BRPI0807197A2 - Processo para a preparação de um derivado de benzimidazol - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE BENZIMIDAZOL".
A invenção refere-se a um processo para a preparação do com- posto de fórmula 1
1,
5 um produto intermediário valioso na síntese da substância ativa farmacêutica etexilato de dabigatran.
Técnica Anterior
O etexilato de dabigatran é conhecido na técnica anterior e foi apresentado pela primeira vez no Pedido de Patente Internacional WO 10 98/37075. Processos para preparar o etexilato de dabigatran também são conhecidos através do documento WO 2006/000353 ou através de Hauel et al. (J. Med. Chem., 2002, 45, 1757 ff).
Como se pode ver no documento WO 2006/000353, o composto de fórmula 1 é de importância fundamental na síntese do etexilato de dabi- K, 15 gatran como um produto intermediário.
O objetivo da presente invenção é oferecer um processo que permite uma melhorada síntese industrial em grande escala do composto de fórmula 1..
Descrição Detalhada da Invenção 20 A presente invenção refere-se a um processo para a preparação
industrial em grande escala do composto de fórmula
opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido do mesmo, de prefe- rência na forma de sal de ácido para-toluenossulfônico do mesmo, caracterizado pelo fato de em uma primeira etapa uma diamina de fórmula 2
na presença de um reagente de acoplamento adequado, para formar um composto de fórmula 4
fórmula 4, o procedimento a seguir é de preferência adotado de acordo com a invenção.
um solvente adequado. Solventes adequados de acordo com a invenção são de preferência solventes selecionados do grupo que compreende cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, clorobenzeno, tetra- hidrofurano, dioxano e misturas dos mesmos, dos quais dimetilformamida e tetra-hidrofurano são preferidos. De acordo com a invenção o tetra-
κι
CH
2
ser reagida, por meio do ácido carboxílico 3
OH 3
CH1
/ 3
4
que é convertido sem isolamento no bromidrato de fórmula 4-Br
CH-
I 3
4-Br
que é finalmente convertido na amidina de fórmula 1..
Para reagir o composto de fórmula 2 para formar o composto de
10
O composto de fórmula 2 é antes de mais nada dissolvido em hidrofurano é de particular importância como solvente neste ponto.
De preferência 0,5 - 1 I (litro), particularmente de preferência 0,65 - 0,85 I, mais preferivelmente 0,7 - 0,8 I do solvente acima mencionado é usado por mol do composto de fórmula 2 usado.
5 Além da solução acima mencionada também é preparada uma
outra solução que contém o ácido carboxílico de fórmula 3 assim como o reagente de acoplamento acima mencionado. Para isto, de acordo com a invenção, o reagente de acoplamento é de preferência antes de tudo dissol- vido em um solvente, que é de preferência selecionado do grupo de solven- 10 tes acima mencionado. De preferência, é usado o mesmo solvente que a- quele usado para dissolver o composto de fórmula 2. O reagente de acopla- mento é de preferência selecionado entre N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, Ν,Ν'-carbonildi-imidazol e carbonil-di-(1,2,4-triazoi), embora N,N'-carbonildi- imidazol e carbonil-di-(1,2,4-triazol), de preferência carbonil-di-(1,2,4-triazol), 15 sejam de particular importância de acordo com a invenção.
De preferência 1-2 mois, particularmente de preferência 1-1,5 mol, mais preferivelmente 1,05 - 1,25 mol do reagente de acoplamento aci- ma mencionado é usado por mol do composto de fórmula 2 usado. De prefe- rência, 1-31, particularmente de preferência 1,5 - 2,5 I, mais preferivelmente 20 1,8 - 2,2 I do solvente acima mencionado são usados, por mol do composto de fórmula 2 adicionado, para dissolver o reagente de acoplamento no sol- vente acima mencionado.
A solução do reagente de acoplamento preparada dessa manei- ra ou é agitada à temperatura ambiente ou é aquecida com agitação até uma 25 temperatura de cerca de 25 - 50°C, de preferência 30 - 40°C, particularmen- te de preferência 32 - 38°C e em seguida combinada com o composto de fórmula 3. A adição do composto de fórmula 3_de preferência ocorre de for- ma intermitente durante um período de 0,25 a 4 h (horas), de preferência durante um período de 0,5 a 3 h, particularmente de preferência durante um 30 período de 1 a 2 h. A adição do composto 3 é de preferência efetuada com a solução existente a uma temperatura constante.
