) antes do tratamento e depois do tratamento. Em doses meses depois da terapia fotodinâmica (PDT), 61% dos olhos (246/402) erraram me- nos de 15 letras (isto é, o paciente perdeu menos do que cerca de três linhas em um quadro visual convencional), enquanto que 46% dos olhos (96/207) dos pacientes que se submeteram a tratamento com um placebo erraram menos do que 15 letras (p<0,001). Em vinte e quatro meses depois da PDT, a acuidade visual e a sensibilidade a contrastes foram prolongadas em paci- entes que receberam a PDT. Uma porcentagem significantemente mais alta desses pacientes (58%) erraram menos do que 15 letras, em comparação com os pacientes que se submeteram ao tratamento com placebo (38%). Entretanto, apenas 16% dos pacientes que receberam PDT tiveram visão melhorada, em comparação com 7% dos pacientes que receberam placebo.
Outro tipo de fototerapia é a terapia de fotocoagulação. Na tera- pia por fotocoagulação, a luz de alta energia de um laser é direcionada es- pecificamente para o sítio-alvo dos novos vasos. O calor gerado a partir do laser de alta energia coagula o fluido dentro e ao redor dos novos vasos. A fotocoagulação a laser não é uma forma de PDT; ela é uma abordagem de tratamento separada. Ela usa a transmissão de calor lateral, aplicada com um método similar a um cautério, para coagular o líquido dentro e ao redor do vaso, enquanto que a PDT usa um agente fotossensível ativado para ge- rar produtos químicos ativos que danificam ou destroem os novos vasos que contêm o agente.
Embora a PDT ou a terapia por fotocoagulação a laser seja usa- da separadamente para tratar pacientes com AMD, nenhuma das duas fica sem desvantagens. Um problema com a PDT é que seus efeitos são transi- entes; os pacientes que recebem PDT devem ser tratados novamente a ca- da cerca de três meses. Além disso, os pacientes requerem pelo menos cin- co tratamentos repetidos dentro dos dois primeiros anos meramente para estabilizar sua condição, e antes que qualquer efeito terapêutico ocorra. Es- tes tratamentos cumulativos danificam a retina, reduzindo ainda mais a acui- dade visual do paciente.
Uma desvantagem da fotocoagulação a laser é que ela é não- seletiva, e não assesta apenas os novos vasos. Ela deve ser administrada, portanto, de tal modo que apenas as lesões sejam assestadas, e os tecidos circundantes não-afetados não sejam danificados. Entretanto, em cerca da metade dos pacientes com AMD, os novos vasos ficam localizados na área embaixo da fóvea, que é difícil ou impossível de assestar com a coagulação a laser sem danificar a retina sensorial. Outra desvantagem é que o trata- mento por fotocoagulação não é permanente e as taxas de recorrência para a produção de novos vasos é alta, atingindo 39-76%, usualmente dentro dos dois primeiros anos. Entretanto, os tratamentos repetidos podem realmente induzir o crescimento de novos vasos e membranas (membranas neovascu- lares subretinianas e neovascularizações coroideanas recorrentes) no local do tratamento. Os tratamentos repetidos podem também danificar irreversi- velmente áreas não-afetadas da retina, incluindo a retina neurossensória e as células epiteliais retinianas pigmentadas (RPE). Assim sendo, o tratamen- to em si pode resultar em o paciente ter visão ainda mais reduzida durante um período de tempo. Especificamente, alguns pacientes que passam por terapia de fotocoagulação desenvolvem escotoma, que é uma área de visão deprimida dentro do campo visual, circundada por áreas de visão menos deprimida ou normal.
Há, portanto, uma necessidade de desenvolver métodos alterna- tivos para tratar AMD ou condições afins.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é atribuída, em parte, à determinação re- cente que os depósitos proteináceos sobre a membrana limitadora da retina, referidos como "drusen", compreendem também zinco e cobre, e assim sen- do, são propostos como sendo similares a uma placa do tipo amilóide. Assim sendo, a presente invenção contempla o uso de um composto atenuador de proteínas metálicas (MPAC) para reduzir os níveis ou remover de outra for- ma o excesso de metais de drusen, restaurando desta forma a homeostasia normal de metais na retina. A presente invenção é particularmente útil para tratar ou prevenir ou reduzir de outra forma o risco de desenvolvimento de degeneração macular relacionada à idade (AMD); entretanto, a invenção em questão se estende ao tratamento de qualquer distúrbio retiniano degenera- tivo associado com agregados, complexos, depósitos ou placas do tipo ami- lóide, ou qualquer condição associada a drusen que compreendem metal em excesso.
O método da presente invenção é útil independentemente de qualquer inibição de uma metaloproteinase de matriz e/ou quantidade espe- cífica da dose do MPAC pode ser empregada. Um único agente pode ser administrado ou uma combinação de dois ou mais agentes.
Os presentes agentes compreendem pelo menos dois anéis com 6 membros fundidos, com pelo menos um átomo de nitrogênio na posição 1 e um grupo hidroxila ou mercapto na posição 8. Os compostos úteis são de- finidos pelas Fórmulas I até XXVII que estão descritos mais detalhadamente abaixo.
Os exemplos de compostos apropriados incluem aqueles na Ta- bela 8, tais como PB-1033, PB-1076, PB-1085, PB-1120, PB-1127, PB-1135, PB-1149, PB-1151, PB-1160 e PB-1168, ou um seu sal ou derivado ou equi- valente funcional farmaceuticamente aceitável. Assim sendo, um aspecto da presente invenção contempla um método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio dege- nerativo retiniano em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições efi- cazes para alterar os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido cir- cundante.
A presente invenção fornece também um método para o trata- mento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio degenerativo retiniano em um indivíduo, sendo que ò dito método compreende administrar ao dito indi- víduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que com- preende um MPAC por um tempo e sob condições eficazes para alterar os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido circundante.
Particularmente, a presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo com degeneração macular relacionada à idade (AMS), sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade de PB-1033 ou um seu sal, derivado, ou equivalente funcional, eficaz para reduzir metal em drusen retinianos até um nível que melhora os sintomas da AMD.
As expressões "alterar os níveis de metal" e "reduzir metal" são utilizadas em seu sentido mais amplo e referem-se a uma mudança na dis- tribuição de um metal em drusen retinianos ou tecido circundante. As ex- pressões referem-se também a uma redução na quantidade ou atividade de metal em drusen retinianos ou tecido circundante, bem como uma redução na quantidade ou atividade de metal em áreas específicas, isto é, a distribui- ção de metal em drusen retinianos ou tecido circundante.
A seleção de um MPAC é genericamente, porém não exclusiva- mente, independente de sua capacidade de inibir uma metaloproteinase. Uma quantidade de dosagem definida ou específica também pode ser admi- nistrada.
Conseqüentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio re- tiniano degenerativo em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições efi- cazes para reduzir os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido cir- cundante, independentemente de qualquer efeito sobre uma metaloproteina- se de matriz.
Uma referência a "independentemente" significa que uma ou mais metaloproteinases podem ser inibidas ou nenhuma metaloproteinase é inibida.
Ainda outro aspecto da presente invenção define uma faixa de dosagem específica para restaurar otimamente a homeostasia de metais na retina.
Assim sendo, este aspecto da presente invenção refere-se a um método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio retinia- no degenerativo em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições efi- cazes para reduzir os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido cir- cundante, onde a quantidade eficaz é uma faixa de dose específica para res- taurar otimamente a homeostasia de metais na retina.
Outro aspecto da presente invenção contempla um método para reduzir os níveis de um metal de drusen em um indivíduo, para desta forma melhorar os sintomas de degeneração macular relacionada à idade (AMD), sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de PB-1033 ou um seu sal, derivado ou equivalente fun- cional farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece também o uso de um MPAC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio retiniano degenerativo em um indivíduo.
Particularmente, a presente invenção contempla o uso de PB- 1033 ou um seu sal, derivado ou equivalente funcional farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de degenera- ção macular relacionada à idade (AMD) em um indivíduo.
Uma terapia combinada também faz parte da presente invenção, onde dois ou mais MPACs são administrados ou um MPAC e outro agente ativo tal como um quelante de metal, citocina, molécula genética, agente antimicrobiano ou agente antiviral, um antibiótico e/ou um anestésico.
O indivíduo preferido é um ser humano, embora a presente in- venção tenha aplicação nas indústrias veterinária, de corrida de cavalos e criação de animais.
A presente invenção fornece ainda formulações para tratar, pre- venir ou reduzir o risco de desenvolver uma condição ou distúrbio retiniano degenerativo ou distúrbio, que compreende um MPAC como aqui descrito.
Embora PB-1033 seja um MPAC particularmente útil, a presente invenção se estende a qualquer MPAC englobado pelos compostos das Fórmulas I a XXVII, tal como, porém sem limitações, aqueles listados na Ta- bela 8, incluindo PB-1076, PB-1085, PB-1120, PB-1127, PB-1135, PB-1149, PB-1151, PB-1160 e PB-1168, ou um seu sal ou derivado ou equivalente funcional farmaceuticamente aceitável.
As abreviaturas aqui utilizadas são definidas na Tabela 1.
TABELA 1 - ABREVIATURAS
<table>table see original document page 10</column></row><table>
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Neste relatório descritivo inteiro, a menos que o contexto requei- ra diferentemente, a palavra "compreendem", ou variações tais como "com- preende" ou "compreender" deve ser entendido como inferindo a inclusão de um elemento ou número inteiro ou grupo de elementos ou números inteiros citados, mas não a exclusão de qualquer outro elemento ou número inteiro ou grupo de elementos ou números inteiros.
Todas citações científicas, patentes, pedidos de patente e espe- cificações técnicas de fabricante aqui referidas doravante são aqui incorpo- radas como referência em sua totalidade.
Uma referência a qualquer técnica anterior não é, e não deve ser considerada, um reconhecimento de qualquer forma de sugestão de que a técnica anterior faz parte do conhecimento genérico comum em qualquer país.
Deve-se entender que, a menos que diferentemente indicado, a invenção em questão não está limitada aos componentes de formulações, métodos de fabricação, materiais biológicos ou reagentes, esquemas de do- sagem, específicos, e similares, pois eles podem variar. Deve-se entender também que a terminologia aqui utilizada é com o propósito de descrever meramente modalidades específicas e não pretende ser limitativa.
Como utilizadas no relatório descritivo em questão, as formas no singular "um", "uma" e "o" e "a" incluem os aspectos no plural, a menos que o contexto claramente dite o contrário. Assim sendo, por exemplo, uma refe- rência a "uma formulação" inclui uma única formulação, bem como duas ou mais formulações; uma referência a "um agente" ou "um reagente" inclui um único agente ou reagente, bem como dois ou mais agentes ou reagentes; e assim por diante.
