BRPI0807234A2

BRPI0807234A2 - Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0807234A2
Application number: BRPI0807234-5A
Authority: BR
Inventors: Frank Himmelsbach; Birgit Jung; Ralf Lotz; Markus Ostermeier
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2014-06-03
Also published as: JP2010518045A; MA31171B1; AR065195A1; IL199923A0; AU2008212999A1; EA200901041A1; US7998949B2; CO6210816A2; TN2009000332A1; EP2118075A1; ECSP099562A; JP5377332B2; MX2009007610A; WO2008095847A1; US20100022505A1; CA2677336A1; CL2008000356A1; KR20090116782A; TW200846330A

Description

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCI- CLOS BICÍCLICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ESTES COMPOSTOS, O USO DOS MESMOS E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS".

A presente invenção refere-se à heterociclos bicíclicos de fórmu- la geral

(D.

seus tautômeros, seus estereoisômeros, suas misturas e seus sais, em par- ticular seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos, que têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular uma ação inibidora sobre a transdução de sinal mediada por tirosina cina- ses, seus usos para o tratamento de doenças, em particular de doenças tu- morais e de hiperplasia prostática benigna (BPH), de doenças do pulmão e das vias aéreas, e a preparação dos mesmos.

Na fórmula geral acima (I)

Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que

R1 e R2, os quais podem ser idênticos ou diferentes, cada um denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo,

um grupo C-m alquila, hidróxi, Cm alcóxi, C2-3 alquenila ou C2-3

alquinila,

rilmetóxi,

ou

um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi,

um grupo heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilmetila ou heteroa-

um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor

um grupo ciano, nitro ou amino, e

R3 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metila ou trifluorometila, Rb denota um grupo azetídin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Cm alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(Cm alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(Ci-4 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Cm alquil- 5 sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono di - ou trissubstituído por R4 em cada caso, enquanto os substituintes podem ser idênticos ou diferen- tes e

R4 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C-m alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila,

10 um grupo metila ou metóxi substituídos por 1 a 3 átomos de flú-

or,

um grupo amino, C-m alquilamino, di-(Ci.4 alquil)amino, C-m al- quil-carbonilamino, N-(Cm alquil)-Ci-4 alquil-carbonilamino, Cm alquil- sulfonilamino ou N-(Cm alquil)-C-i_4 alquil-sulfonilamino,

15 um grupo amino-Ci_4 alquila, Cm alquilamino-CM alquila, di-(Ci-

4-alquil)amino-Ci.4 alquila, Cm alquil-carbonilamino-Ci.4 alquila, N-(Cm al- quil)-C-i_4 alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, Cm alquil-sulfonilamino-Ci.4 alqui- la ou N-(Cm alquil)-Ci-4 alquil-sulfonilamino-Ci-4 alquila,

um grupo hidróxi, Cm alquilóxi ou C-m alquil-carbonilóxi k,20 um grupo hidróxi-Ci-4 alquila, Ci-4 alquilóxi-Ci-4 alquila ou C-m

alquil-carbonilóxi-Ci-4 alquila,

um grupo Cm alquil-carbonila, ciano, C-m alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Cm alquil-aminocarbonila, di-(C1_4 alquil)amino- carbonila, pirrolidin-1 -il-carbonila, piperidin-1-il-carbonila, piperazin-1-il- 25 carbonila, 4-Cm alquil-piperazin-1-il-carbonila ou morfolin-4-il-carbonila,

um grupo Cm alquilcarbonil-Ci.4 alquila, ciano-Ci.4 alquila, Cm alquiloxicarbonil-Ci-4 alquila, aminocarbonil-Ci.4 alquila, Cm alquilaminocar- bonil-Ci.4 alquila, di-(Ci-4 alquil)aminocarbonil-Ci-4 alquila, pirrolidin-1-il- carbonil-Ci.4 alquila, piperidin-1 -il-carbonil-Ci-4 alquila, piperazin-1-il-carbonil- 30 Cm alquila, 4-Cm alquil-piperazin-1-il-carbonil-Ci-4 alquila ou morfolin-4-il- carbonil-Ci-4 alquila,

um grupo Cm alquilsulfanila, Cm alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- Ia, aminossulfonila, C1-4 alquil-aminossulfonila ou di-(C-i-4 alquil)amino- sulfonila,

um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-4 alquila, C1-4 alquilsulfinil-C-1-4 al- quila, Ci-4 alquilsulfonil-Ci-4 alquila, aminossulfonil-C-1-4 alquila, Ci.4 alquil- aminossulfonil-Ci.4 alquila ou di-(Ci_4 alquil)amino-sulfonil-Ci-4 alquila

e em que os heterociclos mencionados sob Rb acima referido podem ser adicionalmente substituído por um grupo oxo,

Rc denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo,

um grupo Cm alquila,

um grupo C-m alquila que é substituído por um grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, C1^ alquilóxi, C3.6 cicloalquilóxi, a- mino, C1-3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirroli- din-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4- 15 ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila, 8- oxa-3-aza-biciclo [3,2,1 ]oct-3-ila, piperazin-1-ila, 4-Ci.3 alquil-piperazin-1-ila, homopiperazin-1-ila ou Ci_3 alquil-homopiperazin-1-ila ou

um grupo formilamino, Ci.4-alquilcarbonilamino, Ci.3 alquilóxi-Ci. 3 alquil-carbonilamino, Ci-4-alquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, Ci-3 20 alquilaminocarbonilamino, di-(C-|.3 alquil)aminocarbonilamino, pirrolidin-1 - ilcarbonilamino, piperidin-1-ilcarbonilamino, piperazin-1-ilcarbonilamino, 4-C1- 3 alquil-piperazin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino ou um Cm- alquilsulfonilamino,

um grupo hidróxi,

um grupo Cm alquilóxi,

um grupo metóxi ou etilóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C2.4 alquilóxi que é substituído pelo grupo R5, onde R5 é como aqui anteriormente definido,

um grupo C3.7 cicloalquilóxi ou C3.7 cicloalquil-CM alquilóxi,

um grupo tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidropiran-3-ilóxi ou tetra-

hidropiran-4-ilóxi,

um grupo tetra-hidrofuranil-Ci-4 alquilóxi ou tetra-hidropiranil-Ci.4 alquilóxi,

um grupo C-m alcóxi que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituído na posição 1 pelo grupo R6, onde R6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila,

5 ou um grupo Cm alcóxi que é substituído por um grupo morfolinila substituí- do na posição 4 pelo grupo R6, onde R6 é como aqui anteriormente definido, e em que os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila men- cionados acima na definição do grupo Rc podem cada um ser substituído por um ou dois grupos C1.3 alquila, e 10 em que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos anteriores significa em cada caso um grupo fenila que é mono - ou dissubstituído por R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e

R7 denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo C1-3 alquila, hidróxi, C1.3 alquilóxi, difluorometila, 15 trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano, e

pelos grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos acima referidos é significado um grupo piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, em que os grupos acima referidos heteroarila são mono - ou dis- substituído pelo grupo R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou k - 20 diferentes e R7 é como aqui anteriormente definido, e

a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos alquila podem ser cadeia reta ou ramificada.

Compostos preferidos da fórmula geral I acima são aqueles em

que

25 Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o

núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que R1 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo metila, trifluorometila ou etinila, um grupo fenilóxi ou fenilmetóxi, em que a porção de fenila dos 30 grupos acima referidos podem opcionalmente ser substituída por um átomo de flúor ou cloro, ou

um grupo piridilóxi ou piridinilmetóxi, em que a porção de piridini- Ia dos grupos acima referidos é opcionalmente substituída por um grupo me- tila ou trifluorometila,

R2 denota um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo

metila e

R3 denota um átomo de hidrogênio,

Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, homopiperi- din-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-i-3 alquil- carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopipera- zin-1-ila, 4-(Ci-3 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)- homopiperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C-|.3 alquila,

um grupo amino, C1-3 alquilamino, di-(C-i_3 alquil)amino, Ci.3 al- quil-carbonilamino, N-(Ci-3 alquil)-Ci-3 alquil-carbonilamino, C-i-3 alquil- sulfonilamino ou N-(C-|.3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino,

um grupo amino-C^s alquila, C^3 alquilamino-C-i-3 alquila, di-(Ci-3 alquil)amino-C-|.3 alquila, C^3 alquil-carbonilamino-C-|.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- Ci-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, C-|.3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila ou N-(Ci-3 alquil)-C-i_3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila,

um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi ou C|.3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci-3 alquila, C1-3 alquilóxi-C^ alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi-Ci-3 alquila,

um grupo C-i_3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Ci_3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci_3 alquil)amino- carbonila,

um grupo C^3 alquilcarbonil-Ci-3 alquila, ciano-Ci-3 alquila, C-m alquiloxicarbonil-C-i.3 alquila, grupo aminocarbonil-C-|.3 alquila, C1.3 alquilami- nocarbonil-Ci-3 alquila ou di-(C-|.3 alquil)aminocarbonil-Ci-3 alquila,

um grupo Cm alquilsulfanila, Cm alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni-

la, aminossulfonila, Ci_3 alquil-aminossulfonila ou di-ÍC^s alquil)amino- sulfonila, um grupo C^4 alquilsulfanil-C-1-3 alquila, C1-4 alquilsulfinil-C-1-3 al- quila, C-|.4 alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci-3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-C^ alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila,

e em que os heterociclos acima mencionados sob Rb - podem 5 ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo,

Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1.3 alquilóxi,

um grupo metóxi que é substituído por um a três átomos de flú-

10 or,

um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 por um grupo R5,

em que

R5 denota um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi, amino, C1.3 alquilami- no, di-(Ci_3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- 15 ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila ou um 4-C1-3 alquil- piperazin-1-ila,

um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R51 em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou

um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 por um grupo k - 20 R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e

em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada,

os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

25 Compostos particularmente preferidos da fórmula geral I acima

referida são aquelas em que

Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-etinilfenila, 3-bromo-2-flúor- fenila, 3-bromo-4-flúor-fenila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5- cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil- 30 fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil- fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila,

um grupo 3-cloro-4-benzilóxi-fenila, 3-cloro-4-[(3-flúor-benzil)óxi]- fenila, 4-(piridin-3-ilóxi)-fenila, 4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-metil-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-cloro-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila ou 3-cloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila,

Rb denota um grupo azetidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Ci-3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila,

um grupo amino, C1.3 alquilamino, di-(C-i-3 alquil)amino, C1-3 al-

quil-carbonilamino, Ν-(^-3 alquil)-C-i_3 alquil-carbonilamino, C1.3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci.3 alquil)-Ci-3 alquil-sulfonilamino,

um grupo amino-Ci-3 alquila, C1-3 alquilamino-Ci-3 alquila, di-(C-i-3 alquil)amino-Ci-3 alquila, C1-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- C1-3 alquil-carbonilamino-Ci-3 alquila, C1.3 alquil-sulfonilamino-Ci_3 alquila ou N-(Ci-3 alquil)-Ci-3 alquil-sulfonilamino-C-1-3 alquila,

um grupo hidróxi, C-1.3 alquilóxi ou C1-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci.3 alquila, C-1.3 alquilóxi-Ci.3 alquila ou C-i_3 alquil-carbonilóxi-C-i-3 alquila,

um grupo C1.3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila,

carbóxi, aminocarbonila, C1-3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila,

um grupo C-|.3 alquilcarbonil-Ci.3 alquila, Ciano-C1-S alquila, C-m alquiloxicarbonil-Ci-3 alquila, grupo aminocarbonil-C-1-3 alquila, C^3 alquilami- nocarbonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci_3 alquil)aminocarbonil-Ci.3 alquila,

um grupo Cm alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1-3 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- sulfonila,

um grupo C-m alquilsulfanil-C-|.3 alquila, C-m alquilsulfinil-Ci_3 al- quila, Cm alquilsulfanil-C-1-3 alquila, aminossulfonil-Ci.3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila,

e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo,

Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi ou etilóxi,

um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 pelo grupo R5,

5 em que

R5 denota um grupo hidróxi, metóxi, etóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1 -ila, morfolin-4- ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou 4- etilpiperazin-1 -ila,

