BRPI0804150A2 - processo para obtenção de derivados de quitosana, derivados de quitosana, derivados de quitosana com capacidade fotoprotetora, composição farmacêutica, composição cosmética e uso - Google Patents

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BRPI0804150A2
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Univ Sao Paulo
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A presente patente de privilégio de invenção refere-se a processos de obtenção de derivados de quitosana, sendo que as moléculas originadas por estes processos podem apresentar capacidade fotoprotetora para aplicação cosmética, farmacêutica e/ou biomédica, veterinária e em biomateriais.

Description

"PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DERIVADOS DE QUITOSANA,DERIVADOS DE QUITOSANA, DERIVADOS DE QUITOSANA COMCAPACIDADE FOTOPROTETORA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,COMPOSIÇÃO COSMÉTICA E USO"
Campo de Aplicação
A presente patente de privilégio de invenção refere-se a processos deobtenção de derivados de quitosana, sendo que as moléculas originadas por estesprocessos apresentam capacidade fotoprotetora para aplicação cosmética,farmacêutica e/ou biomédica, veterinária e em biomateriais.
Estado da Técnica
Com a redução da camada de ozônio nos últimos anos, os níveis deradiação ultravioleta (UV) que chegam à troposfera tiveram um incrementosignificativo, resultando em um aumento da incidência de câncer de pele e defotoenvelhecimento [GRUIJL, F. R. Skin câncer and solar radiation. Eur. J. Câncer,v.35, (14), p.2003-2009; 1999].
A população está mais consciente de que a exposição à radiação UV podecausar lesões de pele como fotoenvelhecimento e carcinogênese [DOMLOGE, N.;BAUZA, E.; CUCUMEL.K.; PEYRONEL, D.; DAL FARRA, C; Extrato de Artêmia:em Busca de Proteção Solar mais Ampla. Cosmetics & Toiletries, Ed. Port., SãoPaulo, v. 14, p.60-67, 2001]. Apesar dessa consciência, aproximadamente 70%(setenta por cento) dos brasileiros se expõem ao sol sem proteção (SociedadeBrasileira de Dermatologia).
O Instituto Nacional do Câncer (INCA) previu 116.640 novos casos decâncer de pele para o ano de 2006. Desses, 55.480 casos seriam nos homens e61.160 casos nas mulheres. O risco estimado para esses valores é de 61 casosnovos a cada 100.000 homens e 65 para cada 100.000 mulheres. Durante aCampanha Nacional de Prevenção ao Câncer de Pele, realizada em dezembro de2004 pela Sociedade Brasileira de Dermatologia, mais de 33.000 pessoas foramatendidas em todo o Brasil, dessas, quase 3.000 tinham câncer de pele, ou seja,8,4% de todo o atendimento. Em 2006, essa mesma campanha, também realizadaem dezembro, registrou 41.751 atendimentos. Das pessoas atendidas, 9,5%apresentaram a doença. Um índice preocupante apontado pela campanha é opercentual de brasileiros que ainda se expõem ao sol sem proteção: 67,6%. Apercentagem de homens que afirmou não se proteger do sol foi de 76,7% e dasmulheres foi de 62,0%. Entre os pacientes que procuraram o atendimento, 16,5% játiveram algum caso de câncer da pele na família.
A Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) tem registro de que no inícioda década de noventa, a cada oitenta casos de câncer diagnosticados, um eraidentificado como câncer de pele. No final da mesma década, a cada dezessetecasos de câncer, um era identificado como de pele.
A radiação solar biologicamente reativa para a pele é limitada pelaradiação UVC, com comprimento de onda entre 200 e 280 nm, UVB (280-320 nm) eUVA (320-400 nm). A extensão dos eventos biológicos causados pela radiaçãosolar na pele é determinada pela dose e duração da exposição; a área da peleexposta; e predisposição genética do indivíduo [(INAL, E.M.; KAHRAMAN, A.;KÕKEN, T. Beneficiai Effects of Quercetin on Oxidative Stress Induced byUltraviolet A. Clinicai and Experimental Dermatology, V.26, n.6 p. 536-539, 2001) e(SALIOU, C; KITAZAWA, M.; McLAUGHLIN, L; YANG, J.P.; LODGE, J.K.TETSUKA, T.; IWASAKI, K.; CILLARD, J.; OKAMOTO, T.; PACKER, L. AntioxidantsModulate Acute Solar Ultraviolet Radiation-lnduced NF-KAPPA-B Activation in aHuman Keratinocyte Cell Line, Free Radical Biology and Medicine; v.26; n°1-2;p. 174-183, 1999)].
Os efeitos agudos da exposição ao sol incluem queimaduras e reaçõesfototóxicas fármaco-induzidas. Os efeitos crônicos incluem o fotoenvelhecimento ecâncer de pele [GUZZO, C. A.; LAZARUS, G. S.; WERTH, V.P. FarmacologiaDermatológica In: - Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica.9°ed., Rio de Janeiro: Guanabara, p. 1182-1193, 1996].
À medida que as pesquisas acerca dos danos actínicos tornam-se cadavez mais conclusivas, revelando os graves riscos do fotoenvelhecimento e docâncer de pele ligados à exposição solar, maior é a demanda em desenvolverprodutos fotoprotetores de ação prolongada e de amplo espectro, compreendendoas radiações UVB e IR (infravermelho) solares, comprovadamente responsáveispelos efeitos deletérios do sol na pele. Além disso, a utilização crescente deprotetores solares, não apenas nas exposições prolongadas ao sol, mas tambémdiariamente, motivada pela conscientização dos consumidores, tem intensificado osurgimento de filtros solares com alto Fator de Proteção Solar (FPS) [AZZELLINI, S.C, Agentes Potencializantes de Fotoprotetores, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port),v.7, jul/ago, p.34-7, 1995].O Fator de Proteção Solar (FPS) constitui-se num valor numérico querelaciona o tempo necessário para que uma determinada dose de exposiçãoultravioleta provoque o aparecimento de um eritema perceptível na pele protegida,em comparação com o tempo requerido para o surgimento desse eritema emcondições idênticas na pele desprotegida do mesmo indivíduo. Desta forma, épossível afirmar que quanto maior o valor do FPS utilizado, maior será o tempo deresistência da pele exposta à radiação UV ao surgimento do eritema solar. O valordo FPS depende naturalmente dos tipos e concentração de filtros solares presentesna formulação, mas o aumento do FPS não ocorre de forma linear em relação aoaumento das concentrações desses filtros [AZZELLINI, S. C, AgentesPotencializantes de Fotoprotetores, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port), v.7, jul/ago,p.34-7, 1995]. Existem exemplos de formulações que não apresentaramcrescimento no FPS com o aumento dos níveis de filtros solares. A partir disso,chegou-se à conclusão de que se atinge a saturação num determinado nível e queatravés do aumento da concentração do filtro, o FPS não aumentasignificativamente [Wünsch, T., Dr. Efeitos Sinérgicos com Filtros UV de AltoDesempenho, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port), v. 13, jan/fev, p. 54-7, 2001].
À medida que se acrescentam mais filtros solares em níveis maiselevados, o custo dos produtos cresce drasticamente, paralelamente com opotencial de irritação e sensibilidade da pele. Isso se tornou mais importante aindacom o aumento explosivo da utilização de filtros solares em crianças; o que leva aoparadoxo da tentativa de desenvolver mais filtros solares eficazes com menor poderde irritação [SHAATH, N. A.; WORLDWIDE, K.; FARES, H.M.; KLEIN, K.Fotodegradação Química dos Protetores Solares: Considerações aos Solventes,Cosmetic and Toiletries (Ed. Port), v.4, jul/ago, p. 32-6, 1992].
A eficácia de um protetor solar não depende apenas dos tipos equantidades de filtros envolvidos, mas das características do produto final, sendode importância decisiva a escolha adequada de todos os componentes daformulação, incluindo veículos, emulsificantes, coadjuvantes, entre outros[AZZELLINI, S. C, Agentes Potencializantes de Fotoprotetores, Cosmetics andToiletries (Ed. Port), v.7, jul/ago, p.34-7, 1995].
Por isso, torna-se claro que muitos outros fatores devem ser consideradosao se formular produtos com filtros solares, inclusive quanto à espessura, àuniformidade e à capacidade de formação de películas [SHAATH, N. A.;WORLDWIDE, K.; FARES, H.M.; KLEIN, K. Fotodegradação Química dosProtetores Solares: Considerações aos Solventes, Cosmetic and Toiletries (Ed.Port), v.4, jul/ago, p. 32-6, 1992].
O uso regular de um protetor solar minimiza os efeitos danosos induzidospelas radiações solares. É necessário que este protetor seja eficaz, fotoestável eseguro. Já que, pesquisadores demonstraram, usando uma fita adesiva e métodosde HPLC, que o metoxicinamato de etil-hexila e que o benzofenona-3 penetram noestrato córneo [(HANSON, K.M. Pele Brilhante: Filtros Solares, Espécies Reagentesde Oxigênio e Microscopia de Fluorescência de Fóton Duplo. In: CONGRESSIFSCC, 23, Orlando FL, 2004, Abstracts, EUA, Cosmetics and Toiletries (Port.),2004, v.16, p.52-54)].
O efeito e a efetividade (grau de proteção) de preparações com filtrossolares são caracterizados pelo seu Fator de Proteção Solar. A fotoestabilidade deum filtro depende do quanto esse é capaz de liberar energia absorvida para oambiente, sob forma de calor, ao invés de radiação. Por último, os ingredientesativos do filtro solar não podem exercer efeitos adversos para os seres humanos epara o meio ambiente [OSTERWALDER, U; HERZOG, B. Designing Broad-Spectrum UV Absorbers. Cosmetics & Toiletries, Carol Stream, v.119, n.9, p.61-68,2004].
Outro parâmetro de grande importância na obtenção de protetores solareseficientes é a utilização de preparações que garantam uniformidade de aplicação napele, ou seja, que apresentem boa espalhabilidade. Por fim, deve-se aindaconsiderar a manutenção das propriedades tixotrópicas e a estabilidade térmica dosfotoprotetores que tendem a permanecer por longos períodos expostos ao sol,podendo haver perda de viscosidade original ou ainda comprometimento deintegrantes da formulação [AZZELLINI, S. C, Agentes Potencializantes deFotoprotetores, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port), v.7, jul/ago, p.34-7, 1995].
Existem agentes filmógenos que, embora destituídos de efeito fotoprotetorintrínsico, determinam o aumento do desempenho das formulações contendo filtrossolares. Além de facilitar a espalhabilidade das formulações fotoprotetoras, evitairregularidades na aplicação das mesmas e, por conseqüência, a falta deuniformidade na superfície da pele [AZZELLINI, S. C, Agentes Potencializantes deFotoprotetores, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port), v.7, jul/ago, p.34-7, 1995].
Recentemente foram desenvolvidos copolímeros que combinam resinas desilicone com ésteres orgânicos do ácido láurico e do ácido isoestearílico, os quaispotencializam o efeito de fotoprotetores pela capacidade que apresentam de formarfilmes resistentes à água, além de apresentar extrema afinidade pela pele ebaixíssima toxicidade [AZZELLINI, S. C, Agentes Potencializantes deFotoprotetores, Cosmetics and Toiletries (Ed. Port), v.7, jul/ago, p.34-7, 1995].
O documento JP 6183928 trata de produto cosmético com aderência firmeaos cabelos e à pele, contendo copolímeros vinílicos, como por exemplo, polímero2-[2'-hidróxi-5'-(metacriloila-oxi-etil)-fenil]-benzo-triazol, sendo que este produtocosmético protege contra danos ou irritação causados por UV.
Como também foram desenvolvidos por MAILLAN e colaboradores (2005),ativos cromoforos associados às bases poliméricas para ser aplicado em cabelos[(MAILLAN, P.; GRIP, A.; SIT, F.; JERMANN, R.; WESTENFELDER, H. ProteçãoCapilar a UV e Melhora do Brilho, Cosmetics & Toiletries (Ed. Port.), v. 17, p. 72-75,2005)].
Diante do exposto, é desejável que novas moléculas fotoprotetorasapresentem um amplo espectro de absorção às radiações UVB, UVA e IR, e quesejam ao mesmo tempo, atóxicas e seguras, ou seja, que garantam a não absorçãopercutânea das mesmas e que apresentem baixo ou nenhum potencial de irritaçãoe sensibilidade à pele.
No trabalho desenvolvido pela equipe INOLEX CHEMICAL COMPANY(1998), constatou-se que poliésteres específicos demonstraram ser úteis comomeio de reter ativos de filtros solares nas camadas externas do extrato córneo (EC)da pele. Conseguiu-se otimizar a retenção de ativos fotoprotetores no EC pelocontrole dos aspectos estruturais específicos dos monômeros dos poliésteres.
Polímeros com alto peso molecular e com grande número de cadeias cruzadasforam as características dos poliésteres que apresentaram maior efeito na retençãodo metoxicinamato de octila e da oxibenzona no extrato córneo. Com isto, pode-seminimizar os riscos de irritação na pele e, ao mesmo tempo, ampliar a eficiência eeficácia dos ativos fotoprotetores [SMITH, D.; 0'CONNOR, A.; SIEGFRIED, R.Poliésteres como Sistema de Liberação Tópico, Cosmetics and Toiletries (Ed.Port.), v. 10, set/out, p.51-59, 1998].
O documento US 5403944 revelou a invenção de um polímeroorganopolisiloxano com grupos absorvedores de UV, o qual não penetra no estratocórneo da pele devido a grande massa molar desse polímero.
Tanto o documento US 2004137041 (2004) de YOU e SEO quanto notrabalho de YAGI e colaboradores (1992) foi explorada a propriedade filmogênica,ou seja, a capacidade de formação de filme por causa do arranjo poliméricomolecular e, essa característica é que assegurou a estabilidade do perfilespectrofotométrico dos filtros, pois a molécula pôde dispor dos meios de filtragemde radiação UV anexados à estrutura básica do polímero [CHEN, Y.; DUO, Y.;LUO, Y.; TAN, H. Cinnamyl modification research of chitosan and chitin,Gaofenzi Cailiao Kexue Yu Gongcheng, v. 21, n.3, p.286-289, 2005 apudSciFinder Scholar]. O polímero formado por cadeias contendo um cromóforopassa a ser fotoestável, além de apresentar bom perfil de segurança devido à suagrande dimensão molecular. Propriedade relatada por MAILLAN e colaboradores(2005) em que associou às cadeias de poli-siloxano moléculas do cromóforomalonato de benzila [MAILLAN, P.; GRIP, A.; SIT, F.; JERMANN, R.;WESTENFELDER, H. Proteção Capilar a UV e Melhora do Brilho, Cosmetics& Toiletries (Ed. Port.), v. 17, p. 72-75, 2005] e, também, na Patente FR2756288 (1996) de RICHARD; H. e LEDUC, M. onde eles sintetizaram derivados desiloxano com cinamidas, benzilidenomalonamidas e benzilidenomalonato eperceberam que esses derivados eram fotoestáveis e com uma excelente absorçãode radiação UV. O polímero pode potencializar o efeito da ação absorvedora de UV,aumentando o valor do Fator de Proteção Solar. Característica essa observada napatente FR 2860155 de SEYLER E CANDAU (2005) em que desenvolveram umaformulação fotoprotetora contendo um ativo e polímeros segmentados paraproteção da pele. Constataram que o polímero potencializa o fator de proteção. Deacordo com MAILLAN e colaboradores (2005), a distribuição e a carga decromóforos UV nas cadeias de siloxano são otimizadas para potencializar aproteção UV. Além de evitar o "efeito de janelas", que são falhas na uniformidadedo filme, como detectadas em loções hidroalcoólicas, que, por evaporação doálcool, acaba comprometendo a qualidade do filme protetor [RANGEL, V. L. B. I.;CORRÊA, M. A. Fotoproteção. Cosmetics & Toilletries (Port.), v.14, p.88-95, 2002].0'NEILL (1984) estudou o efeito da irregularidade dos filmes na eficácia dosfotoprotetores e constatou que a distribuição não uniforme de ativos cromóforos napele pode levar a grandes discrepâncias entre o que é observado clinicamente e oque é previsto para sua eficácia [0'NEILL, J. J. Effect of Film Irregularities onSunscreen Efficacy, Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 73, n. 7, p.888-891,1984].
