BRPI0806727B1 - método para o revestimento de um cateter de balão - Google Patents

Abstract

produto médico para o tratamento de estenoses de passagens corporais e para a prevenção de risco de reestenoses. a presente invenção se refere a processo para o revestimento de balões de cateter com uma quantidade definida de um ingrediente farmacológico ativo, o referido processo de revestimento usando um dispositivo de revestimento que é dotado com um dispositivo medidor de volume para o fornecimento direcionado de uma quantidade mensurável de uma solução de revestimento por meio de um dispositivo de fornecimento à superfície do balão de cateter.

Description

(54) Título: MÉTODO PARA O REVESTIMENTO DE UM CATETER DE BALÃO (51) Int.CI.: A61L 29/08; A61L 29/16 (30) Prioridade Unionista: 09/02/2007 DE 10 2007 006 557.6, 21/01/2007 DE 10 2007 003 914.1, 21/03/2007 DE 10 2007 013 586.8 (73) Titular(es): HEMOTEQ AG (72) Inventor(es): ERIKA HOFFMANN; ROLAND HORRES; VOLKER FAUST; HELMUT SCHREIBER; ARMIN VON HOLST; MICHAEL HOFFMANN

1/173 antiproliferante, antiinflamatório,

MÉTODO PARA O REVESTIMENTO DE UM CATETER DE BALAO

Descrição

A presente invenção se refere a produtos medicinais que entram em contato com o organismo durante um curto 5 período de tempo, tais como, por exemplo, cateteres de balão, que são revestidos com pelo menos uma camada de pelo menos um ingrediente ativo imunossupressor, antiangiogênico, fungicida e/ou antitrombótico, refere-se, outrossim, a 10 processos para a produção destes auxiliares de introdução liberadores de ingrediente ativo e ao emprego destes produtos medicinais para impedir que as passagens corporais afetadas novamente se fechem.

Desde o fim dos anos 80 do século passado, para 15 impedir a reestenose, isto é, para impedir que os vasos novamente se fechassem, se estabeleceram cada vez mais suportes metálicos tubulares para vasos adaptados à passagem corporal, que como implantes sustentam de dentro os vasos aplicando compressão contra as suas paredes. A 20 evolução destes implantes conhecidos como stents para stents denominados “Drug Eluting Stents (stents que eluem drogas em inglês) revestidos com ingrediente ativo vem sendo seguida com grande ênfase atualmente devido a resultados positivos na minimização de taxas de reestenose 25 em comparação com o stent sem revestimento. Estes implantes de longa duração substituem cada vez mais as intervenções denominadas PTCA (angioplastia transluminal percutânea) que vêm sendo conduzidas desde os anos 60, e já absorvem atualmente a maioria das intervenções conduzidas, uma vez

Petição 870180030220, de 13/04/2018, pág. 10/15

2/173 * que as taxas de um novo fechamento de um stent sem ^?· revestimento em alguns casos são menores do que os »

estreitamentos que novamente ocorrem depois da condução de uma PTCA.

A idéia realizada e bem sucedida com o Drug Eluting

Stent da combinação de profilaxia mecânica com a química começou a ser testada já na ocasião da origem do stent em cateteres de balão para impedir a reestenose das artérias coronárias, e foi aplicada em diferentes variantes em estudos clínicos. No entanto, o cateter de balão veiculando ingrediente ativo não conseguiu se firmar contra o stent. Os motivos são os seguintes: No caso de PTCA o ponto estreitado é distendido durante um período de tempo curto de 1-3 minutos com o auxílio do balão inflado na extremidade do cateter, e, quando necessário, repetido mais de duas vezes. Neste caso as paredes vasculares devem ser de tal modo distendidas, que o estreitamento é eliminado. Deste modo de procedimento resultam microfissuras nas paredes vasculares, que chegam até a adventícia. Depois da retirada do cateter, o vaso lesado é abandonado a si mesmo, de modo que se espera um desempenho mais ou menos considerável do processo de cura, dependendo do grau de lesão infligida, que se produz devido à duração da distensão, da repetição da distensão e do grau de distensão. Isso é evidenciado pelas altas taxas de reestenose depois de uma PTCA realizada. No caso de implantes de stent, o cateter de balão é empregado como auxiliar de transporte e implante, de modo que neste caso também resulta uma distensão da parede vascular, mas neste caso esta distensão é necessária somente durante o período

3/173 < de tempo da dilatação do stent. Se o stent estiver firmemente assentado no lugar correto sem nenhuma possibilidade de se deslocar, o balão pode ser novamente desinflado e pode ser retirado. Deste modo é reduzida a duração da distensão que é aplicada uma única vez. A redução das taxas de reestenose mostra que este tempo mais curto de distensão e o grau de distensão também reduzido no caso do stent, apesar da introdução de material estranho no organismo, pode levar a uma proporção menor de tratamento posterior. Este desenvolvimento promissor não deixou nenhum espaço considerável para se continuar a se interessar pela otimização da PTCA, uma vez que com o stent com o implante permanente acreditou-se que se tinha descoberto um mensageiro promissor da nova era que seria o mais possível livre de reestenose; e preferiu-se utilizar esta técnica e hoje continua a se preferir. A PTCA é agora empregada em casos de menor gravidade, sendo nos casos especialmente graves, empregado primeiro o implante de um stent. O seguinte objetivo no histórico do stent é o impedimento total de uma reestenose. Para tal fim começou a busca pela combinação do ingrediente ativo ideal e do stent ideal, o mais possível biodegradável. A supressão das reações celulares nos primeiros dias e semanas é no caso principalmente obtida com o auxílio, de preferência, de ingrediente ativo antiproliferante, imunossupressor e/ou antiflogístico tal como os derivados/análogos de mesma atuação assim como de metabólitos. Neste caso, os ingredientes ativos e/ou combinações de ingredientes ativos são empregados de modo criterioso para a cura da lesão, mais exatamente como auxiliar do processo de cura da lesão.

4/173

Os melhoramentos, que foram atribuídos anteriormente aos cateteres de balão se referiam e se referem até agora principalmente a sua capacidade de posicionar um stent de

A modo preciso e seguro. A PTCA como um método independente 5 foi substancialmente substituída pelo implante de stent.

No entanto com o emprego de PTCA ocorrem vantagens em comparação com o stent, principalmente devido ao fato de que deste modo em nenhum ponto no tempo depois da condução do tratamento, se encontra no organismo um corpo estranho como um agravante adicional, mais exatamente como iniciador para sequelas, dentre elas também a reestenose. Por este motivo houve e há referências a estudos conduzidos no fim dos anos 80 sobre um cateter de balão liberador de ingredientes ativos. Foram, portanto, descritas, por exemplo, modalidades diversas de cateteres de balão cujo invólucro, que se encontra em contato direto com o ambiente, é dotado de orifícios através dos quais durante a dilatação sob pressão é comprimido contra a parede vascular um ingrediente ativo dissolvido ou líquido (como, por exemplo, descrito nas patentes U.S. No. 5.087.244, 4.994.033, 4.186.745).

EP 0 383 429 A divulga, por exemplo, um cateter de balão com orifícios minúsculos, através dos quais, durante a dilatação, é liberada uma solução de heparina à parede vascular.

Diversos inconvenientes, tais como uma absorção mínima do ingrediente ativo pela parede vascular, nenhum controle sobre a dosagem, problemas com o material do balão etc., fizeram com que esta possibilidade de tratamento de estenose isento de corpos estranhos permanecesse na fase

5/173 experimental. O revestimento correspondente ao stent de • balões com ingredientes ativos com e sem matriz polimérica leva também a problemas, por um lado devido à curta duração ã

do contato e consequentemente baixa capacidade de 5 transferência do ingrediente ativo do cateter ao ambiente, e por outro lado por levar a dificuldades significativas para se levar o revestimento que se encontra sobre o balão antes e durante a dilatação intacto ao local alvo.

Somente recentemente um cateter de balão liberador de ingrediente ativo veio a oferecer uma alternativa ao stent (CardioNews Letter 21.04.2006). Neste caso trata-se de um cateter de balão imerso em uma solução constituída por paclitaxel e meio de contraste radioativo, que, de acordo com os resultados do estudo clínico que tem agora um ano, atingiu, quando comparado com o cateter de balão não revestido, uma redução da taxa de reestenose de 40 para 9%. Um tal cateter de balão é divulgado, por exemplo, em WO 2004/028582 Al. Embora estes primeiros resultados se apresentem promissores, os problemas típicos de um tal tratamento não foram eliminados. Em todos os casos, o rastreamento ótico obtido com a aplicação do meio de contraste é vantajoso; no entanto, as quantidades de ingrediente ativo utilizáveis e absorvidas, depois da condução da PTCA, permanecem, na verdade, no local de atuação individualmente e sem controle, uma vez que já durante a introdução do cateter de balão no trajeto sangüíneo da virilha até o coração, uma parte que não pode ser quantificada do revestimento se solta do balão. Além disso, também durante a dilatação do balão, outros trechos do revestimento se soltam e são arrastados da superfície na

6/173 corrente sangüínea. Disto resulta que uma parte do teor de • ingrediente ativo aplicado sobre o cateter de balão não atinge o local da enfermidade, podendo ser considerada somente como um fornecimento intravenoso ineficaz. A quantidade da parte perdida não é controlável e não está disponível para ser calculada para se obter um tratamento ótimo no local da enfermidade. O que resta sobre o cateter de balão deveria, portanto, bastar para produzir uma terapia promissora, permanecendo a questão de se saber que proporção do ingrediente ativo realmente atinge o alvo e é absorvida pela parede vascular.

Portanto, vale a pena levar a possibilidade mostrada com este cateter de balão de tratamento de reestenose sem stent a novos caminhos eficazes e controláveis.

Além disso, os processos de revestimento por imersão assim como os processos de revestimento por pulverização convencionalmente empregados possuem o grande inconveniente de que não pode ser precisamente determinado qual a quantidade de ingrediente ativo que foi realmente aplicada sobre a superfície do balão, o que leva essencialmente a uma nítida superdosagem. Além disso, devido a motivos reguladores e legalmente permitidos, torna-se cada vez mais importante se prover revestimentos de balão perfeitamente definidos, em que seria determinada com precisão a quantidade do ingrediente ativo. Os processos convencionais em que o balão de cateter era principalmente muitas vezes imerso em uma solução de revestimento ou então o balão se encontrava em uma corrente de pulverização ou em uma neblina de pulverização de solução de revestimento, não

0 produzem resultados reproduz íveis, de modo que não era

7/173 possível se aplicar uma quantidade de ingrediente ativo • definida.

O objetivo da presente invenção consiste em propor ί

processos de revestimento para cateteres de balão, em que 5 pode ser determinada com precisão a quantidade de revestimento aplicada e consequentemente a quantidade do ingrediente ativo aplicada.

Um outro objetivo da presente invenção consiste em propor cateteres de balão liberadores de ingrediente ativo e produtos medicinais semelhantes que podem ser introduzidos durante curtos períodos de tempo no corpo; estes produtos garantem, mesmo durante um tempo de contato curto, uma transferência do ingrediente ativo controlada e ótima para a superfície da parede vascular ou para o seu interior, de modo que o processo de cura toma um percurso positivo. Para tal fim, deve se assegurar que, por um lado o ingrediente ativo não seja eliminado prematuramente do produto médico já no cominho para o local alvo através dos fluidos corporais, ou que se solte mais tarde durante a expansão, e neste caso somente uma quantidade indefinida do

ingrediente	ativo,	isto	é,	insuficiente,	atinja seu alvo.
Por outro lado, o	tempo	de	contato muito	limitado deve	ser
suficiente	para	que	o	ingrediente	ativo possa	ser

transferido pelo cateter de balão para a superfície ou o 25 interior da parede vascular na dose prevista. Este objetivo é atingido com as instruções técnicas das reivindicações independentes da presente invenção. Outras modalidades vantajosas da invenção se tornarão evidentes das reivindicações secundárias, da descrição e dos exemplos.

De acordo com a presente invenção, o objetivo é

8/173 atingido através de processos de revestimento especiais

- para os balões de cateter, processos estes por meio dos quais o balão de cateter é revestido com uma quantidade definida de um ingrediente ativo farmacológico, sendo empregado pelo processo de revestimento um dispositivo de revestimento tendo um dispositivo medidor de volume para o fornecimento de uma quantidade mensurável de uma solução de revestimento por meio de um dispositivo de fornecimento de modo direcionado à superfície do balão de cateter.

Como dispositivo de medição de volume, pode servir qualquer dispositivo desejável, desde que tenha a capacidade de prover uma quantidade medida de solução de revestimento ou de medir ou indicar a quantidade da solução de revestimento fornecida. Os dispositivos medidores de volume, são, portanto, no caso mais simples escalas, contagotas graduados, buretas graduadas, recipientes com escala, cavidades com escala como também bombas, válvulas, seringas ou outros recipiente em forma de êmbolos, que seriam capazes de prover uma quantidade medida de solução de revestimento ou promover ou dispensar. Portanto o dispositivo de medição de volume serve somente, ou para prover ou fornecer uma quantidade determinada de solução de revestimento ou então para medir e/ou indicar uma quantidade fornecida de solução de revestimento. O dispositivo de medição de volume serve, portanto, para determinar ou medir a quantidade de solução de revestimento, e consequentemente do ingrediente ativo, transferida pelo dispositivo de fornecimento para a superfície do balão de cateter.

A solução de revestimento contém pelo menos um

9/173 ingrediente farmacológico ativo juntamente com pelo menos

- um meio de transporte, éster de citrato, meio de contraste, polímero, polissacarídeo, peptídeo, nucleotídeo, óleo, gordura, cera, ácido graxo, éster de ácido graxo, hidrogel, sal, solução, adjuvante farmacologicamente tolerável ou uma mistura das substâncias citadas. Os componentes possíveis da solução de revestimento são descritos detalhadamente no presente documento.

O mais importante no dispositivo de revestimento é, no 10 entanto, que o dispositivo de fornecimento pode ser configurado em forma de bocal, multiplicidade de bocais, fios, rede de fios, uma peça têxtil, tira de couro, espuma, esfera, seringa, agulha, cânula ou capilar. Dependendo do tipo de configuração que o dispositivo de fornecimento possui, produzem-se processos de revestimento um tanto diferentes, que se baseiam, no entanto, no princípio básico de se transferir uma quantidade mensurável ou predeterminada, no entanto, conhecida de ingrediente ativo para a superfície do balão de cateter, de modo que seja produzido um revestimento com uma concentração de ingrediente ativo ou uma quantidade de ingrediente ativo definida, e possam ser providos revestimentos reproduzíveis com ligeiras diferenças entre si, o que não era permitido pelos processos de imersão ou pulverização até agora empregados. Para distinguir os processos, são usadas no presente documento diferentes expressões, mais exatamente, processo de seringa, processo de conta-gotas, processo capilar, processo de pulverização de dobras, processo de arrasto, processos de arrasto de fio ou processo de rolo, que representam as modalidades preferidas da presente

10/173 invenção.

Empregando-se uma esfera como dispositivo de fornecimento produz-se não somente um processo de acordo com a presente invenção como também um dispositivo de acordo com a presente invenção. O processo correspondente será designado no presente documento como processo de rolo e o dispositivo correspondente possui uma cabeça esférica com um conduto para uma solução de revestimento sobre a cabeça esférica. A cabeça esférica é assentada sobre a superfície do balão de cateter através de um dispositivo de controle, de preferência um dispositivo de controle ótico. A solução de revestimento sai de uma cavidade ou de um dispositivo de medição de volume através de uma válvula ou por pressão da superfície do balão sobre a cabeça esférica, e corre sobre a cabeça esférica. Faz-se rolar a cabeça esférica sobre a superfície do balão de cateter deslocandoa consequentemente sobre a superfície do balão de cateter, e sendo a solução de revestimento aplicada sobre a cabeça esférica transferida da cabeça esférica para a superfície do balão de cateter.

Com este dispositivo e este processo de rolo podem ser revestidos totalmente balões de cateter ou somente parcialmente no estado desinflado ou inflado. No estado inflado ou parcialmente inflado, por exemplo, um balão de cateter pode ser percorrido de modo direcionado na região das dobras alargadas e ser revestido, encontrando-se o revestimento de uma deflação produzida (isto é, depois de dobrado) no interior das dobras, de modo que pode ser realizado deste modo também um revestimento direcionado das dobras. Para que a cabeça esférica não possa danificar o

11/173 balão ou o material do balão esta é, de preferência, fabricada de um material semelhante a borracha tal como borracha natural ou outros polímeros.

Serão agora descritos exaustivamente os processos de 5 revestimento individuais preferidos.

A presente invenção se refere especialmente a balões de cateteres revestidos que apresentam um revestimento que libera um ingrediente ativo. Como balões de cateteres podem ser empregados balões de cateteres convencionais, balões com bifurcação como também balões dobráveis ou balões especiais. O termo balões de cateteres ou balões de cateteres convencionais designa aqueles balões de cateteres dilatáveis, que em geral servem para a colocação, por meio de dilatação, de um stent. Além disso, são também designados balões de cateteres não dilatáveis para a colocação de um stent, que são adequados para stents autoexpansíveis e que, para impedir a expansão prematura do stent, portam um invólucro protetor removível sobre o stent. Os balões de cateteres expansíveis e novamente compressíveis com um invólucro de proteção como em balões de cateteres não dilatáveis para stents auto-expansíveis são empregados em geral sem stent, para impedir que o revestimento que se encontra sobre o balão de cateter se solte antes da hora.

Os balões de bifurcação indicam balões de cateter para o tratamento de uma ramificação de um vaso, especialmente de um vaso sangürneo. Tal tipo de balão pode apresentar dois braços, ou consistir em dois balões ligados entre si ou em dois balões separados, que são empregados simultaneamente ou sucessivamente para o tratamento de uma

12/173 ramificação de vasos, ou para a colocação de um stent ou de dois stents em uma ramificação de vaso ou na proximidade imediata de uma ramificação de vasos. Como balões dobráveis são indicados balões, conforme são descritos, por exemplo, em EP 1189553 Bl, EP 0519063 Bl, WO 03/059430 Al e WO 94/23787 Al e que apresentam dobras no estado comprimido do balão, dobras estas que se abrem, pelo menos parcialmente, durante a expansão do balão.

Como balões especiais são indicados balões com poros, especialmente com microporos, que durante a expansão, ou por aplicação de pressão, permitem a passagem de líquidos e soluções. Um tal balão com micro-orifícios é publicado em EP 0 383 429 A. Além disso, designa-se com o termo balão especial também balões com uma superfície de configuração especial tal como o balão de cateter com microagulhas, descrito em WO 02/043796 ou o balão de cateter divulgado em WO 03/026718 tendo uma superfície microerodida ou nanoerodida para a introdução de ingredientes ativos com ou sem meio de transporte.

O termo balão ou balão de cateter indica essencialmente qualquer dispositivo medicinal expansível e novamente compressível, assim como temporariamente implantável, que em geral é empregado em conjunto com um cateter. Os balões revestidos de acordo com a presente invenção podem ser empregados sem stent como também com um stent comprimido implantável. O seu emprego se limita pelo presente não somente a um primeiro tratamento de vasos estenóticos, como são também especialmente bem apropriados para combater com sucesso uma reestenose que se manifestar (in-stent-reestenose, por exemplo), e impedir um

13/173 estreitamento repetido. O balão de cateter pode consistir ‘ em materiais habituais, especialmente polímeros, conforme será descrito mais adiante, e especialmente em poliamida, tal como, por exemplo, em PA 12, poliéster, poliuretano, poliacrilatos, poliéteres etc. O stent pode também ser constituídos por materiais habituais tais como, por exemplo, em aço nobre medicinal, titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro, nitinol, magnésio, ferro, ligas dos metais citados como também por material polimérico e, de preferência, por material polimérico absorvível tal como, por exemplo, quitosana, heparaneno, poli-hidróxi-butirato (PHB), poliglicerídeos, polilactídeos e copolímeros dos materiais citados. É preferível se empregar os balões de cateteres revestidos de acordo com a presente invenção desprovidos de um stent, no entanto o emprego com stents comprimidos é também possível. Se for empregado além do balão revestido um stent comprimido sobre ele, pode-se deixar o stent sem revestimento (bare stent stent nu em inglês) ou também revesti-lo, podendo o stent neste caso apresentar um revestimento e também um ingrediente ativo diferente daquele do revestimento do balão do cateter. 0 termo revestimento não deve abranger somente um revestimento da superfície do balão do cateter mas também um preenchimento ou revestimento de dobras, cavidades, poros, microagulhas ou outros espaços que podem ser preenchidos dispostos sobre o material do balão ou entre materiais ou dentro deles.

O revestimento pode ser aplicado em uma ou mais etapas em uma única camada ou em muitas camadas, consistindo em um material ou em uma mistura de diferentes substâncias e

14/173 citostáticas, microtúbulos, contendo, de preferência, um ou muitos ingredientes ativos. Como ingredientes ativos ou combinações de ingredientes ativos se prestam substâncias antiinflamatórias, citotóxicas, antiproliferantes, antiantiangiogênicas, anti-restenótica (antireestenose), antifúngicas, antineoplástica, antimigrantes, atrombogênicas e antitrombogênicas.

Como agentes ativos antiinflamatórios, citostáticos, citotóxicos, antiproliferantes, anti-microtúbulos, antiangiogênicos, anti-restenóticos, antifungicidas, antineoplásticos, antimigrantes, atrombogênicos e antitrombogênicos podem ser empregados, de preferência:

vasodilatadores, sirolimus tacrolimus, roxitromicina, bafilomicina, eritromicina, (rapamicina), somatostatina, dunaimicina, ascomicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etobosid, 20 teniposid, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidróxi-óxi-ciclofosfamida, estramustina, melfalan, ifosfamida, tropfosfamida, bendamustina, dacarbazina, bussulfan, treossulfan, tremozolomida, aclarubicina, bleomicina, clorambucil, procarbaz ina, dauno rub i c i na, mitoxantron, dactinomicina, tiotepa, epirubicina, mitomicina, doxorubicina, idarubicina, metotrexato, fludarabina, diidrogenofostato de fludarabina5', cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluoruracila, gemcitabina, capecitabina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, docetaxel, amsacrina,

15/173 irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginase, pegasparase, anastrozol, exemestan, letrozol, formestan, aminoglutetemida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, 8-õ-ergolina, dimetilergolina, agroclavina, 1alilisurid, 1-aliltergurid, bromergurid, bromocriptina (ergotaman-3' , 6 ' ,18-triona, 2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1metiletil)-5'-(2-metilpropil)-, (5'alfa)-), elimoclavina, ergocristina (ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2'-(ΙΙΟ metiletil)-5'-(fenilmetila)-, (5'-alfa)-), ergocristinina, ergocornina (ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2',5'bis(1-metiletil)-, (5'-alfa)-), ergocorninina, ergocriptina (ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidróxi-2'-(1-metiletil)5'-(2-metilpropil)-, (5'alfa)-(9C1)), ergocriptinina, ergometrina, ergonovina (ergobasina, INN: ergometrina, (8beta(S))-9,10-didesidro-n-(2-hidróxi-1-metiletil)-6metil-ergolino-8-carboxamida), ergosina, ergosinina, ergotmetrinina, ergotamina (ergotaman-3',6',18-triona, 12'hidróxi-2'-metil-5'-fenilmetil)-, (5'-alfa)-(9C1)), ergotaminina, ergovalina (ergotaman-3',6',18-triona, 12'hidróxi-2'-metil-5'-(1-metiletil)-, (5'alfa)-), lergotril, lisurid (CAS-No: 18016-80-3, 3-(9,10-didesidro-6metilergolin-8alfa-il)-1,1-dietil-uréia), lisergol, ácido lisérgico (ácido D-lisérgico), amida do ácido lisérgico (LSA, amida do ácido d-lisérgico), dietilamida do ácido lisérgico (LSD, dietilamida do ácido D-lisérgico), INN: lisergamida, (8 β)-9,10-didesidro-N,N-dietil-6metilergolino-8-carboxamida), ácido isolisérgico (ácido Disolisérgico), amida do ácido lisérgico (amida do ácido diisolisérgico), dietilamida do ácido isolisérgico

16/173 (dietilamida do ácido d-isolisérgico), mesulergina, metergolina, metergina (INN: metilergometrina, (8beta(S))9,10-didesidron-(1-(hidroximetil)propil)-6-metil-ergolino8-carboxamida), metilergometrina, metisergid (INN: metisergid, (8β)-9,10-didesidro-N-(1-(hidroximetil)propil)1,6-dimetil-ergolino-8-carboxamida), pergolid ( (8β)-8((metiltio)metil)-6-propilergolin), protergurid e tergurid, celecoxip, talidomida, fasudil⁸’ ciclosporina, inibidor 2w de proliferação de SMC, epotilone A e B, mitoxantron, azatioprina, micofenolatmofetil, c-mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligossacarídeo sulfatado) , hormônio estimulador de melanócitos (oí-MSH) , proteína C ativada, inibidor de ILl-β, timosina a-1, ácido fumárico e seus ésteres, calcipotriol, tacalcitol, lapachol, β-lapachon, podofilotoxina, betulina, 2etilhidrazida do ácido podofílico, molgramostim (rhuGMCSF) , peginterferon a-2b, lanograstim (r-HuGCSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citocina), inibidor de CETP, caderina, inibidores de citocinas, inibidor de COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluorblastina, anticorpos monoclonais, que inibem a proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandina, 1,ll-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidróxi-llmetoxicantin-6-ona, scopolectina, colquicina, doadores de NO tais como tetranitrato de pentaeritritila e derivados β-estradiol, estrônio, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionato de estradiol, benzoato de estradiol, tranilast,

S-nitroso, tamoxifen, a-estradiol, estriol, sindnoeimina, estaurosporina,

17/173 camebacaurina e outros terpenóides, que são usados na terapia do câncer, verapamil, inibidores de tirosinaquinase (tirfostina), ciclosporina A e B, paclitaxel e seus derivados tais como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, oligômeros do subóxidos de carbono macrocíclicos (MCS) sinteticamente produzidos como também os obtidos de fontes naturais e seus derivados, mofebutazon, acemetacina, diclofenaco, lonazolaco, dapson, ácido O-carbamoil-fenóxiacético, lidocaína, cetoprofen, ácido mefenamínico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, tumstatina, avastina, D-24851, SC-58125, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamid, levomentol, benzocaina, aescina, elipticina, D15 24851 (calbioquem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocadazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de guanidilciclase inibidor tecidual da metaloproteinase-1 e 2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados transferidores virais, fragmentos de DNA e de RNA, inibidor-1 de ativador de plasminogênio, inibidor-2 de ativador de plasminogênio, oligonucleotídeo anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF-1, ingredientes ativos do grupo dos antibióticos tais como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilina tal como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamida, metronidazol, antitrombóticos tais como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, cumadina, enoxoparina, heparina dessulfatada e N30 reacetilada, ativador de plasminogênio tecidual, receptor

18/173 de membrana de plaquetas GpIIb/IIIa, anticorpos do inibidor fator X_a, inibidores de interleucina, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, sal sódico do ácido 2metiltiazolidin-2,4-dicarbônico, prouroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores tais como dipiramidol, trapidil, ferrocianetos nitrosos, antagonistas de PDGF tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores da ECA tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vasiprost, interferon α, β e γ, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose tais como p65, NF-kB ou Bcl-xL-oligonucleotídeos anti-sentido, halofuginon, nifedipina, tocoferol, vitamina Bl, B2, B6 e B12, ácido fólico, tranilast, molsidomina, polifenóis do chá, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, ácidos de Boswell e seus derivados, leflunomid, anaquinra, etanercept, sulfasalazina, etoposídeo, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolon, mutamicina, procainimida, D24851, SC-58125, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotolol, amidoron, esteróides naturais ou produzidos sinteticamente tais como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galaquinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteróides (NSAIDS) tais como fenoporfen, ibuprofeno, indometacina, naproxen, fenilbutazon e outros agentes antivirais tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudine, antimicóticos tais como clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoais tais como

19/173 cloroquina, mefloquina, quinina, além disso terpenóides naturais tais como hippocaesculina, barringtogenol-c21angelato, 14-desidroagrostistaquina, agrosquerina, agrosquerina, agroestistaquina, 175 hidroxiagroestistaquina, ovatodiolídeo, ácido 4,7oxicicloanisomélico, bacarinoide Bl, B2, B3 e B7, tubeimosídeo, bruceanóis A, B e C, bruceantinosídeo C, iadanziosídeo N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, c e d, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurina B, esculponeatina c, camebaunina, leucamenina A e B, 13,18desidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolídeo, além disso cimarina, apocimarina, ácido aristoloóquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloreto de queliburin, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A e B, cudraisoflavona A, curcumina, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-beta-hidroxipregnadieno 3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, óxido de indicina-n, lasiocarpina, inotodiol, glicosídeo la, podofilotoxina, justicidina A e B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosídeo A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, aristolactamal, bispartenolidina, periplocosídeo A, galaquinosídeo, ácido ursólico, desoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido manvuvéizico, metilsorbifolina, esfateliacromeno, estizofilina, mansonina, estreblosídeo, acagerina, diidrousambaraensina, hidroxiusambarina,

20/173 estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferon, afromoson, acetilvismion B, desacetil-vismion A, vismion A e B e aminoácidos contendo enxofre, tais como cistina, assim como sais, hidratos, solvatos enantiômeros, racematos, misturas enantioméricas, misturas diastereoisoméricas; metabólitos, pró- fármacos e misturas dos ingredientes ativos citados acima.

Essencialmente podem também ser empregados quaisquer ingredientes ativos, assim como combinações de ingredientes ativos, sendo, no entanto, preferidos paclitaxel e derivados de paclitaxel, taxano, docetaxei assim como rapamicina e derivados de rapamicina tais como, por exemplo, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudil e epotilona, e sendo especialmente preferidos paclitaxel e rapamicina.

Φ

Paclitaxel é conhecida com o nome de marca taxol e com a denominação química 6,12b-bis-(acetilóxi)-12(benzoilóxi)-2a-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecaidro4,ll-diidróxi-4a,8,13,13 -tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1.Hciclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-il-éster) do ácido [2aR[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(benzoilamino)hidróxi-benzeno-propiônico.

Rapamicina é também conhecido com a denominação rapamun ou com a Denominação Internacional não Proprietária (INN) sirolimus assim como com a denominação IUPAC [3S[3R*[E(IS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R,14R*,15S*,16R*,18S* ,19S*,26aR*]]5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecaidro21/173

5,19-diidróxi-3-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-ciclohexil)-1metiletenil]-14,16-dimetóxi-4,10,12,18-tetrametil-8-(2propenil)-15,19-epóxi-3H-pirido[2,1-c] [1,4]-oxa-azaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron-monoidrato.

O termo pró-fármaco significa uma etapa preparatória do composto farmacológico ativo, que em condições fisiológicas se converte no composto ativo.

Estes ingredientes ativos ou combinações de ingredientes ativos atingem, de preferência, através de um agente de transporte ou como o seu próprio agente de transporte a uma concentração suficiente durante o período limitado de contato do implante de curta duração, o local de atuação.

Conforme já citado, ocorre um grande problema nas modalidades do estado da técnica pelo fato de se ter que transferir, durante um período de dilatação de no máximo 1 minuto e eventualmente durante muitas repetições da dilatação depois de uma determinada pausa, e de preferência durante um período de no máximo 45 segundos, sendo especialmente preferido de no máximo 30 segundos, uma quantidade suficiente de ingrediente ativo para o segmento estenótico ou restenótico ou trombótico do vaso, para que durante uma dilatação, sem a disposição de um stent, seja impedido um novo estreitamento ou um novo fechamento do segmento do vaso. Como durante períodos de contato, isto é, tempos de dilatação, mais prolongados aumenta o risco de infarto, sobra, consequentemente, muito pouco tempo para a transferência do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos para a superfície ou o interior da parede vascular. Além disso, no caso de uma intervenção denominada de stent

22/173 biológico sem a disposição de um stent, é crítica uma expansão e compressão repetidas do balão de cateter, para garantir entre estas expansões e compressões pelo menos um fluxo sangüíneo mínimo, uma vez que o ingrediente ativo na maior parte das vezes é liberado logo na primeira expansão do cateter e dilatações adicionais não podem acrescentar nenhuma transferência significativa do ingrediente ativo para a parede vascular.

Por este motivo são necessárias operações de revestimento especiais, que transferem em um período de tempo relativamente curto e de modo controlado uma quantidade relativamente grande de ingrediente ativo para a superfície da parede vascular ou para dentro dela.

