ES2437997T3 - Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) - Google Patents

Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) Download PDF

Info

Publication number
ES2437997T3
ES2437997T3 ES07718737.5T ES07718737T ES2437997T3 ES 2437997 T3 ES2437997 T3 ES 2437997T3 ES 07718737 T ES07718737 T ES 07718737T ES 2437997 T3 ES2437997 T3 ES 2437997T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
amd
compounds
compound
test
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07718737.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Ashley Bush
Colin Louis MASTERS
Penelope Jane Huggins
Jack Gordon Parsons
Gaik Beng Kok
Vijaya Kenche
Mariana El Sous
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alterity Therapeutics Ltd
Original Assignee
Prana Biotechnology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prana Biotechnology Ltd filed Critical Prana Biotechnology Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2437997T3 publication Critical patent/ES2437997T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de los siguientes: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un individuo.

Description

Metodo de tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD)
ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere en general a compuestos para uso en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades degenerativas de la retina. Mas particularmente, la presente invencion contempla compuestos para uso en la prevencion, reduccion del riesgo de desarrollo de, o tratamiento o mejora de otro modo de los sintomas de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) o afecciones retinianas afines en los mamiferos y en particular los humanos. La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones terapeuticas que permiten la administracion dependiente de la dosis o especifica de la dosis de agentes utiles en el tratamiento y la profilaxis de la degeneracion macular relacionada con la edad o afecciones degenerativas afines de la retina.
DESCRIPCION DE LA TECNICA ANTERIOR
La referencia a cualquier tecnica anterior en esta memoria descriptiva no es, y no debe considerarse como, un reconocimiento o cualquier forma de sujecion de que la tecnica anterior forme parte del conocimiento general comun en ningun pais. Detalles bibliograficos de referencias en la presente memoria descriptiva se enumeran tambien al final de la memoria. La degeneracion macular es un termino clinico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan todas ellas por una perdida progresiva de vision central asociada con anormalidades de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio del pigmento retiniano. Estos trastornos incluyen afecciones muy comunes que afectan a las personas ancianas - tales como la AMD asi como distrofias mas raras y de comienzo anterior que en algunos casos pueden detectarse en la primera decada de la vida. Otras maculopatias incluyen distrofia macular de Carolina del Norte, distrofia del fundus de Sorsby, enfermedad de Stargardt, distrofia del patron, enfermedad de Best y Malattia leventinese. La AMD es la causa principal de la perdida permanente de vision para individuos de edad superior a 65, afectando en la actualidad a aproximadamente 15 millones de Americanos. La AMD afecta a las celulas fotorreceptoras fotosensibles y las celulas epiteliales pigmentadas en la macula, el centro de la retina del ojo. Si bien la misma no puede causar ceguera total, la enfermedad destruye la vision central, haciendo la lectura, la observacion de pantallas de monitores electronicos y la conduccion imposibles. No tiene ninguna cura documentada, no ha demostrado en ningun caso remision espontanea y los tratamientos eficaces son muy limitados. La retina es una red complicada de celulas nerviosas que cambian la luz en impulsos nerviosos que viajan hasta el cerebro donde los mismos se interpretan como imagenes visuales. La parte central de la retina, denominada la macula, es responsable de la vision que es necesaria para lectura y otro trabajo de detalle. El deterioro de la macula da como resultado una vision defectuosa. El proceso mas comun de la enfermedad que afecta a la macula es la AMD. En los pacientes con AMD, las celulas fotorreceptoras retinianas y las celulas del epitelio pigmentario de la macula mueren a lo largo del curso de varios aros. La muerte celular y la perdida gradual de vision no comienzan usualmente hasta la edad de 60 o mas avanzada, de donde deriva el nombre de degeneracion macular relacionada con la edad. Existen dos tipos de AMD: generacion macular seca y degeneracion macular humeda. La degeneracion macular seca, aunque mas comun, tipicamente da como resultado una perdida de vision menos severa y mas gradual. Los pacientes que se ven afectados por la AMD seca experimentan una perdida gradual de vision central debida a la muerte de celulas fotorreceptoras y sus asociados proximos, las celulas retinianas epiteliales pigmentadas (RPE), con deposicion de una mixtura amiloide cerea compleja, denominada 'drusas'. Para la vision son esenciales los fotorreceptores, las celulas de la retina que 'ven' realmente luz. Las celulas RPE macrofagicas son necesarias para la supervivencia, la funcion y la renovacion de los fotorreceptores. Los pacientes con degeneracion macular humeda desarrollan nuevos vasos sanguineos bajo la retina. A medida que los fotorreceptores y las celulas RPE degeneran lentamente, existe cierta tendencia a que crezcan vasos sanguineos desde su localizacion normal en la coroides a una localizacion anormal por debajo de la retina. Este crecimiento anormal de nuevos vasos sanguineos se conoce como neovascularizacion coroidal (CNV). Los vasos sanguineos anormales sufren perdidas y sangran, causando hemorragia, hinchamiento, tejido de escara, y perdida severa de vision central. Unicamente el 10% de los pacientes con AMD padecen el tipo humedo, pero el mismo es responsable del 90% de todos los casos de ceguera resultantes de las AMD.
Las celulas RPE del ojo actuan como macrofagos, que fagocitan y reciclan componentes de los segmentos exteriores membranosos de los fotorreceptores. Si las mitocondrias en el interior de las celulas RPE se deterioran, el reciclamiento de los fotorreceptores se inhibe, con acumulacion resultante de drusas. Las drusas causa un estiramiento lateral de la monocapa RPE y el desplazamiento fisico del RPE de su suministro vascular inmediato, el coriocapilaris. Este desplazamiento crea una barrera fisica que puede impedir la difusion normal de metabolitos y desechos entre el coriocapilaris y la retina.
Dependiendo de la localizacion, puede administrarse a veces tratamiento con laser para destruir los vasos sanguineos anormales formados en la AMD humeda. Unicamente el 15% de los casos de AMD humeda son elegibles para ser sometidos a tratamiento con laser, dado que los vasos sanguineos pueden no estar localizados suficientemente cerca de la parte central de la macula. El laser es un haz de luz que es adsorbido por el pigmento de la sangre, los farmacos y las celulas RPE, que convierte en energia calorifica que cauteriza los vasos sanguineos anormales. Frecuentemente la neovascularizacion se renueva, dado que el estimulo no ha sido eliminado, dando como resultado una perdida severa de vision. De hecho, la mayoria de los pacientes con AMD, que padecen vision muy deficiente, han perdido la misma debido a secuelas de la neovascularizacion. La opinion medica actual afirma que no existe ningun tratamiento disponible que evite permanentemente la muerte celular o el crecimiento de vasos sanguineos anormales que ocurre en la AMD.
Hasta la fecha, no existe ninguna medida especifica conocida para prevenir la aparicion de la AMD. Para pacientes ya diagnosticados con AMD en uno o ambos ojos, los tratamientos principales actuales incluyen direccionamiento de luz (fototerapia) y/o un suplemento de vitaminas y minerales, cada uno de los cuales es de valor discutible. La fototerapia implica direccionamiento de luz al area macular que contiene la lesion de los vasos sanguineos defectuosos nacientes para inhibir o deteriorar su funcion. Un tipo de fototerapia es la terapia fotodinamica (PDT). En la PDT, se administra un agente fotosensible a los vasos de un paciente, despues de lo cual se activa el agente en el sitio diana de la lesion de nuevos vasos (macula) por direccionamiento de luz de baja energia procedente de un laser especificamente a esta area. El agente activado genera radicales libres y otras especies quimicas activadas que desestabilizan y destruyen los vasos nuevos.
Se ha informado que la PDT es beneficiosa para los pacientes que padecen AMD. Por ejemplo, un estudio (Arch. Ophthalmol. 117: 1329-1345, 1999) evaluo la PDT en 402 ojos de pacientes diagnosticados con AMD en al menos un ojo. El resultado del tratamiento se evaluo por comparacion de la aptitud del paciente para leer exactamente un grafico de vision convencional (uno que tiene aproximadamente 5 letras por linea) antes del tratamiento y despues del tratamiento. A los 12 meses despues de la PDT, el 61% de los ojos (246/402) perdian menos de 15 letras (es decir, el paciente perdia menos de aproximadamente 3 lineas de un grafico visual estandar), mientras que el 46% de los ojos (96/207) de los pacientes que se sometieron a tratamiento con un placebo perdian menos de 15 letras (p < 0,001). A los 24 meses despues de la PDT, la agudeza visual y la sensibilidad de contraste se mantenian en los pacientesquerecibieron la PDT. Un porcentaje significativamente mayor de estos pacientes (58%) perdianmenos de 15 letras, comparados con los pacientes sometidos a tratamiento con un placebo (38%). Sin embargo, solo el 16% de los pacientes que recibieron PDT tenian vision mejorada, comparados con el 7% de los pacientes que recibieron un placebo.