No documento EP 1281390 foi apresentado o uso combinado decoadjuvantes de partículas de látex para aumentar o índice do Fator de ProteçãoSolar e/ou a habilidade de proteção UVA de cosméticos ou composiçõesdermatológicas.
Recentemente pesquisadores demonstraram que as formulações de filtrosolares disponíveis no mercado, proporcionam a absorção percutânea dos ativosfotoprotetores, a exemplo, o metoxicinamato de etil-hexila e o benzofenona-3.Testes foram feitos usando-se fita adesiva e métodos espectrométricos decromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) [(VARVARESOU, A. Percutaneousabsorption of organic sunscreens. Journal ofCosmetic Dermatology, v. 5, p. 53 -57,2006); (HANSON, KM. Pele Brilhante: Filtros Solares, Espécies Reagentes deOxigênio e Microscopia de Fluorescência de Fóton Duplo. In: CONGRESS IFSCC,23, Orlando FL.2004, Abstracts, EUA, Cosmetics and Toiletries, São Paulo, 2004,v.16, p.52-54); (JANJUA, N. R.; MOGENSEN, B.; ANDERSSON, A. M.;PETERSEN, J. H.; HENRIKSEN, M.; SKAKKEBAEK, N. E.; WULF, H. C. SystemicAbsorption of the Sunscreens Benzophenone-3, Octyl-Methoxycinnamate, and 3-(4-Methyl-Benzylidene) Camphor After Whole-Body Topical Application andReproductive Hormone Leveis in Humans. Journal of Investigative Dermatology, v.123, n. 1, p. 57-61, 2004); (JIANG, R.; ROBERTS, M. S.; COLLINS, D. M.;BENSON, H. A. E. Absorption of sunscreens across human skin: an evaluation ofcommercial products for children and adults. British Journal of ClinicaiPharmacology - BJCP, v. 48, n.4, p. 635 - 637, 1999); (HAYDEN, C. G. J;ROBERTS, M. S.; BENSON, H. A. E. Systemic absorption of sunscreen after topicalapplication. The Lancet, v. 350, n. 20, p. 863-864, 1997)].
No documento US 3864473 (1975) foi relatada a síntese de derivadospoliméricos com a função de protetores solares [CIAUDELLI, J. P. RAMSEY, N. J.Substantive polymeric sunscreen composition US Pat 3864473, 4 fev. 1975. 4p.]. Omesmo ocorreu no documento EP0123368 (1984) que desenvolveu fotoprotetorespoliméricos [CHO, J. R.; JOHNSON, S. C. Polymeric sunscreens EP Pat 0123368,31 out. 1984].
Segundo pesquisas de SANDFORD e colaboradores (1989) e RINAUDO ecolaboradores (1992) uma das características e propriedades das diversas formasfísicas do biopolímero, no caso quitosana, é a sua capacidade de formar filme,flexível, resistente, permeável, facilmente moldável e de grande aderência asuperfícies negativas. Características essas interessantes para a formulação de umfilme fotoprotetor [(SANDFORD, P. A. "Chitosan: commercial uses and potentialapplications". In: SKJAK-BRAEK, S.; ANTHONSEN, T.; SANDFORD, P. A. editors.Chitin and Chitosan: Sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties andApplications. New York: Elsevier Applied Science, p. 51-70, 1989)] e RINAUDO &DOMARD (1992) [(RINAUDO, M.; DOMARD, A. Solution properties of chitosan. In:BRINE.C.J.; SANDFORD, P.A.; ZIKAKIS, J.P., editors. Advances in Chitin andChitosan. New Jersey: Elsevier Applied Science; p. 71-86, 1992)]. SegundoRANGEL E CORRÊA (2002), os aspectos que devem ser considerados naobtenção de valores de Fator de Proteção Solar são: uniformidade do filme,espessura do filme, filme não transparente, mínima interação com os ativoscromóforos (filtros) e, quanto mais pesado e uniforme for o filme, mais efetiva será aproteção [RANGEL, V. L. B. I.; CORRÊA, M. A. Fotoproteção. Cosmetics &Toilletries (Port.), v.14, p.88-95, 2002]. Por isso, a massa molar da quitosana: 3.800à 2.000.000 Daltons, constituída por uma série de polímeros, é interessante para osfiltros solares porque torna o produto seguro, minimizando o risco de absorçãopercutânea do princípio ativo.
No documento DE 10145111 foi estudado o uso de quitosana naestabilização de cosméticos e/ou preparações dermatológicas na concentração de0,5% com bons resultados. Preparações essas desenvolvidas na forma deemulsões: O/A, A/O, A/O/A e/ou O/A/O, ou seja, dispersões: hidro, óleo, hidrogéisou óleogéis.
A aplicação da quitosana e seus derivados em dermocosméticos eavaliação desses como hidratantes já foi estudada por LIU e colaboradores (1999).Eles estudaram a capacidade higroscópica e o mecanismo de retenção de água daN-succinil-quitosana na pele. [LIU, Y.; WANG, J.; ZHANG, J. Skin moisturizers andevaluation of their properties. Riyong Huaxue Gongye, v.5, p.52-54, 1999. apudSciFinder Scholar, 2005].
No trabalho de YUAN e WEI (2004) foi desenvolvida nova lente de contatobaseada em compósito de quitosana/gelatina. Eles relatam que filmes preparadosde compósitos de quitosana/gelatina são mais permeáveis, transparentes, flexíveisalém de serem filmes biocompatíveis e podem potencialmente serem usados comomaterial para lentes de contato [YUAN, S. X.; WEI, T.T. New Contact Lens Basedon Chitosan/Gelatin Composites. Journal of Bioactive and Compatible Polymers, v.19, p.467-479, 2004].
Esses filmes podem ser obtidos por reação de "crosslinking" [MONTEIRO,O.A.C.; AIROLDI, C. Some studies of crosslinking chitosan-glutaraldehydeinteraction in a homogeneous system. International Journal of BiologicalMacromolecules, v. 26, p. 119-128, 1999] ou por formação de compósitos, como jádescrito por YUAN e WEI (2004) [YUAN, S. X.; WEI, T.T. New Contact Lens Basedon Chitosan/Gelatin Composites. Journal of Bioactive and Compatible Polymers, v.19, p.467-479, 2004], ou por formação de "blends" biofibras, que podem ser obtidaspor mistura do polímero modificado quimicamente com outros polímeros, aexemplo, celulose e fibroína de seda, ou com qualquer outro biopolímero, podendoser a mistura desses, como descrito por HIRANO e colaboradores (2002).[HIRANO, S.; NAKAHIRA, T.; ZHANG, M.; NAKAGAWA, M.; YOSHIKAWA, M.;MIDORIKAWA, T. Wep-spun blend biofibers of cellulose-silk fibroin and cellulose-chitin-silk fibroin. Carbohydrate Polymers. v. 47, p. 121-124, 2002].
O documento US 6242099 revelou o desenvolvimento de microcápsulas dequitina ou derivados de quitina ou de poliaminas polihidroxiladas ou um de seussais envolvendo substâncias hidrofóbicas que são preparadas para formar umaemulsão de fase hidrofóbica da substância hidrofóbica na fase aquosa contendo umsurfactante aniônico capaz de causar a insolubilidade da quitosana ou seusderivados ou das poliamidas polihidroxiladas, misturando-se a emulsão comquitosana ou derivados de quitosana ou sal orgânico de poliaminas polihidroxiladascom a finalidade de causar o coacervado de quitosana ou de seus derivados e sãoaplicáveis em composições cosméticas incluindo fotoprotetores.
O documento US 20020128310 revelou uma composição médica e seuuso na produção de formulações tópicas seletivas com função de absorção daradiação UV ou com aplicação em formulações como finalidade antiviral,antifúngica, ou antiinflamatória. A composição descrita compreende um catiônico,hidrofílico e polímero contendo amina, preferencialmente grupos consistindo dequitosana natural e derivados catiônicos dessa, compostos polietileno catiônicos,DEAE-4; ou poliornitina, com outros, preferencialmente derivados de gruposconsistindo de compostos amino etileno aniônico, ácidos tetraazacicloalcano-N,N,N,N-tetraacético e derivados poliméricos de porfirinas ou um compostoendógeno. Os derivados de quitosana catiônicos são preferencialmente de gruposconsistindo de ácido carbânico quitosana, cloreto de quitosana, 6-0-carboximetilquitosana, 6-O-dihidropropilquitosana, 6-O-hidroxietilquitosana, 6-0-sulfatoquitosana, A/-sulfatoquitosana e /V-carboxibutilquitosana.
O documento US 20040192646 revela uma invenção de derivadosfuncionais que compreende quitina e/ou quitosana. Invenção em que foiincorporado um carboidrato na cadeia do polímero, um grupo funcional foto-reativo,um grupo anfótero, como exemplo, polioxietileno alquil éter e umglicosaminoglicano. Devido a essa incorporação, ocorreu solubilidade do polímeroem pH neutro, habilidade para realizar o "crosslinking", alta capacidade umectante epropriedade antitrombótica. Os grupos funcionais foto-reativos adquiridos pormodificações químicas na quitosana de acordo com a invenção com amino gruposou hidroxil grupos derivados de compostos insaturados cíclicos assim como asbenzofenonas, ácidos cinâmicos, azidas, diolefinas e bis-antraceno,preferencialmente são aqueles que têm grupos carbonilazidas, sulfonilazida e azidaaromática.
O documento EP 0879592 trata de uma invenção de formulaçãofotoprotetora contendo (a) óleo, (b) emulsificante, (c) quitosana e (d) filtro UV fraco.
Além disso, é reinvidicado o uso do biopolímero cationico como repelente à águapara a composição do agente fotoprotetor.
O documento FR 2860155 trata de uma composição fotoprotetoracontendo um ativo e polímeros segmentados para proteção da pele, onde opolímero potencializa o fator de proteção.
No trabalho desenvolvido pela equipe HENKEL (Brasil, Alemanha e ReinoUnido) foi estudada a ação de ingredientes multifuncionais na formulaçãocosmética, no caso, agentes filmógenos, como por exemplo, giicolato de quitosana(solução 1,0%). Foram feitos ensaios para determinação da resistência ao enxagüepor água de duas formulações idênticas, exceto uma delas que continha 1,0% degiicolato de quitosana (equivalente a 10% de sua solução). Antes do tratamentocom água a diferença nos FPS não foi considerada significativa (creme com ativoFPS 8/ creme sem ativo FPS 7). No entanto, após 20 minutos de imersão em águae re-determinação dos FPS, houve diferença significativa, pois o creme comgiicolato de quitosana apresentou FPS 6 contra FPS 4 para o creme placebo(diferença de 33%) [LEONARD, M.; JACKWERTH, B.; KAWA, R.; CARMINI, M.Efeitos Sinérgicos em Sistemas de Fotoproteção, Cosmetics and Toiletries (Ediç.Port.), v. 10, set/out, p.63-9, 1998].
Outra formulação possível, segundo a referência BR 9902912, é autilização de microesferas de quitosana e seus derivados no microencapsulamentode substâncias farmacologicamente ativas e extratos vegetais.
Neste caso, o mesmo pode ser estendido para esta invenção, fazendo-seuso de microesferas, nanopartículas ou nanocápsulas do filme fotoprotetorsintetizado com ativo cromóforo encapsulado, como descrito nos documentos EP274961 e FR 2659554. E também, como descrito no trabalho de Perugini ecolaboradores [PERUGINI, P.; SIMEONI, S.; SCALIA, S.; GENTA, I.; MODENA, T.;CONTI, B.; PAVANETTO, F. Effect of nanoparticle encapsulation on thephotostability of the sunscreen agent, 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamate,International Journal of Pharmaceutics, v. 246, p.37-45, 2002].
Diante do apresentado, a quitosana é um biopolímero com grande potencialde desenvolvimento, gerando diferentes tipos de materiais com variadas funções,incluindo atividades biológicas específicas. Conforme as modificações na estrutura,a quitina e/ou quitosana tem encontrado aplicações na área farmacêutica,cosmética, alimentícia e de diagnostica [(OGAWA, M., MAGALHÃES NETO, E. O.,VI Congresso Brasileiro de Engenharia da Pesca, 91-105, 1989); (ORNUM, J. V."Deacetylated chitin used as adsorbent in production of clarified pineapple syrup"Infofish Int., 6, 48-52, 1992)]. Como exemplos têm-se. curativos para feridas, lentesde contato, agentes hemostáticos, sistema de liberação de fármacos, agenteredutor de níveis séricos de colesterol entre outras [MELLO, K. G. P. C; Síntese eavaliações físico-químicas de quitosanas quimicamente modificadas pela inserçãode radicais de anidrido succínico. São Paulo, 2005. 89p. - Dissertação de Mestrado- Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo].
A quitina é facilmente obtida como subproduto da indústria pesqueira,estima-se que sua produção anual seja aproximadamente tanto quanto o dacelulose. Quitosana é um aminopolissacarídeo biodegradável, hidrofílico, sem odor,não tóxico, biocompatível e enzimaticamente biodegradável obtido a partir dadesacetilação alcalina [(ROBERTS, G., A., I.; et al, Chitin Chemistry, London:Macmillan., 1992) e (LEE, S.T.; Ml, F. L; SHEN, Y.J.; SHYU, S. S.; Equilibrium andkinetic studies of copper(ll) ion uptake by chitosan-tripolyphosphate chelating resin.,Polymer, 42, p.1879 - 1892, 2001]. Sua estrutura química é formada peloscopolímeros p-(1^4)-2-amino 2-desoxi-D-glicose(GlcN) e B-(1-»4)-2-acetamida 2-desoxi-D-glicose (GlcNac) com a presença degrupos amino e grupos hidroxila derivada por n-desacetilação da quitina. Aproporção de unidades GlcNac em relação às GlcN é definida como grau deacetilação (GA) do biopolímero e diferencia quitina (GA>0,5) de quitosana(GA<0,5). Contudo esse valor é apenas uma aproximação, sendo a diferençatambém baseada na solubiiidade do biopolímero em meio ácido, no qual quitosanaé solúvel, diferentemente da quitina, que é insolúvel [LE DUNG, P.; MILAS, M.;RINAUDO, M.; DESBRIÈRES, J. Water soluble derivatives obtained by controlledchemical modifications of chitosan. Carbohydrate Polymers, v. 24, n. 3, p. 209-214,1994); (KURITA, K.; NISHIMURA, S.I.; ISHII, S.; TOMITA, K.; TADA, T.; SHIMODA,K. Characteristic properties of squid chitin. In: BRINE, C.J.; SANDFORD, P.A.;ZIKAKIS, J.P., eds. Advances in chitin and chitosan. London, New York: ElsevierApplied Science, 1992. p. 188-195. [Proceedings from the Sth InternationalConference on Chitin and Chitosan, New Jersey, 1991)]. Quando a desacetilaçãoda quitina é completa, outra classe de polímero é obtida, a poliglicosamina(poliamida polihidroxilada) [(GRANDMONTAGNE, B.; MARCHIO, F. Microcapsulesmade of chitin or of chitin derivatives containing a hydrophobic substance, inparticular a sunscreen, and process for the preparation of such microcapsules. USPat. 6242099, 2001, 9p.)].