De preferência 1-2 mois, particularmente de preferência 1-1,5 mol, mais preferivelmente 1,05 - 1,15 mol do composto de fórmula 3 acima mencionado é usado, por mol do composto de fórmula 2 adicionado.
Depois da adição do composto de fórmula 3 a solução de rea- gente de acoplamento e 3 obtida dessa maneira é opcionalmente agitada por mais um período de 0,25 a 4 h (horas), de preferência durante um perío- do de 0,5 a 3 h, particularmente de preferência durante um período de 0,5 a
1 h. Durante este período, a solução é de preferência mantida em uma das faixas de temperatura acima mencionadas, embora a temperatura seja parti- cularmente de preferência mantida constante.
A solução obtida dessa maneira é então adicionada à solução do
composto de fórmula 2 já preparada. De preferência, a solução de composto
2 descrita acima é previamente aquecida com agitação até uma temperatura na faixa de cerca de 30 - 65°C, de preferência 40 - 60°C, particularmente de preferência 47 - 53°C.
A solução de reagente de acoplamento e composto 3 preparada
é de preferência introduzida na solução de composto 2 durante um período de 0,5 - 5 h, de preferência 1 - 4 h, particularmente de preferência 2 - 3 h. Durante este período a temperatura da solução de composto 2 existente é de preferência mantida constante.
Depois de a adição da solução preparada de 3 e reagente de
acoplamento ter terminado, pode ser opcionalmente útil diluir a ainda solu- ção reacional pela adição de solvente. Se mais solvente for adicionado, de preferência é usado um dos solventes mencionados acima, embora seja par- ticularmente preferível usar o solvente que já tenha sido usado para preparar
a solução de compostos 2.
Se a solução for ainda diluída, de preferência 0,1 - 0,5 I, particu- larmente de preferência 0,2 - 0,3 I do solvente mencionado acima é usado por mol do composto de fórmula 2 usado.
Depois de a adição da solução preparada de 3 e reagente de
acoplamento ter terminado e qualquer solvente adicional ter sido adicionado, a solução obtida é agitada por mais um período de pelo menos 1 a 8 h (ho- ras), de preferência pelo menos 2 a 7 h, particularmente de preferência pelo menos 3 a 6 h. A solução é de preferência mantida dentro de uma das faixas de temperatura mencionadas acima, e particularmente de preferência a tem- peratura é mantida constante.
Em seguida, grandes quantidades do solvente são opcionalmen- 5 te removidas por destilação sob pressão reduzida. Particularmente de prefe- rência, 1 - 1,8 I, particularmente de preferência 1,2 - 1,7 I, mais preferivel- mente 1,4 - 1,5 I do solvente acima mencionado é eliminado por destilação, por mol de composto 2_usado.
A destilação do solvente é de preferência realizada em uma fai- 10 xa de temperatura de cerca de 40 - 65°C, particularmente de preferência a 50 - 60°C. Se não for possível remover o solvente por destilação à pressão normal dentro desta faixa de temperatura por causa da escolha do solvente, a pressão é diminuída até que a destilação ocorra com êxito dentro da faixa de temperatura especificada.
Pode ser opcionalmente vantajoso carrear quaisquer quantida-
des residuais do solvente originalmente usado que esteja presente no resí- duo de destilação através da adição de um outro solvente. Se por exemplo tetra-hidrofurano for usado como solvente para a reação descrita acima, o uso de acetato de n-butila mostrou-se vantajoso. Se acetato de n-butila for 20 usado neste ponto, ele será removido por destilação junto com o tetra- hidrofurano sob pressão reduzida a uma temperatura de cerca de 50-85°C. A destilação é realizada de modo que o tetra-hidrofurano usado previamente seja quase totalmente removido e somente acetato de n-butila permaneça como solvente. Depois de terminada a destilação, a solução remanescente é 25 combinada com ácido acético. De preferência, ácido acético concentrado é usado neste ponto, particularmente ácido acético glacial (aproximadamente 99% de ácido acético).