Otro tipo de fototerapia es la terapia de fotocoagulacion. En la terapia de fotocoagulacion, luz de alta energia procedente de un laser se dirige especificamente al sitio diana de los nuevos vasos. El calor generado por el laser de alta energia coagula el fluido en y alrededor de los vasos nuevos. La fotocoagulacion con laser no es una forma de PDT; es un metodo de tratamiento independiente. La misma utiliza transmision lateral del calor, aplicada con un metodo semejante a un cauterio, para coagular el fluido interno y circundante del vaso, mientras que la PDT utiliza un agente fotosensible activado para generar productos quimicos activos que deterioran o destruyen los nuevos vasos que contienen el agente.
Si bien la PDT o la terapia de fotocoagulacion de laser se utilizan separadamente para tratar los pacientes con AMD, ninguna de ellas carece de inconvenientes. Un problema con la PDT es que sus efectos son transitorios; los pacientes que reciben PDT tienen que volver a tratarse aproximadamente cada 3 meses. Adicionalmente, los pacientes requieren al menos 5 repeticiones de tratamiento en los dos primeros aros, simplemente para estabilizar su afeccion, y antes de que se produzca ningun efecto terapeutico. Estos tratamientos acumulativos deterioran la retina, reduciendo adicionalmente la agudeza visual del paciente.
Un inconveniente de la fotocoagulacion con laser es que la misma no es selectiva, y no actua como diana solo sobre los vasos sanguineos nuevos. Por tanto, tiene que administrarse de tal menara que unicamente actue como diana solo sobre las lesiones, y los tejidos circundantes no afectados no se deterioren. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los pacientes con AMD, los vasos nuevos estan localizados en el area subfoveal, lo que dificulta o hace imposible dirigir la coagulacion con laser sin deteriorar la retina sensorial. Otro inconveniente es que el tratamiento de fotocoagulacion no es permanente y las tasas de recurrencia para la produccion de vasos nuevos son altas, alcanzando el 39-76%, usualmente dentro de los dos primeros aros. Sin embargo, los tratamientos repetidos pueden inducir realmente el crecimiento de nuevos vasos y membranas nuevos (membranas neovasculares subretinianas y neovascularizaciones coroidales recurrentes) en el sitio del tratamiento. Los tratamientos repetidos pueden deteriorar tambien irreversiblemente las areas de la retina no afectadas, con inclusion de la retina neurosensorial y la RPE. Por tanto, el tratamiento propiamente dicho puede dar como resultado que el paciente padezca una vision aun mas reducida durante cierto periodo de tiempo. Especificamente, algunos pacientes sometidos a terapia de fotocoagulacion desarrollan escotoma, que es un area de vision deprimida dentro del campo
5 visual, rodeada por un area de vision menos deprimida o de vision normal.
WO 2004/007461 da a conocer derivados de 8-hidroxi-quinolina para uso en el tratamiento, mejora y/o profilaxis de una afeccion neurologica. Compuestos neurologicamente activos que comprenden dos anillos fusionados de 6 miembros con atomos de nitrogeno en las posiciones 1 y 3, un grupo carboxi en la posicion 4 y un grupo hidroxi en 10 la posicion 8, siendo uno de los anillos aromatico, se dan a conocer en WO 2005/095360. WO 2004/031161 da a conocer compuestos neurologicamente activos que son compuestos heterociclicos que tienen dos anillos condensados de 6 miembros con un atomo de nitrogeno en la posicion 1 y un grupo hidroxi o mercapto en la posicion 8, siendo al menos uno de los anillos aromatico. WO 2004/087160 da a conocer compuestos heterociclicos para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una afeccion asociada con o facilitada por estres oxidante. Agentes
15 antiinflamatorios no esteroidales para uso en el tratamiento de la degeneracion macular se dan a conocer en WO 94/21246.
Existe necesidad, por tanto, de desarrollar metodos alternativos para tratar la AMD o afecciones relacionadas.
20 SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion esta basada en parte en la determinacion reciente de que los depositos proteinaceos en la membrana limitante de la retina, a los que se hace referencia como "drusas", comprenden tambien cinc y cobre y por tanto se ha propuesto que son similares a una placa de tipo amiloide. Por tanto, la presente invencion contempla el 25 uso de un compuesto atenuador de metaloproteinas (MPAC) para reducir los niveles de o eliminar de otro modo el exceso de metal de las drusas, restableciendo con ello la homeostasis normal de metales en la retina. Los compuestos de la presente invencion son particularmente utiles para tratamiento o prevencion o reduccion de otro modo el riesgo de desarrollo de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD); sin embargo, la presente invencion se extiende a tales compuestos para uso en el tratamiento de cualquier trastorno degenerativo retiniano
30 asociado con agregados, complejos, depositos o placas de tipo amiloide o cualquier afeccion asociada con drusas que comprenda exceso de metales.
Los compuestos de la presente invencion son utiles con indiferencia de cualquier inhibicion de una metaloproteinasa de la matriz y/o una cantidad especifica de la dosis de MPAC que pueda emplearse. Puede administrarse un solo 35 agente o una combinacion de dos o mas agentes.
Los presentes agentes comprenden al menos dos anillos condensados de 6 miembros con al menos un atomo de nitrogeno en la posicion 1 y un grupo hidroxi en la posicion 8. Los compuestos se seleccionan de los siguientes:
o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de los mismos.
5 Por tanto, un aspecto de la presente invencion contempla un compuesto de la invencion para uso en el tratamiento o la profilaxis de una afeccion degenerativa de la retina o trastorno en un individuo, en condiciones eficaces para alterar los niveles de metales en las drusas retinianas o tejido circundante.
10 Las expresiones "alterar los niveles de metal" y "reducir el metal" se utilizan en su sentido mas amplio y hacen referencia a un cambio en la distribucion de un metal en las drusas retinianas o tejido circundante asi como un cambio en la cantidad o actividad de metal en las drusas o tejido circundante. Las expresiones se refieren tambien a una reduccion en la cantidad o actividad de metal en las drusas retinianas o tejido circundante asi como a una reduccion en la cantidad o actividad de metal en areas particulares, es decir la distribucion de metal en las drusas
15 retinianas o tejido circundante.
La seleccion de un MPAC es por regla general, pero no exclusivamente indiferente de su aptitud para inhibir una metaloproteinasa. Puede administrarse tambien una cantidad de dosificacion definida o especifica.
20 De acuerdo con ello, otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto para uso en el tratamiento o la profilaxis de una afeccion o trastorno degenerativo retiniano en un individuo, en condiciones eficaces para reducir los niveles de metal en las drusas retinianas o tejido circundante, con indiferencia de cualquier efecto sobre una metaloproteinasa de la matriz.
25 La referencia a "indiferente" significa que pueden inhibirse una sola o mas metaloproteinasas o no se inhibe metaloproteinasa alguna.
Los compuestos de la invencion pueden utilizarse en terapia de combinacion en la cual se administran dos o mas de tales compuestos o bien se administra uno solo de tales compuestos y otro principio activo tal como un quelador de
30 metales, citoquina, molecula genetica, agente antimicrobiano o antiviral, un antioxidante, un antibiotico y/o un anestesico.
El sujeto preferido es un humano, aunque la presente invencion tiene aplicacion en las industrias veterinaria, de las carreras de caballos y la cria de animales.
35 Las abreviaturas utilizadas en esta memoria se definen en la Tabla 1.
TABLA 1 - ABREVIATURAS
ABREVIATURA
DESCRIPCION
AMD
Degeneracion macular relacionada con la edad
BBB
Barrera hematoencefalica
CNV
Neovascularizacion coroidal
Drusas
Depositos proteinaceos sobre la membrana limitante de la retina
MPAC
Compuesto atenuador de metaloproteinas
PDT
Terapia fotodinamica
Celulas RPE
Celulas retinianas epiteliales pigmentadas
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A lo largo de esta memoria descriptiva, a no ser que el contexto requiera otra cosa, el termino "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", deberian entenderse con la implicacion de la inclusion de 45 un elemento o entidad o grupo de elementos o entidades, pero no la exclusion de cualquier otro elemento o entidad
o grupo de elementos o entidades.
La referencia a cualquier tecnica anterior en esta memoria descriptiva no es, y no deberia interpretarse como, un reconocimiento o forma alguna de sugestion de que dicha tecnica anterior forme parte del conocimiento general comun en ningun pais.