A quitosana é um polissacarídeo catiônico, isto é, carregado positivamenteem pH<6,0. Os grupos aminos livres (NH2) presentes na quitosana fazem com queesta seja insolúvel em pH>6,0 e na maioria dos solventes orgânicos. Estes gruposquando são protonados conferem à matriz características policatiônicas (NH3+)tornando-se solúvel em pH<6,0. Desta forma, a quitosana carregada positivamenteirá interagir com superfícies carregadas negativamente como o cabelo e a pele. Acapacidade bioadesiva da quitosana é, portanto, o principal fator do seu empregona área de cosméticos. Além disto, é um agente umectante e hidraiante, formandouma camada protetora transparente que auxilia a hidratação da pele e do cabelo.Funciona como um doador de viscosidade em xampus anfóteros/não-iônicos. É umagente condicionante fixador para os cabelos, forma filmes e substratos protéicos,podendo encapsular fragrâncias, pigmentos e ingredientes ativos. Insolúvel namaioria dos solventes, com exceção a ácidos orgânicos como, por exemplo,acético, fórmico, succínico e lático. Seu uso é restrito, devido à insolubilidade emágua, alta viscosidade e tendência a coagular em proteínas com pH elevado[MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicas de quitosanasquimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidrido succínico. SãoPaulo, 2005. 89p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade de CiênciasFarmacêuticas da Universidade de São Paulo]. Algumas aplicações farmacêuticasda quitosana são limitadas por questões de solubilidade, já que essa é insolúvel empH (condição ideal para que enzimas fisiológicas exercem sua atividade)[(KUBOTA, N.; TASTUMOTO, N.; SANO, T; TOYA, K.; Carbohydr. Res., v.324, p.268, 2000.); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I.Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím.Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
Por tratar-se de um polímero natural, a massa molar de diferentes amostrasde quitosana é inconsistente. Muitos valores podem ser obtidos dependendo daprocedência da amostra e dos tipos de tratamento que foram empregados na suaobtenção. Para diminuir as discrepâncias nas faixas de massa molar obtidas,classificaram-se as amostras de quitosana segundo a distribuição de massa molarem: baixa, média e alta [MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicasde quitosanas quimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidridosuccínico. São Paulo, 2005. 89p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo].
Classificação da quitosana: baixa massa molar (em média) 100.000 g/mol;quitosana de média massa molar (em média) 500.000g/mol e quitosana de altamassa molar (em média) 1.000.000 g/mol [DEE, J. D.; RHODE, O.; WACHTER, R.Chitosan-Multi-funcional marine polymer. Cosmetics and Toiletries, Carol Stream, v.116, n. 2, 39-42, 2001); (MELLO, K G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicasde quitosanas quimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidridosuccínico. São Paulo, 2005. 89 p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo)].
O tamanho da cadeia polimérica e sua massa molar também interferem nasolubilidade da amostra. Devido à alta massa molar e sua estrutura linear, aquitosana confere viscosidade às soluções em meio ácido em pequenaconcentração 2,0-3,0% e um comportamento pseudoplástico exibindo umadiminuição da viscosidade à medida que se aumenta a tensão de cisalhamento. Aviscosidade de soluções de quitosana aumenta à medida que aumenta aconcentração da amostra, diminuição da temperatura e aumento do grau deacetilação da mesma [(SINGLA, A.K.; CHAWLA, M. Chitosan: some pharmaceuticaland biological aspects- an update. Journal of Pharmacy and Pharmacology. v. 53;p. 1047-1067, 2001); (MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicas dequitosanas quimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidridosuccínico. São Paulo, 2005. 89 p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo)].
Graus de acetilação baixos conduzem à obtenção de derivados de maiorhidrossolubilidade, isto é, considera-se que no polissacarídeo a solubilidadeaumenta proporcionalmente com o aumento de grupamentos amino livrespresentes na molécula [SINGLA, A.K.; CHAWLA, M. Chitosan: somepharmaceutical and biological aspects- an update. Journal of Pharmacy andPharmacology. v. 53; p. 1047-1067, 2001].
Ademais, sendo maior a quantidade de grupos amino na estrutura dopolissacarídio, maior será a quantidade de moléculas de fármacos a sereminseridas na cadeia polimérica [SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R.,FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas eAvanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006]. No entanto, já foi desenvolvidauma técnica para a obtenção de quitosana solúvel em água, pela reação daquitosana com anidrido succínico, obtendo-se assim a quitosana succinilada[(MELLO, K. G. P. C; BERNUSSO, L.C.; PITOMBO, R. M. N.; POLAKIEWICZ, B.Synthesis and Physicochemical Characterization of Chemically Modified Chitosanby Succinic Anhydride, Brazilian Archives of Biology and Technology, v. 49, n. 4, p.665 - 668, 2006); (YAMAGUCHI, R.; ARAI, Y.; ITOH, T. Preparation of partially N-succinylated chitosans and their cross-linked gels. Carbohydrate Research, v.88,p. 172-175, 1981)].
Os derivados de quitosana /V-succinilados apresentam diferentescaracterísticas físico-químicas quando comparados à quitosana original[YAMAGUCHI, R., ARAI, Y., ITOH, T., HIRANO, S.; "Preparation of partiaiiy N-succinylated chitosans and their cross-linked gels". Carbohydate Research, v. 88,p. 172-175, 1981].
Sabe-se que a modificação química é um dos métodos propostos paraaperfeiçoar as propriedades funcionais de proteínas e outros compostos para oprocessamento na indústria alimentícia [(LI-CHANG, et al Covalent attachment oflysine to wheat glúten for nutricional improvement. J. Agric. Food Chem., v.27,p.822-877, 1979); (MATHEIS, G.; WHITAKER, J.R. Chemical phosphorylation offood protein: na overview and a prospectus. J.Agric. Food Chem., v.32, p.699-705,1984); (EL-ADAWY, T. A. Functional properties and nutricional quality of acetylatedand succinylated mung bean protein isolate. Food Chem., Amsterdam, v.70, p.83-91,2000)].
Modificações químicas na estrutura da quitosana têm sido largamenteestudadas por abrirem possibilidades para novas aplicações [DUNG, P., MILA, M.,RINAUDO, M., DESBRIÈRES, J.; "Water soluble derivatives by controlled Chemicalmodifications of chitosan". Carbohydrate Polymers, 24, 209 - 214, 1994].MELLO, K. G. P. C e colaboradores (2006) partindo do trabalho deYAMAGUCHI e colaboradores (1981) obtiveram a quitosana solúvel em meiobásico, mas com modificações no processo de obtenção, como por exemplo,reagentes, solventes e tempo de reação [(MELLO, K. G. P. C; BERNUSSO, L.C.;PITOMBO, R. M. N.; POLAKIEWICZ, B. Synthesis and PhysicochemicalCharacterization of Chemically Modified Chitosan by Succinic Anhydride, BrazilianArchives ofBiology and Technology, v. 49, n. 4, p. 665 - 668, 2006); (YAMAGUCHI,R.; ARAI, Y.; ITOH, T. Preparation of partially N-succinylated chitosans and theircross-linked gels. Carbohydrate Research, v.88, p. 172-175, 1981)].
Segundo MELLO, K. G. P. C (2005), a adição de radicais succínicos emdiferentes concentrações ao grupo amino da quitosana, gera carboxiamidas. Essasconferem ao polímero solubilidade em água e características eletrolíticas, devido àpresença de longa cadeia alquílica, tendo-se ao seu final, um grupo carboxilatoaltamente hidrofílico afastado dos sítios hidrofóbicos da molécula [MELLO, K. G. P.C; Síntese e avaliações físico-químicas de quitosanas quimicamente modificadaspela inserção de radicais de anidrido succínico. São Paulo, 2005. 89p. -Dissertação de Mestrado - Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidadede São Paulo].
A presença de grupos amino primário no carbono C2' da cadeia poliméricapiranosídica da quitosana, permite modificações químicas seletivas através dereações típicas deste grupo funcional, viabilizando a síntese de derivados químicosde quitosana com potenciais usos comerciais [NIFANTEV, N. E; CHERNETSKII, V.N., MENDELEV Chem. J., v. 41, p. 96-100, 1998].
A estrutura do biopolímero quitosana com A/-acilação e/ou AZ-alquilação (R)no amino grupo da cadeia polimérica é representada pela fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 16</formula>
As reações mais utilizadas para a obtenção de derivados de quitosana sãoas reações de acilação parcial dos grupos amino do polímero com anidridos deácido ou com haletos de ácidos carboxílicos. Como também, reações de formaçãode bases de Schiff com aldeídos, como por exemplo, o glutaraldeído, o formaldeídoe o glioxal. Esses aldeidos formam retículo com a quitosana, e desta forma,acarretam o aumento do peso molecular, tendo como conseqüência, aumento daviscosidade. Esta técnica permite, também, ligar a quitosana a outros aldeidosusados em perfumaria e na indústria alimentícia, conferindo à quitosana apropriedade de fixação de aromas e fragrâncias [(BORGOGNONI, C. F.Microencapsulação por liofilização de d-limoneno em maltodextrina e quitosanamodificada. São Paulo, 2005. 105p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo); (GUERRIERO, M. F. B.;BERNUSSO, L. C; HONDA, A. P. I.; POLAKIEWICZ, B. Desenvolvimento ecaracterização de base-espessante com poder de fixação de fragrâncias para serincorporada à formulação cosmética. In: 20° Congresso Brasileiro de Cosmetologia,2006, São Paulo, Cosmetics & Toiletries. (Ed. Port), São Paulo: Tecnopress Editorae Publicidade Ltda, 2006, v.18. p.68-68); (MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliaçõesfísico-químicas de quitosanas quimicamente modificadas pela inserção de radicaisde anidrido succínico. São Paulo, 2005. 89p. - Dissertação de Mestrado -Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo)].
No documento US 3879376 (1975), VANLERBERGHE e colaboradoresapresentaram um método de processo de derivados de quitosana e composiçãocosmética. Nessa patente o processo de obtenção compreende a aciiação daquitosana com anidridos diácidos orgânicos saturados ou insaturados. A proporçãoempregada foi de 0,3 rnols a 2,0 mois de anidrido saturado por equivalente degrupo amino presente no polímero quitosana, ou 1,0 a 2,0 rnols de anidridoinsaturado por grupo amino (GlcN) presente na quitosana. Em outros trabalhosanalisados aparecem cálculos estequiométricos na faixa de 0,7 rnols a 1,5 rnols deanidrido por (GlcN).
HIRANO e colaboradores (1979) estudaram a obtenção de géis derivadosda reação de /V-acilação da quitosana com anidridos carboxílicos em mistura deágua/ácido acético/metanol. Outros novos grupos de géis podem ser formados porreação da quitosana com aldeidos [HIRANO, S.; MATSUDA, N.; MIURA, O.; IWAKI,H. Some N-arylidenechitosan gels. Carbohydrate Research, v. 71, p. 339-343,1979].
FUJI e colaboradores (1980), GRANT e colaboradores (1990) estudarammodificação na quitosana com o incorporamento do grupo acil através de umareação do polímero com uma longa cadeia de cloreto de acila [(ZONG, Z., KIMURA,Y.; TAKAHASHI, M.; YAMANE, H. Characterization of chemical and solid statestructures of acylated chitosans. Polymer, vol. 41, p. 899 - 906, 2000); (FUJII, S.;KUMAGAI, H., NODA, M. Carbohydr. Res., v. 83, p. 389, 1980); (GRANT, S. BLAIR,H.S., MCKAY, G. Polym Commun, v. 31, p. 267, 1990)]. HALL e colaboradores(1980) e YALPANI e colaboradores (1984) estudaram a reação de /V-alquilação daquitosana [(HALL, L.D., YALPANI, M.J. J Chem Soe, Chem Commun, p. 1153,1980), (YALPANI, M.; HALL, L.D. Macromolecules. V. 17, p. 272, 1984)]. HIRANO ecolaboradores (1976) e MOORE e colaboradores (1981) estudaram a reação de N-acilação da quitosana [(HIRANO, S.; OHE, Y, ONO, H.Carbohydr. Res. v. 47, p.315, 1976); (MOORE, G.K., GOERGE, A. F. Int. J Biol Macromol, v. 3, p.292,1981)].
YAMAGUCHI e colaboradores (1981) desenvolveram géis de A/-acil-quitosanas, /V-alquilidenoquitosanas e sais de quitosana solúvel em água meiobásico [YAMAGUCHI, R.; ARAI, Y.; ITOH, T. Preparation of partially N-succinylatedchitosans and their cross-linked gels. Carbohydrate Research, v.88, p. 172-175,1981].
HIRANO e colaboradores (1981) sintetizaram derivados de quitosana N-carboxilacilados utilizando anidridos em ácido acético e metanol, e conseguiramobter derivados hidrossolúveis [(HIRANO, S.; MORIYASU, T.; Carbohydr. Res.1981, 92, 319.); (YAMAGUCHI, R.; ARAI, Y.; ITOH, T.; HIRANO, S; Carbohydr.
Res. 1981, 88, 172.); (HIRANO, S.; HAYAKI, K.; HIROCHI, K.; Carbohydr. Res.1992, 225, 175); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I.Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím.Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
MUZZARELLI e colaboradores (1982) estudaram a reação de A/-carboxi-alquilação da quitosana [MUZZARELLI, R. A.A.; TANFANI, F. Purê Appl Chem, v.54, p. 2141, 1982]. GRANT e colaboradores (1989) estudaram a reação de O-acilação da quitosana [GRANT, S.; BLAIR, H.S.; MCKAY, G. Makromol Chem, v.190, p. 2279, 1989].
MUZZARELLI e colaboradores (1989) relataram a produção de N-carboxibutilquitosana mediante utilização do ácido levulínico [(MUZZARELLI, R.;WECHY, M.; FILIPPINI, O.; LOUGH, C; Carbohydr. Polym. 1989, 11, 307); (SILVA,H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana: DerivadosHidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4,776-785, 2006)].HIRANO e colaboradores (1992) estudaram derivados A/-acílicos de O-carboximetilquitosana, através de reação randômica com anidridos carboxílicos.Sintetizaram os derivados com a incorporação dos A/-acil grupos: acetil, propionil,butiril, pentanoil, hexanoil, octanoil, decanoil, lauril, palmitoil, benzoil, succinil, ftaloil[HIRANO, S.; HAYASHI, K.; HIROCHI, K. Some /V-acyl derivatives of O-carboxymethylchitosan. Carbohydrate Research, v.225, p. 175-178, 1992].