Os termos "agente", "reagente", "composto", "agente farmaceuti- camente ativo", "medicamento", "agente terapêutico", "agente ativo" e "fár- maco" são aqui utilizados de forma intercambiável para se referirem a uma entidade química ou biológica que induz ou apresenta um efeito desejado, tal como a melhora de sintomas de uma doença retiniana degenerativa. Os termos englobam também ingredientes ativos farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente ativos desses agentes ativos aqui especificamente mencionados. Quando os termos "agente", "reagente", "composto", "agente farmaceuticamente ativo", "medicamento", "agente terapêutico", "agente ati- vo" e "fármaco" são utilizados, então deve-se entender que isto inclui a enti- dade ativa de per si, bem como os sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, me- tabólitos, análogos, etc., farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamen- te ativos.
Uma referência a um "agente", "reagente", "composto", "agente farmaceuticamente ativo", "medicamento", "agente terapêutico", "agente ati- vo" e "fármaco" inclui combinações de dois ou mais agentes ativos. Uma "combinação" inclui também múltiplas partes, tais como uma composição em duas partes, na qual os agentes são fornecidos separadamente e dados ou distribuídos separadamente ou misturados entre si antes da distribuição. Por exemplo, uma embalagem farmacêutica em múltiplas partes pode ter dois ou mais agentes mantidos separadamente. Assim sendo, este aspecto da pre- sente invenção inclui terapia combinada. A terapia combinada inclui a co- administração de um quelante de metais e outro ingrediente ativo, tal como um composto químico, citocina, molécula genética, agente antimicrobiano ou agente antiviral, um antibiótico e/ou um anestésico.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente, como aqui utilizados, significam uma quantidade sufi- ciente do agente para proporcionar o efeito ou resultado terapêutico ou fisio- lógico desejado. Tal efeito ou resultado inclui alterar ou reduzir a disponibili- dade de íons metálicos e/ou reduzir sua quantidade em drusen, reduzir os níveis de amilóides, reduzir ou prevenir degeneração macular ou uma condi- ção relacionada e/ou tratar ou prevenir enfraquecimento da visão. Os efeitos indesejáveis, por exemplo, efeitos colaterais, são algumas vezes manifesta- dos junto com o efeito terapêutico desejado; assim sendo, um médico equili- bra os benefícios contra os riscos potenciais em determinar qual é uma "quantidade eficaz" apropriada. A quantidade exata necessária variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, modo de administração, e similares. Assim sendo, pode não ser possível especificar uma "quantidade eficaz" exata. Entretanto, uma "quanti- dade eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada pelos versados nessas técnicas usando apenas experimentação rotineira.
A quantidade eficaz é julgada a quantidade necessária para pre- venir ou melhorar os sintomas da condição de degeneração retiniana, tal como AMD. Em uma modalidade, a quantidade de MPAC usada é a quanti- dade necessária ou que é eficaz em reduzir os níveis de drusen metálicos.
Os exemplos de metais incluem zinco e cobre. As quantidades eficazes in- cluem entre 1 ng/mL e 1.000 mg/mL, tal como entre cerca de 5 ng/mL e cer- ca de 500 mg/mL, ou cerca de 10 ng/mL a cerca de 100 mg/mL, ou quanti- dades ou faixas entre estes valores.
Os termos "metal" e "íon metálico" podem ser utilizados de forma intercambiável neste contexto.
O termo carreador, excipiente ou diluente "farmaceuticamente aceitável" significa um veículo farmacêutico que compreende um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo junto com o agente ativo selecionado sem causar qualquer reação adversa ou reação adversa substancial. Os car- readores podem incluir excipientes e outros aditivos tais como diluentes, de- tergentes, agentes colorantes, agentes umectantes ou emulsificantes, agen- tes para tamponamento de pH, conservantes, e similares.
Similarmente, um sal, éster, amida, pró-fármaco ou derivado "farmacologicamente aceitável" de um composto aqui fornecido é um sal, éster, amida, pró-fármaco, ou derivado que não é biologicamente ou de for- ma indesejável.
O termo "tratar" um indivíduo pode envolver a prevenção de uma condição retiniana degenerativa ou outro episódio fisiológico adverso em um indivíduo suscetível, bem como o tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático, melhorando os sintomas da condição. Particularmente, a pre- sente invenção contempla uma redução da formação de placas do tipo ami- lóide e/ou uma redução no teor de metais em drusen, para restaurar a ho- meostasia normal de metais na retina.
O termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se, de preferên- cia, a um mamífero, e mais preferivelmente, um primata, incluindo um prima- ta inferior e ainda mais preferivelmente um ser humano que pode se benefi- ciar das formulações e métodos da presente invenção. Um indivíduo inde- pendentemente de se é um animal humano ou não-humano pode ser referi- do como um paciente, animal, hospedeiro ou recebedor individual. Os com- postos e métodos da presente invenção têm aplicações em medicina huma- na, medicina veterinária, bem como em geral criação de animais domésticos ou selvagens. Por conveniência, um "animal" inclui uma espécie aviária, tal como uma ave doméstica (incluindo patos, galinhas, perus e gansos), uma ave avícola ou ave de recreação. A condição em um animal não-humano pode não ser de ocorrência natural, mas induzida, tal como em um modelo animal.
Como indicado acima, os animais preferidos são primatas hu- manos e não-humanos, tais como sagüis, babuínos, orangotangos, primatas inferiores, tais como Tupia, animais de criação, cobaias, animais de compa- nhia ou animais selvagens cativos. Um ser humano é o alvo mais preferido. Entretanto, modelos animais não-humanos pode ser usados.
Os exemplos de cobaias incluem camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, e hamsters. Os coelhos e animais roedores, tais como ratos e camundongos, proporcionam um sistema de testes ou modelo animal como o fazem primatas e primatas inferiores. Os animais de criação incluem carneiros, vacas, porcos, cabras, cavalos e asnos. Os animais não- mamíferos tais como espécies aviárias, peixe-zebra, anfíbios (incluindo sa- po-cururu) e espécies drosófila, tais Drosophila melanogaster, também são contempladas. Em vez de um animal vivo, um sistema de teste também po- de compreender um sistema de cultura de tecidos.
Uma "condição retiniana degenerativa" é uma condição que se caracteriza por uma perda progressiva da visão. As condições dentro do âmbito deste termo inluem degeneração macular relacionada à idade (AMD), distrofia macular da Carolina do Norte, distrofia do fundo de Sorsby, doença de Stargardt, doença de Best e Malattia leventinese.
Uma condição específica para a qual os agentes e métodos da presente invenção podem ser eficazes e a AMD. Entretanto, a presente in- venção se estende a qualquer doença retiniana degenerativa associada a ou caracterizada por agregados, depósitos ou placas similares a amilóides. Assim sendo, um aspecto da presente invenção contempla um método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio retinia- no degenerativo em um indivíduo, sedo que o dito método compreende ad- ministrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições efi- cazes para alterar os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido cir- cundante. Em uma modalidade, os níveis de metais alterados são níveis de metais reduzidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio retiniano dege- nerativo em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma formulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições eficazes para alterar os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido circundante, inde- pendentemente de qualquer efeito sobre uma metaloproteinase de matriz. Em outra modalidade, os níveis de metais alterados são níveis de metais reduzidos.
Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se a um méto- do para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou distúrbio retiniano degenerativo em um indivíduo, sendo que o dito método compreende admi- nistrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um MPAC ou de uma for- mulação que compreende um MPAC por um tempo e sob condições efica- zes para alterar os níveis de metais em drusen retinianos ou tecido circun- dante, onde a quantidade eficaz é uma faixa de dose específica para restau- rar otimamente a homeostasia de metais na retina.
A presente invenção fornece também o uso de um MPAC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio retiniano degenerativo em um indivíduo.
Os agentes preferidos da presente invenção pelo menos dois anéis com 6 membros fundidos, com pelo menos um átomo de nitrogênio na posição 1 e um grupo hidroxila ou mercapto na posição 8. Os agentes da presente invenção são referidos coletivamente como compostos atenuado- res de proteínas de metais ou MPACs e tendo uma ou mais das seguintes propriedades: atuam como ionóforos (isto é, capturam e transferem metais dentro de células), são Iigantes de metais, cruzam a barreira sangüínea do cérebro, apresentam toxicidade celular reduzida, são capazes de dissolver ou desagregar depósitos, agregados ou placas do tipo amilóide, e são está- veis em ambientes aquosos. De preferência, os agentes têm duas ou mais, três ou mais, ou quatro ou mais, ou cinco ou mais das propriedades listadas acima.
Os compostos particularmente úteis, definidos adicionalmente abaixo, incluem aqueles listados na Tabela 8, tais como PB-1033, PB-1076, PB-1085, PB-1120, PB-1127, PB-1135, PB-1149, PB-1151, PB-1160 e PB- 1168, ou um seu sal ou derivado ou equivalente funcional farmaceuticamen- te aceitável. PB-1033 é particularmente útil, embora a presente invenção não esteja limitada a ele.
A este respeito, a presente invenção contempla ainda um méto- do para tratar um indivíduo com degeneração macular relacionada à idade (AMD), sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade de PB-1033 ou um seu sal, derivado, ou equivalente funcio- nal farmaceuticamente aceitável, eficaz para reduzir metal em drusen retini- anos até um nível que melhora os sintomas de AMD.
A presente invenção fornece também um método para reduzir os níveis de um metal de drusen retinianos em um indivíduo, para desta forma melhorar os sintomas de degeneração macular relacionada à idade (AMD), compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade de PB-1033 ou um seu sal, derivado, ou equivalente funcional farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de derivados ou equivalentes funcionais farmaceu- ticamente aceitáveis incluem aqueles listados na Tabela 8, tais como PB- 1033, PB-1076, PB-1085, PB-1120, PB-1127, PB-1135, PB-1149, PB-1151, PB-1160 e PB-1168, ou um seu sal ou derivado ou equivalente funcional farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de metais incluem zinco e cobre.
