BRPI0806661A2

BRPI0806661A2 - uso de derivados de ácido de piranona substituìdos para o tratamento de sìndrome metabólica

Info

Publication number: BRPI0806661A2
Application number: BRPI0806661-2A
Authority: BR
Inventors: Harm Brummerhop; Siegfried Stengelin; Hubert Heuer; Susanne Kilp; Andreas Herling; Thomas Klabunde; Dieter Kadereit; Matthias Urmann
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-01-16
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2011-09-06
Also published as: ES2390513T3; PL2120923T3; US20100144862A1; ECSP099518A; DOP2009000177A; IL199829A0; SI2120923T1; HRP20120763T1; KR20090110834A; CN101600427A; PT2120923E; EP2120923A1; PE20081700A1; MA31094B1; EP2120923B1; JP2010515765A; AU2008207170A1; RS52494B; UY30871A1; CL2008000110A1

Abstract

USO DE DERIVADOS DE áCIDO DE PIRANONA SUBSTITUìDOS PARA O TRATAMENTO DE SìNDROME METABóLICA. A presente invenção refere-se ao uso de derivados de piranona substituidos e a seus sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de medicamento para tratamento da síndrome metabólica. A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula (I) nos quais os radicais são definidos como indicado no relatório descritivo e seus sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento da síndrome metabólica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE- RIVADOS DE ÁCIDO DE PIRANONA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATA- MENTO DE SÍNDROME METABÓLICA"

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de piranona substituídos e a seus sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de medicamento para tratamento da síndrome metabólica.

A patente U.S. de número 6.552.073 descreve derivados de áci- do de piranona de uma estrutura similar tendo uma ação antiproliferativa.

A invenção se baseou no objetivo de se fornecer compostos, que podem ser usados para o tratamento da síndrome metabólica e que exi- bem, em particular, um efeito de diminuição de lipídeos terapeuticamente úteis. Adicionalmente, pretendeu-se, de preferência, que eles fossem ade- quados para o tratamento de dislipidemia diabética. Adicionalmente, preten- deu-se, de preferência, que fosse conseguida uma redução nos ácidos gra- xos livres (AGL), de glicerol e de triglicerídeos no plasma.

A invenção, portanto, refere-se à aplicação de compostos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual:

R1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CO- NH2, (C1-C20)-alquila, (C3-C20)-cicloalquila, (C2-C20)-alquenila, (C2-C20)- alquinila, arila, heterociclo, em que, nos radicais (C1-C20)-alquila e (C2-C20)- alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituí- dos por -O-, e em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem estar mono- ou polissubstituídos com

F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN1 =0, COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, 0-C0-(C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila;

PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2l O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)fTariIa1 S-(CH2)n-heteroci- clila, S0-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N((C1-C6)-alquilXCH2)n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila1 S02-N((CH2)n-arila)2l S02-N((CH2)n-hetero- ciclila)2l em que n = O - 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode es- tar substituído até duas vezes com F1 Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2l NH(C1 C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1 C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[C1-C6)-alquill-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila)1 N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2l N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, NíariO-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclíl)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2l N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que n = O - 6 e em que o radical arila ou heteroci- clila pode estar mono- a trissubstituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, * OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquNa, NH2, NHÍCrC^-alquila, N((C1-C6)- alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 C00-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H1 F1 Cl, Br, I, OH1 CF3l NO2l CN1 OCF3l NH2l NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2l SF5, SO2-CH3, C00H, C00-(C1-C6)-alquila, CO- NH2, (C1-C20)-alquila, (C3-C20)-cicloalquila, (C2-C20)-alquenila, (C2-C20)- alquinila, arila, heterociclo, em que, nos radicais (C1-C20)-alquila e (C2-C20)- alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituí- dos por -O-, e em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3l CN, =0, COOH1 COO(C1-C6)-alquila, CONH2l CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila;

PO3H2l P(0)(0-alquila)2l (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-Iietero- ciclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2l S02-N((CH2)n-heteroci- clila)2l em que η = O - 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico podem es- tar substituídos até duas vezes com F1 Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquíla, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alqui]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, NíariO-COO-(C1-C6)alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, Ν(heterociclil)-CΟ-Ν[(C1-C6]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2l arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que η = 0 - 6 e em que o radical arila ou o radical heterociclila podem estar mono- a trissubstituídos com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

ou R1 e R2, em conjunto, formam um anel arila, cicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros, em que o anel arila, cicloalquila ou heteroci- clila pode estar substituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1- C6)-alquila, (C1-CeO-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2, e em que o anel arila, ciclo- alquila ou heterociclila pode estar fundido a um anel arila, cicloalquila ou he- terociclila adicional;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

É dada preferência à aplicação dos compostos da fórmula I, na qual:

R1 é H, OH, COOH, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C8)-alquenila1 um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radi- cais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com:

F, Cl, Br, I1 CF3l NO2l N3l CN1 =0, COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)--heterociclila;

PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H1 SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n- heterociclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, SO2- NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n- arila, S02-N((C1-C6)-alquilXCH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2, SO2- N((CH2)n-(heterociclila)2, em que n = 0 - 6, e o radical arila ou o radical hete- rocíclico pode estar substituído até duas vezes com F, CI, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[C1-C6)-alquill-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, NKCrCeJ-alquilJ-CO-NH-heterociclila, Nf(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, NKCrCeJ-alquill-CO-N[(C1-C6)J-alquiO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C-i-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil)2-CO-Níheterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, NíheterocicliO-CO-ÍC1-CeJ-alquila, N(aril)-C00-(CrC6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C-i-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(ari)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que n = O - 6, e em que o radical arila ou o radical heterociclila, pode estar mono- a trissubstituído com F, CI, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H, OH, COOH, (C1-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (C2-C8)- alquenila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C8)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O- e em que os radicais alquila, cicloalquila a alquenila podem estar mono- ou polis- substituídos com:

F, C1, Br, I, CF3, NO2, N3, CN1 =O1 COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)-heterociclila;

PO3H2, P(0)(0-alquila)2l (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2l 0-P(0)(0-alquila)2l SO3H1 SO2-NH2l SO2NH(C1-C6)alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-hetero- ciclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-anla, SO-(CH2)rTheterocicIiIa1 S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N-((C1-C6)-alquilXCH^n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2l S02-N((CH2)n-(hetero- ciclila)2, em que n = O - 6, e o radical arila ou radical heterocíclico podem es- tar substituídos até duas vezes com F1 Cl1 Br1 OH1 CF3, SF5l NO2, CN1 OCF3l O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2)1 NH2l NH-(C1-C6)-alquila, NUCrQO-alquilak, NH(Cr C7)-acila, NH-CO-ÍCrC^-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, NKCrCeJ-alquilJ-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil-CO-arila, N[(C1-C6)-alquin-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquill-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(Cr C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, Nt(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquill-CO-N[(C1-C6)-alquil-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N-alquin-CO-Níheterociclila^, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, NíariO-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- cliO-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, NíariO-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- 1 rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2l N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclila, em que n = O - 6, sendo que o radical arila ou o radi- cal heterociclila pode estar mono- a trissubstituído com F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; ou R1 e R2, em conjunto, formam um anel arila, cicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros, em que o anel arila, cicloalquila ou heterociclila pode es- tar substituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; e seus sais fisiologicamente aceitáveis. Preferência particular é dada a aplicação dos compostos da fór- mula I, na qual:

R1 é H, OH1 COOH, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que nos radicais (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-SlqueniIa, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com:

=O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubstituí- do com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferência muito particular é dada à aplicação dos compostos da fórmula I, na qual:

R1 é Η, OH, (CrC8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que nos radi- cais (C1-C8)-alquila, (C2-C4)alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- in- dividuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e al- quenila podem estar mono- ou polissubstituídos com: =O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubstituí- do com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N^CrCfO-alquila^, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H1 (C1-C6)-alquila, (C2-C4)-alquenila;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferência é adicionalmente dada à aplicação dos compostos da fórmula I, na qual:

R1 é (C1-C6)-alquila ou (C2-C4)-alquenila, em que nos radicais (Ci-C6)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- indivi- duais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alqueni- la podem estar mono- ou polissubstituídos com:

=O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubstituí- do com F, Cl1 Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N^CrCeO-alquila);?, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H1 (C-i-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

R1 é (C2-C8)-alquila, em que o radical alquila está mono- ou po- lissubstituído com F;

R2 é H, (CrC8)-alquila, (C2-C4)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis. Preferência é adicionalmente dada à aplicação dos compostos da fórmula I1 na qual:

R1 é H, OH1 COOH, (CrCsJ-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que, nos radicais (CrC8)-alquila e (C2-C8)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radi- cais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com:

F, =O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubsti- tuídos com F, Cl, Br, I1 OH, CF3l NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, C00H, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H1 (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para produção de um medicamento para o tratamento da síndrome metabólica.