LE DUNG e colaboradores (1994) obtiveram derivados hidrossolúveis emcondições homogênias utilizando quitosanas com baixo grau de acetilação (12,5%e 11%). Os derivados obtidos, sais quartenários de quitosana e N-carboximetilquitosana, mostraram-se solúveis em toda a faixa de pH [(LE DUNG,P.; MILAS, M.; RINAUDO, M.; DESBRIÈRES, J.; Carbohydr. Polym., 1994, 24,209); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana:Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol.29, n. 4, 776-785, 2006)].
PIZZA e colaboradores (1999) evidenciaram que a hidrólise da quitosanavia quitosanases é função do pH e temperatura, sendo pH 5,8 e 54°C condiçõesideais para hidrólise da quitosana avaliada [(PIZZA, F.A. T.; SILOTO, A. P.;CARVALHO, C. V.; FRANCO, T. T.; Braz. J. Chem. Eng. 1999, 16, 85.); (SILVA, H.S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana: DerivadosHidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4,776-785, 2006)].
SASHIWA e SHIGEMASA (1999) propuseram a obtenção de diversosderivados de quitosana hidrossolúveis. Estes incluem derivados do tipo N-alquil eN-acil-quitosana, como succinilquitosana e maleilquitosana. A obtenção dederivados N-acilados dá-se em presença de anidridos cíclicos [(SASHIWA, H.;SHIGEMASA, y.; Carbohydr. Polym. 1999, 39, 127); (SILVA, H. S. R. C; dosSANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis,Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].ZONG e colaboradores (2000) estudaram a caracterização química e oestado sólido das estruturas de quitosanas acetiladas. Nesse trabalho foramsintetizados derivados de quitosana por reação do polímero com cloreto de ácidos,no caso, hexanoil, decanoi e lauril. Obtendo compostos com A/-acil e O-acil grupossubstituídos [ZONG, Z.; KIMURA, Y.; TAKAHASHI, M.; YAMANE, H.Characterization of chemical and solid state structures of acylated chitosans.Polymer, vol. 41, p. 899 - 906, 2000].RINAUDO e colaboradores (2001) também descreveram a obtenção de N-carboxibutilquitosana e 5-metilpirrolidina-quitosana solúvel em água. A N-carboxibutilquitosana foi produzida utilizando-se quitosana [(RINAUDO, M.;DESBRIÉRES, J.; LE DUNG, P.; THUY BINH, P.; DONG, N. T.; Carbohydr. Polym.2001, 46, 339); (SILVA, H. S. R. O; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I.Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím.Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
BAUMANN e FAUST {2001) descreveram a síntese de derivados dequitosana solúveis em água, como o O-sulfo, A/-sulfo e /V-carboximetilquitosana, emque foi solubilizado 1,0 g (6 mmol com base no resíduo monomérico) de quitosanaem 100 ml_ de solução de cloreto de lítio 5% em formaldeído. Os derivados A/-sulfoe A/-carboximetilquitosana foram obtidos de forma seqüencial. Inicialmenteprocedeu-se à hidrólise parcial da quitosana com HCI [(BAUMANN, H.; FAUST, V.;Carbohydr. Res., 331, 43, 2001); (SILVA, H. S. R. O; dos SANTOS, K. S. C.R.,FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas eAvanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
JIA e colaboradores (2001) relataram a produção de sais de amônioquaternário de quitosana solúveis em água dotados de atividade antibacteriana. Aprodução do sal ocorreu quando o grupo amino da quitosana reagiu com umaldeído para formar uma imina, ou base de Schiff. Este intermediário reagiu comiodeto de metila para formar o sal quartenário da quitosana [(JIA, Z.; SHEN, D.; XU,W.; Carbohydr. Res. 333,1, 2001); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R.,FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas eAvanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
XIE e colaboradores (2001) conseguiram inserir o ácido maléico emhidroxipropilquitosana e carboximetilquitosana produzindo derivados hidrossolúveis.[(XIE, W.; XU, P.; LIU, Q.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1699, 2001); (SILVA, H. S.R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana: DerivadosHidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4,776-785, 2006)].
AGULLÓ e colaboradores (2001) obtiveram a quitosana N-metilenofosfônica, derivado hidrossolúvel, também é descrita na literatura. Suaobtenção foi realizada utilizando-se ácido fosfórico e formaldeído. [(HERAS, A.;RODRÍGUES, N.M.; RAMOS, V.M.; AGULLO, E.; Carbohydr. Polym. 2001, 44,1);(RAMOS, V.M.; RODRÍGUES, N.M.; RODRÍGUES, M. S.; HERAS, A. AGULLO, E.;Carbohydr. Polym. 2003, 51, 425); RAMOS, V.M.; RODRÍGUES, N.M.; DÍAZ, M. F.;RODRÍGUES, M.S.; HERAS, A.; AGULLÓ.E.; Carbohydr. Polym. 2003, 52, 39);(SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana:Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol.29, n. 4, 776-785, 2006)].
HIRANO e colaboradores (2002) estudaram derivados de A/-acil-graxossaturados de quitosana solúveis em água e em soluções aquosas ácidas ealcalinas. Nesse estudo os derivados foram obtidos por reação do polímero comanidridos de ácidos, no caso, de acético, propiônico, butírico, pentanóico,hexanóico, octanóico, decanóico, láurico, mirístico, palmítico e esteárico [HIRANO,S.; YAMAGUCHI, Y.; KAMIYA, M. Novel N-saturated-fatty-acyl derivatives ofchitosan soluble in water and in aqueous acid and alkaline solutions. CarbohydratePolymers, vol. 48, p. 203-207, 2002].
HIRANO e colaboradores (2003) estudaram derivados de quitosanaobtidos por reação de base de Schiff, ou seja, formação de imina da quitosana poraldeídos com o objetivo de estudar a formação de biofibras com incorporação defragrâncias [HIRANO, S.; HAYASHI, H. Some fragrant fibres and yams based onchitosan. Carbohydrate Polymers, v. 54, p. 131-136, 2003].
HIRANO e colaboradores (2003) desenvolveram quitosana solúvel em pHbásico. Solubilizou-se 0,48 g (3 mmol com base no resíduo monomérico) dequitosana em 60 ml_ de solução aquosa de ácido acético 2% e, após completadissolução do polímero, foi adicionado 60 ml_ de metanol. A esta foi adicionado 1,5g (15 mmol) de anidrido succínico e submeteu-se o sistema a agitação por 10 min a50°C e, em seguida, por 24 horas à temperatura ambiente [HIRANO, S.;MORIYASU, T. Some novel /V-(carboxyacyl) chitosan filaments. Carbohydr. Poly., v.245-248, 2003].
MUZZARELI e colaboradores (2003) desenvolveram quitosana solúvel empH 10,0 através da formação do íon carbamato após adição de NH4HC03[(MUZZARELLI, R. A. A.; TOSI, G.; FRANCESGANGELI, O.; MUZZARELLI, C;Carbohydr. Res., 338, 2247, 2003); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R.,FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas eAvanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
SILVA, H. S. R. C. e colaboradores (2003) e dos SANTOS e colaboradores(2003) descreveram a obtenção da carboxibutilquitosana com grau de substituiçãosuperior ao descrito na literatura. Nestes trabalhos, a quitosana foi, primeiramente,purificada e caracterizada de acordo com a metodologia proposta por CANELLA eGARCIA (2001) [(CANELLA, K. M.N.D.; GARCIA, R.B.; Quím. Nova 2001, 24, 13);(SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R., FERREIRA, E. I. Quitosana:Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas e Avanços. Quím. Nova, vol.29, n. 4, 776-785, 2006); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R.,FAGUNDES F. P.; GARCIA, R. B.; FERREIRA, E. I. Revista Brasileira de CiênciasFarmacêuticas, 2003, 39, supl. 3, 87); (dos SANTOS, K. S. C.R.; COSTA SILVA, H.S. R.; FERREIRA, E. I.; Livro de Resumos da 26° Reunião da Sociedade Brasileirade Química, Poços de Caldas, Brasil, 2003)].
MELLO e colaboradores (2005) partindo do trabalho de YAMAGUCHI ecolaboradores (1981) obtiveram a quitosana solúvel em pH básico, mas commodificações no processo de obtenção, como por exemplo, reagentes, solventes etempo de reação [(MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicas dequitosanas quimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidridosuccínico. São Paulo, 2005. 89p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo); (MELLO, K. G. P. C;BERNUSSO, L.C.; PITOMBO, R. M. N.; POLAKIEWICZ, B. Synthesis andPhysicochemical Characterization of Chemically Modified Chitosan by SuccinicAnhydride, Brazilian Archives of Biology and Technology, v. 49, n. 4, p. 665 - 668,2006)].
No documento FR 2859726 foi apresentado um método de produção dederivados de quitina e de quitosana compreendendo esmagamento dos esqueletosdas conchas de crustáceos e cefalópodes, em duas fases, na presença de umabase forte 0,1 a 20% g/g de água e, posteriormente, de um ácido orgânico 0,1 a20% g/g água.
No documento WO 2007013717 foi documentado a obtenção de quitosanaoligossacáride de alta qualidade solúvel em água, bem como a composição emétodo para a sua obtenção. O método baseia-se no processo de separação dopolímero por membrana ultra-filtrante de acordo com a massa molar de 30kDa,10kDa, 3kDa e de 1 kDa.
No trabalho de BERNUSSO, L. C. (2007) foi usado o equivalente a0,025mols de anidrido saturado, no caso, anidrido succínico por grupo amino dopolímero 60% GD (grau de desacetilação) e 0,024 rnols do mesmo anidrido para62% GD. Como também, foi usado o equivalente de 0,010 rnols de anidridoinsaturado, no caso, anidrido p-metoxi-frans-cinâmico ou anidrido 4-metoxibenzóicopor grupo amino do polímero 60% GD e 0,009 mois do mesmo anidrido para opolímero 62% GD. Sendo que no documento US 3879376 foram indicados o uso de1,0 a 2,0 mois de anidrido insaturado [BERNUSSO, L. C. Síntese e caracterizaçãode biblioteca de moléculas derivadas de rutina e de quitosana com potencialfotoprotetor. São Paulo, 2007. - Dissertação de Mestrado - Faculdade de CiênciasFarmacêuticas da Universidade de São Paulo].
A lipossolubilidade da quitosana também foi estudada como, por exemplo,os derivados A/-acil-graxos e A/-alquil graxos.
No trabalho de HIRANO, S. (1971) foi investigada a A/-acetilação seletiva degrupos aminos com anidridos carboxílicos em metanol resultando em 2-(2-carboxibenzamido)-2-deoxi-a-D-glicopiranose ou 2-carboxibenzamido-quitosana(CAS 31505-42-7). Sob condições de acetilação, esse composto resultou em1,3,4,6-tetra-0-acetil-2-deoxi-2-ftalimido-a-D-glicopiranose, que tratando novamentecom metanol contendo ácido clorídrico em refluxo resulta 2-deoxi-2-ftalimido-fi-D-glicopiranose ou 2-ftalimidoquitosana ou A/-ftaloilquitosana (CAS 135364-79-3).
No trabalho de BERNUSSO, L. C. (2007) foi sintetizado o 2-(2-carboxibenzamido)-2-deoxi-ar-D-glicopiranose ou 2-carboxibenzamído-quitosana(CAS 31505-42-7) sob condições diferentes das que HIRANO, S. (1971) sintetizou.
Em outro trabalho de HIRANO, S. e MORIYASU, T. (1981) foram reportadasas sínteses de derivados A/-(carboxiacil), que foram preparados por reação daquitosana com alguns anidridos dicarboxílicos resultando em modificaçõesintramoleculares [HIRANO, S.; MORIYASU, T. N-(Carboxyacyl)chitosans.Carbohydrate Research, v. 92, p. 323-327, 1981].
No trabalho de NISHIMURA, S. I. e colaboradores (1991) foi reportada asíntese de (1-4)-2-deoxi-2-ftalimido-R-D-glicopiranose, o mesmo que N-ftaloilquitosana. A solubilidade desse composto foi demonstrada em solventesorgânicos, tais como: A/,A/-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),dimetilacetamida (DMac) e piridina [NISHIMURA, S. I.; KOHGO, O.; ISHII, S.;KURITA, K.; MOCHIDA, K.; KUZUHARA, H. New trends in bioactive chitosanderivatives: use of "standardized intermediates" with excellent solubility in commonorganic solvents. In: BRINE, C. J.; SANDFORD, P. A.; ZIKAKIS, J. P. Advances inChitin and Chitosan. London and New York: Elsevier Applied Science, 1991, p. 533- 542].
O mesmo resultado encontrado no trabalho de NISHIMURA, S. I. ecolaboradores (1991) está no trabalho de KURITA, K. e colaboradores (1991).Nesse trabalho, foi relatada a síntese de compostos derivados de quitosana como oA/-ftaloilquitosana e A/-ftaloilquitosana acetilada. A molécula /V-ftaloilquitosanamostrou-se solúvel em compostos orgânicos polares como o DMSO e piridina. Ocomposto A/-ftaloilquitosana acetilado mostrou-se muito solúvel, dissolvendo-se emcompostos com baixo ponto de ebulição como o clorofórmio e o diclorometano[(KURITA, K.; KAMIYA, M.; NISHIMURA, S. I. Solubilization of a RigidPolysaccharide: Controlled Partial N-Acetylation of Chitosan to Develop Solubility.Carbohydrate Polymers, v. 16, p. 83-92, 1991); (KURITA, K.; NISHIMURA, S.I.;ISHII, S.; TOMITA, K.; TADA, T.; SHIMODA, K. Characteristic properties of squidchitin. In: BRINE, C.J.; SANDFORD, P.A.; ZIKAKIS, J.P., eds. Advances in chitinand chitosan. London, New York: Elsevier Applied Science, 1992. p. 188-195.[Proceedings from the 5th International Conference on Chitin and Chitosan, NewJersey, 1991])].
ZONG e colaboradores (2000) estudaram a caracterização química e oestado sólido das estruturas de quitosanas acetiladas. Nesse trabalho foramsintetizados derivados de quitosana por reação do polímero com cloreto de ácidos,no caso, hexanoil, decanoil e lauril. Obtendo compostos com /V-acil e O-acil grupossubstituídos [ZONG, Z.; KIMURA, Y.; TAKAHASHI, M.; YAMANE, H.Characterization of chemical and solid state structures of acylated chitosans.Polymer, vol. 41, p. 899 - 906, 2000].
Em outro trabalho de KURITA, K. (2001) também foi reportada a síntese de/V-ftaloilquitosana obtendo um composto solúvel em DMSO [KURITA, K.; Controlledfunctionalízation of the polysaccharide chitin. Progress in Polymer Science, v.26, p.1921-1971, 2001],
No trabalho de BAUMANN, H. e FAUST, V. (2001) também foi relatada asíntese de A/-ftaloilquitosana com 87% de rendimento [BAUMANN, H.; FAUST, V.Concepts for improved regioselective placement of O-sulfo, A/-sulfo, /V-acetyl, andA/-carboxymethyl groups in chitosan derivatives. Carbohydrate Research, vol. 331,p.43-57, 2001].