Debe entenderse que, a no ser que se indique otra cosa, la presente invencion no esta limitada a componentes de formulacion especificos, metodos de fabricacion, materiales biologicos o reactivos, regimenes de dosificacion y analogos, dado que los mismos pueden variar. Debe entenderse tambien que la terminologia utilizada en esta memoria se emplea con el proposito de describir realizaciones particulares.
Como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los aspectos plurales a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. Asi, por ejemplo, la referencia a "una formulacion" incluye una sola formulacion, asi como dos o mas formulaciones; la referencia a "un agente" o "un reactivo" incluye un solo agente reactivo, asi como dos o mas agentes o reactivos; etcetera.
Los terminos "agente", "reactivo", "compuesto", "agente farmacologicamente activo", "medicamento", "terapeutico", "principio activo" y "farmaco" se utilizan intercambiablemente en esta memoria para hacer referencia a una sola entidad quimica o biologica que induce o exhibe un efecto deseado tal como mejora de los sintomas de una enfermedad degenerativa retiniana. Los terminos abarcan tambien ingredientes farmaceuticamente aceptables y farmacologicamente activos de aquellos agentes activos mencionados especificamente en esta memoria. Cuando se utilizan los terminos "agente", "reactivo", "compuesto", "agente farmacologicamente activo", "medicamento", "terapeutico", "activo" y "farmaco", debe entenderse entonces que esto incluye la entidad activa per se asi como sales, esteres, amidas, profarmacos, metabolitos, analogos, farmaceuticamente aceptables y farmacologicamente activos, etc.
La referencia a un "agente", "agente quimico", "compuesto", "agente farmacologicamente aceptable", "medicamento", "terapeutico", "principio activo" y "farmaco" incluye combinaciones de dos o mas agentes activos. Una "combinacion" incluye tambien composiciones de partes multiples tales como una composicion de dos partes en la que los agentes se proporcionan por separado y se administran o dispensan separadamente o mezclados uno con otro antes de la dispensacion. Por ejemplo, un envase farmaceutico multi-partes puede tener dos o mas agentes mantenidos separadamente. Por tanto, este aspecto de la presente invencion incluye terapia de combinacion. La terapia de combinacion incluye la co-administracion de un quelador de metales y otro principio activo tal como un compuesto quimico, citoquina, molecula genetica, agente antimicrobiano o antiviral, un antibiotico y/o un anestesico.
Los terminos "cantidad eficaz" y "cantidad terapeuticamente eficaz" de un agente como se utiliza en esta memoria significan que una cantidad suficiente del agente para proporcionar el efecto o resultado terapeutico o fisiologico deseado. Dicho efecto o resultado incluye la alteracion o reduccion de la disponibilidad de iones metalicos y/o la reduccion de su cantidad en las drusas, reduccion de los niveles de amiloide, reduccion o prevencion de la degeneracion macular o una afeccion relacionada y/o tratamiento o prevencion del deterioro de la vision. Efectos indeseables, v.g. efectos secundarios, se manifiestan a veces junto con el efecto terapeutico deseado; por tanto, un especialista debe contrarrestar los beneficios potenciales contra los riesgos potenciales en la determinacion de lo que es una "cantidad eficaz". La cantidad exacta requerida variara de un individuo a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del individuo, el modo de administracion y factores analogos. Asi pues, puede no ser posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, una "cantidad eficaz" en cualquier caso individual puede ser determinada por una persona con experiencia ordinaria en la tecnica utilizando unicamente experimentacion de rutina.
La cantidad eficaz se considera como la cantidad requerida para prevenir o mejorar los sintomas de la afeccion de regeneracion retiniana tal como la AMD. En una realizacion, la cantidad de MPAC utilizada es la cantidad requerida para o que es eficaz en la reduccion de los niveles de drusas metalico. Ejemplos de metales incluyen cinc y cobre. Cantidades eficaces incluyen desde 1 ng/ml a 1000 mg/ml tales como desde aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 500 mg/ml, o aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 100 mg/ml o cantidades o rangos comprendidos entre estos.
Los terminos "metal" e "ion metalico" pueden utilizarse intercambiablemente en este contexto.
Por portador, excipiente o diluyente "farmaceuticamente aceptable" se entiende un vehiculo farmaceutico constituido por un material que no es biologicamente o bajo ningun otro aspecto indeseable, es decir el material puede ser administrado a un individuo junto con el agente activo seleccionado sin causar ninguna reaccion sustancialmente adversa. Los portadores pueden incluir excipientes y otros aditivos tales como diluyentes, detergentes, agentes colorantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, conservantes, y analogos.
Analogamente, una sal "farmacologicamente aceptable" de un compuesto como se proporciona en esta memoria es una sal que no es biologicamente o en ningun otro sentido indeseable.
El "tratamiento" de un individuo puede implicar la prevencion de una afeccion degenerativa retiniana u otro evento fisiologico adverso en un individuo susceptible asi como el tratamiento de un individuo clinicamente sintomatico por mejora de los sintomas de la afeccion. En particular, la presente invencion contempla una reduccion de la formacion de placas de tipo amiloide y/o una reduccion en el contenido de metales en las drusas para restablecer la homeostasis normal de metales en la retina.
El "individuo" como se utiliza en esta memoria hace referencia a un animal, preferiblemente un mamifero y mas preferiblemente un primate con inclusion de un primate inferior o incluso mas preferiblemente un humano que puede beneficiarse de las formulaciones y metodos de la presente invencion. Un individuo, con indiferencia de si se trata de un humano o un animal no humano puede considerarse como un individuo, paciente, animal, hospedador o receptor. Los compuestos y metodos de la presente invencion tienen aplicaciones en medicina humana, medicina veterinaria asi como en la cria general de animales, domesticos o salvajes. Por conveniencia, un "animal" incluye una especie de ave tal como un ave de corral (con inclusion de patos, pollos, pavos y gansos), un ave de pajarera o un ave de caza. La afeccion en un animal no humano puede no ser una afeccion existente naturalmente, sino inducida por ejemplo en un animal modelo.
Como se ha indicado arriba, los animales preferidos son humanos, primates no humanos tales como titis, babuinos, orangutanes, primates inferiores tales como tupia, animales de ganado, animales de laboratorio de ensayos, animales de comparia o animales salvajes cautivos. Un humano es la diana mas preferida. Sin embargo, pueden utilizarse modelos de animales no humanos.
Ejemplos de animales de laboratorio de ensayos incluyen ratones, ratas, conejos, cobayos y hamsters. Conejos y animales roedores, tales como ratas y ratones, proporcionan un sistema de test o modelo animal conveniente, al igual que los primates y primates inferiores. Animales de ganado incluyen ovejas, vacas, cerdos, cabras, caballos y burros. Se contemplan tambien animales no mamiferos tales como especies de aves, pez cebra, anfibios (con inclusion de sapos de cara) y especies de Drosophila tales como Drosophila melanogaster. En lugar de un modelo animal vivo, un sistema de test puede comprender tambien un sistema de cultivo de tejidos.
Una "afeccion degenerativa retiniana" es una afeccion que se caracteriza por una perdida progresiva de vision. Afecciones dentro del alcance de este termino incluyen degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), distrofia macular de Carolina del Norte, distrofia del fundus de Sorsby, enfermedad de Stargardt, distrofia del patron, enfermedad de Best y Malattia leventinese.
Una afeccion particular para la cual los agentes de la presente invencion pueden ser eficaces es la AMD. Sin embargo, la presente invencion se extiende a cualquier enfermedad degenerativa retiniana asociada con o caracterizada por agregados, depositos o placas de tipo amiloide.
Por tanto, un aspecto de la presente invencion contempla un compuesto para uso en el tratamiento o la profilaxis de una afeccion degenerativa retiniana o trastorno en un individuo, en condiciones eficaces para alterar los niveles de metales en las drusas retinianas o tejido circundante. En una realizacion, los niveles alterados de metales son niveles reducidos de metales.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en el tratamiento o la profilaxis de una afeccion o trastorno degenerativo retiniano en un individuo, en condiciones eficaces para alterar los niveles de metales en las drusas retinianas o tejido circundante, con indiferencia de cualquier efecto sobre una metaloproteinasa de la matriz. En una realizacion, los niveles alterados de metales son niveles reducidos de metales.
La presente invencion proporciona tambien el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la AMD en un individuo.