10 um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R5,

em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou

um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e

em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima 15 referidos de alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada,

os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

Compostos mais particularmente preferidos de fórmula geral I são aqueles em que

i'20 Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-cloro-2-flúor-

fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2- flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3- metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 25 morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C1.3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-|.3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C-i_3 alquila,

30 um grupo amino, C1-2 alquilamino, di-(Ci-2 alquil)amino, C-|.2 al-

quil-carbonilamino, N-(C-|.2 alquil)-Ci-2 alquil-carbonilamino, C1-2 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_2 alquil)-Ci.2 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-i_2 alquila, C1-2 alquilamino-C-1-2 alquila, di-(C-i- 2-alquil)amino-Ci-2 alquila, C1-2 alquil-carbonilamino-Ci-2 alquila, N-(Ci_2 al- quil)-Ci-2 alquil-carbonilamino-C-|.2 alquila, C1.2 alquil-sulfonilamino-C-1-2 alqui- la ou N-(Ci-2 alquil)-Ci-2 alquil-sulfonilamino-Ci-2 alquila,

um grupo hidróxi, C1.2 alquilóxi ou C-|.2 alquil-carbonilóxi,

um grupo hidróxi-C-1-2 alquila, C-|.2 alquilóxi-C2-4 alquila ou C1-2 alquil-carbonilóxi-Ci-2 alquila,

um grupo C1.2 alquil-carbonila, ciano, C1-2 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1-2 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-2 alquil)amino- carbonila,

um grupo C^2 alquilcarbonil-Ci_2 alquila, ciano-Ci-2 alquila, C1.2 alquiloxicarbonil-Ci-2 alquila, grupo aminocarbonil-Ci-2 alquila, C^2 alquilami- nocarbonil-Ci.2 alquila ou di-(Ci_2 alquil)aminocarbonil-Ci.2 alquila,

um grupo Ci_2 alquilsulfanila, C1-2 alquilsulfinila ou C1.2 alquilsul-

fonila,

um grupo C-1-2 alquilsulfanil-Ci-2 alquila, Ci.2 alquilsulfinil-Ci_2 al- quila ou Ci-2 alquilsulfonil-Ci-2 alquila,

Rc denota um átomo de hidrogênio,

um grupo metóxi, etilóxi ou 2-(metóxi)-etilóxi, um grupo 2-(morfolin-4-il)etilóxi, 3-(morfolin-4-il)propilóxi ou 4- (morfolin-4-il)butilóxi,

os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

Compostos particularmente preferidos da fórmula geral I são a- queles em que

Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4- flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro- 2-metil-fenila ou um indan-4-ila,

Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila ou 3-oxo-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R41 em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e

R4 denota um grupo metila, hidróxi, ciano, aminocarbonila, meti- lamino-carbonila ou dimetilamino-carbonila, e Rc denota um grupo metóxi,

os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

Dos heterociclos bicíclicos de fórmula geral I descritos aqui aci- ma e os subgrupos designados em cada caso como sendo preferido, particu- larmente preferido, mais particularmente preferido e especialmente preferido, ênfase especial deveria ser colocada em cada caso naqueles compostos em que

Ra denota um grupo 3-cloro-2-flúor-fenila,

um grupo 2-flúor-3-metil-fenila,

um grupo 2-flúor-5-metil-fenila ou um grupo 3-cloro-2-metil-fenila,

Rb denota um grupo 3-oxo-piperazin-1-ila ou um grupo 4-metil-3-oxo-piperazin-1-ila, e Rc denota um grupo metóxi,

em que para Ra o grupo 3-cloro-2-flúor-fenila em particular, para Rb os grupos 3-oxo-piperazin-1-ila ou 4-metil-3-oxo-piperazin-1-ila e para Rc o grupo metóxi merece menção especial, e

em que o arranjo trans dos substituintes na posição 1,4 do anel de ciclo-hexano é preferida em cada caso.

Os seguinte compostos particularmente preferidos de fórmula geral I merecem menção particular:

(a) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin-4-íl)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(b) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo-

hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(c) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(d) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(e) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(f) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(g) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(h) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -

il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(i) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-

dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(j) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-

dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1 -il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(k) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(I) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-

(aminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(m) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(4-metil-3-oxo-

piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(n) 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(o) 4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina,

(p) 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-

piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e

(q) 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e os sais dos mesmos.

Os compostos de fórmula geral I podem ser por exemplo, prepa- rados pelos métodos seguintes: a) reação de um composto de fórmula geral

em que

Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, com um com- posto de fórmula geral,

em que

Rb é como aqui anteriormente definido e Z1 denota um grupo de partida tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de cloro ou bromo, um grupo sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfonilóxi ou p- toluenossulfonilóxi ou um grupo hidróxi.

Com um composto de fórmula geral (III), em que Z1 denota um

átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi, a reação é convenientemente realizada em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou N- metilpirrolidinona, de preferência na presença de uma base tal como carbo- 15 nato de potássio, potássio-terc-butóxido, hidreto de sódio ou N-etil-di- isopropilamina, a temperaturas na faixa de 20°C a 160°C, por exemplo, a temperaturas na faixa de 80°C a 140°C.

Com um composto de fórmula geral Ill em que Z1 denota um grupo hidróxi, a reação é realizada na presença de um agente de desidrata- 20 ção, de preferência na presença de uma fosfina e um derivado de ácido a- zodicarboxílico tal como, por exemplo, Trifenilfosfina/azodicarboxilato de die- tila, convenientemente em um solvente tal como cloreto de metileno, acetoni- trila, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno ou dietiléterde etilenoglicol a tempe- raturas entre 50 e 150°C, mas de preferência a temperaturas entre 20 e 25 80°C. b) reação de um composto de fórmula geral

em que

Ra e Rc são tais como definidos aqui anteriormente, e Z2 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um cloro ou átomo de bromo ou um grupo sulfonilóxi como um metanossulfonilóxi ou grupo p-toluenossulfonilóxi, com um composto de fórmula geral

H-Rb (V)

em que

Rb é tal como aqui anteriormente definido.

A reação é realizada de preferência na presença de uma base

orgânica ou inorgânica tal como carbonato de potássio ou N-etil-di- isopropilamina, por exemplo, em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsul- fóxido ou N-metilpirrolidinona a temperaturas na faixa de O0C e 150°C.

c) reação de um composto de fórmula geral

em que

Ra e Rc são tais como definidos aqui anteriormente, com um composto de fórmula geral,

H-Rb (VII)

em que

Rb é tal como aqui anteriormente definido, na presença de um agente de redução.

αλ αι ι Miiayau icuuuva σ ι σαιιζ_αυα, μυι ΟΛοιιιμιυ, οι 11 um οοινσιιισ tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou dioxano na presença de um agente de redução tal como triacetoxiboro- hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, opcionalmente na presença de ácido acético a temperaturas entre O0C e 80°C. A aminação redutiva tam- 5 bém pode ser executada com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão vegetal ativado ou óxido de platina. Outra possi- bilidade é para formar a enamina da cetona de fórmula geral Vl e a amina de fórmula geral Vll enquanto a clivagem de água, por exemplo, com titânio (IV) isopropóxido, e em seguida a redução do mesmo, por exemplo, com boro- 10 hidreto de sódio ou hidrogênio/paládio sobre carvão vegetal ativado.

d) reação de um composto de fórmula geral (VIII)

Rb

K (VIII),

em que Rb e Rc são tais como aqui anteriormente definidos, com um agente de halogenação, por exemplo, um haleto de ácido tal como cloreto de tionila, tionilbrometo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, para obter um composto intermediário de fórmula geral (IX),

Rb

R (IX).

em que Rb e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Z3 denota um átomo de halogênio tal como um átomo de cloro ou bromo, e subsequentemente reação com um composto de fórmula geral (X),

Ra-NH2 (X),

em que Ra é tal como definido aqui anteriormente, ou os sais do mesmo.

A reação com o agente de halogenação é opcionalmente reali- zada em um solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila ou tolueno e opcionalmente na presença de uma base tal como N,N-

4·**ι + ι I i *-* /-m i NI /-\ +! I /-IJ k*/^\ »-\ ί I »»-v-»! ►—* +ΛΐνΜΛΛ*·Λ + ι ι»*λγ· n/n

KJ It^UJCU Illll ICI, II tdlICII I Ill IC4 UU I M~Olll~UI~IOUpi U|m/IIC4I I Ill ICI Glll ICI I ΐμο CIlUI CiO IICI ICIIACI

de 20°C a 160°C, de preferência 40°C a 120°C. Entretanto, a reação é reali- zada de preferência com cloreto de tionila e quantidades catalíticas de dime- tilformamida na temperatura de ebulição da mistura reacional ou com oxiclo- reto de fósforo em acetonitrila na presença de trietilamina à temperatura de ebulição da mistura reacional.

A reação do composto de fórmula geral (IX) com o composto de

fórmula geral (X) ou os sais dos mesmos é convenientemente executada em um solvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, dioxano ou dimetilfor- mamida, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de po- tássio, trietilamina ou N-etil-di-isopropilamina, a temperaturas na faixa de 10 20°C e 160°C, de preferência de 60°C a 120°C. Porém, a reação é de prefe- rência realizada em isopropanol na temperatura de ebulição da mistura rea- cional.

A reação de um composto de fórmula geral (VIII) para formar um composto de fórmula geral (I) pode também ser realizada como uma reação de um pote, por exemplo, em acetonitrila na presença de trietilamina.

e) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota um dos grupos alquilóxi opcionalmente substituídos, acima mencio- nados:

reação de um composto de fórmula geral

Rb

H . (XI)

em que Ra e Rb são definidos como mencionados aqui anteriormente, com um composto de fórmula geral

Z4-Rc' (XII)

em que Rc' denota um grupo C-M-alquila, um grupo metila ou etila substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C3-7-cicloalquila ou C3.7-cicloalquil-Ci-4- alquila, um grupo tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-3-ila ou tetra- hidropiran-4-ila, um grupo tetra-hidrofuranil-C-M-alquila ou tetra-hidropiranil- Ci-4-alquila, um grupo C2-4-alquila substituído por R7, em que R7 é como aqui anteriormente definido, um grupo C1^alquila que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou grupo homopiperidinila substituído na posição 1 pelo grupo R8, ou um grupo C1-^alquila que é substituído por um grupo mor- folinila substituído na posição 4 pelo grupo R8, em que R8 em cada caso é tal 5 como definido aqui anteriormente, e

Z4 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi, arilsulfonilóxi ou um hidróxi.