No trabalho de WU, Y. e colaboradores (2003) foram estudadas asatividades espectrofotométricas de absorção de UV-Vis do composto N-ftaloilquitosana e foi obtida atividade na região do UV com pico de absorção em330nm [WU, Y.; DONG, Y.; ZHOU, H.; RUAN, Y.; WANG, H.; ZHAO, Y. Studies onthe Criticai Phase-Transition Behavior of Cholesteric N-Phthaloyl Chitosan/DimethylSulfoxide Solutions by Five Techniques. Journal of Applied Polymer Science, v. 90,p. 583-586, 2003],
No documento WO 2003020235 foi reportada a estabilização de ativossensíveis à oxidação e à radiação UV com dialquilnaftalatos em formulaçõescosméticas e dermatológicas.
No documento DE 3912122 de CLAUSEN (1990) foi revelado odesenvolvimento de um derivado de quitina e quitosana com grupos absorvedoresde UV na molécula. O grupo absorvedor de UVB, nesse caso, é o p-metoxi-cinamoil. Com isto, as moléculas desenvolvidas são: p-metoxi-cinamoil-quitina e p-metoxi-cinamoil-quitosana (CAS não definido) através do processo de obtenção de:115,3g de cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzoíla foram acrescentados em 300ml_MeS03H e agitado por mais de 3 horas para 20,3 g de quitina em 150 ml MeS03H eagitado por 2 horas a 0°C sob temperatura de -3o a 0°C. A metodologia resultou em39,6g (3,4,5-trimetoxibenzoil)-quitina com viscosidade de 12 ml/g, com 1,9 grau desubstituição, e absorção de UV na região de 240-320 nm.
CHEN e colaboradores (2005) estudaram a capacidade absorvedora deradiação ultra-violeta (UV) do polímero natural quitosana com incorporação dogrupo cinamoil na cadeia polimérica. Eles prepararam o cinamato de quitosana ecinamato de quitina com confirmação das estruturas por infravermelho. Osresultados demonstraram uma excelente capacidade absorvedora de UV [CHEN,Y.; DUO, Y.; LUO, Y.; TAN, H. Cinnamyl modification research of chitosan andchitin, Gaofenzi Cailiao Kexue Yu Gongcheng, v. 21,n.3, p.286-289, 2005.apudSciFinder Scholar].
WU e colaboradores (2005), através de modificações régio-seletivas,estudaram alguns derivados acetilados de quitosana, como o O-cinamoil quitosana,com grau de substituição variando de 0,8 a 2,0 e os /V-alquil graxos-O-di-cinamoil-quitosana com diferentes tamanhos de cadeia alquílica (C2 - C12) [WU, Y.; SEO, T.;MAEDA, S.; SASAKI, T.; IRIE, S.; SAKURAI, K. Circular dichroism induced by thehelical conformations of acylated chitosan derivatives bearing cinnamatechromophores. Journal of Polymer Science, Part B: Polymer Physics, v. 43, n. 11, p.1354-1364, 2005].
No trabalho de HUANG, R. e colaboradores (2006) a molécula de N-succinil-0-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana foi sintetizada e foram realizadosexperimentos espectrofométricos que confirmaram a sua aplicação como umfotoprotetor [HUANG, R.; MENDIS, E.; RAJAPAKSE, N.; KIM, S. K. Strongelectronic charge as an important factor for anticancer activity ofchitooligosaccharides (COS). Life Sciences, v. 78, p. 2399 - 2408, 2006].
No trabalho de TSAI, B. H. e colaboradores (2006) foi demonstrada asíntese de derivados copolímeros de quitosana por "crosslink" e com capacidade deabsorção de fóton (fotocopolímero) pela reação de fotocopolimerização compolietilenoglicol [TSAI, B.; LIN, C; LIN, J. Synthesis and Property Evaluations ofPhotocrosslinkable Chitosan Derivative and its Photocopolymerization withPoly(ethylene glycol). Journal of Applied Polymer Science, v. 100, p. 1794-1801,2006].
No trabalho de BERNUSSO, L. C. (2007) foi sintetizado p-metoxi-cinamoil-quitosana ou A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana sob condições diferentes deprocesso de síntese do documento DE 3912122 de CLAUSEN, T. e colaboradores(1990), [BERNUSSO, L. C; Síntese e caracterização de biblioteca de moléculasderivadas de rutina e de quitosana com potencial fotoprotetor. São Paulo, 2007. -Dissertação de Mestrado - Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidadede São Paulo].
No trabalho de BERNUSSO, L. C. (2007) foram sintetizados ecaracterizados espectrofometricamente os derivados itálicos de quitosana 60 e 62%GD como 2-carboxibenzamido-quitosana e o 2-ftalimido-quitosana ou A/-ftaIoil-quitosana. Estes compostos apresentaram absorção de UV. A molécula 2-carboxibenzamido-quitosana apresentou absorção com picos em 239 e 277nm(UVC) e, o A/-ftaloil-quitosana apresentou pico em 294nm (UVB). Além desses, o N-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana e o A/-succinil-quitosana foram sintetizados.
Desses o primeiro apresentou absorção de UV na região do UVB com picos em306,5nm; já o segundo, na região do UVC com picos de absorção em 294nm e277nm. [BERNUSSO, L. C; Síntese e caracterização de biblioteca de moléculasderivadas de rutina e de quitosana com potencial fotoprotetor. São Paulo, 2007. -Dissertação de Mestrado - Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidadede São Paulo].
Objetivos
Com base no descrito acima e visando solucionar e superar os problemasapresentados desenvolveu-se um novo processo de obtenção de derivados dequitosana, apresentando as seguintes características:maior rapidez no preparo;
- baixo custo porque emprega menor quantidade do reagente anidrido;- elevado grau de pureza do derivado obtido, uma vez que há menorquantidade de sal formado na reação.
A partir do derivado obtido, desenvolveram-se derivados de quitosana comcapacidade fotoprotetora, com as seguintes características:
- boa fotoestabilidade;
- boa efetividade (grau de proteção);
- boa estabilidade térmica;
amplo espectro de absorção às radiações UVB e/ou UVA e/ou UVC;atóxico;
- boa lipo e hidrossolubilidade;
seguro ao meio ambiente.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção trata de um novo processo para obtenção dederivados de quitosana que compreende a reação por N-acilação ou N-alquilaçãode quitosana, apresentando grau de desacetilação variando entre 10% e 90%, comanidridos na proporção variando entre 1:1 a 1:4 p/p em presença de solventeorgânico prótipo ou aprótipo, em uma ou mais etapas; sendo que após a reação daquitosana com os anidridos, o processo apresenta ainda etapa de ajuste de pH dasolução obtida para o intervalo entre 5,0 e 8,0 para os derivados sintetizados emmeio prótipo.
Adicionalmente, a invenção contempla os derivados de quitosana obtidos apartir de tal processo, bem como composição farmacêutica e cosmética contendoos derivados obtidos e seu uso nas áreas: farmacêutica, cosmética, veterinária e/ouem biomateriais.
Descrição Detalhada da Invenção
O monômero da quitosana está representado pela fórmula estrutural aseguir:O processo de obtenção de derivados de quitosana baseia-se na síntesequímica de moléculas poliméricas derivadas de quitosana com anidridos. A reaçãoquímica entre o biopolímero quitosana com anidridos resulta em um biopolímerocom capacidade solúvel em pHs levemente ácidos, neutro e básico e comotimização da técnica de preparo resultando em menor adição de anidridos, ácidose bases. Isto é possível, pois se leva em consideração as seguintes variáveis dopolímero: Grau de Desacetilação (GD) e Massa Molar da quitosana, o que acarretaem condições particulares de molaridade do reagente a ser adicionado no meioreacional.
De acordo com o grau médio de acetilação (GA) ou grau médio dedesacetilação (GD), que é o parâmetro médio para caracterizar o conteúdo médiode unidades A/-acetil-D-glicosamina da quitosana, podem-se obter diversasquitosanas, variando-se, assim, suas propriedades físico-químicas, comosolubilidade, pKa e viscosidade [(SINGLA, A, K.; CHAWLA, M.; J. Pharm.Pharmacol. 2001, 53, 1047); (SILVA, H. S. R. C; dos SANTOS, K. S. C.R.,FERREIRA, E. I. Quitosana: Derivados Hidrossolúveis, Aplicações Farmacêuticas eAvanços. Quím. Nova, vol. 29, n. 4, 776-785, 2006)].
A presente invenção trata de um novo processo para obtenção dederivados de quitosana que compreende a reação por /V-acilação ou A/-alquilaçãode quitosana, apresentando grau de desacetilação variando entre 10% e 90%, comanidridos na proporção variando entre 1:1 a 1:4 p/p em presença de solventeorgânico prótipo ou aprótipo, em uma ou mais etapas; sendo que após a reação daquitosana com os anidridos, o processo apresenta ainda, para os derivadossintetizados em meio prótipo, etapa de ajuste de pH da solução obtida para ointervalo entre 5,0 e 8,0.
De acordo com a invenção, o anidrido pode ser anidrido de ácidocarboxílico de 2 átomos de carbono a 18 átomos de carbono. Como exemplos deanidridos empregáveis na reação, podem ser citados anidridos acético, propiônico,butírico, pentanóico, hexanóico, octanóico, decanóico, láurico, palmítico, benzóico,succínico, ftálico, oléico, cinâmico, p-metoxi-cinâmico, caféico, benzofênico (cetonadifenílica), salicílico, p-aminobenzóico e seus derivados sintéticos, fenilpropenóico,o-hidroxibenzóico, antranilato, avobenzônico, octocrileno, triazol, ácido gálico eseus derivados, ácido urocânico, ácido 2-fenilglutárico e seus derivados, derivadossintéticos da cânfora benzilideno, ou suas misturas ou derivados desses;preferencialmente, empregam-se anidridos: succínico, ftálico, p-metoxkrans-cinâmico e/ou suas misturas.
Preferencialmente, o grau de desacetilação da quitosana é de 60% e 62%;e a proporção de quitosana:anidrido são apresentados na Tabela 1, a seguir:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
TABELA 1
O processo de obtenção de derivados de quitosana caracteriza-se porcompreender as seguintes etapas:
(i) dissolução de quitosana em meio apropriado;
(ii) reação de quitosana com um ou mais anidridos em presença desolvente orgânico prótipo ou aprótipo;
(iii) agitação e repouso da solução obtida na etapa (ii);
(iv) elevação do pH da solução para o intervalo entre 5,0 e 8,0 para osderivados sintetizados em meio prótipo;
(v) filtração do precipitado obtido na etapa (iv);
(vi) ressuspensão em água do precipitado obtido, em meio prótipo, em
(v) e ajuste da solução para o pH desejado; ou secagem doprecipitado obtido na etapa (v).
O meio para a dissolução da quitosana pode ser escolhido entre ácidoacético, ácido clorídrico, ácido glioxílico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido tático,ou suas misturas; preferencialmente, ácido acético e ácido lático. Quanto aosolvente orgânico prótipo utilizado, este pode ser escolhido entre metanol, etanol,propanol, butanol ou suas misturas; preferencialmente, etanol. Quanto ao solventeorgânico aprótipo utilizado, este pode ser escolhido entre dimetilformamida (DMF),piridina, ácido metano sulfônico (MeS03H).
Segundo a invenção, a etapa (iv) da reação acima descrita, ocorre pelaadição de carbonato de sódio, hidróxido de sódio, ou suas misturas;preferencialmente, carbonato de sódio e/ou hidróxido de sódio.
O processo para obtenção de derivados de quitosana opcionalmenteapresenta a reação entre moléculas de quitosana com compostos portadores degrupamentos que modificam a solubilidade da molécula. O grupamento que torna amolécula mais hidrossolúvel pode ser escolhido entre, grupo hidroxila, succínico ouftálico ou suas misturas; preferencialmente succínico. Já o grupamento que torna amolécula mais lipossolúvel pode ser escolhido entre: ftálico, grupo de derivados deácido graxos saturados, insaturados, de procedência animal ou vegetal queapresentam C4 - C18, preferencialmente, ácido láurico ou oléico.
De acordo com o processo de obtenção de derivados de quitosana, oderivado resultante, sintetizados em meio prótipo, pode apresentar-se na forma desolução levemente ácida, básica, neutra ou na forma sólida como filme ou na formade hidrogéis.
Segundo uma forma particular, a invenção trata de processo de obtençãode solução básica e/ou neutra contendo derivados de quitosana sintetizados emmeio prótipo, compreendendo as seguintes etapas:
(i) reação de quitosana com o anidrido;
(ii) agitação e repouso da solução obtida em (i);
(iii) adição de carbonato de sódio e/ou hidróxido de sódio para elevaçãodo pH da solução para o intervalo entre 6,0 e 7,0;
(iv) filtração do precipitado obtido na etapa (iii);
(v) solubilização do precipitado obtido na etapa (iv) em água, naconcentração desejada;
(vi) adição de hidróxido de sódio diluído para o ajuste do pH para neutroou básico.
A invenção trata também de processo de obtenção de solução ácidacontendo derivados de quitosana sintetizados em meio prótipo, compreendendo asseguintes etapas:
(i) reação de quitosana com anidrido;
(ii) agitação e repouso da solução obtida em (i);(iii) adição de carbonato de sódio e/ou hidróxido de sódio para elevaçãodo pH da solução para o intervalo entre 6,0 e 7,0;
(iv) filtração do precipitado obtido na etapa (iii);
(v) solubilização do precipitado obtido na etapa (iv) em água, naconcentração desejada;
(vi) adição de hidróxido de sódio diluído para ajuste do pH para neutro;
(vii) adição de ácido acético e/ou ácido lático diluído para ajuste do pHpara levemente ácido.
A presente invenção trata ainda de processo de obtenção de derivados dequitosana sintetizados em meio prótipo, na forma sólida, compreendendo asseguintes etapas:
(i) reação de quitosana com anidrido;
(ii) agitação e repouso da solução obtida em (i);
(iii) adição de carbonato de sódio e/ou hidróxido de sódio para elevaçãodo pH da solução para o intervalo entre 6,0 e 7,0;
(iv) filtração do precipitado obtido na etapa (iii);
(v) secagem do precipitado obtido na etapa (iv).
A estrutura dos derivados do biopolímero quitosana nesse trabalho comatividade fotoprotetora com A/-acilação e/ou A/-alquilação (R) no amino grupo dacadeia polimérica é representada pela fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 31</formula>
A estrutura molecular de 2-carboxibenzamido-quitosana ou 2-(2-carboxibenzamido)-2-deoxi-a-D-glicopiranose é apresentada a seguir:
<formula>formula see original document page 31</formula>A estrutura molecular de 2-ftalimido-quitosana ou A/-ftaloil-quitosana éapresentada a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula>
A estrutura molecular de A/-succinil-/V-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana éapresentada a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula>
A estrutura molecular de /V-2-carboxibenzamido-/V-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana é apresentada a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula>
A estrutura molecular de A/-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana é apresentada a seguir:<formula>formula see original document page 33</formula>
Segundo a invenção, os derivados de quitosana podem ser obtidos porprocesso de acetilação, por "crosslinking" desses polímeros (utilizandoglutaraldeído) ou ainda por reação enzimática.
A invenção contempla ainda os derivados de quitosana obtidos pelosprocessos anteriormente apresentados, bem como composições farmacêutica ecosmética contendo os mesmos.
Os derivados, segundo a invenção, podem ser: 2-carboxibenzamido-quitosana, /V-(p-metoxi-fraf7S-cinamoil)-quitosana, A/-fta!oi!-quitosana, /V-succinil-A/-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana, /V-2-carboxibenzamido-A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana, A/-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana eA/-succinil-quitosana.