Assim sendo, certos agentes úteis da presente invenção estão englobados por compostos da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde:
R é O ou S;
R1 é selecionado independentemente entre H1 alquila opcional- mente substituída; aquenila opcionalmente substituída; alquinila opcional- mente substituída; arila opcionalmente substituída; heterociclila opcional- mente; um antioxidante; um grupamento de assesto; CN; halogênio; CF3; SO3H; e OR2, SR2, SOR2, SO2R2, NR2R3, (CH2)nNR2R3, HCNOR2, HCNNR2R3, CONR2R3, CSNR2R3, NCOR2, NCSR3, CO2R2 ou SO2NR2R3, onde R2 e R3 são selecionados independentemente entre H1 alquila opcio- nalmente substituída; aquenila opcionalmente substituída; alquinila opcio- nalmente substituída; arila opcionalmente substituída; heterociclila opcional- mente substituída; um antioxidante; um grupamento de assesto; e η é um número inteiro entre 1 e 10;
X é selecionado independentemente entre CH, CO, N e NH;
Z é selecionado independentemente entre CH, CO, N, NH e O;
Y está independentemente ausente ou em conjunto com o anel ao qual ele está anexado forma uma arila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituída ou uma heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
m é um número inteiro entre 1 e 3; e
ρ é um número inteiro entre 1 e 4,
seus sais hidratos, solvatos, derivados, pró-fármacos, tautôme- ros e/ou isômeros, a um indivíduo que necessita dele,
desde que:
(i) pelo menos um entre X e Z seja diferente de CH; e (ii) fanquinona ou seus tautômeros estejam excluídos, isto é, quando R é O, R1 na posição 7 é OH, X é CH e Y está ausente, então Z não
<formula>formula see original document page 18</formula>
De preferência, R é O.
Além disso, R1 é de preferência halogênio, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmmente substituída, alquila opcionalmente substituída, OR2, SR2, (CH2)nNR2R3, CONR2R3, e NCOR2, onde n, R2 e R3 são como definidos acima. Mais preferivelmente, R1 é flúor; iodo; cloro; fenila opcionalmente substituída tal como 4-halo-fenila, por exemplo, 4-flúor-fenila ou 4-cloro-fenila; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 6 mem- bros, opcionalmente substituído, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como imidazolila ou piridinila; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 6 membros, opcionalmente substituído, contendo 1 a 4 átomos de oxigênio, tais como morfolinila; alquila de C1-C4 opcionalmente substituída tal como metila ou etila; cicloalquila de C2-C6 opcionalmente substituída tal como cico- propila; alcóxi de C1-C6 opcionalmente substituído; tio opcionalmente substi- tuído; CH2NR4R51 onde R4 e R5 são selecionados independentemente entre H, alquila de C1-C4; ou CONH(CH2)2R6, onde R6 é heterociclila opcionalmen- te substituída.
Y é, de preferência, fenila opcionalmente substituída; um grupo heteromonocíclico insaturado com 5 ou 6 membros, opcionalmente substitu- ído, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como imidazolila ou piridinila; ou um grupo heteromonocíclico saturado com 5 ou 6 membros, opcional- mente substituído, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como morfolinila.
O grupo halo preferido é coro, mas outros átomos de halogênio estão englobados pela presente invenção.
As classes ilustrativas de compostos da Fórmula I são as seguintes: <formula>formula see original document page 19</formula>
8-hidróxi-4(3H)-quinazolinonas
<formula>formula see original document page 19</formula>
8-hidróxi-4(3H)-quinazolina
<formula>formula see original document page 19</formula>
8-hidróxi-4(3H)-quinoxalina
[1,6]naftiridin-8-ol
<formula>formula see original document page 19</formula>
9-hidróxi-pirimido[1,6-a]pirimidin-4-
ona
<formula>formula see original document page 19</formula>
8-hidróxi-cinolina
<formula>formula see original document page 19</formula>
6-hidróxi-fenazina
<formula>formula see original document page 19</formula>
4-hidróxi-acridina
<formula>formula see original document page 19</formula>
4,7(4,10)-fenantrolin-5-ol
<formula>formula see original document page 19</formula>
9-hidróxi-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula> 8-hidróxi-6H-[1,6]naftirin-5-ona
<formula>formula see original document page 21</formula> dibenzo[1 ,g]quinazolin-8-ona
ona
4-hidróxi-1H-pirido[3,2-d]piridin-2-
onde R1, m, η e ρ são como definidos acima e q é um número inteiro entre 1 ou 2.
Os compostos acima fazem parte também de grupos mais gené- ricos de compostos tais como aqueles englobados pela Fórmula II:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde:
R1 é H ou halogênio, alquila opcionalmente substituída; aquenila opcionalmente substituída; acila opcionalmente substituída; arila opcional- mente substituída; heterociclila opcionalmente substituída; um antioxidante; ou um grupamento de assesto;
R2 é H; alquila opcionalmente substituída; aquenila opcionalmen- te substituída; arila opcionalmente substituída; heterociclila opcionalmente;
alcóxi opcionalmente substituído; um antioxidante; um grupamento de asses- to; COR6 ou CSR61 onde R6 é H, alquila opcionalmente substituída, aquenila opcionalmente substituída, hidroxila, arila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente, um antioxidante; um grupamento de assesto, OR7, SR7 ou NR7R8, onde R7 e R8 são iguais ou diferentes e são selecionados entre H1 alquila opcionalmente substituída, aquenila opcionalmente substitu- ída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituí- da; CN; (CH2)nNR9R10, HCNOR9 ou HCNNR9R10, onde R9 e R10 são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila opcionalmente substituída, aquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou hete- rociclila opcionalmente substituída, e η é 1 a 4; OR11, SR11 ou NR11R12, onde R11 e R12 são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila opcio- nalmente substituída, aquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmen- te substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, ou em conjunto formam heterociclila opcionalmente substituída; ou SO2NR13R14, onde R13 e R14 são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila opcional- mente substituída, aquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; e
R3, R4, R5, R e R' são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila opcionalmente substituída, aquenila opcionalmente substitu- ída, alcóxi opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituída, hidro- xila, amino opcionalmente substituído, tio opcionalmente substituído, sulfoni- la opcionalmente substituída, sulfinila opcionalmente substituída, sulfonil- amino opcionalmente substituído, halogênio, SO3H, amina, CN, CF3, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, um antio- xidante ou um grupamento de assesto,
seus sais hidratos, solvatos, derivados, pró-fármacos, tautôme- ros e/ou isômeros, desde que:
(a) quando R1 a R3, R e R' são H, então R4 não é Cl ou I, e R5 não é I;
(b) quando R1 a R3, R, R' e R5 são H, então R4 não é CHO,
<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>
(c) quando R1, R5, R' e R são Η, R2 é CO2H e R3 é OH1 então R4 não é bromo, metila, fenila, hidróxi-metil ou triflúor-metila;
(d) quando R11 R41 R5 e R1 são H, R2 é CO2H e R3 é OH1 então R' não é bromo, iodo, metila, fenila, propila, fenetila, heptila, benzil-amino- metila, 3-amino-propila, 3-hidróxi-propila, 4-metóxi-fenila, 3-metil-fenila, 4- cloro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, piridin-3-ila, fur-2-ila, 4-cloro-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 2-metóxi- fenila, ou piperidin-2-ila;
(e) quando R1, R41 ReR' são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R5 não é fenila, 3-hidróxi-propila, fenetila, 3-amino-prop-1-ila ou hex-1-ila;
(f) quando R1, R4, R' e R5 são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R não é N-morfolino-metila, bromo ou fenila;
(g) quando R1, R e R' são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R4 e R5 não são cloro;
(h) quando R1, R4 e R' são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R e R5 não são bromo;
(i) quando R1, R, R' e R5 são H1 R2 é CO2Me e R3 é OH, então R4 não é hidróxi-metila, fenila ou bromo; 0) quando R11 R, R4 e R5 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH1 então R' não é 4-metóxi-fenila, 3-metil-fenila, pirin-3-ila, benzila, bromo, 4-cloro- fenila, 3,4-dicloro-fenila, 3-hidróxi-propila, ou 3-t-butóxi-carbonil-amino- propila;
(k) quando R11 R1 R4 e R' são H1 R2 é CO2Me e R3 é OH1 então R5 não é fenila ou 3-t-butóxi-carbonil-amino-prop-1-ila;
(I) quando R11 R, R41 R' e R5 são H e R2 é CO2Me1 então R3 não é tolueno-4-sulfonil-amino, piperazin-ila, morfolin-1-ila, piperidin-1-ila, 4-metil- piperazin-1-ila, 3-benzoil-amino-prop-1-ila, fenetila, 3-t-butóxi-carbonil-amino- propila, 3-hidróxi-propila, amino ou hex-1-ila;
(m) quando R11 R41 R' e R5 são H, R2 é CO2Na e R3 é OH1 então R não é fenila;
(n) quando R11 R, R41 R' e R5 são H e R2 é CO2H1 então R3 não é fenila, 4-cloro-fenila, fenetila, 3-hidróxi-propila, amino, morfolin-1-ila, piperi- 15 din-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, tolueno-4-sulfonil-amino, 3-benzoil-amino- prop-1-ila, amino-prop-1-inila, hex-1-ila, 5-hidróxi-pent-1-ila, piperazin-1-ila, ou 2-(1 -piperazinil)-pirimidinila;
(0) quando R1, R' e R são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R4 e R5 não são cloro;
(p) quando R11 R4, R' e R5 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R não é bromo;
(q) quando R1, R' e R4 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R e R5 não são bromo;
(r) quando R1, R, R3, R' e R5 são H e R2 é CO2H, então R4 não é fenila, 4-cloro-fenila ou fenil-etila;
(s) quando R11 R5, R', R4, R3 e R são H, então R2 não é 2H- tetrazol-1-ila;
(t) quando R11 R5, R4 e R são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R' não é 3,5-dicloro-fenila ou 4-flúor-fenila; e
(u) pelo menos um entre R1 a R5, R e R' são diferentes de H.
Os compostos da Fórmula Il úteis são os seguintes:
(1) Fórmula III <formula>formula see original document page 25</formula>
onde
R, R1, e R3 são como definidos na Fórmula Il acima; e
R2a é H; alquila de C1-C6 opcionalmente substituída; aquenila de C1-C6 opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; heterocicli- la opcionalmente substituída; um antioxidante; ou um grupamento de asses- to; COR6a ou CSR6a, onde R6a é H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituí- da, aquenila de C2-C6 opcionalmente substituída, hidroxila, arila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente, ou OR7a, SR7a ou NR7aR8a, onde R7a e R8a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, aquenila de C2-C6 opcionalmente subs- tituída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substi- tuída; CN; CH2NR9aR10a, ou HCNNR9aR10a, onde R9a e R10a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente subs- tituída, aquenila de C2-C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; OR11a, SR11a ou NR11aR12a, onde R11a e R12a são iguais ou diferentes e são selecionados en- tre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, aquenila de C2-C6 opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída, ou em conjunto formam heterociclila opcionalmente substituída; ou SO2NR13aR14a, onde R13a e R14a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, aque- nila de C2-C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída;
- Fórmula IV <formula>formula see original document page 26</formula>
onde
R1 é como definido na Fórmula Il acima; e
R2a é alquila de C1-C6 opcionalmente substituída; aquenila de C1-C6 opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; heterocicli- la opcionalmente substituída.