Se o grupo de saída for um átomo de halogênio tal como um á- tomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilsulfonilóxi ou arilsulfonilóxi 10 tal como o grupo metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, a reação é de preferência realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio ou N-etil-di-isopropilamina. Se o grupo de saída for um grupo hidróxi, a reação é realizada na presença de um agente de desidratação, de preferência na presença de uma fosfina e um 15 derivado de ácido azodicarboxílico tal como por exemplo, Trifenilfosfina/ A- zodicarboxilato de dietila.

f) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota um dos grupos alquilóxi acima mencionados que é substituído por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino opcionalmente substituído ou k- 20 por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio de imino: reação de um composto de fórmula geral

em que Ra e Rb são tais como aqui anteriormente definidos e Z5 denota um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de 25 cloro ou bromo ou um grupo sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfoniló- xi ou p-toluenossulfonilóxi, com amônia, um correspondente composto de alquilamina, dialquilamina ou um de imino opcionalmente substituído ou os sais ou derivados adequados do mesmo, tais como morfolina, por exemplo. g) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rb contém um ou mais grupos hidróxi:

clivagem de grupos protetores de um composto de fórmula geral

em que Ra e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Rb' contém um 5 ou mais grupos que podem ser convertidos em grupos hidróxi, por exemplo, um grupo benzilóxi opcionalmente substituído, um grupo sililóxi, acetilóxi, benzoilóxi, metóxi, etóxi, terc-butóxi ou tritilóxi.

Os grupos protetores são clivados, por exemplo, hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido 10 acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hi- dróxido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotri- metilsilano, a temperaturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas 15 entre 10 e 100°C.

Um grupo benzila ou metoxibenzila é clivado, por exemplo, hi- drogenoliticamente, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catali- sador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmente com 20 a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de preferência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é de preferência clivado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.

Um grupo terc-butila ou benzila é clivado, por exemplo, por tra-

tamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou I 18

éter de dietila.

Um grupo sililóxi, por exemplo, um grupo terc-butil-dimetilsilila, é clivado, por exemplo, por tratamento com fluoretos tais como fluoreto de te- trabutilamônio, opcionalmente usando-se um solvente tal como tetra- hidrofurano ou dioxano.

h) a fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rb contém um grupo -NH-:

clivagem de um grupo protetor de um composto de fórmula geral

Rb

K (XV),

em que Ra e Rc são tais como aqui anteriormente definidos e Rb tem o signi- ficado dado para Rb aqui anteriormente, com a condição de que Rb conte- nha um átomo de nitrogênio protegido.

Grupos de proteção convencionais para um grupo amino, alqui- Iamino ou imino incluem, por exemplo, o grupo formila, acetila, trifluoroaceti- la, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxi- benzila ou 2,4-dimetoxibenzila, embora adicionalmente o grupo ftalila possa ser usado para o grupo amino.

O grupo protetor é clivado, por exemplo, através de hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acéti- co/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido 20 tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na pre- sença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidró- xido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrime- tilsilano, a temperaturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas en- tre 10 e 100°C.

Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila, entretan-

to, é clivado por hidrogenqlise, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmen- te com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de prefe- rência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar).

5 Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é de preferência cli-

vado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.

Um grupo terc-butila ou terc-butiloxicarbonila é de preferência clivado através de tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter de dietila.

Um grupo trifluoroacetila é realizado de preferência através de tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na pre- sença de um solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 e 15 120°C ou por tratamento com solução de hidróxido de sódio, opcionalmente na presença de um solvente tal como tetra-hidrofurano a temperaturas entre 0 e 50°C.

Um grupo ftalila é de preferência clivado na presença de hidrazi- na ou uma amina primária tal como metilamina, etilamina, n-butilamina ou etanolamina em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolue- no/água ou dioxano a temperaturas entre 20 e 50°C.

Se de acordo com a invenção um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido por acilação ou sulfonilação em um correspondente composto de 25 acila ou sulfonila de fórmula geral I, em que os agentes de acilação usados podem ser, por exemplo, haletos de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílico e ácidos carboxílicos com agentes de ativação tal como N,N'- carbonildi-imidazol, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametilurônio e os agentes de sulfonilação u- 30 sados podem ser sulfonil-haletos, e/ou,

se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo amino, alquilamino ou imino, este pode ser convertido por alquilação ou alquilação redutiva em um correspondente composto de alquila de fórmu- la geral I e/ou,

se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo alcoxicarbonila, este pode ser convertido através de clivagem de éster em um ácido carboxílico, e/ou,

se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo alcoxicarbonila, este pode ser convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou,

se um composto de fórmula geral I é obtido e esse contém um grupo carbóxi, este pode ser convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico.

Nas reações descritas aqui anteriormente quaisquer grupos rea- tivos presentes tais como grupos hidróxi, amino, alquilamino ou imino podem ser protegidos durante a reação por grupos protetores convencionais que são clivados novamente após a reação.

Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi pode ser o grupo trimetilsilila, acetila, tritila, benzila ou tetra-hidropiranila.

Grupos de proteção para um grupo amino, alquilamino ou imino poderiam ser, por exemplo, o grupo formila, acetila, trifluoroacetila, etoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila.

Qualquer grupo protetor usado é subsequentemente, por exem- plo, opcionalmente clivado através de hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra- 25 hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou aproticamente, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, a tempe- raturas entre 0 e 120°C, de preferência a temperaturas entre 10 e 100°C.

Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila, entretan-

to, é clivado por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial, opcionalmen- te com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas ambientes entre 20 e 60°C, e sob uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 kPa (1 a 7 bar), mas de prefe- 5 rência de 300 a 500 kPa (3 a 5 bar). Um grupo 2,4-dimetoxibenzila, entretan- to, é de preferência clivado em ácido trifluoroacético na presença de anisol.

Um grupo ferc-butila ou íerc-butiloxicarbonila é de preferência clivado através de tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com iodotrimetilsilano, opcionalmente usando-se um solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter de dietila.

Um grupo trifluoroacetila é de preferência clivado através de tra- tamento com um ácido tal como ácido clorídrico, opcionalmente na presença de um solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 e 120°C ou 15 por tratamento com solução de hidróxido de sódio, opcionalmente na pre- sença de um solvente tal como tetra-hidrofurano a temperaturas entre 0 e 50°C.

Outros grupos protetores adequados e possíveis métodos de introdução e clivagem são eles descritos por exemplo, em "Protective Groups in Organic Syntesis" por Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, WiIey-VCH.

Além disso, os compostos de fórmula geral I obtidos podem ser resolvidos nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros, tais como aqui ante- riormente mencionados. Por conseguinte, por exemplo, as misturas cis/trans 25 podem ser resolvidas nos seus isômeros cis e trans, e os compostos com pelo menos um átomo de carbono opcionalmente ativo pode ser separado nos seus enantiômeros.

Por conseguinte, por exemplo, as misturas cis/trans obtidas po- dem ser resolvidas através de cromatografia nos isômeros cis e trans das mesmas, os compostos de fórmula geral I obtidos que ocorrem como race- matos podem ser separados por métodos conhecidos de per si (conforme Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley In- terscience, 1971) nos seus antípodas ópticos e compostos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos nos seus diastereômeros com base em suas diferenças quimiofísicas usan- do-se métodos conhecidos de per si, por exemplo, através de cromatografia 5 e/ou cristalização fracionária, e, se estes compostos são obtidos na forma racêmica, eles podem ser subsequentemente resolvidos nos enantiômeros tal como mencionado acima.

Os enantiômeros são de preferência separados através de sepa- ração de coluna em fases quirais ou por recristalização de um solvente opti- camente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados tais como por exemplo, ésteres ou amidas com o composto racêmico, particularmente ácidos e os derivados ativados ou álco- ois dos mesmos, e a separação da mistura diastereomérica de sais ou deri- vados assim obtidos, por exemplo, com base em suas diferenças em solubi- lidade, embora os antípodas livres possam ser liberados dos sais diastereo- méricos puros ou derivados pela ação de agentes adequados. Ácidos opti- camente ativos no uso comum são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o- toIiItartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo, (+) ou (-)- mentol e um grupo acila opticamente ativo em amidas, por exemplo, pode ser um (+) ou (-)-mentiloxicarbonila.

Além disso, os compostos de fórmula I obtidos podem ser con- vertidos nos sais dos mesmos, particularmente para o uso farmacêutico nos 25 sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgâni- cos. Ácidos que podem ser usados para este propósito incluem por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicí- 30 lico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido L- tartárico, ácido L-málico ou ácido maleico. Bases adequadas para este pro- pósito incluem, por exemplo, solução de hidróxido de sódio, solução de hi- dróxido de potássio, hidróxido de cálcio, dietanolamina ou N-metil-D- glucamina.

Pelo termo "Ci-4alquila" (incluindo onde ele é um componente de outros grupos) são pretendidos grupos alquila ramificados e não-ramificados 5 com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, /so-butila, sec-butila ou terc-butila. As abreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc podem opcionalmente também ser usadas para os grupos acima mencionados. A menos que de outra forma indicado, as definições de propila incluem todas as formas de isômeros possíveis dos 10 grupos em questão. Por conseguinte, por exemplo, propila inclui n-propila e /'so-propila, butila inclui /so-butila, sec-butila e terc-butila etc.

Pelo termo "C2-3 alquenila" (incluindo onde é um componente de outros grupos) são pretendidos ser grupos alquila ramificados e não- ramificados com 2 a 3 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. Exemplos incluem: etenila ou alila.

Pelo termo "C2-3alquinila" (incluindo onde é um componente de outros grupos) são pretendidos significar grupos alquinila com 2 a 3 átomos de carbono significar, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem: etinila ou propargila.

Pelo termo "C3.7cicl0alquila" (incluindo onde ele é um componen-

te de outros grupos) são significados grupos alquila cíclicos com 3 a 7 áto- mos de carbono. Exemplos incluem: ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila. A menos que de outra forma estabelecido, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de entre metila, etila,

/só-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

Pelo termo "arila" (incluindo onde ele é um componente de ou- tros grupos) são pretendidos sistemas de aneis aromáticos com 6, 10 ou 14 átomos de carbono. Exemplos incluem: fenila ou naftila, o preferido grupo arila sendo fenila. A menos que de outra forma indicado, os grupos aromáti- 30 cos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados de entre metila, etila, /'so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

Os compostos de fórmulas gerais Il a XV usados como materiais de partida são conhecidos da literatura até certo ponto ou podem ser obtidos por métodos conhecidos da literatura (conforme Exemplos I a XVIII), opcio- nalmente com a introdução adicional de grupos de proteção.

Processos-padrão para preparar os materiais de partida, por e- xemplo, em "March's Advanced Organic Chemistry" por Michael B. Smith and Jerry March, WiIey-VCH ou em "Science of Synthesis/Houben-Weyl" publicados porThieme.

Por exemplo, os compostos de fórmula geral (IX) podem ser ob- tido como a seguir:

(Vlll)

Esquema 1

Partindo de um composto de fórmula geral (XVI), em que PG denota um grupo protetor tal como benzila, 4-metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila, por exemplo, a reação é realizada com um composto de fórmula geral (III) analogamente ao processo a) descrito aqui anteriormente 15 para obter um composto de fórmula geral (XVII). Os compostos de fórmula geral (XVI) são conhecidos da literatura (conforme, por exemplo, WO 2004/108664 ou WO 2007/003486) ou podem ser obtidos por métodos co- nhecidos da literatura.

A clivagem do grupo protetor de um composto de fórmula geral (XVII) para obter um composto de fórmula geral (VIII) é executada, se PG denota benzila, com hidrogênio, por exemplo, na presença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal (por exemplo, analogamente ao Exemplo iV). A ciivagem do grupo protetor se PG denota 4-meíoxibenziia ou 2,4- dimetoxibenzila pode ser executada oxidativamente (por exemplo, com nitra- to de cério(IV)-amônio ou com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) ou com ácidos (por exemplo, com ácido trifluoroacético na presença de anisol).

Um composto de fórmula geral (VIII) pode em seguida ser con- vertido em um composto de fórmula geral (IX), tal como descrito no processo d) anterior. Os significados para Rb1 Rc, Z1 e Z3 nos compostos do Esquema 1 são definidos tal como aqui anteriormente mencionado.