A invenção contempla ainda derivados com capacidade fotoprotetorapodendo ser: p-metoxi-frans-cinamoil-quitosana, 2-carboxibenzamido-quitosana, N-ftaloil-quitosana, A/-succinil-A/-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana, A/-2-carboxibenzamido-/V-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana e A/-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-//"ans-cinamoil)-quitosana.
Segundo a invenção, a composição farmacêutica compreende um ou maisderivados de quitosana, em veículo farmaceuticamente aceitável e apropriado, alémde aditivos conhecidos do homem da técnica; sendo o veículo apropriado para usotópico, tanto hidrofílico, quanto lipofílico, ou anfótero. A composição farmacêuticaapresenta-se através de formulações de sabonetes líquidos e/ou em pedra, loções,cremes, hidratantes, umectantes e filtros solares, podendo destinar-se aotratamento capilar e/ou de pele.As composições cosméticas apresentam os derivados de quitosanaobtidos em veículo aceitável e apropriado, além de aditivos conhecidos do homemda técnica. Além de veículo apropriado, a composição pode apresentar aindasolventes aquosos, solventes lipofílicos, agentes espessantes, polímeros,surfactantes, óleos sólidos (graxa ou lanolina, por exemplo), agentes hidratantes,umectantes, conservantes, modificadores de pH, corantes, flavorizantes,antioxidantes e vitaminas.
As composições utilizadas para tratamento capilar podem ser, porexemplo, formulações de xampus, condicionadores, loções e géis para seremaplicados antes ou após a lavagem como também após a tintura ou clareamento,ou após o alisamento ou permanente de cabelo. Pode também ser usada nacomposição de produtos de maquilagem, como por exemplo, batons, bases, rimei,sombras, lápis delineador ou máscaras e "blushers".
Os derivados de quitosana podem ser aplicados em compósitos ou"blends", biofibras ou ainda membranas com outros polímeros absorvedores de UVou não. Podem ser usados: polisilicone-15 (dimetilcodietilbenzalmalonato), oupoliacrilamida metil benzilideno canfor (polímero de N-{(2 e 4) [2-oxoborn-3-ilideno]metil} benzil} acrilamida), ou derivados de celulose, ou derivados de fibroína deseda, ou derivados de proteína animal, ou derivados de proteína vegetal suasmisturas; preferencialmente polisilicone-15.
Os derivados de quitosana podem ser aplicados em géis ou hidrogéis comoutros polímeros absorvedores de UV ou não. Podem ser usados: polisilicone-15(dimetilcodietilbenzalmalonato), ou poliacrilamida metil benzilideno canfor (polímerode N-{(2 e 4) [2-oxoborn-3-ilideno]metil}benzil}acrilamida), ou derivados de celulose,ou derivados de sacarose, ou derivados de fibroína de seda, ou derivados deproteína animal, ou derivados de proteína vegetal suas misturas preferencialmentederivados de sacarose.
Os derivados de quitosana podem ser aplicados em cápsulas,microcápsulas ou nanocápsulas. Podem ser usados em conjunto com outrasmoléculas absorvedoras de UV e/ou antioxidantes e/ou vitaminas. Das moléculasabsorvedoras de UV, podem ser usados, ativos solúveis em óleo (lipossolúveis)como exemplo: éster p-metoxi-frans-cinâmico, éster p-aminobenzóico, éstersalicílico, éster benzilidenocanfor e derivados, benzofenonas e derivados,dibenzoilmetanos, benzildifenilacrilatos, antranilatos ou triazinas ou suas misturas.
Preferencialmente, emprega-se octil metoxicinamato, octil dimetil PABA, octilsalicilato, homomentila salicilato, 4-metilbenzilidenocanfor, 3-benzofenona, butil-metoxidibenzoilmetano, octocrileno, mentilantranilato, triazona. Os antioxidantespodem ser escolhidos entre: flavonóides e seus derivados, terpenos e seusderivados (alfa-tocoferol, beta-caroteno, licopeno). As vitaminas podem serescolhidas entre: vitamina E (alfa-tocoferol), vitamina C (ácido ascorbico) e seusderivados.
Os derivados de quitosana podem apresentar ainda fragrância intrínsecado polímero sintetizado. Característica essa resultante de reações específicas deincorporação de grupos aromáticos à cadeia polimérica. Portanto, a molécula(matéria-prima) apresenta, além da capacidade fotoprotetora, a opcionalidade deexalar perfume.
Estas composições da invenção se enquadram na área médica e/oufarmacêutica e/ou veterinária e/ou cosmética especialmente por sua atividade naabsorção das radiações ultravioletas, combate ao dano foto-oxidativo na pele,envelhecimento cutâneo e/ou câncer de pele. No combate ao dano foto-oxidativo dacórnea atuando como um colírio ou afins, indicado para pessoas comhipersensibilidade ao sol como também nos casos pós-cirúrgicos em que se faznecessária proteção da radiação UV, como também, em casos de prevenção àcatarata. Como também, quando combinado com qualquer substância com açõessinergísticas no que se refere a sua atividade antioxidante, antienvelhecimento efotoprotetora, como por exemplo, aplicações em géis, hidrogéis, compósitos e de"blends" biofibras ou membranas.
Estas composições da invenção se enquadram na área de formulação depolímeros especialmente pela sua propriedade de formação de filme e revestimentode superfícies, acrescentando a esta, a capacidade fotoprotetora e antioxidante.
Ocasionando, desta forma, o aumento do tempo de vida útil do polímero protegido.
A invenção trata ainda de uso de derivados de quitosana, empregando-seos derivados de quitosana obtidos nas áreas farmacêutica, cosmética, veterinária eem biomateriais, sendo que tais derivados podem apresentar propriedadesfotoprotetoras.
Seguem exemplos, para melhor elucidação da invenção, não devendo,contudo serem tomados para efeitos limitativos da invenção.EXEMPLOS:
Metodologias de referência
• VANLERBERGHE, G; SEBAG, H. Chitosan derivative, method of making thesame and cosmetíc composition containing the same. US Pat 3879376, 22abr.1975. 9p.
No documento US 3879376 (1975), VANLERBERGHE e colaboradoresapresentaram método de processo de derivados de quitosana e composiçãocosmética. Nessa patente o processo de obtenção compreende a acilação daquitosana com anidridos diácidos orgânicos saturados ou insaturados. A proporçãoempregada foi de 0,3 rnols a 2,0 rnols de anidrido saturado por equivalente degrupo amino presente no polímero quitosana, ou 1,0 a 2,0 rnols de anidridoinsaturado por grupo amino {GlcN) presente na quitosana. Em outros trabalhosanalisados aparecem cálculos estequiométricos na faixa de 0,7 rnols a 1,5 rnols deanidrido por (GlcN).
• YAMAGUCHI, R.; ARAI, Y.; ITOH, T. Preparation of partially N-succinylatedchitosans and their cross-linked gels. Carbohydrate Research, v.88, p. 172-175,1981
• YAMAGUCHI e colaboradores (1981) desenvolveram géis de A/-acil-quitosanas, A/-alquilidenosquitosanas e sais de quitosana solúvel em meio básico.Nesse trabalho foi utilizado o cálculo estequiométrico de 14,6 rnols de anidrido por(GlcN).
• MELLO, K. G. P. C; Síntese e avaliações físico-químicas de quitosanasquimicamente modificadas pela inserção de radicais de anidrido succínico. SãoPaulo, 2005. 89 p. - Dissertação de Mestrado - Faculdade de CiênciasFarmacêuticas da Universidade de São Paulo
Nesse trabalho foi utilizado o cálculo estequiométrico de 1,0 mol deanidrido por (GlcN), sendo que essa relação mostrou-se insuficiente para ocupartodos os grupamentos amino, obtendo-se dessa forma um produto insoluvel em pHneutro.
Processo:
Foram dissolvidas quatro amostras de 10,Og de quitosana em soluçãoaquosa de ácido acético 3,0% (300mL). Após dissolução completa e sob agitaçãoconstante foram adicionados 1000mL de etanol. Em seguida, foj adicionadolentamente a cada amostra 2,5; 5,0; 10,0 e 30,0g em massa de anidrido succínicodissolvido diretamente no meio reacional. Seguiram-se três horas de agitação emagitador mecânico e 12 horas de repouso, então, as amostras foram precipitadaslevando-se ao pH 10,0 e a seguir as amostras foram filtradas a vácuo. O precipitadofoi lavado com etanol/éter, filtrado e secado novamente a vácuo até peso constante.Feito isso, foram obtidos sódicos de /V-succinil-quitosana CAS: 125692-28-6EDUARDO, M. F.; Avaliação Reológica e Físico-Química de Achocolatados eBebidas Achocolatadas, São Paulo, 2004. 105 p. - Dissertação de Mestrado -Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.
Segue a metodologia de MELLO, K. G. P. C (2005) acrescentando-se adiálise no final do processo para a purificação da molécula sintetizada, já que essase encontrava com pH 10,0. O produto da reação foi submetido à diálise para aretirada dos sais de sódio com o propósito de obtenção de um produto com pH =7,0.
Processos modificados:
EXEMPLO n° 1:
Nesse exemplo levam-se em consideração as variáveis do polímero, porexemplo, o grau de desacetilação (GD) e a sua massa molar (kD). Essas duasvariáveis levam a um estudo das condições de molaridade do reagente a seradicionado no meio reacional. Foi obtido no trabalho de BERNUSSO, L. C. (2007)quando comparado com o documento US 3879376 de VANLERBERGHE, foi usadoo equivalente a 0,025mols de anidrido saturado, no caso, anidrido succínico porgrupo amino do polímero 60% GD (grau de desacetilação) e 0,024 rnols do mesmoanidrido para 62% GD. Como também, foi usado o equivalente de 0,010 rnols deanidrido insaturado, no caso, anidrido p-metoxi-/rarts-cinâmico ou anidrido 4-metoxibenzóico por grupo amino do polímero 60% GD e 0,009 rnols do mesmoanidrido para o polímero 62% GD. Sendo que no documento US 3879376 foiindicado o uso de 1,0 a 2,0 rnols de anidrido insaturado [BERNUSSO, L. C; Síntesee caracterização de biblioteca de moléculas derivadas de rutina e de quitosana compotencial fotoprotetor. São Paulo, 2007. - Dissertação de Mestrado - Faculdade deCiências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo].
EXEMPLO n° 2:
Obtenção da molécula /V-succinil-quitosana ou A/-succinamida de quitosana CAS78809-92-4
Em um balão de vidro sob agitação magnética foi colocado 1,0 g (6 mmolcom base no resíduo monomérico) de quitosana de 60% GD, como também com62% GD; dissolvido em 20 mL de ácido acético 5,0%. Após dissolução completa daquitosana foi adicionado 65ml_ de etanol e, em seguida, iniciou-se a reação deamidação pela adição de anidrido succínico na proporção de 1:1,5 p/p, ou seja, 1,0g (6 mmol com base no resíduo monomérico de quitosana) e 1,5 g (15 mmol deanidrido succínico) o correspondente a 25mmol de anidrido por equivalente deamino presente no polímero quitosana 60% GD e o correspondente a 24,2mmol deanidrido por equivalente de amino presente na quitosana 62% GD. Após 2,0 horasde agitação, o material foi deixado em repouso por 10 horas e então o pH dasolução foi elevado para aproximadamente 4,0 com Na2C03 e completado compoucas gotas de NaOH 50% para pH = 7,0; como também, pode ser ajustado o pHapenas com a adição de gotas de NaOH 50% Feito isto, o precipitado obtido foifiltrado em funil com papel de filtro e, quando semi-úmido ressuspenso com águadestilada/Milliq na concentração desejada. Antes de se completar com água, o pH éajustado para o pH desejado. Como também, o precipitado semi-úmido obtido apósser filtrado em funil com papel de filtro pode ser secado sob pressão reduzida(dessecador) em temperatura ambiente até peso constante.
O ativo começa a solubiliza-se a partir do pH 6,5 « 7,0 com pouca adiçãode base (baixa molaridade). A adição do agente basificante deve ser seguida deagitação do sistema para uma melhor homogeinização. Esta técnica é específicapara o preparo de soluções em diferentes concentrações do ativo com o pHdesejado e com o mínimo de sal formado. Com esta técnica, têm-se a solubilidadeda matéria-prima a partir do pH próximo de 7,0. Não ocorrendo dessa forma anecessidade de se submeter o polímero à diálise para a retirada de sais de acetatode sódio ou succinato de sódio, o que provoca perda do mesmo. Uma prova disso éo teste de placa, em que se coloca uma alíquota do polímero dissolvido e leva-se àestufa para secagem. Esta metodologia permite a formação de um filme translúcidodo polímero obtido na placa, o que não é possível com outras metodologias.
Para se obter soluções com pH<7,0, por exemplo pH 6,0 , faz-se acorreção do pH com o agente acidulante depois de ter-se chegado no pH 7,0 (pontode solubilidade). Para isto, gotas de soluções ácidas, por exemplo, ácido acético oulático com baixa molaridade, podem ser adicionadas na solução sob agitaçãoconstante até pH mínimo de 6,0.
Além do exposto acima; diferentes graus de solubilidade dessescompostos a veículos farmácotécnicos também poderão ser sintetizados para oemprego dos mesmos em diversas formulações, como por exemplo, loções, cremese xampus.A solubilidade é modificada de acordo com a inserção de grupamentos quedeixam a molécula mais hidrossolúvel, como, por exemplo, grupo succínico e/ouftálico; ou lipossolúvel, como por exemplo, grupos derivados de ácidos graxos,como por exemplo, o láurico e o oléico.
EXEMPLO n° 3:
Obtenção da molécula 2-carboxibenzamido-quitosana ou 2-(2-carboxibenzamido)-2-deoxi-q-D-qlicopiranose. CAS 31505-42-7
Esta metodologia foi modificada dos trabalhos de MELLO, K. G. P. C. ecolaboradores (2006); LEMIEUX, R. U. e colaboradores (1976); VANLERBERGHE,G. e colaboradores (1975); HIRANO, S. (1971). Em um balão de vidro sob agitaçãomagnética foram colocados 2,0g (12 mmol com base no resíduo monomérico) dequitosana de 60%GD, como também para 62% GD, dissolvidos em 40 mL de ácidoacético 5,0%. Após dissolução completa da quitosana foi adicionado 130 mL deetanol e, em seguida, iniciou-se a reação de amidação pela adição de 5,52g (37,2mmol) de anidrido ftálico, ou seja, na proporção de 1:2,7 p/p, o correspondente a31 mmol de anidrido por equivalente de amino presente no polímero quitosana 60%GD e o correspondente a 30mmol de anidrido por equivalente de amino presente nopolímero quitosana 62% GD. Após 3,0 horas de agitação, o material foi deixado emrepouso por 12 horas e então o pH da solução foi elevado para = 7,0 com poucasgotas de NaOH 50%. Diante disso, foi filtrado, seco à temperatura ambiente nodessecador até peso constante [(MELLO, K. G. P. C; BERNUSSO, L.C.; PITOMBO,R. M. N.; POLAKIEWICZ, B. Synthesis and Physicochemical Characterization ofChemically Modified Chitosan by Succinic Anhydride, Brazilian Archives of Biologyand Technology, v. 49, n. 4, p. 665 - 668, 2006); (LEMIEUX, R.U.; TAKEDA, T.;
CHUNG, B.Y. Synthesis of 2-amino-2-deoxy-fc-D-glucopyranosides. Properties anduse of 2-deoxy-2-phthalimidoglycosyl halides. ACS Symposium Series (1976), 39{Synth. Methods Carbohydr., Symp.), 90-115 apud SciFinder Scholar®, 2006);(VANLERBERGHE, G; SEBAG, H. Chitosan derivative, method of making the sameand cosmetic composition containing the same. US Pat 3879376, 22 abr.1975. 9p.);
(HIRANO, S. Some phthaloyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose.Carbohydrate Research, v. 16, p.229-231, 1971)].