A Fórmula IV pode representar compostos nos quais um grupa- mento antioxidante está anexado à posição C2 da 8-hidróxi-quinolina, de tal modo que a exposição a um ambiente pró-oxidante, isto é, radicais hidroxila, resultem em uma molécula com melhores propriedades de ligação de me- tais.
Os exemplos representativos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Fórmula V
<formula>formula see original document page 26</formula>
C(OsS)R6;
(V)
onde
R1 e R3 são como definidos na Fórmula II acima; e R6a é alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila de C2-C6 opcionalmente substituída, hidroxila, OR7a, SR7a, N2R7R8a, ou NR7aR8a, onde R7' e R8a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de Ci-C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da ou heterociclila opcionalmente substituída.
A Fórmula V representa compostos nos quais um grupo amida hidrofílico está anexado à posição C2 da 8-hidróxi-quinolina, de modo a au- mentar genericamente a solubilidade, e ao mesmo tempo, mantendo a per- meabilidade da membrana.
Os exemplos representativos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
- Fórmula VI <formula>formula see original document page 28</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima; e
R2 a é CN; CH2NR9a R10a, HCNOR9a, ou HCNNR9a R10a, onde R9a e R10a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída.
Os exemplos representativos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 28</formula>
- Fórmula VII
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima; e
R11a e R12a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila de C2-C6 opcionalmen- te substituída, arila opcionalmente substituída, e heterociclila opcionalmente substituída, ou em conjunto formam heterociclila opcionalmente substituída.
- Fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 28</formula> onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima; e R13 a e R14 a são iguais ou diferentes e são selecionados entre H, alquila de C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila de C2-C6 opcionalmen- te substituída, arila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmen- te substituída.
- Fórmula IX
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde:
R1, R', R, R2 e R3 são como definidos na Fórmula II acima; e
R4b e R5b são iguais ou diferentes e são selecionados entre H;
alquila de C1-C6 opcionalmente substituída; alquenila de C2-C6 opcionalmen- te substituída; arila opcionalmente substituída; heterociclila opcionalmente substituída; um antioxidante; um grupamento de assesto; SO3H;
SO2NR13 a R14a, onde R13a e R14a são definidos na Fórmula III acima; ou OR15b, SR15b, SO2R15b, CONR15bR16b ou NR15bR16b, onde R15b e R16b são i- guais ou diferentes e são selecionados entre H; alquila de C1-C6 opcional- mente substituída, alquenila de C2-C6 opcionalmente substituída, acila de Ci- C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heterocicli- la opcionalmente substituída,
incluindo as condições (a) a (c), (e), (g), (h), (o), (q), (r) e (u) como definido acima.
Os compostos da Fórmula IX úteis são os seguintes:
<formula>formula see original document page 29</formula> onde:
R1, R', R, R2 e R3 são como definidos na Fórmula Il acima; e
R4 b e R5 b são como definidos na Fórmula IX acima, desde que pelo menos um seja halogênio,
incluindo as condições (a), (c), (g), (h), (i), (o), (q) e (u) definidas acima.
- Fórmula Xl
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima;
R4 b é H ou halogênio; e
R5 b é arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcional- mente substituída.
Um exemplo representativo está ilustrado abaixo. Fórmula Xll
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima; R" é alcóxi de C1-6, alquila de C1-6, alquenila de C2-6 ou halo- alquila de C1-6; e
R5 b é H ou halogênio.
Um exemplo representativo está ilustrado abaixo.
<formula>formula see original document page 31</formula>
- Fórmula XIII
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II acima; e
R" é como definido na Fórmula XIII acima.
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde:
R2 a R51 R e R' são como definido na Fórmula II acima; e R1b é alquila de C1-6 opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, aril-acila opcionalmente substituída, alqui(C1-6)-acila ou heterociclila opcionalmente substituída.
- (iii) Fórmula XV <formula>formula see original document page 32</formula>
onde:
R1, R2, R3, R e R' são como definidos na Fórmula II; e
pelo menos um entre R4c e R5c é halogênio, e o outro é selecio- nado entre H, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituí- da, hidroxila, amino opcionalmente substituído, tio opcionalmente substituí- do, sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcionalmente substituída, sulfonil-amino opcionalmente substituído, SO3H, amina, CN, CF3, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, um antioxi- dante, um grupamento de assesto,
seus sais, hidratos, solvatos, derivados, pró-fármacos, tautôme- ros e/ou isômeros,
desde que:
(a) quando R1 a R3, R e R' são H, então R4c não é cloro ou iodo, e R5c não é iodo;
(b) quando R1 a R5c, R' e R são H, R2 é CO2H, e R3 é OH, então R4c não bromo;
(c) quando R1, R e R' são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R4c e R5c não são cloro;
(d) quando R1, R4c, e R' são H, R2 é CO2H ou CO2ME e R3 é OH, então R e R5c não são bromo;
(e) quando R1, R, R' e R5c são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R4c não são bromo;
(f) quando R1, R e R' são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R4c e R5c não são cloro.
Um composto da Fórmula XV preferido é o seguinte:
- Fórmula XVI <formula>formula see original document page 33</formula>
onde:
R2, R, R', R4c e R5c são como definidos na Fórmula XVI; e
R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituí- da, amino opcionalmente substituído, tio opcionalmente substituído, sulfonila opcionalmente substituída, sulfinila opcionalmente substituída, sulfonil-amino opcionalmente substituído, halogênio, SO3H, amina, CN, CF3, arila opcio- nalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, um antioxidan- te, ou um grupamento de assesto,
desde que pelo menos um entre R, R2 e R3 seja diferente de H.
Os exemplos representativos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde:
R1 é como definido na Fórmula II e R4c é como definido na Fórmula XV; e
R5c é arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
- Fórmula XVIII
<formula>formula see original document page 33</formula> onde:
R1 é como definido na Fórmula II1 R5c é como definido na Fórmu- la XV e R" é como definido na Fórmula XII; e
- Fórmula XIX
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde:
R21 R31 ReR' são como definidos na Fórmula II, R4c e R5c são como definidos na Fórmula XV e R1b é como definido na Fórmula XII.
Outros exemplos de compostos aqui contemplados incluem:
<formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula>
A presente invenção fornece também um composto da Fórmula XX que é um composto da Fórmula Il com as seguintes ressalvas: (a) quando R1 e R3 a R51 ReR' são H1 então R2 não é H, metila,
<formula>formula see original document page 35</formula>
OU SO3H;
(b) quando R1 e R4 a R7 são H1 então R3 não é OH e R2 não é CO2H;
(c) quando R1 a R31 R6 e R7 são H, então (i) quando R5 é I, R4 não é Cl, SO3H ou I; (ii) quando R5 é H, R4 não é SO3H1 NH2 ou Cl; (iii) R4 e R5 não são ambos Cl, Br ou CH3; e (iv) quando R2 a R7 são H, então R1 não é <formula>formula see original document page 36</formula>
quando R1 a R3, R e R' são H1 então R4 não é Cl ou I e R5 não é quando R1 a R3, R, R' e R5 são H1 então R4 não é CHO1
<formula>formula see original document page 36</formula>
(f) quando R1, R5, R' e R são H, R2 é CO2H, e R3 é OH, então R4 não é bromo, metila, fenila, hidróxi-metila ou triflúor-metila;
(g) quando R1, R4, R5 e R são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R' não é bromo, iodo, metila, fenila, propila, fenetila, heptila, benzil-amino- metila, 3-amino-propila, 3-hidróxi-propila, 4-metóxi-fenila, 3-metil-fenila, 4- cloro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, piridin-3-ila, fur-2-ila, 4-cloro-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 2-cloro-fenila, 2-metóxi-fenila, ou piperi- din-2-ila;
(h) quando R1, R4, R e R' são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R5 não é fenila, 3-hidróxi-propila, fenetila, 3-amino-prop-1-ila ou hex-1-ila; (i) quando R1, R41 R' e R5 são H, R2 é CO2H e R3 é OH, então R não é N-morfolino-metila, bromo ou fenila;
(j) quando R11 R e R' são H1 R2 é CO2H e R3 é OH1 então R4 e R5 não são cloro;
(k) quando R11 R4 e R' são H, R2 é CO2H e R3 é OH1 então R e R5 não são bromo;
(l) quando R11 R, R' e R5 são H1 R2 é CO2Me e R3 é OH1 então R4 não é hidróxi-metila, fenila ou bromo;
(m) quando R11 R, R41 e R5 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH1 então R' não é 4-metóxi-fenila, 3-metil-fenila, piridin-3-ila, benzila, bromo, 4-cloro- fenila, 3,4-dicloro-fenila, 3-hidróxi-propila ou 3-t-butóxi-carbonil-amino- propila;
(n) quando R1, R, R4 e R' são H1 R2 é CO2Me e R3 é OH, então R5 não é fenila ou 3-t-butóxi-carbonil-amino-prop-1-ila;
(o) quando R1, R, R4, R'e R5 são H, e R2 é CO2Me1 então R3 não é tolueno-4-sulfonil-amino, piperazin-1-ila, morfolin-1-ila, piperidin-1-ila, 4- metil-piperazin-1-ila, 3-benzoil-amino-prop-1-ila, fenetila, 3-t-butóxi-carbonil- amino-propila, 3-hidróxi-propila, amino ou hex-1-ila;
(P) quando R1, R41 R' e R5 são H, R2 é CO2Na e R3 é OH, então R não é fenila;
(q) quando R11 R, R4, R' e R5 são H e R2 é CO2H, então R3 não é fenila, 4-cloro-fenila, fenetila, 3-hidróxi-propila, amino, morfolin-1-ila, piperi- din-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, tolueno-4-sulfonil-amino, 3-benzoil-amino- prop-1-ila, amino-prop-1-inila, hex-1-ila, 5-hidróxi-pent-1-ila, piperazin-1-ila, ou 2-(1-piperazinil)-pirimidinila;
(r) quando R1, R' e R são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R4 e R5 não são cloro;
(s) quando R1, R4, R' e R5 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH, então R não é bromo;
(t) quando R1, R'e R4 são H, R2 é CO2Me e R3 é OH1 então R e R5 não são bromo;
(u) quando R1, R, R3, R'e R5 são H, e R2 é CO2H, então R4 não é fenila, 4-cloro-fenila ou fenil-etila;
(v) quando R11 R51 R', R41 R3 e R são H, então R2 não é 2H-tetrazol- 1-ila;
(w) quando R11 R5, R41 e R são H1 R2 é CO2H e R3 é OH1 então R' não é 3,5-dicloro-fenila ou 4-flúor-fenila;
(x) pelo menos um entre R1 a R51 R e R' é diferente de H;
(y) quando R1 a R3, R51 R' e R são H1 então R4 não é cloro, NH2 ou SO3H; e
(z) quando R11 R3 a R51 EeR' são H, então R2 não é CH3.