Como já mencionado aqui anteriormente, os compostos de fór- mula geral (I) de acordo com a invenção e os sais fisiologicamente aceitá- 10 veis dos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibidor em transdução de sinal mediada pelo receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGF-R), embora isto possa ser obtido, por exem- plo, por inibição de ligação de ligante, dimerização de receptor ou a própria tirosina cinase. Também é possível bloquear a transmissão de sinais para 15 componentes localizados mais adiante a jusante.

As propriedades biológicas dos novos compostos foram investi- gadas como a seguir:

A inibição da transmissão de sinal mediada por EGF-R pode ser demonstrada, por exemplo, com células que expressam EGF-R humano e 20 cujas sobrevivência e proliferação dependem de estimulação por EGF ou TGF-alfa. Uma linhagem de células hematopoiética de murino é modificada geneticamente a fim de expressar EGF-R humano funcional. A proliferação desta linhagem de célula pode por este motivo ser estimulada por EGF.

O teste é realizado tal como a seguir.

As células são cultivadas em meio de RPMI/1640. A proliferação

é estimulada com 20 ng/ml de EGF humano (Promega). Para investigar a atividade inibidora dos compostos de acordo com a invenção, estes compos- tos são dissolvidos em dimetilsulfóxido a 100% (DMSO) e adicionados à cul- turas em várias diluições, sendo 1% a concentração de DMSO máxima. As culturas são incubadas durante 48 horas a 37°C.

A fim de determinar a atividade inibidora dos compostos de a- cordo com a invenção, o número de células relativo é medido em unidades de O.D. usando-se o Ensaio de Proliferação Celular Não-Radioativo Aquoso Cell Titer 96® (Promega). O número de células relativo é calculado como uma porcentagem do controle e a concentração de substância ativa que ini- be a proliferação das células em 50% (IC50) é derivada do mesmo.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção exi-

bem valores de IC50 <10 micromolares, de preferência < 1 micromolar, por exemplo.

Os resultados seguintes são obtidos, por exemplo:

Composto (Exemplo N0) Inibição da proliferação dependente de EGFR IC5O [nM] 1 (composto trans) 1 1(1) (composto trans) 1 1(3) (composto trans) 1 1 (5) (composto trans) 1 (36) 1 (44) 1 Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção des- 10 se modo inibem transdução de sinal portirosina cinases, como demonstrado pelo exemplo do receptor de EGF humano, e são, por esse motivo, úteis pa- ra o tratamento de processos fisiopatológicos causados por hiperfunção de tirosina cinases. Estes são, por exemplo, tumores benignos ou malignos, particularmente tumores de origem epitelial e neuroepitelial, ação de metás- 15 tase e a proliferação anormal de células endoteliais vasculares (neoangiogê- nese).

Os compostos de acordo com a invenção também são úteis para prevenção e tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões as quais são acompanhadas por produção aumentada ou alterada de muco causada por 20 estimulação de tirosina cinases, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas tais como bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma, bronquiectasia, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cística, deficiência de a1-antitripsina, ou tosses, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar e vias aéreas hiper-reativas.

Os compostos também são adequados para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal e dueto de bílis e vesícula bili- ar que estão associadas com atividade interrompida das tirosina cinases, tal como pode ser constatado, por exemplo, em mudanças inflamatórias crôni- cas tais como colecistite, doença de Crohn, colite ulcerativa, e úlceras ou 5 pólipos no trato gastrointestinal ou tais como podem ocorrer em doenças do trato gastrointestinal que estão associadas com secreções aumentadas, tais como doença de Ménétrier, adenomas secretores e síndrome de perda de proteína.

Além disso, os compostos de fórmula geral I e o sais fisiologica- 10 mente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para tratar outras doenças causadas por função anormal de tirosina cinases, tais como, por exemplo, hiperproliferação epidérmica (psoríase), hiperplasia prostática benigna (B- PH), processos inflamatórios, doenças do sistema imune, hiperproliferação de células hematopoiéticas, o tratamento de pólipos nasais, etc.

Em razão de suas propriedades biológicas, os compostos de

acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou juntos com outros compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, em terapia de tumor, em monoterapia ou junto com outros agentes terapêuticos antitumor, por exemplo, em combinação com inibidores de topoisomerase (por exemplo, 20 etoposídeo), inibidores de mitose (por exemplo, vimblastina), compostos que interagem com ácidos nucleicos (por exemplo, Cis-platina, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormônio (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de processos metabólicos (por exemplo, 5-FU etc.), citocinas (por exemplo, Interferons), anticorpos, etc. Para o tratamento de doenças do trato respira- 25 tório, estes compostos podem ser usados sozinhos ou juntos com outros agentes terapêuticos para as vias aéreas, tais como substâncias com uma atividade secretolítica (por exemplo, ambroxol, N-acetilcisteína), broncolítica (por exemplo, tiotrópio ou ipratrópio ou fenoterol, salmeterol, salbutamol) e/ou anti-inflamatória (por exemplo, teofilina ou glicocorticoides). Para o tra- 30 tamento de doenças na região do trato gastrointestinal, estes compostos também podem ser administrados sozinhos ou juntos com substâncias que têm um efeito sobre a motilidade ou secreção. Estas combinações podem ser administradas ou simultaneamente ou seqüencialmente.

Estes compostos podem ser administrados ou sozinhos ou jun- tos com outras substâncias ativas através de rotina intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intranasal, por inalação ou transdermica- mente ou oralmente, embora formulações de aerossol sejam particularmente adequadas para inalação.

Para uso farmacêutico, os compostos de acordo com a invenção são geralmente usados para vertebrados de sangue quente, particularmente seres humanos, em doses de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, de prefe- 10 rência 0,1 a 15 mg/kg. Para administração eles são formulados com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes convencionais, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/ etanol, água/ glicerol, água/ sorbitol, água/ polietileno glicol, propileno glicol, álcool de es- 15 tearila, carboximetilcelulose ou substâncias graxas tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos para produzir preparações galênicas convencionais tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.

Os Exemplos que seguem são pretendidos para ilustrar a pre- sente invenção com mais detalhes sem restringi-la.

Preparação dos compostos de partida:

Exemplo I

4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina

25 ml de ácido sulfúrico a 4 M são adicionados a 9,0 g de 4-[(3- cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-

quinazolina em 110 ml de tetra-hidrofurano e a mistura é agitada durante 18

~ λ .— λ ‘λ ^ λ ^ u:

Iiuioo ci ιοί I I^joi Ciiui q di I IUici no. r-v 11 iichui cx o louo chooiii ισ OWIii ouiu^au uc mi-

dróxido de sódio a 4M e extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas, evaporadas e agitadas com éter de dietila.

O sólido é filtrado por sucção e seco.

Produção: 7,4 g (90% da teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+

Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo

I:

(1) 4-í(3-cloro-4-flúor-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazoli- na

(2) 3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 379 [M+H]+

Exemplo Il

4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)aminol-6-(1,4-dioxa-espiror4,51decan-8-il-óxi)-7-

metóxi-quinazolina

A 50°C, 12,5 g de carbonato de potássio e 16 g de 8-

metanossulfonilóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (conforme, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7) são adicionados a 18,1 g de 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina (con-

•fr\ γρύϊ ο γ»λγ <-> ΡΪΛΛ»·ηοΓΐΪΛ P Λ f\r\r\ !/■»! o I OhoiVíio+n/ I /O

I Wl I I I W , |JU I UAUIII^IW, UlVUl ^Ul IlV/ SJK I V I I V»/i I IC4 I Wl IOl I IIOLi y UOUOlO

16(18), 4908-4912) em 125 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada durante 18 horas a 80°C. Outros 4,7 g de carbonato de potássio e 4,0 g de 8-metanossulfonilóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são adicionados e a mistu- ra é agitada durante outras 7 horas a 80°C. A mistura reacional é resfriada, diluída com água e acetato de etila e o precipitado formado é filtrado por

sucção e seco.

Produção: 12,2 g (47% da teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+

O seguinte é obtido analogamente ao Exemplo II: 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il- óxi)-7-metóxi-quinazolina.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+

Exemplo Ill

4-f(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina

6 ml de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a 12,1 15 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi- quinazolina em 120 ml de acetonitrila e a mistura é aquecida a uma tempera- tura interna de 40°C. Em seguida 9,3 ml de trietilamina são adicionados gota a gota e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. A mistura é resfria- da para a temperatura ambiente e depois de descansar durante a noite, me- 20 tade da solução do produto de intermediário (4-cloro-6-(1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina, vide Exemplo IX) é combina- da gota a gota com 2,7 ml de 2-flúor-5-metilanilina em 5 ml de acetonitrila. A mistura reacional é aquecida a 40°C durante 3 horas, em seguida resfriada e evaporada. O resíduo é misturado com água e agitado. O precipitado forma- do é filtrado por sucção e dividido entre solução de hidróxido de sódio a 1M e diclorometano. A fase orgânica é separada, seca, evaporada e agitada com di-isopropiléter. O sólido é filtrado por sucção e seco.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+

I

Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo

III:

(1) 4-í(2.4-di-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-gui- nazolina

Para a síntese de 2,4-di-flúor-3-metil-anilina conforme, por e-

xemplo, EP 28698.

A fim de clivar o cetal totalmente, o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 414 [M+H]+

(2) 4-í(2-flúor-3-metil-feniDamino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxO-7-metóxi-quina- zolina

zolina

hexilóxi) A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+

(4)_4-f(5-cloro-2-flúor-feni0aminol-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-

quinazolina

A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+

(5) 4-r(4-flúor-3-metil-feninamino'l-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quinazo- Iina

10

Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+

(6)_4-[(3-flúor-5-metil-feniDamino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxO-7-metóxi-

quinazolina

15 A fim de clivar o cetal totalmente o produto bruto também é agi- tado com ácido clorídrico aquoso.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 396 [M+H]+

(7) (R)-4-f( 1 -fenileti0amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 392 [M+H]+

(8) 4-í(4-indanil)amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 404 [M+H]+

(9) 4-r(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-(4-oxo-ciclo-hexilóx0-7-metóxi-quina- zolina Cl

ο

Espectro de massa (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+

Exemplo IV

3.4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiror4.5ldecan-8-il-óxi)-7-metóxi-

quinazolina

espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina em 150 ml de ácido acético glacial são hidrogenados na presença de 1,6 g paládio sobre carvão ativado (Pd a 10%) a 60°C e a uma pressão de hidrogênio de 344,74 kPa (50 psi). O catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado, combinado com tolueno e eva- porado novamente. O resíduo é misturado com água e feito ligeiramente al- calino com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. O precipi- tado é filtrado por sucção e seco.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 333 [M+H]+

Os compostos seguintes podem ser obtidos analogamente ao

Exemplo IV:

(1) 3.4-di-hidro-4-oxo-6-fcis/trans-4-( morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxn-7-metóxi- guinazolina

o

16,0 g de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-

o (2) 3.4-di-hidro-4-oxo-6-ftrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxfl- 7-metóxi-quinazolina

Exemplo V

3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espirof4.5ldecan-8-il-óxiV7-metóxi- guinazolina

A 50°C 16,0 g de carbonato de potássio e 20,0 g de 8- metanossulfonilóxi-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são adicionados a 20,0 g de

3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina em 150 ml de N1N- dimetilformamida e a mistura é agitada vigorosamente durante 18 horas a 10 80°C. Para completar a reação o carbonato de potássio e 8- metanossulfonilóxi-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decano são cada quais adicionados três vezes mais e em cada caso a mistura é agitada durante várias horas a 80°C. A mistura reacional é resfriada e lentamente combinada com um total de 500 ml de água. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e 15 seco.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 423 [M+H]+

Exemplo Vl

3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina

o

169 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina, 118,8 ml de brometo de benzila e 138,2 g de carbonato de potássio são a- quecidos em 1600 ml de acetona durante 8 horas a 35 - 40°C. A mistura é agitada durante 15 horas a temperatura ambiente e em seguida combinada com 2000 ml de água. A suspensão é resfriada a 0°C, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com 400 ml de água e 400 ml de terc-butilmetiléter e se- co a 50°C. O sólido é dissolvido em 4000 ml de cloreto de metileno, filtrado e evaporado. O resíduo é suspenso em terc-butilmetiléter, filtrado por sucção e seco a 50°C. Produção: 203 g (86% da teoria)

Valor de Rf: 0,80 (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 325 [M+H]+

Exemplo Vll

3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina

Método A:

168,5 g de 6-hidróxi-7-metóxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona são dis- solvidos em 1200 ml de tolueno e 74,7 ml de benzilamina são adicionados. A mistura é refluxada durante 15 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado e lavado com terc-butilmetiléter.