De preferência 100 - 200 g (gramas), particularmente de prefe- rência 120 - 170 g, mais preferivelmente 130 - 145 g do ácido acético con- centrado acima mencionado são usados, por mol do composto de fórmula 2 usado.
Em seguida, a mistura é aquecida com agitação até uma tempe- ratura na faixa de cerca de 65 - 100°C, de preferência 75 - 95°C, particular- mente de preferência 85 - 90°C e agitada pelo menos durante um período de 0,5 - 5 h, de preferência 1 - 4 h, particularmente de preferência 2 - 3 h à temperatura constante.
5 Em seguida, a mistura é levada até uma temperatura na faixa de
cerca de 45 - 85°C, de preferência 55 - 80°C, particularmente de preferência 65 - 75°C e misturada com água para novo tratamento. Particularmente de preferência, 0,5 - 2 I, particularmente de preferência 0,75 - 1,5 I, mais prefe- rivelmente 0,9 - 1,1 I de água são adicionados, por mol do composto de fór- 10 mula 2 usado. Opcionalmente, solução aquosa de NaCI também é adiciona- da, além da água. Se NaCI também for adicionado, de preferência 20 - 80 g (gramas), particularmente de preferência 30 - 60 g, mais preferivelmente 40 - 50 g de NaCI são usados, por mol do composto de fórmula 2 usado.
A mistura de fase obtida dessa maneira é vigorosamente mistu- rada e a fase aquosa é separada usando-se métodos convencionais. Opcio- nalmente, a fase separada é novamente extraída com o solvente orgânico usado previamente. O solvente é removido das fases orgânicas por destila- ção à pressão reduzida.
A destilação do solvente é de preferência realizada em uma fai- 20 xa de temperatura abaixo de 80°C, de preferência a cerca de 60 - 80°C, par- ticularmente de preferência a 70 - 80°C. Se não for possível remover o sol- vente por destilação dentro desta faixa de temperatura sob pressão normal por causa da escolha do solvente, a pressão é diminuída até que a destila- ção ocorra com êxito dentro da faixa de temperatura especificada.
O resíduo de destilação remanescente contém o composto de
fórmula 4 que é ainda reagido diretamente, de acordo com a invenção sem ser isolado, usando o procedimento descrito abaixo, para obter o composto de fórmula 4-Br.
O resíduo de destilação é combinado com um álcool, de prefe- rência com etanol ou isopropanol, particularmente de preferência isopropa- nol, e opcionalmente ligeiramente aquecido. De preferência, 0,5 - 3 I, particu- larmente de preferência 1 - 2,5 I, mais preferivelmente 1,5 - 2 I do álcool a- cima mencionado são adicionados por mol do composto de fórmula 2 usado.
Se a mistura resultante for aquecida, uma temperatura de prefe- rência de cerca de 25 - 50°C, de preferência 30 - 40°C, particularmente de preferência 32 - 38°C é selecionada.
5 Em seguida, ácido bromídrico aquoso é adicionado. É particu-
larmente preferível usar ácido bromídrico aquoso concentrado. Por exemplo, ácido bromídrico aquoso a 48% pode ser usado. Ácido bromídrico suficiente é adicionado à temperatura constante, com agitação, até que o pH da mistu- ra obtida seja menor que 3, de preferência menor que 2, e particularmente 10 de preferência esteja na faixa entre pH 0,6 -1,3. Usando-se ácido bromídrico a 48% mencionado acima a título de exemplo, 0,1 - 0,3 kg, de preferência 0,15 - 0,25 kg, particularmente de preferência 0,17-0,21 kg de ácido bromí- drico (48%) pode ser adicionado por mol do composto de fórmula 2 usado.