Los agentes de la presente invencion comprenden al menos dos anillos condensados de 6 miembros con al menos un nitrogeno en la posicion 1 y un grupo hidroxi en la posicion 8. A los agentes de la presente invencion se hace referencia colectivamente como compuestos atenuadores de las proteinas metalicas o MPACs, y tienen una o mas de las propiedades siguientes: actuar como ionoforos (es decir capturar y transferir metales en las celulas), es un aglutinante de metales, atraviesa la barrera hematoencefalica (BBB), exhibe una toxicidad celular reducida, es capaz de disolver o alterar los depositos, agregados o placas de proteinas de tipo amiloide y es estable en ambientes acuosos. Preferiblemente, los agentes tienen 2 o mas, 3 o mas, o 4 o mas o 5 o mas de las propiedades arriba indicadas.
Compuestos particularmente utiles, definidos mas adelante en esta memoria, incluyen los de la Tabla 8, tales como PB-1135 y PB-1149 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion proporciona tambien un compuesto para uso en la reduccion de los niveles de un metal de las drusas retinianas en un fluido para mejorar con ello los sintomas de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD).
Ejemplos de metales incluyen cinc y cobre.
Los agentes de la presente invencion se seleccionan de los siguientes:
20 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad en un individuo.
El grupo 8-hidroxilo en los compuestos anteriores puede estar bloqueado formando un profarmaco, en particular un profarmaco ester. El grupo 8-hidroxi representa un sitio principal de metabolismo para los compuestos anteriores: la
25 conjugacion con acido glucuronico o sulfato da una especie quimica hidrofila lista para ser excretada.
El termino "antioxidante" se utiliza en esta memoria en su sentido mas amplio y hace referencia a un grupo que tiene la capacidad de reaccionar con una especie quimica reactiva de oxigeno tal como un radical hidroxilo de tal manera que genere un producto no toxico. Ejemplos incluyen fenoles tales como 3,4,5-trimetoxifenilo y 3,5-di-ter-butil-4
30 hidroxifenilo, o indol-aminas tales como melatonina y flavonoides. Otros ejemplos pueden encontrarse en la bibliografia (Wright et al, J Am Chem Soc 123: 1173-1183, 2001).
El termino "resto diana" se utiliza en esta memoria en su sentido mas amplio y hace referencia a un grupo que facilitara el suministro del farmaco al cerebro por la via de un mecanismo de transporte activo. El resto diana es
35 reconocido por enzimas transportadoras especificas integrales a la barrera hematoencefalica, y estas enzimas transportadoras proporcionan luego un mecanismo para que el farmaco se importe en el cerebro. Tipicamente, tales transportadores son dependientes de sodio y sus sustratos contienen acidos carboxilicos tales como acido ascorbico y L-glutamato. La conjugacion del resto diana con el farmaco tiene lugar de tal modo que retiene el resto acido.
40 El termino "quelador de metales" como se utiliza en esta memoria, se distingue del concepto previamente conocido de "terapia de quelacion". La "terapia de quelacion" es un termino asociado quimicamente con la eliminacion de las acumulaciones de metal tales como en la enfermedad de Wilson, la talasemia � y la hemocromatosis.
Las sales de los compuestos anteriores son con preferencia farmaceuticamente aceptables, pero se apreciara que sales no aceptables farmaceuticamente caen tambien dentro del alcance de la presente invencion, dado que estas son utiles como compuestos intermedios en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de cationes farmaceuticamente aceptables tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio; sales de adicion de acido de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como los acidos clorhidrico, ortofosforico, sulfurico, fosforico, nitrico, carbonico, borico, sulfamico y bromhidrico; o sales de acidos organicos farmaceuticamente aceptables tales como los acidos acetico, propionico, butirico, tartarico, maleico, hidroximaleico, fumarico, citrico, lactico, mucico, gluconico, benzoico, succinico, oxalico, fenilacetico, metanosulfonico, trihalometanosulfonico, toluenosulfonico, bencenosulfonico, salicilico, sulfanilico, aspartico, glutamico, edetico, estearico, palmitico oleico, laurico, pantotenico, tanico, ascorbico y valerico.
Adicionalmente, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua o disolventes organicos comunes. Tales solvatos estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion.
El termino "tautomero" se utiliza en esta memoria en su sentido mas amplio para incluir los compuestos anteriores que son capaces de existir en un estado de equilibrio entre dos formas isomeras. Tales compuestos pueden diferir en el enlace que conecta dos atomos o grupos y en la posicion de estos atomos o grupos en el compuesto.
Las composiciones de la presente invencion comprenden al menos uno de los compuestos anteriores junto con uno
o mas portadores farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Cada portador, diluyente, adyuvante y/o excipiente tiene que ser farmaceuticamente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no lesivo para el individuo. Composiciones incluyen aquellas que son adecuadas para administracion oral, rectal, nasal, topica (con inclusion de bucal y sublingual), vaginal o parenteral (con inclusion de la administracion subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica). Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Tales metodos incluyen el paso de poner en asociacion al ingrediente activo con el portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan por puesta en asociacion uniforme e intima del ingrediente activo con portadores, diluyentes, adyuvantes y/o excipientes liquidos o portadores solidos finamente divididos o ambos, y posteriormente, en caso necesario, conformacion el producto.
Los compuestos arriba indicados pueden administrarse por vias oral, topica, o parenteral en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos convencionales no toxicos y farmaceuticamente aceptables. El termino parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye inyecciones subcutaneas, aerosoles para administracion a los pulmones o la cavidad nasal, tecnicas de administracion intravenosa, intramuscular, intratecal, intracraneal, de inyeccion o infusion. Es particularmente util la administracion intraocular.
La presente invencion proporciona tambien formulaciones farmaceuticas topicas, orales y parenterales adecuadas. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por via oral como tabletas, suspensiones acuosas o aceitosas, pastillas, trociscos, polvos, granulos, emulsiones, capsulas, jarabes o elixires. La composicion para uso oral puede contener uno o mas agentes seleccionados del grupo de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de producir preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Agentes desintegrantes adecuados incluyen almidon de maiz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma de xantano, bentonita, acido alginico o agar. Agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, y saborizante de cereza, naranja o frambuesa. Conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfatocoferol, acido ascorbico, metil-paraben, propil-paraben o bisulfito de sodio. Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, acido estearico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Agentes de retardo temporal adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mixtura con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de tabletas.
Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes, tales como almidon de maiz o acido alginico; (3) agentes aglutinantes, tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Estas tabletas pueden carecer de revestimiento o estar revestidas por tecnicas conocidas para retardar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal, y proporcionar por consiguiente una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. El revestimiento puede realizarse tambien utilizando tecnicas descritas en las Patentes U.S. Nums. 4.256.108; 4.160.452; y 4.265.874 para formar tabletas terapeuticas osmoticas para liberacion controlada.
Los compuestos anteriores, asi como el agente farmaceuticamente activo pueden administrarse, para aplicacion in vivo, por via parenteral por inyeccion o por perfusion gradual a lo largo del tiempo independientemente o juntos. La administracion puede ser intra-ocular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutanea, intracavitaria, transdermica o por infusion mediante, por ejemplo, bombas osmoticas. Para estudios in vitro, los agentes pueden aradirse o disolverse en un tampon apropiado biologicamente aceptable y aradirse a una celula o tejido.
Las preparaciones para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones esteriles acuosas o no acuosas. Ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. Portadores acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcoholico/acuosas, con inclusion de solucion salina y medios tamponados. Vehiculos parenterales incluyen solucion de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, vehiculos intravenosos de Ringer lactados incluyen restablecedores de fluidos y nutrientes, restablecedores de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer), y analogos. Pueden estar presentes tambien conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, factores de crecimiento y gases inertes y analogos.
La presente invencion incluye diversas composiciones farmaceuticas utiles para la mejora de enfermedades. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con una realizacion de la invencion se preparan poniendo un compuesto arriba indicado, analogos, derivados o sales de los mismos, o combinaciones de los compuestos anteriores y uno o mas agentes farmaceuticamente activos en una forma adecuada para administracion a un individuo utilizando portadores, excipientes y aditivos o adyuvantes. Portadores o adyuvantes utilizados frecuentemente incluyen carbonato de magnesio, dioxido de titanio, lactosa, manitol y otros azucares, talco, proteina de leche, gelatina, almidon, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, polietilenglicoles y disolventes, tales como agua esteril, alcoholes, glicerol y alcoholes polivalentes. Vehiculos intravenosos incluyen restablecedores de fluidos y nutrientes. Los conservantes incluyen antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes. Otros portadores farmaceuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas, excipientes no toxicos, con inclusion de sales, conservantes, tampones y analogos, como se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, edicion 20a, Williams and Wilkins (2000) y en el British National Formulary, edicion 43a (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society de Gran Bretara, 2002; http://bnf.rhn.net). El pH y la concentracion exacta de los diversos componentes de la composicion farmaceutica se ajustan de acuerdo con habilidades de rutina conocidas en la tecnica. Vease Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis for Therapeutics (7a edicion, 1985).