Agentes de Transporte.

Para aumentar a transferência do ingrediente ativo são empregados, de preferência, as substâncias denominadas agentes de transporte ou aceleradores de transporte, que podem, no entanto, também simultaneamente consistir no ingrediente ativo.

São especialmente interessantes as modalidades da presente invenção que contêm como agentes de transporte compostos químicos de baixo peso molecular, que aceleram ou facilitam a absorção dos ingredientes ativos pela parede vascular, de modo que o ingrediente ativo ou a combinação de ingredientes ativos existente pode ser lançada de modo controlado durante o contato de curta duração e na dosagem prevista através da membrana celular no interior da célula. O acelerador de transporte pode também ter a função de veículo. Neste caso podem ocorrer diversas possibilidades: a ligação entre o ingrediente ativo e o veículo já existe e

23/173 é desfeita depois da entrada na célula, ou ela se forma na face externa da membrana durante o tempo da passagem pela membrana e é novamente desfeita em seguida, ou então o veículo e o ingrediente ativo formam uma unidade que se mantém também no interior da célula, sem, no entanto, afetar de modo negativo a eficácia do ingrediente ativo.

Estas características são próprias de substâncias ou que interagem diretamente com a camada dupla de lipídios da membrana celular, ou que interagem com receptores sobre a membrana celular, ou que atingem o interior da célula através de proteínas de transmembrana, que servem como veículos ou como canais (bombas de íons), alterando no interior da célula o potencial da membrana e consequentemente a permeabilidade da membrana celular. Deste modo fica facilitada ou acelerada a absorção de um ingrediente ativo pelas células.

Em primeiro lugar considera-se a capacidade que as substâncias têm de se difundir para dentro da célula através de um membrana na dependência direta do tamanho da substância. Moléculas menores permeiam mais facilmente do que as maiores. As moléculas que contêm um número menor de ligações de ponte de hidrogênio se difundem consequentemente também mais rapidamente do que moléculas que criam mais facilmente pontes de hidrogênio. A polaridade da molécula tem significado. Levando-se em conta esta situação, pode se utilizar uma série de substâncias sintéticas, semi-sintéticas e nativas, para alterar de tal modo a permeabilidade de uma membrana celular que se produza de modo ótimo a introdução de um ingrediente ativo.

A tal tipo de compostos úteis pertencem, por exemplo,

24/173 os vasodilatadores, aos quais pertencem substâncias próprias do corpo como as quininas, tais como, por exemplo, bradiquinina, calidina, histamina e a NO-sintase (que libera da L-arginina o NO que tem efeito vasodilatador. As substâncias de origem vegetal tais como o extrato de gingko biloba que comprovadamente tem efeito vasodilatador, DMSO, xantona, flavonóides, terpenóides, corantes vegetais e animais, corantes alimentares, substâncias que liberam NO, tais como por exemplo, o tetranitrato de pentaeritritol (PETN), meios de contraste e análogos de meios de contraste pertencem também a esta categoria.

Ocorrem, portanto, duas possibilidades que se combinam entre si, para auxiliar o transporte para dentro das células de um ou mais ingredientes ativos:

1. o acelerador de transporte ou agente de transporte produz uma transferência limitada imediata dos ingredientes ativos para dentro da célula através do tempo de contato com o medicamento,

2. O acelerador de transporte ou agente de transporte adere depois da eliminação do medicamente em combinação com o ingrediente ativo e eventualmente com um veículo (reservatório, por exemplo) que auxilia a aderência às paredes celulares. Deste modo pode se produzir a difusão do ingrediente ativo para dentro das células de modo retardado e com a dosagem controlada.

Os agentes de transporte, o ingrediente ativo ou a combinação de ingredientes ativos, assim como também uma possível matriz, podem recobrir de modo adesivo e/ou covalente, total ou parcialmente o medicamento:

1. O agente de transporte e o ingrediente ativo se

25/173 fixam de modo adesivo e/ou por covalência ao medicamento ou a uma matriz aplicada de modo adesivo ou por covalência sobre o medicamento.

2. o agente de transporte e o ingrediente ativo são ligados entre si por covalência e se fixam de modo adesivo ao medicamento ou a uma matriz que é aplicada de modo adesivo e/ou por covalência sobre o medicamento.

3. O agente de transporte e o ingrediente ativo são ligados um ao outro por covalência e são fixados por covalência sobre o medicamento ou sobre uma matriz que é aplicada de modo adesivo ou covalente sobre o medicamento.

Em muitos casos, o efeito das substâncias citadas não é limitado às características de transporte, possuindo elas na verdade além disso um efeito que propicia a cura. O monóxido de nitrogênio, por exemplo, tem um efeito, produzido pela própria célula, não somente de vasodilatador, como apresenta também um efeito antiproliferante. Deste modo todos os doadores de NO funcionam simultaneamente como antiproliferantes e como vasodilatadores. As combinações com outros ingredientes ativos antiproliferantes, citotóxicos e citostáticos, antinflamatórios e também antitrombóticos podem neste caso ser usados para uma potencialização ou complementação da capacidade de adjuvante.

O monóxido de carbono se comporta tal como o monóxido de nitrogênio. Em uma modalidade da presente invenção durante a dilatação é liberado CO ou NO ou uma mistura de CO e NO do interior do balão de cateter através de uma multiplicidade de microporos ou nanoporos, e auxilia por um lado durante a dilatação na liberação da camada que se

26/173 encontra sobre o balão de cateter da superfície do balão como também na absorção do ingrediente ativo que se encontra na superfície do balão para dentro da parede de vaso como vasodilatador. Sobre a superfície do balão se encontra de preferência uma camada polimérica, que contém um ou mais ingredientes ativos, que agem contra um novo fechamento ou um novo estreitamento do vaso ou o impedem. Polímeros adequados para tal tipo de revestimento serão descritos abaixo.

Uma outra modalidade de presente invenção emprega revestimentos sobre o balão de cateter e eventualmente, se um stent comprimido estiver presente, também sobre o stent comprimido, que contém CO ou NO ou CO e NO na forma complexada ou de ligação química. Em todas as modalidades o preferido é NO assim como a combinação de CO com NO, independentemente da forma em que os duas substâncias ocorrem.

CO é provido, de preferência, em forma complexada, em forma de um complexo com hemoglobina, por exemplo, com derivados de hemoglobina, análogos de hemoglobina ou com metais e íons metálicos na forma de metalatos de carbonila. NO pode ser provido, por exemplo, em forma de um complexo com hemoglobina, derivados de hemoglobina, análogos de hemoglobina, quimicamente ligado em forma de nitrosamina ou quimicamente ligado na forma do grupo funcional -N₂O₂, em compostos complexos com metais e íons metálicos como, por exemplo [Fe (H₂O) ₅N0]²⁺, ou na forma de outros óxidos de nitrogênio.

Derivados de hemoglobina significa moléculas que podem ser obtidas por modificações químicas a partir da

27/173 hemoglobina. Os análogos de hemoglobina são substâncias que apresentam as características da hemoglobina no tocante a complexação do oxigênio (mais exatamente poderem ter função de sistema de transporte de oxigênio) ou de monóxido de carbono assim como a tolerabilidade fisiológica da hemoglobina. A estas substâncias indicadas como análogos de hemoglobina pertencem, por exemplo, células como eritrócitos moleculares que podem ser isolados, por exemplo de determinados anelídeos e servem como sistema de transporte de oxigênio como também como veículos de oxigênio sintéticos tais como emulsões de perfluorcarbono.

Uma modalidade especialmente preferida abrange o emprego de colóides de hemoglobina que são obtidos, por exemplo, isolando-se a hemoglobina de porcos e reticulandose por meio de dialdeídos tais como glioxal, aldeído glicólico, aldeído glutárico. Exemplos de tais derivados de hemoglobina assim como a sua síntese são descritos em WO 02/00229 A e em WO 02/00230 A. Neste caso, levam-se em consideração especialmente os exemplos de concretização 1 e 2, assim como as páginas da descrição 14-16 de WO 02/00230 A e os exemplos de concretização 1-133 assim como as páginas da descrição 7-16. Tais derivados de hemoglobina podem ser enriquecido então com CO e/ou NO e ser aplicados na superfície do balão de cateter ou também do stent. A aplicação pode ser efetuada sobre um polímero bio-estável ou biodegradável ou juntamente com ele.

Além disso os gases CO, NO, N₂O N₂O₂ ou N₂O₃ podem também ser dissolvidos em óleos, ou serem absorvidos em formulações lipossômicas, ou ser introduzida em dispersões ou emulsões. Exemplos de tais óleos que podem servir como

28/173 materiais de revestimento e para absorver NO e/ou CO, serão descritos exaustivamente abaixo.

Estas substâncias, que contêm CO e/ou NO em forma complexada, quimicamente ligadas e/ou armazenadas, podem ainda ser introduzidas ou aplicadas sobre uma matriz polimérica biestável ou biodegradável, que se encontra na superfície do balão de cateter ou também do stent (se este for empregado) ou com a qual o balão de cateter ou também o stent é revestido ou com a qual as microestruturas ou as dobras são enchidas. Conforme já relatado em detalhes, o termo revestimento da superfície do balão de cateter também abrange o enchimento de eventuais dobras, microestruturas ou nanoestruturas, microagulhas ou nanoagulhas ou outras depressões ou cavidades na superfície do balão ou no material do balão.

Outras modalidades da presente invenção empregam enzimas que sintetizam CO ou NO ou ativadores para estas enzimas, sequências de nucleotídeos tais como, por exemplo DNA e RNA, que codificam para estas enzimas e aumentam a expressão destas enzimas, quando elas são introduzidas em células e/ou inibidores para as enzimas, que decompõem CO ou NO.

Uma outra modalidade preferida representa um balão de cateter com ou sem stent, em cuja superfície se encontra uma enzima que sintetiza NO. Esta enzima pode ser opcionalmente armazenada em uma matriz polimérica constituída por polímeros sintéticos, semi-sintéticos ou biológicos bioestável ou biodegradável, e/ou sobre uma tal matriz polimérica aplicada e/ou ser revestida com uma camada de tal polímero.

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Trata-se, de preferência, no caso de uma enzima que sintetiza NO de uma NO-sintase. As NO-sintases (NOS), como, por exemplo, a NO-sintase endotelial (NOSIII) tem a capacidade de produzir monóxido de nitrogênio, a partir do aminoácido L-arginina, por exemplo.

Portanto, em uma outra modalidade preferida é proposta uma NO-sintase juntamente com um aminoácido apropriado, especialmente arginina sobre o implante.

É preferível, além disso, se prever ativadores correspondentes para enzimas sintetizadoras de NO com o implante. Como ativadores consideram-se, por exemplo, estatina ou glutamato. Uma modalidade especialmente preferida contém pelo menos uma enzima sintetizadora de NO, especialmente uma NO-sintase sobre o implantes. Esta pelo menos uma enzima sintetizadora de NO é, vantajosamente armazenada em uma matriz polimérica, e especialmente imobilizada em uma matriz polimérica, especialmente imobilizada nela por covalência, aumentando assim a estabilidade da enzima e dificultando assim a decomposição da enzima. Simultaneamente é previsto também um substrato, especialmente L-arginina, que pode se encontrar tanto sob a matriz polimérica como também sobre ela. Além disso é vantajoso se prever um ativador para a enzima, tal como, por exemplo, estatina e glutamato, de modo que na superfície do implante se encontre uma maquinaria completa para a síntese do monóxido de nitrogênio.

Como estatinas são consideradas, por exemplo, as seguintes: atorvastatina, lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina e cerivastatina.

Isolada ou simultaneamente podem ser liberadas

30/173 substâncias da superfície dos implantes temporários de curta duração que inibem a decomposição ou a inativação de NO. A estas substâncias pertencem especialmente aquelas que promovem a decomposição ou a inativação dos anions de superóxidos, ou que inibem a formação de anions de superóxidos, tais como por exemplo, as enzimas superóxido dismutase e glutationa peroxidase, assim como inibidores para a NADPH oxidase e ativadores para a superóxido dismutase ou glutationa peroxidase.

É preferível se empregar a superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSH-Px), catalase, ativadores para a superóxido dismutase, ativadores para a glutationa peroxidase e/ou inibidores para NADPH oxidase em combinação com NO, com um composto contendo NO ou com uma enzima que sintetiza NO. É especialmente preferido um implante com um revestimento que abrange NO sintase, arginina, uma estatina, glutamato e um ativador para a superóxido dismutase ou um ativador para a glutationa peroxidase.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção abrange implantes temporários de curta duração, isto é balões de cateter com ou sem um stent comprimido, que podem influir por meio de um acréscimo genético sobre o gerenciamento de NO ou de CO das células, especialmente de células endoteliais e células da musculatura lisa (SMC). Para tal fim são introduzidas sequências de nucleotídeos ou genes nas células, de preferência células endoteliais e células da musculatura lisa que revestem as paredes internas dos vasos, codificando estas sequências de nucleotídeos uma enzima que sintetiza NO, por exemplo, uma NO-sintase, tal como a NOS III ou uma enzima que sintetiza

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CO, por exemplo, uma hemoxigenase, CO sintase (UPG III S: uroporfirinogênio III sintase), 2,4-dioxigenase tal como lH-3-hidróxi-4-oxoquinaldino-2,4-dioxigenase (QDO e MeQDO) ou oxidase de aci-redução.

Esta transferência genética tem a vantagem de CO e/ou NO serem criados localmente naquele ponto onde o defeito do vaso ocorreu ou que se teme que venha a ocorrer. O material genético na forma de DNA ou de RNA, de preferência DNA, pode ser introduzido nas células por meio de vírus (adenovírus ou baculovírus, por exemplo) ou em forma de complexos lipossômicos. Um gene que codifica NOSIII ou a hemoxigenase (HO), por exemplo, pode ser inserido em um vetor pAH 9 e ser provido em forma de uma vesícula lipídica, que tem a capacidade de se fundir com a membrana celular lipfílica e assim ser introduzida na célula. Os endossomos transportam, no interior da célula os lipoplexos para o núcleo celular. O DNA induzível não é construído para dentro do DNA cromossomal da célula, mas permanece em forma de um DNA denominado DNA de plasmídeo epissômico autônomo ativo dentro do núcleo celular. Um segmento do DNA de plasmídeo configurado como promotor inicia a síntese da enzima, de NOS III, por exemplo, ou da hemoxigenase, que em seguida produz NO ou CO.

Este material genético é provido na superfície do implante temporário de curta duração e entra em contato com as células respectivas durante a dilatação do balão de cateter, células estas que absorvem o material genético e permitem a produção de enzimas. Deste modo é aliás vantajoso se sobre a superfície do balão de cateter, ou eventualmente também do stent, se encontre o substrato

32/173 respectivo da enzima produzida. Como substratos servem, por exemplo, biliverdina ou L-arginina. Além disso podem se encontrar ainda substâncias sobre a superfície do balão de cateter ou do stent que inibam a decomposição de NO ou de CO. Pertencem a estas substâncias os ativadores já citados para a superóxido dismutase, ativadores pra a glutationa peroxidase, inibidores para a NADPH oxidase ou para a superóxido dismutase e/ou glutatione peroxidase propriamente ditas.

Além disso é preferida a formação ou a estimulação da formação e/ou liberação da CO, o que pode ser regulado pelo implante temporário de curta duração de acordo com a presente invenção. Conforme já detalhado, o balão de cateter pode conter em seu interior CO elementar como também NO, ou o CO pode estar presente sobre a sua superfície em uma forma complexada ou quimicamente composta, sem ou com um revestimento, especialmente um revestimento polimérico biodegradável ou bioestável.

O CO pode no caso se encontrar na forma gasosa, líquida e/ou sólida. A forma líquida ou sólida é a preferida. Especialmente é o CO empregado em uma forma em que ele é capaz de liberar de mono contínuo CO. Tais formas para a liberação contínua do CO abrangem especialmente um ou mais matriz(es) polimérica(s), formulações lipossômicas, precursor de CO, microformulações, nanoformulações, revestimentos com carbono ou com complexos de CO.

Matiz polimérica significa que se embute ou armazena CO em um biopolímero tal como, por exemplo, heparina, quitosana ou seus derivados, em um polímero sintético ou semi-sintético tal como, por exemplo, polissulfonas,

33/173 poliacrilatos e semelhantes.

As formulações lipossômicas designam sistemas formadores de micelas, em que o CO é inserido nas micelas e nesta forma é aplicado sobre o implante medicinal.

Como precursor de CO são indicados compostos químico que tem as capacidade de liberar CO ou de formar CO. O precursor de CO são compostos químicos, que se decompõem em CO ou durante a sua decomposição liberam CO ou representam substratos para enzimas que durante a conversão deste substrato produzem CO. Uma fonte especialmente preferida de CO são compostos complexados, tais como com rutênio ou com ferro, que são capazes de liberar CO.

Microformulações ou nanoformulações com CO indicam Micropartículas ou nanopartículas contendo CO.

De acordo com a presente invenção um implante de curto tempo medicinal (balão de cateter com ou sem stent) é revestido com pelo menos uma das formulações contendo CO citadas acima.

Nestes processos de revestimento de acordo com a presente invenção um balão de cateter é provido com ou sem stent, e sua superfície é revestida pelo menos parcialmente com CO e/ou com uma das formulações contendo CO citadas acima. Neste revestimento CO pode ser empregado na forma sólida, podendo ser empregados para a solidificação do gás métodos de resfriamento apropriados. O emprego de CO em forma de líquido ou gás é, no entanto, também possível. Neste caso, o CO é ligado, por exemplo, na forma líquida ou gasosa em microcápsulas ou nanocápsulas, ou embutido em formulações lipossômicas. Estas microcápsulas ou nanocápsulas podem liberar o CO depois da sua dissolução.

34/173 ciclase, e temporário

As formulações lipossômicas são degradadas lentamente e liberam durante este tempo o CO. Além disso, são preferidas formas em pó em que CO está ligado.

Além disso, é preferível, quando o implante temporário de curta duração de acordo com a presente invenção libera simultaneamente NO e CO. ou então aumenta a liberação ou a formação de NO e CO. Além disso é preferido quando, além de NO e/ou CO, ou em vez de NO e CO, sejam liberados pelo balão de cateter, dotado ou não com um stent, substâncias, especialmente neurotransmissores que ativem ou estimulem guanilil ciclase (sGC) . Os íons de Fe, os íons de Zn e os íons de Ca são importantes para a atividade de guanilil deveríam também ser providos pelo implante de curta duração. Deste modo implantes medicinais temporários de curta duração representam uma modalidade preferida da presente invenção se eles liberam pelo menos um ativador de guanilil ciclase, tais como, por exemplo, íons de ferro, íons de zinco, íons de cálcio CO e/ou NO.

Como exemplo pode ser citado um balão de cateter que na sua superfície contém a hemoxigenase (HO) ou uma outra enzima formadora de CO. Como HO2 é designada a forma da hemoxigenase não induzível e como HO1 a forma induzível.

É preferido ainda que a hemoxigenase, especialmente a HO1 seja provida juntamente com um substrato apropriado tal como, por exemplo, heme. Em vez do substrato ou juntamente com ele pode ainda estar presente um ativador da hemoxigenase, dentro do revestimento, sob ele e/ou sobre ele. Como substratos servem, de preferência, heme, biliverdina ou bilirrubina e como ativadores podem ser

35/173 citados, por exemplo, forboléster ou rapamicina. São especialmente preferidos aquelas modalidades contendo NO e/ou CO em combinação com paclitaxel ou rapamicina.

Todos as substâncias citadas acima são, de preferência contidas em uma matriz polimérica produzida de polímeros sintéticos, semi-sintéticos ou biológicos biodegradáveis ou bioestáveis, revestidos por uma tal matriz e/ou aplicados sobre uma tal matriz. Os polímeros apropriados para uma tal matriz são citados abaixo.

Os implantes temporários de curta duração de acordo com a presente invenção contêm no balão de cateter e de preferência sobre a superfície do balão de cateter e eventualmente do stent sem uma matriz polimérica ou juntamente com ele e pelo menos um ingrediente ativo farmacológico, especialmente um ingrediente ativo antiinflamatório, citostático, citotóxico, antiproliferante, anti-microtúbulos, anti-angiogênico, anti-restenótico, antifungicida, antineoplástico, antimigrante, atrombogênico ou antitrombogênico, pelo menos uma das seguintes substâncias;

a) CO, NO, mistura de CO e NO

b) NO sintase, uma enzima sintetizadora de NO

c) L-arginina

d) estatina(s)

e) glutamato

f) ativadores para NO sintase, ativadores para enzimas sintetizadoras de NO

g) superóxido dismutase e/ou ativadores para a superóxido dismutase

h) glutationa peroxidase e/ou ativadores para a

36/173 glutationa peroxidase

i) inibidores para NADPH oxidase

j) o DNA ou RNA que codifica para NO sintase

k) hemoxigenase, uma enzima que sintetiza CO

l) o DNA ou RNA que codifica hemoxigenase

m) rapamicina

n) paclitaxel

o) heme

p) biliverdina

q) forboléster

São preferidas as seguintes combinações: a + g, a + h, a + i, a + d, a + e, a + f, a + m, a + q, a + n, b + d, b + e, b + d + e, b+f, b + f + g, b + f -ι-h, b + f + i, b + c + d, b + c + e, d + j, e + j, k + m, k + n, k + q, k + b, 1+m, 1 + n, 1 + q, k + o, l+o

Os implantes de curta duração medicinais de acordo com a presente invenção, especialmente stents, são empregados para impedir ou reduzir a reestenose, especialmente a reestenose com o stent inserido.

Os implantes temporários de curta duração se prestam especialmente para o tratamento e profilaxia de doenças dos vasos sangüíneos, que se produzem devido a uma redução da tensão das paredes ou eventualmente a um aumento simultâneo, induzido pela expansão, da adesão de leucócitos e sua emigração. Tais processos ocorrem frequentemente nas ramificações dos vasos. Os implantes dos vasos de acordo com a presente invenção permitem que se aumente a tensão das paredes e se reforce ou se ative as células da musculatura lisa (SMC) ou do endotélio dos vasos, sendo reduzida ou levada a uma medida normal a adesão dos

37/173 trombócitos e a diapedese de leucócitos que se encontram na corrente sangüínea. Isto atua contra os processos de inflamação e impede, por exemplo, doenças inflamatórias crônicas do intestino, tal como principalmente a doença de Crohn como também a arteriosclerose, a estenose e mesmo a reestenose.

Conforme já citado, trata-se principalmente de compostos de baixo peso molecular que elevam direta ou indiretamente a permeabilidade das células. Deste modo é conhecido há muito tempo o dimetilsulfóxido (DMSO), por exemplo, como veículo para medicamentos empregados sobre a pele. A sua contribuição nos unguentos, tinturas, géis etc se baseia sobre a capacidade que tem de facilitar, como agente denominado de transporte, a absorção de ingredientes ativos pela pele, geralmente pelas membranas celulares. Além disso DMSO em pequenas concentrações produz um efeito analgésico e antiflogístico, o que produz um efeito positivo adicional.

As células endoteliais produzem a partir de Larginina, por ativação da NO sintase, o monóxido de nitrogênio (NO) como uma molécula de sinalização endogenicamente liberada, que atua de modo vasodilatador sobre a parede dos vasos. Por este motivo os compostos que rapidamente e de modo direcionado liberam NO ou aumentam a sua biodisponibilidade, também podem ser empregados muito bem como agentes de transporte. Como NO, no entanto, atua não somente como vasodilatador, mas também tem um efeito antiproliferante e antioxidante, ele tem efeitos aditivos inibidores especialmente no tocante a reestenose. Neste caso podem ser citados tetranitrato de pentaeritritila

38/173 (PETN) contendo quatro grupos nitro, ferrocianeto nitroso, nitroglicerina, hidralazina, nitrato de isossorbeto (ISDN), 4- [5-amino-3-(4-piridil)-1-pirazolil]-1-metilpiperidina, benzodifuroxano benzotrifuroxano

S-nitroso-Nacetilpenicilamina (SNAP), aspirin-éster de doador de NO, 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), 8-bromo-cGMP (8-BrcGMP), 8(4-clorofeniltio)-cGMP (pCPT-cGMP), a,β-metileno-ATP, Snitrosoglutationa (GSNO), nicotinato de monoetanolamina, fenoxialquilamina, seus derivados, metabólitos e análogos. Outros compostos apropriados são diazênio diolatos como, por exemplo:

(Z)-1-(N,N-dietilamino)diazen-l-io-1,2-diolato de Sódio (DEA-NO):

CH₃CH₂ o~

1-(N,N-dimetilamino)diazen-l-io-1,2-diolato de sódio:

Me₂N—M cr Na* (Z)-1-{N-metil-N- [6-(N-metilamoniohexil)amino] }diazen1-io-l,2-diolato (NOC-9):

Me

Me.

1-[(2-carboxilato)pirrolidin-l-il]diazen-l-io-1,2-diolato dissódico :

39/173

‘0 Na*

1-(pirrolidin-l-il)diazen-l-io-1,2-diolato de 0²-vinila:

o~

1-[4-(5-dimetilamino-l-naftaleno-sulfonil)piperazin-lil]diazen-l-io-1,2-diolato de sódio:

Me_sN

80_a-N nrf'. ,

ΪΊ-0 Na

O²-(1-(isopropilamino)diazene-l-io-1,2-diolato de sódio):

N-N_x _

Η ⁺ N-O Na

1-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il]diazen-l-io-1,2-diolato 20 de sódio:

\=_N \_Z ft_o~Na

1-(4-fenilpiperazin-l-il)diazen-l-io-1,2-diolato de sódio:

Ph

ZAl-N'

0' n-o Na⁴

1-(4-etoxicarbonilpiperazin-l-il)diazen-l-io-1,2diolato de sódio:

aoàÍ-r/ Vn

N-O Na⁴

40/173 (Ζ)-1-{N-metil-N-[6-(N-metilamoniohexil)amino]}diazen-l-io1,2-diolato:

Me lL+^Νχ. _ ₊ ^XN^ O Ha*

A1-(pirrolidin-l-il)diazen-l-io-1,2-diolato de sódio:

Nai* l-hidróxi-2-oxo-3-(3-aminopropil)-3-isopropil-l-triazeno (NOC-5) : _nt

l-Hidróxi-2-oxo-3-(N-metil-3-aminopropil)-3-metil-ltriazeno (NOC-7):

e também como exemplo para a ligação covalente de compostos que liberam NO a polímeros biocompatíveis ou stellvertretend para o grupo dos polissacarídeos um diazênio-diolato-heparina:

OH

41/173

São principalmente os compostos que liberam NO tais como PETN, que tem até mesmo mais de quatro grupos nitrato que são rapidamente liberados, que se prestam notavelmente para a ligação covalente a um ingrediente ativo, por exemplo, a uma matriz ou a diversas outra compostos de baixo peso molecular que aumenta uma disponibilidade rápida de NO ou, se necessário, também a reduz. O diazênio diolato-heparina citada acima, por exemplo, possui nas condições fisiológicas (pH 7,4, 37°C) uma meia vida de 8,4 minutos.

Os engenheiros moleculares acoplam, por exemplo, atualmente NO a anti-reumáticos não esteróides a fim de melhorar a sua tolerabilidade e eficácia. Na universidade de Jena além disso, se conduzem trabalhos com compostos sólidos de NO. Alguns deles têm meias-vidas muito curtas. Depois da injeção chegam a liberar NO dentro de dois segundos. Tais preparados poderiam se prestar para a resolução de espasmos de vasos cerebrais, para o revestimento de stents e idealmente para o revestimento de implantes de curta duração tais como, por exemplo, os cateteres de balão.

Além das substâncias citadas acima, outras substâncias são apropriadas para acelerar o transporte: carbocromenoHCl, cinarizina, sulfato de diidralazina, dipiridamol, etofilina, dinitrato de isossorbeto (Lactosever), ácido nicotínico, propanolol, nifedipina, pentoxifilina, lactato de prenilamina, tolazolina-HCl, acetil colina, fosfatidil colina, insulina, glargina, genciacaulenina e genciacoquianina, tieno[3,2-c]piridina e derivados, benzotiadiazinas, tal como hidroclorotiazida, por exemplo,

42/173 auxantona, carcinona E, gentisina, ácido euxantínico, isogentisina, gentiseína, mangiferina e homomangiferina, 2pirrolidona, citratos como citrato de acetiltributila e trietila, citrato de tributila e trietila, éster benzílico do ácido benzóico, ftalatos como ftalato de dibutila e trietila, ésteres de ácidos graxos tais como miristato e palmitato de isopropila, triacetina, antocianas como pelargonidina, cianidina, delfinida, peonidina, petunidina, malvidina, catequinas, assim como seus derivados de matabólitos.

A combinação de agente de transporte permeador de membrana e ingrediente ativo pode ser realizada em diversas concretizações:

1. o agente de transporte e o ingrediente ativo são idênticos

2. o agente de transporte e o ingrediente ativo não são idênticos, mas tem efeitos que se auxiliam mutuamente.

3. O agente de transporte não tem nenhum efeito sobre o efeito o ingrediente ativo que o acompanha e serve exclusivamente como veículo de transporte.

São especialmente os citratos e os ésteres de citratos os componentes preferidos para um revestimento ou a solução de revestimento. Foi demonstrado que citratos e ésteres de citratos favorecem a aderência do revestimento fornecido ao tecido, e propiciam a entrada do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos no tecido e nas células. Os citratos têm a seguinte estrutura geral:

ÇOOR -M

HHOH-COOR’

-H

COOR

43/173 em que

R, R' e R, independentemente um dos outros significam hidrogênio ou um radical alquila, arilalquila ou cicloalquila linear ou ramificado, saturado ou insaturado, substituído com pelo menos um grupo funcional ou não substituído.

Como grupo funcional são possíveis os seguintes radicais:

-H, -OH, -OCH₃, -OC2H5, -OC3H7, -0-ciclo-C₃H₅,

OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -OC4H9, -SH, -SCH₃, -SC₂H₅, -NO₂, -F, Cl, -Br, -I, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-ciclo-C₃H₅, COCH(CH₃)₂, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H_7z - COO-cicloC₃H₅, -COOCH(CH₃) ₂, -ooc-ch₃, -ooc-c₂h₅, - OOC-C₃H₇, -oocciclo-C₃H₅, -ooc-ch(ch₃) ₂, -conh₂, -conhch₃, -conhc₂h₅, CONHC₃H₇, -CONH-ciclo-C₃H₅, -CONH [CH(CH₃) ₂] , -CON(CH₃)₂,

CON(C₂H₅)₂, -CON(C₃H₇)₂, -CON(ciclo-C₃H₅) 2, -CON[CH(CH₃)₂]2, NHCOCH₃, -NHCOC₂H_5í -NHCOC₃H₇, -NHCO-ciclo -C₃H₅, -NHCOCH(CH₃)₂, -NHCOOCH-j, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC₃H₇, -NHCO-O-cicloC₃H₅, -NHCOOCH(CH₃) 2, -NHCO-OC(CH₃) 3, -NH₂, -NHCH₃, -NHC2H5, NHC₃H₇, -NH-ciclo-C₃H₅, -nhch(ch₃)₂, -nhc(ch₃)₃, -n(ch₃)₂, N(c₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂, -n(ciclo-C₃H₅)2, -N[CH(CH₃)₂]₂, -so₂ch₃, SO2C2H5, -SO₃H, -SO₃CH_3í - SO₃C₂H₅, -OCF₃, -OC2F5, -NH-CO-NH2, -NH-C(=NH) -NH₂, -0-CO-NH2, -OCO-NHCH-s, -0-CO-N (CH₃) ₂ , -0-C0N(C₂H₅)₂, -CH₂F, -CHF₂, -CF_3í -CH2CI, -CH₂Br, -CH₂-CH₂F, -CH₂CF₃, -CH2-CH2CI, -CH₂-CH₂Br, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, -C4H9, -ch₂-ch(ch₃)₂, -ch(ch₃)-c₂h₅, -CsHh, -c₆h₁₃, C7H15, -C₈Hi₇, -ciclo-C₃H₅, -ciclo-C₄H₇, -CÍCI0-C5H9, -cicloCgHn, - Ph, -CH₂-Ph, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, CH=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)₂, -ΟξΟΗ, -c=c-ch₃, -ch₂C=CH.

44/173

Os preferidos são os grupos alquila citados acima, os grupos alquila substituídos assim como diésteres e especialmente triésteres do ácido cítrico.