R1 é H, OH, (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que, nos radi- cais (C1-C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alquenila podem estar mono- ou polissubstituídos com:

F, =0, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubsti- tuído com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2;

R2 é H, (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para produção de um medicamento para o tratamento da síndrome metabólica.

A invenção, além disso, de refere a novos compostos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual:

R1 é (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que, nos radicais (C1- C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alquenila po- dem estar mono- ou polissubstituídos com F;

R2 é H;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis. É dada preferência a compostos da fórmula I, na qual: R1 é (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que os radicais alqui- la e alquenila podem estar mono- ou polissubstituídos com F; R2 é H;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferência particular é dada a compostos da fórmula I, na qual: R1 é (C2-C8)-alquila, em que o radical alquila pode estar mono-

ou polissubstituído com F;

R2 é H;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferência muito particular é dada a compostos da fórmula I, na qual:

R1 é (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que, nos radicais (C1- C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alquenila es- tão mono- ou polissubstituídos com F; R2 é H;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferência muito particular é dada, adicionalmente, a compos- tos da fórmula I, na qual:

R2 é H;

e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é (C2-C8)-alquila, em que o radical alquila pode estar mo- no· ou polissubstituído com F.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é (C2-C8)-alquila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é 0-(C2-C8)-alquila, em que o radical alquila pode estar mono- ou polissubstituído com F. Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é (C2-C4)-alquenila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é (C2-C4)-alquenil-fenila, em que o radical fenila pode es- tar substituído com F, CI, Br, I, CF3, OCF3, NO2, N3, CN, (C1-C6)-alquila ou O(C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é O-benzila, em que o radical benzila pode estar substitu- ído com F, CI, Br, I, CF3, OCF3, NO2, N3, CN1 (C1-C6)-alquila ou O(C1-C6)- alquila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R1 é O-fenila, em que o radical fenila pode estar substituído com F, CI, Br, I, CF3, OCF3, NO2, N3, CN, (C1-C6)^IquiIa ou O(C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, é dada a compostos da fórmula I, na qual R1 é fenila, em que o radical fenila pode estar substituído com F, CI, Br, I, CF3, OCF3, NO2, N3, CN, (C1-C6)-alquila ou O(C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R2 é H.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R2 é (C-i-CeJ-alquila.

Em uma concretização, é dada preferência a compostos da fór- mula I, na qual R2 é (C2-C4)-alquenila.

Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais do que uma vez, nos compostos da fórmula I, então, eles, todos independentemente um dos outros, podem ter os significados afirmados e serem idênticos ou dife- rentes.

A invenção refere-se à aplicação dos compostos da fórmula I, na forma de seus racemados, misturas racêmicas e enanciômeros puros, e a seus diastereômeros e suas misturas.

Além disso, a invenção refere-se à aplicação do composto da fórmula I, na qual R1 e R2 são hidrogênio, como medicamentos.

Um radical alquila significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo um ou mais átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, hexila, isopropila, isobutila, neopentila, terc-butila, hexila.

Os radicais alquila podem estar substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, C00(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, arila, heterocicli- la, 0-(C1-C6)-alquila, 0-C00-(C-,-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila, O-CO- (C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila, PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)- alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2- NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S- (CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociciila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO- (CH2)n-heterociclila, S02-(C1-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n- heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N[((C1- C6)-alquil)(CH2)n-arila], S02-N[((C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociciila], SO2- N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociciila))2l em que ? pode ser de O - 6 e o radical arila ou o radical heterociclila podem estar substituídos até três ve- zes com F, Cl, Br, OH1 CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C.,-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociciila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociciila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, Nf(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, NKC1-CeJ-alquill-CO-N^C1-CeJ-alquiO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociciila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, NíarilJ-CO-íC1-CeJ-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociciil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C)-alquila)2l N(heterociclil)-CO-N((C1-C)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclila, em que ? = O - 6, em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar substituído uma a 3 vezes com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C)-alquila, (C1-C)-alquila, NH2, NH(C1-C)-alquila, N((C1-C)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C)-alquila, CONH2. Um radical alquenila significa uma cadeia de hidrocarboneto li-

near ou ramificada tendo dois ou mais átomos de carbono e uma ou mais duplas ligações, tais como, por exemplo, vinila, alila, pentenila.

Os radicais alquenila podem estar substituídos uma ou mais ve- zes com grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C)alquila, CONH2, CONH(C1-C)alquila, CON[(Cr C6)alquila]2, cicloalquila, (CrC-io)-alquila, (C2-C6)-alquinila, arila, heterociclila, O-(C1-C)-alquila, O-CO-(C1-C)-alquila, O-CO-(C1-C)-arila, O-CO-(C1-C)- heterociclila;

PO3H2, P(O)(O-alquila)2, (C1-C)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C)-alquila, SO2N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-Iietero- ciclila, SO-(C1-C)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, SO2-(Cr C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclila, SO2-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N((C1-C)-alquil)(CH2)n-arila, SO2-N((Cr C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, SO2-N((CH2)n-arila)2, SO2-N((CH2)n-(heteroci- clila)2, em que ? = O - 6, e o radical arila ou o radical heterociclila pode estar substituído até duas vezes com F, Cl1 Br, OH1 CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C)-alquila, (C1-C)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(Cr C7)-acila, NH-CO-(C1-C)-alquila, NH-COO-(C1-C)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C)-alquil]-CO-(Ci- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, Nt(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N-(C1-C6)-alquill-CO-NH-(C1-C6-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((Ci-C6)-alquila)2l NKCi-CeJ-alquill-CO-N-(C1-C6)-alquilJ-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- iOciclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(Ci-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que η = 0 - 6, em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar substituído uma a 3 vezes com F1 Cl1 Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 C00-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Um radical alquinila significa uma cadeia de hidrocarboneto Iine- ar ou ramificada tendo dois ou mais átomos de carbono e uma ou mais liga- ções triplas, tais como, por exemplo, etinila, propinila, hexinila.

Os radicais alquinila podem estar substituídos uma ou mais ve- zes por grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- Ce)alquila]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C1-C-io)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila;

PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-Iietero- ciclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, SO2-N((CH2)n-arila)2, SO2-N((CH2)n-(hetero- ciclila)2, em que n = 0 - 6, e o radical arila ou o radical heterocíclico pode es- tar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, Nf(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclila, em que n = O - 6, em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Um radical arila significa um radical fenila, naftila, bifenila, tetra- hidronaftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanila ou indan-1-onila.

Os radicais arila podem estar substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados, tais como, por exemplo: F, CI, Br, I, CF3, NO2, SF5, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquil O-CO-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)- heterociclila,

PO3H2, P(O)(O-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(O)(O-alquila)2, SO3H1 SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, SO2N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-hete- rociclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, SO2- (C1-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclila, SO2-NH(CH2)n- arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-arilal SO2- N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n- (heterociclila)2, em que η = 0 - 6, e o radical arila ou o radical heterocíclico pode estar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3l NO2, SF5, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C-,-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-[C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, Ν[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-6)-alquil)-arila N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclilal N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclil)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroc- iclil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclila, em que η = 0 - 6, em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2l CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.