EXEMPLO n° 4:
Referência:
No documento DE 3912122 de CLAUSEN (1990) foi revelado odesenvolvimento de um derivado de quitina e quitosana com grupos absorvedoresde UV na molécula. O grupo absorvedor de UVB, nesse caso, é o p-metoxi-cinamoil. Com isto, as moléculas desenvolvidas são: p-metoxi-cinamoil-quitina e p-metoxi-cinamoil-quitosana (CAS não definido) através do processo de obtenção de:115,3g de cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzoíla foram acrescentados em 300ml_MeS03H e agitado por mais de 3 horas para 20,3 g de quitina em 150 ml MeS03H eagitado por 2 horas a 0°C sob temperatura de -3o a 0°C. A metodologia resultou em39,6 g (3,4,5-trimetoxibenzoil)-quitina com viscosidade de 12 ml/g, com 1,9 grau desubstituição, e absorção de UV na região de 240-320 nm.
Esta técnica faz uso de cloretos de ácido para a síntese do derivadopolimérico, assim como também no documento US 3864473 de CIAUDELLI, J. P.RAMSEY, N. J. (1975) que também faz uso preferencialmente de cloretos,brometos, fluoretos e iodetos como grupos halocarbonílicos para a síntese dederivados poliméricos [CIAUDELLI, J. P. RAMSEY, N. J. Substantive polymericsunscreen composition US Pat 3864473, 4 fev. 1975. 4p.].
Processo modificado:
Obtenção da molécula N-(p-metoxi-trans-cinamoil)-guitosana ou p-metoxi-trans-cinamida de quitosana CAS (não defenido)
Esta metodologia foi modificada dos trabalhos de CLAUSEN, T. ecolaboradores (1990); CIAUDELLI, J. P. RAMSEY, N. J. (1975); CHO, J. R.;JOHNSON, S. C. (1984); MELLO, K. G. P. C. e colaboradores (2006); HIRANO, S.(1971); VANLERBERGHE, G. e colaboradores (1975). Em um balão de vidro sobagitação magnética foi colocado 1,0 g (6 mmol com base no resíduo monomérico)de quitosana de 60% GD, como também com 62% GD, dissolvida em 20 mL deácido acético 5,0%. Após dissolução completa da quitosana foi adicionado 65 mL deetanol e, em seguida, iniciou-se a reação de amidação pela adição de anidrido p-metoxi-frans-cinâmico na proporção de 1:1,92 p/p, ou seja, 1,0 g (6 mmol com baseno resíduo monomérico de quitosana) e 1,92 g (5,43 mmol de anidrido p-metoxi-trans-cinâmico) o correspondente a 9,05 mmol de anidrido por equivalente de aminopresente no polímero quitosana 60% GD e o correspondente a 8,76 mmol deanidrido por equivalente de amino presente no polímero quitosana 62%GD. Após 2,0horas de agitação, o material foi deixado em repouso por 10 horas e então o pH dasolução foi elevado para 7,0 com poucas gotas de NaOH 50%. A partir disto, foifiltrado, seco à temperatura ambiente no dessecador até peso constante [(MELLO,K. G. P. C; BERNUSSO, L.C.; PITOMBO, R. M. N.; POLAKIEWICZ, B. Syhthesisand Physicochemical Characterization of Chemically Modified Chitosan by SuccinicAnhydride, Brazilian Archives of Biology and Technology, v. 49, n. 4, p. 665 - 668,2006); (CLAUSEN, T.; GÜTHER; LENZ, H. R.; MARESCH, G. UV-Strahlenabsorbierende Chitosan- und Chitinderivate, Verfahren zu deren Herstellung unddiese Verbindungen enthaltendes kosmetisches Mittel. DE 3912122 25 out. 1990.8p.); (CIAUDELLI, J. P. RAMSEY, N. J. Substantive polymeric sunscreencomposition US Pat 3864473, 4 fev. 1975. 4p.); (CHO, J. R.; JOHNSON, S. C.Polymeric sunscreens EP Pat 0123368, 31 out. 1984); (VANLERBERGHE, G;SEBAG, H. Chitosan derivative, method of making the same and cosmeticcomposition containing the same. US Pat 3879376, 22 abr.1975. 9p.); (HIRANO, S.Some phthaloyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose. CarbohydrateResearch, v. 16, p.229-231, 1971)].
EXEMPLO n°5:
Obtenção da molécula de anidrido de p-metoxi-frans-cinâmico ou anidrido 4-metoxibenzóico CAS 794-94-5
Esta metodologia foi adaptada do trabalho de SIMPSON & ISRAELSTAM(1949).
Uma mistura de ácido p-metoxi-frans-cinâmico 30g (168,3 mmol) e anidridoacético 50ml_ (528 mmol) foi submetida a refluxo por 2 horas a 50°C. Uma gota deH2S04 foi instilada no meio reacional. Depois da síntese, os cristais foram filtradosno funil de Büchner e lavados com ácido acético para cristalização dos mesmos.
Deixados para secar no dessecador até peso constante. Rendimento de = 50%.[SIMPSON, J.D.M.; ISRAELSTAM, S.S. The reaction between cinnamic acid andcertain phenols. Journal of the South African Chemical Institute, v.2, p.165-71, 1949,apud SciFinder Scholar, 2 de fevereiro de 2006].
Obtenção da molécula de A/-ftaloil-quitosana ou 2-ftalimido-quitosana CAS 135364-79-3
Esta metodologia foi adaptada dos trabalhos de TSAI, B.H. ecolaboradores (2006); WU, Y. e colaboradores (2003); LEMIEUX, R. U. ecolaboradores (1976); VANLERBERGHE, G. e colaboradores (1975); HIRANO, S.(1971). Em um balão de vidro sob agitação magnética foram colocados 2,5 g (15mmol com base no resíduo monomérico) de quitosana de 60% GD, como tambémpara 62% GD, dissolvidos em 50 mL DMF sob agitação, atmosfera de nitrogênio e80°C de temperatura por 01 hora. Após esse procedimento, foram adicionados 2,76g (46,5 mmol) de anidrido ftálico sob agitação com atmosfera de nitrogênio e 130°Cde temperatura por 08 horas. O correspondente a 31 mmol de anidrido porequivalente de amino presente no polímero quitosana 60% GD e o correspondentea 30mmol de anidrido por equivalente de amino presente no polímero quitosana62%GD. Após essa reação, ao material foi adicionado água gelada para precipitar oproduto. O meio reacional foi neutralizado e o produto foi filtrado e lavado váriasvezes com água e etanol. O filtrado foi seco à temperatura ambiente no dessecadoraté peso constante [(TSAI, B.; LIN, C; LIN, J. Synthesis and Property Evaluations ofPhotocrosslinkable Chitosan Derivative and its Photocopolymerization withPoly(ethylene glycol). Journal of Applied Polymer Science, v. 100, p. 1794-1801,2006); (LEMIEUX, R.U.; TAKEDA, T.; CHUNG, B.Y. Synthesis of 2-amino-2-deoxy-B-D-glucopyranosides. Properties and use of 2-deoxy-2-phthalimidoglycosyl halides.ACS Symposium Series (1976), 39(Synth. Methods Carbohydr., Symp.), 90-115apuo SciFinder Scholar®, 2006); (VANLERBERGHE, G; SEBAG, H. Chitosanderivative, method of making the same and cosmetic composition containing thesame. US Pat 3879376, 22 abr.1975. 9p.); (HIRANO, S. Some phthaloyl derivativesof 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose. Carbohydrate Research, v. 16, p.229-231,1971)].
EXEMPLO n°6:
Obtenção da molécula /V-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana.
Esta metodologia foi adaptada dos trabalhos de WU e colaboradores(2005), KURITA e colaboradores (2001) e KURITA e colaboradores (2002),BAUMANN e colaboradores (2001), BRUICE (2001) e SOLOMONS e FRYHLE(2001).
Nesse caso, faz-se necessário a incorporação de grupos na cadeiapolimérica por reação de esterificação com cloreto de ácido, protegendo os aminogrupos primários pela formação de um sal com o ácido metil sulfônico (MeS03H) e,seguida de uma reação de amidação em /V,A/-dimetilacetamida (DMAc). De acordocom o trabalho de WU e colaboradores (2005). Nesse caso: reação deesterificação fazendo-se uso do cloreto de ácido p-metoxi-trans-cinâmico (cloretode p-metoxi-trans-cinamoíla) e posterior reação de amidação com o anidrido ftálico,ou reação de esterificação com di-cloreto de ftaloíla e posterior reação de amidaçãocom anidrido p-metoxi-trans-cinâmico.
Em um balão de vidro sob agitação magnética foi colocado 1,0 g (6 mmolcom base no resíduo monomérico) de quitosana de 60% GD, como também com62% GD, dissolvida em 10 mL do ácido metil sulfônico, a mistura foi agitada emtemperatura ambiente 20° C até o polímero ter ficado completamente dissolvido.
Então, a solução de cloreto de p-metoxi-cinamoíla (3 equivalentes por grupo aminoda quitosana foi gradualmente adicionado em temperatura baixa. A mistura foiagitada durante mais 30 min para que o cloreto de cinamoíla estive completamentedissolvido, e a reação se procedeu por três horas a temperatura ambiente e foideixada em "overnight" a -27°C . O precipitado do produto foi lavado com águagelada e foi filtrado, além disso, foi lavado várias vezes com água destilada eneutralizado com 200ml_ de hidróxido de amônio 1,4%. O produto foi repassadovárias vezes com água, metanol e éter e seco à vácuo. O produto dessa reação foiredissolvido em 20 ml_ de ácido acético 5,0%. Após dissolução completa daquitosana foi adicionado 65 mL de etanol e, em seguida, iniciou-se a reação deamidação pela adição de 2,76g (18,6 mmol) de anidrido itálico. Após 3,0 horas deagitação, o material foi deixado em repouso por 12 horas e então o pH da soluçãofoi elevado para ~ 7,0 com poucas gotas de NaOH 50%. Diante disso, foi filtrado,seco à temperatura ambiente no dessecador até peso constante
Outro método: método que emprega a Reação de Síntese de Amidas apartir de ésteres (Amonólise) indicada na literatura de BRUICE (2001) e deSOLOMONS e FRYHLE (2001). Trata-se de uma transesterificação em meio compH neutro. No caso, a molécula 2-carboxibenzamido-quitosana reage com o p-metoxi-trans-cinamato de metila em condições de pH neutro e, faz-se uso dedestilação do álcool formado para acelerar a reação. Pois se trata de uma reaçãode transesterificação muito lenta.
No método descrito por Kurita e colaboradores (2001) e Kurita ecolaboradores (2002) foi aplicada a regioseletividade na proteção dos amino gruposda quitosana com grupos itálicos. Para isso, eles fazem a proteção do amino grupoda quitosana com anidrido itálico. A reação se procede em A/,A/-dimetilformamida,resultando em O-ftaloilação e em N-ftaloilação. A extenção do O-ftaloilação foidependente do tempo de reação e temperatura. Os grupos O-ftálicos podem serretirados completamente em condições apropriadas de reação comtrifenilmetilação. Eles, também, removeram seletivamente os grupos O-ftálicos portransesterificação com metóxido para resultar em A/-ftaloil-quitosana (2-ftalimido-quitosana).
No trabalho de BAUMANN et al (2001) foi estudada uma estratégia paraformar a regioseletividade de grupos O-sulfo, /V-sulfo, A/-acetil e A/-carboximetil nosderivados de quitosana. Em um dos casos, eles usaram a A/-ftaloil-quitosana ou (2-ftalimido-quitosana) como um intermediário grupo para dar um alto grau desulfonação. Para isso, sintetizaram a 2-A/-ftaloil-quitosana ou (2-ftalimido-quitosana)para proteger o amino grupo primário (NH2). Realizaram a síntese 3,6-Di-O-sulfonação e, por último a remoção do grupo ftálico por hidrazina hidratada, com omínimo de interferência no C- 6. [(WU, Y.; SEO, T.; MAEDA, S.; SASAKI, T.; IRIE,S.; SAKURAI, K. Circular dichroism induced by the helical conformations of acylatedchitosan derivatives bearing cinnamate chromophores. Journal of Polymer Science,PartB: Polymer Physics, v. 43, n. 11, p. 1354-1364, 2005);( KURITA, K.; Controlledfunctionalization of the polysaccharide chitin. Progress in Polymer Science, v.26, p.1921-1971, 2001); (KURITA, K.; IKEDA, H.; YOSHIDA, Y.; SHIMOJOH, M.;HARATA, M. Chemoselective Protection of the Amino Groups of Chitosan byControlled Phthaloylation: Facile Preparation of a Precursor Useful for ChemicalModifications. Biomacromolecules, v. 3, n.1, p. 1-4, 2002);( BAUMANN, H.; FAUST,V. Concepts for improved regioselective placement of O-sulfo, A/-sulfo, A/-acetyl, andA/-carboxymethyl groups in chitosan derivatives. Carbohydrate Research, vol. 331,p.43-57, 2001); (BRUICE, P. Y. Química Orgânica. 4 ed. São Paulo : PearsonPrentice Hall, 2006, 704p);( SOLOMONS, G.; FRYHLE, C. Química orgânica. 7.ed.Rio de Janeiro: LTC Editora, 2001. v.1, p.505-511; v.2, p.353-358)].
Ensaio analítico de identificação e determinação estruturai dos derivados dequitosana
Análise de Infravermelho
Espectroscopia na região do infravermelho (IV): aparelho Bomem MB 100,pastilhas de KBr, resolução de 4cm"1, 21 scans/mim, freqüência de comprimento deonda (400 - 4000cm"1) e transmitância (%).
Foram feitas análises do polímero de partida, quitosana 62% desacetilada(GD), como também, dos derivados de quitosana: A/-succinil-quitosana 62% (GD),/V-ftaloil-quitosana 62% (GD), 2-carboxibenzamido-quitosana 62% (GD) e A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana 62% (GD).
As amostras de quitosana e seus derivados sintetizados, antes de seremsubmetidas ao ensaio de IV, foram submetidos à diálise e à liofilização.
A Figura 1 apresenta o espectro de Infravermelho da quitosana 62% GDdialisada e liofilizada.
O espectro de infravermelho da molécula quitosana 62% (GD) "dialisada eliofilizada" apresentou as seguintes bandas: estiramento em 3619cm'1de (OH);estiramento em 2928cm~1 de assimetria de (C-H) de alifáticos; estiramento em1634cm"1 de (C=0) de amida I; deformação em 1558cm"1 de (N-H) de aminaprimária; deformação simétrica em 1405cm'1 do CH3; deformação em 1385cm"1 de(C=0-NH) e ao grupo CH2 de amida III; deformação axial em 1077cm"1 do (C-N);deformação angular em 1027cm"1 de (C-O-C); 600 -700cm"1 deformação angularfora do plano (N-H).