Las composiciones farmaceuticas se preparan y administran preferiblemente en unidades de dosificacion. Unidades de dosificacion solidas pueden ser tabletas, capsulas y supositorios. Para el tratamiento de un individuo, dependiendo de la actividad del compuesto, el modo de administracion, la naturaleza y gravedad del trastorno, la edad y el peso corporal del individuo, pueden utilizarse dosis diarias diferentes. En ciertas circunstancias, sin embargo, pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores. La administracion de la dosis diaria puede llevarse a cabo por administracion simple en la forma de una unidad de dosificacion individual o bien varias unidades de dosis mas pequeras asi como por administracion multiple de dosis subdivididas a intervalos especificos.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se pueden administrar local o sistemicamente en una dosis terapeuticamente eficaz. Las cantidades eficaces para este uso dependeran, por supuesto, de la gravedad de la enfermedad y del peso y el estado general del individuo. Tipicamente, las dosis utilizadas in vitro pueden proporcionar orientacion util en las cantidades utiles para administracion in situ de la composicion farmaceutica, y pueden utilizarse modelos animales para determinar las dosis eficaces para el tratamiento de los efectos citotoxicos secundarios. Diversas consideraciones se describen, v.g., en Langer, Science, 249: 1527, (1990). Las formulaciones para uso oral pueden encontrarse en forma de capsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo esta mezclado con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin. Las mismas pueden encontrarse tambien en forma de capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo esta mezclado con agua o un medio aceitoso, tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen normalmente los materiales activos en mixtura con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden ser (1) agente de suspension tal como carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; (2) agentes dispersantes o humectantes que pueden ser (a) un fosfatico existente naturalmente tal como lecitina; (b) un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno); (c) un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; (d) un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o (e) un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitan.
Las composiciones farmaceuticas pueden encontrarse en la forma de una suspension inyectable esteril acuosa u oleaginosa. Esta suspension puede formularse de acuerdo con metodos conocidos utilizando aquellos agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspension que han sido mencionados anteriormente. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solucion de Ringer, y solucion isotonica de cloruro de sodio. Se emplean ademas convencionalmente como disolvente o medio de suspension aceites esteriles fijos. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo no irritante con inclusion de mono
o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Los compuestos anteriores se pueden administrar tambien en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeras vesiculas unilaminares, vesiculas unilaminares grandes, y vesiculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos anteriores se pueden presentar tambien para uso en la forma de composiciones veterinarias, que pueden prepararse, por ejemplo, por metodos que son convencionales en la tecnica. Ejemplos de tales composiciones veterinarias incluyen las adaptadas para:
(a)
administracion oral, aplicacion externa, por ejemplo pociones (v.g. soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas); tabletas o bolos; polvos, granulos o pelets para mixtura con piensos; pastas para aplicacion a la lengua;
(b)
administracion parenteral, por ejemplo por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa, v.g., como una solucion o suspension esteril; o (en caso apropiado) por inyeccion intramamaria donde se introduce una suspension o solucion en la ubre a traves del pezon;
(c)
aplicaciones topicas, v.g. como una crema, unguento o spray aplicado a la piel; o
(d)
intravaginalmente, v.g. como un pesario, crema o espuma.
La presente invencion se describe adicionalmente por los ejemplos que siguen.
EJEMPLO 1
Disoluci6n mediada por el compuesto PB de abeta 1-42 agregado
Abeta 1-42 esta disponible de Keck Laboratory, Yale University School of Medicine. PBS(pH 6.6): Sigma Catt D8662. Zn(ZnCl2): BDH Catt 100884E. (Disuelto en agua en concentracion 1 mM) DMSO: Ajax Catt 2225. Tioflavina
T: Sigma Catt T-3516. (Disuelta en agua en concentracion 1 mM).
A modo de ejemplo de una composicion amiloide, se disuelve Abeta en agua destilada y se evalua la concentracion de peptido por medida de la absorcion a 214 nm en un espectrometro UV. Una mixtura reactiva de agregacion (para una concentracion de un compuesto de test) se prepara como sigue: Abeta: 25 IM, ZnCl2 50 IM, ThT 50 IM, PBS para completar hasta 500 Il. El tubo se envuelve con papel metalizado y se incuba a 37 grados por rotacion durante 24 horas. Se hace una dilucion seriada de cada compuesto de test en DMSO, por ejemplo: 100 IM, 500 IM, 1000 IM, 2500 IM y 5000 IM. Las concentraciones finales son 1, 5, 10, 25 y 50 IM. Se ponen 5 Il de cada uno de estos compuestos en un tubo de centrifuga y se araden 5 Il de DMSO a los tubos de control tanto negativos como positivos. Se araden 495 Il de agregados (despues de 24 horas de incubacion) al tubo de centrifuga. El control negativo es PBS mas ZnCl2 y ThT y DMSO. El control positivo consiste en agregados mas DMSO. Los tubos se incuban a 37 grados durante 2 horas mas con rotacion. Las muestras se miden respecto a fluorescencia ThT utilizando un fluorimetro LS55 (Perkin Elmer) en una cubeta (volumen de 500 Il). La longitud de onda de excitacion es 450 nm y la longitud de onda de emision es 480 nm. Los datos se analizan utilizando un programa de Prisma GraphPad. Los compuestos testados incluian los denominados compuestos "PB".
EJEMPLO 2
Cribado post-mortem
Se ha adoptado el ensayo BAS para la retina post-mortem. Utilizando un trepano, se diseccionan regiones de 6 mm de diametro de la retina periferica de ojos congelados de donantes. Despues de la descongelacion, la retina neuronal y las celulas RPE se separan por agitacion suave en tampon PBS. Despues de la separacion de las celulas RPE, se cortan del ojo tiras de la membrana de Bruch.
Se preparan cuatro muestras:
1) control 2) TPEN 100 IM
3) PB-1033 100 IM
4) PB-1033 250 IM
Despues de 30 minutos de incubacion, se lavan 3 veces las muestras con PBS y se realiza luego una aplicacion de ZB1 10 IM (sensor de fluorescencia para cinc) durante 10 minutos.
Se lavan luego 3 veces las muestras y se visualiza el marcador utilizando un microscopio de fluorescencia y confocal.
Se realiza una repeticion de este procedimiento con la excepcion de que las muestras se incuban durante un periodo de 15 horas antes del lavado para determinar la fijacion diferencial de metal durante este periodo mas largo.
Los resultados del test se presentan en forma de imagenes de fluorescencia obtenidas en un microscopio confocal de las 4 muestras testadas en este ejemplo despues de 15 horas de incubacion de la muestra. Los resultados demostraron que TPEN inhibia la marcacion con ZP1, indicando la eficacia del ensayo.
EJEMPLO 3
Prueba clinica
Se seleccionan pacientes AMD y se les administra un compuesto de test (con inclusion de un compuesto PB) a una concentracion de 500 mg/dia durante un mes. Se toman lecturas en la linea base y luego al cabo de un mes, que incluyen:
1.
microperimetria; y
2.
retinografia multifocal.
Si las retinas se liberan de estres oxidante despues del tratamiento con MPAC, ello se veria reflejado por la estabilizacion de estos marcadores de salud retiniana.
EJEMPLO 4
Evaluaci6n de los Compuestos
Se utilizaron los ensayos siguientes en la evaluacion de los compuestos.