Um radical cicloalquila significa uma sistema de anel, que com- preende um ou mais anéis e que está em forma saturada ou parcialmente insaturada (tendo uma ou mais duplas ligações), que é composto exclusiva- mente por átomos de carbono, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclo- pentila, ciclopentenila, ciclo-hexila ou adamantila.

Os radicais cicloalquila podem estar substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1- C6)alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)- heterociclila;

PO3H2, P(O)(O-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, SO2N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n- heterociclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, SO2-(C1-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclila, SO2- NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n- arila, SO2-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, SO2-N((CH2)n-arila)2, SO2- N((CH2)n-(heterociclila)2l em que η = O - 6, e o radical arila ou o radical hete- rocíclico pode estar substituído até duas vezes com F, Cl, Br1 OH, CF3l SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquila]-CO- (C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1- C6)-alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[C1-C6)-alquil]CO-NH-heterociclila, N[(C1- C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquill-CO-N((C1-Ce6)alquil)- arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]- CO-N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)- alquila, N(heterocicliO-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquila, N(heterociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)- CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)- alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)- alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, O-(CH2)n- arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que n = O - 6, em que o radical arila ou o ra- dical heterociclila pode estar substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-Ce6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CO- NH2.

Heterociclo, heterociclila ou radical heterocíclico significa anéis e sistemas de anel, que, além de carbono, também compreendem heteroáto- mos, tais como, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Essa definição também inclui sistemas de anel, nos quais o heterociclo ou o radical hetero- cíclico está fundido aos núcleos de benzeno.

Heterociclila ou "radicais heterocíclicos" adequados são acridini- la, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, carbazoli- la, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, qui- noxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquino- linila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofurano, furila, fura- zanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indo- lizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, iso- indolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzoimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadi- azolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridoxazóis, piridoimidazóis, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimi- dinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, tria- zolila, tetrazolila, aziridinila, azetininila, azepanila, azocanila e xantenila.

Piridila representa tanto 2-, 3- quanto 4-piridila. Tienila represen- ta tanto 2- quanto 3-tienila. Furila representa tanto 2- quanto 3-furila.

Estão também incluídos os N-óxidos correspondentes desses compostos, isto é, por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila.

Estão também incluídos derivados desses heterociclos, os quais estão benzofundidos uma ou mais vezes.

Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem estar substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2- C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)-heterociclila;

PO3H2, P(O)(O-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquila)2, SO3H1 SO2-NH2l SO2NH(C1-C6)-alquila, SO2N[(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heteroci- clila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, SO2-(C1- C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclila, SO2-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N(C1-C6)-alquilXCH2)n-arila, SO2-N(C1-C6)- alquil)(CH2)n-heterociclila, SO2-N((CH2)n-arila)2l SO2-N((CH2)n-(heterociclila)2l em que n = O - 6, e o radical arila ou o radical heterocíclico pode estar substi- tuído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1- C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heteroC1clila, NKC1-CeJ-alquill-CO-NH-ÍC1-CeJ-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heteiOC1clila, Nt(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, NKC1-Ce^alquill-CO-NÍÍC1-CeJ-alquiO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heteroC1clila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heteroC1clil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroC1- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heteroC1clil)-CO-arila, N(aril)- 10 COO-arila, N(heteroC1clil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- roC1clil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heteroC1clil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heteroC1clil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heteroC1clil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heteroC1clil)-CO-N(arila)2l arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroC1clila, em que ? = 0 - 6, em que o radical arila ou o radical heteroC1clila pode estar substituído uma a 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, SF5, 0-(C-,-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)^IquiIa)2, SF5, SO2-CH3l COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CO- NH2.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são, devido ao fato de que a sua solubilidade em água é maior do que aquela dos compostos iniC1ais ou básicos, particularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais têm que ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adi- ção de áC1dos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da fórmula I são sais de áC1dos inorgânicos, tais como áC1dos clorídrico, bro- mídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfônico e sulfúrico, e de áC1dos orgânicos, tais como, por exemplo, áC1dos acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, succínico, p- toluenossulfônico, tartárico e trifluoroacético, também áC1do L-ascórbico, áC1do salicílico, 1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona e 2,2-dióxido de 6-metil-1,2,3- oxatiazin-4(3H)-ona. O sal de cloro é usado, particularmente de preferên- cia, para finalidades médicas. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como, sais de sódio e de potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (tais como, sais de magnésio e de cálcio).

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável igualmente pertencem ao escopo da invenção como intermediários úteis para a prepa- ração ou a purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.

Os compostos da fórmula I também podem existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristali- nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da fórmula I pertencem ao escopo da invenção e são um aspecto adicional da invenção.

Todas as referências a "composto(s) de fórmula (I)", doravante, referem-se a composto(s) da fórmula (I), conforme descrito acima, e a seu(s) sais e solvatos, conforme aqui descrito.

O(s) composto(s) da fórmula (I) também pode(m) ser adminis- trado(s) em combinação com ingrediente ativo adicional.

A quantidade de um composto de fórmula (I) necessária para se conseguir o efeito biológico desejado depende de inúmeros fatores, por e- xemplo, do composto específico escolhido, da aplicação pretendida, do mo- do de administração e da condição clínica do paciente. A dose diária é, em geral, na faixa desde 0,3 mg a 100 mg (tipicamente, desde 3 mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/Kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar, por exemplo, na faixa desde 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser administrada adequadamente como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequadas para essas finalidades podem compreender, por exemplo, desde 0,1 ng a 10 mg, tipicamente, desde 1 ng a 10 mg, por mililitro. Doses únicas podem compreender, por exemplo, desde 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Portan- to, ampolas para injeções podem compreender, por exemplo, desde 1 mg a 100 mg, e formulações de doses únicas, que possam ser administradas oralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos, podem com- preender, por exemplo, desde 1,0 a 1.000 mg, tipicamente, desde 10 a 600 mg. No caso de sais farmaceuticamente aceitáveis, os dados de peso ante- riormente mencionados referem-se ao peso do íon de benzotiazepina deri- vado a partir do sal. Para a profilaxia ou a terapia das condições menciona- das acima, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como o próprio composto, mas, eles estão, de preferência, na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo, obviamente tem que ser aceitável no sentido de que ele seja compatível com os outros ingredientes da composição e não seja nocivo à saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos, e, de preferência, é formulado com o composto uma dose única, por exemplo, como um comprimido, que pode compreender desde 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Substâncias farmaceuticamente ativas adicionais podem igualmente estar presentes, in- cluindo compostos adicionais de fórmula (I). As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos processos farmacêuticos co- nhecidos, que consistem essencialmente na mistura dos ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa- das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave- nosa), embora o modo de administração mais adequado dependa, em cada caso individual, da natureza e da severidade da condição a ser tratada e da natureza do composto de fórmula (I) usado em cada caso. Formulações re- vestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem ao escopo da invenção. É dada preferência a formulações resistentes a ácido e resistentes ao suco gástrico. Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados incluem ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinal, ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose e polímeros aniônicos de ácido meta- crílico e metil éster de ácido metacrílico.

Compostos farmacêuticos adequados para administração oral podem estar na forma de unidades separadas, tais como, por exemplo, cáp- sulas, sachês, comprimidos sugáveis ou comprimidos, cada uma das quais contém uma quantidade definida do composto de fórmula (I); como pós ou grânulos, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não- aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Essas composições podem, conforme já mencionado, ser preparadas por qualquer processo farmacêutico adequado, que inclua uma etapa na qual o ingredien- te ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicio- nais) são colocados em contato. As composições são, em geral, produzidas por mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo lí- quido e/ou sólido finamente dividido, depois do quê o produto é conformado, se necessário. Portanto, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem de um pó ou de grânulos do composto, quan- do apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos podem ser produzidos por compressão do composto em forma de escoamento livre, tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, quando apropriado misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) ativo(s) de superfície/dispersante(s), em uma máquina adequada. Compri- midos moldados podem ser produzidos por moldagem do composto, que esteja em forma de pó e esteja umedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.