Meios de contraste

Um outro grupo para a aplicação de grupos de substâncias preferidas representam os meios de contraste e/ou análogos de meios de contraste. Os meios de contraste e os análogos de meios de contraste podem atuar parcialmente como agentes de transporte e têm a característica de serem compostos não poliméricos que além disso via de regra já possuem uma permissão clínica, sendo fisiologicamente totalmente aceitável e podendo ser empregados em casos em que devem ser evitados sistemas de veículos e veículos poliméricas.

Os meios de contraste e/ou análogos de meios de contraste contém principalmente bário, iodo, manganês, ferro, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, e/ou lutécio, de preferência, em forma de íons na forma ligada e/ou complexada.

Em princípio devem se distinguir os meios de contraste para os diversos processos de imageamento. Por um lado há os meios de contraste que se empregam em exames por raios x (meios de contraste de raios X) ou meios de contraste para testes tomográficos de ressonância magnética (meios de contraste para RM).

No caso de meios de contraste para raios x trata-se de substâncias que ou levam a uma absorção maior dos raios x incidentes em relação à estrutura circundante (os meios de contraste denominados positivos) ou permitem a passagem

45/173 desimpedida maior de raios x incidentes (meios de contraste denominados negativos).

Os meios de contraste para raios x preferidos são aqueles que são empregados para a representação de articulações (artrografia) e na tomografia computadorizada. O tomógrafo computadorizado é um aparelho para a tomada de imagens de seções do corpo humano com a ajuda de raios X.

Embora de acordo com a presente invenção a radiação X pode ser empregada para a detecção com um processo de imageamento, esta radiação não é preferida devido ao seu caráter nocivo se trata, no caso da radiação incidente, de radiação não ionizante.

Como processos de imageamento são empregados radiografias, tomografias computadorizadas, tomografia de spin nuclear, tomografia de ressonância magnética (MRT) e ultra-som, sendo preferidos a tomografia de spin nuclear e tomografia de ressonância magnética.

Portanto, são preferidas as substâncias, que devem ser excitadas por radiação incidente devido a sua capacidade e por este motivo permitem que o produto medicinal possa ser detectado em eventos in vivo por meio de processos imageadores, especialmente aqueles meios de contraste que são empregados na tomografia computadorizada (CT) , tomografia de spin nuclear, tomografia de ressonância magnética (MRT) ou ultra-som. Os meios de contraste empregados na MRT se apoiam no princípio de efeito de que eles produzem uma alteração do comportamento magnético das estruturas a serem diferenciadas.

Além disso, são preferidos meios de contraste contendo iodo, sedo tais meios empregados na representação de vasos

46/173 (angiografia e flebografia) e no computadorizada).

Como meios de contraste contendo citados os seguintes exemplos:

CT (tomografia iodo podem ser

Ácido amidotrizóico

Iotrolano

Iopamidol

47/173

Ácido iodo-oxa-amínico

Um outro exemplo é Jod-Lipiodol®, um Oleum papaveris iodado, um óleo de papoula. com o nome comercial de Gastrografin® e Gastrolux® pode ser obtida no comércio a substância mãe dos meios de contraste iodados, o amidotrizoato na forma de sais de sódio e meglumina.

São também preferidos partículas de óxido de ferro contendo gadolínio ou superparamagnéticas, assim como partículas de ferro ferrimagnêticas ou ferromagnéticas como, por exemplo, nanopartículas.

Uma outra classe de meios de contraste preferidos representam os meios de contraste paramagnéticos que contém principalmente um lantanóide.

As substâncias paramagnéticas, que dispões de elétrons não emparelhados pertence o gadolínio (Gd³⁺) que ao todo possui sete elétrons não emparelhados. Além disso pertencem a este grupo o európio (Eu²⁺, Eu³⁺) , disprósio (Dy³⁺) e Hólmio (Ho³⁺) . Estes lantanóides podem ser empregados também na forma quelada com o emprego como quelantes, por exemplo, de hemoglobina, clorofila, ácidos poliaza, ácidos policarbônicos e especialmente EDTA, DTPA, DMSA, DMPS assim como de DOTA.

Exemplos de meios de contraste contendo gadolínio são ácido gadolínio dietileno triamino pentacético

48/173

Gd

3+

00CCH2

00CCH2

-ΙΊ— k

CH₂C00‘ ch₂coo' coo'

Ácido gadopentético (GaDTPA)

3+

OOCChfc.

H3CHNCO—^/

-n:

ch₂coo

-CONHCH3

COO

Gadodiamida

Gadoterato de meglumina

Gadoteridol

Outras substâncias paramagnéticas que podem ser empregadas de acordo com a presente invenção são íons dos

0 metais denominados de transição como cobre (Cu²⁺) , níquel

49/173 (Ni²⁺) , Cromo (Cr²⁺) , Cr³⁺) , manganês (Mn²⁺, Mn³⁺) e ferro (Fe²⁺, Fe³⁺) . Esses íons também podem ser empregados na forma quelada.

*

A pelo menos uma substância que, devido a sua 5 capacidade de ser estimulada por radiação incidente, permite que o corpo essencial seja visualizado durante eventos in vivo por meio de processos imageadores, se encontra ou na superfície do corpo essencial ou no interior do corpo essencial.

Em uma modalidade preferida, o balão do cateter na sua forma comprimida tem o seu interior enchido com um meio de contraste e/ou um análogo de um meio de contraste. O meio de contraste ocorre de preferência em forma de uma solução. Além das qualidades do meio de contraste ou do análogo do meio de contraste como veículo ou matriz para o ingrediente ativo, tais revestimentos têm ainda a vantagem de tornar o balão de cateter mais bem visível durante o processo de imageamento, isto é, torná-lo detectável. A expansão do balão se produz fazendo-se o mesmo se dilatar enchendo-o ainda com uma solução de meio de contraste.

Uma vantagem desta modalidade consiste no fato de que o meio de contraste ou o análogo do meio de contraste pode ser empregado com a freqüência que se quiser e não atinge o corpo e deste modo não pode levar a efeitos secundários nocivos.

Como análogos de meios de contraste são indicadas substâncias semelhantes ao meio de contraste, que apresentam as características dos meios de contraste, isto é, podem ser tornados visíveis por meio de processos de imageamento que podem ser empregados em uma operação.

50/173

O fato de que PTCA com a utilização de substâncias torna possível a visualização é visto como uma vantagem uma vez que pode-se dispensar um fornecimento sistêmico de meios de contraste. Neste caso pode se tratar do acelerador de transporte propriamente dito, ou de uma substância adicional colorante.

Tais meios de contraste e análogos de meios de contraste são empregados, por exemplo, para absorver o ou os ingredientes ativos e especialmente paclitaxel ou rapamicina. Com uma tal mistura o balão de cateter, com ou sem stent, pode ser revestido ou então podem ser enchidas as dobras de um balão de cateter. Além disso uma tal solução líquida pode sair, de preferência sob pressão, do interior do balão de cateter através de uma multiplicidade de microporos e/ou nanoporos, e auxiliar na dissolução de um revestimento que se encontra sobre a superfície do balão. Isto tem a vantagem de que o segmento de vaso durante a dilatação de curta duração recebe uma quantidade suficiente de ingrediente ativo, e o revestimento se solta uniformemente do balão de cateter e é comprimido contra a parede vascular, onde ele então permanece e se decompõe ou é absorvido pelas células.

Por outro lado os sistemas de meio de contraste e ingrediente ativo, especialmente paclitaxel e rapamicina, se prestam especialmente bem para serem aplicados à superfície de microporos ou no interior das microcavidades, devendo um tal revestimento ser, em seguida, via de regra, revestido com uma camada de barreira, que durante a dilatação se romperá ou se dilacerará e até então protegerá a mistura de meio de contraste e ingrediente ativo contra

51/173 uma remoção precoce ou uma dissolução precoce.

Para proteger composições deste tipo constituídas por meio de contraste e ingrediente ativo de uma liberação demasiado precoce, ou esta composição é introduzida ou dentro das dobras do balão de dobras ou sob elas, ou então é aplicada na superfície do balão de cateter, que pode apresentar uma texturização com microagulhas ou outros espaços que podem ser enchidos e em seguida ser, de preferência, revestido com uma camada de barreira. Como barreira pode ser empregada uma camada conforme divulgado, por exemplo, em WO

2004/052420 ou EP 1150622 Al.

Uma tal camada de barreira camada de polimérica, pode consistir em polilactídeos, polifosfazenos, poliglicolídeos, polianidridos, poliortoésteres, polissacarídeos, polinucleotídeos, polipeptídeos, poliolefinas, polímeros de cloreto de vinila, polímeros contendo flúor, teflon, poli(acetatos de vinila), poli(álcoois vinílicos, poli(acetais de vinila), poliacrilatos, polimetacrilatos, poliestirol, poliamidas, poliimidas, poliacetais, policarbonato, poliésteres, poliuretanos, poli-isocianatos, polissilicones, assim como copolímeros e misturas destes polímeros.

Uma outra possibilidade de se proteger o revestimento sobre o balão de cateter consiste no fato de que se emprega um balão de cateter expansível e de se revestir este com um invólucro de proteção, como ele é empregado no implante de stents auto-expansíveis. Este invólucro de proteção protege o revestimento do balão de uma liberação prematura e é somente retirado, quando o balão se encontra no ponto

52/173 estreitado do vaso, lá onde ele deve ser expandido.

Matriz polimérica

Além das substâncias não poliméricas para uma matriz, para absorver um ou mais ingredientes ativos, podem ser empregadas naturalmente também substâncias poliméricas conhecidas.

Podem ser empregadas como matriz substâncias biocompatíveis que como exigência mínima em comparação com o implante sem revestimento não influam de modo negativo sobre as propriedades e o emprego do implante. A matriz é designada neste documento também como veículo, sistema de veículos, veículo polimérico ou revestimento contendo o ingrediente ativo.

Podem ser empregados, de preferência, para o revestimento do implante de curta duração os polímeros biocompatíveis biodegradáveis e/ou bioestáveis abaixo:

Como polímeros biologicamente estáveis e que somente se degradam biologicamente com lentidão, podem ser citados: poli(ácido acrílico) e poliacrilatos tais como poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de butila), poliacrilamida, polieteramidas, policarbonatos, poli(halogeneto poliamidas, poliimidas, polivinilcetona, poliacrilonitrila, polietilenoamina, policarbouretanos, de vinila), poli(halogenetos de vinilideno), poli(éter vinílico), poli(vinil aromáticos), poli(ésteres vinílicos), polivinil pirrolidona, polioximetileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretanos, elastômeros de poliolefina, poliisobutileno, borrachas de EPDM, fluorsilicone, carboximetilquitosana, poli(tereftalato de

53/173 etileno), polivaleratos, carboximetil celulose, celulose, raiom, triacetato de raiom, nitrato de celulose, acetato de celulose, hidróxi etil celulose, butirato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímeros de vinil acetato de etila, polissulfonas, polietersulfonas, resinas epoxídicas, resinas ABS, borrachas EPDM, pré-polímeros de sílica, silicones como polissiloxano, polivinil halogênios e copolímeros, éter celulósico, triacetato de celulose, quitosana, derivados de quitosana, óleos polimerizáveis, tais como óleo de linhaça e copolímeros e/ou suas misturas. Além disso pode ser aplicada, em uma etapa anterior à etapa de revestimento uma camada adesiva hemocompatível ou de preferência de modo covalente sobre a superfície não revestida do produto medicinal, ou esta camada pode ser imobilizada na superfície do produto medicinal por meio dareticulação, tal como com dialdeído glutárico. Uma tal camada que não ativa a anti-coagulação sanguínea faz sentido, uma vez que se eleva deste modo a hemocompatibilidade da superfície do produto medicinal e é reduzido o risco de trombose. Especialmente aconselhável é esta etapa de revestimento principalmente quando o implante de curta duração deve ser revestido somente parcialmente. A região não revestida com o ingrediente ativo dispõe assim, vantajosamente de uma superfície atrombogênica que não ativa a anti-coagulação e garante assim uma segurança consideravelmente maior durante o contato do produto medicinal com o sangue e depois deste contato. A camada hemocompatível é produzida, de preferência, das seguintes substâncias preferidas: heparina de origem nativa e também derivados produzidos régio-seletivamente de diversos graus

54/173 de sulfatação e graus de acetilação na faixa de pesos moleculares desde o do pentassacarídeo responsável pelo efeito antitrombótico até o peso molecular padrão da heparina disponível no comércio de aproximadamente 13 kD, sulfato de heparan e seus derivados, oligossacarídeos e polissacarídeos do glicocálice de eritrócitos, oligossacarídeos, polissacarídeos, heparina totalmente dessulfatada e N-reacilada; heparina dessulfatada e Nreacetilada, quitosana n-carboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada, poli(ácido acrílico), polieteretercetona, polivinil pirrolidona, e/ou polietileno glicol assim como misturas destas substâncias.

Como polímeros biologicamente degradáveis ou ser empregados, poli-ε-decalactona, por exemplo: polilactídeos, copolímeros dos poli-ε-caprolactona, reabsorvíeis podem polivaleriolactona, polilactídeos, poliglicolídeos, polilactídeos e poliglicolídeos, poli(ácido hidróxi butírico), poli-hidróxi-butiratos, polihidróxi-valeriatos, poli-hidróxi-butiratos-co-poli-hidróxivaleriatos, poli(1,4-dioxano-2,3-diona), poli(1,3-dioxan-2ona) , poli-para-dioxanona, polianidridos tais como poli(anidrido do ácido maléico), poli(hidroximetacrilato) , fibrina, policianoacrilato, poli(metilacrilato de caprolactona), poli-b-ácido maléico, poli(butil acrilato de caprolactona), polímeros de blocos múltiplos tais como constituídos por oligocaprolactonadióis e oligodioxanodióis, polieteréster-polímeros de blocos múltiplos como, por exemplo PEG e poli(tereftalato de butileno), polipivotolactona, poli(trimetil carbonatos do ácido glicólico), policaprolactonaglicolídeo,

55/173 poli(glutamato de g-etila), poli(iminocarbonato de DTH) , poli(carbonato de DTE)-co-poli(carbonato de DT) , poli(Aiminocarbonato de bisfenol), poliortoésteres, poli(trimetilcarbonatos do ácido glicólico), poli(carbonatos de trimetila), poli(iminocarbonatos), poli(N-vinil)-pirrolidona, pol(álcoois vinílicos), poliesteramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[pcarboxifenóxi)propano], poli(ácido hidróxi-pentano), polihidreto, poli(óxido de etileno-óxido de propileno), poliuretanas moles, poliuretanas com radicais de aminoácidos na espinha dorsal, polieter-ésteres tais como poli(óxido de etileno), poli(oxalatos de alquenos), poliortoésteres assim como seus copolímeros, carrageenana, fibrinogênio, amidos, colágeno, polímeros à base de proteína, poli aminoácidos, poli aminoácidos sintéticos, zeína, zeína modificada, poli-hidróxi-alcanoatos, ácido pectínico, ácido actínico, fibrina e caseína modificadas e não modificadas, sulfato de carbóxi metila, albumina, além disso ácido hialurônico, sulfato de heparan, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, β-ciclodextrina e copolímeros com PEG e com polipropileno glicol, goma arábica, goma guar, gelatina, colágeno, hidróxi-succinimida de colágeno-N, modificações e copolímeros e/ou misturas das substâncias citadas acima.

Além disso	a superfície do	balão	com ou sem	stent pode
ser dotada com	uma	superfície	trombogênica ou	inerte ou
biocompatível	ou	em geral	com	um revestimento e
especialmente	um	revestimento	polimérico	ou não
polimérico.,	Para	a produção	de uma	superfície

56/173 hemocompatível ou tolerável do ponto de visto sangüíneo sobre o balão de cateter podem ser empregadas os oligossacarídeos, poiissacarídeos e especialmente os derivados de heparina e derivados de quitosana citados no presente documento, de preferência de acordo com a Fórmula geral Ia e Ib.

Polímeros especialmente preferidos são polissulfonas, poliéter sulfonas, silicone, quitosana, poliacrilatos, poliamidas, polieteramidas, poliuretanos, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli(ácido hidróxi butírico), polihidróxi-butiratos, poli-hidroxivaleriatos, polihiroxibutiratos-co-poli-hidroxivaleriatos, poli(1,4dioxano-2,3-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-paradioxanona, polianidridos, poliésteres, PEG, ácido hialurônico, sulfato de heparan, heparina, sulfato de condroitina, dextrano e β-ciclodextrina.

Balão com stent comprimido

Uma outra modalidade preferida da presente invenção abrange um balão de cateter com stent comprimido.

Nesta modalidade ocorrem especialmente 4 variantes que são escolhidas e podem ser empregadas dependendo do estreitamento do vaso a ser tratado.

A variante [A] é constituída por um balão de cateter com um stent comprimido não absorvível e desprovido de revestimento.

A variante [B] consiste no stent não absorvível revestido com um sistema de veículos que libera um ingrediente ativo.

A variante [C] abrange um stent absorvível sem

57/173 revestimento e a variante[D]~é um balão de cateter com stent absorvível liberador de ingrediente ativo.

Variante [A]

Como um sistema liberador de ingrediente ativo em geral um revestimento liberador de ingrediente ativo sobre um stent nem sempre seja desejável e em alguns casos pode ocorrer o problema de uma trombose tardia, a variante [A] oferece um sistema ideal de manter aberto com um stent duradouro uma passagem muito estreitada do corpo tal como, por exemplo, vias biliares, esôfago, vias urinárias, pâncreas, vias renais, vias pulmonares, traquéia, intestino delgado assim como intestino grosso e especialmente vasos sangüíneos, não apresentando tal stent nenhum revestimento, no entanto não precisa se abrir mão de uma aplicação de ingrediente ativo.

O balão de cateter consoante a variante [A] é revestido com uma camada de ingrediente ativo puro ou com um veículo contendo um ingrediente ativo, e durante a dilatação por um lado é assentado um stent e por outro lado é aplicado pelo menos sobre o comprimento total do stent e de modo vantajoso ainda além disso um ingrediente ativo que promove uma inclusão controlada e para impedir a expansão excessiva do stent principalmente com as células da musculatura lisa. Como ingrediente ativo ou como uma mistura de ingredientes ativos podem ser empregados os ingredientes ativos citados acima e especialmente paclitaxel e/ou rapamicina.

é preferível que o balão de cateter seja revestido com o ingrediente ativo sem ou com o sistema de veículos de modo tal, que o revestimento do balão se estenda além das

58/173 duas extremidades do stent e se estenda de preferência 1020% do comprimento total do stent além de uma extremidade do stent. Deste modo, durante a dilatação o ingrediente ativo também seja transferido sobre a região do vaso nas duas extremidades do stent, lá onde o stent não mais alcança, sendo o ingrediente ativo transferido em toda a superfície na parede vascular, que se encontra entre os reforços do stent que se expande ou que já tenha se expandido.

Esta modalidade tem a vantagem de que a superfície do stent não apresenta nenhum ingrediente ativo que inibiría ou destruiría as células, especialmente as células da musculatura lisa que entram em contato direto com a superfície do stent. Por outro lado, no espaço intermediário entre os reforços do stent é aplicada uma quantidade suficiente de ingrediente ativo para que se iniba, ou se reduza de uma medida controlada, justamente a expansão demasiado rápida do stent que começa no espaço intermediário dos reforços do stent e continua no interior do stent e leva a uma reestenose in-stent.

Enquanto um stent revestido com ingrediente ativo libera o ingrediente ativo somente da sua superfície e nem dos espaços intermediários entre os reforços do stent ou das extremidades do stent ou da região que o ultrapassa e além disso justamente no tecido contíguo, que não deve ser absolutamente inibido ou destruído, de acordo com a variante [A] o ingrediente ativo é aplicado exatamente ali onde ele é necessário. É ainda preferido que o balão de cateter seja revestido nas extremidades distai e proximal ainda alguns milímetros além da extremidade do stent, de

59/173 modo que o recobrimento da parede de vaso com o ingrediente ativo ultrapasse de algumas milímetros a extremidade do stent para fornecer às regiões de extremidade do stent que se encontra no interior do vaso uma quantidade suficiente de ingrediente ativo.

Deste modo o balão de cateter é revestido, de preferência, com o ingrediente ativo com ou sem veículo, sendo então comprimido sobre o balão um stent desprovido de revestimento.

Pode-se obter a variante [B] , por outro lado, quando se comprime um stent não absorvível tal como no caso de variante [A] sobre um balão e reveste-se em seguida o stent e o balão com um ingrediente ativo.

A expressão não absorvível significa que o stent representa um implante permanente, que em condições fisiológicas não se dissolve ou então lentamente. Tais tipos de stents são, constituídos de aço nobre medicinal, titânio, cromo, vanádio, tungstênio, molibdênio, ouro, nitinol, magnésio, zinco, ferro, ligas dos metais citados acima, assim como de cerâmicas ou também de polímeros bioestáveis.

Caso se faça o revestimento simultâneo em um balão de cateter com stent comprimido, emprega-se então, de preferência uma solução do ingrediente ativo puro em um solvente, que agride o mínimo possível o balão de cateter, mas que é, de preferência, umedecedor, e além disso suficientemente fluido para poder correr entre os reforços do stent comprimido no seu estado comprimido.

Esta modalidade se presta para um liberação espontânea de uma quantidade relativamente grande de ingrediente o faz muito por exemplo,

60/173 ativo, uma vez que os espaços intermediários dos reforços do stent e os espaços intermediários entre a superfície interna do stent e a superfície do balão de cateter servem como reservatório para o ingrediente ativo.

A diferença da variante [A] consiste principalmente na quantidade que poderá ser aplicada de ingrediente ativo, uma vez que consoante o método descrito precedentemente pode ser aplicada uma quantidade nitidamente maior de um ingrediente ativo ou mistura de ingredientes ativos sobre o stent e o balão de cateter.

Como solução de revestimento se prestam para ingredientes ativos hidrófobos, tais como soluções de paclitaxel, constituídas, por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), clorofórmio, etanol, acetona, metilacetato e hexano e suas misturas ou de rapamicina em éster etílico do ácido acético, misturas de metanol/etanol, misturas de etanol/água ou em etanol. Naturalmente podem ser também empregados outros ingredientes ativos.

É também possível se acrescentar um veículo à solução de ingrediente ativo, sendo, de preferência, empregados, no entanto, veículos poliméricos, quando o balão de cateter é revestido juntamente com o stent comprimido. Caso deva ser empregado um sistema de veículos, então são adequados, de preferência, veículos não poliméricos tais como por exemplo, meios de contraste ou análogos de meios de contraste como também substâncias orgânicas biologicamente toleráveis, que melhoram as qualidades de revestimento e aumenta a absorção do ingrediente ativo pelo vaso, tais como, por exemplo, aminoácidos, glicídios, vitaminas, sacarídeos, 2-pirrolidona, citrato de acetiltributila e

61/173 trietila, citrato de tributila e trietila, éster benzílico do ácido benzóico, ftalato de trietila e dimetila, ésteres de ácidos graxos tais como miristato de isopropila e palmitato de isopropila, triacetina e semelhantes. Também são adequados as misturas destas diferentes substâncias. Assim, a mistura do polissacarideo carrageenana, lecitina e glicerina, por exemplo, como um sistema de veículos de ingrediente ativo extremamente adequado. Também podem ser empregados sais toleráveis do ponto de vista fisiológico como matrizes para o armazenamento do ingrediente ativo.

No caso desta variante o balão também é, de preferência, revestido fazendo-se o revestimento se estender além da superfície coberta pelo stent. A região do balão revestida que se estende além da extremidade do stent atinge não mais de 20% do comprimento total do stent, de preferência não mais de 15% e especialmente preferível não mais de 10% do comprimento total do stent.

Via de regra no caso da variante [A] como também da variante [B] é vantajosa um revestimento que cobre toda a superfície, isto é, o balão do cateter consoante a variante [A] ou o stent e o balão de cateter consoante a variante [B] são dotados em toda a sua superfície com um revestimento.

As variantes [A] e [B] podem ainda ser projetadas de modo tal, que o revestimento com ingrediente ativo não se produza uniformemente, mas que se possa empregar um gradiente, isto é, quedas de concentração de ingrediente ativo produzidas na superfície do balão ou do balão e do stent. Deste modo pode ser aplicada no meio do balão de cateter, por exemplo, uma concentração maior de ingrediente

62/173 ativo, ou em uma ou nas duas extremidades do balão de cateter ou no meio e em uma ou nas duas extremidades.

Além disso pode ser aplicada uma concentração de ingrediente ativo maior em um ponto ou em uma parte do balão de cateter do que no restante da superfície. Assim deve se dar, por exemplo, uma atenção especial às extremidades do stent, principalmente na fase inicial depois do implante, uma vez que estas regiões de transição são sujeitas a maiores riscos. Podem ser consideradas neste caso quaisquer variações que se desejar.

No caso da variante [C] e da variante [D] trata-se de modalidades que se tornarão no futuro cada vez mais importantes, uma vez que as duas modalidades não constituem implantes permanentes.

As duas variantes empregam stents biologicamente degradáveis, isto é bioabsorvíveis. Tais stents que são degradáveis em condições fisiológicas são degradados totalmente no corpo do paciente dentro de um período de algumas semanas até um ou dois anos.

Os stents biologicamente degradáveis consistem em metais tais como, por exemplo, magnésio, cálcio ou zinco ou também em compostos orgânicos tais como, por exemplo, polihidróxi butirato, quitosana ou colágeno.

Um stent metálico bioabsorvível constituído predominantemente de magnésio é divulgado na patente européia EP 1 419 793 BI. A publicação alemão descreve stents de ligas de magnésio e ligas de zinco. Os stents bio-absorvíveis fabricados de magnésio, cálcio, titânio, zircônio, nióbio, tântalo, zinco ou silício ou de ligas ou misturas das substâncias citadas acima são divulgadas na

63/173 publicação alemã DE 198 56 983 Al. São dados exemplos explícitos de stents produzidos de uma liga de zinco e cálcio.

Outros stents metálicos bio-absorvíveis fabricados de 5 magnésio, titânio, zircônio, nióbio, tântalo, zinco e/ou silício como componente A e lítio, sódio, potássio, cálcio, manganês e/ou ferro como componente B são descritos no pedido de patente européia EP 0 966 979 A2. São divulgados exemplos explícitos de stents produzidos de uma liga de zinco e titânico com uma proporção em peso de titânio de 0,1 a 1% e de uma liga de zinco e cálcio com uma relação em peso de zinco para cálcio de 21:1.

Um stent biologicamente degradável produzido do , composto orgânico poli-hidroxibutirato (PHB) assim como de outros poli-hidroxialcanoatos é divulgado nas patentes U.S. Nos. 6.548.569 Bl, 5.935.506, 6.623.749 B2, 6.838.493 B2 assim como 6.867.247 B2.

A patente U.S. No. 6.245.103 Bl cita ainda polidioxanona, policaprolactona, poligluconatos, copolímeros de poli(ácido lático)-poli(óxido de etileno), celulose modificada, colágeno, poli(hidroxibutirato), polianidridos, polifosfoésteres assim como poli(aminoácidos) como outros materiais adequados biodegradáveis para stents.

A patente U.S. No. 6.991.647 Bl sugere além disso poli ácido glicólico, polilactídeos, ésteres de polifosfato e poli-£-caprolacrtona como polímeros orgânicos biodegradáveis possíveis.

Essencialmente os stents biodegradáveis podem ser produzidos a partir das seguintes substâncias ou de

64/173 misturas das seguintes substâncias:

polivaleriolactona, ροΐί-ε-decalactona, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros de polilactídeos e poliglicolídeos, poli-E-caprolactona, poli (ácido hidróxibutírico, poli-hidróxi-butiratos, poli-hidróxi-valeriatos, poli(hidroxibutiratos)-co-poli(hidroxivaleriatos), poli(1,4-dioxano-2,3-diona, poli(1,3-dioxan-2-ona), polipara-dioxanona, polianidridos como poli(anidrido do ácido maléico), poli(hidroximetacrilatos), fibrina, policianoacrilatos, poli(dimetilacrilatos de caprolactona), poli-b-ácido maléico, poli(butil-acrilatos de caprolactona), polímero de multiblocos, tais como, por exemplo, a partir de oligocaprolactonadióis e oligodioxanodióis, polímeros de multiblocos de polieterésteres tais como, por exemplo, PEG e de butila), polipivotolactonas, carbonato de ácido glicólico), policaprolactonaglicolídeo, poli(metilglutamato), poli(iminocarbonato de DTH), poli(carbonato de DTE-cocarbonato de DT), poli(iminocarbonato de bisfenol A), poliortoésteres, poli(trimetil carbonatos de ácido glicólico), poli(carbonatos de trimetila), poli(iminocarbonatos), poli(N-vinil)-pirrolidona, poli(álcoois vinílicos), poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[pcarboxifenóxi)propano], poli(ácido hidroxipentílico), polianidridos, poli(óxido de etileno-óxido de propileno), tais como poliuretanas, poliuretanas com resíduos de aminoácidos na espinha dorsal, polieterésteres tais como o poli(óxido de etileno), poli(oxalatos de alcenos), poli(tereftalato poli(trimetil

65/173 poliortoésteres assim como seus copolímeros, carrageenana, fibrinogênio, amidos, colágeno, polímeros à base de proteínas, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, zeína modificada, poli hidroxialcanoatos, ácido pectínico, ácido actínico, fibrina e caseína modificada e não modificada, sulfato de carboximetila, albumina, além disso ácido hialurônico, sulfato de heparan, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, β-ciclodextrina e copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, modificações e copolímeros das substâncias citadas acima.

Na variante [C] um tal stent bio-absorvível de metal ou de polímeros orgânicos é comprimido sobre um balão de cateter revestido.

O revestimento do balão de cateter se produz do mesmo modo como ocorre com a variante [A] . As variantes [C] e [D] têm a vantagem de que o stent se dissolve completamente depois de um período de tempo desde algumas poucas semanas e até aproximadamente 18 meses não permanecendo dento do paciente nenhum corpo estranho permanente, que poderia causar inflamações crônicas. Sobre o balão de cateter revestido é aplicada uma quantidade suficiente de ingrediente ativo durante a dilatação tal, que o stent pode primeiro se inserir de modo controlado e só depois da inserção é que ele começa a se desintegrar de modo tal, que nenhum fragmento possa ser eliminado através do vaso ou através da corrente sangüínea.

Na variante [D] o ingrediente ativo ou a combinação de ingredientes ativos pode ser aplicado sobre a superfície do stent em forma de uma camada de ingrediente ativo puro, ou

66/173 ser embutido em uma matriz não polimérica tal como, por exemplo, em um meio de contraste, mistura de meios de contraste ou análogo de meios de contraste sobre a superfície do stent, ou então o ingrediente ativo pode se encontrar em um veículo polimérico tal como, por exemplo, um dos polímeros biologicamente degradáveis citados acima se encontrar sobre a superfície do stent e/ou também ser armazenado dentro do material biologicamente degradável do stent propriamente dito.

Deste modo no caso da variante [D] justamente se produz uma série de possibilidades de se aplicar ou armazenar um ou muitos ingredientes ativos sobre o stent biologicamente degradável ou no interior dele. Naturalmente ocorre também a possibilidade de se introduzir no material biologicamente degradável, portanto no stent propriamente dito, um ou mais ingredientes ativos, e se revestir este stent adicionalmente com um ingrediente ativo ou com um veículo polimérico ou não polimérico contendo um ou mais ingredientes ativos. Além disso o stent ou a camada contendo o ingrediente ativo pode por sua vez ser dotada com uma camada de barreira ou uma camada hemocompatível biologicamente degradável, de modo que os sistemas de duas camadas ou sistemas de muitas camadas constituem modalidades possíveis.

Além disso pode se ainda pensar em combinações de ingredientes ativos tais, que se tenha uma combinação de ingredientes ativos introduzida no stent ou aplicada sobre ele ou que deste modo se produza uma combinação de ingredientes ativos, de modo tal, que no interior do stent se encontre um ingrediente ativo diferente daquele que se

67/173 encontra sobre o stent.

As variantes [B] e [D] oferecem ainda a possibilidade da aplicação de uma combinação de ingredientes ativos fazendo com que sobre o balão de cateter se encontra um ingrediente ativo diferente daquele que se encontra sobre o stent ou dentro dele.

Aplica-se sobre o balão de cateter, por exemplo, um ingrediente ativo que desenvolve seu efeito dentro de um período de algumas horas ou dias depois da dilatação, podendo ser aplicado sobre o stent ou introduzido no stent biologicamente degradável um segundo ingrediente ativo a uma concentração diferente, que desenvolve, especialmente um efeito a longo prazo e seja liberado durante o tempo da degradação biológica do stent.