Depois de terminada a adição do ácido bromídrico, a mistura 15 obtida é agitada por mais um período de pelo menos 5 a 60 min (minutos), de preferência pelo menos 10 a 45 min, particularmente de preferência pelo menos 20 a 30 min. Durante este período a solução é, de preferência, man- tida em uma das faixas de temperatura acima mencionadas, embora a tem- peratura seja particularmente de preferência mantida constante. Em seguida, ‘-20 a mistura resultante é de preferência resfriada para uma temperatura na fai- xa de 0 a 20°C, de preferência 5 a 15°C, particularmente de preferência 7- 13°C e agitada a esta temperatura por mais um período de pelo menos 0,5 a
2 h (horas), de preferência pelo menos 0,75 a 1,5 h, particularmente de pre- ferência pelo menos 1 h.
25 A suspensão resultante de 4-Br em álcool é então liberada do
solvente por centrifugação e o resíduo remanescente é opcionalmente lava- do com um álcoois acima mencionados. O 4-Br é então secado a vácuo a uma temperatura não superior a 30 - 65°C, de preferência não superior a 50 - 60°C.
30 A presente invenção refere-se ainda ao bromidrato de fórmula A1
Br assim obtido como tal. Surpreendentemente foi descoberto que este sal do composto de fórmula 4 é particularmente fácil de separar, o que torna signifi- cativamente mais simples isolar este produto intermediário durante as rea- ções em uma escala industrial. Porfacilidade de separação entende-se, den- 5 tro do escopo da presente invenção, a capacidade de liberar o produto cris- talino resultante do solvente por filtração, filtração por sucção, centrifugação ou métodos de isolamento equiparáveis. Um aperfeiçoamento nas qualida- des de separação tem um efeito direto sobre o rendimento do processo e é por conseguinte de importância excepcional, particularmente quando são 10 realizadas reações em escala industrial. O produto, com qualidades de sepa- ração melhores, pode ser isolado mais rápido, lavado mais rápido e melhor e por conseguinte também secado mais rápido.
O composto de fórmula 1 pode ser obtido a partir do composto 4-Br usando o procedimento a seguir.
4-Br é antes de tudo de preferência adicionado a um solvente
orgânico misturado com um ácido adequado. O ácido é de preferência ácido clorídrico de acordo com a invenção e o solvente é de preferência um álcool. Particularmente de preferência, isopropanol ou etanol, particularmente de preferência etanol é usado. Mostrou-se particularmente preferível de acordo 20 com a invenção usar ácido clorídrico etanólico 5-12 molar, particularmente de preferência 9-11 molar. Se, como particularmente preferido de acordo com a invenção, ácido clorídrico etanólico 10 molar for usado, de preferência 0,4 -1,5 kg, de preferência 0,6 -1,0 kg, particularmente de preferência 0,75 - 0,85 kg do ácido clorídrico etanólico 10 molar são usados por mol do com- 25 posto 4-Br usado.
4-Br é de preferência adicionado ao álcool contendo ácido de acordo com a invenção a uma temperatura na faixa de cerca de 20 - 25°C, de preferência à temperatura ambiente (23°C), com agitação. De preferên- cia, de acordo com a invenção, o composto de fórmula 1. é preparado na forma de um sal de adição de ácido. Particularmente, de preferência, o com- posto de fórmula 1 é preparado na forma de seu sal de ácido para- 5 toluenossulfônico. Se for o caso de o composto de fórmula 1 for obtido como um sal de adição de ácido para-toluenossulfônico, mostrou-se vantajoso adi- cionar o ácido para-toluenossulfônico neste estágio. Por conseguinte, depois da adição da solução de 4-Br ao álcool contendo ácido, de preferência clorí- drico, acima mencionado, ácido para-toluenossulfônico também é adiciona- 10 do. O ácido para-toluenossulfônico é de preferência adicionado na forma de seu hidrato.
Alternativamente ao procedimento descrito acima, todo o ácido para-toluenossulfônico pode ser adicionado primeiro, antes de o composto A1 Br ser adicionado ao álcool contendo ácido. De preferência 180 - 300 g (gra- 15 mas), particularmente de preferência 200 - 300 g, mais preferivelmente 245 - 255 g do ácido p-toluenossulfônico aquoso mencionado acima podem ser adicionados por mol do composto de fórmula 4-Br usado.