Composições farmacêuticas, que são adequadas para adminis- tração peroral (sublingual), compreendem comprimidos sugáveis, que con- têm um composto de fórmula (I), com um agente flavorizante, normalmente sacarose, e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas, que compreendem o composto em uma base inerte, tal como gelatina e glicerol ou sacarose, e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para administração pa- renteral, compreendem, de preferência, preparações aquosas estéreis de um composto de fórmula (I), que sejam, de preferência, isotônicas com o sangue do receptor pretendido. Essas preparações são, de preferência, ad- ministradas intravenosamente, embora a administração também possa ocor- rer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Essas prepara- ções podem, de preferência, ser produzidas por mistura do composto com água e tornando a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. Composições injetáveis da invenção, em geral, contêm desde 0,1 a 5% em peso do composto ativo.

Composições farmacêuticas, adequadas para a administração retal, estão, de preferência, na forma de supositórios de dose única. Esses podem ser produzidos por mistura de um composto de fórmula (I) com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e conformação da mistura resultante.

Composições farmacêuticas, adequadas para aplicação tópica sobre a pele, estão, de preferência, na forma de pomada, creme, loção, pas- ta, spray, aerossol ou óleo. Veículos, que podem ser usados, são petrolato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de dois ou mais destas substâncias. O ingrediente ativo, em geral, está presente em uma concen- tração de desde 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, desde 0,5 1a 2%.

A administração transdérmica é também possível. As composi- ções farmacêuticas, adequadas para aplicações transdérmicas, podem estar na forma de emplastros únicos, que sejam adequados para contato íntimo de longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamen- te contêm o ingrediente ativo em uma solução aquosa, que esteja tampona- do, quando apropriado, dissolvido e/ou disperso em um adesivo ou disperso em um polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1% a 35%, de preferência, cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é que o ingrediente ativo seja liberado por eletrotransporte ou ion- toforese, conforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Ingredientes ativos adicionais, adequados para produtos de combinação, são: todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2006, Capítulo 12. Eles podem ser combinados com os compostos da fórmula I da invenção, em particular, para um aperfeiçoamento sinergístico do efeito. A administração da combinação de ingredientes ativos pode ocorrer ou por administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação, em que uma pluralidade de ingredientes ativos estejam presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria dos ingredi- entes ativos listados abaixo é revelada na USP Dictionary of USAN and In- ternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, tais co- mo, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de ação rápida (vide a patente U.S. de número 6.221.633), derivados de GLP-1, tais como, por exemplo, aqueles revelados no documento de número WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.

Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes inclu- em, de preferência, sulfonil-ureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidi- nadionas, tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, antagonistas de glu- cagon, agonistas de GLP-1, abridores de canais de potássio, tais como, por exemplo, aqueles revelados nos documentos de números WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas do fígado envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de assimilação de glicose, compostos que alte- rem o metabolismo de lipídeos, tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidê- micos e ingredientes ativos antilipidêmicos, compostos que reduzem a inges- tão de alimentos, agonistas de PPAR e de PXR e ingredientes ativos que atuem no canal de potássio dependente de ATP das células beta.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA-redutase, tais como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de absorção de coleste- rol, tais como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, ou com um composto conforme descrito nos documentos de números PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531, US 6.498.156. Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPAR gama, tais como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa, tais co- mo, por exemplo, GW 9578, GW 7647.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto, tais como, por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou conforme descrito nos documentos de números PCT/US 2000/11833, PCT/US 2000/11490, WO 03/020269.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato, tal como, por exemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tais como, por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com inibidor de absorção de ácidos bilia- res (vide, por exemplo, as patentes U.S.s de números 6.245.744 ou 6.221.897), tal como, por exemplo, HMR 1741.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por exemplo, JTT-705.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um absorvente de ácidos biliares polimérico, tais como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide a patente U.S. 6.342.512), tais como, por exemplo, HMR1171, HMR1586.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo, avasimiba.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante, tal como, por e- xemplo, OPC-14117.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipoproteína lipase, tal como, por exemplo, NO-1886.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ATP-citrato liase, tal como, por exemplo, SB-204990.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, tal como, por exemplo, BMS-188494.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antagonista de liproteína(a), tais como, por exemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por exemplo, orlistat.

Em uma concretização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com insulina.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com uma sulfonil-ureia, tais como, por exemplo, tol- butamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo, metfor- mina.

Em uma outra concretização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo, repaglinida.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com uma tiazolidinodiona, tais como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos revela- dos no documento de número WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil- metóxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidinodiona.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com um inibidor de α-glicosidase, tais como, por e- xemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com agonista de adenosina A1, tais como, por exem- pio, aqueles descritos nos documentos de números EP 0912520 ou PCT/EP06749.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com um ingrediente ativo, que atue no canal de po- tássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, tolbu- tamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com mais do que um dos compostos anteriormente mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfonil-ureia e met- formina, com uma sulfonil-ureia e acarbose, repaglinida e metformina, insuli- na e uma sulfonil-ureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insuli- na e lovastatina, etc.

Em uma outra concretização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Re- search (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, {4-[(4- amino-quinazolin-2-ilamino) metil] ciclo-hexil-metil} amida de ácido naftalen-

1-sulfônico, cloridrato (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2- (3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidropirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-1- (4-cloro-fenil)-2-oxoetil] amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, clori- drato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5] naftiridin-4-il-ureia (SB-334867- A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclo-hexil-1-(4,4-dimetil- 1,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c] piridin-5-il) propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6- trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il] dipropil-amina (WO 00/66585)), an- tagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina), antagonistas de urocortina, agonistas de β3 (por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonil- metil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)-etil-amino] etanol (WO 01/83451)), antagonistas de receptor de CB1 (receptor canabinoide 1) (por exemplo, rimonabant ou os ingredientes ativos mencionados no documento de número WO 02/28346, agonistas de MSH (hormônio estimulante de me- lanócitos), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetóxi-fenil)-5-(2-ciclo-hexil-etil)tiazol-2-ilcarbamo- il]-5,7-dimetil-indol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibidores de reassimilação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (por exemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo sal de ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humano), compostos que liberam hormônio de crescimento (éster de butila terciário de ácido 6- benzilóxi-1 -(2-di-isopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico (WO 01/85695)), agonistas TRH (vide, por exemplo, o documento de número EP 0 462 884), moduladores de proteína de desacoplamento 2- ou 3-, agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mat- thew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to te treatment of obesity. Drugs of te Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR ou agonistas de TR-β.

Em uma concretização da invenção, o outro ingrediente ativo é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é dexanfetami- na ou anfetamina.

Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.

Em outra concretização, o outro ingrediente ativo é sibutramina.

Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é orlistat.

Em uma concretização, o outro ingrediente ativo é mazindol ou fentermina.

Em uma outra concretização, o outro ingrediente ativo é rimona- bant.

Em uma concretização, os compostos da fórmula I são adminis- trados em combinação com agentes que conferem volume, de preferência, agentes que conferem volume insolúveis (vide, por exemplo, Carob/ Caro- max® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholes- terolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Set-Out), 18(5), 230-6). Caro- max é um produto contendo caroba a partir de Nutrinova, Nutrition Speciaiti- es & Food Ingredients GmbH1 Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® é possível em uma preparação ou por admi- nistração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax®, nesse contexto, também pode ser administrado na forma de produtos ali- mentares, tais como, por exemplo, em produtos de panificação ou barras de cereais.