Ensayo 1. Ensayo Fluorometrico de H2O2
Se utilizo un ensayo fluorometrico para testar la capacidad de un compuesto de test para inhibir la generacion de peroxido de hidrogeno por A en presencia de cobre basado en diacetato de diclorofluoresceina (DCF; Molecular Probes, Eugene, OR). La solucion de DCF (5 mM) en dimetil-sulfoxido 100% (purgada previamente con argon durante 2 horas a 20°C) se desacetilo en presencia de NaOH 0,25 M durante 30 min y se neutralizo a pH 7,4 hasta una concentracion final de 1 mM. Se preparo solucion stock de peroxidasa de rabano picante (HRP) a 1 IM a pH 7,4. Las reacciones se llevaron a cabo en PBS, pH 7,4 en una placa de 96 pocillos (volumen total = 250 Il/pocillo). Las soluciones de reaccion contenian A� 1-42 a concentraciones comprendidas en el rango de 50 nM a 1 IM, se preparo quelato de cobre-glicina (Cu-Gly), por adicion de CuCl2 a glicina en la ratio de 1:6 y se aradio al A� en la proporcion 2 Cu-Gly:1A�), pudiendo estar presentes agentes reductores con inclusion de dopamina (5 IM) o acido ascorbico, DCF desacetilado 100 IM, y HRP, 0,1 IM. Puede estar presente tambien EDTA 1-10 IM u otro quelante como control para cobre libre, pero no era necesario para que funcionara el ensayo. La mixtura de reaccion se incubo a 37°C durante 60 min. Pueden incluirse estandares de catalasa (4000 unidades/ml) y H2O2 (1-2,5 IM) en PBS de pH 7,4 como controles positivos. La fluorescencia se registro utilizando un lector de placas con filtros de excitacion y emision a 485 nM y 530 nM respectivamente. La concentracion de H2O2 puede establecerse por comparacion de la fluorescencia con los estandares de H2O2. La inhibicion de la produccion de A� H2O2 se ensayo con inclusion de una concentracion dada de compuesto(s) de test en los pocillos de test.
Ensayo 2. Ensayos de Neurotoxicidad
Cultivos primarios de neuronas corticales
Se prepararon cultivos corticales como se ha descrito previamente (White et al., J Neuroscience 18: 6207-6217, 1998). Se separaron cortezas de embrion de raton de 14 dias BL6Jx129sv, se disecaron exentas de meninges y se disociaron en tripsina al 0,025% (peso/vol). Las celulas disociadas se extendieron en placas de cultivo de 48 pocillos a una densidad de 2 x 106 celulas/ml en MEM con FCS al 25% (vol/vol) y HS al 5% (vol/vol) y se incubaron a 37°C durante 2 horas. El medio se reemplazo luego con medio Neurobasal (Invitrogen Life Technologies) y suplementos de B27 (Invitrogen Life Technologies). Los cultivos se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5%. Antes de la experimentacion, el medio de cultivo se reemplazo con medio Neurobasal y antioxidantes B27 minus (Invitrogen Life Technologies).
Ensayo 3. Ensayo MTS para Viabilidad Celular
La viabilidad celular se determina utilizando el ensayo MTS. El medio de cultivo se reemplaza con medio neurobasal reciente mas suplementos B27 menos antioxidantes. Se araden 1/10 en volumen de solucion MTS (Cell Titre 96 Aqueus One, Promega Corporation) y se incuba a 37°C, 2 horas. Se miden partes alicuotas de 200 microlitros con un espectrofotometro a 560 nm.
Ensayo 4. Ensayo para Citotoxicidad de los Compuestos de Test
Se cultivaron celulas corticales neuronales durante 5 dias como para el Ensayo 2 en medio NB y suplemento B27.
El dia 6, se aradieron los compuestos de test a los cultivos de celulas neuronales en medio NB y suplemento B27 menos antioxidantes. Los compuestos se disolvieron en 100% DMSO a una concentracion de 2,5 mM (1,0 mM si se peso el exceso de
compuesto por vial -y se diluyo luego a 2,5 mM). Se diluyo en serie solucion stock 2,5 mM en ratio 1 a 10 para dar
soluciones de trabajo de 250 IM, 25 IM, y 2,5 IM. Los compuestos de test no se aradieron directamente a las celulas, sino que en su lugar se aradieron a una 'placa de farmaco' de 48 pocillos como se especifica a continuacion:
Preparacion de la "Placa de Farmaco":
Se araden a una placa de 48 pocillos:
Pocillo 1: 576 1l NB+B27(sin antioxidante)* + 24 1l 2,51M compuesto de test
Pocillo 2 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l 251M compuesto de test
Pocillo 3 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l 2501M compuesto de test
Pocillo 4 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l 2,51M compuesto de test
Pocillo 5 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l 251M compuesto de test
Pocillo 6 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l 2501M compuesto de test
Pocillo 7 : 576 1l NB+B27(sin antioxidante) + 24 1l diluyente del compuesto de test **
Pocillo 8 : 600 1l NB+B27(sin antioxidante)
La Placa de Farmaco se incubo a 37°C durante 15 min. Se aradieron 200 Il de cada pocillo por triplicado a la placa de celulas correspondiente. La placa de celulas se incubo a 37°C durante 4 dias.
* Medio NB y B27 (sin antioxidantes), ** Diluyente PBT al 10% de DMSO en NB + B27 (sin antioxidantes)
Una vez completado el ensayo, se aradio 1/10 en volumen de MTS por pocillo de placa (es decir 25 Il/250 Il). Las placas se incubaron a 37°C durante 2 horas, despues de lo cual se leyo la absorbancia a 560 nm.
Ensayo 5. Ensayo de Solubilizaci6n del Amiloide Cerebral Humano
Este ensayo se realizo a fin de evaluar la capacidad de un compuesto de test para movilizar A�, como forma de ejemplo de amiloide, de la fase insoluble a la fase soluble de un extracto de tejido de cerebro AD humano (post mortem).
Hasta 0,5 g de corteza portadora de placa sin meninges se homogeneizaron utilizando un homogeneizador DIAX 900 (Heudolph and Co., Kelheim, Alemania) u otro dispositivo adecuado durante 3 periodos de 30 segundos a plena velocidad en 2 ml de solucion salina tamponada con fosfato y enfriada en hielo, pH 7,4. Para obtener la fraccion extraible con la solucion salina tamponada con fosfato, el homogeneizado se centrifugo a 100.000 x g durante 30 min y se retiro el sobrenadante. Alternativamente, el tejido se liofilizo y se pulverizo luego para formar un polvo que se fracciono luego en partes alicuotas pesadas para extraccion como anteriormente. El sobrenadante, liofilizado y resuspendido o en forma no concentrada, se disolvio en 200 Il de tampon de muestra dodecilsulfato de sodio Tris-Tricina (SDS) de pH 8,3 que contenia SDS al 8% y 2-mercaptoetanol al 10%. Se hirvieron luego partes alicuotas (10 Il) durante 10 minutos antes de electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida. La fraccion insoluble de las muestras corticales se obtuvo por resuspension de la muestra inicial dividida en pelets en 1 ml de solucion salina tamponada con fosfato. Se hirvio luego una parte alicuota de 50 Il de esta suspension en 200 Il de tampon de muestra como anteriormente.
Se realizo la electroforesis en gel Tris-Tricina-poliacrilamida por carga de muestras adecuadamente diluidas en geles de gradiente 10 a 20% (Novex, San Diego, CA) seguido por transferencia a membrana de nitrocelulosa de 0,2 Im (BioRad Hercules, CA). Se detecto A� utilizando el anticuerpo monoclonal W02, que detecta residuos 5 a 8, 17 (u otro anticuerpo adecuado) en conjuncion con IgG anti-raton de conejo conjugado a peroxidasa de rabano picante (Dako, Dinamarca), y se visualizo utilizando quimioluminiscencia mejorada (v.g. ECL; Amersham Life Science, Buckinghamshire, Reino Unido). Cada gel incluia 3 pistas que contenian 0,5, 1, y 2 ng de A� 40 sintetico (Keck Laboratory, Yale University, New Haven, CT) como estandares de referencia.
Se escanearon films de transferencia utilizando un sistema de imagenes adecuado tal como el sistema de documentacion de gel UVP, y se realizo la densitometria utilizando software adecuado, v.g. UVP Labworks. El rango dinamico del film/escaner se determino utilizando una Tableta Step (No. 911 ST600, Kodak, Rochester, NY), un film calibrado expuesto por el fabricante a Steps proporcionados de intensidad creciente conocida. El rango cuantificable de intensidad de seral para analisis densitometrico de las bandas mono- y dimericas de A� estaba basado en la comparacion con una curva obtenida por escaneo y densitometria de la paleta de pasos. Las muestras en las que la intensidad de seral es baja despues del ensayo preliminar pueden re-ensayarse utilizando estandares sinteticos de concentracion menor o mayor.
Todas las muestras se analizaron al menos dos veces, y las cargas de y diluciones del gel se ajustaron para adaptarlas a la region cuantificable de la curva estandar. La proporcion de A� 'soluble' a 'insoluble' puede utilizarse para determinar la eficiencia de extraccion de un compuesto de test comparada con la eficiencia de un compuesto conocido. El A� insoluble esta constituido por la fraccion reducible a pelets derivada de la placa de amiloide insoluble procedente de las muestras corticales anteriores, y comprendiendo la fraccion soluble A� soluble monomero y/o oligomero.