É especialmente preferido quando sobre o balão de cateter se encontra uma dose citotóxica de um ingrediente

ativo e sobre	o stent	e/ou no	interior	do	stent
biologicamente	degradável	estej a	contida	uma	dose
citostática do	mesmo ingrediente ativo ou de	um	outro

ingrediente ativo.

Uma modalidade especialmente preferida contém paclitaxel sobre o balão de cateter em uma dose citotóxica e em um revestimento polimérico sobre um stent metálico ou no interior de um revestimento biologicamente degradável sobre o stent bio-absorvível em uma concentração citostática.

Uma outra modalidade especialmente preferida consiste em uma combinação de paclitaxel em uma dose citotóxica ou uma citostática sobre o balão de cateter e uma dose de preferência citostática de rapamicina sobre o stent

68/173 biologicamente degradável ou no interior dele.

Estas combinações que acabamos de citar permitem uma terapia de combinação com um ingrediente ativo de rápida liberação em uma concentração de preferência mais elevada e/ou citotóxica e um ingrediente ativo de liberação lenta de preferência a uma concentração mais baixa e/ou citostática.

No caso de se empregar stents biologicamente estáveis (não absorvíveis) como também no caso de stents biologicamente degradáveis, é preferível que o stent seja dotado com um revestimento básico tolerável do ponto de vista sangüíneo. Isto é vantajoso no caso de stents não absorvíveis, uma vez que estes devem ser em forma de implantes de longa duração permanentemente hemocompatíveis.

Este revestimento hemocompatível se encontra de preferência como a camada mais inferior ou também como a única camada sobre a superfície do stent e pode ser ligada de modo adesivo e também, de preferência, por covalência, mascarando a superfície do stent, isto é o mais possível totalmente a superfície total do stent (superfície interna, superfície externa e os intervalos entre os reforços).

Este revestimento de base hemocompatível garante que com a abolição da influência do ingrediente ativo e a decomposição da matriz não ocorra mais nenhuma reação sobre

5 a superfície do corpo estranho, que com o tempo também poderia levar a uma nova constrição do vaso sangüíneo. A camada hemocompatível que recobre imediatamente o stent consiste, de preferência, em heparina de origem nativa, mas pode também ser constituída por derivados sinteticamente produzidos de diferentes graus de sulfatação e de

69/173 acetilação na faixa de pesos moleculares que vai dos pentassacarídeos responsáveis pelo efeito antitrombótico até o peso molecular padrão da heparina comercial, sulfato de heparan e seus derivados, oligossacarídeos e polissacarídeos do glicocálice de eritrócitos que refletem de um modo perfeito a superfície atrombogênica dos eritrócitos, uma vez que neste caso ao contrário da fosforil colina tem lugar o verdadeiro contato entre o sangue e a superfície dos eritrócitos, oligossacarídeos, polissacarídeos, heparina totalmente dessulfatada e Nreacetilada, heparina dessulfatada e N-reacetilada, quitosana N-carboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada, poli(ácido acrílico), polivinil pirrolidona e polietileno glicol e/ou as misturas destas substâncias. Estes stents com um revestimento hemocompatível são produzidos provendo** se stents convencionais, em geral sem revestimento, e aplicando-se de modo covalente, de preferência, uma camada hemocompatível, que mascara depois da liberação do ingrediente ativo e assim depois da abolição da influência

0 do ingrediente ativo e da degradação da matriz de modo permanente a superfície do implante. Por este motivo este revestimento hemocompatível é aplicado diretamente sobre a superfície do stent.

Assim uma modalidade da presente invenção se refere a um stent de qualquer material cuja superfície é mascarada pela aplicação dos componentes de glicocálice de células sangüíneas, células esoteliais ou mesoteliais. O glicocálice é a camada externa, por exemplo, de células sangüíneas, células esoteliais ou mesoteliais devido à qual estas células são toleráveis ao sangue (hemocompatíveis).

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Os componentes desta camada externa (glicocálice) de esoteliais e/ou células preferência, separados células sangüíneas, células mesoteliais, serão, de enzimaticamente da superfície celular, separados das células e empregados como material de revestimento para o stent. A estes componentes de glicocálice pertencem dentre outras porções oligossacarídeo, polissacarídeo e lipídio das glicoproteínas, glicolipídios e proteoglicanos assim como glicoforinas, glicoesfingolipídios, ácidos hialurônicos, sulfatos de condroitina, sulfato de dermatan, sulfato de heparan assim como sulfato de queratan. Os processos para o isolamento e emprego destes materiais como material de revestimento são descritos com detalhes na patente européia EP 1 152 778 Bl concedida ao fundador da firma Hemoteq AG, Dr. Michael Hoffmann e o químico diplomado Roland Horres. A ligação covalente se produz como com hemoparina (veja nos exemplos, o exemplo No. 9.14).

Outras modalidades preferidas apresentam um revestimento hemocompatível mais inferior diretamente aplicado sobre a superfície do balão constituída por heparina dessulfatada e N-reacetilada e/ou quitosan Ncarboximetilada e/ou parcialmente N-acetilada. Estes compostos assim como componentes de glicocálice provaram ser em diversos estudos como sendo um revestimento hemocompatível muito bom e tornam a superfície tolerável do ponto de vista do sangue depois que as camadas de ingrediente ativo e/ou de veículo que sobre ela se encontram terem se decomposto ou biologicamente degradado. Tais materiais especialmente preferidos para o revestimento da superfície do stent são divulgados na patente européia

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No. EP 1 501 565 BI da firma Hemoteq AG. Sobre esta camada hemocompatível são aplicadas uma ou mais camadas de ingrediente ativo e/ou camadas de veículo ou poliméricas isentas de ingrediente ativo ou contendo ingrediente ativo.

No caso destes derivados de heparina ou derivados de quitosana trata-se de polissacarídeos da fórmula geral Ia

Fórmula Ia

assim como polissacarídeos estruturalmente muito semelhantes da fórmula geral Ib

Fórmula Ib

Os polissacarídeos consoante a Fórmula Ia apresentam pesos moleculares de 5 kD a 150 kD, sendo mais preferível de 10 kD a 100 kD e sendo especialmente preferidos de 30 kD a 80 kD. Os polissacarídeos consoante a Fórmula Ib apresentam pesos moleculares de 2 kD a 15 kD, sendo preferível de 4 kD a 13 kD, mais preferível de 6 kD a 12 kD e especialmente preferível de 8 kD a 11 kD. A variável n é um número inteiro entre 4 e 1050. É preferível que n seja

72/173 um número inteiro de 9 a 400, mais preferível de 14 a 260 e especialmente preferível um número inteiro de 19 a 210.

A Fórmula geral Ia representa um dissacarídeo, que deve ser considerado como o componente básico dos polissacarídeos de acordo com a presente invenção e produz o polissacarídeo encadeando-se n vezes o componente básico. Este componente básico constituído por duas moléculas de sacarídeos não deve ser de tal modo constituído que nas fórmulas gerais Ia e Ib se formem somente polissacarídeos com um número par de moléculas de sacarídeos. Naturalmente a fórmula geral Ia e a fórmula geral Ib abrangem também polissacarídeos com um número impar de componentes sacarídeos. Como grupos terminais dos oligossacarídeos ou polissacarídeos ocorrem grupos hidroxila.

As porções Y e Z representam independentemente entre si os seguintes grupos químicos acila ou carboxialquila:

-CHO, -COCH₃, -COC₂H_s, - COC3H7, -COC₄H₉, -COC₅Hh, COCH(CH₃)₂, -coch₂ch(ch₃) 2, -COCH(CH₃) c₂h₅, -COC(CH₃)₃,

CH₂COO,-C₂H₄COO, -C₃H₆COO', -C₄C₈COO'.

Os preferidos são as porções acila -COCH₃, -COC₂H₅, COC₃H₇ as porções carboxialquila -CH₂COO‘, -C₂H₄COO', C₂H₄COO' , -C₃H₅COO'. São ainda mais preferidos grupos acetila e propanoíla assim como a porção carboximetila e carboxietila. São especialmente preferidos o grupo acetila e a porção carboximetila. Além disso é preferível que a porção Y represente um grupo acila e a porção Z represente um grupo carboxialquila. Mais preferível é que Y seja uma porção -COCH₃, -COC₂H₅ ou -COC₃H₇ e especialmente -COCH₃. Além disso é preferível que Z seja uma porção carboxietila ou carboximetila, sendo especialmente preferível que seja a

73/173 porção carboximetila.

O componente básico dissacarídeo apresentado na Fórmula Ia contém um substituinte Y e uma outra porção Z. Isto deve tornar claro que o polissacarídeo de acordo com a presente invenção contém duas porções diferentes, mais exatamente Y e Z. Neste caso a fórmula geral Ia deve justamente somente abranger polissacarídeos que contêm porções Y e em uma série alternando-se rigidamente, o que se produziría na disposição consecutiva de componentes básicos dissacarídeos, mas também polissacarídeos que portariam as porções Y em uma série totalmente estatística nos grupos amino. Além disso a fórmula geral Ia também deve abranger aqueles polissacarídeos que contém as porções Y e Z em proporção diferente. As relações entre o número de porções y para o número de porção X podem variar entre 70%: 30%, de preferência entre 60%: 40% e especialmente preferível entre 45: 55%. São especialmente preferidos os polissacarídeos da fórmula Ia que contêm essencialmente na metade dos grupos amino a porção Y e na outra metade de terapêuticos amino a porção Z em uma distribuição puramente estatística essencialmente a metade significa exatamente 50%, no entanto pode abranger a faixa de 45% a 55% e especialmente de 48% a 52%.

São preferíveis os compostos da fórmula geral Ia em que as porções Y e Z têm os seguintes significados:

A expressão no caso ideal

Y =	-CHO	e	Z =	-C2H4COO'
Y =	-CHO	e	Z =	-CH2COO'
Y =	-COCH3	e	z =	-C2H4COO'
Y =	-coch3	e	z =	-CH2COO

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Υ = -COC₂H₅ e Ζ = -C₂H₄COO'

Υ = -COC₂H₅ e Ζ = -CH₂COO'

São especialmente preferidos os compostos da fórmula geral Ia em que as porções Y e Z têm os seguintes significados:

Y = -CHO e Z = -C₂H₄COO' y = -COCH3 e Z = -CH₂COO'

São preferidos os compostos da fórmula geral Ib em que Y é um dos seguintes grupos: -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅ ou COC3H7. Ainda são preferidos os grupos -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅ e especialmente preferido é o grupo -COCH₃.

Os compostos da fórmula geral Ib contêm somente ainda uma pequena proporção de grupos amino livres. Como com o teste com ninidrina não pôde ser comprovado mais nenhum grupo amino livre, pode ser concluído, devido à sensibilidade deste teste, que menos de 2%, de preferência menos de 1% e especialmente preferível menos de 0,5% de todos os grupos -NH-Y- se encontram em forma de grupos amino livres, isto é, com esta porcentagem mínima de grupos -NH-y , Y significa hidrogênio.

Como os polissacarídeos das fórmulas gerais Ia e Ib contêm grupos carboxila e amino, as fórmulas gerais Ia e Ib abrangem também sais de metais alcalinos assim como sais de metais alcalino terrosos dos polissacarídeos correspondentes. Assim podem ser citados os sais de metais alcalinos tais como o sal sódico, sal potássico, sal lítico ou os sais de metais alcalino terrosos tais como, por exemplo, o sal de magnésio ou sal cálcico. Além disso podem ser formadas com o amoníaco, aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, piridina e sais de amônio de

75/173 derivados de piridina, de preferência sais de alquilamônio e sais de piridínio. Pertencem às bases que formam sais com os polissacarídeos bases inorgânicas e orgânicas tais como, por exemplo, NaOH, KOH, LiOH, CaCO₃, Fe(OH)₃, NH₄OH, hidróxido de tetra alquilamônio e compostos semelhantes.

Os compostos da fórmula geral Ib de acordo com a presente invenção podem ser produzidos de heparina ou de sulfatos de heparan, em que primeiro se dessulfata essencialmente totalmente o polissacarídeo e em seguida se N-=acila o mesmo essencialmente totalmente. A expressão dessulfata-se essencialmente totalmente significa um grau de dessulfatação acima de 90%, de preferência acima de 95%, sendo especialmente preferido acima de 98%. O grau de dessulfatação pode ser determinado pelo teste denominado de ninidrina, que determina os grupos amino livres. A dessulfatação se produz em uma medida tal que não se obtenha mais nenhuma reação de coloração com DMMB (azul de dimetilmetileno). Este teste colorimétrico é adequado para o teste de polissacarídeos sulfatados, não sendo, no entanto conhecidos na literatura especializada seus limites de comprovação. A dessulfatação pode ser conduzida, por exemplo, por aquecimento do sal de piridínio em uma mistura de solventes. Provou ser eficaz uma mistura de DMSO, 1,4dioxano e metanol.

Os sulfatos de heparan e heparina foram dessulfatados por hidrólise total e em seguida reacilados. E seguida foi determinado o número de grupos sulfato por unidade de dissacarídeo (S/D) por meio de RMN-C¹³. A Tabela 1 abaixo apresenta estes resultados no exemplo de heparina e heparina dessulfatada, reacetilada (Ac-heparina).

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Tabela 1: Distribuição dos grupos funcionais por unidade dissacarídeo no exemplo de heparina e de Acheparina determinada por meio de medições RMN-¹³C.

	2-S	6-S	3-S	NS	N-Ac	nh2	S/D
heparina	0,63	0,88	0,05	0,90	0,08	0,02	2,47
Ac-heparina	0,03	0	0	0	1,00	-	0,03

2-3, 3-S, 6-S: grupos sulfato na posição 2, 3 ou 6

NS: grupos sulfato nos grupos amino

N-Ac: grupos acetila nos grupos amino

NH₂: grupos amino livres

S/D: grupos sulfato por unidade dissacarídeo

De modo reproduzível revelou-se um teor sulfato de aproximadamente 0,03 grupos sulfato/unidade dissacarídeo (S/D) para Ac-heparina, em comparação com aproximadamente 2,5 grupos sulfato/unidade dissacarídeo para a heparina.

Os compostos das fórmulas gerais Ia e Ib apresentam um teor de grupos sulfato por unidade dissacarídeo inferior a 0,2, de preferência inferior a 007, ainda mais preferido inferior a 0,05, sendo especialmente preferido inferior a 0,03 grupos sulfato por unidade dissacarídeo.

Essencialmente totalmente N-acilado se refere a um grau de N-acilação acima de 94%, de preferência acima de 97%, e especialmente preferido acima de 98%. A acilação decorre de tal modo totalmente que com a prova de ninidrina não se obtém mais nenhuma reação de coloração com grupos amino livres. Como meio de acilação são de preferência empregados cloretos, brometos ou anidridos de ácidos carboxílicos. O anidrido do ácido acético, anidrido do ácido propiônico, anidrido do ácido butírico, cloreto do ácido acético, cloreto do ácido propiônico ou cloreto do

77/173 ácido butirico se prestem, por exemplo, para a produção dos compostos de acordo com a presente invenção. Como meios de acilação prestem-se especialmente os anidridos de ácidos carboxílicos.

Peptídeos, Nucleotídeos, Sacarídeos

Como materiais para a matriz se prestam ainda muito bem peptídeos, proteínas, nucleotídeos assim como sacarídeos que por um lado podem armazenar ingredientes ativos, e por outro lado apresentam uma certa afinidade com as parede celular e depois da transferência para a parede celular podem ser biologicamente degradados.

Como exemplos destes compostos podem ser citados quitosana, quitina, glicosamino-glicanos tais como heparina, sulfatos de dermatan, sulfatos de heparan, sulfato de condroitina e ácido hialurônico, colágeno, carrageenana, agar-agar, farinha de germe de Ceratonia siliqua, fibrina, celulose, raiom, peptídeos com 50 a 500 aminoácidos, nucleotídeos com 20 a 300 bases assim como determinados sacarídeos com 20 a 400 componentes glicídios. Tais veículos têm uma determinada afinidade com tecidos biológicos e podem promover durante a dilatação de curta duração uma transferência suficiente do ingrediente ativo para a parede vascular. São preferidos polissacarídeos com pesos moleculares de 2 kD a 4 00 kD, de preferência 5 kD a 150 kD, sendo mais preferível de 10 kD a 100 kD e especialmente de 30 kD a 80 kD. Os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos preferidos se caracterizam pelo fato de conter o componente sacarídeo glicídio N-acil-glicosamina ou N-acilgalactosamina em grande quantidade. Isto significa que de 40 a 60%, de preferência de 45 a 55% e especialmente

78/173 preferido de 4 8 a 52% dos componentes dos sacarídeos consistem em N-acilglicosamina ou N-acilgalactosamina e os restantes componentes do sacarídeos apresentam cada um uma porção carboxila. Os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos são constituídos, portanto, habitualmente até aproximadamente 95%, de preferência até aproximadamente 98%, de somente dois componentes de sacarídeos, sendo um componente sacarideo portador de uma porção carboxila e o outro de uma porção N-acila.

Um componente sacarídeo dos oligossacarídeos e/ou polissacarídeos é N-acilglicosamina ou N-acilgalactosamina, sendo de preferência N-acetilglicosamina ou Nacetilgalactosamina, e no caso do outro trata-se de ácidos urônicos, de preferência ácido glicurônico e ácido idurônico.

São preferidos os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos, que essencialmente consistem no sacarídeo glicosamina ou galactosamina, por exemplo, portando essencialmente a metade dos componentes sacarídeos um grupo N-acila, de preferência um grupo N-acetila, e a outra metade dos componentes de glicosamina porta um grupo carboxila ligado diretamente através do grupo amino ou através de um ou mais grupos metileno. Nestes porções ligados ao grupo amino trata-se, de preferência, de grupos carboximetila ou carboxietila. Além disso são preferidos os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos, que essencialmente até a metade, isto é, de 48 a 52%, de preferência 49 a 51% e especialmente preferível 49,5 a 50,5% consistem em Nacilglicosamina ou N-acilgalactosamina, de preferência em N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina e

79/173 essenciaimente a outra metade consiste em um ácido urônico, de preferência ácido glicurônico e ácido idurônico. São especialmente preferidos os oligossacarídeos e/ou polissacarídeos, que apresentam uma série essenciaimente alternante (isto sem se levar em conta as taxas de erro estatísticas no caso de encadeamentos alternantes) dos dois componentes sacarídeos. A taxa de maus encadeamentos deve se encontrar abaixo de 1%, de preferência abaixo de 0,1%.

Com surpresa constatou-se que para os compostos da presente invenção prestam-se especialmente bem especialmente heparina essenciaimente dessulfatada e essenciaimente N-acilada assim como quitosana parcialmente N-carboxialquilada e N-acilada como também sulfato de dermatan dessulfatado e essenciaimente N-acilado, sulfato de condroitina e também ácido hialurônico com o comprimento da cadeia reduzido. São espacialmente adequados para o revestimento hemocompatível heparina N-acetilada assim como quitosana parcialmente N-carboximetilada e N-acetilada.

Os graus de dessulfatação e de acilação definidos como essenciaimente já foram definidos acima. A expressão essenciaimente deve indicar que devem ser levados em conta desvios estatísticos. Uma série de componentes sacarídeos alternante essenciaimente significa que em geral não se encontram dois componentes sacarídeos iguais contíguos, no entanto não exclui totalmente tal mau encadeamento. Do mesmo modo, essenciaimente a metade significa aproximadamente 50%, sendo permitidas, porém, pequenas oscilações, uma vez que justamente em macromoléculas produzidas biossinteticamente nunca é atingido o ideal e sempre devem ser elevados em conta

80/173 determinados desvios, uma vez que enzimas não funcionam perfeitamente e durante a catalise deve ser considerada a possibilidade de uma taxa determinada de erro. NO caso da heparina natural, por outro lado, ocorre uma série rigidamente alternante de unidades N-acetilglicosamina e de ácido urônico. Foi comprovado uma boa aderência à parede celular no caso de uma mistura de carrageenana com fosfatidil colina e glicerina. Tais misturas de poiissacarídeos com substâncias capazes de permear a membrana celular podem propiciar, como matriz para o ingrediente ativo ou para a mistura de ingredientes ativos, a aderência ao lado externo da membrana celular para a transferência controlada do ingrediente ativo para o interior da célula durante um período de tempo essencialmente mais prolongado do que permite o contato de curta duração do produto medicinal com a parede vascular.

Além disso é proposto um processo para o revestimento hemocompatível de superfícies que é determinado para o contato direto com o sangue. Nestes processos é provida uma superfície natural e/ou artificial, e os oligossacarídeos e/ou poiissacarídeos descritos acima são imobilizados sobre esta superfície.

A imobilização dos oligossacarídeos e/ou poiissacarídeos sobre estas superfícies pode ser produzida por meio de interações hidrófobas, por forças de van der Waals, interações eletrostáticas, pontes hidrogênio, interações iônicas, reticulação dos oligossacarídeos e/ou poiissacarídeos e/ou por ligação covalente à superfície. É preferível a ligação covalente dos oligossacarídeos e/ou poiissacarídeos, mais preferível a ligação covalente de

81/173 pontos individuais (ligação side-on) e especialmente preferível a ligação covalente de pontos de extremidade (ligação end-on).

Essencialmente os demais componentes sacarídeos deve significar que 93% dos demais componentes sacarídeos, de preferência 96% e especialmente de preferência 98% dos demais 60% - 40% dos componentes sacarídeos portam uma porção carboxila.

Portanto, são preferidos antes de tudo os implantes de curta duração dotados com esta camada hemocompatível constituída pelos derivados de heparina, derivados de quitosana e/ou oligopeptídeos ou polipeptídeos citados acima, dos quais no decorrer do tempo de contato pode ser exigida uma elevação da biocompatibilidade, como aumenta, por exemplo, no caso de um implante de curta duração revestido não totalmente mas parcialmente com ingrediente ativo, para a região sem revestimento já através do tempo de contato total, quando a superfície não revestida com ingrediente ativo apresenta uma melhor biocompatibilidade. Também é aconselhável se empregar uma camada hemocompatível quando no decorrer da permanência do implante de curta duração é liberado no organismo parcial ou totalmente a superfície de material sem revestimento.

Para melhorar a aderência de tais veículos, pode se reticular entre si os peptídeos, proteínas, pronucleotídeos, nucleotídeos assim como sacarídeos, o que pode ser efetuado por meio de aldeído glutárico.

Óleos e Gorduras como Veículos.

Além dos polímeros bioestáveis e biodegradáveis citados acima como matriz para meios de transporte e

82/173 ingredientes ativos podem também ser empregados óleos, gorduras, lipídios, lipóides e ceras toleráveis do ponto de vista fisiológico. WO 03/022265 Al descreve formulações oleosas de paclitaxel, que também podem ser empregadas. São especialmente preferidos, no entanto, óleos e gorduras endurecíveis ou autopolimerizáveis.

R—(ÇH₂)n-CH=CH—(ÇH₂)m-X R' R

R—(CH₂)n~ÇH—(CH₂)m-CH=CH—-(CHzír—<pH—(CH_z)s—X R' R

R* R* R R

FT—(CHzJrr-ÇH— (CH^—<CH-=CH^— (CH₂)_q—(CH^CH),—(CH₂)a—CM— (CHj)r“X R* R

R“—{CH₂)h—CH—(CH₂)m—(CH-CH),—(CH₂)s-ÇH—(CH₂),—X R’ R em que

R, R' significam

R, R* e R** independentemente entre si porções alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila tendo de 1 a 20 átomos de carbono, porções arila, arilalquila, alquilarila, heteroarila tendo de 3 a 20 átomos de carbono ou grupos funcionais e significam, de preferência, as seguintes porções: -H, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -0-ciclo-C₃H₅,

OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)_3í -OC₄H₉, - OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃, -SH, SCH₃, -SC₂H₅, -NO_2í -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN,

-NCS, -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-ciclo-C₃H₅, COCH(CH₃)₂, -coc(ch₃)₃, -cooh, -cooch₃, -cooc₂h₅, -cooc₃h₇, COO-ciclo-C₃H₅, -COOCH(CH₃) 2, -COOC(CH₃)₃, -OOC-CH₃, -OOCC₂H₅, -OOC-C₃H_7í -OOC-ciclo-C₃H₅, -OOC-CH (CH₃) 2, -OOC-C(CH₃)₃,

-conh₂, -conhch₃, -conhc₂h₅, -conhc₃h₇, -con(ch₃)₂, CON(C₂H₅)₂, -con(c₃h₇)₂, -nh₂, -nhch₃, -nhc₂h₅, -nhc₃h₇, -nh83/173 ciclo-C₃H₅, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -N(CHa)₂, -N(C₂H₅)₂, N(C₃H₇)₂, -N (ciclo-C₃H₅) ₂, -N[CH(CH₃)₂]₂, -N [C (CH₃) ₃] ₂, -SOCH₃,

-soc₂h₅, -soc₃h_7; -so₂ch_3í -so₂c₂h₅, -so₂c₃h₇, -so₃h, -so₃ch₃, so₃c₂h₅, -so₃c₃h₇, -ocf₃, -oc₂f₅, -o-cooch₃, -o-coo c₂h₅, -oCOOC₃H₇, -0-C00-cíc1o-C₃H₅, -O-COOCH (ch₃) 2, -O-COOC(CH₃)₃, NH-CO-NH₂, -NH-CO-NHCH₃, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH₃) 2, -NHCO-N(C₂H₅)₂, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH₃, -O-CO-NHC2H5, -o-coNHC₃H₇, -O-CO-N(CH₃)₂, -O-CO-N(C₂H₅) 2, -o-co-och₃, -o-coOC2H5, -O-CO-OC₃H₇, -0-C0-0-cíc1o-C₃H₅ , -O-CO-OCH(CH₃) 2, -OCO-OC(CH₃)₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF_3í -CHzCl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂CH₂F, -CH2-CHF2, -CH₂-CF₃, -CH2-CH2CI, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CH₂I, -CH₃, -C2H5, -C₃H₇, -ciclo-C₃H₅, -ch(ch₃)₂, -c(ch₃)₃, -c₄h₉, CH₂-CH(CH₃) 2, -CH (CH₃) -C₂H_s, -Ph, -CH₂-Ph, -CPh_3f -CH=CH₂, ch₂-ch=ch₂, -c(ch₃)=ch₂, -ch=ch-ch₃, -c₂h₄-ch=ch₂, CH=C(CH₃)₂, -CSCH, -C=C-CH₃, -CH₂-C=CH;

X significa um grupo éster ou grupo amida e especialmente -O-alquila, -O-CO-alquila, -O-CO-O-alquila, O-CO-NH-alquila, -O-CO-N-dialquila, -CO-NH-alquila, -CO-Ndialquila, -CO-O-alquila, -CO-OH, -OH;

m, n, p, q, r, s, et independentemente entre si representam números inteiros de 0 a 20, de preferência de 0 a 10.

O termo alquila como em -CO-O-alquila, por exemplo, significa, de preferência, uma das porções alquila citadas para as porções R, R' etc., citadas acima, tal como, por exemplo, -CH₂-Ph. Os compostos das fórmulas gerais citadas acima podem se encontrar também na forma de seus sais, como racematos ou como misturas de diastereoisômeros, em forma de enantiômeros puros ou diastereoisômeros assim como misturas ou oligômeros ou copolímeros ou copolímeros de

84/173 blocos. Os compostos citados acima, podem ainda ser empregados em mistura com outras substâncias tais como os polímeros bioestáveis e biodegradáveis e especialmente em mistura com os óleos e/ou ácidos graxos citados no presente documento. São preferidas aquelas misturas e substâncias individuais, que são adequadas à polimerização, especialmente à autopolimerização.

As substâncias adequadas à polimerização, especialmente à autopolimerização abrangem dentre outros óleos, gorduras, lipídios, ácidos graxos assim como ésteres de ácidos graxos, que serão descritos com mais detalhes abaixo. No caso de lipídios se trata, de preferência, de ácidos graxos com uma ou mais insaturações e/ou misturas constituídas por estes ácidos graxos na forma de seus triglicérides e/ou em forma livre não ligada a glicerina.

Os ácidos graxos insaturados são, de preferência, escolhidos do grupo que abrange ácido oléico, ácido icosapentaenóico, ácido timnodônico, ácido docosahexaenóico, ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido α-linolênico, ácido γ-linolênico assim como misturas dos ácidos graxos citados acima. Estas misturas abrangem especialmente misturas dos compostos insaturados puros.

Como óleos são empregados de preferência óleo de linhaça, óleo de cânhamo, óleo de germe de milho, óleo de nozes, óleo de colza, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de papoula, óleo de cártamo, óleo de germe de trigo, óleo de cardo, óleo de semente de uva, óleo de nachtkerzen, óleo de Borrago officinalis, óleo de cuminho negro, óleo de algas, óleo de peixe, óleo de fígado de bacalhau e/ou misturas dos óleos citados acima. São especialmente

85/173 adequadas misturas dos compostos insaturados puros.

O óleo de peixe e o óleo de fígado de bacalhau contêm principalmente ácido icosapentaenóico (EPA C20:5) e ácido docosahexaenóico (DHA C22:6) além de uma pequena quantidade de ácido α-linolênico (ALA C18-.3) . Em todos os três ácidos graxos trata-se de ácidos graxos ômega 3, que no organismo são necessários como substâncias de construção bioquímica significativa para inúmeras estruturas celulares (DHA e EPA); elas são, por exemplo, como já citado, essencialmente responsáveis pela construção e conservação da membrana celular (esfingolipídios, ceramidas, gângliosídeos). Os ácidos graxos ômega 3 não se encontram somente no óleo de peixe, mas também em óleos vegetais. Outros ácidos graxos insaturados, tais como ácidos graxos ômega 6 existem em óleos de origem vegetal, que na presente invenção em parte constituem uma proporção maior do que as gorduras animais. Por este motivo são sugeridos como óleos alimentícios especialmente valiosos diversos óleos vegetais, tais como óleo de linhaça, óleo de nozes, óleo de linhaça, óleo de nachtkerzen que têm um teor correspondentemente alto de ácidos graxos essenciais. Principalmente o óleo de linhaça representa um fornecedor valioso de ácidos graxos de ômega 3 e ômega 6, e é conhecido há décadas como um óleo alimentício valioso.

Como substâncias que participam da reação de polimerização são preferidos os ácidos graxos ômega 3 como também os ômega 6, assim como diversas substâncias que portam pelo menos uma porção ácido graxo ômega 3 e/ou ômega 6. Tais substâncias se caracterizam por uma boa capacidade para autopolimerização. A capacidade de se solidificar,

86/173 isto é, a capacidade de se autopolimerizar, é baseada na composição dos óleos iniciados também como óleos secantes e pode ser atribuída ao teor elevado de ácidos graxos essenciais, mais exatamente das ligações duplas dos ácidos graxos insaturados. Ao ar, com a ajuda do oxigênio formamse nos pontos de ligação dupla da molécula de ácido graxo radicais que iniciam e propagam a polimerização radical, de modo que os ácidos graxos com a perda das ligações duplas se reticulam entre si. Com a eliminação da ligação dupla na molécula de gordura, aumenta o ponto de fusão e a reticulação da molécula de ácido graxo produz um endurecimento adicional. Resulta uma resina de alto peso molecular, que em forma de uma película polimérica flexível recobre uniformemente a superfície medicinal.

A autopolimerização é também designada autopolimerização e pode ser iniciada, por exemplo, por meio do oxigênio, especialmente do oxigênio do ar. Esta autopolimerização pode também ser conduzida com exclusão da luz. Uma outra possibilidade consiste na iniciação da autopolimerização por meio de irradiação eletromagnética, especialmente da luz. Uma outra variante, mas menos preferida, representa a autopolimerização desencadeada por reações químicas de decomposição, especialmente por reações de decomposição das substâncias a serem polimerizadas.

Quanto maior for o número de ligações de insaturação que a porção ácido graxo apresentar, tanto mais elevado é o grau de reticulação. Deste modo a quantidade de substâncias que participam ativamente na reação de polimerização é tanto menor quanto maior for a quantidade de ligações de insaturação em uma porção alquila (porção de ácido graxo)

87/173 como também em uma molécula.

O teor de substâncias que participam ativamente na reação de polimerização em relação à quantidade total de todas as substâncias aplicadas sobre a superfície do produto medicinal atinge pelo menos 255 em peso, de preferência 355 em peso, ainda mais preferível 455 em peso, sendo especialmente preferido 555 em peso.