Será apreciado que cada combinação adequada dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos anteriormente mencionados e, opcionalmente, uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas, é considerada como recaindo dentro da proteção conferida pela presente invenção. <formula>formula see original document page 32</formula> Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção, mas, sem, contudo, restringí-la.

<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> Os compostos da fórmula I são adequados para o tratamento da síndrome metabólica (vide Datamonitor 11/2002, capítulo 2, páginas 19- 32), para o tratamento de pré-diabetes e para a profilaxia de diabetes do tipo 2. Eles são particularmente adequados para o tratamento de dislipidemia dia- bética. A dislipidemia diabética é manifestada por uma elevação de triglicerí- deos no plasma, uma redução de colesterol HDL e, freqüentemente, em ele- vados níveis de LDL. Devido à uma ocorrência aumentada de partículas de colesterol LDL densas, pequenas, de alto potencial aterogênico, a dislipide- mia diabética é um sério fator de risco cardiovascular.

Esses compostos são adicionalmente adequados para o trata- mento e/ou a prevenção de: 1.

distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utiliza- ção de glicose;

distúrbios, nos quais esteja envolvida e resistência à insulina; hiperglicemia;

melhoria de resistência à insulina;

melhoria de tolerância à glicose;

proteção das células β-pancreáticas;

prevenção de distúrbios macro- e microvasculares;

dislipidemias e suas seqüelas, tais como, por exemplo, aterosclero- se, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovasculares, etc, em particular, tais como (mas, não restrita a elas);

obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade abdominal;

tromboses, estágios hipercoagulável e protrombótico (arterial e ve- noso);

pressão do sangue elevada;

falência cardíaca, tais como, por exemplo, (mas, não restritas a e- las), seguindo infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardiomiopatia;

2. distúrbios ou condições adicionais, nas quais, por exemplo, reações in- flamatórias ou diferenciação celular estejam envolvidas: ateroscleroses, tais como, por exemplo (mas, não restrita a elas), escle- rose coronariana, incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio, der- rame;

restenose ou reoclusão vascular;

doenças intestinais inflamatórias crônicas, tais como, por exemplo, Do- ença de Crohn e colite ulcerativa; pancreatite;

outras condições inflamatórias; retinopatia;

tumores de células adiposas;

carcinomas celulares adiposos, tais como, por exemplo, lipossarcomas; tumores sólidos e neoplasmas, tais como, por exemplo (mas, não limi- tados a eles), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato bi- Iiar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata, etc.

- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e linfomas; - angiogênese; - distúrbios neurodegenerativos; - Doença de Alzheimer; - esclerose múltipla; - Doença de Parkinson; - dermatoses eritemato-escamosas, tais como, por exemplo, psoríase; acne vulgar; - outros distúrbios de pele e condições dermatológicas moduladas por P PAR; - eczemas e neurodermatites; - dermatites, tais como, por exemplo, dermatite seborreica ou fotodermati- te; - queratites e queratoses, tais como, por exemplo, queratoses seborrei- cas, queratoses senis, queratose actínica, queratoses fotoinduzidas ou queratose folicular; - queloides e profilaxia de queloides; verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminata; infecções virais por papiloma humano (HPV)1 tais como, por exemplo, verrugas venéreas, verrugas virais, tais como, por exemplo, molluscum contagiosum, leucoplaquia;

dermatoses papulares, tais como, por exemplo, líquem plano; câncer de pele, tais como, por exemplo, carcinomas baso-celulares, me- Ianomas ou Iinfomas de células T cutâneos;

tumores epidérmicos benignos localizados, tais como, por exemplo, queratoderma, nevo epidérmico; frieiras;

pressão do sangue elevada; síndrome X;

síndrome de ovário policístico (PCOS); asma;

osteoartrite;

Iupus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios, tais como,

por exemplo, artrite reumatoide;

vasculite;

debilidade (caquexia); gota;

isquemia/síndrome de reperfusão;

síndrome de distensão respiratória aguda (ARDS).

Os compostos da fórmula I podem ser formulados, por exemplo, seguintes preparações:

Cápsulas de gelatina macia contendo 100 mg de ingrediente ati- nas seguin

Exemplo A

<table>table see original document page 42</column></row><table> Exemplo B

Emulsão contendo 60 mg de ingrediente ativo por 5 ml_:

por 100 ml de emulsão

ingrediente ativo 1,2 g

óleo neutro q.s.

carbóxi-metil-celulose de sódio 0,6 g

estearato de polioxietileno q.s.

glicerol puro 0,2 a 2,0 g

flavorizante q.s.

água (deionizada ou destilada) para 100 mL

Exemplo C

Forma de droga retal contendo 40 mg de ingrediente ativo por

supositório:

por supositório

ingrediente ativo 40 mg

base para supositório para 2 g

Exemplo D

Comprimidos contendo 40 mg de ingrediente ativo por compri- mido:

por comprimido

lactose 600 mg

amido de milho 300 mg

amido solúvel 20 mg

estearato de magnésio 40 mg

1.000 mg

Exemplo E

Drágeas revestidas contendo 50 mg de ingrediente ativo por comprimidos revestidos:

por comprimido revestido

ingrediente ativo 50 mg

amido de milho 100 mg

lactose 60 mg <table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo F

As seguintes formulações são adequadas para produção dos conteúdos de cápsulas de gelatina duras:

a) ingrediente ativo 100mg

amido de milho 300 mg 400 mg

b) ingrediente ativo 140 mg

lactose 180 mg

amido de milho 180 mg

500 mg

Exemplo G

Gotas podem ser produzidas usando a seguinte formulação (100 mg de ingrediente ativo em 1 mL = 20 gotas):

ingrediente ativo 10 g

metil éster de ácido benzoico 0,07 g

etil éster de ácido benzoico 0,03 g

etanol, 96% 5 mL

água desmineralizada para 100 mL

A atividade dos compostos da fórmula I foi testada como se se-

gue:

Modelo de teste biológico:

O efeito foi testado no animal inteiro (camundongo, rato, hâmster ou cão), depois de um período de jejum (por exemplo, de cerca de 16 horas) a substância é administrada (por exemplo, p.o., i.v., i.p., s.c.) e, corn ou sem estimulação adicional de lipólise endógena (por exemplo, por uma injeção em bolus de 2 mg/Kg i.p. de isoprenalina), o efeito da substância de teste sobre a lipólise é determinado com base nos ácidos graxos liberados (AGL), glicerol e triglicerídeos por obtenção de uma amostra de sangue (por exem- plo, por amostragem de sangue retro-orbital) de por exemplo 15 min, 30, 60, 120 etc minutos depois de administração p.o., e análise por métodos-padrão de química clínica (por exemplo, L. Thomas: Labor und Diagnose, 2a Ed., Medizinische Verlagsgesellschaft, Marburg/L. 1984; ISBN 3-921320-10-9)). A inibição de lipólise pelos inibidores é analisada por comparação com a ve- locidade de lipólise em animais de controle tratados de maneira correspon- dente.

Exemplo 1 foi administrado em uma dose de 3 mg/Kg p.o., por meio da qual a lipólise foi reduzida de maneira distinta, conforme foi possível mostrar a partir da redução em ácidos graxos livres (AGL), glicerol e triglice- rídeos.

<table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table>

Exemplo 47 foi administrado em uma dose de 1 mg/Kg p.o., por meio da qual a lipólise foi reduzida de maneira distinta, conforme foi possível mostrar a partir da redução em ácidos graxos livres (AGL), glicerol e triglice- rídeo.

<table>table see original document page 46</column></row><table>

<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> Exemplo 48 foi administrado em uma dose de 10 mg/Kg p.o., por meio da qual a lipólise foi reduzida de maneira distinta, conforme foi possível mostrar a partir da redução em ácidos graxos livres (AGL)1 glicerol e triglice- rídeos.