Produção: 124 g (72% da teoria)

Método B:

200 g de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi- quinazolina são suspensos em 200 ml de água e 1000 ml de etanol. 300 ml de solução de hidróxido de sódio a 10N são adicionados a temperatura am- 20 biente e a mistura é aquecida a 30°C durante 1 hora. Depois da adição de 172 ml de ácido acético e 2000 ml de água a mistura é agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e acetona e seco a 60°C.

Produção: 172,2 g (98% da teoria)

Valorde Rf: 0,25 (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 19:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 283 [M+H]+

Exemplo Vlll

6-hidróxi-7-metóxi-benzord1f1.31oxazin-4-ona 1 g de ácido 2-amíno-5-hidróxi-4-metóxi-benzoico (preparado por reação de 2-nitro-4,5-dimetóxi-benzoato de metila com solução de hidróxido de potássio para obter o sal de potássio de ácido 2-nitro-5-hidróxi-4-metóxi- benzoico e subsequente hidrogenação catalítica na presença de paládio em

carvão ativado) e 20 ml de ortoformiato de trietila são aquecidos a 100°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente o precipi- tado é filtrado por sucção e lavado com éter de dietila.

Produção: 0,97 g (93% da teoria)

Valor de Rf: 0,86 (sílica-gel, cloreto de metileno/ metanol/ ácido acético = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z =194 [M+H]+

Exemplo IX

4-cloro-6-(1.4-dioxa-espirof4,51decan-8-il-óxi)-7-metóxi-quinazolina

6 ml de oxicloreto de fósforo são adicionados gota a gota a 12,1 15 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-il-óxi)-7-metóxi- quinazolina em 120 ml de acetonitrila e a mistura é aquecida a uma tempera- tura interna de 40°C. Em seguida 9,3 ml de trietilamina são adicionados gota a gota e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. A mistura é resfria- da a temperatura ambiente e deixada para repousar durante a noite. A solu- 20 ção do produto é reagida também sem qualquer purificação (vide Exemplo III).

Os compostos seguintes podem ser obtidos analogamente ao

Exemplo IV:

(1) 4-cloro-6-[cis/trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina (2) 4-cloro-6-rtrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-iO-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi- quinazolina

ÓOCOv^

1 L

Exemplo X

(cis)-1-metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano

0,24 ml de cloreto de ácido metanossulfônico são adicionados

gota a gota a 0°C para 500 mg de (cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)-ciclo-hexano e 0,52 ml de Ν,Ν-isopropil-etilamina em 10 ml de dicloro- metano e agitados durante 1,5 hora a temperatura ambiente. O produto é purificado através de cromatografia de coluna.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 291 [M+H]+

Exemplo Xl

(cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano

OH

17 ml de uma solução de L-Selectrida a 1M (em tetra- hidrofurano) são adicionados gota a gota a -78°C a 3,3 g de 4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-ciclo-hexan-1-ona em 100 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de 5,5 horas 20 ml de metanol são adicionados e a solução é evapo- rada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna. A mistura de cis - e trans-composto é separada através de HPLC preparativa.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 213 [M+H]+

Exemplo Xll

4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexan-1 -ona

o

0,55 ml de dimetilsulfóxido em 2 ml de diclorometano são adicio- 10 nados gota a gota a 0,46 ml de cloreto de oxalila em 10 ml de diclorometano dentro de dois minutos a -60°C. Depois de 5 minutos 1,0 g de (trans)-1- hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano em 8 ml de diclorometa- no são adicionados dentro de 5 minutos. Depois de 20 minutos 3,3 ml de trietilamina são adicionados e a mistura é agitada durante 70 minutos a tem- 15 peratura ambiente. 15 ml de água são adicionados e a mistura é extraída com diclorometano. Depois da evaporação do solvente o resíduo contém o produto.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+

Exemplo Xlll

4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexan-1 -ona

o

2,3 g de 8-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-1,4-dioxa- 10

espiro[4,5]decano são agitados em 20 ml de HCI a 4M durante 48 horas a temperatura ambiente, durante 7 horas a 50°C e durante duas horas a 70°C. A mistura é feita alcalina com solução de hidróxido de sódio a 4M e extraída cinco vezes com 40 ml de diclorometano. A fase orgânica é evaporada e o produto é purificado através de cromatografia de coluna.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+

Exemplo XIV

(trans)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexano

amino]-carbonilmetilamino}-ciclo-hexano são hidrogenados em uma solução de 60 ml de água, 140 ml de metanol e 10,5 g ácido metanossulfônico com 3,25 g de platina em carvão (Pt a 5%) durante 24 horas a 50°C. A solução é feita alcalina com solução de hidróxido de sódio a 50% e evaporada. O resí- duo é extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e evaporada.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 213 [M+H]+

O seguinte pode ser obtido analogamente ao Exemplo XIV: (cis)-1-hidróxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-iD-ciclo-hexano

OH

10,0 g de (trans)-1-hidróxi-4-{[N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-

OH

Exemplo XV

(trans)-1-hidróxi-4-(ÍN-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-amino1-carbonilmetilamino)

ciclo-hexano 15,0 g de 2-cloro-N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-metil-acetamida em 80 ml de acetonitrila são adicionados gota a gota dentro de uma hora para uma suspensão de 10,6 g de (trans)-4-aminociclo-hexanol, 16,25 g de carbonato de sódio e 0,64 g de iodeto de potássio em 220 ml de acetonitrila que foram aquecidos a 85°C. A mistura é agitada durante uma hora a 85°C e durante

16,5 horas a temperatura ambiente. Ela é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado através de cromatografia e em seguida recristalizado de metil-terc-butiléter e ciclo-hexano.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 275 [M+H]+

O seguinte pode ser obtido analogamente ao Exemplo XV: (cis)-1-hidróxi-4-{rN-(2.2-dimetóxi-etilVN-metil-amino1-carbonilmetilamino>- ciclo-hexano

26,18 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio são adicionados a 5°C a uma solução de 10,0 g de 4-metil-3-oxo-piperazina, 13,51 g de 1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-ona, 5,65 ml de ácido acético e 200 ml de diclorometano. Depois de 23 horas agitando a temperatura ambiente 100 ml de diclorome- tano e 100 ml de solução de hidróxido de sódio a 4N são adicionados. As 5 fases são separadas e a fase orgânica é evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 255 [M+H]+

Exemplo XVII

3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-ítrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina

o

650 mg de (cis)-1-metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)-ciclo-hexano em 3 ml de N-metil-2-pirrolidinona são adicionados gota a gota a 120°C durante duas horas a 632 mg de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6- hidróxi-7-metóxi-quinazolina e 1,09 g de carbonato de césio em 4 ml de N- metil-2-pirrolidinona. O produto está isolado através de HPLC preparativa. Espectro de massa (ESI+): m/z = 477 [M+H]+

Exemplo XVIII

3-benzil-3.4-di-hidro-4-oxo-6-fcis/trans-4-(4-morfolin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-

metóxi-quinazolina

Preparado por reação de 3-benzil-3,4-di-hidro-4-oxo-6-(4-oxo-

ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina com morfolina analogamente ao Exem- plo 1.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 450 [M+H]+

Preparação dos compostos finais.

Exemplo 1 4-f(3-cloro-2-flúor-feniDamino1-6-rcis-4-(morforin-4-il)-ciclo-hexilóxi1-7-rnetc>xi- quinazolina e 4-r(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-rtrans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina

175 μΙ de morfolina, 600 mg de sódio-triacetoxiboroidreto e 115 μΙ de ácido acético glacial são adicionados a 800 mg de 4-[(3-cloro-2-flúor- fenil)amino]-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-7-metóxi-quinazolina em 25 ml de 1,2- dicloroetano e a mistura é agitada durante 18 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. Um pouco mais de sódio-triacetoxiboroidreto é adicionado e agitação é continuada durante umas 3 horas adicionais. A mistura reacional é combinada com solução de hidróxido de sódio a 1M e brevemente agitada, em seguida extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evapo- radas. A purificação através de uma coluna em sílica-gel com diclorometa- no/metanol (99:1 a 80:20) produziu os dois compostos do títulos como uma mistura. A mistura de cis/trans é separada através de HPLC preparativa (x- Bridge® C18 of Messrs. Águas; acetonitrila, água, amônia aquosa). Os isô- meros são atribuídos através de espectroscopia de 1H-RMN.

4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin-4-il)-ciclo-

hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina:

Produção: 250 mg (25% da teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina:

Produção: 320 mg (33% da teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+

Os compostos seguintes são obtidos analogamente ao Exemplo

1:

(1) 4-í(3-cloro-2-tlúor-teniÍ)aminoÍ-6-|(K)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-ciclo- hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-flúor-feniOamino1-6-[(R)-trans-4- (3-hidróxi-pirrolidin-1-iO-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+

(2) 4-f(3-cloro-2-flúor-feni0amino1-6-r(SVcis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1-iiyciclo- hexilóxn-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-í(S)-trans-4- (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. | 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+

(3)_4-f(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-ícis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-r(3-cloro-2-flúor-fenil)aminol-6-ftrans-4-(3-

oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina A reação é realizada em 1,2-dicloroetano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

(4) 4-í(3-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-((S)-cis-4-f2-(N.N-dimetilaminocarbonil)- pirrolidin-1 -ill-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-2-flúor-feniDamino1-6-f(S)-trans-4-f2-(N.N-dimetilaminocarboniQ- pirrolidin-1-il1-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+

4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+

(5) 4-f(3-cloro-2-flúor-fenil)amino'l-6-((S)-cis-4-r2-(aminocarboniO-pinOlidin-1- ill-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e

4-í(3-cloro-2-flúor-feninamino1-6-((S)-trans-4-r2-(aminocarbonin-pirrolidin-1-

in-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina 0^v-NH2

"Ό

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+

4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(aminocarbonil)-

pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+

(6)_4-r(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-r(2-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-in-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-auinazolina

4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

(7) 4-r(2,4-di-flúor-3-metil-feninaminoHHcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo- hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(2.4-di-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-rtrans- 4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxn-7-metóxi-quinazolina

N γ NH A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 498 [M+H]+

4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-

il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 498 [M+H]+

(8)_4-r(2-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-in-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(2-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-i0-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

(9)_4-r(3-cloro-2-metil-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-2-metil-feni0amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina

'*fr°

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-

CiCÍG-M6XiiüXi3-7-ni6ÍOXi-CjüinâZOÍin3

NH

N ^ O Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+

(10)_4-r(3-cloro-4-flúor-feniDamino1-6-rcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-í(3-cloro-4-flúor-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexílóxi1-7-metóxi-quinazolina

F. Fv

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

(11)_4-í(5-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-fcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-ítrans-4-(3- oxo-piperazin-1-in-ciclo-hexilóxn-7-metóxi-quinazolina

Ϊ Γ

k^NH

A reação é realizada em tetra-hidrofurano. 4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

4-[(5-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+

(12)_4-f(4-flúor-3-metil-fenil)amino1-6-rcis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-f(4-flúor-3-metil-feni0amino'l-6-rtrans-4-(3- oxo-piperazin-1-iD-ciclo-hexilóxi1-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano.