De preferência, a invenção fornece um composto da Fórmula Ic1 com as seguintes ressalvas adicionais:
(g) quando R1 a R31 R e R' são H, então R4c e R5c não são ambos cloro ou bromo; e
(h) quando R1 a R31 R5c, ReR' são H, então R4c não é cloro.
Os compostos particularmente preferidos incluem uma série de assim denominados compostos "PB" (ou PBT), alguns dos quais sendo refe- ridos acima, tais como: <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula>
onde:
R1 R1 e m são como definidos na Fórmula I;
W é Ch, N ou NH;
U é CH, CO ou N; e
Y', em conjunto com o anel ao qual ele está anexado, forma uma heterociclila com 6 membros, contendo N, opcionalmente substituída.
Os compostos da Fórmula XXI preferidos são os seguintes: (i) Fórmula XXII
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde:
R, R1, m e q são como definidos na Fórmula I.
De preferência, R1 fica localizado nas posições 2, 3, 5 e/ou 7, e é selecionado entre halogênio, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída e (CH2)nNR2R3, onde n, R2 e R3 são como definidos acima. Mais preferivelmente, R1 é cloro, fenila opcionalmente substituída, cicloalquila de C2-6, CH2NR4R5, onde R4 e R5 são selecionados independentemente entre H e alquila de C1-4 ou piridini- la opcionalmente substituída.
Particularmente, os exemplos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 43</formula> <formula>formula see original document page 44</formula>
(ii) Fórmula XXIII
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde:
R, R1, m e q são como definidos na Fórmula I. R1 pode ficar localizado nas posições 2, 4, 5 e/ou 7, e é selecio- nado entre halogênio e heterociclila opcionalmente substituída. De preferên- cia, R1 é cloro e/ou morfolinila.
Os exemplos preferidos estão ilustrados abaixo:
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde:
R, R1, m e q são como definidos na Fórmula I.
De preferência, R1 fica localizado nas posições 2, 5 e/ou 7, e é selecionado entre halogênio e CH2NR4R5, onde R4 e R5 são selecionados independentemente entre H e alquila de C1-4.
Os exemplos úteis estão ilustrados abaixo: <formula>formula see original document page 45</formula>
onde:
R, R1, m e q são como definidos na Fórmula I.
De preferência, R1 fica localizado nas posições 2 e/ou 7, e é se- lecionado entre heterociclila opcionalmente substituída, CO2R21 (CH2)nNR2R3 e CONR2R3, onde n, R2 e R3 são como definidos na Fórmula I.
Os exemplos preferidos estão ilustrados abaixo.
<formula>formula see original document page 45</formula> <formula>formula see original document page 46</formula>
onde:
R, R1, m e q são como definidos na Fórmula I.
De preferência, R1 fica localizado nas posições 2, 3, 6 e/ou 7, e é selecionado entre halogênio, arila opcionalmente substituída, e (CH2)nNR2R3, onde n, R2 e R3 são como definidos na Fórmula I.
Os exemplos preferidos estão ilustrados abaixo.
<formula>formula see original document page 46</formula> onde:
R, R1 e m são como definidos na Fórmula I. De preferência, R1 fica localizado nas posições 2 e/ou 7, e é se- lecionado entre (CH2)nNR2R31 onde n, R2 e R3 são como definidos acima.
Os exemplos úteis estão ilustrados abaixo.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Qualquer referência aos compostos listados acima inclui seus sais e isômeros farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "alquila", utilizado isoladamente ou em palavras com- postas tais como "alquila opcionalmente substituída" ou "alquil-amino", refe- re-se a grupos hidrocarbônicos com cadeia linear, ramificada ou cíclica, ten- do entre 1 e 10 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, e mais preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos ilustrativos desses grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, neopentila, hexila, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo- pentila ou ciclo-hexila. Os grupos alquila preferidos são alquilas de C^ tais como metila ou etila e cicloalquila de C2-6 tal como ciclo-propila.
O termo "alquenila", utilizado isoladamente ou em palavras com- postas tais como "alquenila opcionalmente substituída", denota radicais line- ares, ramificados ou moocíclicos ou policíclicos, tendo pelo menos uma Iiga- ção dupla carbono-carbono, tendo entre 2 e 20 átomos de carbono, de prefe- rência 2 a 14 átomos de carbono, e mais preferivelmente, 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de radicais alquenila incluem alila, etenila, propenila, butenila, isobutenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, ciclopentenila, 1-metil- ciclopentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, ciclo-hexenila, 1-heptenila, 3- heptenila, 1-octenila, ciclo-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 1-decenila, 3- decenila, 1,3-butadienila, 1,4-pentadienila, 1,3-ciclopentadienila, 1,3- hexadienila, 1,4-hexadienila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4-ciclo-hexadienila, 1,3- cicloheptadienila, 1,3,5-cicloheptatrienila, 1,3,5,7-ciclo-octatetraenila, e simi- lares.
O termo "alquinila", utilizado isoladamente ou em palavras com- postas tais como "alquinila opcionalmente substituída", refere-se a radicais com linear ou ramificada, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, tendo entre 2 e 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 14 áto- mos de carbono, e mais preferivelmente, 2 a 6 átomos de carbono. Os e- xemplos etinila, 1-propinila, 1- e 2-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3- pentinila, 4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 5-hexinila, 10-undecinila, 4-etil-1-octin-3-ila, 7-dodecinila, 9-dodecinila, 10-dodecinila, 3- metil-1-dodecin-3-ila, 2-tridecinila, 11-tridenila, 3-tetradecinila, 7- hexadecinila, 3-octadecinila, e similares.
O termo "grupo heterociclila", utilizado isoladamente ou em pala- vras compostas tais como "heterociclila opcionalmente substituída" refere-se a grupos heterocíclicos monocíclicos ou policíclicos, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Os grupos heterocíclicos apropriados incluem grupos heterocí- clicos que contêm N, tais como grupos heteromonocíclicos insaturados, ten- do 3 a 6 membros, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirroli- la, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila ou tetrazolila;
grupos heteromonocíclicos saturados, tendo 3 a 6 membros, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como pirrolidinila, imidazolidinila, piperidino ou piperazinila;
grupos heterocíclicos insaturados condensados, contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, tais como indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazo- lila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila ou tetrazolopiridazinila;
grupos heteromonocíclicos insaturados, tendo 3 a 6 membros, contendo um átomo de oxigênio, tais como piranila ou furila;
grupos heteromonocíclicos insaturados, tendo 3 a 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tal como tienila;
grupos heteromonocíclicos saturados, tendo 3 a 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como oxazolila, isoxazolila ou oxadiazolila;
grupos heteromonocíclicos saturados, tendo 3 a 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átmos de nitrogênio, tal como morfolinila;
grupos heterocíclicos insaturados, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como benzoxazolila ou benzoxa- diazolila;
grupos heteromonocíclicos insaturados, tendo 3 a 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como tiazolila ou tiadiazolila;
grupos heteromonocíclicos saturados, tendo 6 membros, con- tendo 1 a 2 átmos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como tiazoli- dinila; e
grupos heterocíclicos insaturados condensados, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como benzotiazolila ou benzotiadiazolila.
De preferência, a heterociclila é um grupo heteromonocíclico insaturados, tendo 5 ou 6-membros, contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como imidazolila ou piridinila; um grupo heteromoncíclico saturados, tendo 5 ou 6 membros, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como imi- dazolidinila ou piperazinila; ou um grupo heteromonocíclico saturado, tendo 5 ou 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de ni- trogênio, tal como morfolinila.
O termo "arila", utilizado isoladamente ou em palavras combina- das, tais como "arila opcionalmente substituída", denota um sistema carbo- cíclico aromático, contendo um, dois ou três anéis, onde tais anéis podem ser anexados entre si, de uma maneira pendente ou podem estar fundidos.
O termo "arila" engloba radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetrai- dronaftila, indano e bifenila. De preferência, a arila é fenila opcionalmente substituída, tal como 4-halo-fenila, mais preferivelmente 4-flúor-fenila ou 4- cloro-fenila.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, de prefe- rência flúor, iodo ou cloro, mais preferivelmente cloro.
O termo "alcóxi" refere-se a radicais de cadeia linear ou ramifi- cada, contend óxi, cada tendo de preferência partes alquila com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e t-butóxi.
O termo "tio opcionalmente substituído" refere-se substituintes opcionais tais como radicais que contêm uma alquila linear ou ramificada, tendo 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, anexada a um átomos de enxofre bivalente. Os exemplos de radicais alquil-tio incluem metal-tio, etil- tio, propel-tio, butil-tio e hexil-tio.
O termo "opcionalmente substituído" refere-se a um grupo que pode ou não ser adicionalmente substituído com um ou mais grupos selecio- nados entre alquila, aquenila, alquinila, arila, aldeído, halogênio, halo-alquila, halo-alquenila, halo-alquinila, halo-arila, hidroxila, alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, benzilóxi, halo-alcóxi, halo-alquenilóxi, halo-arilóxi, nitro, nitro-alquila, nitro- alquenila, nitro-alquinila, nitro-arila, nitro-heterociclila, amino, alquil-amino, dialquil-amino, alquenil-amino, alquinil-amino, aril-amino, diaril-amino, benz- yl-amino, dibenzil-amino, acila, alquenil-acila, alquinil-acila, aril-acila, acil- amino, diacil-amino, acilóxi, alquil-sulfonilóxi, aril-sulfonilóxi, aril-sulfenilóxi, heterociclila, heterociclóxi, heterociclil-amino, halo-heterociclila, alquil- sulfenila, aril-sulfenila, carboalcóxi, carboarilóxi, mercapto, alquil-tio, benzyl- tio, acil-tio, grupos que contêm fósforo, e similares. De preferência, o substi- tuinte opcional é alquila de C1^, mais preferivelmente alquila de C-m; CF3; flúor; cloro; iodo; ciano; alcóxi de C-i-6, mais preferivelmente alcóxi de C1-4; arila; heterociclila; amino; ou alquil-amino.