A estrutura molecular de 2-carboxibenzamido-quitosana é apresentada aseguir:
<formula>formula see original document page 45</formula>
A Figura 2 apresenta o espectro de Infravermelho da A/-succinil-quitosana62% (GD).
O espectro de infravermelho da molécula succinil-quitosana 62% GDdialisada e liofilizada" apresentou as seguintes bandas: estiramento em 3430cm1de (OH); estiramento em 2926cm"1 de assimetria de (C-H) de alifáticos;estiramento em 1725cm'1 de (C=0) de ácido carboxílico; deformação em 1655cm'1de (N-H) de amida; aumento na intensidade da deformação em 1560cm"1 de (N-H)de amina primária; aumento na intensidade da formação fraca em 1406cm"1 doCH3; deformação em 1383cm"1 de (C=0-NH) e ao grupo CH2; deformação angularem 1029cm"1 de (C-O-C).
A estrutura molecular da /V-succinil-quitosana está representada a seguir:
<formula>formula see original document page 45</formula>A Figura 3 apresenta o espectro de Infravermelho de 2-carboxibenzamido-quitosana 62% (GD).
O espectro de infravermelho da molécula 2-carboxibenzamido-quitosana62% GD "dialisada e liofilizada" apresentou as seguintes bandas: estiramento em3423cm"1de (OH); estiramento em 2927cm"1 de assimetria de (C-H) de aromáticos;estiramento em 1773-1772 de (C=0) de carboxila de ácido itálico; estiramento em1646cm"1 de (C=0) de amida I; deformação em 1582cm"1 de (N-H) de aminaprimária; deformação axial simétrica em 1560cm"1 de (C=0)2" deformação tímida em1443cm"1 do CH3; deformação axial simétrica em 1385cm"1 de (C=0)2"
A estrutura molecular de 2-ftalimido-quitosana ou A/-ftaloil-quitosana éapresentada a seguir:
<formula>formula see original document page 46</formula>
A Figura 4 apresenta o espectro de Infravermelho de A/-ftaloil-quitosana62%(GD).
O espectro de infravermelho da molécula A/-ftaloil-quitosana ou 2-ftalimido-quitosana 62% GD "dialisada e liofilizada" apresentou as seguintes bandas:estiramento em 3448cm"1de (OH); estiramento em 2926cm"1 de (C-H) dearomáticos; estiramento em 1777 de (C=0) de ftalimido; estiramento em 1711 cm"1de (C=0) de ftalimido; estiramento em 969 - 1111cm"1 de (piranose); estiramentoem 720cm"1 de aromático.
A estrutura molecular de A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana éapresentada a seguir:<formula>formula see original document page 47</formula>
A Figura 5 apresenta o espectro de Infravermelho de A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana 62% (GD).
O espectro de infravermelho da molécula A/-(p-metoxi-fra/7s-cinamoil)-quitosana 62% GD "dialisada e liofilizada" apresentou as seguintes bandas:estiramento em 3436cm"1de (OH); estiramento em 2926cm"1 de (C-H) dearomáticos; estiramento em 1635cm"1 de (C=0) de amida I; estiramento em1563cm"1 de (N-H) de amina primária; estiramento em 1563 cm'1 de (C=C) do anelaromático; estiramento em 1417cm"1 de (C=C) do anel aromático; estiramento em1383cm"1 de (C=C) do anel aromático; deformação em 1029cm'1 de (C-O-C);deformação em 656 - 618cm"1 de (C-H) vibração do vinil grupo.
Análise de RMN 1H
Análise de RMN 1H foi feita com as amostras de quitosana 62%desacetilada (GD), como também, dos derivados de quitosana: A/-succinil-quitosana62% (GD), A7-ftaloil-quitosana 62% (GD), 2-carboxibenzamido-quítosana 62% (GD)e A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana 62% (GD) que foram previamentesubmetidos à diálise e à liofilização. Foram solubilizadas com os solventesapropriados:
A Figura 6 apresenta o espectro de RMN 1H de /V-succinil-quitosana CAS78809-92-4
RMN 1H (DzO) 81,9 (s, H-(CH3), J 0,03 Hz), 2,6; 3,3-3,6; 4,5 (m, H-(C-1~C-6), J 2,75 Hz), 2,4(s, H-(-COCH2CH2COO), J 1,3 Hz).
A Figura 7 apresenta o espectro de RMN 1H de 2-carboxibenzamido-quitosana ou-2r(2-carboxibenzamido)-2<Jeoxi-g-D-glicopiranose. CAS 31505-42-7.
RMN 1H (D20) 6 2,0 (s, H-8), 3,2 - 3,3 (m, H-2'), 3,7 - 4,1 (m, H-2, H-3 , H-4 , H-5, H-6), 4,7 - 5,2(d, H-1), 7,6 - 8,2(m, H-(Ar)).A Figura 8 apresenta o espectro de RMN 1H de /V-ftaloil-quitosana ou 2-ftalimido-quitosana CAS 135364-79-3.
RMN 1H (DMSO-c/6) 81,29 (s, 6H-(Metileno)), J 1,04 Hz), 1,34 (t, 6H-(Metileno), J 1,04 Hz), 2,26 (s, 2H-(metileno adjunto à carbonila)), J 0,35 Hz),4,01 (m, 2H-(metileno adjunto ao oxigênio)), J 1,25Hz), 1,34(d, N-(Ar)), J 1,04Hz),2,50(d, N-(Ar)), J 5,03 Hz), 2,9 - 5,2(m, N-(Ar)), J 8,18 Hz), 7,22 - 7.95(m, N-(Ar)), J18,42Hz).
A Figura 9 apresenta o espectro de RMN 1H de N-(p-n)e\ox\-trans-cinamoil)-quitosana ou p-metoxi-frans-cinamida de quitosana CAS (não defenido)RMN 1H (D20) 52,0 (s, H-8), 3,2 - 3,3 (m, H-2'), 3,7 - 4,1 (m, H-2, H-3 , H-4, H-5, H-6), 4,7 - 5,2(d, H-1), 3,7(s, -OCH3), 6,05-6,15(d, a-CH), 6,73-6,80(d, H-(Ar)), 7,30-7,5(d, &-CH).
Análise de Determinação do Á máximo de absorção de UV das moléculas atravésda Varredura Espectrofotométrica de UV e determinação da absortividade molar dasubstância (£max)-
A determinação do A máximo no espectro de absorbância de UV, faixa de400nm a 200nm para verificação do perfil de absorção da radiação ultravioleta, foirealizada no equipamento UV-1203, UV-VIS espectrofotômetro SHIMADZUCORPORATION. As amostras de quitosana 62% desacetilada (GD), como também,dos derivados de quitosana: A/-succinil-quitosana 62% (GD), A/-ftaloil-quitosana62% (GD), 2-carboxibenzamido-quitosana 62% (GD) e A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana 62% (GD) submetidas ao ensaio espectrofotométrico foram dialisadas eliofilizadas a priori.
A Tabela 2 a seguir apresenta os valores obtidos da aplicação da fórmulada Absortividade molar (emax):
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
TABELA 2
A Figura 10 apresenta a determinação do A máximo no espectro deabsorbância de UV na faixa de 200nm a 400nm da molécula quitosana 60 e 62%GD (A máximo= 278,0 e 241,0nm; meio ácido).
A Figura 11 apresenta a determinação do A máximo no espectro deabsorbância de UV na faixa de 200nm a 400nm das moléculas 2-carboxibenzamido-quitosana 60% GD (A máximo= 276,5 nm e 239,5 nm; meioácido) e 2-carboxibenzamido-quitosana 62% GD (A máximo= 275,5 nm e 241,5 nm;meio ácido).
A Figura 12 apresenta a determinação do A máximo no espectro deabsorbância de UV na faixa de 200nm a 400nm da molécula 2-ftalimido-quitosana60% GD (A máximo= 294,5 nm; solvente: DMSO).
A Figura 13 apresenta a determinação do A máximo no espectro deabsorbância de UV na faixa de 200nm a 400nm da molécula /V-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana 62% GD (A máximo= 306,5 nm; meio ácido).

Claims (27)

1. Processo para obtenção de derivados de quitosana caracterizado porcompreender a reação por A/-acilação ou A/-alquilação de quitosana,apresentando grau de desacetilação variando entre 10% e 90%, com anidridosna proporção variando entre 1:1 a 1:4 p/p em presença de solvente orgânicoprótipo ou aprótipo, em uma ou mais etapas; sendo que após a reação daquitosana e/ou seus derivados com os anidridos, o processo apresenta ainda,para os derivados sintetizados em meio prótipo, etapa de ajuste de pH dasolução obtida para o intervalo entre 5,0 e 8,0.
2. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação-1, caracterizado pelo fato do anidrido ser anidrido de ácido carboxílico de 2átomos de carbono a 18 átomos de carbono.
3. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação-2, caracterizado pelo fato do anidrido poder ser escolhido entre anidridosacético, propiônico, butírico, pentanóico, hexanóico, octanóico, decanóico,láurico, palmítico, benzóico, succínico, ftálico, oléico, cinâmico, p-metoxi-cinâmico, caféico, benzofênico (cetona difenílica), salicílico, p-aminobenzóico eseus derivados sintéticos, fenilpropenóico, o-hidroxibenzóico, antranilato,avobenzônico, octocrileno, triazol, ácido gálico e seus derivados, ácidourocânico, ácido 2-fenilglutárico e seus derivados, derivados sintéticos dacânfora benzilideno, ou suas misturas ou derivados desses.
4. Processo para obtenção de derivados de quitosana segundo reivindicações-1 ou 3, caracterizado pelo fato do anidrido ser, preferencialmente, succínico,ftálico, p-metoxi-frans-cinâmico e/ou suas misturas.
5. Processo para obtenção de derivados de quitosana segundo reivindicação-1, caracterizado pelo fato do grau de desacetilação da quitosana ser,preferencialmente, 60% e 62%.
6. Processo para obtenção de derivados de quitosana segundo reivindicações-1 e 3, caracterizado pelo fato da proporção quitosana:anidrido succínico ser,preferencialmente, 1:1,5.
7. Processo para obtenção de derivados de quitosana segundo reivindicações-1 e 3, caracterizado pelo fato da proporção quitosana:anidrido ftálico ser,preferencialmente, 1:2,7 ou 1:1,1.
8. Processo para obtenção de derivados de quitosana segundo reivindicações 1 e 3, caracterizado pelo fato da proporção quitosana:anidrido p-metoxkrans-cinâmico ser, preferencialmente, 1:1,92.
9. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas:(i) dissolução de quitosana em meio apropriado;(ii) reação de quitosana com um ou mais anidridos em presença desolvente orgânico prótipo ou aprótipo;(iii) agitação e repouso da solução obtida na etapa (ii);(iv) elevação do pH da solução para o intervalo entre 5,0 e 8,0, para osderivados sintetizados em meio prótipo;(v) filtração do precipitado obtido na etapa (iv);(vi) ressuspensão em água do precipitado obtido, em meio prótipo, em (v) eajuste da solução para o pH desejado; ou secagem do precipitado obtidona etapa (v).
10. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação 9, caracterizado pelo fato de a etapa (iv) ocorrer pela adição de carbonato desódio, hidróxido de sódio ou suas misturas; preferencialmente, carbonato desódio e/ou hidróxido de sódio.
11. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação 9, caracterizado pelo fato dos derivados de quitosana obtidos, sintetizados emmeio prótipo, apresentarem-se na forma de solução levemente ácida, básica,neutra ou na forma sólida.
12. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundoreivindicações 1 ou 9, caracterizado pelo fato de, opcionalmente, realizar-se areação entre moléculas de quitosana com compostos portadores degrupamentos que modificam a solubilidade da molécula.
13. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação 12, caracterizado pelo fato do grupamento que torna a molécula maishidrossolúvel poder ser escolhido entre: grupo hidroxila, succinico ou suasmisturas; preferencialmente, succinico.
14. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação 12, caracterizado pelo fato do grupamento que torna a molécula maislipossolúvel poder ser escolhido entre: itálico, grupo de derivados de ácidograxos saturados, insaturados, de procedência animal ou vegetal queapresentam C4 - Ci8, preferencialmente, ácido láurico ou oléico.
15. Processo para obtenção de derivados de quitosana, segundo reivindicação-1, caracterizado pelo fato dos derivados poderem ser obtidos por processo desíntese de A/-acil-graxos e A/-alquil graxos, "crosslinking" desses polímeros ouainda por reação enzimática.
16. Derivados de quitosana caracterizados por serem obtidos segundoreivindicações 1 a 15.
17. Derivados de quitosana, segundo reivindicação 16, caracterizados pelo fatode poderem ser 2-carboxibenzamido-quitosana, A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana, A/-ftaloil-quitosana, A/-succinil-A/-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana,/V-2-carboxibenzamido-A/-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana, A/-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana e /V-succinil-quitosana.
18. Derivados de quitosana, segundo reivindicação 16, caracterizados pelo fatode poder ser A/-succinil-quitosana.
19. Derivados de quitosana com capacidade fotoprotetora, segundoreivindicações 16 e 17, caracterizados pelo fato de poderem ser p-metoxi-frans-cinamoil-quitosana, 2-carboxibenzamido-quitosana, A/-ftaloil-quitosana, N-succinil-A/-(p-metoxi-írans-cinamoil)-quitosana, A/-2-carboxibenzamido-/V-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana e A/-2-carboxibenzamido-0-(p-metoxi-frans-cinamoil)-quitosana.
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um ou maiscompostos obtidos segundo reivindicações 1 a 15, em veículofarmaceuticamente aceitável e apropriado, além de aditivos conhecidos dohomem da técnica.
21. Composição farmacêutica, segundo reivindicação 20, caracterizada pelo fatode apresentar veículo apropriado para uso tópico, tanto hidrofílico, quantolipofílico, ou anfótero.
22. Composição farmacêutica, segundo reivindicação 20, caracterizada pelo fatode poder apresentar-se através de formulações de sabonetes líquidos e/ou empedra, loções, cremes, hidratantes, umectantes e filtros solares.
23. Composição farmacêutica, segundo reivindicação 20, caracterizada pelo fatode destinar-se ao tratamento capilar e/ou de pele.
24. Composição cosmética, caracterizada por compreender um ou maiscompostos obtidos segundo reivindicações 1 a 15, em veículo aceitável eapropriado, além de aditivos conhecidos do homem da técnica.
25. Composição cosmética segundo reivindicação 24, caracterizada pelo fato depoder apresentar, além de veículo apropriado, solventes aquosos, solventeslipofílicos, agentes espessantes, polímeros, surfactantes, óleos sólidos,agentes hidratantes, umectantes, conservantes, modificadores de pH, corantes,flavorizantes, antioxidantes e vitaminas.
26. Composição cosmética, segundo reivindicação 24, caracterizada pelo fato dedestinar-se ao tratamento capilar e/ou pele.
27. Uso de derivados de quitosana caracterizado pelo fato de empregarem-secompostos obtidos segundo reivindicações 1 a 15 em aplicaçõesfarmacêuticas, cosméticas, veterinárias e/ou em biomateriais, podendoapresentar propriedades fotoprotetoras.
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