A Tabela 1 abaixo mostra uma exposição dos componentes ácidos graxos em diferentes óleos, que são empregados, de preferência, na presente invenção

Tabela 1

Tipo de	Ácido oléico (C 18 :1) Omega- 9	Ácido linoleico (C 18:2) ômega-6	Ácido linolênico (C 18:3) ômega-3	Ácido icosa- pentaenóico (C 20:5) ômega-3	Ácido docosa- hexaenóico (C 22:6) ômega-3
óleo
Óleo de oliva	70	10	0	0	0
Óleo de milho	30	60	1	0	0
Óleo de linhaça	20	20	60	0	0
Óleo de fígado de bacalhau	25	2	1	2	8
Óleo de peixe	15	2	1	18	12

Os óleos ou misturas de óleos empregados no

88/173 revestimento de acordo com a presente invenção contêm uma proporção de pelo menos 40% em peso de ácidos graxos insaturados, de preferência uma proporção de 50% em peso, sendo ainda mais preferível uma proporção de 60% em peso, ainda mais preferível uma proporção de 70% em peso, sendo especialmente preferida uma proporção de 75% em peso de ácidos graxos insaturados. Se tiverem que ser empregados óleos, gorduras ou ceras disponíveis no comércio que contêm uma proporção inferior a 40% em peso de compostos com pelo menos uma ligação de insaturação, poderão ser acrescentados compostos insaturados numa proporção tal que a proporção de compostos insaturados suba para acima de 4 0% em peso. Com uma proporção inferior a 40% em peso, a velocidade de polimerização cai tanto, que não podem mais ser asseguradas

-T5 revestimentos uniformes.

A capacidade para a polimerização torna principalmente os lipídios com proporções altas de ácidos graxos com muitas insaturações em substâncias excelentes para a presente invenção.

Portanto o ácido linoléico possui (ácido octadecadienóico) duas ligações duplas e o ácido linolênico (ácido octadecatrienóico) três ligações duplas. O ácido icosa-pentaenóico (EPA C 20:5) tem cinco ligações duplas e o ácido docosa-hexaenóico (DNA C 22:6) possui seis ligações duplas em uma molécula. Com o aumento de ligações duplas sobe também a capacidade de polimerização.

Estas qualidades dos ácidos graxos insaturados e de suas misturas assim como a sua tendência para a autopolimerização podem ser utilizadas para o revestimento biocompatível e flexível de superfícies medicinais,

89/173 especialmente de stents, com óleo de peixe, óleo de fígado de bacalhau ou óleo de linhaça, por exemplo (veja exemplos 13-18) .

O ácido linoléico é também denominado ácido cis-9, cis-12 octadecadienóico (nomenclatura química) ou como ácido Δ9,12-octadecadienóico ou como ácido octadecadienóico (18:2) ou ácido octadecadienóico 18:2 (n-6) (nomenclatura bioquímica ou fisiológica, respectivamente). No caso do ácido octadecadienóico 18:2 (n-6) n é o número de átomos de carbono e o número 6 indica a posição da última ligação dupla. 18:2 (n-6) é portanto um ácido graxo com 18 átomos de carbono, duas ligações duplas e uma distância de 6 átomos de carbono da última ligação dupla até o grupo metila externo.

São preferidos para a presente invenção os seguintes ácidos graxos como substâncias que participam na reação de polimerização ou substâncias que contêm estes ácidos graxos ou substâncias que contêm a porção alquila destes ácidos graxos, portanto sem o grupo carboxila (-COOH).

Tabela 1: Ácidos Graxos mono-olefínicos

Nome sistemático	Nome vulgar	Forma abreviada
ácido cis-9- tetradecenóico	ácido miristoleico	14:1(n-5)
ácido cis-9- hexadecenóico	ácido palmitoleico	16:1(n-7)
ácido cis-6- octadecenóico	ácido petrossileico	18:1(n-12)
ácido cis-9- octadecenóico	ácido oléico	18:1(n-9)
ácido cis-11-	ácido vaccínico	18:1(n-7)

90/173

octadecenóico
ácido cis-9- icosenóico	ácido gadolênico	20:1(n-11)
ácido cis-11- icosenóico	ácido gondoínico	20:1(n-9)
ácido cis-13- docosenóico	ácido eruccínico	22:1(n-9)
ácido cis-15- tetracosenóico	ácido nervônico	24:1(n-9)
ácido t9- octadecenóico	ácido elaidinico
ácido tll- octadecenóico	ácido t-vaccinico
ácido t3- hexadecenóico		trans-16:l n-13

Tabela 2: Ácidos graxos poliinsaturados

Nome sistemático	Nome vulgar	Forma abreviada
ácido 9,12- octadecadienóico	ácido linoleico	18:2(n-6)
ácido 6,9,12- octadecatrienóico	ácido γ-linoleico	18:3(n-6)
ácido 8,11,14- icosatrienóico	ácido dihomo-γ- linolênico	20:3(n-6)
ácido 5,8,11,14- icosatetraenóico	ácido araquidônico	20:4(n-6)
ácido 7,10,13,16- docosatetraenóico	-	22:4(n-6)
ácido 4,7,10,13,16- docosapentaenóico	-	22:5(n-6)
ácido 9,12,15-	ácido a-linolênico	18:3(n-3)

91/173

octadecatrienóico
ácido 6,9,12,15-	ácido	18:4(n-3)
octadecatetraenóico	estearidônico
ácido 8,11,14,17- icosatetraenóico	-	20:4(n-3)
ácido 5, 8,11,14,17- icosapentaenóico	EPA	20:5(n-3)
ácido 7,10,13,16,19- docosapentaenóico	DPA	22:5(n-3)
ácido 4,7,10,13,16,19- docosahexaenóico	DHA	22:6(n-3)
ácido 5,8,11- icosatrienóico	ácido de Mead	20:3(n-9)
ácido 9c llt 13t- eleoestearínico
ácido 8t lOt 12c calendínico
ácido 9c llt 13c catálpico
ácido 4,7,9,11,13,16,19 docosaheptadecanõico	ácido estelaheptaenóico
	ácido taxoléico	aII-CÍS-5,9-18:2
	ácido pinolênico	aII-cis-5,9,12- 18 : 3
	ácido ciadônico	aII-cis-5,11,14- 20 : 3

Tabela 3: Ácidos graxos acetilênicos

Nome sistemático

Nome vulgar

92/173

ácido 6-octadecinoico	ácido taririnoico
ácido tll-octadecen-9-inoico	ácido santalbinoico ou
	ximeninóico
ácido 9-octadecinoico	ácido estearolinoico
ácido 6-octadecen-9-inoico	ácido 6,9-octadeceninoico
ácido tlO-heptadecen-8-inoico	ácido pirulinoico
ácido 9-octadecen-12-inoico	ácido crepeninoico
ácido t7,tll-octadecadiene-9-	ácido heisterinoico
inoico
ácido t8,tlO-octadecadiene-12-	-
inoico
ácido 5,8,11,14-	ETYA
icosatetrainoico

Depois	da	condução da	polimerização descrita	das
substâncias	que	contêm uma	porção alquila linear	ou
ramificada e	um	substituída ou não substituída tendo	pelo

menos uma ligação de insaturação, é obtida uma superfície 5 de um produto medicinal que é dotado pelo menos parcialmente com uma camada polimérica. No caso ideal é produzida uma camada polimérica homogênea de espessura uniforme em toda a superfície externa do stent ou de um balão de cateter dotado ou não com um stent. Esta camada polimérica sobre a superfície do stent ou do balão de cateter dotado ou não com um stent consiste em substâncias polimerizáveis e inclui na matriz polimérica as substâncias e/ou ingredientes ativos e/ou rapamicina que não participam ativamente da reação de polimerização. É preferível que a inclusão seja de tal modo configurada que as substâncias que não participam da polimerização, principalmente rapamicina e ingredientes ativos adicionais possam se

93/173 difundir para fora da matriz polimérica.

O revestimento biocompatível constituído por substâncias polimerizáveis promove a tolerabilidade no tocante ao sangue necessária do stent ou do balão de cateter dotado ou não com stent e representa simultaneamente um veículo adequado para um ingrediente ativo tal como paclitaxel ou rapamicina. Um ingrediente ativo (ou combinação de ingredientes ativos) acrescentado que é distribuído uniformemente sobre a superfície total do stent e/ou do balão de cateter faz com que o recobrimento da superfície com células, especialmente com células da musculatura lisa e endoteliais, decorra de um modo controlado. Deste modo não ocorre um povoamento e infestação rápidos de uma superfície de stent com células,

-15 o que poderia levar a uma reestenose, por outro lado, o recobrimento da superfície do stent com células, tampouco é totalmente interrompido por uma alta concentração de medicamento, o que acarretaria o risco de uma trombose. Esta combinação dos dois efeitos proporciona à superfície de acordo com a presente invenção de um produto medicinal, especialmente à superfície de um stent a capacidade de rapidamente se inserir na parede vascular e reduz assim tanto o risco de uma reestenose como também o risco de uma trombose. A liberação do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos se estende por um período de tempo de 1 a 12 meses, de preferência durante 1-2 meses depois do implante.

Um balão de cateter convencional é revestido, de preferência, em uma primeira etapa, com um deslizante, tal como, por exemplo, grafite ou um estearato, sendo em

94/173 seguida, por um processo de pulverização, de preferência, revestido com uma mistura viscosa de um óleo ou gordura e um ingrediente ativo tal como rapamicina ou paclitaxel, por exemplo. Caso seja necessário, pode em seguida ser produzido um ligeiro endurecimento por autopolimerização iniciado por meio de moléculas de oxigênio ou por radiação e/ou formadores de radicais. Deste modo se produz sobre a superfície do balão de cateter uma superfície lisa, que em geral não precisa de nenhuma outra proteção contra uma liberação precoce. O balão de cateter pode ser empurrado na forma em que se encontra até o ponto do vaso comprimido e ali pode ser conduzida a transferência do revestimento para a parede vascular por meio da dilatação do balão, auxiliando o meio deslizante diretamente na superfície do balão a liberação do revestimento oleoso.

Formulações Lipossômicas

Outras modalidades preferidas da presente invenção se referem a formulações lipossômicas de ingredientes ativos para o revestimento de balões de cateter dotados ou não com stents.

São produzidas formulações lipossômicas, fazendo-se, de preferência, com que em uma primeira etapa o ingrediente ativo (paclitaxel ou rapamicina, por exemplo) ou a combinação de ingredientes ativos seja dissolvida em um meio aquoso ou meio tampão e em seguida colocada em contato com soluções que contêm as substâncias formadoras de membrana. Neste processo se produzem taxas elevadas de inclusão de pelo menos 30% a 95%.

As substâncias formadoras de membrana consistem em compostos anfífilos dotados de carga, de preferência ácidos

95/173 alquil-carboxílicos, ácidos alquil sulfônicos, alquilamina, sais de alquil amônio, ésteres do ácido fosfórico com . álcoois, lipídios naturais e sintéticos, tais como fosfatidil glicerol (PG), fosfatidil serina (PS) . Os derivados de fosfatidil etanolamina (derivados de PE) , assim como dos colesteróis, ácido fosfatídico, fosfatidil inositol, cardiolipina, esfingomielina, ceramida nas duas formas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas, estearilamina e ácido esteárico, palmitoil-D-glicuronídeo e/ou esfingolipídios com carga, tal como, por exemplo, sulfatídio.

Como substâncias neutras formadoras de membranas funcionam componentes conhecidos por si tais como fosfatidil colina (PC), por exemplo, fosfatidil etanolamina

Γ5 (PE), esteróides, de preferência colesterol, lipídios complexos e/ou esfingolipídios neutros.

A obtenção dos lipossomas a partir de solução aquosa se produz também por técnicas já conhecidas, por diálise, ultrafiltração, filtração por gel, sedimentação ou flotação, por exemplo. Os lipossomas possuem um diâmetro médio de 10 a 400 nm.

Tais formulações lipossômicas podem ser introduzidas, de preferência, nas dobras de um balão de dobras.

Revestimento contendo partículas magnéticas 25 Um outro revestimento de balões de cateteres de acordo com a presente invenção contém partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose, tendo, de preferência, um tamanho de partícula médio na faixa de nanômetros a micrômetros, tal como é descrito, por exemplo, em DE 197 26 282 A.

É fato conhecido que nanopartículas podem ser

96/173 absorvidas pelas células por endocitose. Um processo para a produção de nanopartículas capazes de penetrar em células é citado em DE 197 26 282.1. A absorção das nanopartículas pode ser testada em ensaios in vitro em material celular de alto grau de pureza. Na patente DE 199 12 798 Cl são citados métodos com cuja ajuda podem ser cultivadas células de qualquer tipo a partir de material tecidual. Com estes métodos é possível de tal modo se configurar quimicamente as partículas, que ocorre uma alta taxa de absorção por determinados tipos de células. Assim, em DE 10059 151 A é proposto um acoplamento de substâncias tais como, por exemplo, paclitaxel e rapamicina por interação iônica nas partículas, devendo o conjugado ser concentrado no tecido.

No caso de partículas magnéticas um revestimento pode consistir, de preferência, em amino-silanos monoméricos, tais como, por exemplo, 3-aminopropiltrietóxi-silano, 2aminoet i1-3 -aminopropi1-1rime tóxi-s ilano, trimetóxisilipropil-dietileno-triamina ou N-(6-aminohexil)-3aminopropil-trimetóxi-silano, que são policondensados em processo conhecidos para a obtenção da estabilidade necessária. Um processo adequado é descrito, por exemplo, em DE 196 14 136 A ou em DE 195 15 820 A.

É conhecido ainda o fato de que tal tipo de partículas magnéticas podem ser concentradas localmente por meio de um campo magnético disposto de fora (DE 100 59 151 A) ou as características de direcionamento podem ser intensificadas por meios químicos através de acoplamento de anticorpos (DE 44 28 851 Al, EP 0516252 A2). São descritas no documento de patente WO 98/58673 partículas de muitas camadas para a inclusão de conjugados de partícula-ingrediente ativo em

97/173 células, especialmente em células tumorais. Além disso, pode também ser obtido, dispondo-se um campo externo de troca magnética, um aquecimento das partículas, devido ao calor de histerese, de até 45°C, por exemplo, e mais.

As nanopartículas propriamente ditas consistem em um material magnético, de preferência um material ferromagnético, anti-ferromagnético, ferrimagnético, antiferrimagnético ou superparamagnético, especialmente em um óxido de ferro superparamagnético ou em ferro puro, que é dotado com uma camada de óxido. As nanopartículas consistem, de preferência, em óxidos de ferro e especialmente em magnetita (Fe₃O₄) , maghemita (Y~Fe₂O₃) ou misturas estes dois óxidos. Em geral as nanopartículas preferidas podem ser representadas pela fórmula FeO_x, em

-'15 que X significa um número de 1 a 2. As nanopartículas capresentam, de preferência, um diâmetro inferior a 500 nm. É preferível que as nanopartículas possuam um diâmetro médio de 15 nm, ou que se encontrem entre os limites de 1 a 100 nm, sendo especialmente preferível entre os limites de

10-20 nm.

Além dos materiais magnéticos da fórmula FeO_x, em que X é um número de 1,0 a 2,0, podem ser empregados, de acordo com a presente invenção, também materiais da fórmula geral M(II)Fe₂O₄ em que M = Co, Ni, Mn, Zn, Cu, Cd, Ba ou outros ferritos. O teor de átomos de ferro nos átomos metálicos diversos não atinge mais de 70% dos átomos metálicos, especialmente não mais de 35% dos átomos metálicos. As nanopartículas consistem, de preferência, no entanto, até acima de 98% em peso em óxido de ferro, que tanto contém

Fe(III) como também Fe (II) em uma relação, de preferência,

98/173 de 1 para 1 a 1 para 3. Além disso, também são adequadas partículas de sílica ou poliméricas, nas quais os materiais magnéticos tais como os materiais magnéticos citados no presente documento, por exemplo, são armazenados e/ou ligados.

Os núcleos de nanopartículas empregados podem consistir em materiais não magnéticos. Podem ser sugeridas, por exemplo, nanopartículas de polímeros (de PLGA, poliacrilamida, poli(cianoacrilato de butila)), de metais, assim como de diversos materiais oxidados (MgO, CaO, TiO₂,

ZrO2, SiO₂, Al₂O₃, por exemplo) . De acordo com a presente invenção pode ser apropriado todo material que pode ser revestido com os invólucros específicos a tumores com , métodos descritos acima, uma vez que a capacidade para a endocitose não depende do núcleo da partícula, mas sim do «

seu invólucro.

Pode-se ligar a estas nanopartículas substâncias terapeuticamente efetivas, sendo possível uma ligação covalente como também ligações por adsorção e ligações iônicas.

De acordo com a presente invenção, os conjugados de nanopartículas-ingrediente ativo ativáveis se baseiam, de preferência, em núcleos magnéticos contendo ferro, que são envolvidos por um ou muitos invólucros ou revestimentos coloidais, revestimentos estes que oferecem uma possibilidade de acoplamento do ingrediente ativo através de grupos funcionais. O núcleo consiste neste caso, de preferência, em magnetita ou maghemita. A principal função dos invólucros é obter uma distribuição coloidal em meio aquoso, e proteger as nanopartículas contra aglomerações.

99/173

As partículas envolvidas por camadas múltiplas, conforme descritas em WO 98/58673, são em princípio adequadas como base para os conjugados de nanopartículas-ingrediente ativo, uma vez que o comportamento biológico de tais partículas pode ser ajustado por revestimento com polímeros e é possível um acoplamento dos ingredientes ativos a grupos funcionais do invólucro primário.

Um outro revestimento dos conjugados de nanopartículas-ingrediente ativo (por polímeros, por exemplo), conforme ele é descrito no documento de patente WO 98/58673 A é também possível, e pode ser utilizado para melhorar as qualidades biológicas dos conjugados de partículas-ingrediente ativo.

De acordo com a presente invenção, portanto, os balões

1-5 de cateter são dotados com um revestimento que contém «

partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose. O revestimento pode, além disso, de preferência, abranger um ou mais polímeros, sendo as partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose armazenadas juntamente com o ingrediente ativo tal como paclitaxel ou rapamicina, por exemplo, ou com a combinação de ingredientes ativos. Além disso, é também possível se aplicar sobre a superfície do balão dotado ou não de stent comprimido uma mistura de um meio de contraste ou análogo de meio de contraste juntamente om um ingrediente ativo e as partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose. Além disso, pode ser produzida uma solução ou dispersão constituída por partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose e o ingrediente ativo em um solvente volátil, de preferência, acetona, metanol, etanol, tetraidrofurano (THF), cloreto de

100/173 » metileno, clorofórmio, éter, éter de petróleo, éster etílico do ácido acético e éster metílico do ácido acético, *

ciclohexano, hexano e outros solventes orgânicos com um ponto de ebulição abaixo de 100°C, podendo então tal solução ou dispersão ser aplicada sobre o balão de cateter dotado ou não com stent comprimido, de preferência, em um processo de pulverização.

O ingrediente ativo pode ser ligado, conforme citado acima, de modo adesivo ou também covalente ao invólucro externo das partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose ou então as partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose são incluídas juntamente com o ingrediente ativo ou a mistura de ingredientes ativos (rapamicina e/ou paclitaxel, por exemplo) em microcápsulas ou formulações

1-5 lipossômicas e são nesta forma aplicadas sobre a superfície do balão.

Tais revestimento constituídos por ingrediente ativo e partículas magnéticas e/ou capazes de endocitose podem naturalmente ser recoberto s com uma outra camada protetora e também que seja capaz de controlar a liberação.

Como camadas externas para o revestimento de balões de cateteres se prestam especialmente bem camadas que não se fragmentarão facilmente durante a dilatação, ou então revestimentos que conferem ao balão uma capacidade de deslizamento especialmente boa e apresentam em relação à parede vascular somente uma pequena interação ou atrito.

No caso de uma modalidade especialmente preferida que abrange um revestimento que contém partículas magnéticas e/ou capazes endocitose, estas partículas, mais exatamente o revestimento que contém estas partículas, são fixadas

101/173 sobre a superfície do balão por meio de um campo magnético externo. No caso de uma outra modalidade, no interior do balão de cateter ou dentro do seu invólucro externo é disposto um ímã capaz de ter os polos invertidos, tal como, por exemplo, um eletroímã, que durante a introdução do cateter atrai partículas magnéticas de polo oposto e assim se liga firmemente à superfície do balão. Durante a dilatação, o ímã que se encontra no interior do balão tem a polaridade invertida e repele as partículas de mesma polaridade, mais exatamente igualmente magnetizadas, sendo as partículas magnéticas comprimidas para dentro da parede vascular e para dentro das células individuais especialmente das células da musculatura lisa.

_> Esta modalidade garante uma fixação firme das partículas magnéticas durante a introdução do balão de cateter devido ao magnetismo, ou por meio de um campo magnético externo local ou, de preferência, por meio de um campo magnético criado no interior do balão de cateter, e faz, além disso, com que as partículas magnéticas sejam quantitativamente repelidas e transferidas para o tecido circundante durante a expansão do balão de cateter.

Com este processo bastam tempos de dilatação muito curtos do balão de cateter de menos e 30 segundos, de preferência de 5 a 20 segundos, sendo ainda mais preferível de 5 a 10 segundos, sendo especialmente preferido de três a 6 segundos.

Como o ingrediente ativo ou os ingredientes ativos são ligados por adsorção firmemente às partículas magnéticas, ou por ligação covalente eventualmente também através de um linker, à superfície das partículas magnéticas, ou então

102/173 também firmemente por armazenamento dentro de um revestimento de superfície sobre os núcleos magnéticos das partículas com as partículas magnéticas, a perda de ingrediente ativo durante a introdução do cateter também é muito pequena.

Além disso, as partículas magnéticas podem ser dotadas com um revestimento que possui uma afinidade especialmente grande com as células da musculatura lisa e uma afinidade menor com as células endoteliais, de modo que pode se controlar através do revestimento das micropartículas ou nanopartículas magnéticas, que as células da musculatura lisa sejam de preferência exterminadas ou tenham a sua proliferação inibida, poupando-se essencialmente as células , endoteliais. O que no caso da profilaxia da reestenose e no tratamento de reestenose tem um efeito muito positivo. Além disso, pode ser monitorado através da quantidade de ingrediente ativo aplicado se o paclitaxel exerce de preferência um efeito citotóxico ou um efeito citostático.

Como os ingredientes ativos são ligados de modo relativamente firme, mas em geral não irreversível, às partículas magnéticas, os ingredientes ativos juntamente com as partículas magnéticas são lançados nas células, de preferência nas células da musculatura lisa, e desenvolvem nas células o seu efeito, o que leva a um aumento nítido do efeito do ingrediente ativo.

Hidrogel

Em uma outra modalidade da presente invenção, sobre o balão de cateter dotado ou não com um stent é aplicado um hidrogel, que contém um dos ingredientes ativos citados acima, de preferência paclitaxel ou rapamicina ou seus

103/173 derivados .

É preferível que um tal revestimento com hidrogel seja protegido através de um manto de proteção externo, como o empregado para os stents de nitinol auto-expansíveis, durante um tempo suficiente de contato com sangue, até que o balão de cateter se encontre no local onde ocorre a constrição do vaso. Ali o invólucro de proteção é retirado e o hidrogel começa a inchar em contato com o sangue. A expansão do balão de cateter transfere a maior parte da camada de hidrogel para a parede vascular e permanece ali em forma de um reservatório de ingrediente ativo de curta duração, reservatório este que até a dissolução da camada de hidrogel que ocorre dentro de um período de alguns dias a semanas, libera durante muito tempo o ingrediente ativo, tal como paclitaxel ou rapamicina, para a parede vascular.

Sais com ingrediente ativo

Uma modalidade especialmente preferida da presente invenção consiste em um revestimento de um balão de cateter, de preferência desprovido de um stent, com uma solução ou dispersão de um ingrediente ativo, de preferência paclitaxel ou rapamicina, ou seus derivados, e especialmente paclitaxel, juntamente com um ou mais sais fisiologicamente toleráveis.

Como sais podem ser empregados compostos que contêm cãtions sódio, cátions cálcio, magnésio, zinco, ferro ou lítio juntamente com anions sulfato, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato, citrato ou acetato.

Acrescenta-se a esta solução, dispersão ou pasta o ingrediente ativo ou os ingredientes ativos. Como solvente serve, de preferência, água, eventualmente acompanhada com

104/173 co-solventes. O teor de sal deve se encontrar relativamente elevado.

O balão de cateter é revestido por meio de um processo de imersão ou de pulverização ou aplicação com pincel ou por injeção, com uma solução salina contendo o ingrediente ativo, sendo em seguida secado, de modo que se produza uma crosta de sal sólida sobre o balão de cateter. Como sais podem, além disso, ser empregados meios de contraste iônicos ou então os meios de contraste iônicos podem ser acrescentados aos sais citados acima.

O objetivo é se produzir sobre o balão de cateter um revestimento predominantemente penetrante constituído por material sólido, isto é, sal, dentro do qual é incluído o ingrediente ativo. Esta crosta de sal é em seguida dotada lè com uma camada protetora ou com um invólucro de proteção eliminável, como se emprega com stents auto-expansíveis, para impedir que ela se solte precocemente. Uma terceira variante consiste em se empregar um balão de dobras e se aplicar esta mistura salina de modo direcionado sob as dobras do balão de cateter.

O revestimento com sal é muito higroscópico e possui por este motivo uma grande afinidade com o tecido vascular. Durante a dilatação o invólucro de proteção é eliminado ou então a camada de barreira protetora externa se rompe ou então, quando se emprega um balão de dobras, as dobras se abrem e comprimem o revestimento salino contra a parede vascular.

O revestimento com sal adere então perfeitamente à parede vascular, onde ele preenche muitas funções. Por um lado ele leva a concentração de sal extremamente alta local

105/173 a uma pressão isotônica elevada, o que faz com que as células se rompam, e por outro lado devido a sua alta concentração ele dissolve também a placa dura e outros depósitos no vaso e libera ainda, além disso, o ingrediente ativo, que interrompe especialmente a proliferação das células da musculatura lisa.

Depois de algumas horas até um par de dias, dependendo da quantidade, é totalmente dissolvida a camada de sal transferida para a parede vascular.

Processos de revestimento.

A presente invenção se refere ainda a processos para o revestimento de balões de cateter dotados ou não com stent comprimido.

O implante de curta duração é revestido total ou

Λ parcialmente ou com uma solução das substâncias a serem transferidas, incluindo o ingrediente ativo, ou com a mistura de ingredientes ativos em processos de pulverização, de imersão, com pincel, por injeção, por arrasto, rolo ou por conta-gotas ou por eletrospinning ou em combinação com uma matriz. Como solventes são empregados compostos orgânicos voláteis tais como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona, heptano, nhexano, DMF, DMSO, metanol, propanol, tetraidrofurano (THF), cloreto de metileno, éter, éter de petróleo, acetonitrila, éster etílico do ácido acético e éster metílico do ácido acético, ciclohexano e misturas correspondentes. Dependendo do material de revestimento (hidrogéis ou ingredientes ativos em solução aquosa, por exemplo) pode também ser desejável a presença de água.

Em geral durante a escolha dos solventes é

106/173 princípalmente importante que ele não dissolva o material do implante de curta duração nem o inutilize e torne o tempo de contato com o solvente tão pequeno que não possa ocorrer nenhum dano.

A matriz consiste em um polímero ou mistura de polímeros, pré-polímeros, substâncias poliméricas assim como ácidos graxos insaturados, substâncias formadoras de micelas ou lipossomas, que encapsulam ingredientes ativos, bioestáveis ou biodegradáveis, sintéticos, semi-sintéticos ou naturais que satisfazem as exigências do implante. Os polímeros adequados são citados acima. Pode-se ainda se obter assim um efeito de depósito e uma elevação de dosagem.

O balão de cateter pode ser revestido tanto no estado expandido como no dobrado, ser revestido parcial ou totalmente, ou ser revestido juntamente com um stent aplicado. O revestimento pode ser conduzido com um processo de pulverização, de imersão, com pincel, por injeção, por arrasto, rolo e/ou com conta-gotas. Os processos de conta20 gotas, arrasto, rolo ou injeção são adequados principalmente para o emprego sobre um balão de cateter dobrado ou com um balão de dobras, uma vez que com estes processos pode se aplicar a solução de ingrediente ativo ou a mistura das substâncias a serem aplicadas, nas dobras ou sob as dobras. Neste caso é importante que este revestimento parcial não esteja associado com nenhum prejuízo da funcionalidade. Deste modo as dobras não devem, por exemplo, aderir entre si durante a expansão, agindo assim contra uma expansão. De modo análogo, a pressão

0 nominal sobre o balão não deve ser elevada acima de um

107/173 valor máximo, para que as forças de adesão do revestimento possam se opor nas dobras. Deve ser também evitada uma expansão irregular. O revestimento não deve prejudicar absolutamente as qualidades de expansão do cateter de balão.

Além disso, o balão de cateter pode ser revestido juntamente com um stent comprimido ou então um stent sem revestimento (bare stent- stent nu em inglês), como também um stent já revestido, pode ser comprimido sobre o balão de cateter revestido, de modo que se possa obter um sistema constituído por um ingrediente ativo rapidamente liberado do balão de cateter, por exemplo, e um ingrediente ativo que seja lentamente liberado do revestimento do stent.

Em combinação com um stent, que por seu lado possa ser revestido e possa liberar um ingrediente ativo, um cateter de balão que libera ingrediente ativo tem a vantagem especial na fase inicial do processo de cura, uma vez que somente deste modo ocorre o contato em toda a superfície com o ponto a ser tratado, e o ingrediente ativo atinge totalmente a parede vascular doente. A região doente total com o contato com a superfície do balão de cateter é dotada com o ingrediente ativo, ao passo que o stent que tem uma superfície mínima possível cobre somente uma pequena superfície da parede vascular. Na mesma medida, a vantagem também existiría para regiões de periferia do stent que sempre apresentam novos problemas. Um balão de cateter, que pode também liberar o ingrediente ativo nas regiões periféricas do stent, promove um fornecimento ótimo ao vaso até as zonas problemáticas de um stent.

As soluções salinas assim como as composições que

108/173 contêm meios de contraste ou também as composições com sais e meios de contraste são especialmente bem adequados para revestir balões de dobras ou balões de cateter que têm uma superfície irregular, erodida, porosa ou dotada com uma microestrutura, ou mesmo introduzir estas misturas nas dobras do balões de dobras ou sob suas dobras.

Os balões de cateter com uma superfície especialmente configurada são revestidos, de preferência, com processos de pulverização ou com conta-gotas. No processo de pulverização o balão de cateter é pendurado de modo a girar e aplicando-se um ligeiro vácuo estabiliza-se o formato do cateter de balão. Pode se impedir deste modo, por exemplo, que as dobras de um balão de dobras durante a rotação se abram ou escorreguem lateralmente para fora, não sendo deste modo conduzido de um modo localmente direcionado o revestimento. Fixado deste modo, o cateter de balão é pulverizado muitas vezes durante um curto tempo, secando-se o mesmo entre as pulverizações. Caso seja desejado, é aplicada uma camada protetora eterna ou uma camada de barreira, de preferência também com um processo de pulverização. O mesmo serve para camadas de ingrediente ativo puro constituídas, por exemplo, por paclitaxel ou rapamicina e que são aplicadas, de preferência, também por um processo de pulverização. O processo de conta-gotas é especialmente bem apropriado para o revestimento de um cateter de balão. Neste caso o cateter de balão (dotado ou não com um stent) , fixado de modo a girar, é revestido com a ajuda de um bocal fino, que é prolongado com uma capilar e através do qual a solução de revestimento sai na direção longitudinal sobre o cateter de balão.

109/173

No processo de injeção ou no processo de conta-gotas, para o enchimento preferido das dobras de um balão de dobras é empurrada um bocal fino ou cânula sob a dobra, e a mistura a ser aplicada é injetada na dobra, sendo, de preferência, o bocal ou a cânula, deslocado ao longo da dobra ou então com o bocal ou a cânula estacionados o balão de dobras é deslocado na direção longitudinal da dobra. Este processo permite um revestimento muito preciso e exato de cada dobra individual ou do balão de dobras total. Um solvente eventualmente empregado evapora ou é eliminado a vácuo.

Se a mistura ou solução a ser aplicada tiver uma consistência tal, que ela possa escorrer para dentro das dobras, então o balão de dobras é colocado horizontalmente com uma dobra para cima, ou de preferência, inclinada de 5 a 25 graus, de modo que a seringa ou o bocal possa ser apoiado na extremidade inferior do balão de dobras contra a abertura da dobra, escorrendo a mistura espontaneamente para dentro da dobra e enchendo-a até a borda.