4-[(4-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

4-[(4-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

(13)_4-r(3-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ícis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina e 4-f(3-flúor-5-metil-fenil)amino1-6-ftrans-4-(3- oxo-piperazin-1-il)-ciclo-hexilóxfl-7-metóxi-quinazolina

A reação é realizada em tetra-hidrofurano.

4-[(3-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-

ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 480 [M+H]+

4-[(3-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

(14) (R)-4-[( 1 -feniletil)amino1-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi1-7- metóxi-quinazolina e (R)-4-[( 1 -feniletil)amino1-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1 -

il)-ciclo-hexilóxil-7-metóxi-quinazolina A reação é realizada em tetra-hidrofurano. (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (R)-4-[(1-feniletil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

10

hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina

Espectro de massa (ESI+): m/z = 476 [M+H]+

Exemplo 2

4-r(3-Cloro-2-flúor-fenil)amino1-6-rtrans-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-ciclo-

hexilóxil-7-metóxi-quinazolina.

hidróxi-7-metóxi-quinazolina com (cis)-1 -metanossulfonilóxi-4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-ciclo-hexano em N-metil-2-pirrolidinona a 125°C na presença de carbonato de potássio.

gamente aos Exemplos descritos acima e outros métodos conhecidos da literatura:

Preparado por reação de 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-

Os compostos seguintes também podem ser preparados analo- Exemplo N0 Estrutura (1) / XZ £ O í (2) tf ---o O cfí 1 / (3) '>íeçccp Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (4) 'frXG^Ç Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (5) F Nieçay' (6) I C?í O o--- O (7) Xk (8) Xk óxccc I LV I 52

Exemplo N0 Estrutura (9) 9 '" NH NxVV0Y^ cV-N οσ;αό (10) CO:? Cl^ (11) q^Ç^nh F Ν^ν^ν°Ύ^Ί cVnh* 1 Q OH (12) Cl-^Ç^NH F N^V^0''^ 0^nh2 Cxxcx^ OH (13) ci^Xnh ' OccaV 1 Q OH (14) a^V^NH F N^v^V0··^ 0VV 1 Q OH (15) q^Ç^nh F N'^v<VaY^ 0VnX 1 Q OH Exemplo N0 Estrutura (16) 1 Q OH (17) OH (18) I Wr 6 o--- ,¾ O (19) !,Jyyy1 °VSX ^ΧΛΛΑα OH (20) vlA CAtX OH (21) F &XXX^ OH (22) -P3 tf ---O O jSe 1 Z--- / Exemplo N0 Estrutura (23) ci'^Xnh OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Te- trahedron, 63(5), 1243-1253; 2006 (24) ci^^Xnh ' Oaja0.. OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Te- trahedron, 63(5), 1243-1253; 2006 (25) OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Helvetica Chimica Acta, 87(12), 3167-3181; 2004 (26) OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+ (3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidina: consulte por exemplo, Helvetica Chimica Acta, 87(12), 3167-3181; 2004 Exemplo N0 Estrutura (27) Cl-XjX-NH F ίΧύ°υ~ι ^ -OH OH (28) If ---o O P rÇ> O X I I (29) ciX^Xnh F .0- ca?xx0 (30) I d3 6 o--- ,¾ O (31) ciX^-Xnh F N ίΓ I 1n ? (32) CI-^^XnH N ίΓ I I il^S L>°v (33) f X. N I l“ ? U>A (34) ciXXnh N V I I l" ? Oa I 56

Exemplo N0 Estrutura (35) CI-x^Xh 1 kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano ou 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (36) ' -OcctXv ° kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano ou 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+ (37) Cl-^Ç^NH 'tcCCX0 °r 0 (38) CI'^Ç^'NH '■όσ:α0 O (39) CI^^Y^NH '■•icccx-, ' Wi 0 (40) q^Ç^nh 'Occa0 1 Als/ SsO 0 Exemplo N0 Estrutura (41) 'OcçOq (42) Cl-^Ç^NH '*xa0 (43) Cl'/Ç^'NH F taXv. 1 Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (44) Cl-^Y^NH ' Οσ;α~, Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (45) ’όχα^ Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+ (46) ' Oaio0 1 kA0H Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 501, 503 [M+H]+ Exemplo N0 Estrutura (47) '•iaxy NH2 (48) ίΓ ίΓ T I ' Ογο NH2 (49) 'ΦΧΟ~ ' Ογ» O (50) A> tf ---O O 0 Z--- I j ! (51) Cl-^Ç^NH '^Ot. O (52) f Ν|Λ^γ°·...^ ' aY- O (53) ci-^Ç^nh F "ia Jtx0- Exemplo N0 Estrutura (54) ---o O P 'Q O X I (55) CI-^^NH F W^xr (56) CI-^Y^NH 1A iaO"" (57) a-jÇ^N„ F Ν'Α^γ'αγ^Ί P 00'νΝ'''''Ν'^ΝΗ2 (58) (59) JfX a//ysNH f N-AvqVn o kJXçSjANH2 (60) CI-Ç^NH ^0n,n^J','''^'nh2 (61) a-^Ç^NH F N-Av0V^i o 1 U H Exemplo N0 Estrutura (62) CI^Ç^NH F 0 (63) oA» F nAvV^ o I ij H (64) r^3 H' ---O O 0 O >=° IZ \ (65) ^vNH F nVvV"! O (66) tf ---O 0 P cI ---Z \ (67) α''”^γ^^nh f NVyVs1 o 1 U 1 (68) ci-^Xnh F '"T^N O 1 O 1 (69) ckÇ^nh P O^NH2 Exemplo N0 Estrutura (70) CI''^Y^NH F NVv0"^ °γΝΗ* (71) α'^γ^'ΝΗ F N-AyVn1 O^NH2 ^XAoXAnAj (72) F nA-v0-^ °vNH2 1nA Ai (73) α-^]-^ΝΗ H F ,0- CU,N. N η Y ^ '0 (74) N ΎΎ li í k~AN--A (75) C,^Y^VH H F nAyV °Vn\ ΑΧΛΑΔΑ) (76) CI-^X-NH H F ΝΑγ°'·^ °yk 1n ? o (77) ci---^Xnh i N Ί Ί Vl I Exemplo N0 Estrutura (78) 'to; og- (79) C|X^XnH i F N-Wv0VA 0^n"" ^XAXAAj (80) ci-^Xnh i F nVv0'/^ W'- ^nXAo (81) ci-^Xnh 'tia (82) ci---^Xnh ' ía; Ot3 (83) ci-^Xnh ' vcca, 1 v^kOH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (84) CiX^Xnh '-Ycai ' OH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (85) αΧγΧΝΗ ' VCCOn I \ \ K If I - Y""' O Exemplo N0 Estrutura (86) F -X /0,. N Ύ 1 VXZ0 LXn O (87) CI-^Ç^NH 'tfcccv,. I XA O (88) tf ---O O J 21 / (89) ci^Xnh •■icea, ί O (90) ci-^Xnh F /A /0 „ N η; j ί O (91) Cl-Ç^NH ^ Xa XAAnhz (92) CI-^-Inh F CJ N r ί iL XJ CXAnh2 N --- <j) (93) ci-^Xnh F "iaxx V- Exemplo N0 Estrutura (94) Jp tf ---O O P ^Y0 Z I (95) CI-^Y^NH (96) CI-^Y^NH F Ν\ν°"Λ Vk i JJl Uv/N\ (97) Cl-Ç^NH ' (98) Jp tf ---O O P Ογ° /zi (99) Cl-^Y^NH F X, /¾. -CL O1 / N ^Y γ--- η V-N (100) F n\y°y Vn/ IL XJL LXV“ \ N ^- O γ3 (101) α-^ν^ΝΗ 'licçcg-: (102) ci^Y^nh F nVy°V Vn/ IJJL Us M n^V5 ^sD Exemplo N0 Estrutura (103) Á- 'Iicccxv 1 OEh (104) ,-çX If ---O O P (105) XX. 1 k/NH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (106) .a. •icca-r Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (107) XXL 'òXQ,-v ° kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (108) χχ. '■•Jcca-v 1 V1K Exemplo N0 Estrutura (109) '^COXv Realizado de acordo com o Exemplo 1 entre 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (110) α-'Ο-'ΝΗ ÇCCXX^, ? kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (111) XX ° (112) ,a. IjCCOv 1 V-NH Realizado de acordo com o Exemplo 1 em tetra-hidrofurano Espectro de massa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (113) JpL. 'IjoOXv ? kX Realizado de acordo com o Exemplo 1 entre 1,2-dicloroetano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (114) XX ? xl Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ Exemplo N0 Estrutura (115) XX. ^ccu0, 1 k/IK Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (116) a Jv^nh 1 k/N\ Realizado de acordo com o Exemplo 1 em diclorometano Espectro de massa (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ Exemplo 2

Comprimidos revestidos contendo 75 mg de substância ativa

1 núcleo de comprimido contém:

substância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg Preparação:

A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade especificada de estearato de magnésio. Partículas de 13 mm de diâmetro 15 são produzidos em uma máquina de produção de comprimidos e estes são em seguida passados através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm usando-se uma máquina adequada e misturados com o restante do estearato de magnésio. Este granulado é prensado em uma máquina de produção de comprimidos para formar comprimidos da forma desejada.

Peso do núcleo: 230 mg

matriz: 9 mm, convexa Os núcleos de comprimidos assim produzidos são revestidos com uma película que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulo- se. Os comprimidos revestidos por película acabados são polidos com cera de abelha.

5 Peso do comprimido revestido: 245 mg.

Exemplo 3

Comprimidos contendo 100 mg de substância ativa Composição:

1 comprimido contém:

substância ativa 100,0mg

Iactose 80,0 mg

amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg

220,0 mg

Método de Preparação:

A substância ativa, Iactose e amido são misturados entre si e uniformemente umedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Depois que a composição úmida foi peneirada (tamanho de malha de 2,0 k 20 mm) e seca em uma secadora do tipo estante a 50°C ela é peneirada nova- mente (tamanho de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistu- ra acabada é prensada para formar comprimidos.

Peso do comprimido: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplano, facetado em ambos os lados e enta- 25 Ihado em um lado.

Exemplo 4

Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa Composição:

1 comprimido contém:

substância ativa 150,0 mg

Iactose em pó 89,0 mg

amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0mg

polivinilpirrolidona 10,0mg

estearato de magnésio 1,0 mg

300,0 mg

Preparação:

A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e síli- ca é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona aquosa a 20% e passada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm. Os grânulos, secos a 45°C, são passados novamente através da mesma penei- 10 ra e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. Comprimidos da mistura são prensados.

Peso do comprimido: 300 mg

matriz: 10 mm, plana

Exemplo 5

Cápsulas de gelatina duras contendo 150 mg de substância ativa

1 cápsula contém: substância ativa 150,0 mg

amido de milho (seco) aproximadamente 80,0 mg

lactose (em pó) aproximadamente 87,0 mg

estearato de magnésio 3.0 mg

aproximadamente 420,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a- través de uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e homoge- neamente misturada usando-se um mecanismo adequado. A mistura acaba- da é embalada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 1.