O termo "antioxidante" é aqui utilizado em seu sentido mais am- plo e refere-se a um grupo que tem a capacidade de reagir com uma espécie de oxigênio reativa tal como um radical hidroxila, de modo a gerar um produ- to atóxico. Os exemplos incluem fenóis tais como 3,4,5-trimetóxi-fenila e 3,5- di-t-butil-4-hidróxi-fenila, indol-aminas tais como melatonina e flavonóides. Outros exemplos podem ser encontrados na literatura (Wright et al, J Am Chem Soc 123:1173-1183, 2001).
O termo "grupo de assesto" é aqui utilizado em seu sentido mais amplo e refere-se a um grupo que facilitará a distribuição do fármaco para o cérebro por meio de um mecanismo de transporte ativo. O grupamento de assesto é reconhecido por enzimas transportadoras específicas que são par- te integrante da barreira hematoencefálica e estas enzimas transportadoras então proporcionam um mecanismo para que o fármaco seja importado para dentro do cérebro. Tipicamente, tais transportadores são dependentes de sódio e seus substratos contêm ácidos carboxílicos tais como ácido ascórbi- co e L-glutamato. A conjugação do grupamento de assesto ao fármaco é é desempenhada de modo a reter o grupamento ácido.
O termo "quelante de metais" aqui utilizado é distinguido do con- ceito conhecido anteriormente de "terapia de quelação". A "terapia de quela- ção" é um termo associado clinicamente com a remoção de metais pesados, tais como doença de Wilson, β-tallassemia e hemocromatose.
Os sais dos compostos acima são, de preferência, farmacutica- mente aceitáveis, mas deve-se avaliar que os sais não farmaceuticamente aceitáveis também caem dentro do âmbito da presente invenção, pois eles são úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como sódio, potásssio lítio, cálcio, magnésio, amônio e alquil-amônio; sais de adição de ácidos de áci- dos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácidos clorídrico, orto-fosfórico, sulfúrico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico, e bromídrico; ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maléico, hidróxi-maléico, fumárico, cítrico, lático, múcico, glicônico, benzóico, succínico, oxálico, fenil-acético, metanossulfônico, tri-halo-metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenos- sulfônico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, pal- mítico, oléico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos es- tão englobados dentro do âmbito da presente invenção.
O termo "pró-fármaco" é aqui utilizado no seu sentido mais am- plo para incluir os compostos que são convertidos in vivo nos compostos acima. O uso da estratégia com pró-fármacos otimiza a distribuição do fár- maco para seu local de ação, por exemplo, a retina. Em um aspecto, o termo refere-se à presença de um grupamento alquila de C1-6 ou aril-éster que é desenhado para resistir à hidrólise até que o pró-fármaco tenha cruzado a barreira hematoencefálica. Em um segundo aspecto, o termo refere-se à anexação na posição 2 de um grupo antioxidante, particularmente o grupa- mento 3,4,-5trimetóxi-fenila ou seus derivados. A exposição ao ambiente pró-oxidante da retina pode levar então à hidroxilação do grupo 3,4,5- trimetóxi-fenila para dar o substituinte 2-hidróxi-3,4,5-trimetóxi-fenila, cujo grupo hidroxila atua para intensificar as propriedades Iigantes dos compos- tos acima.
O termo "tautômero" é aqui utilizado em seu sentido mais amplo para incluir os compostos acima que são capazes de existir em um estado de equilíbrio entre duas formas isoméricas. Tais compostos podem diferir na ligação que conecta dois átomos ou grupos e na posição destes átomos ou grupos no composto.
O termo "isômero" é aqui utilizado no seu sentido mais amplo e inclui isômeros estruturais, geométricos e estereoisômeros. Como os com- postos acima podem ter um ou mais centros quirais, eles são capazes de existir em formas enantioméricas.
As composições da presente invenção compreendem pelo me- nos um dos compostos acima junto com um ou mais carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis e opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Cada carreador, diluente, adjuvante e/ou excipiente deve ser farmaceuticamente "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da com- posição, e não deve ser nocivo para o indivíduo. As composições incluem aquelas apropriadas para adminsitração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscu- lar, intravenosa e intradérmica). As composições podem ser conveniente- mente apresentadas em formas de dosagem unitárias e podem ser prepara- das por métodos bem-conhecidos nas técnicas de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o que constitui um ou mais ingredientes acessários. Genericamente, as composições são prepara- das associando uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com carre- adores, diluentes, adjuvantes, e/ou excipientes líquidos ou carreadores sóli- dos finamente divididos ou ambos, e então, caso necessário, modelar o produto.
Os compostos acima podem ser administrados por via oral, tópi- ca, ou parenteral em formulações de dosagem unitária, contend carreadores, adjuvantes e veículos atóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo parenteral, como aqui utilizado, inclui a administração por injeção subcutânea, aerossol aos pulmões ou cavidade nasal, injeção intravenosa, intramuscular, intratecal, intracraniana, ou técnicas de infusão. A administra- ção intra-ocular é particularmente útil.
A presente invenção fornece também formulações farmacêuticas tópicas, orais e parenterais apropriadas para uso nos métodos de tratamento inovadores da presente invenção. Os compostos da presente invenção po- dem ser administrados por via oral como comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas pastilhas, trociscos, grânulos, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. A composição para uso oral pode conter um ou mais agentes sele- cionados no grupo de agentes edulcorantes, sabores, agentes colorantes, e conservantes, para produzir preparações farmaceuticamente atraentes e palatáveis. Os edulcorantes apropriados incluem sacarose, lactose, glicose, aspartame ou sacarina. Os agentes desintegradores apropriados incluem amido de milho, metal-celulose, poli(vinil-pirrolidona), goma xantana, bento- nita, ácido algínico ou ágar. Os sabores apropriados incluem óleo de hortelã- pimenta, óleo de gaultheria, sabor de cereja, laranja, ou framboesa. Os con- servantes apropriados incluem benzoato de sódio, vitamina E, alfatocoferol, ácido ascórbico, metilparaben, propilparaben ou bissulfito de sódio. Os Iubrr- rificantes apropriados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, olea- to de sódio, cloreto de sódio ou talco. Os agentes retardadores de tempo incluem monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Os comprimi- dos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes atóxicos farma- ceuticamente aceitáveis que são apropriados para a fabricação de compri- midos.
Estes excipientes podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (2) agentes granuladores e desintegradores, tais como amido de milho ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes, tais como amido, gelatina ou acácia; e (4) agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Estes comprimidos podem ser não-revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a disintegração e absorção no trato gas- trointestinal, e desta forma proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardante de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. O revestimento pode ser realizado usando técnicas descritas nas patentes n— US. 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874, para formar comprimidos terapêuti- cos osmáticos para liberação controlada.
Os compostos acima, bem como o agente farmaceuticamente ativo útil no método da invenção, podem ser administrados para aplicação in vivo, por via parenteral por injeção ou perfusão gradual durante o tempo in- dependentemente ou juntos. A administração pode ser intra-ocular, intrave- nosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intracavidade, transdérmica ou infusão, por exemplo, por bomba osmótica. Para estudos in vitro, os agentes podem ser adicionados ou dissolvidos em um tampão a - propriado biologicamente aceitável e adicionados a uma célula ou tecido.
As preparações para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas e não-aquosas. Os exemplos de solventes não-aquosos são propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Os carreadores aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões al- coólicas/aquosas, incluindo solução salina e meios tamponados. Os veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextro- se e cloreto de sódio, veículos de Ringer intravenosos Iactados que incluem repositores de líquidos e nutrientes, repositores de eletrólitos (tais como a- queles baseados em dextrose de Ringer), e similares. Conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, tais como, por exemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, fatores de crescimento e gases inertes, e similares.
A presente invenção inclui várias composições farmacêuticas úteis para melhorar doenças. As commposições farmacêuticas de acordo com uma modalidade da invenção são preparadas combinando um compos- to acima, seus análogos, derivados ou sais, ou combinações dos compostos acima, com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, em uma forma apropriada para administração a um indivíduo, usando carreadores, excipi- entes, e aditivos ou auxiliares. Freqüentemente, os carreadores ou auxiliares usados incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína do leite, gelatina, amido, vitaminas, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, polietilenoglicóis e solventes, tais como água estéril, álcoois, glicerina e álcoois poliidroxilados. Os veícu- los intravenosos incluem repositores de líquidos e nutrientes. Os conservan- tes incluem agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes e gases iner- tes. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções a- quosas, excipientes atóxicos, incluindo sais, conservantes, tampões e simila- res, como descrito, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Scien- ces", 20â edição, Williams and Wilkins (2000), e "The British National Formu- lary" 43â edição (British Medicai Association and Royal Pharmaceutical Soci- ety of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net), cujos teores são aqui incorpo- rados como referência. O pH e a concentração exata dos vários componen- tes da composição farmacêutica são ajustados de acordo com técnicas roti- neiras. Vide "Goodman and GiIman1S The Pharmacological Basis for Thera- peutics" (7â edição, 1985).
As composições farmacêuticas são preparadas e administradas, de preferência, em doses unitárias. As doses unitárias sólidas podem ser comprimidos, cápsulas e supositórios. Para o tratamento de um indivíduo, dependendo da atividade do composto, da maneira de administração, natu- reza de gravidade do distúrbio, idade e peso do indivíduo, diferentes doses diárias podem ser usadas. Sob certas circunstâncias, entretanto, doses diá- rias mais altas ou mais baixas podem ser apropriadas. A administração da dose diária pode ser conduzida por uma única administração na forma de uma dose unitária individual ou então várias doses unitárias menores e tam- bém múltiplas administrações de doses subdivididas em intervalos específicos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser administradas localmente ou por via sistêmica em uma dose tera- peuticamente eficaz. As quantidades eficazes para este uso dependerão, evidentemente, da gravidade da doença e do peso e estado geral do indiví- duo. Tipicamente, as dosagens usadas in vitro podem fornecer uma orienta- ção útil nas quantidades úteis para administração in situ da composição far- macêutica, e os modelos animais podem ser usados para determinar as do- sagens eficazes para tratamento dos efeitos colaterais citotóxicos. Várias considerações estão descritas, por exemplo, em Langer, Science, 249:1527, (1990). As formulações para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Elas podem estar também na forma de cápsulas de gelatina mole, onde o ingrediente ativo e misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm normalmente o materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser (1) um agente de suspensão, tal como carbóxi-metil-celulose sódica, metil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, alginato de sódio, poli(vinil-pirrolidona), goma de tragacanto e goma de acá- cia; (2) agentes dispersantes ou umectantes que podem ser (a) um fosfatí- deo de ocorrência natural tal como lecitina; (b) um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno; (c) um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol; (d) um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial deri- vado de um ácido graxo e hexitol, tal como monooleato de sorbitol polioxieti- lenado, ou (e) um produto da condensção de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mo- nooleato de sorbitano polioxietilenado.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser for- mulada de acordo com métodos conhecidos, usando agentes dispersantes ou umectantes e auxiliares de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico para uso parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos aceitá- veis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são emprega- dos convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo monogli- cerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como o ácido oléico, entram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos acima podem ser administrados também na for- ma de sistemas de distribuição por lipossomas, tais como vesículas unilame- lares pequenas, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser for- mados a partir de uma série de fosfolipídeos, tais como colesterol, esteari- lamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos acima podem ser apresentados também para uso na forma de composições veterinárias, que podem ser preparadas, por e- xemplo, por métodos convencionais nessas técnicas. Os exemplos de tais composições veterinárias incluem aquelas adaptadas para:
(a) administração oral, aplicação externa, por exemplo, porções para derramamento ou deglutição (por exemplo, soluções ou suspensões aquoas ou não-aquosas); comprimidos ou bolos; pós, grânulos ou péletes para mistura com rações; pastas para aplicação à língua; (b) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutâ- nea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo, solução ou suspensão esté- ril; ou (quando apropriado) por injeção intramamária, onde uma suspensão ou solução é introduzida no úbere por intermédio da teta;
(c) aplicações tópicas, por exemplo, como um creme, pomada ou spray aplicado à pepe; ou
(d) por via intravaginal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma.