Com essas soluções salinas com alto teor de sal emprega-se como solvente, água, pois a água não agride nem danifica o material do balão. Desde que a mistura tenha uma consistência que não possa mais correr para fora da dobra, o balão de dobras é girado e a seguinte dobra é cheia até que sejam cheias todas as 4 a 6 dobras que geralmente o balão tem. Os balões de dobras são revestidos, de preferência, no estado comprimido, podendo ser algumas modalidades de balões de dobras ser também revestidas no estado expandido.

Um tal processo de revestimento abrange as etapas

110/173

a) provisão de um balão de dobras

b) disposição de uma dobra do balão em uma posição horizontal ou com uma inclinação de até 25 graus,

c) aposição da abertura da seringa contra a abertura da dobra voltada para a extremidade da cabeça do balão.

d) condução de um movimento relativo da abertura da seringa e do balão de dobras na direção longitudinal da dobra,

e) enchimento da dobra durante o processo de deslocamento com uma mistura constituída por um ingrediente ativo e um sal e/ou com um meio de contraste iônico em um solvente adequado,

f) na medida em que é necessária, a secagem da mistura que se encontra na dobra até um grau, que impeça a mistura de escorrer para fora da dobra,

g) rotação do balão de 3 60° divididos pelo número de dobras,

h) repetição das etapas b) a g) até todas as dobras estarem cheias e

i) secagem das misturas que se encontram nas dobras até a mistura ter endurecido.

Se forem empregadas misturas muito fluidas, na etapa

c) a abertura da seringa apoiada contra a extremidade de baixo e sem um movimento relativo consoante a etapa d) a dobra é cheia predominantemente por capilaridade.

A presente invenção se refere ainda a um processo para manter abertas as passagens vasculares estreitadas especialmente as passagens cardiovasculares por meio de uma dilatação de curta duração. Neste processo dentro de um período de no máximo 50 segundos, de preferência no máximo

111/173 de 4 0 segundos, ainda mais preferido de no máximo 3 0 segundo sendo especialmente preferível de no máximo 20 segundos um balão de cateter desprovido de stent é expandido e novamente comprimido até um diâmetro inferior a 1,5 vezes o diâmetro inicial no estado comprimido, sendo durante este processo o vaso dilatado somente até um máximo de 20% do seu diâmetro no estado não estreitado e sendo por mm² de superfície de balão pelo menos 20% do ingrediente ativo contido liberado e transferido praticamente na sua totalidade para a parede vascular.

O ingrediente ativo não é transferido, neste caso, de preferência, na sua forma pura, mas contido em uma matriz que pelo menos dentro de um período de uma hora depois da dilatação produzida, funciona ainda como reservatório de ingrediente ativo e libera ainda mais ingrediente ativo para a parede vascular, até se dissolver ou degradar.

Este processo se caracteriza, portanto pelo fato de que no período de tempo o mais curto possível é transferida uma quantidade máxima possível de ingrediente ativo localmente e de modo direcionado para a parede vascular de um ponto onde há uma constrição do vaso, e dentro dos seguintes 30 a 60 minutos até um máximo de 3 dias proporcionar um reservatório local de ingrediente ativo, que em seguida se dissolve ou degrada.

Para este processos provaram ser especialmente adequados principalmente os ingredientes ativos que combinam em si características de inibidores de inflamação e antiproliferantes (veja lista de ingredientes ativos nas páginas 6-9 do original). A eles pertencem, por exemplo, colquicina, angiopeptina, mas principalmente rapamicina e

112/173 seus derivados, mostrando-se, além disso, muito adequados outros ingredientes ativos hidrófobos, especialmente paclitaxel e derivados de paclitaxel.

Um outro processo de acordo com a presente invenção se refere ao revestimento de balões de cateter com substâncias polimerizáveis oleosas. Este processo abrange as etapas:

a) provisão de um balão de cateter,

b) provisão de uma mistura que é constituída até pelo menos 505 em peso por substâncias oleosas tendo pelo menos uma ligação de insaturação e contendo pelo menos um ingrediente ativo,

c) aplicação de um meio deslizante sobre a superfície do balão de cateter, que impede praticamente totalmente a aderência das substâncias oleosas sobre a superfície do balão de cateter,

d) aplicação da mistura oleosa sobre o meio deslizante ou a camada de meio deslizante sobre o balão de cateter,

e) rotação do balão de cateter durante a etapa d) do revestimento,

f) iniciação da polimerização por meio de luz, oxigênio ou formação de radicais até se obter uma camada polimérica não dura, porém elástica,

g) eventualmente a repetição das etapas d) a f) do revestimento.

O processo de revestimento de dobras de acordo com a presente invenção ou o processo de preenchimento de dobras consistem no processo de conta-gotas também indicado como processo por capilaridade, no processo de injeção e no processo de pulverização também denominado processo de pulverização em dobras, para distingui-lo do processo de

113/173 pulverização não seletivo utilizado para o balão de cateter como um todo.

Portanto a presente invenção se refere a processos para o revestimento ou enchimento das dobras de um balão de dobras de cateter que decorrem do seguinte modo:

a) uma composição contendo o ingrediente ativo é liberada na extremidade distai ou proximal de uma dobra do balão de cateter de dobras e as dobras são preenchidas por capilaridade; ou

b) uma seringa, que libera um fluxo contínuo de uma composição contendo o ingrediente ativo, é deslocada em relação ao balão de cateter de dobras ao longo da dobra; ou

c) uma multiplicidade de orifícios de liberação que se encontram encarreirados são empurrados para debaixo da dobra do balão de dobras, sendo liberado simultaneamente da multiplicidade dos orifícios de liberação uma composição contendo um ingrediente ativo para dentro da dobra.

É vantajoso que este processo de revestimento ou enchimento seja conduzido no estado comprimido ou desinflado ou com o balão de cateter inflado no máximo de 10%. Inflado no máximo de 10% inflado deve significar que o balão de cateter sofreu 10% de inflação, isto é da dilatação que teria alcançado com a dilatação máxima projetada. Se a expansão prevista durante a dilatação for indicada com 100% e o estado desinflado for indicado com 0%, então obtém-se uma inflação de 10% consoante a seguinte fórmula:

(diâmetro do balão de cateter no estado desinflado) +

(diâmetro do balão de cateter no estado inflado 114/173 diâmetro do balão de cateter no estado desinflado)/10

Além disso, consoante o processo de acordo com a presente invenção podem ser revestidos ou preenchidos uma multiplicidade ou todas as dobras simultaneamente e o revestimento ou o enchimento podem se produzir de modo direcionado. Um enchimento direcionado das dobras ou o revestimento direcionado das dobras significa que somente as dobras são cheias ou revestidas e a superfície do balão de dobras de cateter fora das dobras permanece sem revestimento.

Uma composição empregada consistindo, de preferência, em ingrediente ativo, solvente e matriz tal como um meio de contraste, por exemplo, tem a consistência de uma pasta, gel ou de uma massa fluida espessa ou de uma dispersão ou emulsão viscosa ou de um mingau grosso.

Esta composição tem a vantagem de não se polimerizar e de conservar durante o processo de revestimento a sua consistência. Esta pasta ou massa (extremamente) viscosa ou uma lama fluida espessa é introduzida nas dobras sob pressão por meio de um dispositivo de injeção, de preferência com um bocal tal como mostrado na Figura 1.

O bocal pode na medida do necessário, alargar as dobras de balão e encher os vazios formados pelas dobras de um modo direcionado. Os balões de dobras apresentam via de regra 4 ou mais dobras, que são cheias individualmente.

Foi provado como especialmente vantajoso se fazer girar o balão de dobras na direção das aberturas das dobras depois de se ter enchido uma ou muitas das dobras, ou todas elas. Esta rotação faz com que a pasta fluida espessa se distribua total e uniformemente dentro das dobras e sejam

115/173 expelidas eventuais inclusões de ar. Depois da rotação do balão de dobras pode se produzir um outro enchimento das dobras já enchidas ou das vazias.

Durante e/ou depois da rotação, a composição dentro das dobras seca ou à pressão atmosférica ou a uma pressão reduzida. A secagem ou o endurecimento da composição se produz pela eliminação do pelo menos um álcool por evaporação. A composição que tiver secado tem uma consistência porosa e se solta muito facilmente da superfície do balão durante a dilatação. O álcool como solvente foi eliminado até o fim e o meio de contraste forma uma matriz porosa para o ingrediente ativo e está, além disso, em condições de liberar o ingrediente ativo rapidamente e a uma grande concentração, depois da dilatação do balão de dobras. Além disso, o processo de acordo com a presente invenção tem a vantagem de funcionar de um modo que economiza muito o material, uma vez que somente as dobras são revestidas ou enchidas e na superfície externa do balão não se encontra, portanto, nenhum ingrediente ativo que poderia ser desperdiçado durante a introdução do cateter.

Descrição geral dos processos de revestimento

Processo de conta-gotas-processo por capilaridade

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um balão de cateter comprimido, dobrado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com uma saída capaz de fornecer a solução de revestimento em forma de pontos,

c) aposição do orifício de saída capaz de fornecer a

116/173 solução de revestimento em forma de pontos na extremidade proximal ou distai de uma dobra do balão de cateter,

d) fornecimento de uma quantidade definida da solução de revestimento através do orifício de saída na extremidade proximal ou distai de uma dobra, e

e) enchimento da dobra por efeito capilar com a solução de revestimento.

Opcionalmente pode ainda se seguir a etapa f) para a secagem:

f) secagem da solução de revestimento na dobra, fazendo-se girar durante a secagem o balão de cateter ao redor do seu eixo longitudinal na direção da abertura das dobras.

Este processo reveste ou enche de modo direcionado as dobras e é indicado para ser conduzido com qualquer solução de revestimento que ainda se encontrar tão viscosa, que dentro de um período de 5 minutos, de preferência de 2 minutos, por efeito capilar ou adicionalmente por utilização da gravidade, ela é atraída para dentro da dobra e enche praticamente completamente a dobra.

Processo de seringa ou processo de injeção:

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um balão comprimido dobrado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com pelo menos um bocal ou pelo menos uma saída em forma de seringa,

c)	aposição o	bocal	ou	da	saída	na extremidade
proximal	ou distai de	uma dobra	do	balão de	cateter,
d)	deslocamento	do bocal	ou	da saída em relação à
dobra, ao longo da dobra, e
e)	fornecimento	de um	fluxo	definido	de solução de

117/173 revestimento por unidade de tempo e por extensão percorrida.

Opcionalmente pode ainda se seguir a etapa f) para a secagem:

f) secagem da solução de revestimento no interior da dobra ou uma distribuição uniforme do revestimento dentro da dobra, fazendo-se o balão de cateter girar ao redor do seu eixo longitudinal na direção da abertura das dobras.

Este processo reveste ou enche de modo direcionado as dobras e é indicado para ser conduzido com qualquer solução de revestimento que ainda tem uma tal viscosidade, que com ela se pode encher a dobra por meio de um pequeno bocal ou pequenos orifícios de saída.

Processo de pulverização ou processo de pulverização nas dobras:

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um balão de cateter comprimido dobrado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com uma multiplicidade de orifícios de fornecimento que se encontram em uma carreira,

c) introdução da multiplicidade de orifícios de fornecimento, que se encontram encarreirados, sob uma dobra do balão de cateter,

d) fornecimento simultâneo de uma quantidade definida de uma solução de revestimento através dos orifícios de fornecimento à dobra, e

e) secagem da solução de revestimento dentro das dobras.

Opcionalmente pode ainda se seguir a etapa f) para a secagem:

118/173

f) secagem da solução de revestimento na dobra ou a distribuição uniforme do revestimento dentro da dobra, «

fazendo-se girar o balão de cateter ao redor do seu eixo longitudinal na direção da abertura das dobras.

Este processo reveste ou enche de modo direcionado as dobras e é indicado para a condução com qualquer solução de revestimento que tem ainda uma viscosidade tal, que com ela se possa encher a dobra por meio de pequenos bocais ou pequenos orifícios de fornecimento.

Processo de arrasto ou processo de arrasto de gota

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um balão de cateter no estado dobrado, parcialmente inflado ou totalmente inflado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com um 15 dispositivo de fornecimento,

c) formação de uma gota da solução de revestimento no dispositivo de fornecimento,

d) arrasto da gota através da superfície do balão de cateter a ser revestida, sem que o dispositivo de fornecimento propriamente dito toque a superfície do balão de cateter, e

e) continuação da dosagem da solução de revestimento, de modo que a gota conserve essencialmente o seu tamanho.

Este processo elegante e especialmente econômico para 25 o balão de cateter utiliza uma gota da solução de revestimento, sem que o dispositivo de fornecimento toque a superfície do balão, deslocando-se esta gota pela superfície do balão ou é puxada sobre ela, deslocando-se o dispositivo de fornecimento e com ele a gota e a superfície

0 do balão um em relação à outra. A solução de revestimento

119/173 neste caso continua a ser de tal modo dosada que a gota conserva essencialmente o seu tamanho e continua mantida a conexão entre o dispositivo de fornecimento e a superfície do balão. Através de um dispositivo medidor de volume, depois do revestimento, a quantidade fornecida de solução de revestimento pode ser exatamente determinada e consequentemente pode ser determinada a quantidade de ingrediente ativo que se encontra sobre o balão.

Processo de arrasto de fio:

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um balão de cateter no estado dobrado, parcialmente inflado ou totalmente inflado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com um dispositivo de fornecimento na forma de um fio, esponja,

tira de couro ou peça têxtil,
c)	provisão de uma solução de revestimento,
d)	impregnação do dispositivo	de	fornecimento com a
solução	de revestimento,
e)	transferência da solução	de	revestimento	pelo
dispositivo de fornecimento para	a	superfície a	ser

revestida do balão de cateter, e

f) continuação da dosagem da solução de revestimento, de modo que se produza um fornecimento uniforme da solução de revestimento pelo dispositivo de fornecimento para a superfície a ser revestida do balão de cateter.

Este processo também muito elegante também poupa muito a superfície do balão, uma vez que o dispositivo de fornecimento na verdade toca a superfície do balão, mas é de tal modo configurado, que ele não pode danificar a superfície do balão. O dispositivo de fornecimento é puxado

120/173 ou arrastado pela superfície do balão pelo movimento relativo do balão na direção do dispositivo de fornecimento e libera durante este movimento uma quantidade determinada de solução de revestimento. Por meio de um dispositivo medidor de volume, é determinado exatamente, depois do revestimento ter sido aplicado, a quantidade de solução de revestimento que foi transferida para a superfície do balão, sendo deduzida a partir desta quantidade a quantidade exata de ingrediente ativo que se encontra sobre a superfície do balão.

Processo do tipo de esferográfica ou processo de rolo:

Este processo abrange as seguintes etapas:

a) provisão de um dispositivo de revestimento com uma cabeça esférica para a transferência da solução de revestimento para a superfície do balão de cateter a ser revestido,

b) provisão de uma solução de revestimento com acesso à cabeça esférica,

c) aposição da cabeça esférica do dispositivo de revestimento sobre a superfície a ser revestida do balão de cateter,

d) aplicação de uma pressão sobre a cabeça esférica do dispositivo de revestimento para permitir a saída da solução de revestimento, e

e) deslocamento da cabeça esférico pela superfície a ser revestida do balão de cateter com a transferência da solução de revestimento para a superfície a ser revestida do balão de cateter

Neste processo também muito elegante, o dispositivo de fornecimento desliza devido ao movimento relativo do balão

121/173 de cateter em relação ao dispositivo de fornecimento sobre a superfície do balão e libera durante este movimento uma quantidade determinável por meio de um dispositivo medidor de volume da solução de revestimento através de uma cabeça esférica sobre a superfície do balão.

Serão agora descritos com maior precisão os processos de revestimento e de enchimento de acordo com a presente invenção.

Processo de conta-gotas ou processo por capilaridade:

Neste processo, é empregado um conta-gotas ou seringa ou um outro dispositivo para o fornecimento em forma de pontos da composição contendo o ingrediente ativo.

A expressão composição contendo o ingrediente ativo ou solução de revestimento conforme empregada no presente documento, significa a mistura constituída por ingrediente ativo e solvente e/ou adjuvante e/ou veículo, portanto na verdade uma solução, dispersão, suspensão ou emulsão constituída por um ingrediente ativo ou uma mistura de ingredientes ativos e pelo menos um outro componente selecionado dos solventes, óleos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, aminoácidos, vitaminas, meios de contraste, sais e/ou substâncias formadoras de membranas citadas no presente documento. A expressão solução deve ainda significar que se trata de uma mistura líquida, que, no entanto, também pode se encontrar em forma de gel, de líquido espesso ou pastoso (de grande viscosidade, ou extremamente viscosa).

O conta-gotas ou a seringa ou o orifício de saída ou outro dispositivo capaz de fornecer a composição contendo o ingrediente ativo em forma de pontos é cheia com a

122/173 composição e sua saída é apoiada, de preferência, na extremidade proximal ou distai de uma dobra. A composição que sai, é puxada para dentro da dobra por capilaridade e ao longo da dobra até ser atingida a extremidade oposta da dobra.

O balão de cateter se encontra no estado comprimido, isto é, desinflado. É em geral desnecessária mesmo uma inflação parcial ou mínima do balão de cateter para se abrir um pouco as dobras. Mesmo assim, o enchimento das dobras pode se produzir com uma inflação mínima do balão de cateter de no máximo 10% do diâmetro previsto para a dilatação. O enchimento das dobras pode, além disso, ser produzido com um ligeiro alargamento das dobras, sendo aplicada uma sobrepressão de 100 kPa (1 bar) , de preferência uma sobrepressão de 50 kPa (0,5 bar), para abrir facilmente as dobras.

Neste processo é importante que a composição contendo o ingrediente ativo seja suficientemente fluida para se desenvolverem as forças de capilaridade necessárias.

Como composições, são preferidas especialmente soluções de um ingrediente ativo ou mistura de ingredientes ativos em um álcool ou em uma mistura de álcoois.

As forças de capilaridade devem ser suficientemente intensas para que uma dobra de 10 mm de comprimento seja totalmente enchida dentro de um período de 5 a 80 segundos, de preferência dentro de um período de 15 a 60 segundos, sendo especialmente preferível dentro de um período de 25 a 45 segundos.

Se a composição ou solução for demasiado viscosa, pode ser, além disso, vantajoso se inclinar o balão de cateter

123/173 com a dobra a ser preenchida para cima da posição horizontal com uma inclinação máxima de 45°, de preferência máxima de 30°, usando deste modo também a força da gravidade. Em geral o enchimento de uma dobra se produz por meio das forças de capilaridade, no entanto na posição horizontal do balão de cateter com a dobra a ser preenchida para cima. A seringa ou o conta-gotas ou o outro dispositivo para o fornecimento em forma de pontos da composição contendo o ingrediente ativo é apoiado de preferência na extremidade proximal ou distai da dobra inclinada na direção do deslocamento da dobra de um ângulo de 10 a 65°, de preferência de 20° a 55°, sendo mais preferível de um ângulo de 27° a 50° e sendo especialmente preferível de um ângulo de 35° a 45° medido da horizontal para a dobra. O enchimento da dobra se produz então a partir da extremidade superior de uma dobra, de modo que a solução de revestimento encontra uma inclinação e pode ser aproveitado, além do efeito capilar, o efeito da gravidade.

Essencialmente ocorre naturalmente a possibilidade de se apoiar a seringa ou o conta-gotas ou outro dispositivo capaz de fornecer a composição contendo o ingrediente ativo em forma de pontos no meio da dobra ou em qualquer outro ponto entre a extremidade distai e proximal, de modo que a dobra seja cheia por efeito capilar simultaneamente da extremidade proximal e da distai, no entanto foi provado que os pontos de apoio na extremidade da dobra são os preferidos.

Se a composição para o enchimento das dobras ou da dobra existente atinge a extremidade oposta, o fluxo da substância em geral para automaticamente, e a seringa ou a

124/173 conta-gotas, ou o outro dispositivo capaz de fornecer a composição contendo o ingrediente ativo em forma de pontos

pode ser afastado.

Para que não permaneça nenhuma gota grande de 5 composição contendo o ingrediente ativo no ponto de apoio da seringa ou da conta-gotas ou de outro dispositivo capaz de fornecer a composição contendo o ingrediente ativo em forma de pontos, mostrou ser vantajoso se afastar a seringa ou o conta-gotas ou o outro dispositivo de fornecimento antes que a composição contendo o ingrediente ativo chegue completamente na outra extremidade da dobra. Deste modo é puxado para dentro da dobra qualquer resíduo da composição contendo o ingrediente ativo que permanecer no ponto de apoio da seringa ou do conta-gotas ou do outro dispositivo de fornecimento, de modo que não permaneça fora da dobra nenhuma composição de revestimento, mais exatamente da composição de enchimento.

É preferível que a seringa ou o conta-gotas ou o outro dispositivo de fornecimento seja afastado quando aproximadamente 90% da dobra já estão preenchidos com a composição contendo o ingrediente ativo. O momento ótimo para o afastamento da seringa ou do conta-gotas ou do outro dispositivo de fornecimento pode ser determinado com precisão depois de algumas tentativas e é também reproduzível.

A expressão um outro dispositivo capaz de fornecer a composição contendo o ingrediente ativo em forma de pontos indica um dispositivo que tal como um conta-gotas é capaz de fornecer um fluxo uniforme e contínuo da composição que contém o ingrediente ativo, de modo que com esta expressão

125/173 pode-se subentender também uma bomba, microbomba ou um outro reservatório que garante este fornecimento uniforme e contínuo da composição contendo o ingrediente ativo.

Depois de se ter enchido uma dobra, o balão de cateter é girado de modo que a dobra seguinte a ser revestida se encontra voltada para cima e de preferência na horizontal. O processo de enchimento da dobra é então repetido.

Dependendo da consistência da composição contendo o ingrediente ativo pode ser necessário se secar a dobra anteriormente enchida antes de se fazer o balão girar, para encher a dobra seguinte. A secagem se produz, de preferência, por evaporação do solvente.

Além disso, é também possível com este processo se encher ou se revestir duas, mais de duas ou todas as dobras de um balão de cateter simultaneamente, caso a consistência da composição contendo o ingrediente ativo o permita, isto é, se a consistência não for tão fluida que faça com que a composição escorra para fora das dobras que não se encontram na horizontal.

O processo se presta especialmente bem para o enchimento simultâneo de muitas dobras ou de todas elas de um balão de cateter. Neste caso o balão de cateter é disposto horizontalmente ou de preferência verticalmente e os dispositivos de fornecimento são apostos de cima contra as extremidades das dobras, de preferência com um ângulo de 10 a 7 0 graus, de modo que a composição contendo o ingrediente ativo possa correr para dentro das dobras.

Quando todas as dobras do balão tiverem sido enchidas, procede-se à secagem final. Essencialmente não é naturalmente obrigatório que todas as dobras do balão de

126/173 dobras de cateter sejam cheias, no entanto a modalidade corrente e preferida consiste no enchimento de todas as dobras, uma vez que durante a dilatação deve ser transferida no tempo mais curto possível para a parede vascular a quantidade máxima possível de ingrediente ativo.

Com os balões de dobras de acordo com a presente invenção a dilatação dura, de preferência, no máximo 60 segundos, sendo especialmente preferível no máximo 30 segundos.

Depois do enchimento da última dobras ocorre a secagem das últimas dobras, isto é, do interior das últimas dobras, de processo sem vácuo a pressão normal por evaporação do solvente.

Em seguida a esta pré-secagem, pode se proceder a uma secagem final, que é conduzida de acordo com a presente invenção com o balão de cateter girando. Caso seja necessário ou desejado, pode-se ainda aplicar um vácuo durante a rotação. Este processo de secagem especial será descrito com mais detalhes em seguida aos processos de revestimento de acordo com a presente invenção.

Processo de injeção ou processo de seringa:

Com este processo de acordo com a presente invenção uma seringa fina, orifício em forma de seringa, saída em forma de seringa ou agulha ou bocal é apoiado contra a extremidade proximal ou distai de uma dobra, e este dispositivo de fornecimento, na forma de uma seringa, agulha ou bocal, é deslocado em relação à dobra ao longo da direção longitudinal da dobra, e libera por trecho parcial percorrido uma quantidade determinada de uma composição contendo o ingrediente ativo ou um fluxo definido de

127/173 solução de revestimento

Neste caso não é crítico se o balão de cateter se encontra estacionário e é o dispositivo de fornecimento que se desloca ao longo da dobra ou é o dispositivo de fornecimento que está estacionário e o balão de cateter se desloca em relação a ele, ou até mesmo se o balão de cateter e o dispositivo de fornecimento se deslocam ambos um em relação ao outro. Se o balão de cateter e o dispositivo de fornecimento estiverem se deslocando um em relação ao outro, é preferido um deslocamento em linha reta em direções opostas.

O dispositivo de fornecimento, isto é a seringa, agulha ou bocal ou semelhante fornece ao interior das dobras uma composição contendo o ingrediente ativo de preferência com uma viscosidade de média a elevada, de preferência na forma de uma pasta ou de um gel ou de um óleo. As viscosidades das soluções preferidas se encontram entre 10¹ a 10⁶ mPa»s, de preferência entre 10² a 10⁵ mPa«s, sendo especialmente preferido entre 10³ e 10⁴ mPa»s.

Portanto são adequadas como composições contendo o ingrediente ativo especialmente aquelas com os óleos, álcoois (especialmente dióis e polióis), ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, aminoácidos, poliaminoácidos, substâncias formadoras de membranas, formulações lipossômicas e/ou sais.

Durante o processo de revestimento a ponta da seringa, bocal ou agulha se estende até aproximadamente a metade do interior da dobra, portanto até aproximadamente a metade da dobra, isto é, o bocal ou saída se encontra relativamente no centro do espaço formado pela dobra. Ali é fornecido um

128/173 fluxo contínuo da composição contendo o ingrediente ativo de tal modo, que a velocidade de fornecimento e a quantidade fornecida são adequadas em relação à velocidade relativa do deslocamento do dispositivo de fornecimento e do balão de cateter, para encher a dobra mais exatamente o interior da dobra até pelo menos 50% em volume, de preferência até pelo menos 7 0% em volume, sendo especialmente preferido até pelo menos 85% em volume com a composição contendo o ingrediente ativo.

O enchimento de uma dobra dura aproximadamente de 5 a 80 segundos, de preferência de aproximadamente 15 a 60 segundos, sendo especialmente preferido de aproximadamente 25 a 45 segundos com uma dobra que tem um comprimento de 10 mm.

O balão de cateter se encontra durante o processo de enchimento das dobras no estado comprimido isto é, desinflado. Não é geralmente necessária nem mesmo uma inflação parcial ou mínima do balão de cateter para abrir um pouco as dobras. No entanto o enchimento das dobras pode se processar com uma inflação mínima do balão de cateter de no máximo 10% do diâmetro previsto para a dilatação total. O enchimento das dobras pode, além disso, se produzir com um ligeiro alargamento das dobras, em que se aplica uma sobrepressão de 100 kPa (1 bar) , de preferência de 50 kPa (0,5 bar), para se alargar ligeiramente as dobras.

Este processo de revestimento pode, naturalmente, também ser conduzido com composições contendo o ingrediente ativo muito fluidas, no entanto ele é mais adequado para composições oleosas como também para soluções salinas de alta concentração.

129/173

Além disso, este processo apresenta a vantagem de que podem ser simultaneamente revestidas ou enchidas mais de t

uma dobra e especialmente todas as dobras. Neste caso é disposto um arranjo anular de dispositivos de fornecimento que correspondem ao número de dobras, de modo tal que exista disponível um dispositivo de fornecimento para cada dobra. Com uma ligeira rotação as pontas dos dispositivos de fornecimento são introduzidos nas dobras e colocadas aproximadamente no meio do interior das dobras. Com um movimento relativo e simultâneo dos dispositivos de fornecimento em relação à direção longitudinal das dobras todas as dobras podem ser cheias simultaneamente com um fluxo contínuo e uniforme da composição contendo o ingrediente ativo.

Durante o revestimento ou enchimento de uma ou de todas as dobras o balão de cateter pode se encontrar em uma posição vertical ou horizontal ou em uma posição inclinada.

Se forem empregados solventes voláteis na composição contendo o ingrediente ativo, pode ser necessária uma secagem do interior das dobras ou uma eliminação dos solventes voláteis com pontos de ebulição abaixo de 150°C. No caso de solventes voláteis isso se produz primeiro por evaporação do solvente volátil ou dos solventes voláteis.

Em seguida pode se produzir uma secagem final, em que

5 o balão de cateter é girado na direção das aberturas das dobras, observando-se do interior das dobras. Este processo será mais adiante discutido em detalhes. Se forem empregadas soluções de revestimento que depois da eliminação do solvente eventualmente presente permanecerem oleosas ou pastosas, a secagem por rotação pode servir por

130/173

um	lado para	a eliminação dos restos de	solvente	com	pontos
de	ebulição	de preferência abaixo de	150°C e	por	outro
servir para	produzir a distribuição	uniforme	da	camada

oleosa ou pastosa dentro das dobras.

A rotação do balão de cateter na direção das aberturas das dobras podem, além disso, também servir para distribuir de modo uniforme em cada uma das dobras as composições que se encontram nas dobras ou sob as dobras.

Esta rotação do balão de dobras pode ser vantajosa especialmente quando se empregam composições contendo o ingrediente ativo oleosas ou pastosas, para garantir uma distribuição uniforme da composição contendo o ingrediente ativo nas dobras e também na superfície interna das dobras.

O termo revestimento, conforme empregada no presente documento, portanto, também se refere principalmente ao revestimento das superfícies internas das dobras, não sendo a totalidade do interior das dobras via de regra totalmente preenchida com a composição contendo o ingrediente ativo ou com a composição que resta depois da secagem.

Por outro lado, o termo enchimento se refere, na verdade ao preenchimento total do espaço interno das dobras com a composição contendo o ingrediente ativo.

Se forem empregados solventes que são eliminados por secagem, não se consegue via de regra um preenchimento e trata-se na verdade do revestimento das superfícies internas das dobras.

Se, no entanto, forem empregados como veículos ou adjuvantes substâncias com altos pontos de ebulição tais como, por exemplo, óleos, então se pode ter um enchimento mais ou menos total das dobras, na medida em que não

131/173 totalmente, consistência.

estejam presentes quantidades significativas de substâncias voláteis na composição contendo o ingrediente ativo.

Este processo de injeção ou processo de seringa se presta especialmente para a introdução das composições contendo o ingrediente ativo nas dobras de balão de dobras de cateter, que não podem ser aplicadas sobre um balão de cateter com processos convencionais de imersão ou de pulverização, quanto mais introduzidas nas dobras.

Ao contrário dos revestimentos sólidos convencionalmente empregados sobre os stents ou sobre balões de cateter, o revestimento e enchimento oleosos e pastosos apresentam a vantagem de que estas composições contendo o ingrediente ativo justamente não secam mas conservam predominantemente sua

Por este motivo são empregadas de preferência, soluções de revestimento que não endurecem totalmente ao ar ou sob uma atmosfera de gás de proteção a pressão normal, isto é, depois da eliminação praticamente total de um solvente eventualmente empregado da solução de revestimento, continua nas dobras do balão de cateter uma camada oleosa ou pastosa, depois do solvente ter se evaporado ou ter sido eliminado a uma pressão reduzida. Por este motivo são preferidas as soluções de revestimento que, depois da eliminação do solvente ou da mistura de solventes opcionalmente empregados, possuem um ponto de fusão ou um ponto de solidificação abaixo de 20°C de preferência abaixo de 30°C, e têm, além disso, uma consistência muito viscosa, oleosa ou pastosa, de modo que mesmo com uma armazenagem do balão de cateter revestido durante muitos meses até um ano, o revestimento não escorre das dobras.

132/173

O emprego de um solvente a ser eliminado não é, no entanto, crítico, de modo que pode ser empregado também um solvente fisiologicamente tolerável ou componentes da solução de revestimento fisiologicamente toleráveis, tais como, por exemplo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou semelhantes, que não são eliminados e permanecem no revestimento e o revestimento ns dobras durante o período de armazenagem do produtos medicinais revestido conserva-se oleoso ou pastoso.