Depois de terminada a adição, a mistura é de preferência ajus- tada, com agitação, a uma temperatura na faixa de cerca de 23 - 40°C, de ‘ -20 preferência 25 - 35°C, particularmente de preferência 28 - 29°C e agitada por mais um período de no máximo 12 - 36 h, de preferência no máximo 20 - 28 h, particularmente de preferência no máximo 23 - 25 h à temperatura constante.
Pode ser opcionalmente sensato diluir a solução reacional ainda 25 pela adição de solvente. Se mais solvente for adicionado, de preferência um dos álcoois mencionados acima é usado, embora seja particularmente prefe- rível usar o álcool particular que já tenha sido usado para preparar a solução do composto 4-Br. Por conseguinte, etanol é de preferência usado aqui tam- bém.
30 Se a solução for ainda diluída, de preferência 0,5 - 1,5 I, particu-
larmente de preferência 0,8 - 1,0 I do solvente acima mencionado, de prefe- rência álcool, particularmente de preferência etanol, é usado por mol do composto de fórmula 4-Br usado.
Em seguida a mistura é resfriada com agitação para uma tempe- ratura na faixa de cerca de -10 a 15°C, de preferência -5 a +5°C, particular- mente de preferência 1 a 3°C e combinada com solução aquosa de amônia.
5 É particularmente preferível usar solução de amônia a 20-30%, de preferên- cia 20-25%, embora solução aquosa de amônia a 25% seja de preferência usada de acordo com a invenção. Se for usada solução aquosa de amônia a 25%, de preferência 0,5 - 1,5 kg, particularmente de preferência 0,6 - 1,0 kg, mais preferivelmente 0,7 - 0,8 kg da solução aquosa de amônia a 25% acima 10 mencionada é usado por mol do composto de fórmula 4-Br usado.
A solução aquosa de amônia é de preferência adicionada de modo que a temperatura seja mantida na faixa de cerca de 0 - 15°C, de pre- ferência 0 - 10°C. Particularmente de preferência a adição é controlada para que a temperatura permaneça constante. O pH da solução de preferência aumenta até uma faixa de 9 -10,5 , de preferência até pH 9,3 -10.
Depois de terminada a adição, a mistura é de preferência aque- cida com agitação até uma temperatura na faixa de cerca de 20 - 30°C, de preferência 22 - 27°C, particularmente de preferência cerca de 25°C e agita- da por mais um período de pelo menos 2 - 8 h, de preferência pelo menos 20 2,4 - 6 h, particularmente de preferência pelo menos 3 - 5 h à temperatura constante.
Em seguida grandes quantidades do solvente são opcionalmen- te removidas por destilação sob pressão reduzida. Particularmente de prefe- rência, 0,2 - 0,8 I, particularmente de preferência 0,3 - 0,7 I, mais preferivel- mente 0,4 - 0,5 I do solvente mencionado acima é eliminado por destilação, por mol do composto 4-Br usado.
A destilação do solvente é de preferência realizada em uma fai- xa de temperatura de cerca de 40 - 65°C, particularmente de preferência a 50 - 60°C. Se não for possível remover o solvente por destilação à pressão 30 normal dentro desta faixa de temperatura por causa da escolha do solvente, a pressão é diminuída até que a destilação ocorra com êxito dentro da faixa de temperatura especificada. Em seguida a mistura é misturada com água à temperatura constante (cerca de 50 - 60°C) para novo tratamento. Particularmente de preferência, 2 - 8 I, particularmente de preferência 4 - 7 I, mais preferivel- mente 5 - 6 I de água são adicionados por mol do composto 4-Br usado. A- 5 lém da adição de água, solução aquosa de NaOH, de preferência solução de NaOH a 30-60%, particularmente de preferência 40-50%, também é adicio- nada. É particularmente preferível de acordo com a invenção adicionar solu- ção aquosa de NaOH a 50%.
Se solução de NaOH a 50% for adicionada, de preferência 50 - 200 ml, particularmente de preferência 70- 150 ml, mais preferivelmente 90 - 110 ml de solução de NaOH a 50% são adicionados por mol do composto 4; Br usado.
Depois de terminada a adição, a mistura é de preferência ajus- tada em uma temperatura na faixa de cerca de 40 - 70°C, de preferência 50 - 15 60°C, particularmente de preferência cerca de 55°C com agitação e agitada por mais um período de pelo menos 0,5 - 1,5 h, de preferência pelo menos 0,6 -1,25 h, particularmente de preferência pelo menos 0,75 -1 h à tempera- tura constante.