Ensayo 6. Efecto de la Administraci6n de los Compuestos de Test Sobre los Dep6sitos AI en Animales Transgenicos
Estan disponibles modelos de raton transgenico para numerosos trastornos neurologicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Esclerosos Lateral Amiotrofica Familiar (ALS); enfermedad de Huntington; y enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD). Se encontro que uno de los modelos transgenicos para la enfermedad de Alzheimer, el raton transgenico APP2576 tiene tambien una incidencia elevada de catarata. Estos modelos animales eran adecuados para testar los metodos de la invencion.
Se utilizaron ratones transgenicos de la variedad APP2576. Se seleccionaron ratones hembra de 8 a 9 meses de edad y se dividieron en grupos para tratamiento.
Los ratones se sacrificaron a intervalos, y se examinaron sus cerebros para determinar si el tratamiento con los compuestos de test reducia la formacion de amiloide cerebral, y la identificacion del protocolo de administracion mas eficaz.
Otros ratones de cada grupo se testaron a lo largo de un periodo de hasta 8 meses para eficiencia cognitiva, utilizando un laberinto de agua de Morris de acuerdo con metodos estandar. Se midieron tambien cada dia el estado general de salud y el bienestar de los animales por un operador mantenido a ciegas, utilizando una escala de 5 puntos enteros que valora subjetivamente una combinacion de caracteristicas, con inclusion de actividad motora, estado de alerta y signos de salud generales.
Ensayo 7. Ensayo de Solubilidad
Se prepararon soluciones stock de compuestos de formula I o II (1 mM) en dimetil-sulfoxido. Los compuestos que no se disolvian se clasificaron como no solubles (N). Las soluciones stock de DMSO se diluyeron en ratio 1 a 100 en PBS de pH 7,4. Los compuestos que producian una solucion clara se clasificaron como solubles (Y), mientras que aquellos compuestos que daban una suspension translucida despues de disolucion en DMSO se clasificaron como "desmenuzados" (C).
Ensayo 8. Propiedades Fisicoquimicas
Calculos del Area de la Superficie Polar (PSA)
Los valores de area de la superficie polar se calcularon utilizando el programa basado en la web disponible de "Molinspiration", un paquete para calculo de propiedades moleculares.
Medidas de Solubilidad Turbidimetricas
Se midio la estimacion de solubilidad a pH 2,0 y pH 6,5. Estos valores estan dentro del rango de pH que puede anticiparse a lo largo del tracto gastrointestinal proximal en humanos.
Los compuestos se disolvieron en DMSO a concentraciones apropiadas y se impurificaron luego en HCl 0,01 M (aproximadamente pH = 2,0) o tampon de fosfato isotonico de pH 6,5, siendo la concentracion final de DMSO 1%. Las muestras se analizaron luego por Nefelometria para determinar un rango de solubilidad (Bevan y Lloyd, Anal. Chem. 72: 1781-1787, 2000).
Valores cLog P
Se determinaron los valores teoricos de Log P utilizando el software ACD Log P. Los valores citados se han calculado a partir de una base de datos no entrenada y se refieren a la especie no ionizada.
ELogD
Se midieron los valores eficaces Log D utilizando un metodo cromatografico que empleaba una columna SUPELCOSIL LC-ABZ, utilizando una fase movil saturada con octanol a pH 7,4. Vease F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.
EJEMPLO 5
Propiedades de los Compuestos PBT
La Tabla 8 proporciona las propiedades y estructuras de los compuestos PBT que caen dentro del alcance de la presente invencion.
Resultados en los compuestos AMD
Perfil de Eficacia In Vitro Propiedades Fisicoquimicas Perfil de Eficacia y Seguridad In Vi1o
H2 O2 CI5_ �M a Citotox. �1iable a 1 y 1_ �M b CuTyc BASd Desagregaci6ne M_ PSAOriginario ClogPElogD E o ClogD C Toxicidadf a 3_ mg �g Concentraci6n en plasma de rat6ng Ratones Tg_
PB1124
0,40 Celulas M 17: 96,1, 27,1 �20, 8,4 190,2 0,84
PB1135
0,27 Celulas M 17: 99,7, 45,6 CuTy: 90%inhibicion �20, 31 204,2 1,24 10 dias, nula Hasta 409 ng/ml
PB1144
0,32 Celulas M 17: 73,6, 37 9,1, 15,5 218,25 1,90 10 dias, nula
PB114�
0,30 Celulas M 17: 79,1, 45,2 Celulas nerviosas 86,2, 12,4 CuTy: 95% inhibicion 5, 49 204,23 1,37 10 dias, nula Hasta 690 ng/ml Ningun cambioen insol. sol., 45% de placa
PB1154
0,64 Celulas M 17: 76,7, 54,2 �20, 31 313,28 1,31
PB115�
0,68 Celulas M 17: 115, 41,1 5,06, 49,9 261,28 0,78
PB1174
0,96 Celulas M 17: 60,1, 34,2 14,7, 22 356,34 1,45
PB11�7
1,64 Celulas M 17: 115,2, 102,7 �20, 20,4 304,34 0,66
- concentracion en 1M de compuesto de ensayo requerida para inhibir el 50% de la produccion de H2 O2 por Abeta b-viabilidad de las neuronas cultivadas corticales primarias (celulas Neuronales) o celulas de neuroblastoma humano M17 (celulas M17) en presencia del compuesto detest a concentraciones de 1 y 10 IM.c-% de inhibicion de la oligomerizacion de ditirosina con referencia al estandar interno (ajustado como 100% de inhibicion)d-proporcion en la que el compuesto de test moviliza Abeta de la fase insoluble a la fase soluble de un extracto de tejido procedente de un cerebro AD humano postmortem. Los resultados se expresan como referencia a PBS de la linea base y se evaluan como el efecto maximo alcanzado a traves del rango de concentracionesseguido por la concentracion o rango de concentraciones para el cual se observa un efectoe- Desagregacion de los Agregados Sinteticos Abeta:Zn (25:50 IM); primer valor = CE50 (IM), segundo valor = % de reduccion de los Agregados a 5 IMf-Observaciones visuales durante el experimento de toxicidad aguda en ratones o ratones Tg o estudios PK en ratasg-Confirmacion de la presencia del compuesto en plasma en uno o dos momentos puntuales (entre 30 min y 4 h) despues de dosis oral simple o repetida de 30 mg/kg (ano ser que se especifique otra cosa) h-% de diferencia del control en carga de amiloide cerebral insoluble/soluble y % de diferencia del control en abundancia de placa de Amiloide despues de sonda esofagica oral diaria a 30 mg/kg (a no ser que se especifique otra cosa) durante 9 semanas en ratones transgenicos viejos de 13-14 meses. Unicamente se expresan comovalores porcentuales los resultados estadisticamente significativos (p < 0,05), indicandose las tendencias sin numeros.
BIBLIO�RAF�A

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de los siguientes:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad en un individuo.
  2. 2. Un compuesto seleccionado de los siguientes: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la reduccion de los niveles de un metal de las drusas retinianas de un individuo a fin de mejorar con ello los sintomas de la degeneracion macular relacionada con la edad.
  3. 3. Uso de un compuesto seleccionado de los siguientes:
    una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) en un individuo.
    20 4. Uso de la reivindicacion 3, en donde la cantidad del compuesto es una cantidad que reduce los niveles de un metal en las drusas retinianas.