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Exemplo 50 foi administrado em uma dose de 3 mg/Kg p.o., por meio da qual a lipólise foi reduzida de maneira distinta, conforme foi possível mostrar a partir da redução em ácidos graxos livres (AGL), glicerol e triglice- rídeos. <table>table see original document page 48</column></row><table>

"n" representa ο número de animais. Ratos Wistarforam testados.

Agonistas do receptor acoplado à proteína G HM74a (GPR109a) provocam uma diminuição de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e inibição de lipólise em adipócitos (S. Offermanns, Trends in Pharm Sciences 2006, 27, 384-390).

Compostos que ativam o receptor HM74a são adequados para o tratamento de doenças moduladas por agonistas de HM74a.

A atividade dos compostos da fórmula I foi testada nos seguintes ensaios: ensaios funcionais in vitro com células recombinantes, ensaios de testagem de função foram realizados por meio da técnica FLIPR ("Leitora de Placa com Formação de Imagem por Fluorescên- cia", Molecular Devices Corp.). Para essa finalidade, mudanças induzidas por agonista na concentração intracelular de Ca2+ em células HEK293 re- combinantes, que expressam tanto a GPCR HM74A (receptor de niacina) quanto a proteína G híbrida Ga6qi4myr (vide, por exemplo, pedido de paten- te alemã de número 10033353) foram determinadas.

Para as investigações, as células foram semeadas em placas de microtitulação com 96 poços (60.000 células/poço) e deixadas crescer du- rante uma noite. O meio foi removido e as células foram incubadas em tam- pão, que continha o corante fluorescente Fluo-4. Depois desse carregamen- to com corante, as células foram lavadas, a substância de teste foi adiciona- da e as mudanças na concentração intracelular de Ca2+ foram medidas no aparelho FLIPR. Os resultados foram mostrados como mudança percentual em relação ao controle (0%: nenhuma substância de teste adicionada; 100%: niacina de agonista de referência 1 μΜ adicionado), usado para cal- cular pontos de dose/atividade e valores de EC5O determinados. Tabela 2: Atividade biológica

<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>

Síntese:

O composto do Exemplo 1 foi comprado de um comerciante químico (ABCR GmbH KG, Karlsruhe, Alemanha).

Síntese de ácido 5-(4-metil-benzilóxi)-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico (Exem- pio 2):

<formula>formula see original document page 51</formula>

500 mg de 5-hidróxi-2-hidróxi-metil-píran-4-ona (ácido Kójico) foram dissolvidos em 20 mL de DMF1 0,47 mL de brometo de 4-metil-benzila e 0,97 g de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 50 mL de diclorometano foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com 70 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio em água. A fase orgânica foi removida por separação e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi dissolvido em 100 mL de acetonitrila, e 2,4 mL de uma solução de 25 g de CrO3 e 25 mL de H2SO4 em 100 mL de água foram adicionados. Depois de 1,5 h, 100 mL de metil terc-butil éter foram adicionados à solução de reação. A solução de reação foi, então, extraída 5 vezes com, em cada caso, 100 mL de uma solução 1 molar de HCI. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC (Agilent-Prep.-C18, solvente móvel MeCN/H20/ TFA). Isso dá 63 mg (0,263 mmol) de ácido 5-(4-metil-benzilóxi)-4-oxo-4H- pirano-2-carboxílico como uma cera incolor. LCMS: m = 261,12 (M+H)+

Os compostos dos Exemplos 3-15 e 23-35 foram sintetizados analogamente a esse procedimento geral, partindo-se com ácido Kójico. Síntese de ácido 5-(4-metil-benzilóxi)-4-oxo-6-propenil-4H-pirano-2-carboxi- lico (Exemplo 16):

<formula>formula see original document page 52</formula>

5,00 g de 5-hidróxi-2-hidróxi-metil-piran-4-ona (ácido Kójico) fo- ram dissolvidos em 50 mL de DMF, 3,22 mL de brometo de alila e 9,73 g de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi reduzida a um volu- me de 20 mL em um evaporador rotativo, e 250 mL de acetato de etila e 30 mL de água foram adicionados. A fase orgânica foi removida por separação, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotati- vo. O produto bruto foi absorvido em 40 mL de tolueno e aquecido sob reflu- xo durante 16 horas. O resfriamento resultou na formação de um precipitado incolor, que foi removido por filtração e lavado com 20 mL de tolueno frio. Isso deu 5,13 g de 2-alil-3-hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona como um sólido incolor. LCMS: m = 183 (M+H)+. Analogamente à síntese do composto do Exemplo 2, 2-alil-3-hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona foi convertida em ácido 5-(4-metil-benzilóxi)-4-oxo-6-propenil-4H-pirano-2-carboxílico. LCMS: m = 345,10 (M+HCOO").

Os compostos dos Exemplos 17-20 e 36 foram sintetizados ana- logamente a esse procedimento geral, partindo-se com ácido Kójico. Síntese de ácido 5-(4-metil-benzilóxi)-4-oxo-6-propil-4H-pirano-2-carboxílico (Exemplo 21): <formula>formula see original document page 53</formula>

5,00 g de 5-hidróxi-2-hidróxi-metil-piran-4-ona (ácido Kójico) fo- ram dissolvidos em 50 mL de DMF1 3,22 mL de brometo de alila e 9,73 g de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi reduzida para um volume de 20 mL em um evaporador rotativo, e 250 mL de acetato de etila e 30 mL de água foram adicionados. A fase orgânica foi removida por separa- ção, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi absorvido em 40 mL de tolueno e aquecido sob refluxo durante 16 horas. O resfriamento resultou na formação de um preci- pitado incolor, que foi removido por filtração e lavado com 20 mL de tolueno frio. O sólido obtido foi dissolvido em 25 mL de metanol, 350 mg de paládio sobre carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi agitada em um auto- clave sob uma atmosfera de hidrogênio 150 kPa (1,5 bar) durante 24 horas. O paládio sobre carbono foi removido sobre filtração, e a solução de reação foi concentrada em um evaporador rotativo. Isso deu 5,04 g de 2-propil-3- hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona como um sólido incolor. LCMS: m = 185 (M+H)+. Analogamente à síntese do composto do Exemplo 2, 2-propil-3- hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona foi convertida em ácido 5-(4-metil- benzilóxi)-4-oxo-6-propil-4H-pirano-2-carboxílico. LCMS: m = 303,13 (M+H)+.

O composto do Exemplo 22 foi sintetizado analogamente a esse procedimento geral, partindo-se com ácido Kójico. Síntese de ácido 5-propil-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico (Exemplo 48)

<formula>formula see original document page 53</formula>

16,7 g de 5-hidróxi-2-hidróxi-metil-piran-4-ona (ácido Kójico) fo- ram suspensos em 200 mL de diclorometano, e 15,8 mL de 3,4-di-hidro-2H- pirano e 160 mg de ácido toluenossulfônico foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e extraída duas vezes com, em cada caso, 100 mL de solução de NaOH aquosa a 2 molar. A solução aquosa foi ajustada para pH = 7 usando-se solução de NaH2PO4 aquosa saturada e extraída com 200 mL de diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rota- tivo. O produto obtido foi dissolvido em 200 mL de diclorometano e resfriado para 0°C, e foram adicionados 14 mL de piridina e 17,6 mL de anidrido de ácido triflúor-metanossulfônico. Depois de 16 horas, a mistura de reação foi lavada com 200 mL de solução de NH4CI aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio e purificada por cromatografia instantânea (solvente móvel: acetato de etila/heptano). Obteve-se 20,1 g de éster 4-oxo-6-(tetra- hidropiran-2-ilóxi-metil)-4H-piran-3-ila de ácido trifluorometanossulfônico de como um sólido incolor.