Enchimento de cápsula: aproximadamente 320 mg Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.

Exemplo 6

Supositórios contendo 150 mg de substância ativa

1 supositório contém: substância ativa 150,0 mg I 70

polietilenoglicol 1500 550,0 mg

polietilenoglicol 6000 460,0 mg

monoestearato de sorbitano de polioxietileno 840,0 mg

2.000,0 mg

Preparação:

Depois que a massa de supositório tiver sido fundida, a substân- cia ativa é homogeneamente distribuída nesta e a fusão é vertida em moldes resfriados.

Exemplo 7

Suspensão contendo 50 mg de substância ativa 100 ml de suspensão contêm:

substância ativa 1,00 g sal de Na de carboximetilcelulose 0,10 g p-hidroxibenzoato de metila 0,05 g p-hidroxibenzoato de propila 0,01 g glicose 10,00 g glicerol 5,00 g solução de sorbitol a 70% 20,00 g aromatizante 0,30 g água destilada ad 100 ml Preparação: A água destilada é aquecida a 70°C. Os p-hidroxibenzoatos de metila e propila juntos com o glicerol e sal de sódio de carboximetilcelulose são dissolvidos nesta com agitação. A solução é resfriada à temperatura 25 ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersada nesta com agitação. Depois que o açúcar, a solução de sorbitol e o aromati- zante tiverem sido adicionados e dissolvidos, a suspensão será evacuada com agitação para eliminar o ar.

5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.

Exemplo 8

Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição: substância ativa IO1Omg

ácido clorídrico a 0,01 N q.s.

água duplamente destilada ad 2,0 ml

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI

a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada de forma estéril e trans- ferida para ampolas de 2 ml.

Exemplo 9

Ampolas contendo 50 mg de substância ativa Composição:

substância ativa 50,0 mg

ácido clorídrico a 0,01 N q.s.

água duplamente destilada ad 10,0 ml

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI

a 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada de forma estéril e trans- ferida para ampolas de 10 ml.

Exemplo 10

Cápsulas para inalação de pó contendo 5 mg de substância ativa 1 cápsula contém:

substância ativa 5,0 mg

lactose para inalação 15.0 mg

20,0 mg

Preparação:

A substância ativa é misturada com lactose para inalação. A mis-

tura é embalada em cápsulas em uma máquina de produção de cápsulas (peso da cápsula vazia aproximadamente 50 mg), peso da cápsula: 70,0 mg

tamanho da cápsula = 3

Exemplo 11

Solução para inalação para nebulizadores portáteis contendo 2,5 mg de substância ativa 1 spray contém:

substância ativa 2,500 mg

cloreto de benzalcônio 0,001 mg

ácido clorídrico a 1N q.s.

etanol/água (50/50) ad 15,000 mg

Preparação:

A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a 1N. A solução resultante é filtrada e transferida para recipientes adequados para uso em nebulizadores portáteis (cartuchos).

Conteúdo do recipiente: 4,5 g

Claims

1. Heterociclos bicíclico de fórmula geral <formula>formula see original document page 74</formula> em que Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R31 em que R1 e R21 os quais podem ser idênticos ou diferentes, cada um denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1.4 alquila, hidróxi, C1-4 alcóxi, C2-3 alquenila ou C2-3 alquinila, um grupo arila, arilóxi, arilmetila ou arilmetóxi, um grupo heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilmetila ou heteroa- rilmetóxi, um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor ou um grupo ciano, nitro ou amino, e R3 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo metila ou trifluorometila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidi1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin1-ila,4-(C-|.4 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(Ci_4 alquil-sulfonil)-piperazin1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(C-i_4 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Ci.4 alquil- sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono -, di - ou trissubstituído por R4 em cada caso, enquanto os substituintes podem ser idênticos ou diferen- tes e R4 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2.4 alquinila, um grupo metila ou metóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo amino, C-i-4 alquilamino, di-(C-i_4 alquil)amino, Ci-4 al- quil-carbonilamino, N-(C-m alquil)-Ci_4 alquil-carbonilamino, C-m alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_4 alquil)-Ci_4 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-Ci.4 alquila, C1.4 alquilamino-Ci.4 alquila, di-(Ci.4-alquil)amino-C-i-4 alquila, C-m alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, N-(C-i-4 al- quil)-Ci-4 alquil-carbonilamino-Ci-4 alquila, C1-4 alquil-sulfonilamino-Ci.4 alqui- la ou N-(Ci-4 alquil)-Ci_4 alquil-sulfonilamino-C-1-4 alquila, um grupo hidróxi, C1-4 alquilóxi ou C1.4 alquil-carbonilóxi um grupo hidróxi-C-1-4 alquila, C1-4 alquilóxi-Ci-4 alquila ou C1.4 alquil-carbonilóxi-C-1-4 alquila, um grupo C-1.4 alquil-carbonila, ciano, C1-4 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1.4 alquil-aminocarbonila, di-(Ci.4 alquil)amino- carbonila, pirrolidin-1 -il-ca rbonila, piperidin-1 -il-carbonila, piperazin1-il- carbonila, 4-C-m alquil-piperazin-1-il-carbonila ou morfolin-4-il-carbonila, um grupo C1-4 alquilcarbonil-Ci-4 alquila, ciano-C-1-4 alquila, C1.4 alquiloxicarbonil-CM alquila, aminocarbonil-C-1.4 alquila, Ci.4 alquilaminocar- bonil-Ci_4 alquila, di-(Ci_4 alquil)aminocarbonil-Ci.4 alquila, pirrolidin1-il- carbonil-C-1-4 alquila, piperidin-1-il-carbonil-C-M alquila, piperazin1-il-carbonil- C1-4 alquila, 4-Ci-4 alquil-piperazin-1-il-carbonil-Ci-4 alquila ou morfolin4-il- carbonil-Ci-4 alquila, um grupo C1^ alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1-4 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci.4 alquil)amino- sulfonila, um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-4 alquila, C^4 alquilsulfinil-Ci_4 al- quila, C1-4 alquilsulfonila - C1-4 alquila, aminossulfonil-C-1-4 alquila, C1.4 alquil- aminossulfonil-Ci-4 alquila ou di-(Ci-4 alquil)amino-sulfonil-Ci.4 alquila e em que os heterociclos mencionados abaixo de Rb acima po- dem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo C1.4 alquila, um grupo C1.4 alquila que é substituído por um grupo R5, em que R5 denota um hidróxi, C^3 alquilóxi, C3-6 cicloalquilóxi, amino, C-i- alquilamino, di-(Ci.3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila, 8-oxa-3-aza- biciclo [3,2,1 ]oct-3-ila, piperazin-1-ila, 4-C-I-3 alquil-piperazin-1-ila, homopipe- razin-1-ila ou C1-3 alquil-homopiperazin-1-ila ou um grupo formilamino, Ci-4-alquilcarbonilamino, C1.3 alquilóxi-Ci_ alquil-carbonilamino, Ci-4-alquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, C1.3 alquilaminocarbonilamino, di-(Ci-3 alquil)aminocarbonilamino, pirrolidin-1- ilcarbonilamino, piperidin-1 -ilcarbonilamino, piperazin-1 -ilcarbonilamino, 4-C1.3 alquil-piperazin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino ou um Ci- 4-alquilsulfonilamino, um grupo hidróxi, um grupo C1.4 alquilóxi, um grupo metóxi ou etilóxi substituído por 1 a 3 átomos de flúor, um grupo C2-4 alquilóxi que é substituído pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, um grupo C3-7 cicloalquilóxi ou C3-7 cicloalquil-C-1.4 alquilóxi, um grupo tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidropiran-3-ilóxi ou tetra- hidropiran-4-ilóxi, um grupo tetra-hidrofuranil-C-1-4 alquilóxi ou tetra-hidropiranil-Ci-4 alquilóxi, um grupo C1-4 alcóxi que é substituído por um grupo pirrolidinila, piperidinila ou homopiperidinila substituída na posição 1 pelo grupo R6, em que R6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3 alquila, ou um grupo C-m alcóxi que é substituído por um grupo morfolini- Ia substituído na posição 4 pelo grupo R6, em que R6 é como aqui anterior- mente definido, e em que os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila mencionados acima na definição do grupo Rc pode cada um ser substituído por um ou dois grupos C1.3 alquila, e em que pelos grupos arila mencionados na definição dos grupos acima referidos significam em cada caso um grupo fenila que é mono - ou dissubstituído por R71 em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R7 denota um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo C1-3 alquila, hidróxi, C1-3 alquilóxi, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou ciano, e pelos grupos heteroarila mencionados na definição dos grupos acima referidos significam um grupo piridila, piridazinila, pirimidinila ou pira- zinila, em que os grupos heteroarila acima referidos são mono - ou dissubsti- tuídos pelo grupo R7, em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R7 é como aqui anteriormente definido, e a menos que de outra forma indicado, os grupos alquila acima referidos podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

2. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral I de acordo com a rei- vindicação 1, em que Ra denota um grupo fenila, 1-feniletila ou indan-4-ila, em que o núcleo de fenila é substituído em cada caso pelos grupos R1 a R3, em que R1 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, um grupo metila, trifluorometila ou etinila, um grupo fenilóxi ou fenilmetóxi, em que a porção de fenila dos grupos acima referidos pode opcionalmente ser substituída por um átomo de flúor ou cloro, ou um grupo piridilóxi ou piridinilmetóxi, em que a porção de piridini- Ia dos grupos acima referidos é opcionalmente substituída por um grupo me- tila ou trifluorometila, R2 denota um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila e R3 denota um átomo de hidrogênio, Rb denota um grupo azetidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-i_3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila, homopi- perazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-carbonil)-homopiperazin-1-ila ou 4-(Ci-3 alquil- sulfonil)-homopiperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo amino, C1-3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, C1-3 al- quil-carbonilamino, N-(C-i-3 alquil)-Ci_3 alquil-carbonilamino, Ci-3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci.3 alquil)-Ci_3 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C-1-3 alquila, di-(Ci_3 alquil)amino-Ci_3 alquila, C^3 alquil-carbonilamino-Ci.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- Ci_3 alquil-carbonilamino-Ci_3 alquila, C1-3 alquil-sulfonilamino-Ci_3 alquila ou N-(Ci_3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila, um grupo hidróxi, Ci-3 alquilóxi ou Ci-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci-3 alquila, C1-3 alquilóxi-Ci_3 alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi-Ci_3 alquila, um grupo C1-3 alquil-carbonila, ciano, Cm alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C1-3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila, um grupo C-i_3 alquilcarbonil-Ci-3 alquila, ciano-Ci.3 alquila, C1-4 alquiloxicarbonil-Ci_3 alquila, aminocarbonil-C-|.3 alquila, C-i_3 alquilaminocar- bonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)aminocarbonil-Ci-3 alquila, um grupo C-m alquilsulfanila, C1-4 alquilsulfinila, Cm alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1.3 alquil-aminossulfonila ou di-(C-i-3 alquil)amino- sulfonila, um grupo Cm alquilsulfanil-C-1-3 alquila, Cm alquilsulfinil-C-1.3 al- quila, Cm alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci.3 alquila, C1-3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci_3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb - podem ser substituído adi- cionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1.3 alquilóxi, um grupo metóxi que é substituído através de um a três átomos de flúor, um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 por um grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, C1-3 alquilóxi, amino, C1-3 alquilami- no, di-(C-i-3 alquil)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, morfolin-4-ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila ou um 4-C-i-3 alquil- piperazin-1-ila, um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 por um grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos de alquila podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