A mistura é então opcionalmente resfriada para uma temperatu- ra na faixa de cerca de 0 - 30°C, de preferência 5 - 20°C, particularmente de preferência 10 - 15°C e agitada por mais um período de pelo menos 0,5 - 2 h, de preferência pelo menos 0,75 - 1,5 h, particularmente de preferência pelo menos 1 h à temperatura constante.
Os cristais obtidos são separados, lavados com água e opcio- nalmente um solvente orgânico e em seguida secados a vácuo a uma tem- peratura não superior a 50 - 90°C, de preferência não superior a 60 - 70°C.
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar um processo de sín- tese realizado a título de exemplo. Eles constituem apenas exemplos de procedimentos possíveis sem limitar a invenção ao seu conteúdo.
Exemplo 1 - Síntese industrial em grande escala do composto de fórmula 4- Br
88 kg de carbonil-di-(1,2,4-triazol) são tomados e combinados com 920 I de tetra-hidrofurano. O conteúdo do aparelho é aquecido até 35°C com agitação. Em seguida 90 kg de composto 3 são adicionados aos poucos a 35°C em 1 a 2 horas.
160 kg de composto 2 são colocados em um segundo vaso rea-
5 cional, e em seguida 350 I de tetra-hidrofurano são adicionados e a mistura é aquecida até 50°C com agitação.
A solução de 3 é introduzida na solução de 2 em 2 a 3 horas a 47°C - 53°C e a solução obtida é diluída com 115 I de tetra-hidrofurano.
Em seguida, a mistura é agitada por mais 4 horas a 47°C - 53°C 10 (de preferência 50°C ). Em seguida 670 I - 695 I de tetra-hidrofurano são re- movidos por destilação a vácuo a 50°C-60°C. 235 I de acetato de n-butila são então deixados circular no resíduo. Depois disto, 600 I -630 I de uma mistura de acetato de butila/THF são removidos por destilação a vácuo a 50°C-85°C. Durante a destilação 700 I de acetato de butila são introduzidos. 15 65 kg de ácido acético são deixados circular no resíduo, o con-
teúdo é aquecido até 85°C-90°C e agitado por pelo menos mais 2,5 h a esta temperatura. Em seguida a mistura é resfriada para 65°C-75°C. Uma solu- ção de 165 I de água e 20 kg de sal comum é adicionada ao conteúdo e a mistura é enxaguada com 300 I de água. Em seguida a temperatura é ajus- 20 tada em 60°C-70°C e a mistura é agitada por um mínimo de 15 minutos a esta temperatura. Para separação de fases o agitador é paralisado e a mis- tura é deixada sedimentar por pelo menos 15 minutos. A fase aquosa é re- movida por drenagem para um outro vaso reacional que contém 120 I de acetato de n-butila. A mistura é aquecida até 60°C-70°C com agitação e agi- 25 tada por pelo menos 10 minutos. Depois da separação de fases a fase a- quosa é removida por drenagem para o dreno de despejo químico. As fases de acetato de butila e 20 I de acetato de butila para enxague são combina- dos. 590 I - 620 I de acetato de n-butila são removidos deste conteúdo por destilação a vácuo a uma temperatura interna máxima de 80°C.
880 I de isopropanol são deixados escoar para o resíduo de des-
tilação e o conteúdo é ajustado em 32°C-38°C. Em seguida, aproximada- mente 90 kg de ácido bromídrico a 48% são introduzidos a 32°C-38°C até que o valor do pH seja de 0,6 a 1,3. A mistura é agitada por um mínimo de 20 minutos a 32°C-38°C e em seguida resfriada para 7°C-13°C e agitada a esta temperatura por pelo menos uma hora. A suspensão resultante é centri- fugada, lavada com um total de 840 I de isopropanol e secada a vácuo no 5 máximo a 55°C.
Rendimento: 211 kg-250 kg. P.f.: 200-215°C (com decomposi- ção).
O composto 4-HBr pode ser isolado usando qualquer centrífuga padrão comercialmente disponível.