1,5 g de éster 4-oxo-6-(tetra-hidropiran-2-ilóxi-metil)-4H-piran-3- ila de ácido trifluorometanossulfônico foram dissolvidos em 40 mL de tolue- no, e 47 mg de acetato de paládio (II), 260 mg de BINAP, 2,73 g de carbona- to de césio e 442 mg de ácido n-propil-borônico foram adicionados. A mistu- ra de reação foi aquecida à 100°C durante 6 horas. Os sólidos foram remo- vidos por filtração e a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (solven- te móvel: acetato de etila/heptano) e, então, dissolvido em 20 mL de acetoni- trila, e 2,7 mL de uma solução de 25 g de CrO3 e 25 mL de H2SO4 em 100 mL de água foram adicionados. Depois de 1 hora, 100 mL de metil terc-butil éter foram adicionados à solução de reação. A solução de reação foi, então, extraída duas vezes com, em cada caso, 30 mL de uma solução de HCI a 1 molar. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC (Agilent-Prep.-C18, solvente móvel MeCN/H20/TFA). Isso deu 194 mg (1,07 mmoles) de ácido 5-propil-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico como um sólido incolor. LCMS: m = 183,09 (M+H)+.

Os compostos dos Exemplos 42-43 e dos Exemplos 46-47 foram sintetizados analogamente a esse procedimento geral, partindo-se com o ácido Kójico.

O composto 38 foi sintetizado analogamente a esse procedimen- to geral, partindo-se com 2-alil-3-hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona.

Síntese de ácido 6-propil-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico (Exemplo 37):

<formula>formula see original document page 55</formula>

25,0 g de 2-alil-3-hidróxi-6-hidróxi-metil-piran-4-ona foram dis- solvidos em 500 mL de diclorometano, e foram adicionados 18,4 ml_ de 3,4- di-hidro-2H-pirano e 182 mg de ácido toluenossulfônico. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e extraída 2 vezes, em cada caso, com 100 mL de solução de NaOH aquosa a 2 molar. A solução aquosa foi ajustada para pH = 7 com solução de NaH2PO4 aquosa saturada e com 400 mL de diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto obtido foi suspenso em 222 mL de diclorometano e resfriada para 0°C, e foram adicio- nados 12,8 mL de piridina e 22,2 mL de anidrido de ácido trifluorometanos- sulfônico. Depois de 2 horas, a mistura de reação foi lavada com 200 mL de solução NH4CI aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio e purifi- cada por cromatografia instantânea (solvente móvel: acetato de etila/ hepta- no). Obteve-se 15,8 g de éster 4-oxo-2-((E)-propenil)-6-(tetra-hidropiran-2- ilóxi-metil)-4H-piran-3-ila de ácido trifluorometanossulfônico como um sólido incolor.

metil)-4H-piran-3-ila de ácido trifluorometanossulfônico foram dissolvidos em 40,8 mL de DMF, e 75,8 mg de acetato de paládio (II), 154 mg de tri-(o-tolil)- fosfina, 7,07 mL de trietilamina e 0,64 mL de ácido fórmico foram adiciona- dos. A mistura de reação foi aquecida à 60°C, durante 1 hora.

Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (solvente móvel: acetato de etila/heptano) e, então, dissolvido em 46,7 mL de acetonitrila e 2,0 mL de uma solução de 25 7,00 g de éster 4-oxo-2-((E)-propenil)-6-(tetra-hidropiran-2-ilóxi- g de CrO3 e 25 mL de H2SO4 em 100 mL de água são adicionados. Depois de 1 hora, 100 mL de metil terc-butil éter foram adicionados à solução de reação. A solução de reação foi, então, extraída 3 vezes com, em cada caso, 30 mL de uma solução de HCI a 1 molar. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC (Agilent-Prep.-C18, solvente móvel:

MeCN/H20/TFA). Isso dá 7 mg de ácido 6-propil-4-oxo-4H-pirano-2-carboxí- ico como um sólido incolor. LCMS: m = 183,11 (M+H)+. Síntese de ácido 5-((E)-2-etóxi-carbonil-vinil)-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico (Exemplo 40):

<formula>formula see original document page 56</formula>

3,00 g de éster 4-oxo-6-(tetra-hidropiran-2-ilóxi-metil)-4H-piran-3- ila de ácido trifluorometanossulfônico são dissolvidos em 200 mL de THF, e 1,09 g de acrilato de etila, 37,6 mg de acetato de paládio (II), 3,46 mL de trietilamina e 102 mg de tri-(o-tolil)-fosfina foram adicionados. A solução foi agitada à 80°C durante 6 horas. Os precipitados formados foram removidos por filtração. A fase orgânica foi concentrada em um evaporador rotativo e purificada por cromatografia instantânea (solvente móvel: acetato de eti- la/heptano). Obtém-se 507 mg de 5-((E)-2-etóxi-carbonil-vinil)-2-(tetra-hidro- piran-2-ilóxi-metil)-piran-4-ona, que foram dissolvidos em 15 mL de acetoni- trila, e 1,80 mL de uma solução de 25 g de CrO3 e 25 mL de H2SO4 em 100 mL de água foram adicionados. Depois de 1 hora, 60 mL de metil terc-butil éter foram adicionados à solução de reação. A solução de reação foi, então, extraída 2 vezes com, em cada caso, 100 mL de uma solução de HCI a 1 molar. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC (Agilent-Prep.-C18, solvente móvel: MeCN/H20/TFA). Isso dá 110 mg de ácido 5-((E)-2-etóxi-carbonil-vinil)-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico como um sólido incolor. LCMS: m = 239,09 (M+H)+. Os compostos dos Exemplos 39, 41, 44 e 45 foram sintetizados analogamente a esse procedimento geral, partindo-se com ácido Kójico. Síntese de ácido 5-(3-metil-butil)-4-oxo-4H-pirano-2-carboxílico (Exemplo 49):

<formula>formula see original document page 57</formula>

2,28 g de éster 4-oxo-6-(tetra-hidropiran-2-ilóxi-metil)-4H-pirano- 3-ila de ácido trifluorometanossulfônico são dissolvidos em 35 ml_ de THF, e, à 0°C, 25,46 mL de uma solução a 0,5 molar de brometo de 3-metil-butil- zinco em THF, 71,44 mg de acetato de paládio (II), 4,15 g de carbonato de césio e 396 mg de BINAP são adicionados. A solução foi agitada à TA, du- rante 1 hora, e, então, aquecida sob refluxo, durante 5 horas. Os precipita- dos formados foram removidos por filtração. A fase orgânica foi concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em 200 mL de acetato de etila, lavado com 100 mL, secado sobre sulfato de magnésio, concentra- do em um evaporador rotativo e purificado por cromatografia instantânea (solvente móvel: acetato de etila/heptano). Isso dá 210 mg de 5-(3-metil- butil)-2-(tetra-hidropiran-2-ilóxi-metil) piran-4-ona, que foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrila, e 0,75 mL de uma solução de 25 g de CrO3 e 25 mL de H2SO4 em 100 mL de água foram adicionados. Depois de 1,5 hora, 100 mL de metil terc-butil éter foram adicionados à solução de reação. A solução de reação foi, então, extraída 4 vezes com, em cada caso, 50 mL de uma solução de HCI a 1 molar. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de mag- nésio e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC (Agilent-Prep.-C18, solvente móvel: MeCN/H20/TFA). Isso dá 35 mg (0,166 mmol) de ácido 5-(3-metil-butil)-4-oxo-4H-pirano-2- carboxílico como uma cera incolor. LCMS: m = 252,20 (M+H+MeCN)+.

Os compostos dos Exemplos 49-52 foram sintetizados analoga- mente a esse procedimento geral, partindo-se com ácido Kójico.