As enormes vantagens de tais revestimentos oleosos ou pastosos são evidentes. Se no local do ponto estenosado o balão de cateter for inflado ou dilatado, esta composição oleosa ou pastosa é transferida pelo menos parcialmente, mas em geral praticamente totalmente, para a parede vascular e serve como reservatório de ingrediente ativo para um fornecimento retardado do ingrediente ativo de muitas horas a dias para o tecido circundante e tem ainda a qualidade positiva de fazer dissolver a placa ou atuar contra a deposição de placa, sendo em seguida ela mesma biologicamente degradada, sem liberar nenhum produto de degradação fisiologicamente questionável. Este sistema soluciona de modo perfeito o problema. Por um lado o de se aplicar um revestimento de modo tão seguro em um balão de cateter, que durante a introdução ele não seja lavado pela corrente sanguínea ou seja por contato com a parede vascular transferido para ele e por outro lado que no local do efeito durante a dilatação dentro de um período de tempo relativamente curto, isto é, dentro de 30 a 300 segundos, uma quantidade suficiente de ingrediente ativo é transferida para a parede vascular, isto é, sobre o balão

133/173 de cateter permanece uma quantidade mínima possível de revestimento, sendo uma quantidade máxima possível, isto é, pelo menos 50% do revestimento é transferida para a parede vascular, para atuar efetivamente contra a ocorrência de reestenose.

Tais sistemas de acordo com a presente invenção não são produzidos somente com o processo de injeção, mas também com os outros processos de revestimento descritos no presente documento.

Processo de pulverização ou processo de pulverização de dobras:

Neste processo de acordo com a presente invenção uma multiplicidade de orifícios de fornecimento dispostos em carreira são empurrados ou levados sob a dobra do balão de dobras, sendo simultaneamente fornecidos a cada dobra da multiplicidade de orifícios de fornecimento uma composição contendo o ingrediente ativo.

O dispositivo de fornecimento consiste, de preferência, em 2 a 10 bocais ou orifícios de fornecimento, que são dispostos ao longo da direção longitudinal das dobras, de preferência, a distâncias uniformes.

Este dispositivo de fornecimento pode então ser introduzido sob a dobra do balão de cateter e cada dobra é preenchida ou revestida por fornecimento simultâneo da composição contendo o ingrediente ativo de bocais ou de outros orifícios de fornecimento.

Tal como acontece com o processo de injeção citado acima, o enchimento de uma dobra dura aproximadamente 5 a 80 segundos, de preferência aproximadamente 15 a 60 segundos, sendo especialmente preferido de aproximadamente

134/173 a 45 segundos com um comprimento de dobra de 10 mm e com o emprego de 4 orifícios de fornecimento. Durante o processo, os orifícios de fornecimento se encontram, de preferência, também essencialmente no meio do espaço sob as dobras.

Com esta variante de revestimento ou de enchimento não é necessário que o dispositivo de fornecimento se desloque no interior da dobra do balão de cateter em relação à direção longitudinal das dobras. Via de regra o balão de cateter e o dispositivo de fornecimento durante o enchimento ou revestimento estão estacionários, no entanto, é possível um movimento ao longo da direção longitudinal da dobra. Se for previsto um movimento relativo, então a distância para o deslocamento não será, de preferência, maior do que a distância entre dois bocais ou dois orifícios de fornecimento do dispositivo de fornecimento.

O dispositivo de fornecimento abrange ou consiste em pelo menos dois e no máximo 10 orifícios de fornecimento ou bocais ou semelhantes, e tem, de preferência de 3 a 6 e especialmente preferível de 4 a 5 orifícios de fornecimento ou bocais ou semelhantes, que são distribuídos sobre uma distância de 10 mm, de preferência, uniformemente.

O dispositivo de fornecimento apresenta de 2 a 10 bocais ou orifícios semelhantes, que são capazes de fornecer uniformemente a composição contendo o ingrediente ativo ou pulverizar uniformemente para dentro da dobra.

Para este processo de enchimento ou revestimento são empregados, de preferência, composições ou soluções de um ingrediente ativo ou de uma combinação de ingredientes ativos tendo uma viscosidade de média a elevada, que contêm

135/173 especialmente um solvente alcoólico. Além disso, são preferidas soluções de revestimento que não endurecem totalmente, mas conservam uma consistência gelatinosa, viscos, oleosa ou pastosa. Neste caso também servem as considerações feitas para o processo de injeção especialmente no tocante à solução de revestimento e secagem.

Neste processo de pulverização nas dobras o balão de cateter se encontra no estado comprimido, isto é, desinflado. Via de regra não é necessário e produzir uma inflação parcial ou mínima para se abrir um pouco as dobras. Mesmo assim o enchimento das dobras pode ser conduzido com uma inflação mínima do balão de cateter de no máximo 10% do diâmetro previsto para a dilatação. O enchimento das dobras pode ainda ser conduzido com uma ligeiro alargamento das dobras em que se aplica uma sobrepressão de 100 kPa (1 bar), de preferência uma sobrepressão de 50 kPa (0,5 bar), por exemplo, para se alargar ligeiramente as dobras.

Depois do enchimento de uma dobra o balão de cateter é girado, de modo que a dobra seguinte a ser revestida se encontra de preferência voltada para cima e de preferência, na horizontal. 0 processo de enchimento ou de revestimento das dobras é agora repetido.

Dependendo da consistência da composição contendo o ingrediente ativo pode ser, se for necessário secar a dobra já enchida, antes do balão ser girado para encher a dobra seguinte. A secagem se produz, de preferência, por evaporação do solvente.

Além disso, com este processo é também possível se

136/173 encher ou se revestir simultaneamente duas, mais de duas ou todas as dobras de um balão de cateter, caso a consistência da composição contendo o ingrediente ativo permita isso, isto é, e a consistência não for tão fluida, que a composição possa escorrer da dos dobras que não se encontram na horizontal. Para se encher ou revestir muitas dobras ou todas elas é prevista uma disposição circular correspondente de dispositivos de fornecimento correspondendo ao número de dobras, para o balão de cateter, de preferência disposto na vertical, sendo os orifícios de fornecimento por rotação conduzidos sob as dobras, onde então tem lugar o fornecimento simultâneo da composição contendo o ingrediente ativo.

Quando todas as dobras do balão estiverem cheias, procede-se à secagem final. Essencialmente não é naturalmente necessário que todas as dobras do balão de dobras de cateter sejam cheia, sendo, no entanto, o preenchimento de todas as dobras a modalidade corrente e preferida, uma vez que durante a dilatação durante um período de tempo mínimo possível deve ser transferida a quantidade máxima possível do ingrediente ativo para a parede vascular.

Depois do enchimento da última dobra procede-se à secagem das últimas dobras, isto é, do conteúdo da última dobra, de preferência sem vácuo a pressão normal por evaporação do solvente.

Esta pré-secagem pode ser seguida por uma secagem final, que de acordo com a presente invenção é conduzida com o balão de cateter em rotação. Caso seja necessário ou desejado pode ainda ser aplicado um vácuo durante a

137/173 rotação. Este processo especial de secagem é descrito com mais detalhes em seguida aos processos de revestimento de acordo com a presente invenção.

Processo de arrasto ou processo de arrasto de uma gota

Um	processo	especialmente	preferido	para	o
revestimento da superfície total	como também para	o
revestimento ou enchimento direcionado das	dobras é	o
processo	denominado	de arrasto ou	processo de	arrasto	de
uma gota.
Este	processo	permite que um balão de	cateter	no

estado dobrado seja revestido em toda a sua periferia no interior e no exterior das suas dobras com uma composição contendo o ingrediente ativo.

Com este processo um dispositivo de fornecimento na forma de uma seringa, agulha, conta-gotas ou bocal é aproximado do balão de preferência pendendo horizontalmente, estacionário ou de preferência girando, sendo então dosado um volume da composição contendo o ingrediente ativo, de modo tal que uma gota se forme na ponta do dispositivo de fornecimento que tem contato tanto com o dispositivo de dosagem como também com o balão.

Para uma melhor condução do processo pode-se prolongar, de preferência, o dispositivo dosador com um arame fino, um fio ou um adjuvante semelhante a espuma na extremidade de saída, de modo que com a aproximação seja produzido e conservado por meio deste adjuvante o contato por líquido entre o dispositivo dosador e o balão.

Alternativamente ocorre também a possibilidade de se empregar uma agulha dosadora com um orifício lateral ou com um prolongamento em forma de garfo.

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Com o momento lateral do dispositivo dosador ao longo da direção longitudinal do balão em relação ao balão em rotação, a gota é arrastada e por um trecho percorrido uma quantidade determinada da composição contendo o ingrediente ativo seca em forma de uma película delgada sobre a superfície percorrida. Neste caso coma continuação da dosagem da composição contendo o ingrediente ativo conserva-se o tamanho da gota, até ser atingida a dosagem alvo.

O movimento é conservado até que a totalidade da superfície alvo é revestida e não se encontra mais nenhum líquido sobre a superfície do balão.

Para se opor ao efeito capilar do dobramento durante a dosagem inicial, que serve para a criação da gota entre a superfície do balão e o dispositivo de dosagem, o balão pode ser umedecido previamente com um solvente adequado, para que as dobras já estejam preenchidas com líquido e o efeito capilar não faz a gota ser absorvida.

Como a maior parte de pontas de dispositivos de fornecimento são fabricadas de um material mais duro ou duro, ou de um material que é capaz de danificar o material do balão, o que pode levar a complicações perigosas durante a dilatação, uma modalidade especialmente preferida consiste em fixar na ponta do dispositivo de fornecimento ou se fazer atravessar através do dispositivo de fornecimento ou pelo menos através do orifício terminal do dispositivo de fornecimento um fio ou arame que então serve para fazer o contato com a superfície do balão, sem que a ponta do dispositivo de fornecimento toque o balão. Este fio ou arame é fabricado de um material que não pode

139/173 danificar o material do balão.

Em vez de um fio ou arame pode também ser empregada uma espuma ou uma semelhante a espuma, uma peça têxtil ou um pedaço de couro suficientemente delgado ou um feixe de pelos ou cerdas. Desde que, no entanto, este meio consista em materiais que não possam danificar o balão de cateter, isto é, que não sejam aguçados nem tenham arestas, nem que liberem substâncias ou substâncias químicas cáusticas, básicas, ácidas ou pegajosas, que poderíam dissolver, fazer soltar, decompor, enrijecer, arranhar ou cortar o polímero do balão do cateter.

Portanto são preferidos para estes meios especialmente materiais e polímeros dos quais possam ser produzidos também têxteis, fios, linhas, cerdas para pincéis.

De acordo com a presente invenção com isto se consegue que a ponta do dispositivo de fornecimento possa ser mantida a uma determinada distância à superfície do balão e mesmo assim pode se controlar e conduzir através do dispositivo de contato na forma de fio, arame, espuma, tira de couro, cerdas ou peça têxtil a gota e o deslocamento da gota em relação à superfície do balão.

Essencialmente não é crítico se o dispositivo de fornecimento se desloca com o balão permanecendo estacionário ou se o balão se desloca com o dispositivo de fornecimento estacionário. Uma modalidade preferida consiste em um balão na posição horizontal que gira com um dispositivo de fornecimento que é disposto de cima e que se desloca ao longo do eixo longitudinal do balão. Com esta modalidade se produz um revestimento em forma de espiral da totalidade da superfície do balão de cateter.

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Com uma outra modalidade preferida o movimento do balão de cateter na posição horizontal se produz a intervalos. Com o balão estacionário o dispositivo de fornecimento se desloca ao longo da direção longitudinal do balão de cateter em uma linha aproximadamente reta de uma extremidade à outra e novamente de volta, sendo o balão girado de alguns graus, quando o dispositivo de fornecimento atinge a extremidade distai ou proximal do balão de cateter. Com esta modalidade se produz um revestimento linear da totalidade da superfície do balão.

Se no entanto se apoiar o dispositivo de fornecimento junto a uma dobra e se deslocar este ao longo da dobra e se repetir este processo, depois do balão ter sido girado, com as demais dobras, obtém-se um balão de cateter om as dobras preenchidas de modo direcionado.

Processo de arrasto de fio:

Com este processo nenhuma gota se desloca sobre a superfície do balão de cateter, mas um fio ligado com o dispositivo de fornecimento ou um fio que serve de dispositivo de fornecimento é puxado sobre a superfície do balão ou então é assentado sobre a superfície do balão ou tamponado sobre ela ou pode também servir na posição de repouso para o fornecimento de uma solução contendo o ingrediente ativo.

Com este processo, a solução contendo o ingrediente ativo corre ao longo do fio, não se produzindo, de preferência, nenhuma gota. O fio é constantemente umedecido com a solução contendo o ingrediente ativo e fornece esta solução à superfície, logo que o fio a toca.

Este processo também tem a grande vantagem da ponta do

141/173 balão neste caso de Os fios podem ainda dispositivo de fornecimento, que na maior parte dos casos consiste em material duro, tal como no processo de arrasto de gota, não entrar em contato com o material do balão, não resultando, portanto, nenhum dano ao balão de cateter.

É preferível que o fio seja puxado horizontalmente pela superfície do balão ao longo do eixo longitudinal do balão com o balão de cateter em rotação, fornecendo um rastro da soluções contendo um ingrediente ativo que rapidamente seca.

Este processo é limitado no entanto não a uma modalidade com um fio, mas podendo-se fazer deslocar simultaneamente uma multiplicidade de fios sobre a superfície do balão, sendo o preferência disposto na vertical também serem ligados entre si ou formar uma rede. Neste caso os fios são ligados a pelo menos um dispositivo de fornecimento que supre continuamente os fios ou a rede com uma solução contendo um ingrediente ativo.

Este processo se presta portanto para um revestimento total e parcial da superfície do balão. Se, por outro lado, somente as dobras tiverem que ser cheias ou revestidas, ocorre a possibilidade de se introduzir pelo menos parcialmente na dobra ou durante o dobramento do balão dispor dentro da dobra e deixar a solução contendo o ingrediente ativo correr através destes fios para dentro da dobra, sendo depois do enchimento da dobra novamente, de preferência, retirado.

Com o enchimento direcionado das dobras é especialmente adequada ainda uma combinação de processo de conta-gotas e de arrasto de fio, em que pelo dispositivo de

142/173 fornecimento é fornecida através do fio uma quantidade tão grande de solução contendo um ingrediente ativo na extremidade proximal ou distai para dentro de uma dobra não enchida de um balão de cateter inflado, que o efeito capilar puxa a solução para dentro da dobra.

O processo de arrasto de gota e também o processo de arrasto de fio solucionam ambos de um modo elegante o problema de se revestir ou de se encher de modo direcionado a superfície do balão como também de modo direcionado encher as dobras do balão com uma quantidade definida de ingrediente ativo, sem danificar o material do balão. O dispositivo de fornecimento pode no caso dispor de um dispositivo medidor que indica ou fornece a quantidade fornecida de solução contendo um ingrediente ativo.

Estes processos se prestam ainda especialmente para o revestimento e/ou para o enchimento das dobras de um balão no estado desinflado (dobrado), o que apresenta especialmente exigências, uma vez que a superfície de um balão dobrado não tem uma configuração uniforme e as técnicas de revestimento convencionais para corpos uniformes, quando empregadas topam com os problemas inerentes à falta de uniformidade. Por outro lado, as diferenças de distâncias entre a superfície do balão e o dispositivo de fornecimento são elegantemente equilibradas nos processos de arrasto de gota e arrasto de fio através do dispositivo de contato na forma de fio, arame, espuma, tira de couro, cerdas ou peça têxtil.

Processo tipo de esferográfica ou processo de rolo:

Uma variante preferida do processo de arrasto de gota consiste em se utilizar uma cabeça de revestimento de

143/173 formato esférico. A esfera tem um diâmetro, de modo que ela não pode justamente cair para fora do orifício de saída do reservatório de revestimento. Ela obtura, no caso totalmente o recipiente, de modo que não pode sair nenhuma solução de revestimento entre a esfera e a parede do recipiente. SE esta esfera por meio do contato com o objeto a ser revestido exercer uma pressão, a esfera se desloca correspondendo à pressão variavelmente exercida dentro do recipiente e a solução de revestimento pode sair do recipiente de revestimento entre a esfera e a parede do recipiente. Com um movimento simultâneo ou do recipiente de revestimento ou do objeto a ser revestido e com o ângulo desejado entre eles a esfera rola sobre a superfície e garante um revestimento especialmente uniforme da superfície. Deste modo podem ser revestidos diferentes tipos de objetos respeitando-se a sua foram, uma vez que a esfera pode rolar sobre a superfície como um sensor por meio da função da pressão e ângulos ajustáveis, e por este motivo proporciona uma variabilidade especialmente elevada no tocante às superfícies a serem revestidas e também às possibilidades de revestimento.

Este tipo de revestimento pode ser muito bem aplicado especialmente no caso de balões de cateter, uma vez que cada balão de cateter tem uma configuração diferente da superfície, é irregular, e uma superfície de balão nunca é igual a outra. Um processo de revestimento do tipo de esferográfica de preferência oticamente comandado oferece a possibilidade de se revestir uniformemente superfícies diferentes e irregulares assim como não uniformes. Além disso, a cabeça esférica oferece a vantagem de se

144/173 transferir a solução de revestimento de modo que a superfície de balão de cateter não seja danificada e a cabeça esférica, mais exatamente a esfera pode ser produzida de um material macio ou semelhante a borracha tal como, por exemplo, borracha, o que poupa ainda mais a superfície de balão em comparação com uma esfera metálica

Como a cabeça esférica pode ser posicionado de modo muito preciso, produzem-se pontos controláveis de início e fim para o revestimento. Além disso, o dispositivo de revestimento pode ser de tal modo configurado que seja possível um movimento bidimensional, de modo que possa ser revestido o balão de cateter todo, sem se precisar levantar ou abaixas nem uma vez mais a cabeça esférica. Depois da cabeça esférica do dispositivo de revestimento ter percorrido a superfície do balão a ser revestida com um movimento semelhante a serpentina, ela atinge o ponto inicial, tendo neste ínterim as faixas já revestidas secado e podendo ser aplicada sobre a primeira camada de revestimento uma outra.

Com o movimento de rolo da cabeça esférica se produz um revestimento uniforme e bem controlável, podendo ser controlada através da pressão exercida sobre a esfera e pela velocidade de deslocamento a espessura da camada de revestimento

Secagem por rotação:

Conforme citado acima, os balões de cateter revestido ou enchidos podem, depois do enchimento ou revestimento de cada dobra ou depois do revestimento ou enchimento de todas as dobras ou das dobras a serem revestidas ou enchidas, caso nem todas as dobras devam ser revestidas ou enchidas,

145/173 secados na posição de rotação. Isto é indicado de acordo com a presente invenção principalmente como etapa f).

Esta secagem por rotação tem muitos vantagens. Por um lado através dela a composição contendo o ingrediente ativo é secada e, além disso, uniformemente distribuídas nas dobras e também na superfície no interior das dobras.

A secagem por rotação é adequada especialmente com composições contendo o ingrediente ativo oleosas ou pastosas, para a distribuição uniforme da composição em cada dobra, sendo que estes revestimentos via de regra não secam, conservando sua consistência viscosa, oleosa, gelatinosa ou pastosa, o que também é desejado e muito preferido.

Além disso, durante a rotação do balão de cateter pode ser aplicado um vácuo, para se atingir uma secagem intensiva da composição contendo o ingrediente ativo.

Durante a secagem a vácuo ocorrem justamente atrasos da ebulição no caso de soluções pastosas, de alta viscosidade ou aquelas que passam para o estado sólido, isto é, os resíduos de solvente incluídos no óleo ou no material sólido são espontaneamente liberados e rompem ou dilaceram o revestimento ou o enchimento. Com a secagem a vácuo com uma rotação simultânea tais atrasos da ebulição são evitados e resulta um revestimento uniforme seco e/ou oleoso, viscoso, gelatinoso ou pastoso da superfície interna das dobras.

Além disso, a direção da rotação é decisiva. A direção da rotação se faz na direção das aberturas das dobras, observando-se do interior da dobra. O balão de cateter é girado tal como uma roda de pás de uma draga, para que a

146/173 composição contendo o ingrediente ativo seja comprimida no interior da dobras por efeito da rotação.

É preferível que o balão de dobras seja girado com uma velocidade de rotação de 50 a 500, de preferência de 150 a 300 rotações por minuto.

Dependendo do ingrediente ativo que será introduzido nas dobras ou dependendo da consistência da composição contendo o ingrediente ativo que deve ser introduzida sob as dobras de um balão de dobras de cateter, pode ser selecionada o processo de revestimento de acordo com a presente invenção adequado.

Todos os processos de revestimento de acordo com a presente invenção que permitem o revestimento ou o enchimento direcionado das dobras são adequados, opcionalmente em conjunto com o processo de secagem por rotação para permitir um revestimento ou enchimento de dobras com um material não duro mas oleoso, gelatinoso, pastoso ou com grande viscosidade.

O processo de pulverização das dobras se presta de preferência para composições contendo o ingrediente ativo de baixa a média viscosidade ao passo que o processo de conta-gotas é de preferência adequado para composições de baixa viscosidade, média viscosidade a levemente elevada, e o processo de injeção é especialmente utilizável para composições de viscosidade média a elevada.

O termo viscosidade se refere à viscosidade dinâmica [η] :

[η] = kg = Pa«s = Ns ,2 m m*s

147/173

O processo de injeção pode ser empregado com vantagem com composições muito viscosas. São preferidas viscosidades à temperatura na faixa de óleos (óleo de oliva: 10² mPa«s), mel (10³ mPa«s), glicerina (1480 mPa*s) ou xarope (10⁵ mPa»s). Naturalmente este processo funciona também com solução de baixa viscosidade com um η < 10² mPa*s. O processo de conta-gotas pode ser empregado, de preferência, com composições de média viscosidade. São preferidas viscosidades à temperatura ambiente na faixa de preferência, de 0,5 mPa»s a 5000 mPa*s, sendo ainda mais preferidas na região de 0,7 mPa»s a 1000 mPa»s, sendo ainda mais preferidas na faixa de 0,9 mPa*s as 200 mPa«s e especialmente na faixa de 1,0 mPa»s a 100 mPa*s. Nesta faixa de viscosidades se encontram composições constituídas por óleos, meios de contraste e/ou sais, que são habitualmente diluídos com solventes convencionais especialmente álcoois. O processo de conta-gotas pode ser aplicado com uma faixa muito ampla de viscosidades.

O processo de pulverização de dobras pode ser empregado de preferência, com composições de baixa viscosidade. São preferidas viscosidades à temperatura ambiente na faixa de preferência, 0,1 mPa»s a 400 mPa*s, de preferência na faixa de 0,2 mPa*s a 100 mPa«s e sendo especialmente preferido na faixa de 0,3 mPa*s a 50 mPa*s (água: 1,0 mPa»s; petróleo:0,65 raPa»s; pentano: 0,22 mPa*s, hexano: 0,32 mPa»s; heptano:> 0,41 mPa»s; octano: 0,54 mPa»s; nonano: 0,71 mPa»s; clorofórmio: 0,56 mPa*s; etanol 1,2 mPa*s; propanol 2,3 mPa«s; isopropanol: 2,43 mPa«s; isobutanol: 3,95 mPa*s; isotridecanol: 42 mPa»s).

Balões de cateter revestidos

148/173

Consoante os processos propostos no presente documento balões de cateter sem stent e parcialmente também com stent serem revestidos, de modo que a presente invenção se refere a balões de cateter revestido que consoante os processos descritos no presente documento podem ser obtidos.

Uma modalidade especialmente preferida emprega um balão de cateter com um stent comprimido. No caso do stent pode se tratar de um stent sem revestimento (bare- nu em inglês) ou de preferência, com um stent revestido om uma camada hemocompatíve1. Como revestimento hemocompative1 são preferidos especialmente os derivados de heparina ou derivados de quitosana propostos no presente documento, e principalmente heparina dessulfatada e reacetilada ou repropionilada.

Pode também ocorrer a possibilidade de que sob ou sobre a camada contendo o meio de transporte seja aplicada ainda uma ou mais camadas constituídas por ingrediente ativo puro ou com um polímero ou com um polímero contendo o ingrediente ativo. Com o emprego de balões de dobras que formam dobras no estado comprimido pode-se encher as dobras om ingrediente ativo e meio de transporte. Para tal fim se presta especialmente o processo de conta-gotas. Um solvente eventualmente empregado pode ser eliminado por pressão reduzida, sendo assim secada a mistura que se encontra no interior das dobras. Durante a dilatação de um tal balão de dobras, que via de regra é empregado sem stent, as dobras se desfazem ou se arqueiam para fora e transferem o seu conteúdo para a parede vascular.

Os processos de acordo com a presente invenção são adequados para o revestimento de fios de guia, espirais,

149/173 cateteres, cânulas, tubos assim como implantes em forma em geral tubular ou componentes dos produtos medicinais citados acima, quando um elemento estrutural comparável a um stent está contido em um tal produto medicinal, que deve ser revestido ou enchido. Podem ser também revestidos, por exemplo, suportes vasculares e especialmente stents, tais como stents coronarianos, stents vasculares, stents traqueais (stents para traquéia), stents bronquiais, stents das vias urinárias, stents esofagianos (stents para o esôfago), stents para as vias biliares, stents renais, stents para intestino delgado, stents para intestino grosso.

Os produtos medicinais são empregados especialmente para manter abertas todas as estruturas de passagem, tais como, por exemplo, vias urinárias, esôfago, vias aéreas, vias biliares, vias renais, vasos sangüíneos no corpo todo, inclusive no cérebro, duodeno, piloro, intestino delgado e grosso, mas também para manter abertos saídas artificiais tais como os empregados para o intestino ou para as vias respiratórias.

Deste modo são os produtos medicinais revestidos adequados para o impedimento, redução ou tratamento de estenoses, reestenoses, arteriosclerose, aterosclerose e de outras formas de obturação de vasos ou estreitamento de vasos de passagens ou saídas.

Os balões de cateteres revestidos de acordo com a presente invenção sem stent se prestam especialmente para o tratamento de reestenoses in-stent, isto é, para o tratamento de um novo estreitamento vascular no interior de um stent já implantado, que não é, de preferência,

150/173 bioabsorvível. No caso de tais reestenoses in-stent, a colocação de um outro stent no interior de um stent já existente é especialmente problemática, uma vez que o vaso via de regra só pode ser alargado pelo segundo stent somente insuficientemente. Neste caso a aplicação do ingrediente ativo por meio de uma dilatação por balão uma possibilidade de tratamento ideal, uma vez que este tratamento pode ser repetido diversas vezes, caso seja necessário e do ponto de vista terapêutico podem ser obtidos os mesmos resultados ou mesmo nitidamente melhores do que com um novo implante de stent.

Além disso, os balões revestidos de acordo com a presente invenção sem stent comprimido são especialmente adequados para o tratamento de pequenos vasos, de preferência pequenos vasos sangüíneos. Como vasos pequenos devem ser indicados aqueles que tem um diâmetro de vaso inferior a 2,5 mm, de preferência inferiores a 2,2 mm.

Resumindo servem para a utilização das matrizes e adjuvantes selecionados:

As matrizes e adjuvantes citados acima assim como suas misturas e combinações possuem, de preferência, pelo menos uma das seguintes qualidades para uma aplicação local bem sucedida de um ou mais ingredientes ativos:

1) o tempo de contato do implante de curta duração é suficiente para a transferência da quantidade de ingrediente ativo terapêutica adequada para dentro das células,

2) durante o contato permanece uma quantidade suficiente de material de revestimento contendo o ingrediente ativo aderindo à parede vascular, para garantir

151/173 o efeito terapêutico desejado, e é especialmente preferido,

3) que o revestimento contendo o ingrediente ativo que está sobre o implante de curta duração apresente uma afinidade maior com a parede vascular do que com a superfície do implante, de modo que possa ser produzida uma transferência ótima do ingrediente ativo para o sítio alvo. Isto se produz principalmente no caso de revestimentos pastosos, gelatinosos ou oleosos muito bem.

Naturalmente em todos os casos um stent revestido ou não pode formar com o cateter de balão, dependendo do caso individual de necessidade, um sistema. Também os demais adjuvantes tais como, por exemplo, os meios de imageamento, dependendo da necessidade, podem ser acrescentados.

O tempo de contato, por exemplo, no caso da modalidade especialmente preferida de um cateter de balão revestido com paclitaxel no processo de pulverização é suficiente para aplicar na e dentro da parede celular uma quantidade terapêutica do paclitaxel aplicado na forma amorfa por meio da técnica de pulverização. Um stent que se tornou hemocompatível com o oligossacarídeo semi-sintético que também foi revestido com paclitaxel serve no caso como reservatório para uma eluição prevista durante um período de tempo mais prolongado de outras quantidades de ingrediente ativo.

Devido à consistência amorfa de paclitaxel conservada sobre o stent e o balão de cateter por meio do processo especial de pulverização paclitaxel, não é lavado ou eliminado da superfície do balão durante a introdução do cateter, de modo que a quantidade desejada do ingrediente

152/173 ativo chega ao sítio alvo, e ali é transferida para a parede vascular através da dilatação. Devido ao revestimento simultâneo do stent e do balão de cateter se produz, além disso, uma completa cobertura do vaso com o ingrediente ativo. Além disso, é preferível que o balão de cateter seja revestido com paclitaxel na região que ultrapassa as extremidades do stent, de modo que o vaso seja suprido com paclitaxel (ou em vez do paclitaxel com quaisquer outros ingredientes ativos), mesmo na região das extremidades do stent e 1 a 3 mm além delas na direção proximal e na distai. Neste caso a estrutura amorfa também tem uma importância especial, uma vez que somente assim a superfície da camada de ingrediente ativo é de tal modo aumentada que uma quantidade ótima do ingrediente ativo possa aderir à parede celular, e possa penetrar na parede celular, mais exatamente no interior das células. O acréscimo de um vasodilatador que tem efeito direto sobre a parede celular ou de um veículo que atravessa facilmente a membrana (DMSO, PETN, lecitina, por exemplo) pode aumentar ainda mais a absorção pelas células durante o tempo de contato acumulado, de preferência, de 30 a 300 segundos.

Em uma outra modalidade especialmente preferida de um cateter de balão que faz eluir o ingrediente ativo, o ingrediente ativo é dissolvido juntamente com um ácido graxo hidrófobo de cadeia longa, por exemplo, miristato de isopropila em um solvente adequado, sendo aplicado sobre a superfície do cateter de balão. Para o revestimento são adequados todos os processos de revestimento que serão descritos abaixo. O acréscimo do ácido graxo permite a transferência do material de revestimento da superfície do

153/173 cateter para a parede vascular, sendo a quantidade da matriz que faz eluir o ingrediente ativo transferida suficiente para colocar o ingrediente ativo a disposição em uma concentração suficiente, assim como para impedir que a matriz fosse imediatamente eliminada na corrente sangüínea.

Uma outra modalidade especialmente preferida consiste no emprego de uma mistura com alta afinidade com a parede celular constituída pelo polissacarídeo carrageenana, fosfatidil colina, um dos principais componentes das membranas celulares, como substância permeadora de membrana e glicerina, que devido a uma qualidade de aderência muito boa permite uma liberação retardada do ingrediente ativo de até 12 horas depois da dilatação do vaso. Todos os processos de revestimento são apropriados para esta modalidade, sendo especialmente preferidos os processos aqui descritos de conta-gotas, de arrasto de fio e do tipo de caneta esferográfica.

Descrição das Figuras

A Figura 1 mostra um cateter de balão revestido com paclitaxel em PEG (ampliação de 80 vezes).

A Figura 2 mostra um cateter de balão revestido com paclitaxel em etanol (ampliação de 40 vezes).

A Figura 3 mostra um cateter de balão revestido com paclitaxel e PVP depois da expansão (ampliação de 80 vezes)

A Figura 4 mostra um balão de 4*20 mm com paclitaxel em clorofórmio à baixa dosagem depois da expansão (ampliação de 40 vezes).

A Figura 5 mostra um dispositivo de revestimento de acordo com o processo do tipo de caneta esferográfica, encontrando-se no interior do dispositivo de revestimento a

154/173 solução de revestimento, que é fornecida à superfície a ser revestida através de uma esfera rotativa.

Exemplos

Exemplo 1

Um gen que codifica para hemoxigenase HO-2 é inserido em um vetor pAH9. Os plasmídeos são armazenados com o emprego de diéteres ou tetraéteres em vesículas de lipídios. A emulsão obtida é misturada com um biopolímero e com paclitaxel ou rapamicina. Como biopolímero são empregados, por exemplo, heparina, sulfato de heparan ou derivados de heparina ou de sulfatos de heparan tal como, por exemplo, heparina dessulfatada.