3. Heterociclos bicíclicos da fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1, em que Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-bromo-2-flúor- fenila, 3-bromo-4-flúor-fenila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5- cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 3-flúor--metil- fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil- fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, um grupo 3-cloro-4-benzilóxi-fenila, 3-cloro-4-[(3-flúor-benzil)óxi]- fenila, 4-(piridin-3-ilóxi)-fenila, 4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila,3-metil-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, 3-cloro-4- (piridin-3-ilóxi)-fenila ou 3-cloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)óxi]-fenila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(Ci_3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou4-(Ci-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo Ci_3 alquila, um grupo amino, C1.3 alquilamino, di-(Ci_3 alquil)amino, Ci.3 al- quil-carbonilamino, N-(C-|.3 alquil)-Ci_3 alquil-carbonilamino, C1-3 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci-3 alquil)-C-|.3 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-C-i-3 alquila, C^3 alquilamino-Ci-3 alquila, di-(Ci_3 alquil)amino-Ci-3 alquila, C-1-3 alquil-carbonilamino-Ci.3 alquila, N-(Ci-3 alquil)- C1.3 alquil-carbonilamino-C-i-3 alquila, C^3 alquil-sulfonilamino-Ci.3 alquila ou N-(Ci.3 alquil)-Ci_3 alquil-sulfonilamino-Ci-3 alquila, um grupo hidróxi, C1.3 alquilóxi ou C1-3 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-C-|.3 alquila, C-1.3 alquilóxi-Ci.3 alquila ou C1-3 alquil-carbonilóxi- C^3 alquila, um grupo Ci-3 alquil-carbonila, ciano, C1.4 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, C-|.3 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- carbonila, um grupo C^3 alquilcarbonil-C-1-3 alquila, ciano-Ci-3 alquila, C1-4 alquiloxicarbonil-C-1-3 alquila, aminocarbonil-Ci-3 alquila, C1.3 alquilaminocar- bonil-C^s alquila ou di-(Ci_3 alquiOaminocarbonil-C^s alquila, um grupo C1-4 alquilsulfanila, C1.4 alquilsulfinila, C-m alquilsulfoni- la, aminossulfonila, C1.3 alquil-aminossulfonila ou di-(Ci-3 alquil)amino- sulfonila, um grupo C1-4 alquilsulfanil-Ci-3 alquila, C1-4 alquilsulfinil-Ci-3 al- quila, C-m alquilsulfonil-Ci-3 alquila, aminossulfonil-Ci-3 alquila, C1.3 alquil- aminossulfonil-Ci-3 alquila ou di-(Ci-3 alquil)amino-sulfonil-Ci-3 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi ou etilóxi, um grupo etilóxi que é substituído na posição 2 pelo grupo R5, em que R5 denota um grupo hidróxi, metóxi, etóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4- ila, homomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou 4- etilpiperazin-1-ila, um grupo propilóxi que é substituído na posição 3 pelo grupo R51 em que R5 é como aqui anteriormente definido, ou um grupo butilóxi que é substituído na posição 4 pelo grupo R5, em que R5 é como aqui anteriormente definido, e em que, a menos que de outra forma indicado, os grupos acima referidos de alquila podem ser cadeia linear ou ramificada, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

4. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1, em que Ra denota um grupo 1 -feniletila, 3-etinilfenila, 3-cloro-2-flúor- fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2- flúor-5-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3- metil-fenila, 2,5-di-flúor-3-metil-fenila, 3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 4-(C-|.3 alquil-carbonil)-piperazin-1-ila ou 4-(C-i-3 alquil-sulfonil)-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e R4 denota um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo amino, C1-2 alquilamino, di-(Ci-2 alquil)amino, C-1-2 al- quil-carbonilamino, N-(C-|.2 alquil)-Ci-2 alquil-carbonilamino, C1.2 alquil- sulfonilamino ou N-(Ci_2 alquil)-C-i-2 alquil-sulfonilamino, um grupo amino-Ci-2 alquila, C-|.2 alquilamino-Ci-2 alquila, di-(Ci_ 2-alquil)amino-Ci-2 alquila, C1.2 alquil-carbonilamino-C-1-2 alquila, N-(C-i-2 al- quil)-Ci-2 alquil-carbonilamino-Ci-2 alquila, Ci.2 alquil-sulfonilamino-Ci-2 alqui- la ou N-(Ci_2 alquil)-Ci-2 alquil-sulfonilamino-C-1-2 alquila, um grupo hidróxi, C1-2 alquilóxi ou C1-2 alquil-carbonilóxi, um grupo hidróxi-Ci.2 alquila, Ci_2 alquilóxi-C2-4 alquila ou C1-2 alquil-carbonilóxi-Ci-2 alquila, um grupo C^2 alquil-carbonila, ciano, Ci_2 alquil-oxicarbonila, carbóxi, aminocarbonila, Ci_2 alquil-aminocarbonila ou di-(Ci-2 alquil)amino- carbonila, um grupo Ci-2 a!quilcarbonil-Ci.2 alquila, ciano-Ci.2 alquila, Ci-2 alquiloxicarbonil-Ci-2 alquila se agrupam, aminocarbonil-Ci-2 alquila, C1.2 al- quilaminocarbonil-Ci.2 alquila ou di-(Ci-2 alquil)aminocarbonil-Ci.2 alquila, um grupo C^2 alquilsulfanila, C1.2 alquilsulfinila ou Ci-2 alquilsul- fonila, um grupo Ci-2 alquilsulfanil-C-|.2 alquila, Ci.2 alquilsulfinil-Ci-2 al- quila ou C-|.2 alquilsulfonil-Ci.2 alquila, e em que os heterociclos mencionados acima sob Rb podem ser substituídos adicionalmente por um grupo oxo, Rc denota um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi, etilóxi ou 2-(metóxi)-etilóxi, um grupo 2-(morfolin-4-il)etilóxi, 3-(morfolin-4-il)propilóxi ou 4- (morfolin-4-il)butilóxi, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

5. Heterociclos bicíclicos de fórmula geral I de acordo com a rei- vindicação 1, em que Ra denota um grupo 1-feniletila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-4- flúor-fenila, 5-cloro-2-flúor-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila,3-flúor-5-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 2,4-di-flúor-3-metil-fenila,3-cloro-2-metil-fenila ou um indan-4-ila, Rb denota um grupo azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin1-ila, morfolin-4-ila ou 3-oxo-piperazin-1-ila que pode ser mono - ou dissubstituído em cada caso por R4, em que os substituintes podem ser idênticos ou dife- rentes e R4 denota um grupo metila, hidróxi, ciano, aminocarbonila, meti- lamino-carbonila ou dimetilamino-carbonila, e Rc denota um grupo metóxi, os tautômeros, os estereoisômeros, as misturas dos mesmos e sais dos mesmos.

6. Compostos seguintes da fórmula geral I como definidos na reivindicação 1: (a) „4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(morfolin4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (b) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclo- hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (c) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (d) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(R)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (e) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-cis-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (f) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[(S)-trans-4-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (g) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(3-oxo-piperazin-1-il)- ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (h) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (i)4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-1 - 20 dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (j) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (k) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-cis4-[2-(aminocarbonil)- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (I) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-trans-4-[2- (aminocarbonil)-pirrolidin-1-il]-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (m) 4-[(3-cloro-2-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (n) 4-[(2-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (o) 4-[(2-flúor-5-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin-1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina, (p) 4-[(2,4-di-flúor-3-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo- piperazin-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e (q) 4-[(3-cloro-2-metil-fenil)amino]-6-[trans-4-(3-oxo-piperazin1- il)-ciclo-hexilóxi]-7-metóxi-quinazolina e os sais dos mesmos.

7. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com definidos em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 6, com ácidos ou bases inor- gânicos ou orgânicos.

8. Composições farmacêuticas, contendo um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal fisiologi- camente aceitável de acordo com a reivindicação 7, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

9. Uso de um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 7, para preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento de tumores benignos ou malignos, para a prevenção e tratamento de doenças das vias aéreas e pulmões e para o tra- tamento de doenças do trato gastrointestinal e o dueto de bílis e vesícula biliar.

10. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 7, está incor- porado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por um método não- químico.

11. Processo para preparação dos compostos de fórmula geral I como definidos nas reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a) um composto de fórmula geral em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Rb é como aqui anteriormente definido e Z1 denota um grupo de partida, ou b) um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, e Z2 denota um grupo de partida, são reagidos com um composto de fórmula geral H-Rb, (V) em que Rb é como aqui anteriormente definido, ou c) um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 85</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral H-Rb, (VII) em que Rb é como aqui anteriormente definido, ou d) um composto de fórmula geral (VIII) <formula>formula see original document page 86</formula> em que Rb e Rc são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um agente de halogenação para formar um composto intermediário de fór- mula geral (IX), <formula>formula see original document page 86</formula> em que Rb e Rc são como aqui anteriormente definidos e Z3 denota um áto- mo de halogênio, e este é em seguida reagido com um composto de fórmula geral (X), Ra-NH2 (X), em que Ra é como aqui anteriormente definido. e) A fim de preparar os compostos de fórmula geral I em que Rc denota qualquer um dos grupos alquilóxi opcionalmente substituídos acima mencionados um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 86</formula> em que Ra e Rb são como aqui anteriormente definidos, são reagidos com um composto de fórmula geral Z4-Rc', (XII) em que Rc é como aqui anteriormente definido e Z4 denota um grupo de par- tida, ou f) A fim de preparar compostos de fórmula geral I em que Rc de- nota um dos grupos alquilóxi acima referidos que são substituídos por um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino opcionalmente substituídos ou por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ligado por meio de um á- tomo de nitrogênio de imino, um composto de fórmula geral Ra\ <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rb são como aqui anteriormente definidos e Z5 denota um gru- po de partida, são reagidos com amônia, um correspondente, alquilamina, dialquilamina opcionalmente substituída ou um composto imino ou os sais adequados ou derivados dos mesmos, ou g) A fim de preparar compostos de fórmula geral I, em que Rb contém um ou mais grupos hidróxi, grupos protetores são clivados de um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos e Rb contém um ou mais grupos que podem ser convertidos em grupos hidróxi, ou h) A fim de preparar compostos de fórmula geral I em que Rb contém um grupo -NH-: um grupo de protetor é clivado a partir de um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 87</formula> em que Ra e Rc são como aqui anteriormente definidos e Rb tem os signifi- cados dados para Rb aqui anteriormente, com a condição de que Rb contém um átomo de nitrogênio protegido, e se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido que contém um grupo amino, alquilamino ou imino, é convertido por acilação ou sulfonilação em um composto acila ou sulfonila correspondente de fórmu- la geral I, e/ou um composto de fórmula geral I que contém um grupo amino, alquilamino ou imino é convertido por alquilação ou alquilação redutiva em um composto de alquila correspondente de fórmula geral I e/ou um composto de fórmula geral I que contém um grupo alcoxicar- bonila é convertido através de clivagem de éster em um ácido carboxílico, e/ou, um composto de fórmula geral I que contém um grupo alcoxicar- bonila é convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou, um composto de fórmula geral I que contém um grupo carbóxi é convertido através de reação com uma amina em um derivado de amida de ácido carboxílico, e/ou, se necessário qualquer grupo protetor usado nas reações descri- tas acima é novamente clivado e/ou se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido é redissolvido em seus estereoisômeros e/ou um composto de fórmula geral I desse modo obtido é convertido nos sais do mesmo, particularmente para uso farmacêutico nos sais fisiolo- gicamente aceitáveis do mesmo.