Claims

1. Uso de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 58</formula> na qual: R1 é H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5l SO2-CH3l COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CO- NH2, (C1-C20)-alquila, (C3-C20)-cicloalquila, (C2-C20)-alquenila, (C2-C20)- alquinila, arila, heterociclo, em que, nos radicais (C1-C20)-alquila e (C2-C20)- alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituí- dos por -O-, e em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3l CN, =O1 COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, O-CO-(C1-C6)-heterociclila; PO3H2, P(O)(O-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n- heterociclila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclila, SO2- NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclila, SO2-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n- arila, SO2N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, SO2-N((CH2)n-arila)2, SO2- N((CH2)n-heterociclila)2l em que η = O - 6 e o radical arila ou o radical hetero- cíclico pode estar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, NKCrCeJ-alquiO-CO-NH-ÍC-i-CeJ-alquila), N[(Cr C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[C1-C6)-alquill-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N[ariO-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-C0-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, O- (CH2)n-heterociclila, em que n = 0 - 6 e em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar mono- a trissubstituído com F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; R2 é H, F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, NH2, NH(C1-C6)- alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CO- NH2, (C1-C20)-alquila, (C3-C20)-cicloalquila, (C2-C20)-alquenila, (C2-C20)- alquinila, arila, heterociclo, em que, nos radicais (C1-C20)-alquila e (C2-C20)- alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituí- dos por -O-, e em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclo podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, =0, COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, C0NH(C1-C6)-alquila, CON(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, 0-C0-(C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila; PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2l 0-P(0)(0-alquila)2l SO3H, SO2-NH2l S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2l S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)rTariIa1 S-(CH2)n-Inetero- C1clila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heteroC1clila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroC1clila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heteroC1clila, S02-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heteroC1clila, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-hetero- C1clila)2, em que ? = O - 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode es- tar substituído até duas vezes com F1 Cl1 Br, OH1 CF3, SF5, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)^IquiIa, (C1-C6)-alquila, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-aC1la, NH-CO-(C1-C6)-BlquiIa1 NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heteroC1clila, NH-COO-arila, NH-COO-heteroC1clila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heteroC1clila, Nf(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heteroC1clila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2l N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heteroC1clila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heteroC1clil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroC1- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heteroC1clil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heteroC1clil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- roC1clil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heteroC1clil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heteroC1clil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heteroC1clil)-CO-N[(C1-C6)-alquil-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heteroC1clil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, -0-(CH2)n-heteroC1clila, em que ? = O - 6 e em que o radical arila ou o radical heteroC1clila pode estar mono- a trissubstituído com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; ou R1 e R2, em conjunto, formam um anel arila, C1cloalquila ou heteroC1clila de 3 a 8 membros, em que o anel arila, C1cloalquila ou heteroC1- clila pode estar substituído com.F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, 0-(C1- C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CONH2, e em que o anel arila, ciclo- alquila ou heterociclila pode estar fundido a um anel arila, cicloalquila ou he- terociclila adicional; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.

2. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, na qual: R1 é H, OH, COOH, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C8)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radi- cais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, =0, COOH, COO(CrC6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, 0-C0-(C1-C6)-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila; PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(O)(O-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C-1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heteroci- clila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, SO-N((C1-C6-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((C1- C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(hetero- ciclila)2, em que η = O - 6, e o radical arila ou o radical heterocíclico pode es- tar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquill-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclila, em que ? = 0 - 6, e em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar mono- a trissubstituído com F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-BlquiIa, CONH2; R2 é H, OH, COOH, (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (C2-C8)- alquenila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C8)-alquenila um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila, cicloalquila e alquenila podem estar mono- ou polis- substituídos com: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, =0, COOH, COO(C1-C6)-alquila, CONH2, CONH(C1-C6)-alquila, CON[(C1-C6)-alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)- alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)- alquila, O-CO-ÍCrCeJ-arila, 0-CO-(C1-C6)-heterociclila; PO3H2, P(0)(0-alquila)2, (C1-C6)-alquileno-P(0)(0-alquila)2, O-P(O)(OH)2, 0-P(0)(0-alquila)2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heteroci- clila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclila, S02-(C1- C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclila, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclila, S02-N((C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Cr C6)-alquil)(CH2)n-heterociclila, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(hetero- 6 ciclila)2, em que η = O - 6, e o radical arila ou o radical heterocíclico pode es- tar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH1 CF3, SF5, NO2, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquila, NH2; C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH(C1- C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH- CO-heterociclila, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclila, NH-CO-NH-(C1-C6)- alquila), NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclila, NH-CO-NH-alquil]-CO-(C1- C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-(C1-C6)-alquila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-COO-arila, N[(C1-C6)- alquil]-COO-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N[(C1- C6)-alquil]-CO-NH-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-NH-heterociclila, N[(C1-C6)- alquil]-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N((C1-C6)-alquil)-heterociclila, N[(C1-C6)-alquil]-CO- N(arila)2, N[(C1-C6)-alquil]-CO-N(heterociclila)2, N(aril)-CO-(C1-C6)-alquila, N(heterociclil)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(C1-C6)-alquila, N(heteroci- clil)-COO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclil)-CO-arila, N(aril)- COO-arila, N(heterociclil)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(hete- rociclil)-CO-NH-(C1-C6)-alquila, N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclil)-CO-NH- arila, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(heterociclil)-CO-N((C1-C6)-alquila)2, N(aril)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(heterociclil)-CO-N[(C1-C6)-alquil]-arila, N(aril)-CO-N(arila)2, N(heterociclil)-CO-N(arila)2, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclila, em que η = O - 6, em que o radical arila ou o radical heterociclila pode estar mono- a trissubstituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; ou R1 e R2, em conjunto, formam um anel arila, cicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros, em que o anel arila, cicloalquila ou heteroci- clila pode estar substituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1- C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.

3. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, na qual: R1 é H, OH1 COOH, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que, nos radicais (C1-C8-alquila e (C2-C8)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos com -O-, e em que os radi- cais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com: =O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubstituí- do com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R2 é H, (C1-C8-alquila, (C2-C8)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.

4. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, na qual: R1 é H, OH1 (C1-C8-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que, nos radi- cais (C1-C8-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alquenila podem estar mono- ou polissubstituídos com: =0, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubstituí- do com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2; R2 é H, (CrC8)-alquila, (C2-C4)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.

5. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para reduzir os lipídeos no plasma.

6. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para reduzir os ácidos graxos livres (AGL) no plasma.

7. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para reduzir o glicerol no plasma.

8. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para reduzir os triglicerídeos no plas- ma.

9. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para a profilaxia de diabetes do tipo 2.

10. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento de dislipidemia dia- bética.

11. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento de obesidade.

12. Uso de um composto da fórmula I, na qual R1 e R2 são hi- drogênio, para uso como um medicamento.

13. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 65</formula> na qual: R1 é (C1-C8)-alquila ou (C2-C4)alquenila, em que nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- indivi- duais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alqueni- Ia podem estar mono- a polissubstituídos com F; R2 é H; * e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

14. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que os radicais alqui- la e alquenila podem estar mono- ou polissubstituídos com F; R2 é H; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

15. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é (C2-C8)-alquila, em que o radical alquila pode estar mono- ou polissubstituído com F; R2 é H; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

16. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é (C1-C8)-alquila ou (C2-C4)-alquenila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- indivi- duais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alqueni- la estão mono- ou polissubstituídos com F; R2 é H; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

17. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é (C2-C8)-alquila, em que o radical alquila está mono- ou po- lissubstituído com F; R2 é H; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

18. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é H, OH, COOH, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, arila, em que, nos radicais (C1-C8)-alquila e (C2-C8)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radi- cais alquila, alquenila e arila podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, =O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubsti- tuído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; R2 é H, (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.

19. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de que o mesmo significa que: R1 é H, OH, (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila, em que, nos radi- cais (C1-C8)-alquila e (C2-C4)-alquenila, um ou mais grupos -CH2- ou -CH- individuais podem ser substituídos por -O-, e em que os radicais alquila e alquenila podem estar mono- ou polissubstituídos com: F, =O, arila, em que o radical arila pode estar mono- a trissubsti- tuído com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)- alquila, NH2, NHÍ(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2; R2 é H, (C1-C8)-alquila, (C2-C4)-alquenila; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamen- to para o tratamento da síndrome metabólica.