A presente invenção será descrita adicionalmente abaixo pelos exemplos não-limitativos que se seguem.
EXEMPLO 1
Dissolução de Abeta 1-42 Agregada Mediada por Composto PB
Abeta 1-42 está disponível no Keck Laboratory, Yale University School of Medicine. PBS (pH 6,6): Sigma N2 do Catálogo D-8662. Zn(ZnCI2): BDH N- do Catálogo 100884E (dissolvido em água em uma concentração 1 mM). DMSO: Ajax N- do Catálogo 2225. Tioflavina T: Sigma N- do Catálogo T-3516 (dissolvida em água em uma concentração 1 mM)
A título de exemplo de uma composição amilóide, Abeta é dis- solvida em água destilada, e a concentração do peptídeo é avaliada pela absorção medida a 214 nm em espectrômetro UV. Uma mistura reativa de agregação (por uma concentração de um composto em teste) é preparada da seguinte maneira: Abeta: 25 μΜ, ZnCl2 50 μΜ, ThT 50 μΜ, PBS até com- pletar 500 μL. O tubo é envolvido com folha e incubado a 37°C sob reotação por 24 horas. Uma diluição serial de cada composto em teste é feita em DMSO, por exemplo: 100 μΜ, 500 μΜ, 1.000 μΜ, 2.500 μΜ e 5.000 μΜ. As concentrações finais são 1,5, 10, 25 e 50 μΜ. 5 μL de cada um destes com- postos são colocados em um tubo de contrífuga e 5 μL de DMSO são adi- cionados aos tubos com os controles negativos positivos. 495 μl. de agrega- dos (depois de incubação de 24 horas) são adicionados ao tubo da centrífu- ga. O controle negativo é PBS mais ZnCI2 e ThT e DMSO. O controle positi- vo é agregados mais DMSO. Os tubos são incubados a 37°C por mais 2 horas sob rotação. As amostras são medidas quanto à fluorescência de ThT, usando um fluorímetro LS55 (Perkin Elmer) em uma cubeta (volume de 500 μL). O comprimento de onda de excitação é 450 nm e o comprimento de on- da de emissão é 480 nm. Os dados são analisados usando o programa "graphpad prism". Os compostos testados incluíram os assim denominados compostos "PB".
EXEMPLO 2 Triagem Post-Mortem
O ensaio BAS é adotado para a retina post-mortem. Usando uma trefina, regiões de 6 mm de diâmetro da retina periférica olhos congelados de doadores são dissecadas. Depois de descongelar, a retina neuronal e as células RPE são removidas por agitação suave em tampão de PBS.
Depois da remoção das células RPE.tiras da membrana de Bruch são corta- das do olho.
4 amostras são preparadas:
1) Controle
2) TPEN 100 μΜ
3) PB-1033 100 μΜ
4) PB-1033 250 μΜ
Depois de 30 min. de incubação, as amostras são lavadas 3 vezes com PBS e depois, aplicação de ZP1 10 μΜ (sensor de fluorescência para zinco) por 10 min.
As amostras são então lavadas 3 vezes e a marcação é visualizada usando um microscópio de fluorescência e confocal.
Uma repetição deste procedimento é realizada com a exceção de que as amostras são incubadas por um período de 15 horas antes de lavar para determinar a ligação diferencial do metal durante este período mais longo.
Os resultados do teste são na forma de reprodução de imagens de fuorescência a partir de um microscópio confocal das 4 amostras testa- das neste exemplo depois de 15 horas de incubação das amostras. Os re- sultados indicaram que TPEN inibiu a marcação com ZP1, indicando a eficá- cia deste ensaio. PB-1033 também inibiu a marcação de ZP1.
Os resultados indicam claramente que PB-1033 inibe e reduz íons metálicos em drusen retinianos. As fotografias microscópicas de fluorescência (que estão em co- res) está disponíveis mediante solicitação ao titular da patente.
EXEMPLO 3
Ensaio Clínico
Pacientes com AMD são selecionados e recebem um composto em teste (incluindo um composto PB) em uma concentração de 500 mg/dia por um mês. As leituras são feitas no início e depois em 1 mês e incluem:
1. microperimetria; e
2. retinografia multifocal.
Caso as retinas estejam aliviadas de tensão oxidante depois do tratamento com MPAC, ela deve ser refletida por estabilização destes mar- cadores de saúde retiniana.
EXEMPLO 4
Avaliação dos Compostos
Os ensaios que se seguem foram usados na avaliação dos compostos quanto à adequabilidade para uso nos métodos da invenção.
Ensaio 1. Ensaio Fluorométrico com H?Q?
Um ensaio fluorométrico foi usado para testar a capacidade de um composto em teste para inibir a geração de peróxido de hidrogênio por AB na presença de cobre, baseado em diacetato de diclorofluorosceína (DCF; Molecular Probes, Eugene, OR, EUA). A solução de DCF (5 mM) em 100% de sulfóxido de dimetila (previamente purgado com argônio por 2 h a 20°C) foi desacetilada na presença de NaOH a 0,25 M por 30 min. e neutra- lizada em pH 7,4 até uma concentração final 1 mM. A solução de insumo de peroxidise de rábano (HRP) foi preparada até 1 DM em pH 7,4. As reações foram conduzidas em PBS, pH 7,4, em uma placa com 96 poços (volume total = 250 □ l/poço). As soluções reativas continham AB 1-42 em concentra- ções na faixa entre 50 nM e 1 DM, quelato de cobre-glicina (Cu-Gly), foram preparadas adicionando CuCb à glicina na razão de 1:6 e adicionadas à AB na proporção 2 Cu-Gly: 1 AB), agentes redutores que incluem dopamina (5DM) ou ácido ascórbico, DCF desacetilada 100DM, e HRP 0,1 DM. EDTA 1-10 DM ou outro quelante também podem estar presentes como um contro- le para cobre livre,mas não foi necessário para que o ensaio funcionasse. A mistura reativa foi incubada a 37°C por 60 min. Padrões de catalase (4.000 unidades/mL) e H2O2 (1-2,5 DM) em PBS, pH 7,4, podem ser incluídos como controles positivos. A fluorescência foi registrada usando uma leitora de pla- cas com filtros de excitação e emissão a 485 nM e 530 nM, respectivamente.
A concentração de H2O2 pode ser estabelecida comparando a fluorescência com os padrões de H2O2. A inibição da produção de AB H2O2 foi testada in- cluindo uma dada contração de composto(s) em teste nos poços do teste.
Ensaio 2. Ensaios de Neurotoxicidade
Culturas Neuronais Corticais Primárias
As culturas corticais foram preparadas como descrito anterior- mente (White et aí., J Neuroscience 18:6207-6217, (1998)). No Dia embrio- nário 14, os córtices de camundongos BL6Jx129sv foram removidos, disse- cados para remover as meninges e dissociados em tripsina a 0,025% (pe- lo/volume). As células dissociadas foram plaqueadas em placas de cultura com 48 poços em uma densidade de 2 χ 10^6 células/mL em MEM com 25% (volume/volume) de FCS e 5% (volume/volume) de HS, e incubadas a 37 0C1 por 2 h. O meio foi então substituído por meio Neurobasal (Invitrogen Life Technologies) e suplementos de B27 (Invitrogen Life Technologies). As cul- turas foram mantidas a 37°C em 5% de CO2. Antes do exeperimento, o meio de cultura foi substituído por meio Neurobasal e B27 menos antioxidan- tes (Invitrogen Life Technologies).
Ensaio 3. Ensaio MTS para Viabilidade de Células
A viabilidade de células é determinada usando o ensaio com MTS. O meio de cultura é substituído por meio Neurobasal fresco mais su- plementos B27 menos antioxidantes. 1/10 do volume da solução de MTS (Cell Titre 96 Aqueous One, Promega Corporation) foi incubado a 37 0C, por 2 h. Alíquotas de 200 microlitros são medidas com um espectrofotômetro a 560 nm.
Ensaio 4. Ensaio para Citotoxicidade dos Compostos em Teste
Células corticais neuronais foram cultivadas por cinco dias como descrito no Ensaio 2 em meio NB e suplemento B27.
No sexto dia, os compostos em teste foram adicionados às cultu- ras de células neuronais em meio NB e suplemento B27 menos antioxidantes.
Os compostos em teste foram dissolvidos em 100% de DMSO até uma concentração 2,5 mM (10 mM, caso excesso do composto tivesse sido pesado por frasco, e depois diluído até 2,5 mM). A solução 2,5 mM de insumo foi diluída serialmente 1 para 10, para dar soluções de trabalho 250 μΜ, 25 μΜ, 2,5 μΜ. Os compostos em teste não foram adicionados direta- mente às células, e ao invest disso, eles foram adicionados a uma "Placa de Fármaco" com 48 poços, compreendendo o seguinte:
Preparação da "Placa de Fármaco":
A uma placa de 48 poços adicionar:
Poço 1: 576 μL de NB+B27(nenhum antioxidante)* + 24 μL de composto em teste 2,5 μΜ
Poço 2 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de composto em teste 25 μΜ
Poço 3 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de composto em teste 250 μΜ
Poço 4 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de composto em teste 2,5 μΜ
Poço 5 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de composto em teste 25 μΜ
Poço 6 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de composto em teste 250 μΜ
Poço 7 : 576 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante) + 24 μL de diluente do composto em teste**
Poço 8 : 600 μL de NB+B27 (nenhum antioxidante)
A Placa de Fármaco foi incubada a 37°C por 15 min. 200 uL de cada poço foram adicionados em triplicata à placa de células corresponden- te. A placa de células foi incubada a 37°C, por 4 dias.