Exemplo 2 - Síntese industrial em grande escala do composto de fórmula 1 (na forma do sal de adição de ácido para-toluenossulfonato)
330 kg de composto 4-Br e 147 kg ácido p-toluenossulfônico (aquoso) são adicionados com agitação a 470 kg de ácido clorídrico etanóli- co 10 molar a 23°C. Em seguida a mistura é aquecida até 28°C-29°C e agi- tada por 23 horas a esta temperatura. A mistura reacional é diluída com 693
I de etanol e transferida para um segundo vaso reacional. O conteúdo deste vaso reacional é diluído com mais 536 I de etanol e resfriado para 2°C. 440 kg de solução de amônia a 25% são introduzidos, com a temperatura manti- da em torno de 10°C, até atingir um pH de 9,3 a 10 com novo resfriamento e 20 agitação. O conteúdo do aparelho é aquecido até 25°C e agitado por 4 horas a esta temperatura. Em seguida, o conteúdo é aquecido até uma temperatu- ra de 50 a 60°C e 248 I - 261 I de etanol são removidos por destilação a vá- cuo. Em seguida 1220 I de água são adicionados a uma temperatura interna de 50°C - 60°C. O conteúdo do aparelho é dividido entre dois vasos reacio- 25 nais do mesmo tamanho em quantidades iguais (aproximadamente 1450 I). O processamento continua paralelamente (simultaneamente) nos dois apa- relhos. Em cada caso uma solução de 950 I de água e 31 I de solução de hidróxido de sódio (50%) são adicionados. O conteúdo dos dois aparelhos é ajustado em uma temperatura de 50 a 60°C (de preferência 55°C) e agitado 30 por 45 minutos. Depois de 3 horas a mistura é resfriada para 10°C - 15°C e agitada por mais 60 minutos a esta temperatura.
As suspensões de cristais são removidas por separação através de duas centrífugas. O produto é lavado primeiro com água, em seguida com acetona e em seguida secado a vácuo a uma temperatura máxima de 70°C.
Rendimento: 314 kg-371 kg; ponto de fusão: 209-211 °C.
Claims (9)
1. Processo para preparar o composto de fórmula <formula>formula see original document page 16</formula> opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido do mesmo, caracterizado pelo fato de em uma primeira etapa uma diamina de fórmula 2 <formula>formula see original document page 16</formula> ser reagida, por meio do ácido carboxílico 3 <formula>formula see original document page 16</formula> na presença de um reagente de acoplamento adequado, para formar um composto de fórmula 4 <formula>formula see original document page 16</formula> que é convertido sem isolamento no bromidrato de fórmula 4-Br , <formula>formula see original document page 16</formula> que é finalmente convertido na amidina de fórmula 1.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a reação de 2 com 3 ser realizada em um solvente que é selecionado a partir do cloreto de metileno, dimetilformamida, benzeno, tolueno, cloro- benzeno, tetra-hidrofurano, dioxano e misturas dos mesmos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o reagente de acoplamento ser selecionado entre Ν,Ν'-diciclohexilcarbodi-imida, Ν,Ν'-carbonildi-imidazol e carbonil-di-(1,2,4- triazol).
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ácido acético ser adicionado para preparar o composto de fórmula 4.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula 4-Br ser obtido a partir do composto de fórmula 4 pela adição de ácido bromídrico aquoso.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para preparar o composto de fórmula 1_ na forma do sal de adição de ácido do mesmo com ácido p-toluenossulfônico, caracterizado pelo fato de a con- versão do composto de fórmula 4-Br na amidina de fórmula 1 na forma do sal de adição de ácido do mesmo com ácido p-toluenossulfônico ser realiza- da pela adição do composto de fórmula 4-Br a um álcool contendo ácido com a adição de ácido p-toluenossulfônico e subseqüentemente adição de solução de amônia.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a quantidade total de ácido p-toluenossulfônico ser adicionado no início da reação do composto de fórmula 4-Br com o álcool contendo ácido.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de o álcool contendo ácido ser etanol contendo ácido clorídrico.
9. Composto de fórmula 4-Br <formula>formula see original document page 17</formula>
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