Depois de se acrescentar a heparina dessulfatada a mistura com baixa viscosidade é inicialmente aplicada por meio de um processo de imersão sobre um balão de cateter na forma comprimida. Para tal fim o balão é introduzido na solução de imersão na vertical e assim lentamente (v< 1 mm/s) extraído da solução novamente na vertical, de modo que possa se formar na superfície do cateter uma película uniforme isenta de bolhas. Depois de um período curto de tempo de secagem de no máximo 30 minutos, para se garantir um revestimento total e para um carregamento ótimo do cateter de balão com rapamicina enche-se especialmente as dobras por meio do processo de conta-gotas. Para tal fim o cateter de balão revestido é de tal modo colocado sobre um motor de rotação com um ângulo de inclinação de 25° que o cateter de balão não possa ser dobrado. A seringa dosadora que termina em uma cânula rombuda, é de tal modo posicionada que é empurrada para dentro da dobra pela extremidade elevada de dobra deste modo, e uma quantidade

155/173 definida da solução de revestimento pode ser fornecida ao interior da dobra. Depois da dobra ter sido enchida, o cateter de balão é girado depois de um tempo de espera de até 30 segundos ao redor do seu eixo longitudinal, de modo que possa ser cheia a seguinte dobra.

Com o auxílio do ângulo de inclinação pode-se explorar o efeito capilar e a força de gravidade, para encher a dobra total ou parcialmente dependendo da dosagem desejada de rapamicina.

No momento da dilatação do balão no interior do vaso os complexos de lipossomos entram em contato com a parede celular e se fundem com a membrana celular lipófila. No interior da célula os endossomos transportam os complexos de lipossomas para o núcleo celular. O DNA induzível não é está embutido no DNA cromossômico da célula, mas permanece ativo no interior do núcleo celular como um DNA isolado denominado DNA de plasmídeo epissomal. M segmento do DNA de plasmídeo projetado como promotor inicia a síntese da hemoxigenase 1 que produz então CO.

Exemplo la)

O revestimento total e uniforme das dobras é possível fazendo-se com que o cateter de balão seja de tal modo montado no motor de rotação que ele é fixado horizontalmente e sem se flexionar ou pender. A dobra a ser revestida se encontra acima, de modo que ela não pode ser dobrada lateralmente. Agora a cânula de revestimento é de tal modo posicionada que ela durante o movimento da extremidade proximal para a distai da dobra e vice-versa, agarra esta de tal modo que somente a parte do material da dobra que é cheia simultaneamente com a solução de

156/173 revestimento se eleva durante o movimento da cânula ao longo da dobra. Deste modo é atingida uma distribuição uniforme da solução de revestimento do início da dobra até a sua extremidade. A velocidade à qual a cânula se desloca horizontalmente ao longo da dobra e a profundidade de introdução na dobra são de tal modo ajustadas que a dobra se fecha uniformemente depois da etapa de enchimento.

A secagem de um cateter de balão de tal modo revestido se produz por secagem por rotação à temperatura ambiente.

Exemplo 2

A NO-sintase III é produzida recombinantemente conforme as instruções de Biochemistry 2002, 30, 41 (30), 9286-9292 e MPMI Volume 16, N° 12, 2003, páginas 109411054.

A NOS III recombinante é dissolvida em um veículo predominantemente aquoso. À solução aquosa podem ser acrescentados co-solventes até uma proporção de 15% em volume, de preferência até 9% em volume. Como co-solventes são adequados tetraidrofurano (THF), propanol, isopropanol, etanol, metano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfamida (DMSO), acetona ou éster etílico do ácido acético.

À solução aquosa com 10% em volume de DMSO são acrescentados ainda L-arginina em excesso assim como 15 mg de simvastatina por mL de solução.

À solução obtida acrescenta-se um polímero biologicamente degradável. Os polímeros preferidos absorvíveis são poli(metacrilato de metila) (PMMA), politetrafluoretileno (PTFE), poliuretano, poli(cloreto de vinila) (PVC), polivinil pirrolidona, polietileno glicol, polidimetil siloxano (PDMS), poliéster, polietilenóxido de

157/173 náilon e polilactídeos. São especialmente preferidos polivinil pirrolidona, polietileno glicol, poliésteres, polilactídeos assim como copolímeros formados por dióis e ésteres ou dióis e lactídeos. Como dióis são empregados, por exemplo, etano-1,2-diol, propano-l,3-diol ou butano1,4-diol.

À solução aquosa com DMSO são acrescentados no presente caso polivinil pirrolidona e fasudil, de modo que resulte uma solução viscosa contendo polímero a 1%. Um balão de cateter com stent comprimido é revestido totalmente muitas vezes com esta solução com a ajuda do processo de arrasto de fio.

O cateter de balão com stent comprimido é ligado através de um adaptador ao eixo de acionamento do motor de rotação e de tal modo fixado que ele se apoia na horizontal sem se flexionar. Com uma agulha dosadora e o fio de arrasto soldado é arrastada uma gota de solução sobre o balão em rotação até se formar um revestimento coeso. Em seguida o sistema cateter/stent que continua a girar é exposto para secagem a uma corrente de ar leve quente, de modo que se forme uma superfície extremamente viscosa que não seja mais fluida. Em seguida seca-se à temperatura ambiente.

Tanto o stent como o revestimento podem ser absorvíveis e podem, depois de se entranhar na parede celular, serem lentamente degradadas. Especialmente durante os primeiros 10 dias depois do implante, NOS III disponibiliza uma quantidade suficiente de NO à disposição, o que influencia de modo positivo e regula o processo de cura da parede celular assim com o crescimento celular.

158/173

Exemplo 3

Um balão de cateter é revestido com um revestimento bioestável produzido de nitrato de celulose por meio de um processo de arrasto de uma gota. Para tal fim o cateter é de tal modo fixado no adaptador do motor de rotação que ele é fixado na posição horizontal sem que seja possível que se flexione ou penda. O dispositivo de fornecimento é portanto fixado sobre o balão, de modo que a distância do contagotas do qual a solução de revestimento sai, justamente tem um tamanho tal que a gota que sai conserva o contato com a superfície do balão sem se ter soltado da ponta do contagotas. A velocidade com a qual a solução de revestimento se desloca é de tal modo ajustada, que a gota durante o movimento longitudinal do balão de cateter não pode se separar. Quando a superfície do balão disposta acima é deste modo totalmente revestida, o balão é girado a um ponto tal que a região contígua pode ser revestida na mesma direção longitudinal. O processo é repetido até o cateter de balão ter executado uma rotação completa.

Sobre esta camada é imobilizada a enzima NOS III ou HO-1, sendo ela depois da aplicação reticulada com aldeído glutárico. Mesmo assim a enzima conserva uma quantidade suficiente de atividade, para, depois do implante do stent, ser capaz de produzir CO ou NO.

Sobre esta camada é aplicada uma camada de ingrediente ativo puro consistindo em paclitaxel.

Na medida em que é necessário a camada de ingrediente ativo consistindo em paclitaxel pode ser recoberta com uma camada de barreira constituída por polilactídeos, poliglicolídeos, polianidridos, polifosfazenos,

159/173 poliortoésteres, polissacarídeos, polinucleotídeos, polipeptídeos, poliolefinas, polímeros de cloreto de vinila, polímeros contendo flúor, teflon, poli(acetatos de vinila), poli(álcoois vinílicos) , poli(acetais vinílicos), poliacrilatos, polimetacrilatos, poliestirol, poliamidas, poliimidas, poliacetais, policarbonatos, poliésteres, poliuretanos, poliisocianatos, polissilicones assim como copolímeros e misturas destes polímeros.

Exemplo 4

Um derivado de hemoglobina é produzido consoante o exemplo de concretização 1 ou 2 de WO 02/00230 Al. O polímero de hemoglobina obtido foi submetido a três séries de testes.

I

Uma parte dos polímeros de hemoglobina foi saturada com CO. Uma outra parte foi saturada com NO e a parte restante foi saturada com uma mistura de CO e NO. Em seguida acrescentou-se a cada parte o ingrediente ativo paclitaxel.

Um balão de cateter foi recoberto com um revestimento polimérico bioestável. Neste caso foi empregado como polímero bioestável um poli(éster vinílico) . Sobre esta camada polimérica aplicou-se o polímero de hemoglobina saturado com CO por meio de processo de pulverização sob uma atmosfera de CO, secou-se e armazenou-se sob uma atmosfera de CO.

Os polímeros de hemoglobina saturados com NO foram empregados para o revestimento de um balão de cateter juntamente com um stent comprimido de cobalto-cromo. Para tal fim foram misturados os polímeros de hemoglobina

0 saturados com NO em uma solução aquosa juntamente com um

160/173 polilactídeo, acrescentou-se paclitaxel e aplicou-se sobre o balão juntamente com o stent por um processo de rolo, sendo o processo de rolo e secagem três vezes repetido. O processo de revestimento foi conduzido sob argônio como gás inerte e o balão de cateter revestido juntamente com o stent foi armazenado sob argônio.

O cateter de balão com o stent comprimido é fixado na posição horizontal. O dispositivo de fornecimento para a solução de revestimento é de tal modo aplicado, que ele se desloca ao longo da direção longitudinal do cateter e perpendicularmente a ele. Neste caso o deslocamento vertical através do firme fornecimento da pressão sobre a esfera é de tal modo controlado que a pressão exercida pelo contato com a superfície a ser revestida sobre a esfera da saída é sempre uniformemente exercida e consequentemente a mesma quantidade de solução de revestimento sai. Deste modo fica assegurado que dentro de um mesmo tempo sempre a mesma quantidade de solução de revestimento é aplicada sobre a superfície do cateter do balão e também do stent e dos espaços intermediários do stent. Durante o revestimento, a esfera com a pressão ajustada pelo contato com a superfície é tão profundamente comprimida, que a solução ao longo da esfera sai do orifício. Com o movimento uniforme simultâneo do cateter/stent na direção longitudinal a esfera se desloca e distribui com o movimento de rolo a solução de revestimento uniformemente sobre a superfície. O deslocamento de rolo sobre a superfície é efetuado acompanhado pelo movimento simultâneo ligeiro de rotação do cateter ao redor do seu eixo longitudinal, de modo que o revestimento da totalidade da superfície do cateter pode

161/173 ser conduzido sem interrupção do movimento de rolo da saída em forma de esfera.

Os polímeros de hemoglobina saturados com NO e CO foram misturados em uma solução aquosa juntamente com um poliglicolídeo e com paclitaxel e em seguida empregados em forma de uma solução de pulverização extremamente viscosa par o revestimento direcionado das dobras de um balão de cateter. Para tal fim o balão é fixado na horizontal e é ligeiramente desinflado, de modo que as dobras comecem a se abrir. Com a ajuda de um bocal pode agora a solução de revestimento ser introduzida no fundo da dobra em uma quantidade de fornecimento ajustada ao longo da dobra, enquanto o cateter de balão gira ao redor do seu eixo longitudinal. Como a pasta de revestimento adere ao fundo da dobra, o cateter de balão pode imediatamente depois de se encher cada dobra sem perigo ser imediatamente girado para encher a dobra seguinte. Depois de se retirar a ligeira sobre pressão as dobras podem ser novamente levadas ao seu estado de partida, um processo de secagem não é necessário com este exemplo.

Exemplo 5

Em uma modalidade da presente invenção, durante a dilatação é liberado CO ou NO ou uma mistura de CO e NO do interior do balão de cateter através de uma multiplicidade de microporos ou nanoporos e é auxiliado, por um lado, durante a dilatação a liberação do revestimento que se encontra sobre o balão de cateter da superfície do balão assim como a absorção do ingrediente ativo que se encontra dentro do revestimento disposto sobre a superfície do balão pela parede vascular como um vasodilatador. Sobre a

162/173 superfície do balão se encontra um revestimento de preferência polimérico, que contém um ou mis ingredientes ativos, que atuam contra o novo fechamento ou novo estreitamento do vaso ou o impede.

Exemplo 6a

O cateter de balão é totalmente revestido om uma solução alcoólica constituída por um meio de contraste contendo iodo e paclitaxel (ou um outro ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes ativos) , por meio de um processo de arrasto de fio. Para tal fim foi produzida uma solução de meio de contraste a 2%, na qual é dissolvida uma quantidade de paclitaxel tal que é obtida uma solução de ingrediente ativo a 30%. Com esta solução é revestido completamente o balão e em seguida com uma lenta rotação ao redor de eixo longitudinal secado pelo menos durante três horas à temperatura ambiente. Este processo é repetido pelo menos uma vez. Depois de ter totalmente secado, o cateter de balão recoberto deste modo com o ingrediente ativo pode ser revestido com uma solução de PVA a 1%, com uma camada de topo, por exemplo, do mesmo modo ou usando um outro processo adequado, tal como, por exemplo, com o processo de rolo.

Exemplo 7a.

O balão de dobras expandido a pressão nominal é imerso durante 5-10 segundos em uma solução de imersão de paclitaxel a 1%/clorofórmio, sendo em seguida secado por rotação ao redor do seu eixo longitudinal, até ter-se evaporado a maior parte do clorofórmio. Depois de totalmente seco, o balão é novamente desinflado em corrente de ar.

163/173

Exemplo 7b

O balão de dobras é fixado sobre um eixo rotativo na posição horizontal, de modo que a dobra a ser preenchida se apoie sempre sobre o lado superior. Desse modo etapa por etapa cada dobra é cheia com uma solução contendo o ingrediente ativo (do Exemplo 17, por exemplo) com uma viscosidade semelhante à do mel à semelhante a do xarope (viscosidades de 10² a 10⁵ mPa«s) com uma cânula de teflon conduzida lentamente de um início de dobra para uma extremidade de dobra como alargamento de uma seringa com agulha. Para tal fim a cânula de teflon é conduzida até a metade do espaço formado pela dobra e durante o movimento do cateter horizontal fixado na sua direção longitudinal uma quantidade definida de solução extremamente viscosa é fornecida ao espaço interno da dobra (processo de injeção). A quantidade do material usado para enchimento é limitada para que a dobra depois do enchimento não se eleve do corpo do balão e varia devido a diferentes medidas de balão e de fabricante para fabricante.

Exemplo 7c

O balão do exemplo 7a carregado com ingrediente ativo e novamente desinflado, como o do Exemplo 7b parcialmente carregado com ingrediente ativo pode ser revestido em uma segunda etapa por meio de um processo de pulverização com uma camada externa polimérica como barreira. Para isso a concentração da solução de pulverização polimérica deve ser mantida tão baixa, que a camada polimérica obtida depois da secagem não impeça o desdobramento uniforme. Neste caso é apropriada uma solução de PVP a 0,5%, por exemplo.

Exemplo 8

164/173

Um balão de cateter é revestido com uma camada de ingrediente ativo puro constituído por paclitaxel. Agora para a proteção do ingrediente ativo contra uma liberação precoce, o balão de cateter é dotado com um invólucro de proteção, como é empregado em stents de nitinol autoexpansíveis. O invólucro de proteção pode ser retirado in vivo imediatamente antes da dilatação.

Exemplo 9

Uma solução de heparina dessulfatada é preparada em uma mistura de metanol-etanol e acidifiçada com ácido acético, de modo que se produza um valor de pH de 3 a 5. A esta solução acrescentou-se paclitaxel. Um balão de cateter é revestido com esta solução e produz-se em seguida uma ligeira reticulação da revestimento seco sobre o balão por meio de aldeído glutárico.

Exemplo 10

Um balão de cateter convencional é, de preferência, revestido em uma primeira etapa com um meio deslizante, tal como grafite ou um estearato, sendo então, de preferência, revestido por meio de um processo de injeção com uma mistura viscosa de um óleo ou gordura e um ingrediente ativo tal como, por exemplo, rapamicina ou paclitaxel. Caso seja necessário, em seguida pode ser produzida um ligeiro endurecimento iniciado por auto-polimerização por uma molécula de oxigênio ou por irradiação e/ou formação de radicais. Deste modo resulta uma superfície lisa sobre a superfície do balão de cateter, que em geral não precisa de outra proteção contra uma liberação precoce. O balão de cateter pode na forma existente ser empurrado para o ponto estreitado do vaso e ali pode ser conduzida uma

165/173 transferência do revestimento para a parede vascular por meio da dilatação do balão, auxiliando o meio de deslizamento diretamente sobre a superfície do balão a liberação do revestimento oleoso.

Exemplo 11

Partículas magnéticas na faixa de nanômetros a micrômetros com um núcleo contendo ferro foram dotadas por processo conhecido com um invólucro externo contendo grupos carboxila. A estas partículas magnéticas em uma mistura de metanol-etanol foi acrescentado paclitaxel e em seguida a solução alcoólica foi empregada para o revestimento do balão de cateter. Esta solução de revestimento pode ser aplicada devido a sua viscosidade mínima com o processo de pulverização. Se forem revestidas, de preferência, as dobras do balão com a solução, é especialmente adequado o processo de pulverização de dobras. Se for efetuada uma dosagem simultaneamente através de uma multiplicidade de bocais, de modo que a dobra seja pulverizada simultaneamente em todo o comprimento da dobra, pode-se produzir uma secagem trabalhando-se em uma corrente lenta e quente de ar, de modo que todas as dobras do balão possam ser revestidas no tempo mais curto possível. Em seguida se procede à secagem por rotação.

Durante a dilatação do balão de cateter revestido é aplicado um campo magnético externo que fixa as partículas magnéticas no ponto estenótico e deste modo favorecer a absorção pelas células da musculatura lisa.

Exemplo 12

As partículas de ferrito magnéticas são dotadas com um invólucro orgânico que contém o ingrediente ativo

166/173 paclitaxel. As partículas magnéticas são aplicadas sobre um balão de cateter em cujo interior pode ser produzido um campo magnético para a fixação das partículas magnéticas.

Durante a dilatação do balão de cateter o campo magnético tem os polos invertidos o que faz com que as partículas magnéticas sejam repelidas pela superfície do balão e seja reforçada a absorção pelas células da musculatura lisa.

Exemplo 13

Paclitaxel é dissolvido em DMSO, que contém 10% em volume de água. Acrescentaram-se a esta solução oxalato de potássio, cloreto de sódio, ácido glutamínico e ácido oxálico, e o balão de cateter é muitas vezes pincelado com esta solução empregando-se o processo de arrasto de fio e seca-se depois do processo de pincelagem. Em seguida o balão de cateter revestido é dotado com uma camada biologicamente degradável constituída por uma lactama.

Exemplo 14

Foi preparada uma mistura de estearato de sódio, valeriato de potássio, ácido malônico e paclitaxel em etileno glicol, etanol, água, encheu-se com ela um contagotas e por meio do conta-gotas injetou-se sob as dobras de um balão de dobras. Depois da secagem, obtém-se um revestimento pulverulento dos espaços intermediários das dobras, soltando-se facilmente este revestimento com a dilatação do balão.

Exemplo 15

Mistura-se paclitaxel com sulfato de magnésio, cloreto de potássio, cloreto de lítio e acetato de sódio e obtém-se uma pasta por acréscimo de um solvente alcoólico e de um

167/173 meio de contraste para diluição, pasta esta que é usada para encher uma seringa e é injetada sob as dobras de um balão de dobras, podendo ali secar ao ar, até se produzir um revestimento quebradiço. Durante o revestimento a ponta do bocal da seringa se desloca ao longo da dobra e deposita uma camada da pasta dentro da dobra ao longo da direção longitudinal da dobra.

Exemplo 16

Prepara-se uma solução alcoólica muito fluida de paclitaxel, que tem uma viscosidade tão baixa, que esta solução é absorvida para dentro das dobras de um balão de dobras espontaneamente por capilaridade. Empregando-se uma capilar, que é apoiada em uma extremidade da dobra, pode-se fazer a solução alcoólica de paclitaxel correr para dentro da dobra, até o espaço interno da dobra ser completamente cheio por capilaridade. Deixa-se o conteúdo da dobra secar, gira-se o balão e enche-se a seguinte dobra. Cada dobra é cheia somente uma vez.

Exemplo 17

Produz-se uma mistura constituída por 70% de óleo de linhaça e 30% de óleo de oliva. Esta mistura é dissolvida em clorofórmio numa relação de 1:1 e depois de se acrescentar paclitaxel 925% em peso), aplica-se por processo de rolo sobre o cateter de balão girando uniformemente. Depois da evaporação de clorofórmio em uma corrente de ar leve o cateter de balão é armazenado a 70°C em uma secadora, de modo que seja provida na superfície do cateter uma superfície que é aderente, mas que é macia, e tem um alto grau de viscosidade e que, portanto, não impede a expansão do balão.

168/173

Exemplo 18

Sobre um balão de cateter constituído por poliamida é comprimido um stent de cobalto-cromo. Agora com uma seringa aplica-se sobre o stent uma solução de paclitaxel em DMSO. A solução é de tão baixa viscosidade, que ela escorre entre os reforços próximos do stent e preenche os espaços intermediários entre a superfície do balão e o lado interno do stent, assim como o espaço entre os reforços individuais do stent. O solvente evapora e o ingrediente ativo puro se deposita em forma sólida sobre o balão de cateter sob o stent, dentro dos espaços intermediários do stent e sobre o stent assim como sobre a superfície do balão. O balão de cateter é revestido com o ingrediente ativo ultrapassando de 2 a 3 mm as duas extremidades do stent.

Exemplo 19

Prepara-se uma solução de rapamicina em etanol e esta solução é pulverizada diversas vezes sobre um balão de cateter sem stent e seca-se entrementes o balão de cateter, fazendo evaporar o solvente. Depois de se repetir três vezes o revestimento por pulverização o balão de cateter é seco uma última vez e um stent sem revestimento fabricado de metal é comprimido sobre o balão.

Exemplo 20

Um balão de cateter disponível no comércio é revestido com uma quantidade de 3 pg de paclitaxel por mm² de superfície de balão. O revestimento é produzido por processo de conta-gotas, empregando-se uma solução de paclitaxel em DMSO. A solução de DMSO pode, além disso, conter até 1 mg por mL de sais tais como, por exemplo, acetato de sódio e aminoácidos de preferência ácidos como

169/173 também neutros. Sobre o balão de cateter revestido é então comprimido um stent metálico sem revestimento fabricado de cobalto-cromo.

Exemplo 21

Um balão de cateter juntamente com um stent metálico comprimido e sem revestimento revestido com uma solução de paclitaxel em DMSO com a ajuda do processo de arrasto de gota. O processo de revestimento é repetido de três a quatro vezes, até se reconhecer que os espaços intermediários entre a superfície de balão e o lado interno do stent assim como os espaços intermediários entre os reforços individuais do stent estão cheios. Caso seja desejado, pode-se agora aplicar, sobre a camada de ingrediente ativo constituída por paclitaxel, uma camada de proteção constituída, por exemplo, por um polilactídeo.

Exemplo 22

Um balão de cateter disponível no comércio é revestido com uma dispersão de paclitaxel em éster etílico do ácido acético com 5% em volume de ácido acético, de modo que se obtém uma quantidade de 2-3 pg de paclitaxel por mm² de superfície de balão. Sobre a superfície de balão revestida é comprimido um stent bioabsorvivel constituído por polihidróxi-butirato.

Exemplo 23

Sobre um balão de cateter que teve as dobras revestidas por processo de capilar com paclitaxel, balão este que apresenta uma quantidade de 1-2 pg de paclitaxel por mm² de dobra, é comprimido um stent de titânio, que é revestido com um sistema de veículos polimérico constituído por uma poliéter sulfona contendo o ingrediente ativo

170/173 paclitaxel em uma dose, de preferência, citostática. O stent de titânio foi revestido previamente por um processo de conta-gotas com uma solução de paclitaxel e poliéter sulfona em cloreto de metileno. Sobre o stent de titânio se encontram aproximadamente 0,5 pg de paclitaxel por mm² de superfície de stent.

Exemplo 24

Prepara-se um balão de cateter revestido com rapamicina armazenada em um copolímero de polilactídeo e poliglicolídeo. Sobre este balão de cateter comprime-se agora um stent bioabsorvível de polilactídeo, que é revestido com um revestimento constituído por polilactídeo contendo paclitaxel em uma quantidade de aproximadamente 1,0 pg de paclitaxel por mm² de superfície de stent.

Exemplo 25

Um balão de dobras não dilatado é totalmente revestido com um ingrediente ativo e um adjuvante como veículo, empregando-se o processo de conta-gotas descrito. Para tal fim dissolvem-se 150 g de sirolimus em 4,5 mL de acetona e mistura-se com uma solução constituída por 100 pL de miristato de isopropila em 450 pL de etanol. Depois da aplicação da solução o balão de dobras é secado de um dia para o outro.

Exemplo 26

O balão de dobras revestido de acordo com o Exemplo 25 é introduzido em um tubo de silicone cheio com PBS e ali expandido até uma pressão nominal durante 60 segundos. Em seguida é determinado por medição HPLC o teor de sirolimus que permaneceu sobre o cateter de balão, a parte dissolvida no tampão de PBS e o teor de ingrediente ativo aderindo à

171/173 parede interna do tubo, depois da extração com acetonitrila:

Determinação d do balão de dobras	o teor de sirolimus depois da expansão ?or meio da medição HPLC [em%]
Sobre o balão de dobras	Em tampão de PBS	na parede interna do tubo
35,2%	17,3%	47,5%

Exemplo 27

Revestimento de um cateter com o processo de arrasto 5 de fio

Com a colocação do cateter em rotação uma leve subpressão é aplicada no balão, de modo que as dobras com o movimento rotativo do balão não são capazes de se dobrar ao redor do seu próprio eixo longitudinal. Em seguida o balão é umedecido com a solução de umedecimento. Imediatamente em seguida decorre o processo de revestimento. Com uma agulha dosadora e o fio de arrasto soldado uma gota de solução é arrastado sobre o balão até o solvente evaporar a tal ponto que se forme um revestimento sólido. Depois de terminado o revestimento pretendido, o cateter ainda gira durante um par de segundos. Em seguida o cateter é retirado da máquina e secado à temperatura ambiente.

Exemplo 28

Revestimento covalente hemocompatível de stents

Stents purificados não expandidos constituídos por aço nobre medicinal LVM 316 são imersos durante 5 minutos em uma solução a 2% de 3-aminopropil trietóxi silano em uma mistura de etanol/água (50/50: (v;v)), sendo em seguida secados. Em seguida os stents foram lavados com água desmineralizada de um dia para o outro.

172/173 mg de heparina dessulfatada e reacetilada foram dissolvidos em 30 mL de tampão MES (ácido (2-(N-morfolino) etano sulfônico) a O,1M, pH 4,75 e combinados com 30 mg de Ν' -(2-morfolinoetil)carbodiimido-metil-p-tolueno sulfonato de N-ciclohexila. Nesta solução os stents foram agitados de um dia para o outro a 4°C. Em seguida foram lavados exaustivamente com água e com uma solução a 4M de NaCl.

Exemplo 29

Os stents purificados, ou revestidos por covalência foram comprimidos sobre cateteres de balão e foram revestidos em conjunto com a solução de pulverização contendo o ingrediente ativo através do processo de arrasto de fio.

Preparação da solução de pulverização: 44 mg de Taxo são dissolvidos em 6 g de clorofórmio.

Exemplo 30

Revestimento dos stents hemocompatíveis reforçados com matriz carregada com ingrediente ativo por meio do processo de rolo.

Solução de revestimento: A solução de polilactídeo RG502/Taxol foi constituída de 145,2 mg de polilactídeo e 48,4 mg de taxol, sendo completados com clorofórmio até 22

9Exemplo 31

Revestimento do sistema de conjunto stent + balão com matriz carregada com ingrediente ativo como revestimento de base e com ingrediente ativo como camada de topo.

Camada de base: 19,8 mg de óleo de linhaça e 6,6 mg de taxol são completados com clorofórmio até perfazer 3 g.

Camada de topo: 8,8 de taxol são completados com

173/173 clorofórmio até 2 g.

O cateter de balão com o stent comprimido é revestido com o revestimento de base com a ajuda do processo de arrasto de gota. Logo que este revestimento de base se transforma sobre a superfície do sistema em uma película extremamente viscosa por evaporação do solvente, pode ser pulverizada a segunda camada de ingrediente ativo puro.

Exemplo 32

Revestimento de um cateter de balão com uma matriz contendo o ingrediente ativo, tendo afinidade com a membrana celular.

O cateter de balão é disposto através de um adaptados no eixo motriz do motor de rotação e de tal modo fixado que se encontre na horizontal sem se flexionar. Depois de se aplicar sobre o balão uma leve subpressão, o balão é revestido com a solução com o número predeterminado de passadas sobre o balão.

Solução de revestimento: Carrageenana, fosfatidil colina e glicerina (1:2:2) são dissolvidos em etanol/água (1:1; V:v).

Processo de arrasto de fio:

Com a agulha dosadora e com o fio de arrasto soldado, é arrastada uma gota de solução sobre o balão em rotação até o solvente ter se evaporado a um ponto tal, que se tenha formado um revestimento sólido. Em seguida o cateter é extraído da máquina e secado à temperatura ambiente e com a continuação da rotação de um dia para o outro.

1/4

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para o revestimento de um cateter de balão com uma quantidade definida de um ingrediente farmacológico ativo, caracterizado pelo fato de que o método usa um

5 dispositivo de revestimento com um dispositivo medidor de volume para o fornecimento de uma quantidade mensurável de uma solução de revestimento por meio de um dispositivo de fornecimento especificamente sobre a superfície do cateter de balão e em que o método é um método de arraste de fios

10 com um fio, uma rede de fios, uma peça têxtil, uma faixa de couro, ou uma esponja como um dispositivo de fornecimento ou em que o método é um método de arrastar e soltar com uma seringa ou uma agulha como um dispositivo de fornecimento.

2/4

c) formação de uma gota da solução de revestimento no dispositivo de fornecimento,

d) arraste da gota sobre a superfície do cateter de balão a ser revestida, sem que o dispositivo de fornecimento entre ele mesmo em contato com a superfície do cateter de balão, e

e) redosagem da solução de revestimento, de modo que a gota mantenha essencialmente o mesmo volume.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que especificamente apenas as dobras do cateter de balão são preenchidas ao se arrastar a gota sobre a abertura da dobra.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a superfície do cateter de balão é umedecida antes do revestimento com um solvente. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de

compreender as seguintes etapas:

a) provisão de um cateter de balão em um estado dobrado, parcialmente inflado ou completamente inflado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento dotado com um dispositivo de fornecimento em forma de um fio, esponja, tira de couro ou peça têxtil,

c) provisão de uma solução de revestimento,

d) impregnação do dispositivo de fornecimento com a solução de revestimento,

e) transferência da solução de revestimento do dispositivo de fornecimento para a superfície do cateter de balão a ser revestida, e

Petição 870180030220, de 13/04/2018, pág. 12/15

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,

15 caracterizado pelo fato de que a solução de revestimento contém um ingrediente farmacológico ativo juntamente com pelo menos um agente de transporte, éster de citrato, substância de contraste, polímero, polissacarídeo, peptídeo, nucleotídeo, óleo, gordura, cera, ácido graxo,

20 éster de ácido graxo, hidrogel, sal, solvente, adjuvante farmacologicamente aceitável ou uma mistura das substâncias citadas acima.

3/4

f) redosagem da solução de revestimento, de modo que se produza um fornecimento consistente da solução de revestimento do dispositivo de fornecimento para a superfície a ser revestida do cateter de balão. 7. Método, de acordo com a reivindicação 6,

caracterizado pelo fato de que a transferência da solução de revestimento do dispositivo de fornecimento para a superfície a ser revestida do cateter de balão se produza de acordo com a etapa e) por meio do arraste do dispositivo

10 de fornecimento sobre a superfície a ser revestida do cateter de balão.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que especificamente apenas as dobras do cateter de balão são

15 preenchidas ao se arrastar o dispositivo de fornecimento sobre a abertura das dobras ou através das dobras.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a superfície do cateter de balão é umedecida, antes do

20 revestimento, com um solvente.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de fornecimento consiste em um material que não danifica o cateter de balão.

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11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 10, caracterizado pelo fato de que todas as dobras do cateter de balão são simultaneamente preenchidas ou revestidas.

12. Método, de acordo com qualquer uma das

30 reivindicações de 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a

Petição 870180030220, de 13/04/2018, pág. 13/15

4/4 superfície total do cateter de balão é revestida com uma multiplicidade de fios, uma peça têxtil ou uma rede de fios.

simultaneamente tiras de couro,

Petição 870180030220, de 13/04/2018, pág. 14/15

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de

25 compreender as seguintes etapas:

a) provisão de um cateter de balão em um estado dobrado, parcialmente inflado ou completamente inflado,

b) provisão de um dispositivo de revestimento com um dispositivo de fornecimento,

Petição 870180030220, de 13/04/2018, pág. 11/15

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