* meio NB e B27 (nenhum antioxidante), ** diluente PBT 10% de DMSO em NB+B27 (nenhum antioxidante)
Depois de completado o ensaio, 1/10 do volume de MTS foi adi- cionado por poço da placa (isto é, 25μL/250 μL). As placas foram incubadas a 37°C por 2 h, e depois a absorvância foi lida a 560 nm.
Ensaio 5. Ensaio de Solubilização de Amilóide em Cérebro Humano
Este ensaio foi realizado para avaliar a capacidade de um com- posto em teste mobilizar Αβ, como uma forma exemplificativa de amilóide, da fase insolúvel para a fase solúvel de um extrato de tecido do cérebro hu- mano com AD post-mortem.
Até 0,5 g de córtex portador de placas sem meninges foi homo- geneizado usando um homogeneizador DIAX 900 (Heudolph and Co., Ke- lheim, Alemanha) ou outro dispositivo apropriado por períodos de 30 segun- dos em plena velocidade em 2 mL de solução salina tamponanda com fosfa- to gelada, pH 7,4. Para obter a fração extraível com solução salina tampo- nada com fosfato, o homogeneizador foi centrifugado a 100.000 χ g por 30 min. e o sobrenadante foi removido. Alternativamente, o tecido foi secado por ceongelamento, e depois pulverizado para formar um pó que foi então pesado em alíquotas para extração como acima. O sobrenadante, seja se- cado por congelamento e recolocado em suspensão ou na forma não- concentrada, foi dissolvido em 200 DL de tampão de amostra de dodecil- sulfato de sódio (SDS) Tris-Tricina, pH 8,3, contendo 8% de SDS, 10% de 2- mercaptoetanol. Alíquotas (10 DL) foram então fervidas por 10 minutos an- tes de eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida. A fração insolúvel de a- mostras corticais foi obtida recolocando em suspensão a amostra peletizada inicial em 1 mL de solução salina tamponada com fosfato. Uma alíquota de 50 DL desta suspensão foi então fervida em 200 mL de tampão de amostra como acima.
A eletroforese em gel de Tris-Tricina/poliacrilamida foi realizada carregando adequadamente amostras diluídas sobre géis com gradientes de 10% a 20% (Novex, San Diego, CA), e em seguida, transferindo para cima de membrana de nitrocelulose de 0,2 Dm (Bio-Rad1HercuIes, CA). Αβ foi de- tectado usando o anticorpo monoclonal W02, que detecta os resíduos 5 até 8, 17 (ou outro anticorpo apropriado) em conjunto com anti-lgG do camun- dongo de coelho conjugada com peroxidise de rábano (Dako, Dinamarca), e visualizado usando quimioluminescência intensificada (por exemplo, ECL; Amersham Life Science, Buckinghamshire, Reino Unido). Cada gel incluía três fileiras contendo 0,5, 1, e 2 ng de Αβ40 sintético (Keck Laboratory, Yale University, New Haven1 CT) como padrões de referência.
Os filmes de manchas foram escaneados usando um sistema de reprodução de imagens apropriado, tal como o sistema de documentação em gel de UVP, e densitometria realizada usando um software apropriado, por exemplo, UVP Labworks. A faixa dinâmica do filme/scanner foi determi- nada usando um comprimido em etapas (N2 911ST600, Kodak, Rochester, NY), um filme calibrado exposto pelo fabricante às etapas fornecidas com intensidade crescente conhecida. A faixa quantificável de intensidade de si- nais para a análise densitométrica das bandas de Αβ monomérico e dimérico para a comparação com uma curva obtida escaneando e densitometria do comprimido em etapas. As amostras nas quais a intensidade é baixa depois do ensaio preliminar podem ser testadas novamente usando padrões sintéti- cos com concentração mais baixa ou mais alta.
Todas as amostras foram analisadas pelo menos duas vezes, e as cargas de gel e as diluições foram ajustadas para encaixar na região quantificável da curva-padrão. A porporção de Αβ "solúvel" para "insolúvel" pode ser usada para determinar a eficiência da extração de um composto em teste em comparação com a eficiência de um composto conhecido. O Αβ insolúvel sendo compreendido pela fração pelotizável derivada da placa ami- lóide insolúveldas amostras corticais acima e a fração solúvel compreenden- do Αβ solúvel monomérico e/ou oligomérico
Ensaio 6. Efeito da Administração de Compostos em Teste sobre Depósitos de Αβ em Animais Transqênicos
Modelos de animais transgênicos estão disponíveis para inúme- ros distúrbios neurológicos, incluindo doença de Alzheimer; mal de Parkin- son; esclerose lateral amiotrófica (ELA) hereditária; doença de Huntington; e doença de Creutzfeld-Jakob (CJD). Descobriu-se que um dos modelos transgênicos para doença de Alzheimer1 o camundongo transgênico APP2576, também tem uma alta incidência de catarata. Estes modelos ani- mais foram apropriados para testar aos métodos da invenção.
Os camundongos transgênicos da cepa APP2576 foram usados.
Camundongos fêmeos com oito a nove meses de idade foram selecionados e divididos em grupos para tratamento.
Os camundongos foram sacrificados em intervalos, e seus cére- bros foram examinados para determinar se o tratamento com os compostos em teste diminuiu a formação de amilóides no cérebro, e a identificação do protocolo de administração mais eficaz.
Outros camundongos em cada grupo foram testados durante um período de até oito meses quanto ao desempenho cognitivo, usando um labi- rinto de água de Morris de acordo com métodos padronizados. A saúde ge- ral e o bem-estar dos animais também foram medidos todos os dias por um operador vendado, usando uma escala de numerous interiso com cinco pon- tos, que pontua subjetivamente uma combinação de características, incluin- do atividade motora, vigilância e sinais de saúde geral.
Ensaio 7. Ensaio de Solubilidade
Soluções de insumo de compostos da fórmula I ou II (1 mM) fo- ram preparadas em sulfóxido de dimetila. Os compostos que não se dissol- veram foram classificados como não-solúveis (N). As soluções de insumo em DMSO foram diluídas 1 para 100 em PBS, pH 7,4. Os compostos que deram uma solução Iimpid foram classificados como solúveis (Y)1 enquanto que os compostos que deram uma suspensão translúcida depois da dissolu- ção em DMSO foram classificados como "desagregadados" (C).
Ensaio 8. Propriedades Físico-químicas
Cálculos da Área Superificial Polar (PSA)
Os valores da área superficial polar foram calculados usando o programa baseado na web disponível através de "Molinspiration", um pacote para o cálculo de propriedades moleculares.
Medições da Solubilidade Turbidimétrica
A estimativa da solubilidade foi medida em pH 2,0 e também em pH 6,5. Ela fica dentro da faixa de pH que pode ser prevista ao longo do tra- to gastrointestinal proximal em seres humanos.
Os compostos foram dissolvidos em DMSO até concentrações apropriadas e depois inoculados em tampão de HCl 0,01 M (pH aproxima- damente = 2,0) ou tampão de fosfato isotônico pH 6,5, sendo a concentra- ção final de DMSO 1%. As amostras foram então analisadas por intermédio de Nefelometria, para daterminar uma faixa de solubilidade (Bevan e Lloyd, Anal. Chem. 72:1781-1787 (2000)).
Valores de cLog P
Os valores teóricos de Log P foram determinados usando o software ACD Log P. Os valores quotados foram calculados a partir de uma base de dados não-instruída e referem-se a espécies não-reunidas.
E Loq D
Os valores de Log D eficazes foram medidos usando um método cromatográfico que emprega uma coluna SUPELCOSIL LC-ABZ, usando uma fase móvel saturada de octanol em pH 7,4. Vide F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 43:2922-2928 (2000).
EXEMPLO 5
Propriedades de Compostos PBT
A Tabela 8 fornece as propriedades e estruturas de compostos PBT particularmente preferidos que caem dentro do âmbito da presente invenção. <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> a- concentração em μΜ do composto em teste necessária para inibir 50% da produção de Abeta H2O2
b- viabilidade de células neuronais corticais cultivadas primárias (células neuronais) ou células de neuroblastoma humano M17 (células M17) na presença de compostos em teste em concentrações de 1 e 10μΜ.
c- % de inibição de da oligomerização de ditirosina como refe- renciada a padrão interno (estabelecido como 100% de inibição)
d- extensão pela qual o composto mobiliza Abeta da fase insolúvel para a fase solúvel de um extrato de tecido de um cérebro humano com AD post-mortem. Os resultados são referenciados a PBS basal e quotados co- mo o efeito máximo atingido em toda faixa de concentração, e em seguida, pelas concentrações ou faixa de concentrações nas quais o efeito é observado
e- Desagregação de Abeta:Zn (25:50 μΜ) Agregações Sintéticas; 12 valor = CE 50 (μΜ), 2- valor = % de redução de agregado a 5μΜ
f- Observações visuais durante toxicidade aguda em camundon- gos ou em camundongos Tg ou estudos de PK em ratos
g- Confirmação da presença de composto no plasma em um ou dois pontos no tempo (entre 30 min. e 4 h) depois de dose oral única ou re- petida de 30 mg/kg (a menos que diferentemente especificado)
h- % de diferença do controle em carga amilóide isolúvel/solúvel no cérebro e % de diferença do controle na abundância de placasamilóides após gavagem oral diária de 30mg/kg (a menos que diferentemente especifi- cado) durante 9 semanas em camundongos transgênicos com 13-14 meses de idade. Apenas os resultados estatisticamente significantes (p<0,05)são quotados como valores percentuais, tendências estão indicadas sem números.
Os versados nessa técnica devem avaliar que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações diferentes daquelas especi- ficamente descritas. Deve-se entender que a invenção inclui todas as varia- ções e modificações. A invenção inclui também todas as etapas, caracterís- ticas, composições e compostos referidos ou indicados neste relatório des- critivo, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combina- ções de quaisquer duas ou mais das ditas etapas ou características.
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Claims (4)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 119</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é PB 1124, PB1135, PB1144, PB1149, PB1154, PB1159, PB1174 ou PB1197 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é PB 1135 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é PB 1149 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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