  4. 5. Un compuesto seleccionado de los siguientes:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    10 6. El compuesto de la reivindicacion 1, 2 o 5, que es PB 1135 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, 2 o 5, que es PB 1149 o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo. 15
ES07718737.5T 2006-04-14 2007-04-13 Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) Active ES2437997T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79227806P 2006-04-14 2006-04-14
US792278P 2006-04-14
PCT/AU2007/000490 WO2007118276A1 (en) 2006-04-14 2007-04-13 Method of treatment of age-related macular degeneration(amd)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2437997T3 true ES2437997T3 (es) 2014-01-15

Family

ID=38608967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07718737.5T Active ES2437997T3 (es) 2006-04-14 2007-04-13 Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD)

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20100144693A1 (es)
EP (2) EP2012789B1 (es)
JP (1) JP5290147B2 (es)
KR (2) KR20080109096A (es)
CN (3) CN101987849B (es)
AU (2) AU2007240120A1 (es)
BR (2) BRPI0722382A2 (es)
CA (1) CA2683756A1 (es)
DK (1) DK2012789T3 (es)
ES (1) ES2437997T3 (es)
IL (1) IL207495A (es)
NZ (2) NZ572591A (es)
WO (1) WO2007118276A1 (es)
ZA (2) ZA200809493B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
PT1888548E (pt) 2005-05-26 2012-10-30 Neuron Systems Inc Derivado de quinolina para o tratamento de doenças da retina
CA2656825C (en) 2006-06-22 2013-12-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment and agents useful for same
US9284297B2 (en) * 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
US8889695B2 (en) 2008-12-24 2014-11-18 Prana Biotechnology Limited Quinazolinone compounds
MA33090B1 (fr) 2009-01-26 2012-03-01 Michael Spino Utilisation de deferiprone pour le traitement et la prevention de troubles oculaires lies au fer
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
WO2012122534A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-quinolin-benzensulfonamides and related compounds for the treatment of cancer, autoimmune disorders and inflammation
AU2013207796B2 (en) 2012-01-13 2017-04-27 President And Fellows Of Harvard College Halofuginol derivatives and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions
RU2015120478A (ru) * 2012-12-20 2017-01-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Пери-карбинолы
CA2898631C (en) 2013-01-23 2023-06-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment
SG11201505599YA (en) 2013-01-25 2015-08-28 Aldeyra Therapeutics Inc Novel traps in the treatment of macular degeneration
WO2016086261A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Prana Biotechnology Limited 4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS
CN107533181B (zh) * 2015-04-29 2020-06-30 特里亚佩克斯有限公司 偏光膜、制备它的方法及包含它的偏光镜片
US10781178B2 (en) * 2015-08-12 2020-09-22 The General Hospital Corporation 8-hydroxyquinoline derivatives as diagnostic and therapeutic agents
CN118724806A (zh) 2015-08-21 2024-10-01 奥尔德拉医疗公司 氘化化合物和其用途
WO2017053696A2 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Halogenated quinoline derivatives as antimicrobial agents
US11129823B2 (en) 2016-05-09 2021-09-28 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
EP3478288A4 (en) 2016-07-01 2020-03-04 Prana Biotechnology Ltd METHOD OF TREATING IMMUNOGLOBULIN LIGHT-CHAIN AMYLOSIS
MX2019010576A (es) 2017-03-16 2019-10-07 Aldeyra Therapeutics Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
JP7311162B2 (ja) 2017-10-10 2023-07-19 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 炎症性障害の処置
WO2019237125A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN109232396B (zh) * 2018-11-27 2020-07-03 聊城大学 酰胺吡啶类衍生物及其用途
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
CA3175856A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Todd Brady Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2022006439A2 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compound embodiments for treating retinal degeneration and method embodiments of making and using the same
US12060334B2 (en) 2021-03-12 2024-08-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated 3-substituted phenazine derivatives as antimicrobial agents
CN113214249B (zh) * 2021-04-23 2023-09-19 成都大学 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE505711A (es) 1950-09-09
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
HU178910B (en) * 1977-08-19 1982-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IT1204612B (it) 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
US5314909A (en) * 1993-03-17 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Use of non-steroidal antiiflammatory agents in macular degeneration
WO1994024379A1 (de) 1993-04-08 1994-10-27 Ideal-Standard Gmbh Sanitäres wasserventil
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US6168776B1 (en) 1994-07-19 2001-01-02 University Of Pittsburgh Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
AU720643B2 (en) 1996-08-13 2000-06-08 P.N. Gerolymatos S.A. Use of the chelating agent clioquinol for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of Alzheimer's disease
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US20020025944A1 (en) * 2000-04-28 2002-02-28 Bush Ashley I. Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer's disease
US6337332B1 (en) * 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
OA11665A (en) 1998-10-22 2004-12-08 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
US6369058B1 (en) * 1999-02-04 2002-04-09 New Millennium Pharmaceutical Research Inc. Brain delivery of folic acid for the prevention of alzheimer's disease and stroke
JP4831906B2 (ja) 1999-08-27 2011-12-07 ケモセントリックス， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ３機能を調節するための複素環式化合物および方法
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
NZ526472A (en) 2000-12-21 2004-04-30 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
FR2819187A1 (fr) * 2001-01-10 2002-07-12 Michel Xilinas Utilisation des substances chelatrices pour le traitement et la prevention de la deferrescence oculaire
EP1389209B1 (en) 2001-04-24 2009-04-08 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
US20050014780A1 (en) 2001-08-17 2005-01-20 Maligres Peter E. Process for preparing 5-sulfonamido-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
ES2361403T3 (es) 2002-03-07 2011-06-16 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores de quinazolinona de receptores nucleares.
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
AU2002951868A0 (en) * 2002-10-04 2002-10-24 Prana Biotechnology Limited Compound i
MXPA05003607A (es) * 2002-10-04 2005-11-17 Prana Biotechnology Ltd Compuestos neurologicamente activos.
WO2004087160A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Prana Biotechnology Ltd Treatment of neurological conditions
JP5146714B2 (ja) * 2003-06-23 2013-02-20 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物
NZ551004A (en) * 2004-04-02 2010-07-30 Prana Biotechnology Ltd Neurologically-active compounds
WO2006083533A2 (en) * 2005-01-14 2006-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting drusen formation and for diagnosing or treating drusen-related disorders
WO2006117660A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Clio Pharmaceutical Corporation Method for treating cancer, coronary, inflammatory and macular disease, combining the modulation of zinc- and/or copper dependent proteins
CA2656825C (en) * 2006-06-22 2013-12-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment and agents useful for same

Also Published As

Publication number Publication date
CN101987849B (zh) 2013-05-08
CN101987849A (zh) 2011-03-23
US20110071167A1 (en) 2011-03-24
KR20100110396A (ko) 2010-10-12
KR20080109096A (ko) 2008-12-16
WO2007118276A1 (en) 2007-10-25
US9163018B2 (en) 2015-10-20
US20140088122A1 (en) 2014-03-27
AU2010206074A1 (en) 2010-08-19
NZ572591A (en) 2012-01-12
AU2007240120A2 (en) 2008-12-18
AU2007240120A1 (en) 2007-10-25
EP2012789B1 (en) 2013-09-25
ZA200809493B (en) 2010-08-25
US20100144693A1 (en) 2010-06-10
NZ590271A (en) 2011-12-22
EP2514423A3 (en) 2012-12-19
EP2012789A1 (en) 2009-01-14
JP2009533356A (ja) 2009-09-17
DK2012789T3 (da) 2013-12-16
EP2514423A2 (en) 2012-10-24
EP2012789A4 (en) 2011-02-16
JP5290147B2 (ja) 2013-09-18
IL207495A (en) 2015-05-31
ZA201005922B (en) 2013-09-25
IL207495A0 (en) 2010-12-30
BRPI0722382A2 (pt) 2012-06-05
CN102225930A (zh) 2011-10-26
BRPI0710737A2 (pt) 2011-05-10
AU2010206074B2 (en) 2012-08-30
CA2683756A1 (en) 2007-10-25
CN101534826A (zh) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2437997T3 (es) Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD)
ES2494791T3 (es) Uso de rapamicina para el tratamiento o prevención de la degeneración macular asociada a la edad
ES2638070T3 (es) Procedimiento para tratar afecciones neurológicas con glucósidos cardiacos
ES2981607T3 (es) Activadores de Tie-2 para uso en el tratamiento de la presión intraocular
US8628752B2 (en) Methods of identifying HSP90 inhibitors with less ocular toxicity
AU2008254428A1 (en) Ophthalmic formulations of Amyloid-beta contrast agents and methods of use thereof
ES2584534B1 (es) Formulación tópica oftálmica de bosentan
ES2900524T3 (es) Métodos para el uso de la 5&#39;-adenosina difosfato de ribosa (ADPR)
ES3012058T3 (en) Compounds for the treatment of lipofuscin related diseases
US20160000762A1 (en) Improving cognitive function
AU2018357829A1 (en) Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
ES2234708T3 (es) Rivastigmina para el tratamiento de transtornos.
KR20180094879A (ko) 망막 질환을 치료하기 위한 미라베그론
ES2729208T3 (es) Terapia basada en baclofeno y acamprosato de trastornos de degeneración macular
BR112020024481A2 (pt) formulações/composições compreendendo ibrutinib
JP7221483B2 (ja) 正常眼圧緑内障モデル、及び評価対象薬剤の正常眼圧緑内障予防乃至治療効果の評価方法
EP4138820A1 (en) Small molecules for treating age-related retinal diseases
CA2711638C (en) 3-substituted-8-hydroxypyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds and their use in treating retinal degenerative diseases
TW202523286A (zh) 立汎黴素（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）的眼用組成物及其用途
WO2006132205A1 (ja) ラジカルスカベンジャー及び活性酸素消去剤
CN119930556A (zh) 活性氧激活型co供体化合物及其制备方法和应用